TW200521127A - Compounds - Google Patents

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yloxy
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Christopher Gordon Barber
Mark Edward Bunnage
John Wilson Harvey
John Paul Mathias
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Pfizer
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Description

200521127 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可作為PDE4抑制劑使用之菸鹼醯胺衍生 物，及製備此種衍生物、用於製備此種衍生物之中間物之 方法，含有此種衍生物之組合物，以及其用途。 【先前技術】 3f，5’-環核省:酸鱗酸二酯酶（PDE)包括大種類之酵素，被區 分成至少十一種不同族群，其在結構上、生物化學上及藥 理學上係相互不同。在各族群内之酵素常被稱為同功酵素 或同功酶。總計超過十五種基因產物被包含在此種類中， 而進一步相異性係由於此等基因產物之差別接合與轉譯後 處理所造成。本發明主要係與PDE第四族群之四種基因產 物有關係，意即PDE4A、PDE4B、PDE4C及PDE4D。此等 酵素總稱為PDE4同功酶族群之異構重組物或亞型。 PDE4之特徵為第二信使環核苷酸，腺苷環狀單磷酸 鹽（cAMP)之選擇性高親和力水解降解，與對於被羅利普蘭 (rolipram)抑制之敏感性。近年來，已發現多種選擇性PDE4 抑制劑，且由於該抑制所造成之有益樂理學作用’已在多 種疾病模式中証實（參閱，例如T〇rPhy等人，五.好 /^Γ^ρκί·，1994，102 補充 10，第 79-84 頁；Duplantier 等 k ,j.Med· C/zem.，1996,39，第 120-125 頁；Schneider 等 k ,PhaTmacol.Biochem· J?e/mv.，1995,50，第 211-217 頁；
Banner與 Pag，5r/•尸/^，所^^〇/.，1995，114，第 93-98頁；3&1<1^1
專尺，J.Pharmacol.Exp.Ther·,\995,2Ί3，％ 6Ί4-6Ί9 更·，WTighX 94478.doc 200521127 等人，C ⑽·J.P/z>^(9/.P/zarmac0/.，1997,75,第 1001- 1008 頁； ]^&11&36等人，五心././>/^，所^^0/.，1997,332，第97-1〇7頁，及
Ukita等人，/.MW· C/zem.,1999,42,第 1088-1099頁）。因此， 在此項技藝中，關於PDE4其他選擇性抑制劑之發現，有持 續相當可觀之興趣。 在此項技藝中，關於選擇性PDE4抑制劑之發現與發展， 已獲得成功之結果。於活體内，PDE4抑制劑係降低唁伊紅 血球至變應原激發動物肺臟之流入量，同時亦降低變應原 激發後出現之枝氣管縮小與提高之枝氣管回應性。pDE4抑 制劑亦會壓抑免疫細胞（包括CD4+T-*巴細胞、單細胞、肥 大細胞及嗜鹼細胞）之活性、降低肺水腫、抑制刺激之非腎 上腺素能非膽鹼能神經傳遞（eNANC)、強化抑制之非腎上 腺素能非膽鹼能神經傳遞（iNANC)、降低氣道平滑肌有絲分 裂發生及引致枝氣管擴大。PDE4抑制劑亦會壓抑與c〇pD 病理生理學有關聯之多種炎性細胞之活性，包括單細胞/巨 噬細胞、CD4+T-淋巴細胞、啥伊紅血球及嗜中性白血球。 PDE4抑制劑亦會降低血管平滑肌有絲***發生，並潛在地 干擾氣道上皮細胞產生預發炎介體之能力。經過中性蛋白 酶與酸水解酶自其顆粒釋出，及反應性氧物種之生產，嗜 中性白血球會助長與慢性發炎有關聯之組織破壞，並進j ^牽連些症狀之病理學，譬如氣腫。因此，p卿抑制劑 狀別可用於治療許多炎性、呼吸及過敏性疾病、病症或症 以及創傷，且其中一部份在臨床發展上 療氣喘、COPD、枝氣管炎及氣腫。 要用於 94478.doc 200521127 PDE4抑制劑對於各種炎性細胞回應之作用，可作為剖析 與選擇抑制劑之基礎使用，以供進一步研究。此等作用包 括cAMP之升高，與嗜伊紅血球、σ耆中性白血球及單細胞中 超氧化物生產、去顆粒化、向化性及腫瘤壞死因子a(TNFa) 釋出之抑制。 具有PDE4抑制活性之一些菸鹼醯胺衍生物已被製造。例 如，專利申請案W098/45268揭示菸鹼醯胺衍生物，其具有 作為PDE4D同功酶之選擇性抑制劑之活性。 專利申請案界001/57036與〜003/068235亦揭示菸鹼醯胺 衍生物，其係為PDE4抑制劑，可用於治療各種炎性、過敏 性及呼吸疾病與症狀。 但是，對於良好藥物候選者之其他PDE4抑制劑，仍然有 巨大之需求。特定言之，較佳化合物應有效地結合至PDE4 酵素，同時對其他受體與酵素顯示幾乎無親和力。其亦應 具有有利之藥物動力學與代謝活性，為無毒性，且証實極 少副作用。再者，一般亦期望理想之藥物候選者將以安定 並容易調配之物理形式存在。 【發明内容】 因此，本發明係提供新穎式（I)菸鹼醯胺衍生物：
