HRP20060017A2 - Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors - Google Patents

Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors

Info

Publication number
HRP20060017A2
HRP20060017A2 HR20060017A HRP20060017A HRP20060017A2 HR P20060017 A2 HRP20060017 A2 HR P20060017A2 HR 20060017 A HR20060017 A HR 20060017A HR P20060017 A HRP20060017 A HR P20060017A HR P20060017 A2 HRP20060017 A2 HR P20060017A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
compound
preparation
mmol
asthma
image
Prior art date
Application number
HR20060017A
Other languages
English (en)
Inventor
Gordon Barber Christopher
Edward Bunnage Mark
Wilson Harvey John
Paul Mathias John
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of HRP20060017A2 publication Critical patent/HRP20060017A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Ovaj izum se odnosi na nikotinamid derivate općenite formule (I) u kojima R1, Z i R2 imaju značenjakoja su ovdje opisana, i na postupke za njihovu pripravu, intermedijere korištene u njihovoj pripravi, pripravke koji ih sadrže i upotrebe takvih derivata.

Description

Ovaj se izum odnosi na nikotinamid derivate korisne kao inhibitore PDE4 i procese za njihovu pripravu, intermedijere koji se koriste u njihovoj pripravi, pripravke koji ih sadrže i upotrebe takvih derivata.
3',5'-ciklički nukleotid fosfodiesteraze (PDEs) obuhvaćaju veliku klasu enzima podijeljenu u barem jedanaest različitih obitelji koje se strukturno, biokemijski i farmakološki međusobno razlikuju. Enzimi unutar svake obitelji obično se nazivaju izoenzimi, ili izozimi. U ovu skupinu ukupno je uključeno više od petnaest genskih produkata, a daljnja raznolikost nastaje uslijed različitog izrezivanja te posttranslacijskog procesiranja tih genskih produkata. Predmetni izum primarno se bavi s četiri genska produkta iz četvrte obitelji PDE, to jest, PDE4A, PDE4B, PDE4C, i PDE4D. Ti enzimi se zajedno nazivaju izoformama ili podtipovima PDE4 obitelji izozima.
PDE4 su karakterizirani selektivnom, visoko afinitetnom hidrolitičkom degradacijom sekundarnog glasnika cikličkog nukleotida, adenozin 3',5'-cikličkog monofosfata (cAMP), i osjetljivošću na inhibiciju pomoću roliprama. Posljednjih godina otkriveni su brojni selektivni inhibitori PDE4, te su pokazani povoljni farmakološki učinci koji nastaju kao posljedica te inhibicije u brojnim modelima bolesti (vidi, npr., Torphy et al., Environ. Health Perspect., 1994, 102 Suppl. 10, str. 79-84; Duplantier et al., J. Med. Chem., 1996, 39, str. 120-125; Schneider et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1995, 50, str. 211-217; Banner i Page, Br. J. Pharmacol., 1995, 114, str. 93-98; Barnette et al., J. Pharmacol. Exstr. Ther., 1995, 273, str. 674-679; Wright et al., Can. J. Physio. Pharmacol., 1997, 75, str. 1001-1008; Manabe et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 332, str. 97-107 i Ukita et al., J. Med. Chem., 1999, 42, str. 1088-1099). U skladu s time, i dalje postoji znatan interes u struci u pogledu izuma daljnjih selektivnih inhibitora PDE4.
Uspješni rezultati su već postignuti u struci s otkrićem i razvojem selektivnih PDE4 inhibitora. In vivo, PDE4 inhibitori smanjuju ulazak eozinofila u pluća životinja koje su izložene alergenu, istovremeno također smanjujući konstrikciju bronha i povišenu osjetljivost bronha koja se javlja nakon izloženosti alergenu. PDE4 inhibitori također suprimiraju aktivnost imunih stanica (uključujući CD4+ T-limfocite, monocite, mastocite, i bazofile), smanjuju edem pluća, inhibiraju ekscitacijsku ne adrenergijsku ne kolinergijsku neurotransmisiju (eNANC), potenciraju inhibicijsku ne adrenergijsku ne kolinergijsku neurotransmisiju (iNANC), smanjuju mitogenezu glatkih mišića dišnih puteva, i induciraju dilataciju bronha. PDE4 inhibitori također suprimiraju aktivnost više inflamatornih stanica povezanih s patofiziologijom COPD, uključujući monocite/makrofage, CD4+ T-limfocite, eozinofile i neutrofile. PDE4 inhibitori također smanjuju mitogenezu vaskularnih glatkih mišića i moguće je da interferiraju sa sposobnošću epitelnih stanica dišnih puteva da stvaraju pro-upalne medijatore. Kroz otpuštanje neutralnih proteaza i kiselih hidrolaza iz njihovih granula, i stvaranja reaktivnih vrsta kisika, neutrofili pridonose uništenju tkiva koje je povezano s kroničnom upalom, i nadalje su uključeni u patologiju stanja kao što je emfizem. Stoga su PDE4 inhibitori posebice korisni u liječenju velikog broja upalnih, respiratornih i alergijskih bolesti, poremećaja ili stanja, te za ozljede, te su neki od njih u kliničkom razvoju uglavnom za liječenje astme, COPD, bronhitisa i emfizema.
Učinci PDE4 inhibitora na različite odgovore upalnih stanica mogu se koristiti kao osnova za profiliranje i odabir inhibitora za daljnje proučavanje. Ti učinci uključuju povećanje cAMP i inhibiciju proizvodnje superoksida, degranulaciju, kemotaksiju, i otpuštanje tumor nekrotizirajućeg čimbenika alfa (TNFα) u eozinofilima, neutrofilima i monocitima.
Već su proizvedeni neki nikotinamid derivati koji posjeduju aktivnost PDE4 inhibicije. Na primjer, patentna prijava WO 98/45268 otkriva derivate nikotinamida koji su aktivni kao selektivni ihibitori PDE4D izozima.
Patentne prijave WO 01/57036 i WO 03/068235 također otkrivaju nikotinamid derivate koji su PDE4 inhibitori korisni u liječenju različitih upalnih alergijskih i respiratornih bolesti i stanja.
Usprkos tome, još uvijek postoji velika potreba za dodatnim PDE4 inhibitorima koji su dobri kandidati za lijekove. Posebice bi se preferirani spojevi trebali snažno vezati na PDE4 enzim, dok istovremeno pokazuju slab afinitet za druge receptore i enzime. Oni bi također trebali posjedovati povoljna farmakokinetička i metabolička djelovanja, biti netoksični i imati malo nuspojava. Nadalje, također je poželjno da idealni kandidat za lijek postoji u fizičkom obliku koji je stabilan i lako se formulira.
Predmetni izum stoga pruža nove nikotinamid derivate formule (I):
[image]
pri čemu:
R1 je odabran između H, halo i (C1-C4)alkil;
Z je povezna skupina odabrana između CO i SO2;
R2 je odabran između fenil, benzil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkila, od kojih je svaki eventualno supstituiran s 1 do 3 supstituenata, neovisno odabranih između halo, CN, CONR3R4, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, OH, hidroksi(C1-C6)alkil, ((C3-C8)cikloalkil)-(C1-C6)alkil, fenil (eventualno supstituiran s OH i/ili halo), (C3-C8)cikloalkil i NR3R4; i
R3 i R4 su svaki neovisno odabrani između H, (C1-C4)alkila, i SO2(C1-C4)alkila;
i farmaceutski prihvatljive soli i njihove otopine.
U ovdje gore navedenoj općenitoj formuli (I), halo označava atom halogena odabran iz skupine koja se sastoji od fluora (F), klora (Cl), broma (Br) i joda (I), posebice fluora ili klora.
(C1-C4)alkil ili (C1-C6)alkil ili (C2-C6)alkil radikali označavaju ravnolančanu ili razgranatu skupinu koja sadrži 1 do 4, odnosno 1 do 6, odnosno 2 do 6 atoma ugljika. To se također primjenjuje ukoliko oni nose supstituente ili se javljaju kao supstituenti drugih radikala, na primjer u (C1-C6)alkoksi radikalima, hidroksi(C1-C6)alkil, hidroksi(C2-C6)alkoksi radikalima i halo(C1-C6)alkil radikalima. Primjeri prikladnih (C1-C4)alkil i (Cl-C6)alkil radikala su metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sec-butil, tert-butil, pentil, heksil itd. Primjeri prikladnih (C1-C6)alkoksi i (C2-C6)alkoksi radikala su metoksi, etoksi, n-propiloksi, izo-propiloksi, n-butiloksi, izo-butiloksi, sec-butiloksi, tert-butiloksi, pentiloksi, heksiloksi itd. Hidroksi (C1-C6)alkil i hidroksi(C2-C6)alkoksi radikali mogu sadržavati više od jedne hidroksi skupine (-OH). U skladu s preferiranim vidom rečenog izuma, takvi radikali sadrže jedan hidroksi supstituent. Primjeri prikladnih hidroksi(C1-C6)alkil radikala su hidroksimetil, 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil. U skladu s time, halo(Cl-C6)alkil radikali mogu sadržavati više od jedne halo skupine. U skladu s preferiranim vidom rečenog izuma, takvi radikali sadrže 1, 2 ili 3 halo supstituenata. Primjeri prikladnih halo(C1-C6)alkil radikala su difluorometil, trifluorometil, difluoroetil ili trifluoroetil.
U gore navedenoj općenitoj formuli (I), "heteroaril" označava monociklički ili policiklički prstenasti sistem koji sadrži barem jedan aromatični prsten, koji ima 5 do 14 atoma u prstenu, a čiji prstenasti sistem sadrži 1, 2, 3, 4 ili 5 heteroatom(a) u prstenu, neovisno odabranih između N, O i S. Primjeri prikladnih heteroaril radikala su pirol, furan, furazan, tiofen, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, tetrazol, triazin, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, indolizin, indol, izoindol, indazol, purin, nafthiridin, ftalazin, kinolin, izokinolin, kinoksalin, kinazolin, kinolin, benzofuran, tiadiazol, benzotiadiazol, oksadiazol, benzofuran, dihidrobenzofuran, benzoksadiazol, benzopirimidin, benzotiofen, benzoksazol, benzotiazol, imidazopiridin, benzimidazol, pirazolopiridin, pirazolopirimidin, itd., uključujući, kada u prstenu postoji atom dušika, odgovarajuće N-okside i kvarterne soli.
Konačno, (C3-C8)cikloalkil radikal označava 3-člani do 8-člani zasićeni karbociklički prsten. Primjeri prikladnih (C3-C8)cikloalkil radikala su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.
Nađeno je da su ti nikotinamid derivati inhibitori PDE4 izoenzima, posebice korisni u liječenju upalnih, respiratornih i alergijskih bolesti i stanja ili ozljeda.
U općenitoj formuli (I) u skladu s predmetnim izumom, kada je radikal mono- ili višestruko- supstituiran, rečeni supstituent(i) mogu biti locirani na bilo kojem željenom i kemijski mogućem položaju(ima). Također, kada je radikal višestruko supstituiran, spomenuti supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, ukoliko nije drugačije naznačeno.
Poželjno R1 je H, halo, CH3 ili C2H5. Još poželjnije R1 je H, F, Cl ili CH3. Najpoželjnije R1 je F.
Poželjno je R2 odabran iz skupine koja se sastoji od fenil, imidazol, pirazin, indazol, purin, kinolin, kinazolin, benzofuran, dihidrobenzofuran, benzotiadiazol, benzoksadiazol, pirazol, imidazopiridin, benzimidazol, pirazolopiridin, pirazolopirimidin, benzil i ciklopropil, svaki od kojih je eventualno supstituiran s 1 do 3 supstituenata, svaki neovisno odabrani između halo, CN, CONR3R4, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, OH, hidroksi (C1-C6)alkil, ((C3-C8)cikloalkil)-(C1-C6)alkil, fenil (eventualno supstituiran s OH i/ili halo), (C3-C8)cikloalkil i NR3R4.
Poželjnije R2 je fenil, imidazol, indazol, kinolin, kinazolin, dihidrobenzofuran, benzotiadiazol, benzoksadiazol, pirazol, imidazopiridin, benzimidazol, pirazolopiridin, benzil ili ciklopropil, od kojih je svaki eventualno supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih između CH3, N(CH3)SO2CH3, NHSO2CH2CH3, NHSO2CH(CH3)2, OH, CH2OH, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, C2H4OH, CF3.
Najpoželjnije je R2 takav kako je definiran u Primjerima.
Poželjno, Z je CO.
Poželjno, spoj je odabran između bilo kojeg od primjera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov solvat.
Preferirani spojevi u skladu s predmetnim izumom su nikotinamid derivati formule (I) u kojima:
R1 je H, halo, CH3 ili C2H5, poželjnije R1 je H, F, Cl ili CH3, i najpoželjnije R1 je F, i
R2 je odabran iz skupine koja se sastoji od fenil, imidazol, pirazin, indazol, purin, kinolin, kinazolin, benzofuran, dihidrobenzofuran, benzotiadiazol, benzoksadiazol, pirazol, imidazopiridin, benzimidazol, pirazolopiridin, pirazolopirimidin, benzil i ciklopropila,
od kojih je svaki eventualno supstituiran s 1 do 3 supstituenata, svaki neovisno odabran između halo, CN, CONR3R4, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, OH, hidroksi(C1-C6) alkil, ((C3-C8)cikloalkil)-(C1-C6) alkil, fenil (eventualno supstituiran s OH i/ili halo), (C3-C8)cikloalkil i NR3R4.
Poželjnije, spojevi su odabrani između nikotinamid derivata formule (I) kako su opisani ovdje gore u odjeljku u kojem je Z je CO.
Nadalje preferirani spojevi u skladu s predmetnim izumom su nikotinamid derivati formule (I) u kojima:
R1 je H, halo, CH3 ili C2H5, poželjnije R1 je H, F, Cl ili CH3, i najpoželjnije R1 je F, i
R2 je fenil, imidazol, indazol, kinolin, kinazolin, dihidrobenzofuran, benzotiadiazol, benzoksadiazol, pirazol, imidazopiridin, benzimidazol, pirazolopiridin, benzil ili ciklopropil,
od kojih je svaki eventualno supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih između CH3, N(CH3)SO2CH3, NHSO2CH2CH3, NHSO2CH(CH3)2, OH, CH2OH, Cl, F, C2H6, CH(CH3)2, C2H4OH, CF3.
Još poželjnije, spojevi su odabrani između nikotinamid derivata formule (I) kako je opisano ovdje gore u odjeljku u kojem je Z je CO.
Još poželjnije, spoj je odabran između bilo kojeg od Primjera 10, 11, 12, 13, 14, 15, 19, 20, 22, 23, 25, 27, 29, 33, 35, 37, 38, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 51, 52, 53, 54, 57, 59, 60, 63, 64, 66 i 72 ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol ili njihov solvat.
Još više je poželjno, da je spoj odabran između bilo kojeg od Primjera 10, 15, 19, 20, 22, 23, 25, 27, 35, 37, 38, 53, 54, 57, 59 i 63, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili njihovih solvata.
Drugi najpoželjniji spoj je onaj iz Primjera 63 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov solvat.
Nikotinamid derivati formule (I) mogu se pripraviti koristeći Putove koji se ovdje niže otkrivaju, i dani su kao primjeri u Primjerima i Pripravama, u kojima su supstituenti R1, R2 i Z kako su prije definirani za nikotinamid derivate formule (I) ukoliko nije drugačije navedeno. Druge uobičajene metode mogu se koristiti u skladu sa znanjem stručne osobe.
Ukoliko nije drugačije navedeno ovdje:
PyBOP® znači Benzotriazol-1-iloksitris(pirolidino)fosfonij heksafluorofosfat;
PyBrOP® znači bromo-tris-pirolidino-fosfonij heksafluorofosfat;
CDI znači N,N'-karbonildiimidazol;
WSCDI znači 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid;
Mukaiyamin reagens znači 2-kloro-1-metilpiridinij jodid;
HATU znači O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronium heksafluorofosfat;
HBTU znači O-Benzotriazol-1-il-N,N,N'N'-tetrametiluronium heksafluorofosfat;
DCC znači N,N'-dicikloheksilkarbodiimid;
CDI znači N,N'-karbonildiimidazol;
HOAT znači 1-hidroksi-7-azabenzotriazol;
HOBT znači 1-hidroksibenzotriazol hidrat;
Hünigova baza znači N-etilidiizopropilamin;
Et3N znači trietilamin;
NMM znači N-metilmorfolin;
NMP znači 1-metil-2-pirolidinon;
DMAP znači 4-dimetilaminopiridin;
NMO znači 4-metilmorfolin N-oksid;
KHMDS znači kalij bis(trimetilsilil)amid;
NaHMDS znači natrij bis(trimetilsilil)amid;
DIAD znači diizopropil azodikarboksilat;
DEAD znači dietil azodikarboksilat;
DIBAL znači diizobutilamonij hidrid;
Dess-Martin perjodinan znači 1,1,1-triacetoksi-1,1-dihidro-1,2-benzjodoksol- 3(1H)-on;
TBDMS-Cl znači tert-butildimetilklorosilan;
TMS-Cl znači klorotrimetilsilan;
Boc znači tert-butoksikarbonil;
CBz znači benziloksikarbonil;
MeOH znači metanol, EtOH znači etanol, i EtOAc znači etil acetat;
THF znači tetrahidrofuran, DMSO znači dimetil sulfoksid, i DCM znači diklorometan;
DMF znači N,N-dimetilformamid;
AcOH znači octena kiselina, TFA znači trifluorooctena kiselina; rt znači sobna temperatura; 3° znači tercijarni; eq znači ekvivalent; Me znači metil, Et znači etil, Bn znači benzil; druge kratice se koriste u skladu sa standardnom praksom u sintetskoj kemiji.
[image] Nikotinske kiseline formule (II) su ili komercijalno dostupne ili se mogu dobiti sukladno metodama od Haylor et. al. (EP 0634413); i Marzi et. al. European J. Org. Chem. (2001), (7), 1371-1376.
Zaštićeni amini formule (III) su ili komercijalno dostupni ili se mogu pripraviti sukladno metodama od Oku et. al. (WO 99/54284).
U gornjoj shemi, R1, R2 i Z su kako su prije definirani, PG je prikladna amin zaštitna skupina, obično Boc, CBz ili Bn, i poželjno Boc, i LG je prikladna izlazeća skupina, obično halo, i poželjno Cl.
Korak (a) -kiselina-amin povezivanje.
Ovo kiselina/amin povezivanje može se postići pomoću korištenja ili
(i) acil klorid derivata kiseline (II) + amin (III ), sa suviškom kiselinskog akceptora u prikladnom otapalu, ili
(ii) kiseline (II) uz uobičajeno sredstvo za povezivanje + amin (III), eventualno u prisustvu katalizatora, uz suvišak kiselinskog akceptora u prikladnom otapalu.
Uvjeti su obično kako slijedi:
(i) kiseli klorid kiseline (II) (generiran in situ), suvišak amina (III), eventualno uz suvišak 3° amina kao što je Et3N, Hünigova baza ili NMM, u DCM ili THF, bez zagrijavanja za vrijeme 1 do 24 sata,
ili
(ii) kiselina (II), WSCDI/DCC/CDI eventualno u prisustvu HOBT ili HOAT, suvišak amina (III), uz suvišak NMM, Et3N, Hünigove baze u THF, DCM ili EtOAc, pri sobnoj temperaturi za vrijeme 4 do 48 sati; ili, kiselina (II), PYBOP®/PyBrOP®/Mukaiyama reagens /HATU/HBTU, suvišak amina (III), uz suvišak NMM, Et3N, Hünigove baze THF, DCM ili EtOAc, pri sobnoj temperaturi za vrijeme 4 do 24 sata.
Preferirani uvjeti su: kiseli klorid kiseline (II) (generiran in-situ), otprilike 1,1 eq amina (III), u DCM pri sobnoj temperaturi za vrijeme 18 sati,
ili, kiselina (II), 1,1 eq amina (III), CDI u DMF pri sobnoj temperaturi za vrijeme do 72 sata.
Korak (b) -Nastajanje etera
Klorid (IV) je tretiran sa suviškom tetrahidrotiopiran-4-ola, u prisustvu prikladne alkalijski metal baze (NaH, K2CO3, Cs2CO3) u prikladnom otapalu (npr. MeCN, DMF), eventualno u prisustvu katalizatora (npr. imidazol, DMAP) kako bi se dobio eter (V).
Preferirani uvjeti su: klorid (IV), 1,5-2,5 eq tetrahidrotiopiran-4-ol, u prisustvu suviška Cs2CO3 u MeCN na otprilike temperaturi refluksa reakcije.
Korak (c)- Uklanjanje zaštitne skupine
Deblokiranje N zaštitne skupine (PG) je provedeno je pomoću uobičajene metodologije, kako je opisano u "Protective Groups in Organic Synthesis" od T. W. Greene i P. Wutz.
Kada je PG Boc, preferirani uvjeti su: klorovodična kiselina u dioksanu i diklorometanu pri sobnoj temperaturi oko 3 sata.
Korak (d) -Reakcija amino skupina s Y-Z-R2
Spojevi formule (I) mogu se pripraviti pomoću reakcije amina (VI) s prikladnim reagensom formule Y-Z-R2, pri čemu Y predstavlja OH ili Cl.
Kada Z predstavlja CO, i Y predstavlja OH ili Cl, spojevi formule (I) mogu se pripraviti pomoću reakcije amina formule (VI) s R2CO2H u skladu s općenitim metodama opisanim ranije za korak (a).
Preferirani uvjeti su: WSCDI, HOBT, amin (VI), R2CO2H, suvišak 3° amin baze (Hünigove baze, Et3N ili NMM) u diklorometanu, N,N-dimetilformamid, NMP ili DMA, pri sobnoj temperaturi za vrijeme do 36 sati, ili amin (VI), kiseli R2CO2H, HBTU u prisustvu suviška 3° amin baze (Hünigove baze, Et3N ili NMM) u DMF za vrijeme do 24 sata pri sobnoj temperaturi
Kada Z predstavlja SO2 i Y predstavlja Cl, spojevi formule (I) mogu se pripraviti pomoću reakcije amina formule (VI) s R2SO2Cl analogno općenitim metodama opisanim u koraku (a).
Preferirani uvjeti su: WSCDI, HOBT, amin (VI), R2SO2Cl, suvišak 3° amin baze (Hünigove baze, Et3N ili NMM) u N,N-dimetilformamidu, pri sobnoj temperaturi za vrijeme 18 sati, ili amin (IV), R2SO2Cl u prisustvu suviška Et3N u diklorometanu pri sobnoj temperaturi
Spojevi formule R2ZY, ili su komercijalno dostupni, ili se mogu dobiti pomoću standardne metodologije, ili kada je R2 heterocikl, analogno metodama opisanima u Comprehensive Heterocyclic Chemistry I and II (Elsevier Science Ltd.) i ondje danim referencama.
Korak (d) je niže objašnjen primjerom u Primjerima 1-51,54-57, 61-62 i 64-70.
[image] Spoj formule (VII) može se pripraviti iz amina (III) reakcijom s R2ZY u skladu s prije opisanim metodama u koraku (d), Put A.
Spoj formule (VIII) može se pripraviti iz spoja formule (VII) analogijom s prije opisanim metodama u koraku (c), Put A.
Spojevi formule (IX) mogu se pripraviti pomoću reakcije amina formule (VIII) s kiselinom ili derivatom kiseline (II) u skladu s prije opisanim metodama u koraku (a), Put A.
Spojevi formule (I) mogu se pripraviti pomoću reakcije spojeva formule (IX) s tetrahidrotiopiran-4-olom kako je opisano prije u koraku (b), Put A.
Pretvorba (IX) u (I) dana je kao primjer u Primjeru 63.
[image] Ralk predstavlja C1-C alkil skupinu, poželjno Me ili Et.
Spojevi formule (X) su ili komercijalno dostupnu ili se mogu dobiti iz spojeva formule (II), pomoću standardnih uvjeta esterifikacije.
Spojevi formule (XI) mogu se pripraviti pomoću reakcije estera (X) s tetrahidrotiopiran-4-olom, kako je opisano prije u koraku (b), Put A.
Korak (e) - Hidroliza estera
Hidroliza estera (XI) može se postići u prisustvu kiseline ili baze, u prikladnom otapalu, eventualno pri povišenoj temperaturi kako bi se dobila kiselina (XII).
Uobičajeno, ester (XI) tretira se s hidroksidom alkalijskih metala (npr Li, Na, Cs) u vodenom otapalu (MeOH, EtOH, dioksan, THF) pri temperaturi između sobne temperature i temperature refluksa reakcije, kako bi se dobila kiselina formule (XII).
Reakcija kiseline (XII) s aminom (VIII), kako je opisana prije u koraku (a), pruža spojeve formule (I).
Daljnji Putovi
Pojedine R2 skupine mogu se podvrći daljnjim interkonverzijama funkcionalnih skupina (FGI) i transformacijama, kao što je alkilacija fenol hidroksi skupine, pomoću prikladnog alkilbromida, u prisustvu prikladne baze alkalijskog metala (kao što je K2CO3), eventualno u prisustvu katalizatora (npr. KI) u prikladnom otapalu kao što je acetonitril i/ili N,N-dimetilformamid pri povišenoj temperaturi, ili demetilacija metoksi skupine pomoću tretmana s litij jodidom u piridinu ili kolidinu, ili pomoću tretmana s BBr3 u diklorometanu (vidi pr. 71-75).
Za pojedine spojeve iz ovog opisa može se koristiti prikladna strategija zaštitnih skupina. Na primjer, hidroksil skupina se može zaštititi pomoću tetrahidropiran skupine, i deblokiranje se može postići pomoću tretmana s otopinom octena kiselina:voda:tetrahidrofuran (4:1:2 volumen) pri sobnoj temperaturi u trajanju do 18 sati. (vidi npr. Primjeri 52 do 57). Nadalje, benziloksi skupina se može koristiti i deblokirati kako bi se dobio odgovarajući hidroksil spoj, na primjer pomoću korištenja redukcije (npr. s paladij crno u kiselini).
FGI i strategije blokiranja/deblokiranja dane su kao primjer u Primjerima 52-53, 58-59 i 71-75.
Sve gornje reakcije i priprave novih početnih materijala koje se koriste u prethodnim metodama su uobičajene, te će prikladne kemikalije i uvjeti reakcija za njihovu izvedbu ili pripravu, kao i procedure za izolaciju željenih produkata, biti dobro poznate osobama koje su stručne u ovom području uz referencu na literaturne prethodnike i ovdje navedene primjere i priprave.
Kako je gore spomenuto, u nekim slučajevima je potrebno korištenje strategija blokiranja/deblokiranja. Mogu se koristiti metode kao što su one opisane od T. W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) ili od McOMIE (Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973).
Spojevi formule (I), kao i intermedijeri za njihovu pripravu mogu se pročistiti u skladu s nizom dobro poznatih metoda, kao što je na primjer kristalizacija ili kromatografija.
Nikotinamid derivati formule (I) također mogu eventualno biti transformirani u farmaceutski prihvatljive soli. Posebice, te farmaceutski prihvatljive soli nikotinamid derivata formule (I) uključuju njihove kisele adicijske i bazne soli (uključujući di- soli).
Prikladne kisele adicijske soli tvore se od kiselina koje tvore neotrovne soli. Primjeri uključuju acetat, aspartat, benzoat, besilat, bikarbonat/karbonat, bisulfat, kamsilat, citrat, edisilat, esilat, fumarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, hibenzat, hidroklorid/klorid, hidrobromid/bromid, hidrojodid/jodid, hidrogen fosfat, isetionat, D- i L- laktat, malat, maleat, malonat, mesilat, metilsulfat, 2-napsilat, nikotinat, nitrat, orotat, palmat, fosfat, saharat, stearat, sukcinat sulfat, D- i L- tartrat, 1-hidroksi-2-naftoat, 3-hidroksi-2-naftoat i tosilat soli.
Prikladne bazne soli tvore se od baza koje tvore neotrovne soli. Primjeri uključuju aluminij, arginin, benzatin, kalcij, kolin, dietilamin, diolamin, glicin, lizin, magnezij, meglumin, olamin, kalij, natrij, trometamin i cinkove soli.
Za pregled prikladnih soli, vidi Stahl i Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002).
Farmaceutski prihvatljiva sol nikotinamid derivata formule (I) može se lagano pripraviti tako da se zajedno pomiješaju otopine nikotinamid derivata formule (I) i željena kiselina ili baza, kako je prikladno. Sol se može precipitirati iz otopine te se sakupiti pomoću filtracije ili se može dobiti isparavanjem otapala.
Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu s izumom uključuju hidrate i otopine pri čemu se otapalo za kristalizaciju može izotopno supstituirati, npr. D2O, d6-aceton, d6-DMSO.
Također unutar obuhvata izuma su klatrati, lijek-domaćin (drug-host) inkluzijski kompleksi u kojima su, u suprotnosti s gore spomenutim solvatima, lijek i domaćin prisutni u nestehiometrijskim količinama. Za pregled takvih kompleksa, vidi J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 od Haleblian (August 1975).
Odavde nadalje reference na nikotinamid derivate formule (I) uključuju i reference na njihove soli i na solvate i klatrate spojeva formule (I) i njihovih soli.
Izum uključuje sve polimorfe nikotinamid derivata formule (I).
Također su unutar obuhvata izuma takozvani "prolijekovi" nikotinamid derivata formule (I). Stoga pojedini derivati nikotinamid derivata formule (I), koji sami posjeduju slabu ili nikakvu farmakološku aktivnost mogu, kada se metaboliziraju nakon davanja u ili na tijelo, proizvesti nikotinamid derivate formule (I) koji posjeduju željenu aktivnost. Takvi derivati se nazivaju "prolijekovi".
Prolijekovi u skladu s izumom mogu, na primjer, biti proizvedeni tako da se prikladne funkcionalne skupine prisutne u nikotinamid derivatima formule (I) zamijene s pojedinim podjedinicama koje su poznate stručnjacima u ovom području kao "pro-podjedinice" kako su opisani, na primjer, u "Design of Prodrugs" od H Bundgaard (Elsevier, 1985).
Konačno, pojedini nikotinamid derivati formule (I) mogu sami djelovati kao prolijekovi drugih nikotinamid derivata formule (I).
Nikotinamid derivati formule (I) koji sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljika mogu postojati kao dva ili više optičkih izomera. Ukoliko nikotinamid derivat formule (I) sadrži alkenil ili alkenilen skupinu, mogući su geometrijski cis/trans (ili Z/E) izomeri, i ukoliko nikotinamid derivat sadrži, na primjer, keto ili oksim skupinu, može se javiti tautomerni izomerizam ('tautomerizam'). Iz toga slijedi da, ukoliko drugačije nije definirano, jedan nikotinamid derivat može pokazivati više od jedne vrste izomerizma.
Unutar obuhvata predmetnog izuma uključeni su svi optički izomeri, geometrički izomeri i tautomerni oblici nikotinamid derivata formule (I), uključujući spojeve koji pokazuju više od jedne vrste izomerizma, i smjese jedne ili više njih.
Cis/trans izomeri se mogu razdvojiti pomoću uobičajenih tehnika dobro poznatih stručnjacima u ovom području, na primjer, frakcijskom kristalizacijom i kromatografijom.
Konvencionalne tehnike za pripravu/izolaciju individualnih stereoizomera uključuju pretvorbu prikladnog optički čistog prekursora, razdvajanjem racemata (ili racemata soli ili derivata) pomoću, na primjer, kiralnog HPLC, ili frakcijskom kristalizacijom dijastereoizomernih soli nastalih reakcijom racemata s prikladnom optički aktivnom kiselinom ili bazom, na primjer, tartarnom kiselinom.
Predmetni izum također uključuje sve farmaceutski prihvatljive izotopne varijante nikotinamid derivata formule (I). Izotopna varijacija definirana je kao ona u kojoj je barem jedan atom zamijenjen s atomom koji ima isti atomski broj, no atomska masa mu je različita od atomske mase koja se obično pronalazi u prirodi.