94478.doc 200521127 其中 R1係選自Η、鹵基及（CrCd烷基； z為連結基，選自co與so2 ; R2係選自苯基、芊基、莕基、雜芳基及（C3_C8)環烷基， 其每一個係被1個取代基取代，取代基選自（Ci_C6)烷氧基、 ((c3-c8)環烷基烷氧基、羥基（c2_c6)烷氧基、 ((心-^^環烧基丨氧基及被^厂匕彡烧氧基取代之苯基彳該苯 基係另外視情況被OH及/或鹵基取代）， 且其每一個係另外視情況被1或2個取代基取代，取代基 各獨立選自_基、CN、CONR3R4、（Cl-c6)烷基、鹵基（Ci_c6) 烷基、OH、羥基（CVC6)烧基、（(c3-c8)環烧基）-((^<6)烷 基、（c3-c8)環烷基及NR3R4 ;且 R3與R4各獨立選自H、（CVC4)烷基及sOdCi-q)烷基； 及其藥學上可接受之鹽與溶劑合物。 在上文通式（I)中，鹵基表示鹵原子，選自包括氟（F)、氣 (C1)、溴（Br)及碘（I)，特別是氟或氣。 (CVC4)烷基或（CVC6)烷基或（C2-C6)烷基表示直鏈或分 枝狀基團，個別含有1至4或1至6或2至6個碳原子。若其帶 有取代基或以其他基團之取代基存在，此亦適用，例如在 (CVC：6)烷氧基、羥基（C「C6)烷基、羥基（C2-C6)烷氧基及鹵 基（CrC6)烷基中。適當（Cl_c4)烷基與（Cl_c6)烷基之實例為 甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第二-丁基、弟二-丁基、戊基、己基等。適當（Ci-C^)烧氧基與 (C^C：6)烷氧基之實例為甲氧基、乙氧基、正-丙基氧基、異 94478.doc 200521127 丙氧基、正-丁基氧基、異丁氧基、第二_ 丁氧基、第三_丁 氧基、戊氧基、己氧基等。減（C「C6)燒基與輕基（C2<T 烷氧基可含有一個以上之羥基（_〇H)。根據本發明之較佳^ 體貫施例，此種基團含有一個羥基取代基。適當羥基π! ◦、 烷基之實例為經甲基、1-經乙基或2-經乙基。因: (CA)烧基可含有_個以上之函基。根據本發明之較2 體實施例，此種基15含有卜2或3個鹵基取代基。適^ 基或 (q-C6)烷基之實例為二氟甲基、三氟基甲基、二氟*'土 三氟乙基。 在上文通式⑴中，”雜芳基"係意謂單環狀或多環狀~ 統’包含至少-個芳族環，具有5至14個環原子，該環系= 含有1、2、3、4或5個獨立選自Ν、〇及3之環雜原子。々春 雜芳基之實例為心、吱喃、吱咕”塞吩、㈣”比^虽 :哇、異十坐、喧唾、異㈣、四唾、三，”比咬 ： 街定。井”?卜井卜朵、異p?I嗓、p弓卜坐、嗓α令、茗一 太井喹啉、異喹啉、喹嘮啉、喹唑啉、 w塞一 w 二氮:::：、 料号二。坐、笨并㈣、苯并4吩、苯并㈣、苯并、 咪。坐并#、笨并㈣、❹并料、 環氮原子存在之产7 4 α 寺’在 曰 月〆，^括八相應之Ν•氧化物與四級鹽。 取< :(CrC8)環烷基係意謂3_員至"飽和碳環二 (，C8)環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己二 環庚基及環辛基。 土、 已發現此等终驗醯胺衍生物為酬4同功酶之抑制劑，特 94478.doc -10· 200521127 別可用於治療炎性、呼吸及過敏性疾病與症狀或創傷。 在根據本發明之通式（I)中，當基團經單-或多取代時，該 取代基可位於任何所要及化學上可行位置處。而且，當基 團經多取代時，除非另有述及，否則該取代基可為相同或 不同。 R1較佳為Η、齒基、CH3或C2H5。R1更佳為Η、F、C1或 CH3。R1最佳為f。 R2較佳係選自包括苯基、咪嗤、p比畊、^丨吐、嘌吟、p奎 淋、喹唑啉、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、苯并嘍二唑、苯 并噚二唑、吡唑、咪唑并吡啶、苯并咪唑、吡唑并吡啶、 吡唑并嘧啶、芊基及環丙基， 其每一個係被1個取代基取代，取代基選自（Ci_C6)烷氧 基、（(c3-c8)環烷基烷氧基、羥基（c2-C6)烷氧基、 ((C^Cs)環烷基）氧基及被（c^-cd烷氧基取代之苯基（該苯 基係另外視情況被OH及/或鹵基取代）， 且其每一個係另外視情況被1或2個取代基取代，取代基 各獨立選自鹵基、CN、CONR3R4、（CVCd烷基、鹵基（Ci-CJ 烧基、OH、經基（Cl-C6)烷基、（(C3-C8)環烷*HCl_c6^ 基、（C3-C8)環烷基及NR3R4。 R2更佳為苯基、咪唑、吲唑、喳啉、喳唑啉、二氫苯并 吱喃、苯并碟二唑、苯并g二唑、吡唑、咪唑并吡淀、苯 并咪唑、吡唑并吡啶、苄基或環丙基， 其每一個係被1個取代基取代，取代基選自och3、 OC：2H4〇H' 0(CH2)3〇H、OC2H5、環丙基甲氧基或環戊氧基， 94478.doc -11 - 200521127 且其每一個係另外視情況被1或2個取代基取代，取代基 獨立選自 CH3、N(CH3)S02CH3、NHS02CH2CH3、 NHS〇2CH(CH3)2、0H、ch2oh、cn、f、c2h5、ch(ch3)2、 C2H4OH、cf3 〇 R2最佳係如實例中之定義。 z較佳為co。 化合物較佳係選自任一項實例，或其藥學上可接受之鹽 或溶劑合物。 根據本發明之較佳化合物為式⑴菸鹼醯胺衍生物，其中 R1為 Η、_ 基、ch3 或 c2h5，R1更佳為 Η、F、C1 或 ch3， 而R1最佳為F，且 R係選自包括笨基、咪唑、吡畊、吲唑、嘌呤、喹淋、 奎圭林本并吱°南、一氫苯并吱喃、苯并p塞二σ坐、苯并$ 二唑、吡唑、咪唑并吡啶、苯并咪唑、吡唑并吡啶、吡唑 并嘧啶、苄基及環丙基， 其每一個係被1個取代基取代，取代基選自（Ci_C6)烷氧 基、（(c3-c8)環燒基hc^-Cg)烷氧基、羥基（c2-c6)烷氧基、 ((Cs-Cs)環烷基）氧基及被（Cl-C0)烷氧基取代之苯基（該笨 基係另外視情況被OH及/或齒基取代）， 且其母一個係另外視情況被1或2個取代基取代，取代基 各獨立選自_基、CN、CONRH (Ci_c6)烷基、_基％^) 烧基、OH、Μ基（CVC6)烧基、（(C3_C8)環烧基MCrD燒 基、（C3-C8)環烷基及NR3R4。 化合物更佳係選自如上文段落中所述之式⑴菸鹼醯胺衍 94478.doc -12- 200521127 生物，其中Z為CO。 根據本發明之其他較佳化合物為式⑴菸鹼醯胺衍生物， 其中： R1為Η、鹵基、CH3*C2h5，R1更佳為H、F、C1 或CH3， 而R1最佳為F，且 R2為苯基、咪唑、吲唑、峻啉、喳唑啉、二氫苯并呋喃、 笨并p塞一唾、苯并p号二唾、峨峻、味σ坐并说淀、苯并味σ坐、 吡唑并吡啶、苄基或環丙基， 其每一個係被1個取代基取代，取代基選自〇CH3、 OC^KUOH'CKCHAOH'OC^Hs、環丙基甲氧基或環戊氧基， 且其每一個係另外視情況被1或2個取代基取代，取代基