Primjeri izotopa prikladnih za ugradnju u nikotinamid derivate iz izuma uključuju izotope vodika, kao što je 2H i 3H, ugljika, kao što je 13C i 14C, dušika, kao što je 15N, kisika, kao što je 17O i 18O, fosfora, kao što je 32P, sumpora, kao što je 35S, fluora, kao što je 18F, i klora, kao što je 36Cl.
Supstitucija izotopa nikotinamid derivata formule (I), kao što je deuterij, to jest 2H, može omogućiti određene prednosti u terapiji koje nastaju uslijed veće metaboličke stabilnosti, na primjer, produženog in vivo poluživota ili smanjenih potreba za doziranjem, te stoga u nekim slučajevima mogu biti preferirani.
Neke izotopne varijante nikotinamid derivata formule (I), na primjer, one koje uključuju radioaktivni izotop, korisne su u studijama tkivne distribucije lijeka i/ili supstrata. Radioaktivni izotopi tricija, to jest 3H, i ugljik-14, to jest 14C, posebice su korisni u tu svrhu uslijed svoje lakoće uključivanja i jednostavnih načina detekcije.
Izotopne varijante nikotinamid derivata formule (I) generalno se mogu pripraviti pomoću konvencionalnih tehnika poznatih osobama stručnim u ovom području ili pomoću postupaka analognima onima opisanima u pripadajućima Primjerima i Pripravama pomoću prikladnih izotopnih varijanti prikladnih reagensa.
U skladu sa slijedećim aspektom, predmetni se izum bavi smjesama nikotinamid derivata formule (I), kao i smjesama sa ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, polimorfa, izomernih oblika i/ili izotopnih oblika.
U skladu s predmetnim izumom, u onom što slijedi, svi od gore spomenutih oblika nikotinamid derivata formule (I) osim farmaceutski prihvatljivih soli (to jest spomenut solvati, polimorfi, izomerni oblici i izotopni oblici), definirani su kao "izvedeni oblici" nikotinamid derivata formule (I).
Nikotinamid derivati formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izvedeni oblici, vrijedni su farmaceutski aktivni spojevi, koji su prikladni za liječenje i profilaksiju brojnih poremećaja u kojima u uključeni PDE4 enzimi, posebice upalnih poremećaja, alergijskih poremećaja, respiratornih bolesti i ozljeda.
Nikotinamid derivati formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i izvedeni oblici, kako su gore navedeni, mogu se u skladu s izumom primijeniti na životinjama, poželjno sisavcima, i posebice ljudima, kao lijek za liječenje ili profilaksiju. Oni se mogu dati per se, u smjesama jedni s drugima ili u kombinaciji s drugim lijekovima, ili u obliku farmaceutskih pripravaka koji dopuštaju enteralnu (želučanu) ili parenteralu (ne želučanu) primjenu i koji kao aktivni sastojak sadrže učinkovitu dozu barem jednog nikotinamid derivata formule (I), njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izvedenih oblika, kao dodatak uobičajenim farmaceutski neškodljivim ekscipijentima i/ili aditivima. Termin "ekscipijent" ovdje se koristi kako bi opisao bilo koji sastojak koji nije spoj iz izuma. Izbor ekscipijenata uvelike će ovisiti o pojedinom načinu primjene.
Nikotinamid derivati formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izvedeni oblici mogu biti liofilizirani, osušeni sprejem, ili osušeni isparavanjem, kako bi se proizveo kruti čep, prah, ili film kristalnog ili amorfnog materijala. U tu svrhu može se koristiti i sušenje mikrovalovima ili radio frekvencijsko sušenje.
ORALNA PRIMJENA
Nikotinamid derivati formule (I) njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izvedeni oblici iz izuma mogu se primijeniti oralno. Oralna primjena može uključivati gutanje, tako da spoj ulazi u gastrointestinalni trakt, ili se može koristiti bukalna ili sublingvalna primjena pri kojima spoj ulazi u krvotok izravno iz usta.
Formulacije prikladne za oralnu primjenu uključuju krute formulacije kao što su tablete, kapsule koje sadrže partikule, tekućine, ili praške, pastile (uključujući punjene tekućinom), žvake, multi- i nano- partikule, gelove, filmove (uključujući muko- adhezivne), ovule, sprejeve i tekuće formulacije.
Tekuće formulacije uključuju suspenzije, otopine, sirupe i eliksire. Takve se formulacije mogu koristiti kao punila u mekim ili tvrdim kapsulama i obično sadrže nosač, na primjer, vodu, etanol, propilen glikol, metilcelulozu, ili prikladno ulje, i jedno ili više sredstava za emulgaciju i/ili za suspendiranje. Tekuće formulacije također se mogu pripraviti rekonstitucijom krutine, na primjer, iz vrećice.
Nikotinamid derivati formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izvedeni oblici iz izuma mogu se također koristiti u brzo topivim, brzo razgradivim oblicima za doziranje, kao što su oni opisani u Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, od Liang i Chen (2001).
Sastav tipične tablete u skladu s izumom može sadržavati:
[image]
* Količina prilagođena u skladu s aktivnosti lijeka.
Tipična tableta može se pripraviti pomoću standardnih procesa poznatih formulacijskom kemičaru, na primjer, izravnim komprimiranjem, granuliranjem (suhim, vlažnim, ili rastopljenim), rastaljenom koagulacijom, ili ekstruzijom. Tabletna formulacija može uključivati jedan ili više slojeva i može biti presvučena ili ne.
Primjeri ekscipijenata prikladnih za oralnu primjenu uključuju nosače, na primjer, celulozu, kalcij karbonat, dibazni kalcij fosfat, manitol i natrij citrat, granulacijske poveznike, na primjer, polivinilpirolidin, hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu i želatinu, dizintegrante, na primjer, natrij škrob glikolat i silikate, sredstva za lubrikaciju, na primjer, magnezij stearat i stearinska kiselina, sredstva za ovlaživanje, na primjer, natrij lauril sulfat, konzervanse, anti-oksidanse, arome i boje.
Krute formulacije za oralnu primjenu mogu se formulirati tako da budu s trenutnim i/ili modificiranim otpuštanjem. Formulacije s modificiranim otpuštanjem uključuju odgođeno-, produženo-, pulsno-, kontrolirano dvojno-, usmjereno i programirano otpuštanje. Detalji prikladnih tehnologija modificiranog otpuštanja kao što je visoko energetske disperzije, osmotske i obložene partikule mogu se naći u Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14 (2001). Druge formulacije s modificiranim otpuštanjem opisane su u US Patent No, 6,106,864.
PARENTERALNA PRIMJENA
Nikotinamid derivati formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izvedeni oblici iz izuma, mogu također biti primjeni izravno u krvotok, u mišić, ili u unutrašnji organ. Prikladni načini parenteralne primjene uključuju intravenoznu, intraarterijsku, intraperitonealnu, intratekalnu, intraventrikularnu, intrauretralnu, intrasternalnu, intrakranijalnu, intramuskularnu i supkutanu. Prikladni uređaji za parenteralnu primjenu uključuju iglene (uključujući mikro iglene) injektore, injektore bez igle i tehnike infuzije.
Parenteralne formulacije su obično vodene otopine koje mogu sadržavati ekscipijente kao što su soli, ugljikohidrati i puferska sredstva (poželjno na pH od oko 3 do 9), no, u nekim primjenama, mogu biti prikladnije formulirane kao sterilne ne vodene otopine ili se u osušenom obliku koristiti u konjunkciji s prikladnim nosačem kao što je sterilna voda bez pirogena.
Priprava parenteralnih formulacija u sterilnom stanju, na primjer, liofilizacijom, može se jednostavno postići standardnim farmaceutskim tehnikama koje su dobro poznate osobama stručnima u ovom području.
Topivost nikotinamid derivata formule (I) korištenih u pripravi parenteralnih otopina može se povećati prikladnim procesiranjem, na primjer, upotrebom visoko energetskih sprejem osušenih disperzija (vidi WO 01/47495) i/ili upotrebom prikladnih tehnika formulacije, kao što je upotreba tvari koje povećavaju topivost.
Formulacije za parenteralnu primjenu mogu se formulirati tako da budu s neposrednim i/ili modificiranim otpuštanjem. Formulacije s modificiranim otpuštanjem uključuju odgođeno-, produženo-, pulsno-, kontrolirano dvojno-, ciljano i programirano otpuštanje.
TOPIKALNA PRIMJENA
Nikotinamid derivati iz izuma također se mogu primijeniti topikalno na koži ili sluznici, ili dermalno ili transdermalno. Tipične formulacije za tu primjenu uključuju gelove, hidrogelove, losione, otopine, kreme, masti, praške za posipanje, ovoje, pjene, filmove, kožne naljepke, flastere, implantate, spužve, vlakna, zavoje i mikroemulzije. Također se mogu koristiti liposomi. Tipični nosači uključuju alkohol, vodu, mineralno ulje, tekući petrolatum, bijeli petrolatum, glicerin i propilen glikol. Pojačivači penetracije mogu se uključiti - vidi, na primjer, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 od Finnin i Morgan (Oktobar 1999).
Drugi načini topikalne primjene uključuju prijenos pomoću iontoforeze, elektroporacije, fonoforeze, sonoforeze i injekcije bez igle ili injekcije mikro iglom.
Formulacije za topikalnu primjenu mogu biti formulirane tako da su za neposredno i/ili modificirano otpuštanje. Formulacije s modificiranim otpuštanjem uključuju odgođeno-, produženo-, pulsno-, kontrolirano dvojno-, ciljano i programirano otpuštanje. Stoga nikotinamid derivati formule (I) mogu biti formulirani u više krutih oblika za primjenu kao što je usađeni spremnik koji pruža dugoročno otpuštanje aktivnog spoja.
INHALACIJSKA/INTRANAZALNA PRIMJENA
Nikotinamid derivati formule (I) također se mogu primijeniti intranazalno ili inhalacijom, obično u obliku suhog praška (ili sami, kao smjesa, na primjer, u suhoj smjesi s laktozom u bezvodnom ili monohidratnom obliku, poželjno monohidrat, manitol, dekstran, glukoza, maltoza, sorbitol, ksilitol, fruktoza, saharoza ili trehaloza, ili kao čestice s miješanim sastavom, na primjer, pomiješane s fosfolipidima) iz inhalatora suhog praška ili kao aerosolni sprej iz spremnika pod tlakom, pumpe, spreja, atomizatora (poželjno atomizatora koji koristi elektrohidrodinamiku za postizanje fine maglice), ili nebulizatora, sa ili bez upotrebe prikladnog propelanta, kao što je diklorofluorometan.
Spremnik pod tlakom, pumpa, sprej, atomizator, ili nebulizator sadrži otopinu ili suspenziju aktivnog spoja koja uključuje, na primjer, etanol (eventualno, vodenu otopinu etanola) ili prikladna alternativna sredstva za disperziju, solubilizaciju, ili produženo otpuštanje aktivne tvari, propelant(e) kao otapala i eventualno surfaktant, kao što je sorbitan trioleat ili oligomliječna kiselina.
Prije upotrebe u suhoj praškastoj ili suspenzijskoj formulaciji, lijekoviti produkt je atomiziran do veličine prikladne za davanje putem inhalacije (obično manje od 5 mikrona). To se može postići pomoću bilo koje prikladne metode za dobivanje praška, kao što je spiralno mlazno mljevenje, tekućinska podloga mlazno mljevenje, superkritično tekuće procesiranje kako bi nastale nanočestice, visokotlačna homogenizacija, ili sprej sušenje.
Prikladne otopinske formulacije za upotrebu u atomizatoru pomoću elektrohidrodinamike, kako bi nastala fina maglica, mogu sadržavati od 1 μg do 20 mg nikotinamid derivata formule (I) po davanju i volumen davanja može varirati od 1 μl do 100 μl. Tipična formulacija može uključivati nikotinamid derivat formule (I), propilen glikol, sterilnu vodu, etanol i natrij klorid. Alternativna otapala koja se mogu koristiti umjesto propilen glikola uključuju glicerol i polietilen glikol.
Kapsule, blisteri i ulošci (načinjeni, na primjer, iz želatine ili HPMC) za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu se formulirati tako da sadrže smjesu praha nikotinamid derivata formule (I), prikladni osnovni prah kao što je laktoza ili škrob i modifikator djelovanja kao što je l-leucin, manitol, ili magnezij stearat.
U slučaju inhalatora suhog praha i aerosola, jedinična doza određuje se pomoću ventila koji pruža izmjerenu količinu. Jedinice u skladu s izumom su obično podešene tako da daju odmjerenu dozu ili "ispuh" koji sadrži od 1 μg do 4000 μg nikotinamid derivata formule (I). Ukupna dnevna doza obično će biti u rasponu od 1 μg do 20 mg, što se može dati u jednoj dozi ili, češće, u više doza kroz dan.
Formulacije za inhalacijsku/intranazalnu primjenu mogu se formulirati da budu za neposredno i/ili modificirano otpuštanje. Formulacije s modificiranim otpuštanjem uključuju odgođeno-, produženo-, pulsno-, kontrolirano dvojno-, ciljano i programirano otpuštanje. Produženo ili kontrolirano otpuštanje može se postići korištenjem na primjer poli(D,L-mliječna-co-glikolne kiseline).
Formulaciji se mogu dodati sredstva za davanje okusa, kao što je metol i levometol i/ili zaslađivaći kao što je saharin ili saharin natrij.
U skladu s preferiranim aspektom izuma, nikotinamid derivati formule (I) iz predmetnog izuma daju se intranazalno ili inhalacijom.
REKTALNA/INTRAVAGINALNA PRIMJENA
Nikotinamid derivati formule (I) mogu se dati rektalno ili vaginalno, na primjer, u obliku supozitorija, pesara, ili enema. Tradicionalna osnova supozitorija je kakao maslac, no po potrebi se mogu koristiti različite alternative.
Formulacije za rektalnu/vaginalnu primjenu mogu se formulirati tako da budu za neposredno i/ili modificirano otpuštanje. Formulacije s modificiranim otpuštanjem uključuju odgođeno-, produženo-, pulsno-, kontrolirano dvojno-, ciljano i programirano otpuštanje.
PRIMJENA U OKO I U UHO
Nikotinamid derivati formule (I) također se mogu primijeniti izravno u oko ili uho, obično u obliku kapljica ili mikronizirane suspenzije ili otopine u izotoničnoj, pH-podešenoj, sterilnoj fiziološkoj otopini. Druge formulacije prikladne za primjenu u oko i uho uključuju masti, biorazgradive implantate (npr. apsorbilne gel spužve, kolagen) i ne biorazgradive implantate (npr. silikon), tanke flastere, leće i čestične ili vezikularne sustave, kao što su niosomi ili liposomi. Polimer kao što je međusobno povezana poliakrilna kiselina, polivinilalkohol, hijaluronska kiselina, celulozni polimer, na primjer, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluloza, ili metil celuloza, ili heteropolisaharid polimer, na primjer, gelan guma, mogu se uključiti zajedno s konzervansom, kao što je benzalkonium klorid. Takve formulacije se također mogu primijeniti putem iontoforeze.
Formulacije za primjenu u oko i uho mogu se formulirati da budu za neposredno i/ili modificirano otpuštanje. Formulacije s modificiranim otpuštanjem uključuju odgođeno-, produženo-, pulsno-, kontrolirano dvojno-, ciljano i programirano otpuštanje.
PODRŽAVAJUĆE TEHNOLOGIJE
Nikotinamid derivati formule (I) mogu se kombinirati s topivim makromolekularnim jedinicama kao što su ciklodekstrin ili polietilen glikol sadržavajući polimeri, kako bi se poboljšala njihova topivost, brzina otapanja, maskirao okus, biodostupnost i/ili stabilnost.
Kompleksi lijek-ciklodekstrin, na primjer, općenito su korisni za većinu oblika za doziranje i putove primjene. Mogu se koristiti i inkluzijski i neinkluzijski kompleksi. Kao alternativa izvrsnoj kompleksaciji s lijekom, ciklodekstrin se može koristiti kao dodatni aditiv, to jest kao nosač, razrjeđivač, ili solubilizator. Najčešće se u tu svrhu koriste alfa-, beta- i gama- ciklodekstrini, čiji primjeri se mogu naći u Internacionalnim Patentnim Prijavama br. WO 91/11172, WO 94/02518 i WO 98/55148.
DOZIRANJE
Za primjenu na pacijentima ljudima, ukupna dnevna doza nikotinamid derivata formule (I) je obično u rasponu od 0,001 mg/kg do 100 mg/kg naravno ovisno o načinu primjene. Ukupna dnevna doza može se dati u jednoj ili podijeljenim dozama. Liječnik će jednostavno odrediti doze za osobu ovisno o dobi, težini, zdravstvenom stanju i spolu ili pacijentu kao i o težini bolesti.
U skladu s drugim vidom predmetnog izuma, nikotinamid derivati formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi izvedeni oblici, također se mogu koristiti u kombinaciji s jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava kako bi se zajedno dali pacijentu u svrhu postizanja nekog posebice željenog konačnog terapeutskog rezultata. Druga i slijedeća dodatna terapeutska sredstva također mogu biti nikotinamid derivati formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili njihovi izvedeni oblici, ili jedan ili više PDE4 inhibitora poznatih u struci. Uobičajenije, druga i slijedeća terapeutska sredstva će biti odabrana iz različite klase terapeutskih sredstava.
Kako se ovdje koristi, izrazi "paralelna primjena" , "paralelno primijenjen" i "u kombinaciji s", kada se odnose na nikotinamid derivate formule (I) i jedno ili više drugih terapeutskih sredstava, namjera je da znači, i odnosi se na, te uključuje slijedeće:
- simultanu primjenu takve kombinacije nikotinamid derivata (ili više njih) i terapeutskog sredstva (ili više njih) pacijentu koji je u potrebi takvog liječenja, kada su takve komponente zajedno formulirane u jedinstven oblik za doziranje pri čemu se spomenute komponente otpuštaju u osnovi istovremeno spomenutom pacijentu,
- u osnovi simultanu primjenu takve kombinacije nikotinamid derivata (ili više njih) i terapeutskog sredstva (ili više njih) pacijentu koji je u potrebi takvog liječenja, kada su takve komponente formulirane posebno jedna od druge u odvojenim oblicima za doziranje koje spomenuti pacijent uzima u osnovi istovremeno, pri čemu se spomenute komponente otpuštaju u osnovi istovremeno kod dotičnog pacijenta,
- sekvencijalna primjena takve kombinacije nikotinamid derivata (ili više njih) i terapeutskog sredstva (ili više njih) pacijentu koji je u potrebi takvog liječenja, kada su takve komponente formulirane odvojeno jedna od druge u odvojenim oblicima za doziranje koje spomenuti pacijent uzima jedno za drugim u različitom vremenu uz značajni vremenski razmak između pojedine primjene, pri čemu se spomenute komponente otpuštaju u spomenutom pacijentu u značajno različitim vremenima ; i
- sekvencijalna primjena takve kombinacije nikotinamid derivata (ili više njih) i terapeutskog sredstva (ili više njih) pacijentu koji je u potrebi takvog liječenja, kada su takve komponente formulirane zajedno u jedinstveni oblik za doziranje koji spomenute komponente otpušta na kontrolirani način, pri čemu su istodobno, konsekutivno, i/ili preklapajuće primijenjeni, istovremeno i/ili u različitim vremenima, kod spomenutog pacijenta.
Prikladni primjeri drugih ljekovitih tvari koje se mogu koristiti u kombinaciji s nikotinamid derivatima formule (I), njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili njihovih izvedenih oblika uključuju, no niti na jedan način nisu ograničeni samo na:
(a) 5-Lipoksidaza (5-LO) inhibitori ili 5-lipoksidaza aktivirajući protein (FLAP) antagonisti,
(b) Leukotrien antagonisti (LTRAs) uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4, i LTE4,
(c) Histaminski receptor antagonisti uključujući H1, H3 i H4 antagoniste,
(d) α1-i α2-adrenoceptor agonističke vazokonstrikcijske simpatomimetske tvari za dekongestivnu upotrebu,
(e) Muskarinski M3 receptor antagonisti ili antikolinergična sredstva,
(f) β2-adrenoceptor agonisti,
(g) Teofilin,
(h) Natrij kromoglikat,
(i) COX-1 inhibitori (NSAIDs) i COX-2 selektivni inhibitori,
(j) Oralni ili inhalatorni glukokortikosteroidi,
(k) Monoklonalna protutijela aktivna protiv endogenih upalnih jedinica,
(l) Tvari koje djeluju protu-tumorskog nekrotizirajućeg čimbenika (anti-TNF-a),
(m) Inhibitori adhezijskih molekula uključujući VLA-4 antagoniste,
(n) Antagonisti kinin-B1- i B2- receptora,
(o) Imunosupresivne tvari,
(p) Inhibitori matriks metaloproteaza (MMPs),
(q) Antagonisti tahikinin NK1, NK2 i NK3 receptora,
(r) Inhibitori elastaza,
(s) Adenozin A2a receptor agonisti,
(t) Inhibitori urokinaze,
(u) Spojevi koji djeluju na dopamin receptore, npr. D2 agonisti,
(v) Modulatori NFkb puta, npr. IKK inhibitori,
(w) Tvari koje se mogu klasificirati kao mukolitici ili antitusivi,
(x) antibiotici, i
(y) p38 MAP kinaza inhibitori.
U skladu s predmetnim izumom, preferirane su kombinacije nikotinamid derivata formule (I) s:
- agonistima muskarinskog M3 receptora ili antikolinergične tvari uključujući posebice ipratropium soli, naročito bromid, tiotropium soli, naročito bromid, oksitropium soli, naročito bromid, perenzepin, i teienzepin,
- β2-adrenoceptor agonistima uključujući albutarol, salbutamol, formoterol i salmeterol,
- p38 MAP kinaza inhibitorima,
- H3 anatgonistima,
- glukokortikosteroidima, posebice inhaliranim glukokortikosteroidima sa smanjenim sustavnim popratnim pojavama, uključujući prednison, prednisolon, flunisolid, triamkinolon acetonid, beklometazon dipropionat, budesonid, flutikason propionat, i mometason furoat,
- ili adenozin A2a receptor agonistima.
Potrebno je zamijetiti da se ovdje u sva spominjanja tretmana uključuju kurativni, palijativni i profilaksijski tretman. Opis koji slijedi odnosi se na terapijske primjene u koje se mogu uključiti nikotinamid derivati formule (I).
Nikotinamid derivati formule (I) inhibiraju PDE4 izozim i stoga posjeduju široki raspon terapijskih primjena, kako je niže nadalje opisano, zbog esencijalne uloge koju PDE4 obitelj izozima ima u fiziologiji svih sisavaca. Enzimatska uloga koju imaju PDE4 izozimi je intracelularna hidroliza adenozin 3',5'-monofosfata (cAMP) unutar protuupalnih leukocita. cAMP je, nadalje, odgovoran za posredovanje učinaka brojnih hormona u tijelu, i kao posljedica toga, PDE4 inhibicija ima važnu ulogu u različitim fiziološkim procesima. U struci postoji iscrpna literatura koja opisuje učinke PDE inhibicije na različite odgovore upalnih stanica, koje uz pojačanje cAMP, uključuju inhibiciju proizvodnje superoksida, degranulaciju, kemotaksiju i otpuštanje tumor nekrotizirajućeg čimbenika (TNF) u eozinofilima, neutrofilima i monocitima.
Stoga se daljnji aspekt predmetnog izuma odnosi na upotrebu nikotinamid derivata formule (I), njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili izvedenih oblika, u liječenju bolesti, poremećaja, i stanja u kojima su uključeni PDE4 izozimi. Specifičnije, predmetni se izum također bavi upotrebom nikotinamid derivata formule (I), njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili izvedenih oblika, u liječenju bolesti, poremećaja, i stanja odabranih iz skupine koja se sastoji od:
- astme bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice astme koja je član odabran iz skupine koja se sastoji od: atopijska astma, neatopijska astma, alergijska astma, atopijska bronhijska IgE-posredovana astma, bronhialna astma, osnovna astma, prava astma, intrinzična astma uzrokovana patofiziološkim poremećajima, ekstrinzična astma uzrokovana čimbenicima okoliša, osnovna astma nepoznatog ili neočiglednog uzroka, neatopijska astma, bronhitična astma, emfizematozna astma, astma uzrokovana naporom, astma uzrokovana alergenom, astma uzrokovana hladnim zrakom, astma uzrokovana poslom, infektivna astma uzrokovana bakterijskom, gljivičnom, protozoalnom, ili viralnom infekcijom, nealergijska astma, početna astma i sindrom teškog disanja u djece,
- kronična ili akutna bronhokonstrikcija, kronični bronhitis, opstrukcija nižih dišnih puteva, i emfizema,
- opstruktivne ili upalne bolesti dišnih puteva različite vrste, etiologije, ili patogeneze, posebice opstruktivna ili upalna bolest dišnih puteva koja je član iz skupine koja se sastoji od: kronična eozinofilna upala pluća, kronična opstruktivna bolest pluća (COPD), COPD koji uključuju kronični bronhitis, plućni emfizem ili s njim povezana dispnea, COPD koja je karakterizirana nepovratnom, progresivnom opstrukcijom dišnih puteva, respiratorni distres sindrom odrasne dobi (ARDS) i pogoršanje hiperreaktivnosti dišnih puteva kao posljedica liječenja drugim lijekom,
- pneumokonioza bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice pneumokonioza koja je član skupine koja se sastoji od: bolesti radnika s aluminijem ili boksitom, antrakoza ili rudarska astma, azbestoza ili astma radnika koji rade s parom, kalikoza ili kremena bolest, ptiloza uzrokovana udisanjem prašine iz perja nojeva, sideroza uzrokovana udisanjem čestica željeza, silikoza ili bolest radnika brusača, bisinoza ili astma uzrokovana pamučnom prašinom i talk pneumokonioza;
- bronhitis bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice bronhitis koji je član skupine koja se sastoji od: akutni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, arahidinoski bronhitis, kataralni bronhitis, krupov bronhitis, suhi bronhitis, infektivni astmatski bronhitis, produktivni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni bronhitis i vezikularni bronhitis,
- bronhiektazije bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice bronhiektazija koja je član skupine koja se sastoji od: cilindrična bronhiektazija, vrečasta bronhiektazija, fuziformna bronhiektazija, kapilarna bronhiektazija, cistična bronhiektazija, suha bronhiektazija i folikularna bronhiektazija,
- sezonski alergijski rinitis ili cjelogodišnji alergijski rinitis ili sinusitis bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice sinusitis koji je član skupine koja se sastoji od: purulentni ili nepurulentni sinusitis, akutni ili kronični sinusitis i etmoidni, frontalni, maksilarni, ili sfenoidalni sinusitis,
- reumatoidni artritis bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice reumatoidni artritis koji je član skupine koja se sastoji od: akutni artritis, akutni giht artritis, kronični upalni artritis, degenerativni artritis, infektivni artritis, Lyme artritis, proliferativni artritis, psorijatični artritis i vertebralni artritis,
- gihta, i groznica i bol povezanih s upalom,
- s eozinofilima povezan poremećaj bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice poremećaj povezan s eozinofilima koji je član skupine koja se sastoji od: eozinofilija, plućna infiltracijska eozinofilija, Lofflerov sindrom, kronična eozinofilna upala pluća, tropska plućna eozinofilija, bronhopneumonijska aspergiloza, aspergiloma, granuloma koja sadrži eozinofile, alergijski granulomatozni angitis ili Churg-Strauss sindrom, poliartritis nodosa (PAN) i sistemski nekrotizirajući vaskulitis,
- atopijski dermatitis, alergijskih dermatitis, kontaktni dermatitis, ili alergijski ili atopijski ekcem,
- urtikarija bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice urtikarija koja je član odabran iz skupine koja se sastoji od: imuno- posredovana urtikarija, komplement- posredovana urtikarija, urtikarija uzrokovana urtikariofenskim materijalom, urtikarija uzrokovana fizičkim sredstvom, stresom uzrokovana urtikarija, idiopatska urtikarija, akutna urtikarija, kronična urtikarija, angioedem, kolinergična urtikarija, hladna urtikarija u autosomalno dominantnom obliku ili u stečenom obliku, kontaktna urtikarija, velika urtikarija i papularna urtikarija,
- konjuktivitis bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice konjuktivitis koji je član skupine koja se sastoji od: aktinski konjuktivitis, akutni kataralni konjuktivitis, akutni zarazni konjuktivitis, alergijski konjuktivitis, atopijski konjuktivitis, kronični kataralni konjuktivitis, purulentni konjuktivitis i spolno prenosivi konjuktivitis,
- uveitis bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice uveitis koji je član skupine koja se sastoji od: upala cijele ili dijela uvea, anteriorni uveitis, iritis, ciklitis, iridociklitis, granulomatozni uveitis, negranulomatozni uveitis, fakoantigenski uveitis, posteriorni uveitis, koroiditis ; i korioretinitis,
- psorijaza;
- multipla skleroza bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice multipla skleroza koji je član skupine koja se sastoji od: primarna progresivna multipla skleroza i ponavljajuća remitirajuća multipla skleroza,