獨立選自CH N(CH3)S02CH3、nhso2ch2ch3、 NHS02CH(CH3)2、OH、CH2OH、Cl、F、C2H5、CH(CH3)2、 C2H4OH、CF3 〇 化合物又更佳係選自如上文段落中所述之式（I)菸鹼醯胺 衍生物，其中Z為CO。 ，14, 15, 16, 19, 20, 23
劑合物。 化合物又更佳係選自4，5, 7, 8, 9, 1〇,
在實例與製備中舉例，其中取代基Rl、 苟不之途徑製備，且 R及Z均如前文關於 94478.doc -13- 200521127 式（i)菸鹼醯胺衍生物之定義，除非另有述及。其他習用方 法可根據熟練人員之知識使用。 除非本文中另有提供，否則：
PyBOP®係意謂六l填酸苯并三口坐一 1_基氧基參（四氮口比口各 基）鎸；
PyBrOPNf、意謂六氟磷酸溴-參-四氫吡咯基-鱗； CDI係意謂N，N’-羰基二咪唑； WSCDI係意謂1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽；
Mukaiyama氏試劑係意謂破化2-氣基-1 -甲基外1：錄：； HATU係意謂六氟磷酸0-(7_氮苯并***小基）-N，N，N丨N-四曱基錁； HBTU係意謂六氟磷酸0-苯并***-1-基-N，N，Nf，N，-四曱 基錄； DCC係意謂N，Nf-二環己基碳化二亞胺； CDI係意謂N，NL羰基二咪唑； HOAT係意謂1_羥基-7-氮苯并***； H0BT係意謂1-羥基苯并***水合物；
Hunig氏鹼係意謂N-乙基二異丙基胺；
Et3N係意謂三乙胺； NMM係意謂N-曱基嗎福啉； NMP係意謂1_甲基-2-四氫吡咯酮； DMAP係意謂4-二甲胺基吡啶； NM0係意謂4-甲基嗎福啉N-氧化物； 94478.doc -14· 200521127 KHMDS係意謂鉀雙（三甲基矽烷基）胺；
NaHMDS係意謂鈉雙（三甲基矽烷基）胺； DIAD係意謂偶氮二羧酸二異丙酯； DEAD係意謂偶氮二羧酸二乙酯； DIBAL係意謂氫化二異丁基銨； 〇6 8 5-]\^1*1：丨11過硪烧係意謂1，1，1-三乙醯氧基-1，1-二氫 -1，2-苯并碘氧伍圜-3(1H)-酮； TBDMS-C1係意謂第三-丁基二甲基氯基矽烷； TMS-C1係意謂氯基三甲基矽烷；
Boc係意謂第三-丁氧羰基； CBz係意謂芊氧羰基；
MeOH係意謂甲醇，EtOH係意謂乙醇，及EtOAc係意謂醋 酸乙酯； THF係意謂四氫呋喃，DMSO係意謂二曱亞颯，及DCM 係意謂二氯甲烷；DMF係意謂N，N-二甲基甲醯胺；
AcOH係意謂醋酸，TFA係意謂三氟醋酸；rt係意謂室溫； 3°係意謂三級；eq係意謂當量；Me係意謂甲基，Et係意謂 乙基，Bn係意謂苄基；其他縮寫係根據標準合成化學實務 使用。
途徑A
(II) (III) (IV) 94478.doc -15- 200521127
式（II)菸鹼酸酸為無論是市購可得，或可藉由Haylor等人 (EP 0634413);與 Marzi 等人，European J. Org. Chem. (2001)， (7)，1371- 1376之方法類推而獲得。 經保護之式（III)胺類為無論是市購可得，或可藉由Oku 等人（W099/54284)之方法類推而製成。 在上文圖式中，R1、R2及Z均如前文定義，PG為適當胺 保護基，典型上為Boc、CBz或Bn，且較佳為Boc，而LG為 適當脫離基，典型上為鹵基，且較佳為C1。 步驟（a)-酸-胺偶合 此酸/胺偶合可利用無論是 (i)酸（II)之氣化醯衍生物+胺（III)，使用過量酸接受劑， 在適當溶劑中，或 94478.doc •16- 200521127 (ii)酸（II)與習用偶合劑+胺（III)，視情況於觸媒存在下， 使用過量酸接受劑，在適當溶劑中進行。 典型上，其條件如下·· (i) 酸（II)之氯化醯（當場產生），過量胺（III)，視情況使用 過量3°胺，譬如Et3N、Hunig氏鹼或NMM，在DCM或THF 中，無需加熱，歷經1至24小時， 或 (ii) 酸（II)，WSCDI/DCC/CDI，視情況於 HOBT 或 HOAT 存 在下，過量胺（III)，使用過量NMM、Et3N、Hunig氏鹼，在 THF、DCM或EtOAc中，於室溫下，歷經4至48小時；或酸 (II) ，PYBOP®/PyBrOP®/Mukaiyama 氏試劑/HATU/HBTU， 過量胺（III)，使用過量NMM、Et3N、Hunig氏鹼，在THF、 DCM或EtOAc中，於室溫下，歷經4至24小時。 較佳條件為：酸（II)之氣化醯（當場產生），約1.1當量胺 (III) ，在DCM中，於室溫下，歷經18小時，或酸（II)，1 · 1 當量胺（III)，CDI，在DMF中，於室溫下，歷經至高72小時。 步驟（b)-醚形成 將氣化物（IV)以過量四氫硫代哌喃-4-醇，於適當鹼金屬 鹼（NaH、K2C03、Cs2C03)存在下，在適當溶劑（例如MeCN、 DMF)中，視情況於觸媒（例如咪唑、DMAP)存在下處理， 以提供醚（V)。 較佳條件為：氣化物（IV)，1.5-2.5當量四氫硫代哌喃-4-醇，於過量Cs2C03存在下，在MeCN中，於約反應物之回流 溫度下。 94478.doc -17- 200521127 步驟（C)-保護基之移除 N保護基（PG)之去除保護，係使用標準操作法進行，如 T.W.Greene與P.Wutz’’有機合成之保護基’’中所述者。 當PG為Boc時，較佳條件為：鹽酸，在二氧陸圜與二氯 甲烷中，於室溫下，歷經約3小時。 步驟（d)-胺基與Y-Z-R2之反應 式⑴化合物可藉由胺（VI)與式Y-Z-R2適當試劑之反應而 製成，其中Y表示OH或C1。 當Z表示CO，而Y表示OH或C1時，式（I)化合物可根據先 前關於步驟（a)所述之一般方法，藉由式（VI)胺與R2C02H之 反應而製成。 較佳條件為：WSCDI、HOBT、胺（VI)、R2C02H、過量 3°胺鹼（Hunig氏鹼、Et3N或NMM)，在二氣甲烷、N，N_二甲 基曱醯胺、NMP或DMA中，於室溫下，歷經至高36小時， 或胺（VI)、酸R2C02H、HBTU，於過量3°胺鹼（Hunig氏鹼、 Et3N或NMM)存在下，在DMF中，於室溫下，歷經至高24 小時。 當Z表示S02，而Y表示C1時，式（I)化合物可由步驟（a)中 所述之一般方法類推，藉由式（VI)胺與R2S02C1之反應而製 成。 較佳條件為：WSCDI、HOBT、胺（VI)、R2S02C1、過量 3°胺鹼（Hunig氏鹼、Et3N或NMM)，在N，N-二甲基甲醯胺 中，於室溫下，歷經18小時，或胺（IV)，R2S02C1，於過量 Et3N存在下，在二氯甲烷中，於室溫下。 94478.doc -18- 200521127 式R2ZY化合物為無論是 、+ , 嗎了件，或可使用標準操作 法，或§ R為雜環時，使用综入 ^ σ雜％化學I與II(Elsevier科 學公司）及其中參考資料中所述 | k之方法類推而獲得。 步驟（d)係以下文以實例1 _3、&】， J 6七及25-29為例。
途徑B r2/Z、丫 PG> ⑹ —⑹r 'xy (m) H (V.I)
式（VII)化合物可根據先前在途徑A步驟（d)中所述之方 法，經由與R2ZY反應，製自胺（III)。 式（VIII)化合物可藉由類似先前在途徑A步驟（C)中戶斤述 之方法，製自式（VII)化合物。 94478.doc -19- 200521127 式（IX)化5物可根據先前途徑A步驟（a)中所述之方去# 由式（VIII)胺與酸或酸衍生物（II)之反應而製成。 轉 式⑴化合物可按先前在途徑Α步驟（b)中所述，藉由、 (IX)化合物與四氣硫代哌喃_4醇之反應而製成。 < (IX)之轉變成（I)係以實例88為例。
途徑C
Ralk表示CrC4烷基，較佳為Me或Et。 式（X)化合物為無論是市購可得，或可使用標準酯化條 件，得自式（II)化合物。 式（XI)化合物可按先前途徑A步驟（b)中所述，藉由酯（X) 與四氫硫代喊喃-4-醇之反應而製成。 步驟（e)-酯水解 酯（XI)之水解作用可於酸或鹼存在下，在適當溶劑中， 94478.doc •20- 200521127 視情況於局溫下達成，而得酸（XII)。典型上，係將酯（χι) 以驗金屬氫氧化物（例如Li、Na、Cs)，在水性溶劑（Me〇H、
EtOH、二氧陸圜、THF)中，於室溫與反應物回流溫度之間 進行處理，而得式（XII)酸。 酸（XII)與胺（VIII)如先前步驟（a)中所述之反應，係提供 式⑴化合物。 其他途徑 某些R2基團可進行進一步官能基相互轉化（FGI)與轉 變，譬如酚羥基之烷基化作用，使用適當烷基溴化物，於 適當鹼金屬鹼（譬如k：2C〇3)存在下，視情況於觸媒（例如KI) 存在下，在適當溶劑中，譬如乙腈及/或队义二甲基甲醯 月女，於南溫下（參閱實例15-21)，或甲氧基之脫甲基作用， 經由以碘化鋰，在吡啶或三甲基吡啶中處理，或經由以 ΒΒγ3，在二氯甲烷中處理。 對於說明文之某些化合物，可採用適當保護基策略。例 如，經基可使用四氫哌喃進行保護，且去除保護可經由以 醋酸：水：四氫呋喃（4 : : 2體積比）溶液，於室溫下，處 理至高18小時而達成（參閱，例如實例4至21)。再者，可使 用苄氧基，且例如利用還原作用（例如以酸中之飽黑）去除保 護，獲得其相應之羥基化合物。 FGI與保護/去除保護策略係以實例4-5與22_24為例。 所有上述反應及於前述方法中所使用新穎起始物質之製 備均為習用，且適當試劑及關於其性能或製備之反應條 件’以及關於單離所要產物之程序係為熟諳此藝者所習 94478.doc • 21 · 200521127 知，可參考文獻先例及此處之實例與製備。 如上文所指出，於一些情況中，需要保護/去除保護策略 之利用。可使用譬如由T.W.GREENE(有譏合成之保護差， A.Wiley-Interscience 出版物，1981)或由 McOMIE(亦禮·/£：參 户之保護基，Plenum出版社，1973)所述之方法。 式（I)化合物以及其製備之中間物，可根據各種習知方决 純化，例如結晶化作用或層析。 式⑴菸鹼醯胺衍生物亦可視情況轉變成藥學上可接受< 鹽。特定言之，式（I)菸鹼醯胺衍生物之此等藥學上可接愛 鹽，係包括其酸加成與驗鹽（包括雙鹽）。 適當酸加成鹽係製自會形成無毒性鹽之酸類。實例包括 醋酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、重碳酸鹽/碳 酸鹽、酸性硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺醆 鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖釀 鹽、醛糖酸鹽、二苯甲酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/ 溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、氫磷酸鹽、羥乙磺酸鹽、〇_與 L-乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺 酸鹽、甲基硫酸鹽、2-莕磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳 清酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀 酸硫酸鹽、D-與L_酒石酸鹽、丨·羥基莕甲酸鹽、3_羥基 -2-莕曱酸鹽及甲苯磺酸鹽。 