- autoimuna/upalna bolesti bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice autoimuna/upalna bolest koja je član skupine koja se sastoji od: autoimuni hematološki poremećaji, hemolitička anemija, plastična anemija, čista anemija crvenih krvnih tijela, idiopatska trombocitopenija purpura, sistemski lupus eritematozus, polihondritis, skleroderma, Wegnerova granulomatoza, dermatomiozitis, kronični aktivni hepatitis, mijastenia gravis, Stevens-Johnson sindrom, idiopatski spru, autoimune upalne bolesti crijeva, ulcerativni kolitis, endokrina optamopatija, Graveova bolest, sarkoidoza, alveolitis, kronični hipersenzitivni pneumonitis, primarna biliarna ciroza, juvenilni dijabetes ili dijabetes mellitus tip 1, suhi keratokonjuktivitis, epidemijski keratokonjuktivitis, difuzna intersticijska pulmonarna fibroza ili intersticijska fibroza pluća, idiopatska plućna fibroza, cistična fibroza, glomerulonefritis sa i bez nefrotičkog sindroma, akutni glomerulonefritis, idiopatski nefrotički sindrom, nefropatija s minimalnim promjenama, upalne/hiperproliferativne kožne bolesti, benigni obiteljski pemfigus, pemfigus eritematozus, pemfigus foliaceus, i pemfigus vulgaris,
- prevencija odbacivanja alogenog transplantata koja slijedi nakon transplantacije organa,
- upalna crijevna bolest (IBD) bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice upalna crijevna bolest koja je član skupine koja se sastoji od: kolagenozni kolitis, kolitis polipoza, transmuralni kolitis, ulcerativni kolitis i Crohnova bolest (CD),
- septički šok bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice septički šok koji je član skupine koja se sastoji od: otkazivanje bubrega, akutno otkazivanje bubrega, kaheksija, kaheksija uzrokovana malarijom, hipofizna kaheksija, uremična kaheksija, kardijalna kaheksija, kaheksija nadbubrežne žlijezde ili Addisonova bolest, kaheksija uzrokovana rakom i kaheksija koja je posljedica infekcije virusom stečenog gubitka imuniteta ljudi (HIV),
- ozljeda jetre,
- plućna hipertenzija bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze uključujući primarnu plućnu hipertenziju/esencijalnu hipertenziju, plućna hipertenzija kao posljedica kongestivnog zatajenja srca, plućna hipertenzija kao posljedica kronične opstruktivne bolesti pluća, plućna venozna hipertenzija, plućna arterijska hipertenzija i plućna hipertenzija uzrokovana hipoksijom,
- bolesti gubitka koštane mase, primarna osteoporoza i sekundarna osteoporoza,
- poremećaji središnjeg živčanog sustava bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice poremećaj središnjeg živčanog sustava koji je član skupine koja se sastoji od: depresija, Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, oštećenje mogućnosti učenja i, tardivna diskinezija, ovisnost o drogi, arteriosklerotična demencija i demencije koje prate Huntingtonovu koreu, Wilsonovu bolest, paralizu agitans, i atrofija talamusa,
- infekcije, posebice infekcije virusima pri kojima takvi virusi pojačavaju proizvodnju TNF-α kod svojih domaćina, ili pri kojima su takvi virusi osjetljivi na povećanu količinu TNF-α kod njihovog domaćina tako da to nepovoljno utječe na njihovu replikaciju ili druge vitalne aktivnosti, uključujući virus koji je član skupine koja se sastoji od: HIV-1, HIV-2, i HIV-3, citomegalovirus (CMV), gripa, adenovirusi i Herpes virusi uključujući Herpes zoster i Herpes simplex,
- infekcije kvascima i gljivicama pri čemu su spomenuti kvasci i gljivice osjetljivi na povećanu proizvodnju TNF-α ili uzrokuju proizvodnju TNF-α kod njihovih domaćina, npr., gljivični meningitis, posebice kada je primijenjen zajedno s drugim lijekovima izbora za liječenje sustavnih infekcija kvascima i gljivicama, uključujući no ne ograničeno samo na, polimiksine, npr. Polimicin B, imidazole, npr. klotrimazol, ekonazol, mikonazol, i ketokonazol, triazole, npr. flukonazol i itranazol kao i amfotericine, npr. Amfotericin B i liposomalni Amfotericin B,
- ishemijska-reperfuzijska ozljeda, ishemijska bolest srca, autoimuni dijabetes, retinalna autoimunost, kronična limfocitna leukemija, infekcije HIV-om, lupus eritematozus, bolest bubrega i mokraćovoda, urogenitalni i gastrointestinalni poremećaj i bolesti prostate,
- smanjenje nastanka ožiljaka u ljudskom tijelu ili tijelu životinje, kao što je formiranje ožiljka u zarastanju akutnih ozljeda, i
- psorijaza, druge dermatološke i kozmetičke upotrebe, uključujući antiflogističku, za omekšavanje kože, elastičnosti kože i djelovanja na povećavanju vlažnosti.
U skladu s jednim aspektom predmetni se izum odnosi posebice na liječenje respiratornih bolest, kao što je respiratorni distres sindrom odrasle dobi (ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kronična opstruktivna bolest pluća (COPD), cistična fibroza, astma, emfizem, bronhiektaza, kronični sinusitis i rinitis.
U skladu s drugim vidom predmetni izum se posebice odnosi na liječenje gastrointestinalnih (GI) poremećaja, posebice upalne crijevne bolesti (IBD) kao što je Crohnova bolest, ileitis, kolagenozni kolitis, polipozni kolitis, transmuralni kolitis i ulcerativni kolitis.
Daljnji aspekt predmetnog izuma se također odnosi na upotrebu nikotinamid derivata formule (I), njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili izvedenih oblika, za proizvodnju lijeka koji posjeduje PDE4 inhibitornu aktivnost. Posebice, predmetni izum se bavi upotrebom nikotinamid derivata formule (I), njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili izvedenih oblika, za proizvodnju lijeka za liječenje upalnih, respiratornih, alergijskih i bolesti koje stvaraju ožiljke, poremećaja, i stanja, i preciznije za liječenje bolesti, poremećaja, i stanja koja su navedena gore.
Kao posljedica toga, predmetni izum pruža posebno zanimljivu metodu liječenja sisavaca, uključujući čovjeka, s PDE4 inhibitorom uključujući liječenje spomenutog sisavca s učinkovitom količinom nikotinamid derivata formule (I), njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izvedenih oblika. Preciznije, predmetni izum pruža posebice zanimljivu metodu liječenja sisavaca, uključujući čovjeka, za liječenje upalnih, respiratornih, alergijskih i bolesti kod kojih nastaje ožiljak, poremećaja ili stanja, uključujući liječenje spomenutog sisavca s učinkovitom količinom nikotinamid derivata formule (I), njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili izvedenih oblika.
Daljnji aspekti izuma navedeni su u zahtjevima.
Primjeri koji slijede ilustriraju pripravu nikotinamid derivata formule (I):
Primjeri 1 do 5
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (1,67 eq) dodan je u otopinu amin hidroklorida iz priprave 15a (1,2 eq), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (1,2 eq), prikladne kiseline (1 eq) i N-etildiizopropilamina (3,3 eq) u diklorometanu (7,5 mlmmol-1), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je razdvojena između diklorometana i 1N klorovodične kiseline, i slojevi su odvojeni, te je ukoliko je potrebno dodan minimalni volumen metanola kako bi spriječio precipitaciju. Organska faza je koncentrirana pod sniženim tlakom, talog je usitnjen s vrućim izopropil acetatom, i nastala krutina je odvojena filtracijom i osušena kako bi se dobili naslovni spojevi.
[image]
A= 5-fenil-pirazol-3-karboksilna kiselina dobivena je iz Cambridge Major
1= N-metilmorfolin je korišten kao baza umjesto N-etildiizopropilamina, i produkt je usitnjen iz metanola.
Primjeri 6 do 14
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (1,5 eq) dodan je u otopinu amin hidroklorida iz priprave 15a (1 eq), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (1,2 eq), prikladne kiseline (1 eq) i N-etildiizopropilamina (4 eq) u N,N-dimetilacetamidu (7mlmmol-1), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je razdvojena između etil acetata i 10% vodene otopine limunske kiseline te su slojevi odvojeni. Organska faza je oprana s otopinom natrij bikarbonata i slanom vodom, zatim osušena (MgSO4) i koncentrirana pod sniženim tlakom. Sirovi produkti su pročišćeni ili mljevenjem s izopropil acetatom kako bi se dobili produkti u obliku krutina (A), ili pomoću kromatografije na stupcu na silikagelu koristeći eluacijski gradijent diklorometan:metanol:0,88 amonij (99:1:0,1 do 96:4:0,4) (B).
[image] [image]
1 = 3-Metansulfonilmetilamino-benzojeva kiselina je pripravljena kako je opisano u pripravi 48
2 = 3-Etansulfonilamino-benzojeva kiselina je pripravljena kako je opisano u pripravi 49
3 = 3-Izopropilsulfonilamino-benzojeva kiselina je pripravljena kako je opisano u pripravi 50
4 = 2-Hidroksi-4-hidroksimetilbenzojeva kiselina je pripravljena kako je opisano u pripravi 65
5 = Imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksilna kiselina je pripravljena kako je opisano u pripravi 23
6 = 2-Metil-1H-benzoimidazol-4-karboksilna kiselina pripravljena je kako je opisano u J. Med. Chem, 2000; 43 (22); 4084.
7 = Imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilna kiselina hidrobromid pripravljen je kako je opisano u pripravi 21
C = N,N-dimetilformamid je korišten kao otapalo u reakciji
D = produkt je usitnjen s diizopropil eterom
Primjer 15
Sin-N-[4-(4-kloro-2-hidroksi-benzoilamino)-cikloheksil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (125 mg, 0,65 mmol) dodan je u otopinu amina iz priprave 15b (177 mg, 0,5 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (88 mg, 0,65 mmol), 4-klorosalicilne kiseline (78 mg, 0,45 mmol) i N-etildiizopropilamina (260 μl, 1,5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je razdvojena između etil acetata (15 ml) i vode (10 ml), i slojevi su odvojeni.
Organska faza je oprana s 1N limunskom kiselinom (20 ml), otopinom natrij bikarbonata (20 ml) i slanom vodom (20 ml), zatim osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Produkt je kristaliziran iz etera i osušen u vakuumu kako bi se dobio naslovni spoj, 17 mg.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,74-2,03 (m, 10H), 2,37-2,43 (m, 2H), 2,70-2,83 (m, 4H), 4,04 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,83 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,16 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 530 [MNa]+
Rezultati mikroanalize; C, 56,44; H, 5,19; N, 7,93, C24H27ClFN3O4S; 0,15 H2O zahtijevano C, 56,44; H, 5,39; N, 8,23 %.
Primjeri 16 do 24
Slijedeći primjeri općenite strukture:
[image]
Pripravljeni su iz amina iz priprave 15b, i prikladne kiseline, u skladu sa sličnom procedurom kao što je ona opisana u primjeru 15.
[image] [image]
1 = 4,5-dikloro-2-hidroksibenzojeva kiselina pripravljena je kako je opisano u (US 2703332)
2 = 4,5-dimetil-2-hidroksibenzojeva kiselina pripravljena je kako je opisano u Bull. Soc. Chim. Fr, 1963; 1813
A = korišteno je 2,6 eq od 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorida, i produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu na silikagelu pomoću metanol:diklorometana (3: 97).
B = korišten je amin hidroklorid iz priprave 15a, kao otapalo je korišten 1-metil-2-pirolidinon, i reakcija je miješana pri 40°C
Primjer 25
Sin-5-fluoro-N-[4-(5-fluoro-2-hidroksi-benzoilamino)-cikloheksil-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (111,2 mg, 0,58 mmol) dodan je u smjesu 5-fluorosalicilne kiseline (70,2 mg, 0,45 mmol), amina iz priprave 15b (176 mg, 0,5 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (68 mg, 0,5 mmol) i N-etildiizopropiletilamina (142 mg, 1,1 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (3 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 48 sati. TLC analiza pokazala je da je ostalo početnog materijala, tako da su dodani 5-fluorosalicilna kiselina (31 mg, 0,2 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (30 mg, 0,22 mmol), N-etildiizopropilamin (28,5 mg, 0,22 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (48 mg, 0,25 mmol) i reakcija je miješana još daljnjih 3 dana. Smjesa je razdvojena između etil acetata (100 ml) i vode (100 ml), i pH je podešen na 2 pomoću 2N klorovodične kiseline. Slojevi su razdvojeni, i organska faza je oprana s vodom (3x75 ml), osušena (MgSO4) i koncentrirana pod sniženim tlakom. Talog je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu na silikagelu pomoću eluacijskog gradijenta diklorometan:metanol (99:1 do 96:4), i produkt je kristaliziran iz izopropil acetata kako bi se dobio naslovni spoj u obliku krutine, 69 mg.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,70 (m, 8H), 1,87 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 12,00 (s, 1H).
LRMS: m/z ES+ 514 [MNa+]
Rezultati mikroanalize: C, 58,64; H, 5,54; N, 8,55. C24H27F2N3O4S zahtijevano C, 58,32; H, 5,52; N, 8,42 %.
Primjer 26
Sin-N-[4-(3,5-dikloro-2-hidroksi-benzoilamino)-cikloheksil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Naslovni spoj je dobiven u obliku bijele krutine uz 12% prinos iz spoja iz priprave 15b i 3,5-diklorosalicilne kiseline, u skladu s procedurom opisanom u primjeru 25.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,70 (m, 8H), 1,87 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,80 (m, 1H), 13,65 (s, 1H).
LRMS: m/z APCl+ 542, 544, 546 [MH+]
Primjer 27
Sin-N-[4-(5-kloro-2-hidroksi-benzoilamino)-cikloheksil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (125 mg, 0,65 mmol) dodan je u smjesu 5-klorosalicilne kiseline (78 mg, 0,45 mmol), amina iz priprave 15b (177 mg, 0,5 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (88 mg, 0,65 mmol) i N-etildiizopropiletilamina (0,26 ml, 1,5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je razdvojena između etil acetata (15 ml) i 1N otopine limunske kiseline (15 ml), i slojevi su odvojeni. Organska faza je oprana s otopinom natrij bikarbonata (15ml), zatim osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Produkt je resuspendiran u tolenu (5 ml), dodan je n-butilamin (0,05 ml, 0,5 mmol) i otopina je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Otopina je koncentrirana pod sniženim tlakom i talog je otopljen u etil acetatu (s minimalnim volumenom diklorometana), opran s 1N limunskom kiselinom, zasićenom otopinom natrij karbonata, osušen (MgSO4) i isparen pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj, kao bijela krutina, 28 mg.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,74-2,03 (m, 10H), 2,37-2,42 (m, 2H), 2,71-2,83 (m, 4H), 4,04 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,16 (d, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 508 [MH+]
Primjer 28
Sin-5-fluoro-N-[4-(2-hidroksi-3-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-2-(tetrahidro- tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Otopina 3-metilsalicilne kiseline (32 mg, 0,21 mmol) u N,N-dimetilformamidu (0,5 ml) dodana je u smjesu 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorida (44 mg, 0,23 mmol), amina iz priprave 15a (82 mg, 0,21 mol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (31 mg, 0,23 mmol) i N-metilmorfolina (48 µl, 0,44 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je isparena pod sniženim tlakom i talog je suspendiran u tetrahidrofuranu (1 ml) i 1N otopini natrij hidroksida (1 ml), i miješana na sobnoj temperaturi 72 sata. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom, vodena otopina je zakiseljena dodatkom 2N klorovodične kiseline (1 ml), i ekstrahirana s diklorometanom (5 ml, 2 ml). Združeni organski ekstrakti oprani su s vodom (2 ml), osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom. Talog je kristaliziran iz metanola kako bi se dobio naslovni spoj.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,72 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,89-2,05 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,72-2,88 (m, 4H), 4,16 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 8,06 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,28 (dd, 1H), 12,50 (brs, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 510 [MNa+]
Primjer 29
Sin-5-fluoro-N-[4-(2-hidroksi-benzoilamino)-cikloheksil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Naslovni spoj je dobiven uz 86% prinos iz amina iz priprave 15a i 2-hidroksibenzojeve kiseline, u skladu s procedurom opisanom u primjeru 28.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,72 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,97 (m, 6H), 2,39 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 4,15 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,28 (m, 1 H), 12,22 (brs, 1H)
LRMS: m/z ES+ 496 [MNa] +
Rezultati mikroanalize; C, 60,60; H, 5,96; N, 8,71, C24H28FN3O4S; zahtijevano C, 60,87; H, 5,96, N, 8,87%.
Primjer 30
Sin-2-hidroksi-kinolin-4-karboksilna kiselina (4-{[5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-amid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (96 mg, 0,5 mmol) dodan je u otopinu amin hidroklorida iz priprave 15a (150 mg, 0,38 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (77 mg, 0,50 mmol), 2-hidroksi-4-kinolin karboksilne kiseline (73 mg, 0,38 mmol) i N-etildiizopropilamina (0,27 ml, 1,6 mmol) u diklorometanu (5 ml) i N,N-dimetilformamidu (10 ml) i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je isparena pod sniženim tlakom i talog je usitnjen s metanolom kako bi se dobio naslovni spoj kao prljavo bijela krutina, 168 mg.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,68-1,92 (m, 10H), 2,26 (m, 2H), 2,61-2,78 (m, 4H), 3,84-3,97 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,96 (m, 1H), 8,10 (d, 1 H), 8,61 (d, 1H), 11,85 (s, 1H).
Rezultati mikroanalize: C, 59,44; H, 5,70; N, 10,52. C27H29FN4O4S; H2O zahtijevano C, 59,76; H, 5,70; N, 10,32%.
Primjer 31
Sin-6-hidroksi-2-metil-kinolin-4-karboksilna kiselina (4-{[5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-amid
[image]
Naslovni spoj je dobiven kao prljavo bijela krutina uz 80% prinos od amina iz priprave 15a i 6-hidroksi-2-metilkinolin-4-karboksilne kiseline (dobiven iz SPECS), u skladu s procedurom opisanom u primjeru 30.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,72-1,92 (m, 10H), 2,28 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,63- 2,77 (m, 4H), 3,96 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,54 (d, 1 H), 9,89 (s, 1 H).
LRMS: m/z APCI+ 561 [MNa]+
Rezultati mikroanalize: C, 60,88; H, 5,89; N, 10,21. C28H31FN4O4S; 0,6 H2O zahtijevano C, 61,21; H, 5,91; N, 10,20%.
Primjer 32
Sin-8-hidroksi-kinolin-4-karboksilna kiselina (4-{[5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-amid
[image]
Naslovni spoj je dobiven kao žuta krutina uz 60% prinos od amina iz priprave 15a i 8-hidroksikinolin-4-karboksilne kiseline (dobivene iz Bader), u skladu s procedurom opisanom u primjeru 30.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,75 (m, 10H), 2,25 (m, 2H), 2,66 (m, 4H), 3,95 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,96 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 9,87 (m, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 525 [MH] +
Rezultati mikroanalize: C, 61,34; H, 5,60; N, 10,64. C27H29FN4O4S; 0,1H2O zahtijevano C, 61,60; H, 5,59; N, 10,64%.
Primjer 33
Sin-1H-indazol-7-karboksilna kiselina (4-{[5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-amid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (64 mg, 0,33 mol) dodan je u otopinu amin hidroklorida iz priprave 15a (130 mg, 0,33 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (46 mg, 0,33 mmol), kiseline iz priprave 87 (45 mg, 0,27 mmol) i N-metilmorfolina (0,22 ml, 1,11 mmol) u diklorometanu (4 ml) i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je razrijeđena s etil acetatom (10 ml), oprana s 2N klorovodičnom kiselinom (10 ml) i ekstrahirana s diklorometanom (10 ml). Organska otopina je osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Bezbojno ulje je umiješano s etil acetatom i nastala krutina je zatim pročišćena pomoću HPLC-a uz gradijent eluensa acetonitril:0,1% vodena otopina trifluorooctene kiseline (5:95 do 95:5). Produkt je azeotropiran s diklorometanom kako bi se dobio naslovni spoj.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,75-2,05 (m, 10H), 2,35-2,50 (m, 2H), 2,65-2,85 (m, 4H), 4,05-4,25 (m, 2H), 5,28-5,38 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,38 (br d, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 498 [MH] +
Rezultati mikroanalize; C, 57,52; H, 5,97; N, 12,53, C25H28FN5O3S; 0,4 CH2Cl2; zahtijevano C, 57,52; H, 5,97, N, 12,53%.
Primjer 34
Sin-1H-indazol-6-karboksilna kiselina (4-{[5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-amid
[image]
Naslovni spoj je dobiven u obliku bijele krutine iz amina iz priprave 15a i 1H-indazol-6-karboksilne kiseline (WO 98/09961, pr 1(A)) u skladu s procedurom opisanom u primjeru 33.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,75-2,05 (m, 10H), 2,38-2,50 (m, 2H), 2,70-2,90 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,05 (dd, 1 H), 8,10 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,38 (br d, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 498 [MH]+
Rezultati mikroanalize; C, 58,57; H, 5,71; N, 13,33, C25H28FN5O3S; 0,2 CH2Cl2; zahtijevano C, 58,82; H, 5,56, N, 13,61%.
Primjeri 35 do 47
[image]
Amin hidroklorid iz priprave 15a otopljen je u diklorometanu, otopina je oprana s 1 N otopinom natrij hidroksida, zatim osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (200 mg, 1,05 mmol) dodan je u otopinu svježe pripravljenog amina (200 mg, 0,57 mmol), 1- hidroksibenzotriazol hidrata (93 mg, 0,69 mol), prikladne kiseline (0,52 mmol) i N-etildiizopropilamina (480 μl, 2,28 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je razdvojena između etil acetata i 2N klorovodične kiseline i slojevi su odvojeni. Organska faza je oprana s dodatnom 2N klorovodičnom kiselinom, otopinom natrij bikarbonata, vodom i slanom vodom, zatim osušena (MgSO4) i koncentrirana pod sniženim tlakom. Sirovi produkti su pročišćeni pomoću kromatografije na stupcu silikagela pomoću eluacijskog gradijenta etil acetat:pentan (30:70 do 100:0) ili pomoću acetonitril:diklorometana (1:99 do 50:50). Produkti su zatim azeotropirani s diklorometan:diizopropil eterom i usitnjeni s diizopropil eterom kako bi se dobili naslovni spojevi kao bijele krutine.
[image] [image]
1 = 4-etil-2-hidroksibenzojeva kiselina pripravljena je kako je opisano u US 4012407
2 = 5-etil-2-hidroksibenzojeva kiselina pripravljena je kako je opisano u J. Med. Chem, 14; 1971; 265.
3 = 2-hidroksi-4-izopropil-benzojeva kiselina je pripravljena kako je opisano u pripravi 68
4 = 2-hidroksi-5-izopropil-benzojeva kiselina je pripravljena kako je opisano u pripravi 67
5 = 4-hidroksi-2-metoksi-benzojeva kiselina je pripravljena kako je opisano u pripravi 74
6 = 1H-indazol-3-karboksilna kiselina pripravljena je kako je opisano u J. Amer. Chem. Soc. 1952; 2009; 74
7 = 1H-Benzoimidazol-4-karboksilna kiselina je pripravljena kako je opisano u pripravi 28
8 = Pirazolo[1,5-a]piridin-2-karboksilna kiselina pripravljena je kako je opisano u J. Med. Chem, 2001; 44; 2691
9 = 1-izopropil-1H-benzoimidazol-4-karboksilna kiselina je pripravljena kako je opisano u pripravi 30
A = spojevi su izolirani pomoću usitnjavanja iz etera
Primjeri 47 do 50
Slijedeći spojevi općenite formule:
[image]
pripravljeni su iz amina iz priprave 15a i prikladnih kiselina, u skladu sa sličnom procedurom onoj opisanoj u primjeru 35 do 46, i spojevi su pročišćeni pomoću HPLC s acetonitril:0,1% vodena trifluorooctena kiselina (5:95 do 95:5), i produkt je azeotropiran s diklorometanom kako bi se dobili naslovni spojevi.
[image]
1 = pročišćen kristalizacijom iz metanola
Primjer 51
Sin-3-hidroksimetil-imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksilna kiselina (4-{[5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-amid
[image]
Smjesa amin hidroklorida iz priprave 15a (1,2 g, 3,1 mmol) i trietilamina (1,4 ml, 10 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) miješana je pri 60°C za vrijeme 45 minuta, a zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. Dodani su O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronium heksafluorofosfat (610 mg, 2,6 mmol) i kiselina iz priprave 27 (500 mg, 2,6 mmol) i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 48 sati. Otopina je koncentrirana pod sniženim tlakom i talog je razrijeđen s otopinom natrij bikarbonata (40 ml), zatim ekstrahirana s etil acetatom (4x40 ml). Združeni organski ekstrakti su oprani sa slanom vodom, zatim osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je usitnjen s vrućim metanolom, nastala krutina je odvojena filtracijom i osušena kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela krutina, 500 mg.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,69-1,90 (m, 10H), 2,24 (m, 2H), 2,58-2,75 (m, 4H), 4,00 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,82 (d, 2H), 5,16 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,26 (m, 2H), 8,60 (d, 1H), 10,38 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 529 [MH]+
Primjer 52
Sin-5-fluoro-N-(4-{[1-(2-hidroksi-etil)-5-metil-1H-pirazol-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-2-(tetrahidro-tiopiran-4-oksi)-nikotinamid
[image]
Smjesa spoja iz priprave 82 (270 mg, 0,53 mmol), octene kiseline (4 ml), vode (1 ml) i tetrahidrofurana (2 ml) miješana je pri 75°C 18 sati. Ohlađena reakcija je razrijeđena s vodom (5 ml) i učinjena lužnatom pomoću krutog kalij karbonata. Smjesa je ekstrahirana u etil acetatu i združeni organski ekstrakti su oprani s vodom, slanom vodom, zatim osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom. Talog je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu silikagela pomoću eluacijskog gradijenta diklorometan:metanol:0,88 amonij (99,5:0,5:0. do 95:5:0,5) i produkt je usitnjen s diizopropil eterom kako bi se dobio naslovni spoj, 74 mg.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,63-2,03 (m, 10H), 2,33 (s, 3H), 2,43 (m, 2H), 2,72-2,83 (m, 4H), 4,03 (t, 2H), 4,06-4,27 (m, 4H), 5,33 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 8,03-8,13 (m, 2H), 8,27 (m, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 506 [MH]+
Rezultati mikroanalize; C, 57,06; H, 6,50; N, 13,56. C24H32FN5O4S zahtijevano C, 57,01; H, 6,38; N, 13,85%.
Primjer 53
Sin-1-(2-hidroksi-etil)-1H-indazol-3-karboksilna kiselina (4-{[5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-amid
[image]
Naslovni spoj je dobiven iz spoja iz priprave 81, u skladu sa sličnom procedurom onoj opisanoj u primjeru 52.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,74 (m, 8H), 1,92 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,81 (q, 2H), 3,96 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,45 (t, 2H), 4,85 (t, 1 H), 5,19 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,08 (m, 2H).
LRMS: m/z ES+ 564 [MNa+]
Primjer 54
Sin-N-(4-{[5-etil-1-(2-hidroksi-etil)-1H-pirazol-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (215 mg, 1,12 mmol) dodan je u otopinu amin hidroklorida iz priprave 15a (300 mg, 0,77 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (100 mg, 0,57 mmol), kiseline iz priprave 41 (300 mg, 1,12 mmol) i trietilamina (260 μl, 1,87 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je razdvojena između etil acetata i 10% otopine limunske kiseline, i slojevi su odvojeni. Organska faza je oprana s vodom, otopinom natrij bikarbonata, osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Talog je otopljen u tetrahidrofuranu (3 ml), dodana je octena kiselina (4 ml) i voda (2 ml), i otopina je miješana pri 80°C 5 sati. Smjesa je razdvojena između etil acetata i vode, slojevi su odvojeni, i organska je faza oprana s otopinom natrij bikarbonata, vodom i slanom vodom, zatim osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu silikagela s eluacijskim gradijentom diklorometan:metanol (99:1 do 92:8), i produkt je usitnjen s diizopropil eterom kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela krutina.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,29 (t, 3H), 1,70-2,04 (m, 10H), 2,40 (m, 2H), 2,69-2,87 (m, 6H), 3,91 (t, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,20 (t, 2H), 5,35 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,16 (m, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 520 [MH]+
Rezultati mikroanalize; C, 57,76; H, 6,69; N, 13,22. C25H34FN5O4S zahtijevano C, 57,79; H, 6,60; N, 13,48%.
Primjer 55
Sin-N-(4-{[5-etil-2-(2-hidroksi-etil)-2H-pirazol-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Naslovni spoj je dobiven u obliku bijele krutine uz 40% prinos iz amina iz priprave 15a i kiseline iz priprave 40 u skladu s procedurom opisanom u primjeru 54.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,23 (t, 3H), 1,71-2,04 (m, 10H), 2,41 (m, 2H), 2,61 (q, 2H), 2,75-2,87 (m, 4H), 3,84 (t, 2H), 3,97 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,52 (t, 2H), 5,34 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,16 (m, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 520 [MH]+
Rezultati mikroanalize; C, 57,05; H, 6,55; N, 13,16. C25H34FN5O4S; 0,33H2O zahtijevano C, 57,13; H, 6,65; N, 13,32%.
Primjer 56
Sin-5-fluoro-N-(4-{[2-(2-hidroksi-etil)-5-izopropil-2H-pirazol-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (250 mg, 1,3 mmol) dodan je u otopinu amin hidroklorida iz priprave 15a (390 mg, 1,0 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (162 mg, 1,2 mmol), kiseline iz priprave 42 (282 mg, 1,0 mmol) i N-etildiizopropilamina (388 mg, 3,0 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 ml) i diklorometanu (10 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je razrijeđena s etil acetatom i oprana s 0,2N otopinom limunske kiseline, otopinom natrij bikarbonata i slanom vodom. Organska faza je osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Talog je otopljen u tetrahidrofuranu (2 ml), dodani su octena kiselina (4 ml) i voda (1 ml), i otopina je miješana pri 60°C 4 sata. Smjesa je razdvojena između etil acetata i vode, slojevi su odvojeni, i organska faza je oprana s 0,88 otopinom amonijaka i slanom vodom, zatim osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu na silikagelu s eluacijskim gradijentom diklorometan:etil acetat (100:0 do 0:100) kako bi se dobio naslovni spoj u obliku krutine, 356 mg.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,29 (d, 6H), 1,68 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,96 (m, 6H), 2,41 (m, 2H), 2,81 (m, 4H), 3,00 (m, 1H), 4,04 (t, 2H), 4,11 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,62 (t, 2H), 5,46 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H).
LRMS: m/z ES+ 556 [MNa]+
Rezultati mikroanalize: C, 57,88; H, 6,82; N, 12,55. C26H36FN5O4S; 0,4H2O zahtijevano C, 57,74; H, 6,86; N, 12,95%.
Primjer 57
Sin-5-fluoro-N-(4-{[1-(2-hidroksi-etil)-5-izopropil-1H-pirazol-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Naslovni spoj je dobiven u obliku krutine uz 42% prinos, nakon kristalizacije iz etera, iz amina iz priprave 15a i kiseline iz priprave 43, u skladu s procedurom opisanom u primjeru 56.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,27 (d, 6H), 1,68 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,94 (m, 6H), 2,43 (m, 2H), 2,82 (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 4,04 (t, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,21 (m, 3H), 5,33 (m, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 8,05 (d, 1H), 8,08 (d, 1 H), 8,26 (dd, 1 H).
LRMS: m/z ES+ 534 [MH] +
Rezultati mikroanalize: C, 58,38; H, 6,83; N, 13,03. C26H36FN5O4S zahtijevano C, 58,52; H, 6,80; N, 13,12%.
Primjer 58
Sin-N-[4-(2,4-dihidroksi-benzoilamino)-cikloheksil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Paladij crno (130 mg) dodan je u otopinu spoja iz priprave 88 (70 mg, 0,12 mmol) u mravljoj kiselini (10 ml, 4,4% u etanolu) i N,N- dimetilformamidu (5 ml), i reakcija je miješana u dušiku za vrijeme 4 sata. Smjesa je filtrirana kroz Arbocel® i filtrat je zalužen s natrij bikarbonatom, i isparen pod sniženim tlakom. Talog je razdijeljen između vode i etil acetata i slojevi su odvojeni. Organska faza je oprana s vodom i slanom vodom, zatim osušena (MgSO4) i koncentrirana pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu silikagela pomoću eluacijskog gradijenta diklorometan:metanol (99:1 do 97:3), kako bi se dobio naslovni spoj, 41 mg.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,60-2,00 (m, 10H), 2,28 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 4H), 3,78-4,00 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 6,20-6,30 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,14 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 10,00 (s, 1H), 12,60 (s, 1H) LRMS: m/z ES+ 512 [MNa]+
Rezultati mikroanalize; C, 58,85; H, 5,79; N, 8,51, C24H28FN3O5S; zahtijevano C, 58,88; H, 5,76; N, 8,58 %.
Primjer 59
Sin-5-fluoro-N-[4-(2-hidroksi-5-trifluorometil-benzilamino)-cikloheksil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Paladij crno (500 mg) dodan je u otopinu spoja iz priprave 79 (704 mg, 1,11 mmol) u mravljoj kiselini (2,2 g), etanolu (47,8 g) i N,N-dimetilformamidu (50 ml) i smjesa je miješana u dušiku 24 sata. Smjesa je filtrirana kroz Arbocel®, isprana s dodatnim etanolom (150 ml), i filtrat je neutraliziran dodatkom zasićene otopine natrij bikarbonata (75 ml). Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom, razrijeđena s vodom (50 ml) i ta vodena otopina je ekstrahirana s etil acetatom (3x100 ml). Združeni organski ekstrakti oprani su s vodom (2x100 ml), slanom vodom (150 ml), zatim osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom. Talog je usitnjen s eterom kako bi se dobio naslovni spoj u obliku krutine, 303 mg.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,77-2,03 (m, 10H), 2,36-2,42 (m, 2H), 2,69-2,82 (m, 4H), 4,06-4,15 (m, 2H), 5,33 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 542 [MH+]
Primjer 60
Sin-3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksilna kiselina (4-{[5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-amid
[image]
Imidazol (36 mg, 0,53 mmol), trifenilfosfin (139 mg, 0,53 mmol) i jod (134 mg, 0,53 mmol) dodani su otopini spoja iz primjera 54 (200 mg, 0,4 mmol) u diklorometanu (10 ml), i suspenzija je miješana na sobnoj temperaturi 48 sati. Dodan je natrij metilmerkaptid (84 mg, 1,2 mmol) i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi daljnjih 24 sata. Reakcija je ugašena dodatkom otopine natrij bikarbonata, i ekstrahirana s diklorometanom (3x25 ml). Združeni organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu na silikagelu pomoću eluacijskog gradijenta etil acetat:pentan (10:90 do 100:0) kako bi se dobio naslovni spoj.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,60-2,05 (m, 10H), 2,46 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,74 (m, 4H), 4,21 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 10,58 (m, 1H).
Primjer 61
Sin-5-kloro-N-[4-(2-hidroksi-5-hidroksimetil-benzoilamino)-cikloheksil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (74 mg, 0,39 mmol) dodan je u otopinu amin hidroklorida iz priprave 16 (111 mg, 0,26 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (35 mg, 0,20 mol), kiseline iz priprave 65 (400 mg, 2,6 mmol) i N-etildiizopropilamina (170 µl, 0,98 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je razdvojena između diklorometana (10 ml) i 2N klorovodične kiseline (15 ml), i slojevi su odvojeni. Organska faza je isparena pod sniženim tlakom i talog je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu na silikagelu kako bi se dobio naslovni spoj.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,77-2,04 (m, 10H), 2,38 (m, 2H), 2,69-2,83 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 5,37 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,82 (m, 1 H), 8,21 (m, 2H)
HRMS: m/z ES+ 520,1662, [C25H30ClN3O5SH]+ zahtijevano 520, 1668
Primjer 62
Sin-N-[4-(2-hidroksi-5-hidroksimetil-benzoilamino)-cikloheksil]-5-metil-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Naslovni spoj je dobiven iz amina iz priprave 17 i kiseline iz priprave 65, u skladu s procedurom opisanom u primjeru 86.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,76-2,03 (m, 10H), 2,31 (s, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,69-2,83 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 5,37 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,11 (m, 2H)
HRMS: m/z ES+ 500,2209, [C26H33N3O5SH] + zahtijevano 500, 2214
Primjer 63
Sin-5-fluoro-N-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Smjesa amina iz priprave 78 (150 mg, 0,37 mmol), tetrahidrotiopiran-4-ol (WO 94/14793, str. 77) (200 mg, 1,69 mmol), i cezij karbonat (603 mg, 1,85 mmol) u acetonitrilu (5 ml) miješana je pri 90°C 42 sata. Ohlađena smjesa je razrijeđena s 2N klorovodičnom kiselinom i ekstrahirana s etil acetatom. Združeni organski ekstrakti oprani su s vodom, zatim slanom vodom, osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu silikagela pomoću eluacijskog gradijenta etil acetat:cikloheksan (10:90 do 60:40) kako bi se dobio naslovni spoj, 130 mg.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,60-2,10 (m, 10H), 2,30-2,50 (m, 5H), 2,70-2,94 (m, 4H), 4,06-4,34 (m, 2H), 5,46 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,68 (1H, d), 6,80 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 8,00-8,18 (m, 2H), 8,28 (m, 1H), 12,20 (brs, 1H)
LRMS: m/z ES+ 510 [MNa] +
Rezultati mikroanalize; C, 61,31; H, 6,18; N, 8,56, C25H30FN3O4S zahtijevano C, 61,58; H, 6,20; N, 8,62%.
Alternativna metoda:
N-Metilmorfolin (11,16 ml, 101,7 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (7,49 g, 55,5 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (10,63 g, 55,5 mmol) dio po dio su dodani suspenziji amina iz priprave (18 g, 46,2 mmol) u N,N-dimetilformamidu (180 ml). Otopina 4-metil salicilne kiseline (8,43 g, 55,5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (40 ml) kap po kap je dodana kroz period od 90 minuta, i nakon što je dodavanje bilo gotovo, reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 72 sata. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom i talog je suspendiran u smjesi tetrahidrofurana i 1N otopine natrij hidroksida, i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 1 sat. Tetrahidrofuran je uklonjen u vakuumu i preostala vodena otopina je razrijeđena s vodom (750 ml), i ekstrahirana s diklorometanom (ukupno 2 L). Združene organske otopine oprane su s 2N klorovodičnom kiselinom (150 ml), osušene (MgSO4) i isparene pod sniženim tlakom. Talog je suspendiran u metanolu (250 ml), i suspenzija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Nastala krutina je odvojena filtracijom, oprana s metanolom i osušena u vakuumu kako bi se dobio naslovni spoj, 20,1 g.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,71 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,88-2,06 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,10 (d, 1 H), 8,29 (dd, 1 H), 12,30 (brs, 1H).
LRMS: m/z (ES+) 510 [MNa+]
Rezultati mikroanalize: C, 61,39; H, 6,18; N, 8,89. C25H30FN3O4S zahtijevano C, 61,58; H, 6,20; N, 8,62 %.
Primjeri 64 do 68
[image]
Smjesa prikladnog amin hidroklorida iz priprava 15a i 18 (1 eq), prikladnih sulfonil kloridi (1,3 eq) i trietilamina (3 eq) u diklorometanu (25 mlmmol-1) miješana je na sobnoj temperaturi 18 sati. Otopina je oprana s 10% otopinom limunske kiseline, a zatim isparena pod sniženim tlakom. Produkt je kristaliziran iz izopropil acetata, kako bi se dobili naslovni spojevi u obliku krutina.
[image]
A = spoj je rekristaliziran iz metanola
B = spoj je dodatno pročišćen pomoću kromatografije na stupcu silikagela s diklorometan:metanol (99:1).
Primjer 69
Sin-5-fluoro-2- (tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-N-[4-(toluen-4-sulfonilamino)-cikloheksil]-nikotinamid
[image]
p-Toluensulfonil klorid (110 mg, 0,58 mmol) dodan je u otopinu amina iz priprave 15a (150 mg, 0,39 mmol) i N-etildiizopropilamina (335 μl, 1,93 mmol) u diklorometanu (3 ml) i otopina je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je razdvojena između diklorometana i otopine natrij bikarbonata, slojevi su odvojeni, i organska faza je oprana s 2N klorovodičnom kiselinom, osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu na silikagelu pomoću eluacijskog gradijenta etil acetat:pentan (5:95 do 100:0) kako bi se dobio naslovni spoj, 149 mg.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,54-2,00 (m, 10H), 2,36-2,44 (m, 5H), 2,70-2,80 (m, 4H), 3,36 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,96 (d, 1H), 5,28 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,22 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 530 [MNa]+
Rezultati mikroanalize; C, 56,42; H, 5,94; N, 8,09, C24H30FN3O4S2; 0,7 H2O zahtijevano C, 56,78; H, 5,96; N, 8,28 %.
Primjer 70
Sin-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-N-[4-(toluen-2-sulfonilamino)-cikloheksil]-nikotinamid
[image]
Naslovni spoj je dobiven uz 70% prinos iz amina iz priprave 15a i o-toluen sulfonil klorida, u skladu s procedurom opisanom u primjeru 69.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,54-2,00 (m, 10H), 2,36-2,44 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,74-2,86 (m, 4H), 3,36 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,78 (d, 1H), 5,34 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,96-8,04 (m, 3H), 8,22 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 530 [MNa] +
Rezultati mikroanalize; C, 56,43; H, 5,95; N, 8,23, C24H30FN3O4S2; zahtijevano C, 56,78; H, 5,96; N, 8,28 %.
Primjer 71
Sin-N-[4-(2-hidroksi-5-metil-sulfonilamino)-cikloheksil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Bor tribromid (1,15 ml, 1M u diklorometanu, 1,15 mmol) dodan je u ledeno ohlađenu otopinu etera iz priprave 91 (150 mg, 0,29 mmol) u diklorometanu (10 ml), i reakcija je miješana pri 0°C 3 sata. Reakcija je ugašena dodatkom zasićene otopine natrij karbonata (10 mol), zatim je zakiseljena pomoću 2N klorovodične kiseline (15 ml). Slojevi su razdvojeni, i organska faza je isparena pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je rekristaliziran iz metanola kako bi se dobio naslovni spoj kao bijeli kristali, 53 mg.
1HNMR (CD3, 400 MHz) δ: 1,45-1,61 (m, 6H), 1,63-1,75 (m, 2H), 1,84-1,95 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,63-2,81 (m, 4H), 3,08 (brs, 1H), 3,78 (brs, 1H), 5,23 (m, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,27 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+ 528 [MNa]+
Primjer 72
Sin-5-fluoro-N-[4-(7-hidroksi-kinolin-8-sulfonilamino)-cikloheksil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Smjesa spoja iz priprave 93 (150 mg, 0,26 mmol) i litij jodida (70 mg, 0,52 mmol) u piridinu (2 ml) zagrijavana je uz refluks 3 sata. Otopina je isparena pod sniženim tlakom, talog je usitnjen s metanolom, i nastala krutina je filtrirana i osušena kako bi se dobio naslovni spoj kao prljavo bijela krutina, 119 mg.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,50-1,64 (m, 8H), 1,92 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,89 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,51 (m, 1H).
Rezultati mikroanalize: C, 54,15; H, 5,21; N, 9,99. C26H29FN4O5S2; 0,8 H2O zahtijevano C, 54,30; H, 5,36; N, 9,74%.
Primjer 73
Sin-N-[4-(7-hidroksi-kinolin-8-sulfonilamino)-cikloheksil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Smjesa metil etera iz priprave 92 (67 mg, 0,12 mol), i litij jodida (48 mg, 0,36 mmol) u piridinu (2 ml) zagrijavana je uz refluks 6 sati. Ohlađena smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom i talog je razdvojen između vode i diklorometana. Smjesa je zakiseljena na pH 4 pomoću 10% limunske kiseline i slojevi su odvojeni. Organska faza je isparena pod sniženim tlakom i produkt je kristaliziran iz izopropil acetata kako bi se dobio naslovni spoj kao blijedo žute iglice.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,35-1,64 (m, 8H), 1,87 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,67-2,83 (m, 4H), 3,27 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,93 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 565 [MNa]+
Rezultati mikroanalize; C, 56,76; H, 5,60; N, 10,03. C26H30FN4O5S2; 0,3 H2O zahtijevano C, 56,98; H, 5,63; N, 10,22%.
Primjer 74
Sin-5-fluoro-N-[4-(5-hidroksi-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-cikloheksil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Smjesa etera iz priprave 89 (150 mg, 0,26 mmol) i litij jodida (69 mg, 0,52 mmol) u kolidinu (2 ml) zagrijavana je na 130°C 1 sat. Ohlađena smjesa razdijeljena je između diklorometana i 10% limunske kiseline i slojevi su odvojeni. Organska faza je koncentrirana pod sniženim tlakom i talog je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu silikagela s diklorometan : metanolom (98:2) kao eluensom. Produkt je kristaliziran iz izopropil acetata kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela kristalična krutina, 81 mg.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,48-1,62 (m, 6H), 1,65 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 11,07 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 590 [MNa]+
Rezultati mikroanalize: C, 48,68; H, 4,63; N, 12,27. C23H26FN5O5S3 zahtijevano C, 48,66; H, 4,62; N, 12,34%.
Primjer 75
Sin-N-[4-(5-hidroksi-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-cikloheksil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Naslovni spoj je dobiven kao bijela kristalična krutina iz etera iz priprave 90, u skladu s procedurom opisanom u primjeru 74.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,48-1,62 (m, 6H), 1,65 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 8,09 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,24 (m, 1H), 11,10 (brs, 1H).
Rezultati mikroanalize : C, 50,20; H, 4,95; N, 12,48. C23H27N5O5S3 zahtijevano C, 50,26; H, 4,95; N, 12,74 %.
Priprava 1
2-Kloro-5-fluoro nikotinska kiselina
[image]
Etil-2-kloro-5-fluoro-nikotinoat (50,4 g, 0,247 mol) (vidi referencu J. Med. Chem., 1993, 36 (18), 2676-88) otopljen je u tetrahidrofuranu (350 ml) i dodana je 2M vodena otopina litij hidroksida (247 ml, 0,495 mol). Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 3 dana. pH otopine snižen je na pH 1 dodatkom 6 N klorovodične kiseline i zatim je ekstrahirana u diklorometanu (3X). Združeni ekstrakti su osušeni (MgSO4) i otapalo je ispareno pod sniženim tlakom kako bi nastala krutina koja je usitnjena s dietil eterom i zatim osušena kako bi se dobio naslovni spoj (40,56 g) kao bijela krutina.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,20 (s, 1H), 8,62 (s, 1H)
LRMS (ES+): m/z [MH]+ 174.
Priprava 2
Trans-N-tert-butil (4-hidroksi-cikloheksil)-karbamat
[image]
Trans-4-aminocikloheksanol (100 g, 0,87 mol) dodan je uz miješanje u acetonitril (1L), nakon čega je dodan di-tert-butil dikarbonat (208 g, 0,96 mol), dio po dio, kroz period od 1 sata. Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati, nastali precipitat je odvojen filtracijom, i opran s etil acetat:heksanom (1:3, 250 ml), zatim heksanom (250 ml) i osušen kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela krutina, 166,9 g.
t. t. -167-170°C
Priprava 3
Trans-metansulfonska kiselina 4-tert-butoksikarbonilamino-cikloheksil ester
[image]
Otopina mesil klorida (122,4 g, 1,07 mol) u diklorometanu (400 ml) dodana je kap kroz kap tijekom 45 minuta ledeno hladnoj otopini alkohola iz priprave 2 (200 g, 0,93 mol) i trietilamina (112,8 g, 1,115 mol) u diklorometanu (1 L). Reakcija je miješana 15 minuta, zatim je puštena da se ugrije na sobnu temperaturu kroz period od 1 sata. Smjesa je oprana s vodom (3x1,5 L), zatim miješana sa silikom (100 ml, Merck 60H). Ova smjesa je filtrirana i filtrat je koncentriran pod sniženim tlakom do otprilike četvrtine volumena. Dodan je heksan (500 ml), smjesa je ohlađena na 0°C, nastala krutina je odvojena filtracijom, osušena i rekristalizirana iz etil acetata kako bi se dobio naslovni spoj, 221,1 g.
t. t. -146-148°C
Priprava 4
Sin-(4-azido-cikloheksil)-karbaminska kiselina tert-butil ester
[image]
Natrij azid (25,5 g, 0,39 mol) dodan je u otopinu mesilata iz priprave 3 (100 g, 0,34 mol) u N,N-dimetilformamidu (500 ml) i reakcija je polagano ugrijana na 80°C, i miješanja za vrijeme daljnjih 24 sata pri toj temperaturi.
Ohlađenoj reakciji polagano je dodan led/voda (1 L), i nastali precipitat je odvojen filtracijom, opran s vodom i osušen. Krutina je otopljena u etil acetatu (200 ml), otopina je oprana s vodom, osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Nastala krutina je rekristalizirana iz heksana kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela krutina, 50,8 g.
t. t. -79-81°C.
Priprava 5
Sin-tert-butil 4-aminocikloheksilkarbamat
[image]
5% Paladij na ugljenu (5 g) pomiješan je s toluenom (10 ml) i dodan azidu iz priprave 4 (170 g, 0,71 mol) u metanolu (400 ml). Smjesa je hidrogenirana (80 atmosfera) na sobnoj temperaturi 18 sati i zatim filtrirana. Otapalo je ispareno u vakuumu i talog je usitnjen s etil acetatom (50 ml) i zatim s heksanom (200 ml). Dobivena krutina izolirana je pomoću filtracije, otopljena u etil acetatu (600 ml) i filtrirana kroz Celiteo. Filtrat je koncentriran u vakuumu kako bi se dobila gusta masa koja je razrijeđena s heksanom (300 ml). Dobivena krutina je izolirana pomoću filtracije i oprana s etil acetatom u heksanu (20:80). Matične tekućine su združene i isparene u vakuumu. Talog je pročišćen kromatografijom na silikagelu pomoću etil acetata i zatim metanola kao eluensa. Dobiveni materijal je kristaliziran iz etil acetata i heksana i združen s prvim prinosom kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela krutina (76 g).
t. t. 88-90°C
Priprava 6
Sin-{4-[(2-kloro-5-fluoropiridin-3-karbonil)amino]-cikloheksil}-karbaminska kiselina tert-butil ester
[image]
Oksalil klorid (8 ml, 90 mmol) dodan je kroz period od 10 minuta ledeno ohlađenoj suspenziji kiseline iz priprave 1 (10 g, 57 mmol) i N,N-dimetilformamida (5 kapi) u diklorometanu (200 ml). Suspenzija je zatim miješana na sobnoj temperaturi 3 sata, i koncentrirana pod sniženim tlakom. Talog je azeotropiran s diklorometanom kako bi se dobio intermedijerni kiseli klorid kao bijela krutina.
To je otopljeno u diklorometanu (200 ml), otopina je ohlađena u vodenoj kupelji, a zatim su dodani N-diizopropiletilamin (20 ml, 115 mmol) i amin iz priprave 5 (13,4 g, 62 mmol). Reakcijska smjesa je miješana 18 sati, razrijeđena s diklorometanom (100 ml) i oprana redom s 10% otopinom limunske kiseline, zasićenom otopinom natrij bikarbonata (x2), vodom i zatim slanom vodom. Organska otopina je osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj kao žuta pjena, 20,2 g.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,27 (s, 9H), 1,76 (m, 2H), 1,86 (m, 6H), 3,64 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,33 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 394 [MNa]+
Priprava 7
Sin-{4-[(2,5-dikloro-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksil}-karbaminska kiselina tert-butil ester
[image]
Karbonil diimidazol (1,7 g, 10,5 mmol), dodan je u otopinu 2,5-dikloronikotinske kiseline (WO 95/30676, str. 19, metoda 1b) (2 g, 10,55 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml), i otopina je miješana na sobnoj temperaturi 1 sat. Dodan je amin iz priprave 5 (2,46 g, 11,5 mmol) i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 3 dana. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom i talog je odijeljen između 10% otopine limunske kiseline i etera. Slojevi su razdvojeni, organski sloj je dalje opran s 10% otopinom limunske kiseline, vodom, zasićenom otopinom natrij bikarbonata i slanom vodom. Otopina je osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela pjena, 3,61 g.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,43 (s, 9H), 1,44-1,92 (m, 8H), 3,63 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,42 (s, 1H)
LRMS: m/z 388 [M-H]-
Priprava 8
2-kloro-5-metilnikotinska kiselina
[image]
2,2,6,6-Tetrametilpiperidin (4,4 ml, 26 mmol) dodan je u ohlađenu (-78°C) otopinu n-butil litija (9,4 ml, 2,5 M u heksanu, 23,5 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml), i otopina je miješana 30 minuta. Zatim je dodan 2-kloro-5-metilpiridin (3 g, 23,5 mmol), i reakcija je miješana pri -78°C 2,5 sata. Otopina je nalivena na kruti ugljik dioksid, i ugrijana na sobnu temperaturu pomoću vodene kupelji. Otopina je ekstrahirana s vodom, vodena faza je zakiseljena pomoću 2N HCl, i ekstrahirana s eterom. Ti organski ekstrakti su oprani s vodom i slanom vodom, zatim osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj kao žuta krutina, 1,65 g.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,41 (s, 3H), 8,16 (s, 1H), 8,41 (s, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 172 [MH]+
Priprava 9
Sin-{4-[(2-kloro-5-metil-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksil}-karbaminska kiselina tert-butil ester
[image]
Naslovni spoj je dobiven kao bijela pjena uz prinos od 82% iz nikotinske kiseline iz priprave 8 i amina iz priprave 5, slijedeći metodu iz priprave 7.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,45 (s, 9H), 1,68-1,88 (m, 8H), 2,38 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,27 (s, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 312 [MH2-Bu]+
Priprava 10
Sin-{4-[(2-kloro-piridin-3-karbonil)-amino]-cikloheksil}-karbaminska kiselina tert-butil ester
[image]
Naslovni spoj je dobiven uz 97% prinos iz 2-kloronikotinske kiseline i amina iz priprave 5, slijedeći proceduru opisanu u pripravi 6.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,33-1,49 (brs, 9H), 1,52-1,94 (m, 8H), 3,63 (m, 1H), 4,17 (brs, 1H), 4,53 (brs, 1H), 6,57 (brs, 1H), 7,38 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,48 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+ 376 [MNa]+
Priprava 11
Sin-(4-{[5-fluoro-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina tert-but ester
[image]
Smjesa klorida iz priprave 6 (3 g, 8,1 mmol), tetrahidrotiopiran-4-ol (WO 94/14793, str. 77) (2,4 g, 20,3 mmol) i cezij karbonata (6,5 g, 20 mmol) u acetonitrilu (15 ml) miješana je pri 100°C 24 sata. Ohlađena smjesa razdvojena je između vode i etil acetata i slojevi su odvojeni. Organska faza je oprana s 10% otopinom limunske kiseline, zasićenom otopinom natrij bikarbonata, vodom i slanom vodom, zatim osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj, 4,1 g.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,44-1,49 (s, 9H), 1,50-1,77 (m, 4H), 1,79-1,99 (m, 4H), 2,42 (m, 2H), 2,81 (m, 4H), 3,65 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,26 (m, 1H),
LRMS: m/z ACPI+ 476 [MNa]+
Priprava 12
Sin-(4-{[5-kloro-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina tert-butil ester
[image]
Smjesa klorida iz priprave 7 (1 g, 2,57 mmol), tetrahidrotiopiran-4-ol (WO 94/14793, str. 77) (500 mg, 4,23 mmol) i cezij karbonata (1,4 g, 4,23 mmol) u acetonitrilu (5 ml) miješana je pri refluksu 20 sati. Ohlađena smjesa je razdijeljena između vode (75 ml) i etil acetata (75 ml) i slojevi su odvojeni. Organska faza je oprana s vodom, 1N HCl, zasićenom otopinom natrij bikarbonata i slanom vodom, zatim osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu na silikagelu pomoću eluacijskog gradijenta etil acetat:pentan (5:95 do 70:30) kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela krutina, 1,02 g.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,45 (s, 9H), 1,49-2,00 (m, 10H), 2,41 (m, 2H), 2,79 (m, 4H), 3,67 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,47 (d, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 470 [MH]+
Priprava 13
Sin-(4-{[5-metil-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil))-karbaminska kiselina tert-butil ester
[image]