適當鹼鹽係製自會形成無毒性鹽之鹼。實例包括鋁、精 胺酸、芊星（benzathine)、鈣、膽鹼、二乙胺、二醇胺、甘 胺酸、離胺酸、鎭、葡甲胺、油胺、鉀、納、丁三醇胺及 94478.doc -22- 200521127 辞鹽。 關於適當鹽之回顧，可參閱Stahl與Wermuth，醫藥鹽手 冊：性質、選擇及用途，Wiley-VCH，Weinheim，Germany (2002) 〇 式（I)菸鹼醯胺衍生物之藥學上可接受鹽，可容易地經由 將式（I)菸鹼醯胺衍生物與所要酸或鹼之溶液，按適當方式 混合在一起而製成。此鹽可自溶液沉澱，並藉過濾收集， 或可藉蒸發溶劑而回收。 根據本發明之藥學上可接受溶劑合物，包括水合物與溶 劑合物，其中結晶化作用之溶劑可以同位素方式經取代， 例如 D2O、df 丙嗣、c^-DMSO。 亦在本發明之範圍内者，為籠合物、藥物-宿主夾雜複合 物，其中，與前文所提及之溶劑合物大不相同，藥物與宿 主係以非化學計量之量存在。關於此種複合物之回顧，可 參閱11&卜1^&11，】？1^〇1^(^，64(8)，1269-1288(1975年8月）。 後文對於式（I)菸鹼醯胺衍生物之所有指稱，係包括對於 其鹽，及對於式（I)化合物之溶劑合物與籠合物及其鹽之指 稱。 本發明包括式（I)於驗醯胺衍生物之所有多晶型物。 亦在本發明之範圍内者，為式（I)菸鹼醯胺衍生物之所謂 π前體藥物”。因此，本身具有極少或無藥理學活性之某些 式（I)菸鹼醯胺衍生物，當在投藥進入身體中或於其上而被 代謝時，可導致具有所要活性之式（I)菸鹼醯胺衍生物。此 種衍生物係被稱為’’前體藥物π。 94478.doc -23- 200521127 根據本發明之前體藥物可例如經由以熟諳此藝者已知為 别一伤基團之某些部份基團，例如由HBundgaard在’’前體 樂物之設計"（Elsevier，1985)中所述者，置換存在於式⑴菸 鹼醯胺衍生物中之適當官能基而製成。 最後’某些式（I)於驗醯胺衍生物本身可充作其他式⑴於 鹼醯胺衍生物之前體藥物。 含有一或多個不對稱碳原子之式⑴菸鹼醯胺衍生物，可 以兩種或多種光學異構物存在。在式⑴菸鹼醯胺衍生物含 有烯基或次烯基之情況下，可能有幾何順/反（或Z/E)異構 物，而在菸鹼醯胺衍生物含有例如酮基或肟基之情況下， 可存在互變異構之異構現象（”互變異構現象，，）。其結果是， 除非另有定義，否則單一菸鹼醯胺衍生物可展示一種以上 之異構現象類型。 被包含在本發明之範圍内者，為式⑴菸鹼醯胺衍生物之 所有光學異構物、幾何異構物及互變異構形式，包括會展 示一種以上異構現象類型之化合物，及其一或多種之混合 物。 順/反異構物可藉熟諳此藝者所習知之習用技術分離，例 如分級結晶與層析。 關於個別立體異構物製備/單離之習用技術，係包括適當 光學上純先質之轉化，外消旋物（或鹽或衍生物之外消旋物） 之解析’例如使用對掌性肌C，或藉㈣消旋物與適當光 學活性酸或鹼（例如酒石酸）反應所形成之非對映異構物鹽 之分級結晶。 94478.doc -24- 200521127 本I明亦包括式（I)菸鹼醯胺衍生物之所有藥學上可接受 之同位素變型。同位素變型係被定義為其中至少一個原子 系被個具有相同原子序，但原子質量與通常在天然上所 發現之原子質量不同之原子所置換。 適合加入本發明菸鹼醯胺衍生物中之同位素，其實例包 括以下同位素，氫，譬如2H與3H，碳，譬如13〇與1乂，氮， 譬如15N，氧，譬如170與18〇，鱗，譬如32p，硫，譬如巧， 氟’譬如18F，及氣，譬如36C1。 、式⑴菸鹼醯胺衍生物，以同位素譬如氘（意即2H)之取 代’可獲得某些纟純域謝安定性所造叙治療利益， 例如增加之活體内半生期，或降低之劑量需要量，且因此 在一些情況中可為較佳。 式⑴菸鹼醯胺衍生物之某些同位素變型，例如併入放射 陘同位素者，可使用於藥物及/或受質組織分佈研究中。放 射性同位素氚，意即3H，與碳_14，意即，鑒於其容易 併入與立即之偵測方式，故特別可用於此項目的。 式⑴菸鹼醯胺衍生物之同位素變型，一般可藉熟諳此藝 者已知之習用技術，或藉類似隨文所附實例與製備中所述 之方法，使用適當試劑之適當同位素變型製成。 根據另一方面，本發明係關於式⑴菸鹼醯胺衍生物之混 合物，以及具有或為其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多 晶型物、異構形式及/或同位素形式之混合物。 根據本發明，式⑴菸鹼醯胺衍生物之所有上文所提及形 式，惟藥學上可接受之鹽除外（意即該溶劑合物、多晶塑 94478.doc -25- 200521127 物、異構形式及同位素形式），係在下文中被定義為式⑴ 於鹼醯胺衍生物之”經衍生形式，，。 式（I)於驗醯胺衍生物，其藥學上可接受之鹽及/或經衍生 形式’係為有價值之醫藥活性化合物，適用於治療與預防 其中涉及PDE4酵素之許多病症，特別是炎性病症、過敏性 病症、啤吸疾病及創傷。 式（I)菸鹼醯胺衍生物及其藥學上可接受之鹽，以及如上 文指出之經衍生形式，可根據本發明投予動物，較佳為哺 礼動物，且特別是人類，作為治療或預防之醫藥。其可以 本身在與彼此之混合物中，或併用其他藥物，或呈醫藥 製劑形式投藥，該製劑允許經腸（胃）或非經腸（未經胃）投 藥，且除了習用藥學上無害賦形劑及/或添加劑以外，含有 有效劑量之至少一種式⑴菸鹼醯胺衍生物，其藥學上可接 文之鹽及/或經衍生形式作為活性組份。，，賦形劑"一詞係於 本文中用以描述本發明化合物以外之任何成份。賦形劑之 選擇將依特定投藥模式而定，達很大程度。 ，式(I)菸鹼醯胺衍生物，其藥學上可接受之鹽及/或經衍生 $式’可經;東乾、噴霧乾燥或蒸發性地乾燥，以提供結晶 性或非晶質物質之固體柱塞、粉末或薄膜。微波或射： 燥可供此項目的使用。 口服投藥 “月之嫩驗醯胺衍生物’其藥學上可接受之鹽及 或讀生形式，可以口服方式投藥。口服投藥可 以致使化合物進人胃腸道中，或可㈣化 94478.doc -26- 200521127 口部進入血流中之面頰或舌下投藥。 