Naslovni spoj je dobiven uz 67% prinos od klorida iz priprave 9 i tetrahidrotiopiran-4-ola (WO 94/14793, str. 77), slijedeći proceduru opisanu u pripravi 12.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,45 (s, 9H), 1,62-1,75 (m, 4H), 1,80-1,97 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,63 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 8,01 (s, 2H), 8,35 (m, 1H),
LRMS: m/z APCl+ 450 [MH]+
Priprava 14
Sin-(4-{[2-(tetrahidrotiopiran-4-iloksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-karbaminska kiselina tert-butil ester
[image]
Naslovni spoj je dobiven uz 84% prinos iz klorida iz priprave 10 i tetrahidrotiopiran-4-ola (WO 94/14793, str. 77), slijedeći proceduru opisanu u pripravi 12.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,37-1,50 (s, 9H), 1,52-2,91 (m, 16H), 3,64 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,58 (brs, 1H), 5,41 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,53 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+ 436 [MH]+, 458 [MNa]+
Priprava 15a
Sin-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluoro-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloksi)-nikotinamid hidroklorid
[image]
4N klorovodična kiselina u dioksanu (50 ml) dodana je u otopinu zaštićenog amina iz priprave 11 (4,1 g, 9,0 mmol) u diklorometanu (10 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 3 sata. Smjesa je isparena pod sniženim tlakom, talog je suspendiran u eteru i suspenzija je sonificirana. Smjesa je filtrirana, krutina osušena pri 50°C u vakuumu kako bi se dobio naslovni spoj kao prljavo bijela krutina, 2,8 g.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,64-2,02 (m, 10H), 2,42 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 3,30 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,18 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+ 354 [MH]+
Priprava 15b
Sin-N-(4-amino-cikloheksil)-5-fluoro-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Amin hidroklorid iz priprave 15a (95 mg, 0,24 mmol) razdijeljen je između diklorometana i 1 N otopine natrij hidroksida, i slojevi su odvojeni. Vodena faza je dalje ekstrahirana s diklorometanom (2x), i združene organske otopine su osušene (MgSO4) i isparene pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj, 75 mg.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,56-2,06 (m, 12H), 2,44 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 8,04 (m, 2H), 8,24 (m, 1H)
Priprava 16
Sin-N-(4-amino-cikloheksil)-5-kloro-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloksi)-nikotinamid hidroklorid
[image]
4N Klorovodična kiselina u dioksanu (15 ml) dodana je u otopinu spoja iz priprave 12 (980 mg, 2,1 mmol) u diklorometanu (5 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 3 sata. Dodan je diizopropil eter, nastala suspenzija je filtrirana, i krutina je oprana s dodatnim diizopropil eterom i osušena u vakuumu kako bi se dobio naslovni spoj, 835 mg.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,57-1,93 (m, 10H), 2,22-2,30 (m, 2H), 2,61-2,78 (m, 4H), 3,15 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 7,92-8,12 (m, 5H), 8,32 (s, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 370 [MH]+
Rezultati mikroanalize; C, 49,92; H, 6,29; N, 10,09, C17H24ClN3O2S; HCl; 0,15 H2O zahtijevano C, 49,91; H, 6,23; N, 10,27%.
Priprava 17
Sin-N-(4-amino-cikloheksil)-5-metil-2-(tetrahidropiran-4-iloksi)-nikotinamid hidroklorid
[image]
4N Klorovodična kiselina u dioksanu (15 ml) dodana je u otopinu zaštićenog amina iz priprave 13 (800 mg, 1,78 mmol) u diklorometanu (5 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 3 sata. Smjesa je isparena pod sniženim tlakom, talog je suspendiran u diizopropil eteru i suspenzija je sonificirana. Smjesa je filtrirana, i krutina osušena pri 50°C u vakuumu kako bi se dobio naslovni spoj kao prljavo bijela krutina, 457 mg.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,57-1,92 (m, 10H), 2,22-2,34 (m, 5H), 2,64-2,77 (m, 4H), 3,15 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 7,89-8,07 (brs, 4H), 8,11 (s, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 350 [MH]+ Rezultati mikroanalize; C, 55,52; H, 7,43; N, 10,38. C18H27FN3O2S; HCl; 0,33 H2O zahtijevano C, 55,16; H, 7,37; N, 10,72%.
Priprava 18
Sin-N-(4-amino-cikloheksil)-2-(tetrahidrotiopiran-4-iloksi)-nikotinamid hidroklorid
[image]
Naslovni spoj je dobiven uz 96% prinos iz spoja iz priprave 14, slijedeći proceduru opisanu u pripravi 15a.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,54-2,00 (m, 8H), 2,27-2,39 (m, 2H), 2,50 (s, 2H), 2,59-2,80 (m, 4H), 3,14 (brs, 1H), 3,92 (brs, 1H), 5,22 (m, 1H), 7,10 (q, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,27 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 336 [MH]+
Priprava 19
2-amino-1-(3-etoksi-2,3-dioksopropil)piridinium bromid
[image]
Etil bromopiruvat (51,9 g, 266 mmol) kap po kap je dodan otopini 2-aminopiridina (25 g, 266 mol) u etilen glikol dimetil eteru (270 ml), i reakcija je zatim miješana na sobnoj temperaturi 1 sat. Nastali precipitat je odvojen filtracijom, krutina je oprana s eterom i osušena kako bi se dobio naslovni spoj kao blijedo žuta krutina, 71,9 g.
1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,35 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 4,70 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 8,25 (d, 1H).
Priprava 20
Etil imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilat hidrobromid
[image]
Suspenzija spoja iz priprave 19 (71,9 g, 249 mmol) u etanolu (750 ml) zagrijavana je uz refluks 3 sata, zatim je puštena da se ohladi. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom, talog je usitnjen s eterom, filtriran i osušen kako bi se dobio naslovni spoj u obliku krutine, 64,17 g.
1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 1,45 (t, 3H), 4,50 (q, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,85 (d, 1H).
Priprava 21
Imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilna kiselina hidrobromid
[image]
Otopina estera iz priprave 20 (5,0 g, 18,4 mmol) u 10% vodenoj otopini bromovodične kiseline (90 ml) zagrijavana je uz refluks 6 sati. Ohlađena smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom i talog je usitnjen s dioksanom. Nastala krutina je odvojena filtracijom, oprana s heksanom i filtrat je isparen pod sniženim tlakom. Talog je ponovno usitnjen s dioksanom, krutina je filtrirana i osušena kako bi se dobio dodatni spoj, ukupno 3,83 g.
1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 7,57 (m, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,84 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 163 [MH]+
Priprava 22
Metil imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksilat
[image]
Smjesa metil 2-aminonikotinata (WO 89/01488 str 33, prep 17) (1 g, 6,56 mol), i kloroacetaldehida (1,05 ml, 6,56 mmol) u etanolu (5 ml) zagrijavana je uz refluks 18 sati. Ohlađena smjesa je razrijeđena s vodom (10 ml), dodan je 0,88 amonijak (1 ml) i otopina je koncentrirana pod sniženim tlakom. Talog je otopljen u metanolu i tamna otopina je tretirana s ugljenom, smjesa je filtrirana i filtrat isparen pod sniženim tlakom. Talog je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu silikagela pomoću diklorometan : metanol : 0,88 amonijak (97: 2,5 : 0,5) kao eluens, i produkt je usitnjen s eterom, kako bi se dobio naslovni spoj, 768 mg.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 4,02 (s, 3H), 6,83 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,31 (d, 1H).
LRMS: m/z TSP+ 177,2 [MH+]
Priprava 23
Imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksilna kiselina
[image]
Otopina litij hidroksida (2,5 ml, 1M u vodi) dodana je u otopinu estera iz priprave 22 (400 mg, 2,27 mmol) u metanolu (5 ml) i otopina je miješana na sobnoj temperaturi 90 minuta. Otopina je koncentrirana pod sniženim tlakom da se ukloni metanol, vodena otopina je zakiseljena pomoću 2N klorovodične kiseline, i smjesa je isparena pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj kao žuta krutina.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7,60 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,18 (d, 1H)
LRMS: m/z TSP+ 163 [MH]+
Priprava 24
7-metoksi-imdiazo[1,2-a]piridin-8-karbonitril
[image]
Smjesa 2-amino-4-metoksinikotinonitrila (Archiv. Der. Pharmazie 318 (6); 1985; 481) (1 g, 6,5 mmol), i kloroacetaldehida (1,25 g, 8 mmol) u etanolu (10 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 1 sat, zatim zagrijavana uz refluks 18 sati. Ohlađena smjesa je učinjena lužnatom dodatkom zasićene otopine natrij bikarbonata, i nastala krutina je odvojena filtracijom, oprana s vodom i osušena u vakuumu kako bi se dobio naslovni spoj, 1 g.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 4,03 (s, 3H), 7,11 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,82 (d, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 174 [MH]+
Priprava 25
7-metoksi-imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksilna kiselina
[image]
Otopina nitrila iz priprave 24 (600 mg, 3,47 mmol) u sumpornoj kiselini (3 ml) i vodi (3 ml) miješana je pri 60°C 24 sata. Ohlađena otopina je razrijeđena s eterom (20 ml), zatim je dodan etanol dok nije započela precipitacija. Nastala krutina je odvojena filtracijom, oprana s etanolom i eterom i osušena u vakuumu. Krutina je otopljena u 6N klorovodičnoj kiselini, otopina je miješana pri 90°C 5 sati, i koncentrirana pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj, 110 mg.
LRMS: m/z APCI+ 193 [MH]+
Priprava 26
etil 3-hidroksimetil-imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksilat
[image]
Smjesa 8-karboetoksiimidazo[1,2-a]piridina (US 5294612, pr 114 (b)) (655 mg, 3,45 mmol), natrij acetata (1,06 g, 13 mmol), formaldehida (37% vodena otopina, 1,8 ml, 22 mmol) i octene kiseline (0,75 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 4 sata, zatim je zagrijavana uz refluks 6 sati. Ohlađena smjesa je otopljena u vodi (20 ml), dodan je kalij karbonat, kako bi se postigao pH 8, i otopina je ekstrahirana s etil acetatom (3x25 ml). Združene organske otopine oprane su s zasićenom otopinom natrij bikarbonata i slanom vodom, zatim osušene (MgSO4) i koncentrirane pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu silikagela pomoću eluacijskog gradijenta diklorometan:metanol:0,88 amonijak (99,5:0,5:0 do 94:6:0,6) kako bi se dobio naslovni spoj.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,45 (t, 3H), 2,47 (brs, 1H), 4,51 (q, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,93 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,51 (d, 1H).
Priprava 27
3-Hidroksimetil-imidazo[1,2-a]piridin-8-karboksilna kiselina
[image]
Otopina estera iz priprave 26 (200 mg, 0,9 mmol), 1N natrij hidroksida (1 ml) i metanola (5 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 18 sati. Otopina je zakiseljena pomoću 2N klorovodične kiseline (2 ml) i isparena pod sniženim tlakom.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 5,06 (s, 2H), 7,67 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 9,04 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 193 [MH]+
Priprava 28
1H-benzoimidazol-4-karboksilna kiselina
[image]
Suspenzija 3-nitroantranilne kiseline (J. Chem. Soc,127; 1925; 1791) (4,0 g, 22 mmol) i paladija na ugljenu (400 mg) u etanolu hidrogenirana je na sobnoj temperaturi pomoću Parr treskalice 4 sata. Smjesa je filtrirana i filtrat je zakiseljen s konc. klorovodičnom kiselinom. Dodana je mravlja kiselina (2,49 ml, 65,9 mmol) te je grijana uz refluks 2 sata. Otopina je koncentrirana pod sniženim tlakom do malog volumena, ohlađena u ledu, i nastali precipitat je filtriran. Javila se daljnja precipitacija filtrata, ta krutina je filtrirana i združeni produkti su rekristalizirani iz 0,5N klorovodične kiseline kako bi se dobio naslovni spoj, 2,62 g.
LRMS: m/z 162,1 [MH+]
Priprava 29
Etil 2-amino-3-izopropilamino-benzoat
[image]
2-Jodopropan (2,0 ml, 20 mmol) dodan je u otopinu etil 2,3-diaminobenzoata (WO 97/10219 pr. 51 (1)) (3 g, 16,67 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml), i otopina je miješana pri 50°C 3 sata. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom i talog je razdijeljen između etil acetata (200 ml) i vode (50 ml), i slojevi su odvojeni. Organski sloj je opran s vodom (5x50 ml), osušen (MgSO4) i isparen pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu silikagela pomoću etil acetat:pentana (5:95 do 90:10) kako bi se dobio naslovni spoj kao žuto ulje, 1,4 g.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,20 (d, 6H), 1,38 (t, 3H), 3,56 (m, 1H), 4,31 (q, 2H), 5,60 (brs, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,42 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 223 [MH]+
Priprava 30
1-izopropil-1H-benzoimidazol-4-karboksilna kiselina
[image]
Otopina amina iz priprave 29 (1,4 g, 6,31 mmol) u mravljoj kiselini (15 ml) miješana je pri 60°C 45 minuta, dodane su 2M klorovodična kiselina (20 ml) i dodatna mravlja kiselina (15 ml) i reakcija je grijana uz refluks 12 sati. Ohlađena smjesa je isparena pod sniženim tlakom i talog je usitnjen prvotno s etil acetatom, te je krutina filtrirana i osušena. Ta krutina je zatim usitnjena s vrućim etil acetatom i krutina je filtrirana i osušena pri 60°C kako bi se dobio naslovni spoj kao blijedo ružičasta krutina, 1,16 g.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,61 (d, 6H), 5,10 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 9,75 (s, 1H).
LRMS: m/z TSP+ 205 [MH]+
Priprava 31
Etil 1-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-etil]-1H-indazol-3-karboksilat
[image]
Smjesa indazol-3-karboksilna kiselina etil estera (Chem. Ber, 52; 1919; 1345) (1,9 g, 10 mmol), 2-(2-bromoetiloksi) tetrahidropirana (2,25 g, 10,8 mmol), kalij karbonata (1,43 g, 10,4 mmol) i litij jodida (67 mg, 0,5 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (20 ml) zagrijavana je na 80°C 17 sati. Smjesa je razdvojena između vode (250 ml) i etil acetata (250 ml), i slojevi su odvojeni. Organska faza je oprana s vodom (3x100 ml), osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Preostalo ulje je pročišćeno pomoću kromatografije na stupcu silikagela pomoću eluacijskog gradijenta pentan:etil acetat (91:9 do 50:50) kako bi se dobio naslovni spoj kao blijedo žuto ulje, 1,88 g.
1HNMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,20-1,53 (m, 6H), 1,35 (t, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,37 (q, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,05 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 341 [MNa+]
Priprava 32
1-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)-etil]-1H-indazol-3-karboksilna kiselina
[image]
Otopina natrij hidroksida (413 mg, 10,3 mmol) u vodi (3,75 ml) kap po kap je dodana u otopinu estera iz priprave 31 (1,83 g, 5,74 mmol) u etanolu (14,7 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 2 dana. Smjesa je zakiseljena na pH 3 pomoću 2N klorovodične kiseline, i smjesa je razdijeljena između etil acetata (75 ml) i vode (75 ml). Slojevi su razdvojeni, i vodeni je dalje ekstrahiran s etil acetatom (3x60 ml). Združene organske otopine su osušene (MgSO4) i isparene pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela kristalična krutina, 1,44 g.
1HNMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,20-1,55 (m, 6H), 3,30 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 12,90 (brs, 1H).
LRMS: m/z ES- 289 [M-H-]
Priprava 33
Etil 5-metil-1-[2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etil]-1H-pirazol-3-karboksilat
[image]
Etil 3-metilpirazol-5-karboksilat (3 g, 19,5 mmol) dodan je u suspenziju natrij hidrida (934 mg, 60% disperzija u mineralnom ulju, 23,35 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml), i otopina je miješana na sobnoj temperaturi 30 minuta, dodani su 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2-piran (3,5 ml, 23,35 mmol) i litij jodid (50 mg, 0,37 mmol) i reakcija je zagrijavana uz refluks 16 sati. Ohlađena smjesa je odijeljena između vode i etil acetata i slojevi su odvojeni. Organska faza je oprana redom s 10% limunskom kiselinom, vodom, zasićenom otopinom natrij bikarbonata, vodom, zatim slanom vodom, osušena (MgSO4) i koncentrirana pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu na silikagelu pomoću eluacijskog gradijenta metanol: diklorometan (1:99 do 5:95) kako bi se dobio naslovni spoj, 4,47 g.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,38 (t, 3H), 1,40-1,76 (m, 6H), 2,36 (s, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,37 (q, 2H), 4,47 (m, 1H), 6,53 (s, 1H)
LRMS: m/z ES+ 305 [MNa]+
Priprave 34 i 35
etil 5-izopropil-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)etil]-2H-pirazol-3-karboksilat
i
etil 5-izopropil-1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1H-pirazol-3-karboksilat
[image]
Smjesa etil 5-izopropil-1H-pirazol-3-karboksilata (Chem. and Pharm. Bull. 1984; 32 (4); 1568) (509 mg, 2,8 mmol), 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2-pirana (732 mg, 3,5 mmol) i kalij karbonata (483 mg, 3,5 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (5 ml) miješana je pri 80°C 18 sati. Ohlađena smjesa ulivena je u etil acetat i oprana s vodom i slanom vodom, zatim osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Talog je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu na silikagelu pomoću eluacijskog gradijenta etil acetat:pentan (20:80 do 40:60) kako bi se dobio naslovni spoj iz priprave 34 kao bistro ulje, 663 mg.
1HNMR (CD3, 400 MHz) δ: 1,25 (d, 6H), 1,37 (t, 3H), 1,44-1,71 (m, 6H), 2,97 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,32 (q, 2H), 4,54 (t, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 6,64 (s, 1H).
LRMS: m/z ACPI+ 311 [MH]+
Daljnjom eluacijom dobiven je naslovni spoj iz priprave 35, 242 mg.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,25 (d, 6H), 1,38 (t, 3H), 1,46-1,72 (m, 6H), 3,15 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,39 (m, 2H), 4,49 (t, 1H), 6,57 (s, 1H).
LRMS: m/z ACPI+ 311 [MH]+
Priprava 36
Metil 5-etil-2H-pirazol-3-karboksilat
[image]
Naslovni spoj je pripravljen analogno metodi opisanoj u Chem. and Pharm. Bull,1984; 32 (4); 1568.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,20 (t, 3H), 2,60 (q, 2H), 3,60 (s, 3H), 6,50 (s, 1h).
LRMS: m/z APCl+ 155 [MH]+
Priprava 37 i 38
Metil 3-etil-1-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil]-1H-pirazol-5-karboksilat
i
metil 5-etil-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil]-1H-pirazol-3-karboksilat
[image]
Naslovni spojevi pripravljeni su iz estera iz priprave 36 i 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2-pirana analogno metodi opisanoj za priprave 34 i 35.
Priprava 37: 1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,16 (t, 3H), 1,38-1,75 (m, 6H), 2,48 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 6,60 (s, 1H).
Priprava 38 : 1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,25 (t, 3H), 1,38-1,68 (m, 6H), 2,70 (t, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 6,54 (s, 1H).
Priprava 39
5-metil-1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)etil]-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[image]
Smjesa estera iz priprave 33 (3 g, 10,6 mmol) i otopine litij hidroksida (50 ml, 1M, 50 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 24 sata. Smjesa je razrijeđena s etil acetatom i slojevi su odvojeni. Vodena faza je zakiseljena pomoću 2N klorovodične kiseline, i ekstrahirana s etil acetatom. Ti združeni organski ekstrakti oprani su s vodom, slanom vodom, zatim osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj, 1,8 g.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,42-1,75 (m, 6H), 2,37 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,50 (m, 1H), 6,59 (s, 1H)
LRMS: m/z ACPI- 253 [M-H]-
Priprava 40
3-etil-1-[2-piran-2-iloksi)etil]-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina
[image]
Naslovni spoj pripravljen je kao krutina iz estera iz priprave 37, slijedeći proceduru opisanu u pripravi 39.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 1,24 (t, 3H), 1,41-1,85 (m, 5H), 2,64 (q, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,65-4,81 (m, 2H), 6,73 (s, 1H)
LRMS: m/z ES+ 291 [MNa]+
Priprava 41
5-etil-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil]-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[image]
Naslovni spoj pripravljen je kao krutina iz estera iz priprave 38, slijedeći proceduru opisanu u pripravi 39.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,27 (t, 3H), 1,41-1,89 (m, 6H), 2,71 (q, 2H), 3,38-3,64 (m, 2H), 3,7-3,85 (m, 1H), 3,97-4,12 (m, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,48 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 6,73 (s, 1H)
LRMS: m/z ES+ 291 [MNa]+
Priprava 42
5-Izopropil-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)etil]-2H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[image]
Smjesa estera iz priprave 34 (660 mg, 2,13 mmol), i 2M natrij hidroksida (2,5 ml, 5 mmol) u etanolu (10 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakcijska smjesa je razrijeđena s etil acetatom, oprana s 0,5N limunskom kiselinom i slanom vodom, osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj u obliku bistrog ulja, 570 mg.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,26 (d, 6H), 1,43-1,72 (m, 6H), 3,00 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,74 (m, 2H), 6,75 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 283 [MH]+
Priprava 43
5-Izopropil-1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1H-pirazol- 3-karboksilna kiselina
[image]
Naslovni spoj je kvantitativno dobiven iz estera iz priprave 35 slijedeći proceduru opisanu u pripravi 42.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,28 (d, 6H), 1,46-1,71 (m, 6H), 3,15 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 6,63 (s, 1H).
LRMS: m/z APCI- 281 [M-H]-
Priprava 44
metil 3-etansulfonilamino-benzoat
[image]
Otopina etilsulfonil klorida (1,25 ml, 13,2 mmol) u diklorometanu (10 ml) dodana je kap po kap u periodu od 5 minuta ledeno ohlađenoj otopini metil 3-aminobenzoata (2 g, 13,2 mmol) i piridina (1,6 ml, 19,8 mmol) u diklorometanu (30 ml). Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati, zatim odijeljena između 2N klorovodične kiseline i diklorometana. Slojevi su razdvojeni, vodena faza ekstrahirana s diklorometanom i združene organske otopine su osušene (MgSO4) i isparene pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu silikagela pomoću eluacijskog gradijenta diklorometan:acetonitril (99:1 do 90:10) kako bi se dobio naslovni spoj, 2,98 g.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,40 (t, 3H), 3,16 (q, 2H), 3,94 (s, 3H), 7,04 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,86 (m, 2H)
LRMS: m/z ES+ 266 [MNa]+
Priprava 45
metil 3-izopropilsulfonilamino-benzoat
[image]
Naslovni spoj je dobiven uz 12% prinos iz metil 3-aminobenzoata i izopropil sulfonil klorida slijedeći proceduru opisanu u pripravi 44.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,40 (d, 6H), 3,32 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,88 (s, 1H)
LRMS: m/z ES+ 280 [MNa]+
Priprava 46
metil 3-metilsulfonilamino-benzoat
[image]
Otopina metan sufonil klorida (1,03 ml, 13,2 mmol) u diklorometanu (10 ml) dodana je kap po kap ledeno ohlađenoj otopini metil 3-aminobenzoata (2 g, 13,2 mmol) i trietilamina (3,68 ml, 26,4 mmol) u diklorometanu (40 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Dodani su dodatni trietilamin (1,84 ml, 13,2 mmol) i metan sulfonil klorid (0,52 ml, 6,6 mmol) i reakcija je miješana još dodatna 2 sata. Smjesa je pažljivo zakiseljena s 1N klorovodičnom kiselinom, zatim je ekstrahirana s diklorometanom (3x). Združeni organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu na silikagelu pomoću diklorometan : acetonitril (99:1 do 94:6) kako bi se dobio naslovni spoj, 1,5 g.
1HNMR (CD3, 400 MHz) δ: 3,04 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,84 (brs, 1H), 7,44-7,58 (m, 2H), 7,86 (m, 2H)
LRMS: m/z ES+ 252 [MNa]+
Priprava 47
metil 3-metansulfonilmetilamino-benzoat
[image]
Natrij hidrid (340 mg, 60% u mineralnom ulju, 8,5 mmol) dodan je u ledeno hladnu otopinu sulfonamida iz priprave 46 (1,50 g, 6,5 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml), i otopina je miješana 90 minuta. Dodan je metil jodid (1,21 ml, 19,5 mmol), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je zakiseljena pomoću 1N klorovodične kiseline, i ekstrahirana s etil acetatom (2x). Združeni organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu silikagela pomoću eluacijskog gradijenta pentan:etil acetat:dietilamin (80:20:0,6 do 50:50:1) kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela krutina, 1,07 g.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,96 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,08 (t, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,98 (m, 2H)
LRMS: m/z ES+ 266 [MNa]+
Rezultati mikroanalize; C, 49,48; H, 5,43; N, 5,78, C10H13NO4S; zahtijevano C, 49,37; H, 5,39; N, 5,76 %.
Priprava 48
3-metansulfonilmetilamino-benzojeva kiselina
[image]
Otopina estera iz priprave 47 (1,05 g, 4,3 mmol), litij hidroksida (43 ml, 1M, 43 mmol) u tetrahidrofuranu (43 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom da se ukloni tetrahidrofuran i vodena otopina je zakiseljena pomoću 2N klorovodične kiseline. Nastali precipitat je odvojen filtracijom, opran s vodom i osušen u vakuumu, kako bi se dobio naslovni spoj, 773 mg.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 2,90 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).
LRMS: m/z ES+ 252 [MNa]+
Priprava 49
3-etansulfonilamino-benzojeva kiselina
[image]
Naslovni spoj je dobiven uz 64% prinos iz estera iz priprave 44 slijedeći proceduru opisanu u pripravi 48.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,30 (s, 3H), 3,10 (q, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,90 (d, 1H).
LRMS: m/z ES+ 252 [MNa]+
Priprava 50
3-izopropilsulfonamino-benzojeva kiselina
[image]
Otopina estera iz priprave 45 (398 mg, 1,55 mmol), i litij hidroksida (15 ml, 1M, 15 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mol) miješana je na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom da se ukloni tetrahidrofuran i vodena otopina je zakiseljena pomoću 2N klorovodične kiseline. Ta otopina je ekstrahirana s etil acetatom (x3), združeni organski ekstrakti oprani su sa slanom vodom, osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj, 376 mg.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,35 (d, 6H), 3,30 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,90 (s, 1H).
LRMS : m/z ES+ 242 [MH]+
Priprave 51 do 57
Kalij karbonat (2 eq) i kalij jodid (0,1 eq) dodani su otopini prikladnog fenola (1 eq) u acetonitrilu (1,25 mlmmol-1), i smjesa je ugrijana na 90°C, dodan je 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-piran (1,3 eq) i reakcija je miješana pri 90°C 72 sata. Ohlađena reakcija je koncentrirana pod sniženim tlakom i talog je odijeljen između etil acetata i 10% otopine limunske kiseline, i slojevi su odvojeni. Organska faza je oprana s vodom, otopinom natrij bikarbonata i slanom vodom, zatim osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu na silikagelu pomoću eluacijskog gradijenta etil acetat:pentan (5:95 do 50:50) kako bi se dobili naslovni spojevi kao bistra ulja.
[image] [image]
1 = Metil 3-klorosalicilat (US 4,895,860, str. 14) je bio početni alkohol
2 = Metil 4-kloro-2-hidroksibenzoat (EP 0234872, pr. 2f) je bio početni alkohol
3 = Metil 5-kloro-2-hidroksibenzoat (EP 0234872 pr. 2c) je bio početni alkohol
4 = Metil 2-hidroksi-3-metilbenzoat je bio početni alkohol
5 = Metil 2-hidroksi-4-metilbenzoat je bio početni alkohol
6 = Metil 2-hidroksi-5-metilbenzoat je bio početni alkohol