適於口服投藥之配方，包括固體配方，譬如片劑、含有 微粒子之膠囊、液體或粉末、錠劑（包括裝填液體）' 咀嚼、 多重_與毫微-微粒子、凝膠、薄膜（包括黏液-黏著劑）、卵 狀小體、噴霧及液體配方。 液體配方包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此種配方可 被採用作為軟或硬膠囊令之填料，且典型上包含載劑，例 如水、乙醇、丙二醇、甲基纖維素或適當&，及—或多種 乳化劑及/或懸浮劑。液體配方亦可藉由固體之重配，例如 製自小藥囊。 本發明之式（I)菸鹼醯胺衍生物，其藥學上可接受之鹽及/ 或經衍生形式’亦可以快速溶解、快速崩解劑型使用二孽 如由Liang與Chen在治療專利之專家見解u⑹，981 986 (2001)中所述者。 之典型片 包.·· 成份 式⑴於驗醯胺衍生物 微晶性纖維素 乳糖 交聯羧甲基纖維素鈿 硬脂酸鎂 %w/w 10.001 64.12 21.38 3.00 1.50 -27- 1 根據藥物活性所調整之量 典型片劑可使用配方化學師所 ,^ 所已知之標準方法製備，例 如糟由直接壓縮、造粒（乾燥、 解）、熔體凍凝或擠 94478.doc 200521127 壓。片劑配方可包含一或多層，且可經塗覆或未經塗覆。 適於口服投藥之賦形劑實例包括載劑，例如纖維素、碳 酸鈣、二鹽基性磷酸鈣、甘露醇及擰檬酸鈉，造粒黏合劑， 例如聚乙烯基四氫吡咯、羥丙基纖維素、羥丙曱基纖維素 及明膠，崩解劑，例如澱粉羥基乙酸鈉與矽酸鹽，潤滑劑， 例如硬脂酸鎂與硬脂酸，潤濕劑，例如月桂基硫酸鈉，防 腐劑、抗氧化劑、矯味劑及著色劑。 供口服投藥之固體配方可經調配成為立即及/或經修正 之釋出。經修正之釋出配方，包括延遲…持續、脈衝_、 纹控制雙重-、標的及程式化釋出。適當經修正釋出技術譬 如高能量分散液、滲透及經塗覆粒子之細節，可參閱¥^11^ 等人，線上醫藥技術，25(2)，1-14(2001)。其他經修正釋出配 方係描述於美國專利6，1〇6,864中。 非經腸投藥 本發明之式（I)菸鹼醯胺衍生物，其藥學上可接受之鹽及/ 或經衍生形式，亦可直接投藥至丘流、肌肉或内臟器官中。 供非經腸投藥之適當方式，包括靜脈内、動脈内、腹膜腔 内、勒内、室内、尿道内、胸骨内、顧内、肌内及皮下。 供非經腸投藥之適當裝置’包括針頭(包括微針頭)注射器、 無針頭注射器及灌注技術。 非經腸配方典型上為水溶液，其可含有賦形劑，譬如鹽、 碳水化合物，與緩衝劑（較佳為3至9之{)11值），但對一 應 用而言，其可更適當地被調配成無菌非水性溶液，或:: 欲搭配適當媒劑譬如無菌、不含熱原水一起使用之乾燥形 94478.doc -28- 200521127 式。 非經腸配方於無㈣件下之製備，例㈣由冷;東乾燥， 可容易地使用熟諳此藝者所習知之標準醫藥技術達成。卞 用於非經腸錢製狀式（⑽㈣胺衍生溶解度， 可藉由適當處理而增加，例如利用高能量噴霧乾燥分：液 (參閱彻（Π/47495)，及/或利用適當配方技術，譬如溶解度 增強劑之使用。 供非經腸投藥之配方可經調配成為立即及/或經修正之 釋出。經修正之釋出配方包括延遲_、持續…脈衝·、經控 制雙重-、標的及程式化釋出。 局部投藥 本發明之菸鹼醯胺衍生物亦可以局部方式投予皮膚或黏 膜…啷疋以皮膚方式或經皮方式。供此項目的使用之典 型配方，包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、 撒粉、敷料、泡泳物、薄膜、皮膚貼藥、4片、植入物、 海4纖維、細Y及微乳化液。亦可使用微脂粒。典型載 劑包括醇、水、礦油、液體石蠟油、白色石蠟油、甘油及 丙二醇。浸透增強劑可被摻入_參閱例
Jpharm Sci，88(10)，955-958(1999年 10月）。 局邛投藥之其他方式，包括藉由離子電滲、電擊穿孔、 音子電渗、聲波電滲及無針頭或微針頭注射傳輸。 供局部投藥之配方可經調配成為立即及/或經修正之釋 出。經修正之釋出配方包括延遲_、持續-、脈衝_、經控制 雙重-、標的及程式化釋出。因此，式⑴菸鹼醯胺衍生物可 94478.doc -29- 200521127 被調配成較具固體形式，以植人積貯投藥，提供活性化合 物之長期釋出。 σ 吸入/鼻内投藥 式⑴菸鹼醯胺衍生物亦可以鼻内方式或藉吸入投藥，典 里上呈乾％形式（n是單獨，作成混合物，例如呈乾換合 物幵7式|有呈無水或單水合物形式之乳糖，較佳為單水 合物’甘露醇、葡聚醣、葡萄糖、麥芽糖、花楸醇、木糖 醇、果糖、蔗糖或海藻糖，或作成混合成份粒子，例如與 填脂混合），得自乾粉吸入器，或作成氣溶膠喷霧劑，得自 加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(較佳為使用電流體動力學 以產生微細霧乳之霧化n)或霧化罐，使用或未使用適當推 進劑，譬如二氣氟甲烷。 加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或霧化罐含有活性化合 物之命液或懸汁液，其包含例如乙醇（視情況為含水乙醇）， 或用於分散、增溶或延長活性物質釋出之適當替代作用 Μ，作為，谷劑之推進劑，及選用之界面活性劑，譬如三油 酸花楸聚糖酯或寡乳酸。 在使用於乾粉或料液配方巾之前，係使藥物產物微粉 化至適σ藉吸人傳輸之大小（典型上小於⑽米）。這可藉由 任何適田&碎方法達成，譬如螺旋喷射研磨、流體床喷射 研磨、超臨界流體處^ _ 形成宅微粒子、高壓均化或喷霧 乾燥。 、 供使用於利用電流體動力學以產生微細霧氣之霧化器中 之適當溶液配方，可含有每次引動i微克至20毫克之式⑴ 94478.doc • 30 - 200521127 終驗酿胺衍生物，且引動體積可從1微升變化至100微升。 典型配方可包含式（I)菸鹼醯胺衍生物、丙二醇、無菌水、 乙醇及氣化鈉。可用以代替丙二醇之替代溶劑，包括甘油 與聚乙二醇。 