7 = Metil salicilat je bio početni alkohol
Priprave 58 do 64
Smjesa prikladnog estera iz priprava 51 do 57 (1 eq) i litij hidroksida (1M vodena otopina) (8-12 mlmmol-1) u tetrahidrofuranu (5-11 mlmmol-1) miješana je na sobnoj temperaturi 72 sata. Reakcijska smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom i talog je zakiseljen pomoću 10% vodene otopine limunske kiseline. Vodena otopina je ekstrahirana s etil acetatom, i združeni organski ekstrakti su oprani sa slanom vodom, osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom kako bi se dobili naslovni spojevi kao bistra ulja.
[image] [image]
Priprava 65
2-hidroksi-4-hidroksimetilbenzojeva kiselina
[image]
Smjesa 3-hidroksibenzilalkohola (10 g, 80 mmol) i kalij karbonata (33,35 g, 240 mmol) miješana je u ugljik dioksidu u zatvorenoj posudi pri 1500- 2000 psi i 150°C 18 sati. Ohlađeni talog otopljen je u vodi, zakiseljen na pH 1 pomoću koncentrirane klorovodične kiseline i ekstrahiran s etil acetatom. Združeni organski ekstrakti su oprani sa slanom vodom, osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom. Produkt je rekristaliziran iz cikloheksan/izopropil acetata kako bi se dobio naslovni spoj, 740 mg.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 4,60 (s, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H).
Priprava 66
4-Etil-2-hidroksi-benzojeva kiselina
[image]
3-Etil fenol (10 g, 82 mmol) i kalij karbonat (34 g, 246 mmol) zagrijavani su u zatvorenoj posudi pri 150°C u atmosferi ugljik dioksida 18 sati. Ohlađena smjesa je otopljena u vodi, otopina je zakiseljena s koncentriranom klorovodičnom kiselinom, i nastali precipitat je filtriran i osušen kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela krutina, 11,45 g.
LRMS: m/z APCI- 165 [M-H]-
Priprava 67
2-hidroksi-5-izopropil-benzojeva kiselina
[image]
4-Izopropil fenol (1,0 g, 7,3 mmol) i kalij karbonat (2,03 g, 14,7 mmol) zagrijavani su na 150°C u atmosferi ugljik dioksida. Ohlađeni talog je suspendiran u etil acetatu i pažljivo zakiseljen s 2N klorovodičnom kiselinom. Slojevi su razdvojeni, vodena faza ekstrahirana s etil acetatom i združeni ekstrakti su osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom kako bi se dobila krutina žuto-smeđe boje, 1,23 g.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,20 (d, 6H), 2,90 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 10,40 (s, 1H).
Priprava 68
2-hidroksi-4-izopropil-benzojeva kiselina
[image]
Naslovni spoj je dobiven kao krutina žuto-smeđe boje iz 3-izopropil fenola, slijedeći proceduru opisanu u pripravi 67.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,20 (d, 6H), 2,90 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 10,20 (s, 1H).
Priprava 69
benzil 4-benziloksi-2-hidroksibenzoat
[image]
Smjesa benzil bromida (111 g, 0,65 mol), kalij karbonata (90 g, 0,65 mol) i 2,4-dihidroksibenzojeve kiseline (50 g, 0,32 mol) u N,N-dimetilformamidu (250 ml), miješana je na sobnoj temperaturi 18 sati. Krutina je odvojena filtracijom, oprana s N,N-dimetilformamidom. Filtratu je dodana voda (125 ml), i smjesa je ekstrahirana s etil acetatom. Združeni organski ekstrakti oprani su s 5% otopinom natrij hidroksida, osušeni (MgSO4) i ispareni pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je rekristaliziran iz 60/80 petrolej etera kako bi se dobio naslovni spoj, 57,1 g.
1HNMR (CDCl3, 60 MHz) δ: 5,05 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,50 (m, 2H), 7,35 (m, 11H).
Priprava 70
4-benziloksi-2-hidroksibenzojeva kiselina
[image]
Otopina spoja iz priprave 69 (9,0 g, 27 mmol) u 5% kalij hidroksidu u etanolu, miješana je uz refluks 6 sati. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom i nastala krutina je otopljena u vodi te je zakiseljena pomoću klorovodične kiseline. Nastala krutina je odvojena filtracijom i rekristalizirana iz toluena kako bi se dobio naslovni spoj, 3,1 g.
t. t., 179-180,5°C
Priprava 71
4-fluoro-2-metoksi-benzonitril
[image]
Kalij tert-butoksid (216 ml, 1M u tetrahidrofuranu, 216 mmol) dodan je ledeno ohlađenom metanolu (8,7 ml, 216 mmol), i otopina je miješana 40 minuta. Nastala suspenzija dodana je kap po kap otopini 2,4-difluorobenzonitrila (30 g, 216 mol) u tetrahidrofuranu pri -78°C. Nakon što je završeno dodavanje, reakcija je puštena da se ugrije na sobnu temperaturu i miješana je 18 sati. Reakcija je razrijeđena s heksanom (200 ml) i smjesa je oprana s vodom (200 ml), slanom vodom (2x200 ml), zatim osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Preostala krutina je rekristalizirana iz etil acetat:heksan kako bi se dobio naslovni spoj, 9,8 g.
1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 3,90 (s, 3H), 6,70 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H).
LRMS : m/z ES+ 152 [MH+]
Priprava 72
4-benziloksi-2-metoksi-benzonitril
[image]
Kalij tert-butoksid (97 ml, 1M u tetrahidrofuranu, 97 mmol) dodan je u ledeno hladnu otopinu benzil alkohola (10,1 ml, 97 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml). Ta otopina je zatim dodana otopini spoja iz priprave 71 (9,8 g, 65 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) i reakcija je miješana pri 40°C 5 sati. Smjesa je razrijeđena s etil acetatom, i oprana s vodom i slanom vodom. Otopina je osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Talog je rekristaliziran iz etil acetat:heksan kako bi se dobio naslovni spoj, 12,73 g.
1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 3,88 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,60 (m, 2H), 7,35-7,50 (m, 6H).
Priprava 73
4-benziloksi-2-metoksi-benzojeva kiselina
[image]
Otopina natrij hidroksida (6,7 g, 170 mmol) u vodi (50 ml) dodana je u suspenziju spoja iz priprave 72 (10 g, 42 mmol) u etanolu (100 ml) i reakcija je zagrijavana uz refluks 36 sati. Dodan je dodatni natrij hidroksid (2,0 g, 5 mmol) i reakcija je zagrijavana daljnjih 24 sata. Ohlađena smjesa ulivena je u led-vodu (1 L), i zakiseljena je s koncentriranom klorovodičnom kiselinom. Nastali precipitat je odvojen filtracijom i osušen kako bi se dobio naslovni spoj.
1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 3,98 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,52 (m, 1H).
Priprava 74
4-hidroksi-2-metoksi-benzojeva kiselina
[image]
30% Paladij na ugljenu (1,5 g) dodan je u otopinu spoja iz priprave 73 (11,47 g, 44,4 mmol) u metanolu (300 ml), i smjesa je hidrogenirana pri 60 psi i sobnoj temperaturi 24 sata. Smjesa je filtrirana kroz siliku i filtrat je isparen pod sniženim tlakom. Talog je rekristaliziran iz etil acetat:heksana kako bi se dobio naslovni spoj.
1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 3,80 (s, 3H), 6,35 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,55 (d, 1H).
Priprava 75
5-metoksi-benzo[l,2,5]tiadiazol-4-sulfonil klorid
[image]
5-Metoksi-2,1,3-benzotiadiazol (500 mg, 3,01 mmol) dodan je ledeno ohlađenoj klorosulfonskoj kiselini (1,0 ml, 15 mmol) i reakcija je zagrijavana na 100°C 1 sat. Ohlađena smjesa je ulivena u led-vodu (15 ml), nastali precipitat je odvojen filtracijom i osušen kako bi se dobio naslovni spoj kao bež krutina, 535 mg.
LRMS: m/z APCI+ 265, 267 [MH+]
Priprava 76
sin-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-karbaminska kiselina tert-butil ester
[image]
4-Metilsalicilna kiselina (3,5 g, 23 mmol) dodana je u smjesu amina iz priprave 5 (5,35 g, 25 mmol) 1-hidroksibenzotriazol hidrata (3,88 g, 28,8 mmol) 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidroklorida (6,23 g, 32,5 mmol) i N-diizopropiletilamina (4,84 g, 37,5 mmol) u diklorometanu (65 ml). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 72 sata i razrijeđena je s diklorometanom (100 ml). Dodana je voda (150 ml) i vodeni sloj je zakiseljen na pH 3 dodatkom 2M klorovodične kiseline. Faze su odvojene i organska faza je oprana s vodom (2 x100 ml) i osušena (MgSO4). Organska otopina je koncentrirana u vakuumu i talog je usitnjen s vrućim etil acetatom kako bi se dobio naslovni spoj, 5,2 g.
LRMS: m/z ES+ 371 [MNa+]
Priprava 77
sin-N-(4-amino-cikloheksil)-2-hidroksi-4-metil-benzamid hidroklorid
[image]
Spoj iz priprave 76 (5,1 g, 14,6 mmol) suspendiran je u diklorometanu (400 ml) i ohlađen je na 0°C. Smjesa je pročišćena u dušiku i u smjesu je upuhivan plinoviti klorovodik 10 minuta kako bi se dobila zasićena otopina. Reakcijska smjesa miješana je pri 4°C 3 sata i zatim koncentrirana u vakuumu. Talog je isparen zajedno s diklorometanom (2 x) i usitnjen u dietil eteru. Dobiveni materijal izoliran je pomoću filtracije te opran s dietil eterom kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela krutina (4,21 g).
LRMS: m/z ES+ 249 [MH+]
Priprava 78
sin-2-kloro-5-fluoro-N-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]- nikotinamid
[image]
1-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidroklorid (1,68 g, 5,85 mmol) dodan je spoju iz priprave 77 (2 g, 7,02 mmol), kiselini iz priprave 1 (1,03 g, 5,85 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidratu (0,95 g, 7,02 mmol) i N-diizopropiletilaminu (4,6 ml, 26,3 mmol) u diklorometanu (50 ml) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika 16 sati. Dodan je dodatni 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidroklorid (0,56 g, 2,9 mmol) i smjesa je miješana još slijedećih 2 sata. Reakcijska smjesa je odijeljena između 1 N klorovodične kiseline i diklorometana. Faze su odvojene i vodeni sloj je ekstrahiran s diklorometanom (2 x). Združene organske otopine su osušene (MgSO4) i koncentrirane u vakuumu. Dobiveni materijal je rekristaliziran iz izopropil acetata kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela krutina (1,3 g).
LRMS: m/z ES+ 406 [MH+]
Priprava 79
sin-N-[4-(2-benziloksi-5-trifluorometil-benzoilamino)-cikloheksil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidroklorid (374 mg, 1,95 mmol) dodan je smjesu amina iz priprave 15b (530 mg, 1,5 mmol), 2-benziloksi-5-trifluorometilbenzojeve kiseline (US 3953595, str. 9), (400 mg, 1,35 mmol), 1- hidroksibenzotriazol hidrata (264 mg, 1,96 mmol) i N-etildiizopropilamina (0,78 ml, 4,5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 ml) i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je razrijeđena s etil acetatom (20 ml), i oprana s 1N limunskom kiselinom (20 ml), zasićenom otopinom natrij bikarbonata (20 ml), zatim je osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Nastala krutina je usitnjena s eterom kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela krutina, 728 mg.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,48 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,69 (m, 4H), 3,97 (m, 2H), 5,30 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,20 (m, 2H).
LRMS: m/z ES+ 654 [MNa]+
Priprava 80
sin-5-fluoro-N-(4-{2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etoksi]-benzoilamino}-cikloheksil)-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Smjesa amina iz priprave 15a (200 mg, 0,51 mmol), kiseline iz priprave 64 (150 mg, 0,56 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidroklorida (150 mg, 0,78 mol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (80 mg, 0,59 mmol) i N-etildiizopropilamina (225 µl, 1,29 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je razdvojena između etil acetata i 10% otopine limunske kiseline i slojevi su odvojeni. Organska faza je oprana s dodatnom 10% limunskom kiselinom, zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata, slanom vodom, zatim je osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj u obliku gume, 260 mg.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,27-2,02 (m, 15H), 2,40 (m, 2H), 2,65-2,79 (m, 4H), 3,38 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 4,02-4,16 (m, 4H), 4,37 (t, 3H), 4,58 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,43 (m, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 518 [MH-THP]+
Priprava 81
sin-1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1H-indazol-3-karboksilna kiselina (4-{[5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-piridin-3-karbonil]-amino}-cikloheksil)-amid
[image]
Naslovni spoj je dobiven u obliku bijele krutine, iz amina iz priprave 15a i kiseline iz priprave 32, u skladu sa procedurom sličnoj onoj opisanoj u pripravi 80, osim što je kao otapalo u reakciji korišten 1-metil-2-pirolidinon.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,20-1,53 (m, 6H), 1,78 (m, 8H), 1,94 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,97 (m, 3H), 4,47 (m, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,29 (s, 1H).
LRMS: m/z ES+ 648 [MH+]
Priprava 82
Sin-5-fluoro-N-[4-({5-metil-1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1H-pirazol-3-karbonil}-amino)-cikloheksil]-2- (tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Smjesa amina iz priprave 15a (190 mg, 0,48 mmol), kiseline iz priprave 39 (125 mg, 0,49mmol), 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilkarbodiimid hidroklorida (140 mg, 0,73 mol), 1-hidroksibenzotriazol hidrata (70 mg, 0,52 mmol) i N-etildiizopropilamina (260 µl, 1,44 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 ml) miješana je na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je razdvojena između etil acetata (50 ml) i 10% otopine limunske kiseline (50 ml) i slojevi su odvojeni. Organska faza je oprana s dodatnom 10% limunskom kiselinom, zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata, slanom vodom, zatim je osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj u obliku gume, 260 mg.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,42-2,04 (m, 15H), 2,32-2,48 (m, 6H), 2,81 (m, 4H), 3,41 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,00-4,29 (m, 5H), 4,50 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,07 (m, 1H), 8,01-8,13 (m, 2H), 8,26 (m, 1H)
LRMS: m/z APCI+ 590 [MH]+
Priprava 83
sin-N-[4-(4-benziloksi-2-etoksi-benzoilamino)-cikloheksil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Kalij karbonat (86 mg, 0,62 mmol) i kalij jodid (5 mg, 0,03 mmol) dodani su otopini fenola iz primjera 79 (180 mg, 0,31 mmol) u acetonitrilu (5 ml) i N,N-dimetilformamidu (1 ml). Dodan je etil bromid (30 μl, 0,4 mmol) i smjesa je miješana pri 35°C 18 sati. Smjesa je isparena pod sniženim tlakom i talog je razdijeljen između etil acetata i 1 N klorovodične kiseline, i slojevi su odvojeni. Organska faza je oprana s vodom, otopinom natrij karbonata i slanom vodom, zatim osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Produkt je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu na silikagelu pomoću eluacijskog gradijenta etil acetat:pentan (20:80 do 70:30) kako bi se dobio naslovni spoj u obliku ulja, 174 mg.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,52 (t, 3H), 1,60-2,08 (m, 10H), 2,42 (m, 2H), 2,74 (m, 4H), 4,08-4,22 (m, 4H), 5,10 (s, 2H), 5,26 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,32-7,46 (m, 5H), 8,04 (m, 3H), 8,20 (d, 1H), 8,26 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 608 [MH]+
Priprava 84
sin-N-[4-(4-benziloksi-2-ciklopropilmetoksi-benzoilamino)-cikloheksil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Naslovni spoj je dobiven uz 87% prinos iz fenola iz primjera 79 i (bromometil)ciklopropana, slijedeći proceduru opisanu u pripravi 83, osim što je reakcija bila izvedena pri 90°C.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,38 (m, 2H), 0,64 (m, 2H), 1,20-1,38 (m, 1H), 1,64-2,04 (m, 10H), 2,40 (m, 2H), 2,74 (m, 4H), 3,92 (d, 2H), 4,04-4,22 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,24 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,30-7,46 (m, 5H), 8,02 (m, 2H), 8,16-8,28 (m, 3H)
LRMS: m/z ES+ 656 [MNa]+
Priprava 85
sin-N-[4-(4-benziloksi-2-ciklopentoksi-benzoilamino)-cikloheksil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Naslovni spoj je dobiven uz 87% prinos iz fenola iz primjera 79 i ciklopentilbromida, slijedeći proceduru opisanu u pripravi 83, osim što je reakcija bila izvođena pri 90°C.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,38-2,06 (m, 18H), 2,24 (m, 2H), 2,68-2,72 (m, 4H), 4,12 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 5,10 (s, 1H), 5,24 (m, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,66 (m, 1H), 7,30-7,48 (m, 5H), 7,94 (d, 1H), 8,04 (m, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,28 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 670 [MNa]+
Priprava 86
sin-5-fluoro-N-(4-{5-metil-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etoksi]-benzoilamino}-cikloheksil)-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Smjesa fenola iz primjera 22 (1,29 g, 2,65 mmol), kalij karbonata (690 mg, 5 mmol), i 2-(2-bromoetoksi) tetrahidro-2H-pirana (840 mg, 4 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (10 ml), zagrijavana je na 60°C 4 sata, nakon čega je slijedilo daljnjih 18 sati na sobnoj temperaturi. Smjesa je razrijeđena s etil acetatom i oprana s vodom (x3), zatim slanom vodom, osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. Talog je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu na silikagelu pomoću etil acetata kao eluensa, kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela pjena, 1,20 g.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,37 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,76 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,43 (m, 2H), 2,72 (m, 4H), 3,39 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,13 (m, 3H), 4,30 (t, 2H), 4,54 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 8,04 (m, 3H), 8,13 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H).
LRMS: m/z APCI- 614 [M-H-]
Priprava 87
1H-indazol-7-karboksilna kiselina
[image]
Otopina natrij nitrita (1,9 g, 27,6 mmol) u vodi (5 ml) kap po kap je dodana u ledeno hladnu otopinu metil 2-amino-3-metil benzoata (US 4,657,893 priprava II) (4,14 g, 25 mmol) u octenoj kiselini (50 ml). Ta otopina je zatim kap po kap dodana u otopinu tert-butil merkaptana (2,26 g, 25 mmol) u etanolu (70 ml) i miješana na sobnoj temperaturi. pH smjese podešen je na 5,5 pomoću zasićene otopine natrij karbonata i smjesa je ulivena u slanu vodu. Ta smjesa je ekstrahirana s etil acetatom, združeni organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), koncentrirani pod sniženim tlakom i talog je azeotropiran s diklorometanom i heptanom. Talog je otopljen u dimetil sulfoksidu (40 ml) i kap po kap dodan suspenziji kalij tert-butoksida (14,05 g, 126 mmol) u dimetil sulfoksidu (150 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcija je pažljivo ulivena u 1N klorovodičnu kiselinu, i ekstrahirana s etil acetatom. Združeni organski ekstrakti oprani su s 1N klorovodičnom kiselinom, osušeni (Na2SO4) i ispareni pod sniženim tlakom. Produkt je pretvoren u gustu masu s izopropanolom, dodano je dovoljno dodatnog diklorometana za potpuno otapanje, i otopina je puštena da ispari. Nastala krutina je odvojena filtracijom, oprana s izopropanolom kako bi se dobio naslovni spoj kao prljavo bijela krutina. Rezultati mikroanalize: C, 59,26; H, 3,73; N, 17,28. C8H6N2O2 zahtijevano C, 59,31; H, 3,51; N, 17,42%.
t. t., 230-233°C.
Priprava 88
sin-N-[4-(4-benziloksi-2-hidroksi-benzoilamino)-cikloheksil]-5-fluoro-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Naslovni spoj je dobiven u obliku ulja uz 32% prinos iz amina iz priprave 15a i kiseline iz priprave 70, u skladu sa sličnom procedurom kao što je ona opisana u Primjerima 6 do 14, osim što je kao reakcijsko otapalo korišten N,N-dimetilformamid.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,60-2,10 (m, 10H), 2,40 (m, 2H), 2,70-2,90 (m, 4H), 4,14 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,48 (m, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,30-7,46 (m, 6H), 8,04-8,14 (m, 2H), 8,28 (m, 1H)
LRMS: m/z ES+ 602 [MNa]+
Rezultati mikroanalize; C, 64,09; H, 5,96; N, 7,08, C31H34FN3O5S; zahtijevano C, 64,23; H, 5,91; N, 7,25 %.
Priprava 89
[image]
gdje R1 je F i R2 je formula:
[image]
Smjesa prikladnog amin hidroklorida iz priprava 15a i 18 (1 eq), prikladnih sulfonil klorida (1,3 eq) i trietilamin (3eq) u diklorometanu (25 mlmmol-1) miješana je na sobnoj temperaturi 18 sati. Otopina je oprana s 10% otopinom limunske kiseline, zatim isparena pod sniženim tlakom. Produkt je kristaliziran iz izopropil acetata, kako bi se dobili naslovni spojevi kao krutine.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,51 (m, 6H), 1,66 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 5,16 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,35 (d, 1H).
LRMS: m/z (APCI+) 604 [MNa]+
Rezultati mikroanalize: C, 48,89; H, 5,31; N, 11,49. C24H28FN5O5S3; 0,4 H2O zahtijevano C, 48,95; H, 4,93; N, 11,89%.
Priprava 90
[image]
gdje R1 je H i R2 je formula:
[image]
Smjesa prikladnog amin hidroklorida iz priprava 15a i 18 (1 eq), prikladnih sulfonil klorida (1,3 eq) i trietilamina (3eq) u diklorometanu (25 mlmmol-1) miješana je na sobnoj temperaturi 18 sati. Otopina je oprana s 10% otopinom limunske kiseline te zatim isparena pod sniženim tlakom. Produkt je kristaliziran iz izopropil acetata, kako bi se dobili naslovni spojevi u obliku krutina.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,52 (m, 6H), 1,67 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,70-2,82 (m, 4H), 3,23 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 5,25 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,35 (d, 1H).
LRMS: m/z (APCl+) 586 [MNa]+ Rezultati mikroanalize: C, 50,60; H, 5,11; N, 12,23. C24H29N5O5S3; 0,1 H2O zahtijevano C, 50,97; H, 5,20; N, 12,38 %.
Priprava 91
sin-N-[4-(2-metoksi-5-metil-benzensulfonilamino)-cikloheksil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Amin hidroklorid iz priprave 18 (500 mg, 1,34 mmol) otopljen je u diklorometanu, otopina je oprana s 1N otopinom natrij hidroksida, zatim osušena (MgSO4) i isparena pod sniženim tlakom. U otopinu tog amina dodan je 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (385 mg, 2,01 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (181 mg, 1,34 mmol), 6-metoksi-m-toluensulfonilklorid (267 mg, 1,21 mmol) i N-etildiizopropilamin (934 µl, 5,36 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml), i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smjesa je isparena pod sniženim tlakom i talog je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu silikagela pomoću etil acetat:pentana (50:50) kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela krutina, 317 mg.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,53-1,72 (m, 6H), 1,74-1,87 (m, 2H), 1,90-2,02 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,38-2,49 (m, 2H), 2,72-2,86 (m, 4H), 3,23 (brs, 1H), 3,89-4,04 (m, 4H), 5,10 (d, 1H), 5,36 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,47 (d, 1H)
LRMS: m/z ES+ 542 [MNa]+
Priprava 92
sin-N-[4-(7-metoksi-kinolin-8-sulfonilamino)-cikloheksil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Naslovni spoj je dobiven u obliku bijelih kristala iz amina iz priprave 18 i 7-metoksikinolina (Sin. Comm, 2000; 30 (2); 367) u skladu s procedurom kako slijedi:
klorosulfonska kiselina (0,21 ml, 3,2 mmol) dodana je kap po kap ledeno ohlađenom 7-metoksikinolinu (Sin. Comm, 2000; 30 (2); 367) (100 mg, 0,63 mol), i otopina je zatim zagrijavana na 100°C 1 sat. Ohlađena smjesa je ulivena na led, polagano je dodan natrij bikarbonat, nakon čega je slijedio dodatak acetonitrila (30 ml) i amina iz priprave 15a (171 mg, 0,44 mmol). Zatim je dodan trietilamin (0,2 ml, 1,44 mmol) i otopina je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Otopina je isparena pod sniženim tlakom i talog je razdijeljen između diklorometana i vode. Organski sloj je isparen pod sniženim tlakom i talog je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu silikagela pomoću diklorometan:metanola (98:2).
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,40 (m, 4H), 1,52 (m, 4H), 1,88 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 5,24 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,25 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,99 (dd, 1H).
LRMS: m/z (APCl+) 579 [MNa]+
Rezultati mikroanalize: C, 56,88; H, 5,87; N, 9,80. C27H32N4O5S2; 0,6 H2O zahtijevano C, 57,14; H, 5,90; N, 9,87%.
Priprava 93
sin-5-fluoro-N-[4-(7-metoksi-kinolin-8-sulfonilamin)-cikloheksil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid
[image]
Klorosulfonska kiselina (0,21 ml, 3,2 mmol) dodana je kap po kap ledeno hladnom 7-metoksikinolinu (Sin. Comm. 2000; 30(2); 367) (100 mg, 0,63 mmol), i otopina je zatim zagrijavana na 100°C 1 sat. Ohlađena smjesa je ulivena na led, polagano je dodan natrij bikarbonat, te nakon toga acetonitril (30 ml) i amin iz priprave 15a (171 mg, 0,44 mmol). Zatim je dodan trietilamin (0,2 ml, 1,44 mmol) i otopina je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Otopina je isparena pod sniženim tlakom i talog je razdijeljen između diklorometana i vode. Organski sloj je isparen pod sniženim tlakom i talog je pročišćen pomoću kromatografije na stupcu silikagela pomoću diklorometan:metanola (98:2) kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela krutina, 154 mg.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,42 (m, 4H), 1,54 (m, 4H), 1,86 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 5,16 (m, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,26 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,98 (dd, 1H).
LRMS: m/z (APCI-) 573 [M-H]-
IN VITRO AKTIVNOST NIKOTINAMID DERIVATA (I)
PDE4 inhibirajuća aktivnost nikotinamid derivata formule (I) određena je sposobnošću spojeva da inhibiraju hidrolizu cAMP u AMP pomoću PDE4 (Thompson JW, Teraski WL, Epstein PM, Strada SJ., "Assay of nucleotidephosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the isoenzyme", Advances in cyclic nucleotides research, editori Brooker G, Greengard P, Robinson GA. Raven Press, New York 1979, 10, str. 69-92). Tricijem označeni cAMP je inkubiran s PDE4. Nakon inkubacije, radioaktivno označeni proizvedeni AMP mogao je vezati tricij silikat SPA zrnca. Ta SPA zrnca kao posljedica toga proizvode svjetlo koje se može kvantificirati scintilacijskim brojanjem. Dodatak PDE4 inhibitora sprječava nastanak AMP-a iz cAMP-a te se brojnost smanjuje. IC50 PDE4 inhibitora može se definirati kao koncentracija spoja koja dovodi do 50% smanjenja u brojnosti u usporedbi s kontrolnim bunarićima samo s PDE4 (bez inhibitora).
Protuupalne osobine nikotinamid derivata formule (I) su iskazane njihovom sposobnošću da inhibiraju TNFα otpuštanje iz ljudskih mononuklearnih stanica iz periferne krvi (vidi također Yoshimura T, Kurita C, Nagao T, Usami E, Nakao T, Watanabe S, Kobayashi J, Yamazaki F, Tanaka H, Nagai H. ,"Effects of cAMP- phosphodiesterase isozime inhibitor on cytokine production by lipopolysaccharide- stimulated human peripheral blood mononuclear cells", Gen. Pharmacol., 1997, 29(4), str. 63). Venska krv je sakupljena od zdravih dobrovoljaca i mononuklearne stanice su pročišćene centrifugiranjem kroz Histopaque (Ficoll) jastučiće. Proizvodnja TNFα iz tih stanica je stimulirana dodatkom lipopolisaharida. Nakon 18 sati inkubacije u prisustvu LPS, uklonjen je stanični supernatant i određena je koncentracija TNFα u supernatantu pomoću ELISA-e. Dodatak PDE4 inhibitora smanjuje količinu proizvedenog TNFα. Utvrđen je IC50 koji je jednak koncentraciji spoja koji daje 50% inhibiciju proizvodnje TNFα, u usporedbi s kontrolnim bunarićima stimuliranim s LPS.
Svi primjeri su ispitani gore opisanim testom te je nađeno da imaju IC50 (TNFα test) manji od 300 nM. Za većinu testiranih spojeva, nađeno je da imaju IC50 (TNFα test) još manji od 100 nM. Podaci su predstavljeni niže za Primjere u kojima je TNFα i PDE4 inhibicija prikazana kao IC50 vrijednost u nM.
[image] [image]