供使用於吸入器或吹入器中之膠囊、發泡藥及藥筒（例如 製自明膠或HPMC)，可經調配為包含式⑴菸鹼醯胺衍生 物適^粉末基料譬如乳糖或澱粉，及性能改變劑譬如I _ 白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂之粉末混合物。 在乾粉吸入器與氣溶膠之情況中，劑量單位係利用閥門 貝J疋其會傳輸經計量之量。根據本發明之單位典型上係 、女排以技予含有1微克至4000微克式（I)於驗醯胺衍生物 之經計量劑量或，，吹氣，，。整體日服劑量典型上係在1微克至 2〇毫克之範圍内，其可在單一劑量中或更通常係於整天以 分離劑量投藥。 供吸入/鼻内投藥之配方可經調配成為立即及/或經修正 之釋出。經修正之釋出配方，包括延遲-、持續·、脈衝_、 經控制雙重_、標的及程式化釋出。持續或受控釋出可利用 例如聚（D，L-乳酸-共-乙酵酸）獲得。 矯味劑，譬如堇醇與左旋菫醇，及/或增甜劑，譬如糖精 或糖精納，可添加至配方中。 根據較佳方面’本發明之式（I)終驗醯胺衍生物係以鼻内 方式或藉吸入投藥。 直腸/***内投藥 式⑴菸鹼醯胺衍生物可以直腸或***方式投藥，例如以 94478.doc -31 - 200521127 栓劑、子宮托或灌腸劑形式。可可豆脂為傳統栓劑基料， 但可按適當方式使用各種替代物。 供直腸/***投藥之配方可經調配成為立即及/或經修正 之釋出。經修正之釋出配方，包括延遲·、持續、脈衝… 經控制雙重-、標的及程式化釋出。 眼部/耳部投藥 式（I)菸鹼醯胺衍生物亦可直接投藥至眼睛或耳部，典型 上以在等滲、經pH調整、無菌鹽水中之微粉化懸浮液或溶 液之滴液形式。適用於眼部與耳部投藥之其他配方，包括 軟貧、生物可降解（例如可吸收凝膠海綿、膠原）與生物不可 降解（例如聚矽氧）之植入物、扁片、鏡片及微粒子或泡囊狀 系統，譬如尼歐質體或微脂粒。聚合體，譬如經交聯之聚 丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸，纖維素聚合體，例如羥丙甲 基纖維素、羥乙基纖維素或曱基纖維素，或雜多醣聚合體， 例如膠膏膠，可與防腐劑譬如氣化苄烷氧銨一起摻入。此 種配方亦可藉由離子電滲法傳輸。 供眼部/耳部投藥之配方可經調配成為立即及/或經修正 之釋出。經修正之釋出配方包括延遲-、持續-、脈衝-、經 控制雙重-、標的或程式化釋出。 賦與功能之技術 可將式（I)菸鹼醯胺衍生物與可溶性巨分子實體合併，馨 如環糊精或含聚乙二醇之聚合體，以改善其溶解度、溶解 速率 '味覺掩蔽劑、生物利用率及/或安定性。 例如，已發現藥物-環糊精複合物一般可用於大部份劑型 94478.doc -32- 200521127 與投藥途徑《夾雜與非夹雜複合物兩者均可使用。作為一 種直接與藥物複合之#代方式，環糊精可作為輔助添加劑 使用’忍即作為載劑、稀釋劑或增溶劑。最常用於此等目 的者為CC-、β-及卜環糊精，其實例可參閱國際專利申請安 WO 91/11172、WO 94/02518及 W0 98/55148。 木 劑量 對於技予人類病患而言，式⑴於驗酸胺衍生物之總日服 劑量典型上係在0_001毫克/公斤至1〇〇毫克/公斤之範圍 内，當然係依投藥模式而定。總日服劑量可以單一或分離 劑里投藥。醫師將能夠容易地依病患之年齡、體重、健康 狀態及性別，以及疾病之嚴重性而定，測定對病患之劑量。 根據本發明之另一項具體實施例，式⑴菸鹼醯胺衍生 物，其藥學上可接受之鹽及/或其經衍生形式，亦可作為與 一或多種其他治療劑之組合使用，以被共同投予病患，以 獲得某種特定需要之治療最終結果。第二種與更多種其他 治療劑亦可為式（I)菸鹼醯胺衍生物，其藥學上可接受之鹽 及/或其I衍生形式，或此項技藝中已知之一或多種 抑制劑。更典型上，第二種與更多種治療劑係選自不同種 類之治療劑。 當於本文中使用時，指稱式⑴菸鹼醯胺衍生物與一或多 種其他治療劑之”共同投藥”、，，共同投予，，及，，併用，，之術語， 係意欲並確實指稱且包括下列： •對需要治療之病患同時投予菸鹼醯胺衍生物與治療劑 之此種纟且合，當此種成份被一起調配成會實質上同時 94478.doc -33- 200521127 釋出該成份至該病患之單一劑型時， •對而要治療之病患實質上同時投予於驗醯胺衍生物與 冶療劑之此種組合，當此種成份係彼此分開調配成實 質上同時由該病患服用之個別劑型，然後該成份係實 質上同時釋出至該病患時， •對需要治療之病患相繼投予菸鹼醯胺衍生物與治療劑 之此種組合，當此種成份係彼此分開調配成由該病患 在連續時間下，以各投藥間之顯著時間間隔所服用之 個別劑型，然後該成份係在實質上不同時間下釋出至 該病患時；及 •對需要治療之病患相繼投予終驗酿胺衍生物與治療劑 之此種組合，當此種成份被一起調配成以受控方式釋 出該成份之單一劑型時，然後其係由該病患在相同及/ 或不同時間下，同時、連續及/或重疊投藥。 可與式（I)菸鹼醯胺衍生物、其藥學上可接受之鹽及/或其 經衍生形式併用之其他治療劑之適當實例，包括但絕非受 限於： (a) 5-脂肪氧化酶（5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白 質（FLAP)拮抗劑， (b) 白三烯素拮抗劑（LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4及 LTE4之拮抗劑， (c) 組織胺受體拮抗劑，包括·Η1、H3AH4拮抗劑， (d) αΐ-與α2-腎上腺素受體催動劑血管緊縮劑擬交感 劑，供解除充血使用， 94478.doc -34- 200521127 (e) 趨簟鹼M3受體拮抗劑或抗膽鹼能劑， (f) β2-腎上腺素受體催動劑， (g) 茶鹼， (h) 可洛莫葛來酸鈉， (i) COX-1抑制劑（NsaID)與COX-2選擇性抑制劑， (j) 口服或吸入皮質糖類固醇， (k) 具抵抗内源炎性實體活性之單株抗體， (l) 抗腫瘤壞死因子（抗-TNF-a)劑， (m) 黏連分子抑制劑，包括vlA-4拮抗劑， (η)激肽-B1-與B2-受體拮抗劑， (〇)免疫抑制劑， (Ρ)間質金屬蛋白酶（ΜΜΡ)之抑制劑， (q)速激肽ΝΚ1、ΝΚ2及ΝΚ3受體拮抗劑， (0彈性蛋白酶抑制劑， (s) 腺:y： A2a受體催動劑， (t) 尿激酶之抑制劑， Ο)對多巴胺受體發生作用之化合物，例如催動劑， (v) NFkb途徑之調制劑，例如IKK抑制劑， (w) 可被分類為黏多糖分解劑或抗咳漱之藥劑， (χ)抗生素，及 (y)p3 8MAP激酶抑制劑。 