Claims (28)

1. Spoj formule (1): [image] naznačen time, da: R1 je odabran između H, halo i (C1-C4)alkil; Z je povezna skupina odabrana između CO i SO2; R2 je odabran između fenil, benzil, naftil, heteroaril i (C3-C8)cikloalkila, od kojih je svaki eventualno supstituiran s 1 do 3 supstituenata, neovisno odabranih između halo, CN, CONR3R4, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, OH, hidroksi(C1-C6)alkil, ((C3-C8)cikloalkil)-(C1-C6)alkil, fenil (eventualno supstituiran s OH i/ili halo), (C3-C8)cikloalkil i NR3R4; i R3 i R4 su svaki neovisno odabrani između H, (C1-C4)alkil, i SO2(C1-C4)alkil; i farmaceutski prihvatljive soli i njihovi solvati.
2. Spoj, sol ili solvat u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da R1 je H, halo, CH3 ili C2H5.
3. Spoj, sol ili solvat u skladu sa zahtjevom 1 ili zahtjevom 2, naznačen time, da je R2 fenil, imidazol, pirazin, indazol, purin, kinolin, kinazolin, benzofuran, dihidrobenzofuran, benzotiadiazol, benzoksadiazol, pirazol, imidazopiridin, benzimidazol, pirazolopiridin, pirazolopirimidin, benzil ili ciklopropil, od kojih je svaki eventualno supstituiran s 1 do 3 supstituenata, svaki neovisno odabran između halo, CN, CONR3R4, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, OH, hidroksi(C1-C6)alkil, ((C3-C8)cikloalkil)-(C1-C6)alkil, fenil (eventualno supstituiran s OH i/ili halo), (C3-C8)cikloalkil i NR3R4.
4. Spoj, sol ili solvat u skladu sa zahtjevom 1, 2 ili 3, naznačen time, da R1 jest H, F, Cl ili CH3.
5. Spoj, sol ili solvat u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1, 2, 3 ili 4, naznačen time, da R2 jest fenil, imidazol, indazol, kinolin, kinazolin, dihidrobenzofuran, benzotiadiazol, benzoksadiazol, pirazol, imidazopiridin, benzimidazol, pirazolopiridin, benzil ili ciklopropil, od kojih je svaki eventualno supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranim između CH3, N(CH3)SO2CH3, NHSO2CH2CH3, NHSO2CH(CH3)2, OH, CH2OH, Cl, F, C2H5, CH(CH3)2, C2H4OH, CF3 .
6. Spoj, sol ili solvat u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 5, naznačen time, da R1 jest F.
7. Spoj, sol ili solvat u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 6, naznačen time, da Z jest CO.
8. Spoj, sol ili solvat u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 7, naznačen time, da je R2 kako je definiran u primjerima.
9. Spoj, sol ili solvat u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 8, naznačen time, da je R kako je definiran u Primjeru 63.
10. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da je odabran između bilo kojeg od Primjera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov solvat.
11. Sin-5-fluoro-N-[4-(2-hidroksi-4-metil-benzoilamino)-cikloheksil]-2-(tetrahidro-tiopiran-4-iloksi)-nikotinamid, naznačen time, da mu je formula: [image] ili farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov solvat.
12. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 11, ili farmaceutski prihvatljivu sol ili njegov solvat, i farmaceutski prihvatljivi nosač, razrjeđivač ili ekscipijent.
13. Sol ili solvat spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 11 ili farmaceutski pripravak u skladu s zahtjevom 12, naznačen time, da služi za upotrebu u liječenju.
14. Spoj, sol ili solvat u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 11 ili farmaceutski pripravak u skladu sa zahtjevom 12, naznačen time, da služi za upotrebu u liječenju bolesti, poremećaja ili stanja u kojima je korisna inhibicija PDE4.
15. Spoj u skladu sa zahtjevom 14, naznačen time, da je bolest, poremećaj ili stanje odabrano između: - astma bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice astma koja je član skupine koja se sastoji od: atopijska astma, neatopijska astma, alergijska astma, atopijska bronhijska IgE-posredovana astma, bronhialna astma, osnovna astma, prava astma, intrinzična astma uzrokovana patofiziološkim poremećajima, ekstrinzična astma uzrokovana čimbenicima okoliša, osnovna astma nepoznatog ili neočiglednog uzroka, neatopijska astma, bronhitična astma, emfizematozna astma, astma uzrokovana naporom, astma uzrokovana alergenom, astma uzrokovana hladnim zrakom, astma uzrokovana poslom, infektivna astma uzrokovana bakterijskom, gljivičnom, protozoalnom, ili viralnom infekcijom, nealergijska astma, početna astma i sindrom teškog disanja u djece, - kronična ili akutna bronhokonstrikcija, kronični bronhitis, opstrukcija nižih dišnih puteva, i emfizema, - opstruktivne ili upalne bolesti dišnih puteva različite vrste, etiologije, ili patogeneze, posebice opstruktivna ili upalna bolest dišnih puteva koja je član iz skupine koja se sastoji od: kronična eozinofilna upala pluća, kronična opstruktivna bolest pluća (COPD), COPD koji uključuju kronični bronhitis, plućni emfizem ili s njim povezana dispnea, COPD koja je karakterizirana nepovratnom, progresivnom opstrukcijom dišnih puteva, respiratorni distres sindrom odrasne dobi (ARDS) i pogoršanje hiperreaktivnosti dišnih puteva kao posljedica liječenja drugim lijekom - pneumokonioza bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice pneumokonioza koja je član skupine koja se sastoji od: bolesti radnika s aluminijem ili boksitom, antrakoza ili rudarska astma, azbestoza ili astma radnika koji rade s parom, kalikoza ili kremena bolest, ptiloza uzrokovana udisanjem prašine iz perja nojeva, sideroza uzrokovana udisanjem čestica željeza, silikoza ili bolest radnika brusača, bisinoza ili astma uzrokovana pamučnom prašinom i talk pneumokonioza; - bronhitis bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice bronhitis koji je član skupine koja se sastoji od: akutni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, arahidionski bronhitis, kataralni bronhitis, krupov bronhitis, suhi bronhitis, infektivni astmatski bronhitis, produktivni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni bronhitis i vezikularni bronhitis, - bronhiektazije bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice bronhiektazija koja je član skupine koja se sastoji od: cilindrična bronhiektazija, vrečasta bronhiektazija, fuziformna bronhiektazija, kapilarna bronhiektazija, cistična bronhiektazija, suha bronhiektazija i folikularna bronhiektazija, - sezonski alergijski rinitis ili cjelogodišnji alergijski rinitis ili sinusitis bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice sinusitis koji je član skupine koja se sastoji od: purulentni ili nepurulentni sinusitis, akutni ili kronični sinusitis i etmoidni, frontalni, maksilarni, ili sfenoidalni sinusitis, - reumatoidi artritis bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice reumatoidni artritis koji je član skupine koja se sastoji od: akutni artritis, akutni giht artritis, kronični upalni artritis, degenerativni artritis, infektivni artritis, Lyme artritis, proliferativni artritis, psoriatični artritis i vertebralni artritis, - giht, i groznica i bol povezanih s upalom, - s eozinofilima povezan poremećaj bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice poremećaj povezan s eozinofilima koji je član skupine koja se sastoji od: eozinofilija, plućna infiltracijska eozinofilija, Lofflerov sindrom, kronična eozinofilna upala pluća, tropska plućna eozinofilija, bronhopneumonijska aspergiloza, aspergiloma, granuloma koja sadrži eozinofile, alergijski granulomatozni angitis ili Churg-Strauss sindrom, poliartritis nodosa (PAN) i sistemski nekrotizirajući vaskulitis, - atopijski dermatitis, alergijskih dermatitis, kontaktni dermatitis, ili alergijski ili atopijski ekcem, - urtikarija bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice urtikarija koja je član odabran iz skupine koja se sastoji od: imuno- posredovana urtikarija, komplement- posredovana urtikarija, urtikarija uzrokovana urtikariofenskim materijalom, urtikarija uzrokovana fizičkom tvari, stresom uzrokovana urtikarija, idiopatska urtikarija, akutna urtikarija, kronična urtikarija, angioedem, kolinergična urtikarija, hladna urtikarija u autosomalno dominantnom obliku ili u stečenom obliku, kontaktna urtikarija, velika urtikarija i papularna urtikarija, - konjuktivitis bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice konjuktivitis koji je član skupine koja se sastoji od: aktinski konjuktivitis, akutni kataralni konjuktivitis, akutni zarazni konjuktivitis, alergijski konjuktivitis, atopijski konjuktivitis, kronični kataralni konjuktivitis, purulentni konjuktivitis i spolno prenosivi konjuktivitis, - uveitis bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice uveitis koji je član skupine koja se sastoji od: upala cijele ili dijela uvea, anteriorni uveitis, iritis, ciklitis, iridociklitis, granulomatozni uveitis, negranulomatozni uveitis, fakoantigenski uveitis, posteriorni uveitis, koroiditis; i korioretinitis, - multipla skleroza bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice multipla skleroza koji je član skupine koja se sastoji od: primarna progresivna multipla skleroza i ponavljajuća remitirajuća multipla skleroza, - autoimuna/upalna bolesti bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice autoimuna/upalna bolest koja je član skupine koja se sastoji od: autoimuni hematološki poremećaji, hemolitička anemija, plastična anemija, čista anemija crvenih krvnih tijela, idiopatska trombocitopenija purpura, sistemski lupus eritematozus, polihondritis, skleroderma, Wegnerova granulomatoza, dermatomiozitis, kronični aktivni hepatitis, mijastenia gravis, Stevens-Johnson sindrom, idiopatski spru, autoimune upalne bolesti crijeva, ulcerativni kolitis, endokrina optamopatija, Graveova bolest, sarkoidoza, alveolitis, kronični hipersenzitivni pneumonitis, primarna biliarna ciroza, juvenilni dijabetes ili dijabetes mellitus tip 1, suhi keratokonjuktivitis, epidemijski keratokonjuktivitis, difuzna intersticijska pulmonarna fibroza ili intersticijska fibroza pluća, idiopatska plućna fibroza, cistična fibroza, glomerulonefritis s i bez nefrotičkog sindroma, akutni glomerulonefritis, idiopatski nefrotski sindrom, nefropatija s minimalnim promjenama, upalne/hiperproliferativne kožne bolesti, benigni obiteljski pemfigus, pemfigus eritematozus, pemfigus foliaceus, i pemfigus vulgaris, - odbacivanje alogenog transplantata koja slijedi nakon transplantacije organa, - upalna crijevna bolest (IBD) bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice upalna crijevna bolest koja je član skupine koja se sastoji od: kolagenozni kolitis, kolitis polipoza, transmuralni kolitis, ulcerativni kolitis i Crohnova bolest (CD), - septički šok bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice septički šok koji je član skupine koja se sastoji od: otkazivanje bubrega, akutno otkazivanje bubrega, kaheksija, kaheksija uzrokovana malarijom, hipofizna kaheksija, uremična kaheksija, kardijalna kaheksija, kaheksija nadbubrežne žlijezde ili Addisonova bolest, kaheksija uzrokovana rakom i kaheksija koja je posljedica infekcije virusom stečenog gubitka imuniteta ljudi (HIV), - ozljeda jetre, - plućna hipertenzija bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze uključujući primarnu plućnu hipertenziju/esencijalnu hipertenziju, plućnu hipertenziju kao posljedica kongestivne bolesti srca, plućnu hipertenziju kao posljedicu kronične opstruktivne bolesti pluća, plućnu venoznu hipertenziju, plućnu arterijsku hipertenziju i plućnu hipertenziju uzrokovanu hipoksijom, - bolesti gubitka koštane mase, primarna osteoporoza i sekundarna osteoporoza, - poremećaji središnjeg živčanog sustava bilo kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, posebice poremećaj središnjeg živčanog sustava koji je član skupine koja se sastoji od: depresija, Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, oštećenje mogućnosti učenja, tardivna diskinezija, ovisnost o drogi, arteriosklerotična demencija i demencije koje prate Huntingtonovu koreu, Wilsonovu bolest, paralizu agitans, i atrofije talamusa, - infekcije, posebice infekcije virusima pri kojima takvi virusi pojačavaju proizvodnju TNF-α kod svojih domaćina, ili pri kojima su takvi virusi osjetljivi na povečanu količinu TNF-α kod njihovog domaćina tako da to nepovoljno utječe na njihovu replikaciju ili druge vitalne aktivnosti, uključujući virus koji je član skupine koja se sastoji od: HIV-1, HIV-2, i HIV-3, citomegalovirus (CMV), gripa, adenovirusi i Herpes virusi uključujući Herpes zoster i Herpes simplex, - infekcije kvascima i gljivicama pri čemu su spomenuti kvasci i gljivice osjetljivi na povećanu proizvodnju TNF-α ili uzrokuju proizvodnju TNF-α kod njihovih domaćina, npr., gljivični meningitis, posebice kada je primijenjen zajedno s drugim lijekovima izbora za liječenje sustavnih infekcija kvascima i gljivicama, uključujući no ne ograničeno samo na, polimiksine, npr. Polimicin B, imidazole, npr. klotrimazol, ekonazol, mikonazol, i ketokonazol, triazole, npr. flukonazol i itranazol kao i amfotericine, npr. Amfotericin B i liposomalni Amfotericin B, - ishemijska-reperfuzijska ozljeda, ishemijska bolest srca, autoimuni dijabetes, retinalna autoimunost, kronična limfocitna leukemija, infekcije HIV-om, lupus eritematozus, bolest bubrega i mokraćovoda, urogenitalni i gastrointestinalni poremećaj i bolesti prostate, - nastanak ožiljka u ljudskom tijelu ili tijelu životinje, kao što je formiranje ožiljka u zarastanju akutnih ozljeda, i - psorijaza, druge dermatološke i kozmetičke upotrebe, uključujući antiflogističku, za omekšavanje kože, elastičnosti kože i djelovanja na povećavanju vlažnosti.
16. Upotreba spoja, soli ili solvata u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 11, naznačena time, da se koristi u proizvodnji lijeka za upotrebu u liječenju bolesti, poremećaja, ili stanja u kojima je korisna inhibicija PDE4.
17. Upotreba u skladu sa zahtjevom 16, naznačena time, da je bolest, poremećaj ili stanje odabrano iz popisa kako je definiran u zahtjevu 15.
18. Metoda liječenja bolesti, poremećaja ili stanja, naznačena time, da je u njoj korisna PDE4 inhibicija, u sisavaca, uključujući čovjeka, s učinkovitom količinom spoja, soli ili solvata u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 11 ili farmaceutskog pripravka u skladu sa zahtjevom 12.
19. Metoda u skladu sa zahtjevom 18, naznačena time, da je bolest, poremećaj ili stanje odabrano iz popisa kako je definiran u zahtjevu 15.
20. Postupak za pripravu spoja formule (I), kako je definiran u zahtjevu 1, naznačen time, da uključuje reakciju spoja formule (VI) s reagensom formule Y-Z-R2, [image] pri čemu su R1, R2 i Z kako su definirani u zahtjevu 1, i Y je izlazeća skupina.
21. Postupak za pripravu spoja formule (I), kako je definiran u zahtjevu 1, naznačen time, da uključuje reakciju spoja formule (IX) [image] s tetrahidrotiopiran-4-olom.
22. Postupak za pripravu spoja formule (I) kako je definiran u zahtjevu 1, naznačen time, da uključuje reakciju spoja formule (XII) sa spojem formule (VIII): [image]
23. Spoj formule (V): [image] naznačen time, da je R1 kako je definiran u zahtjevu 1 i PG je amin zaštitna skupina.
24. Spoj formule (VI): [image] naznačen time, da je R1 kako je definiran u zahtjevu 1.
25. Spoj formule (IX): [image] naznačen time, da su R1 i R2 i Z kako su definirani u zahtjevu 1.
26. Spoj formule (XII): [image] naznačen time, da je R1 je kako je definiran u zahtjevu 1.
27. Spoj formule (Xl): [image] naznačen time, da je R1 kako je definiran u zahtjevu 1 i Ralk predstavlja (C1-C4)alkil skupinu.
28. Kombinacija naznačena time, da je spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 11 u kombinaciji s drugim ljekovitim sredstvima odabranima između: (a) 5-Lipoksidaza (5-LO) inhibitori ili 5-lipoksidaza aktivirajući protein (FLAP) antagonisti, (b) Leukotrien antagonisti (LTRAs) uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4, i LTE4, (c) Antagonisti histaminskog receptora uključujući H1, H3 i H4 antagoniste, (d) α1-i α2-adrenoceptor agonističke vazokonstrikcijske simpatomimetske tvari za dekongestivnu upotrebu, (e) Muskarinski M3 receptor antagonisti ili antikolinergična sredstva, (f) β2-adrenoceptor agonisti, (g) Teofilin, (h) Natrij kromoglikat, (i) COX-1 inhibitori (NSAIDs) i COX-2 selektivni inhibitori, (j) Oralni ili inhalatorni glukokortikosteroidi, (k) Monoklonalna protutijela aktivna protiv endogenih upalnih jedinica, (l) Tvari koje djeluju protu tumorski nekrotizirajući čimbenik (anti-TNF-a), (m) Inhibitori adhezijskih molekula uključujući VLA-4 antagoniste, (n) Antagonisti kinin-B1- i B2- receptora, (o) Imunosupresivne tvari, (p) Inhibitori matriks metaloproteaza (MMPs), (q) Antagonisti tahikinin NK1, NK2 i NK3 receptora, (r) Inhibitori elastaza, (s) Agonisti adenozin A2a receptora, (t) Inhibitori urokinaze, (u) Spojevi koji djeluju na dopamin receptore, npr. D2 agonisti, (v) Modulatori NFkb puta, npr. IKK inhibitori, (w) Tvari koje se mogu klasificirati kao mukolitici ili antitusivi, (x) Antibiotici, i (y) Inhibitori p38 MAP kinaze.
HR20060017A 2003-07-25 2006-01-16 Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors HRP20060017A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0317498.4A GB0317498D0 (en) 2003-07-25 2003-07-25 Compounds
PCT/IB2004/002367 WO2005009994A1 (en) 2003-07-25 2004-07-13 Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20060017A2 true HRP20060017A2 (en) 2006-06-30

Family

ID=27772727

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20051021A HRP20051021A2 (en) 2003-07-25 2005-12-22 Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
HR20060017A HRP20060017A2 (en) 2003-07-25 2006-01-16 Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20051021A HRP20051021A2 (en) 2003-07-25 2005-12-22 Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors

Country Status (39)

Country Link
US (4) US20090035313A1 (hr)
EP (2) EP1651641B1 (hr)
JP (2) JP4012935B2 (hr)
KR (2) KR20060034300A (hr)
CN (2) CN1860113A (hr)
AP (2) AP2006003484A0 (hr)
AR (2) AR045091A1 (hr)
AT (2) ATE353893T1 (hr)
AU (2) AU2004259133A1 (hr)
BR (2) BRPI0412834A (hr)
CA (2) CA2532249A1 (hr)
CR (1) CR8205A (hr)
CY (1) CY1106343T1 (hr)
DE (2) DE602004004794T2 (hr)
DK (2) DK1651640T3 (hr)
EA (2) EA200600100A1 (hr)
EC (2) ECSP066304A (hr)
ES (2) ES2286650T3 (hr)
GB (1) GB0317498D0 (hr)
GT (2) GT200400142A (hr)
HR (2) HRP20051021A2 (hr)
IL (2) IL172793A0 (hr)
IS (2) IS8201A (hr)
MA (2) MA27930A1 (hr)
MX (2) MXPA06000986A (hr)
NL (2) NL1026716C2 (hr)
NO (2) NO20060314L (hr)
OA (2) OA13194A (hr)
PA (2) PA8607701A1 (hr)
PE (2) PE20050329A1 (hr)
PL (2) PL1651640T3 (hr)
PT (2) PT1651640E (hr)
RS (1) RS20060051A (hr)
SI (2) SI1651641T1 (hr)
TN (2) TNSN06026A1 (hr)
TW (2) TW200524916A (hr)
UY (2) UY28433A1 (hr)
WO (2) WO2005009994A1 (hr)
ZA (2) ZA200510421B (hr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
CA2594785A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Pfizer Limited Crystalline forms cis-5-fluoro-n-[4-(2-hydroxy-4-methylbenzamido) cyclohexyl]-2-(tetrahydrothiopyran-a-yloxy) nicotinamide
EP1683795A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-26 Pfizer Limited Crystalline forms of cis-5-fluoro-N-¬4-(2-hydroxy-4-methylbenzamido)cyclohexyl|-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamide
ES2433661T3 (es) * 2005-04-19 2013-12-12 Takeda Gmbh Roflumilast para el tratamiento de hipertensión pulmonar
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
US7926591B2 (en) * 2006-02-10 2011-04-19 Halliburton Energy Services, Inc. Aqueous-based emulsified consolidating agents suitable for use in drill-in applications
US20090305993A1 (en) * 2006-02-24 2009-12-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and composition for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2009226151B2 (en) * 2008-03-18 2013-10-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the prostacyclin (PGI2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
CN103880757B (zh) * 2014-04-15 2016-02-24 上海毕得医药科技有限公司 一种5-羟基嘧啶-2-羧酸的合成方法
MA47686A (fr) 2017-03-01 2021-05-12 Arena Pharm Inc Compositions comprenant des agonistes du récepteur pgi2 et procédés de préparation associés
EP4081528A4 (en) * 2019-12-23 2024-03-13 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Inst ECTONUCLEOTIDE PYROPHOSPHATASE/PHOSPHODIESTERASE 1 (ENPP1) MODULATORS AND USES THEREOF
WO2021155081A1 (en) * 2020-01-31 2021-08-05 The Lubrizol Corporation Processes for producing alkyl salicylic acids and overbased detergents derived therefrom
CN111302945B (zh) * 2020-02-21 2023-06-13 上海再启生物技术有限公司 3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法
DE102020107795A1 (de) 2020-03-20 2021-09-23 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung eingetragener Verein Elektronen emittierende Keramik

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA003528B1 (ru) * 1997-04-04 2003-06-26 Пфайзер Продактс Инк. Производные никотинамида, их применение, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ ингибирования изоферментов фдэ4 d
US20020111495A1 (en) * 1997-04-04 2002-08-15 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
BR0107964A (pt) * 2000-01-31 2002-10-29 Pfizer Prod Inc Derivados de nicotinamida benzofundida com heterociclica úteis como inibidores seletivos de isozimas pde4
DE60103976T2 (de) * 2000-01-31 2005-07-21 Pfizer Products Inc., Groton Pyrimidinylcarboxamiden als inhibitoren der pde4 isoenzyme
MXPA03006886A (es) * 2001-01-31 2003-11-13 Pfizer Prod Inc Derivados amida de acido tiazolilico, oxazolilico, pirrolilico e imidazolilico utiles como inhibidores de las isozimas pde4.
SK8792003A3 (en) * 2001-01-31 2004-09-08 Pfizer Prod Inc Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes and pharmaceutical composition containing them

Also Published As

Publication number Publication date
JP4016059B2 (ja) 2007-12-05
DE602004004794D1 (de) 2007-03-29
US20060178408A1 (en) 2006-08-10
IS8242A (is) 2006-01-19
OA13193A (en) 2006-12-13
IS8201A (is) 2005-12-27
HRP20051021A2 (en) 2006-05-31
JP2006528657A (ja) 2006-12-21
ES2286650T3 (es) 2007-12-01
GT200400143A (es) 2005-03-03
BRPI0412910A (pt) 2006-09-26
AU2004259133A1 (en) 2005-02-03
TW200521127A (en) 2005-07-01
IL172793A0 (en) 2006-06-11
DE602004006627T2 (de) 2008-01-24
MA27931A1 (fr) 2006-06-01
GT200400142A (es) 2005-03-03
AP2006003483A0 (en) 2006-02-28
WO2005009994A1 (en) 2005-02-03
PE20050329A1 (es) 2005-05-16
US20050043326A1 (en) 2005-02-24
CN1860113A (zh) 2006-11-08
IL173001A0 (en) 2006-06-11
ATE353893T1 (de) 2007-03-15
PA8607701A1 (es) 2005-02-04
CN1829712A (zh) 2006-09-06
NO20060314L (no) 2006-04-06
NL1026716A1 (nl) 2005-01-26
MXPA06000936A (es) 2006-03-30
MA27930A1 (fr) 2006-06-01
NL1026717C2 (nl) 2005-11-01
DK1651641T3 (da) 2007-09-03
ECSP066317A (es) 2006-07-28
AR045090A1 (es) 2005-10-12
ECSP066304A (es) 2006-07-28
SI1651641T1 (sl) 2007-10-31
GB0317498D0 (en) 2003-08-27
NL1026716C2 (nl) 2005-10-05
ATE362930T1 (de) 2007-06-15
ES2280980T3 (es) 2007-09-16
DE602004006627D1 (de) 2007-07-05
TNSN06026A1 (fr) 2007-10-03
AR045091A1 (es) 2005-10-12
KR20060039012A (ko) 2006-05-04
PE20050713A1 (es) 2005-09-14
MXPA06000986A (es) 2006-04-11
ZA200510421B (en) 2007-01-31
EA200600100A1 (ru) 2006-08-25
KR20060034300A (ko) 2006-04-21
CY1106343T1 (el) 2011-10-12
PL1651641T3 (pl) 2007-09-28
PL1651640T3 (pl) 2007-06-29
NO20060963L (no) 2006-02-27
CR8205A (es) 2006-07-14
OA13194A (en) 2006-12-13
DE602004004794T2 (de) 2007-12-06
US20090035313A1 (en) 2009-02-05
WO2005009995A1 (en) 2005-02-03
UY28433A1 (es) 2005-02-28
JP2006528625A (ja) 2006-12-21
EP1651640B1 (en) 2007-02-14
CA2533624A1 (en) 2005-02-03
BRPI0412834A (pt) 2006-09-26
RS20060051A (en) 2008-06-05
PT1651640E (pt) 2007-04-30
EP1651641A1 (en) 2006-05-03
TW200524916A (en) 2005-08-01
TNSN06027A1 (fr) 2007-10-03
ZA200600695B (en) 2007-05-30
EA200600018A1 (ru) 2006-08-25
SI1651640T1 (sl) 2007-06-30
DK1651640T3 (da) 2007-05-14
PA8607801A1 (es) 2005-02-04
US20050020611A1 (en) 2005-01-27
CA2532249A1 (en) 2005-02-03
EP1651640A1 (en) 2006-05-03
PT1651641E (pt) 2007-07-13
UY28434A1 (es) 2005-02-28
AP2006003484A0 (en) 2006-02-28
JP4012935B2 (ja) 2007-11-28
EP1651641B1 (en) 2007-05-23
NL1026717A1 (nl) 2005-01-26
AU2004259526A1 (en) 2005-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20060017A2 (en) Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US20070066645A1 (en) Novel compounds
US7056934B2 (en) Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US20050026952A1 (en) Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US7153870B2 (en) Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
JP2006528623A (ja) Ｐｄｅ４阻害剤として有用なニコチンアミド誘導体
WO2005009438A1 (en) Nicotinamide compounds useful as pde4 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20070711

Year of fee payment: 4

OBST Application withdrawn