根據本發明，式⑴於驗醯胺衍生物與下列之組合： •蠅蕈鹼M3文體催動劑或抗膽驗能劑，特別包括依普拉 搓品（ipratropium)鹽，意即溴化物，提歐多平 94478.doc -35- 200521127 (tiotropium)鹽，意即漠化物，奥克西搓品（oxitropium) 鹽，意即溴化物，培瑞吉平（perenzepine)及帖連吉平 (telenzepine)， • β2-腎上腺素受體催動劑，包括舒喘寧（albutarol)、經甲 第三丁腎上腺素（salbutamol)、弗莫特醇（formoterol)及 沙美特醇（salmeterol)， • p3 8MAP激酶抑制劑， • H3拮抗劑， •皮質糖類固醇，特別是具有降低之系統副作用之吸入 皮質糖類固醇，包括潑尼松、氫化潑尼松、氟尼梭來、 丙酮化氟羥脫氫皮留醇、二丙酸氣地米松、布蝶松化 物、丙酸福路替卡松（fluticasonepropionate)及糠酸莫美 塔松， •或腺苷A2a受體催動劑， 係為較佳。 應明瞭的是，本文中對於治療之所有指稱，係包括治癒、 舒減及預防治療。後文之描述係關於式（I)菸鹼醯胺衍生物 可被施行之治療應用。 式⑴菸鹼醯胺衍生物會抑制PDE4同功酶，且藉以具有廣 範圍之治療應用，如進一步於下文所述，此係由於同功酶 之PDE4族群在所有哺乳動物生理學上所扮演之必要角色 所致。由PDE4同功酶所表現之酵素角色，係為腺苷3’，5’-單磷酸鹽（c AMP)在預發炎白血球内之胞内水解作用。c AMP 係依次負責媒介身體中許多激素之作用，及因此，PDE4抑 94478.doc -36- 200521127 制係在多種生理過程中扮演一項重要角色。於此項技藝中 有廣泛文獻描述PDE抑制劑對於各種炎性細胞回應之作 用，其除了 cAMP增加以外，包括在嗜伊紅血球、嗜中性白 血球及單細胞中之超氧化物生產、去顆粒化作用、向化性 及腫瘤壞死因子（TNF)釋出之抑制。 因此，本發明之另一方面係關於式（I)菸鹼醯胺衍生物， 其藥學上可接受之鹽及/或經衍生形式，在治療其中涉及 PDE4同功酶之疾病、病症及症狀上之用途。更明確言之， 本务明亦關於式（I)於驗酿胺衍生物，其藥學上可接受之趟 及/或經衍生形式，在治療選自包括以下疾病、病症及症狀 上之用途： •氣％，無娜何種類型、病因學或發病原理，特別是選 自包括以下成員之氣喘，異位氣喘、非異位氣喘、過 敏性氣喘、異位枝氣管IgE媒介之氣喘、枝氣管性氣 %、自發性氣喘、真實氣喘、因病理生理學失調所造 成之内因性氣喘、因環境因素所造成之外因性氣喘、 未知或不明顯原因之自發性氣喘、非異位氣喘、枝氣 管炎氣喘、氣腫氣喘、運動所引致之氣喘、變應原所 引致之氣喘、冷空氣所引致之氣喘、職業性氣喘，因 細菌真菌、原生動物或病毒感染所造成之傳染性氣 喘，非過敏性氣喘、初期氣喘及哮鳴嬰兒徵候簇， •慢性或急性枝氣管縮小、慢性枝氣管炎、小氣道阻塞 及氣腫， •阻塞或炎性氣道疾病，無論何種類型、病因學或發病 94478.doc -37- 200521127 原理，特別是阻塞或炎性氣道疾病’其係選自包括以 下之成員，慢性嗜伊紅肺炎，慢性阻塞肺病（c〇pD)， 包括慢性枝氣管炎、肺氣腫或與其有關聯之呼吸困難 之COPD ,特徵為不可逆 '進行性氣道阻塞之c〇pD， 成人呼吸困難徵候簇（ARDS)及因其他藥療法所造成之 氣道過高反應性之惡化， •肺塵埃沉著病，無論何種類型、病因學或發病原理， 特別是選自包括以下成員之肺塵埃沉著病，鋁塵埃沉 著病或鋁土礦工作者疾病、炭末沉著病或礦工氣喘、 石綿沉著病或蒸汽裝配員氣喘、石末沉著病或石末入 肺病、因吸入來自鴕鳥羽毛之灰塵所造成之睫毛脫 落、因吸入鐵粒子所造成之鐵質沉著病、矽土沉著病 或研磨工疾病、棉屑沉著病或棉花灰塵氣喘及滑石肺 塵埃沉著病； •枝氣管炎，無論何種類型、病因學或發病原理，特別 是選自包括以下成員之枝氣管炎，急性枝氣管炎、急 性喉氣管枝氣管炎、花生枝氣管炎、卡他性枝氣管炎、 格魯布性枝氣管炎、乾性枝氣管炎、傳染性氣喘性枝 氣管炎、產出性枝氣管炎、葡萄球菌或鏈球菌枝氣管 炎及肺泡性枝氣管炎， ’枝氣管擴張，無論何種類型、病因學或發病原理，特 別是選自包括以下成員之枝氣管擴張，圓柱形枝氣管 擴張、囊狀枝氣管擴張、紡錘狀枝氣管擴張、微企管 枝氣管擴張、膽囊枝氣管擴張、乾性枝氣管擴張及漁 94478.doc -38 - 200521127 泡枝氣管擴張， •季即性過敏性鼻炎或常年過敏性鼻炎或寶炎，無論何 種類型、病因學或發病原理，特別是選自包括以下成 員之貝义，膿性或非膿性竇炎、急性或慢性竇炎，及 篩骨、額、上頷或蝶骨竇炎， •風濕性關節炎，無論何種類型、病因學或發病原理， 特別是選自包括以下成員之風濕性關節炎，急性關節 火、急性痛風性關節炎、慢性炎性關節炎、變性關節 炎、感染性關節炎、Lyme關節炎、增生性關節炎、牛 皮癬關節炎及脊椎關節炎， •痛風及與發炎有關聯之發熱與疼痛， •嗜伊紅血球相關病症，無論何種類型、病因學或發病 原理，特別疋選自包括以下成員之嗜伊紅血球相關病 症，嗜伊紅血球過多、肺浸潤嗜伊紅血球過多、L〇ffler 氏徵候簇、慢性嗜伊紅肺炎、熱帶肺嗜伊紅血球過多、 枝氣管肺炎麴菌病、麴菌瘤、含有嗜伊紅血球之肉芽 腫、過敏性肉芽腫血管炎或Churg-Strauss徵候簇、節結 性多動脈炎（PAN)及系統壞死性脈管炎， •異位性皮膚炎、過敏性皮膚炎、接觸性皮膚炎或過敏 性或異位性濕療， •蓴麻疹，無論何種類型、病因學或發病原理，特別是 選自包括以下之蓴麻疹，免疫所媒介之蓴麻疹、補體 所媒介之蓴麻疹、蓴麻疹原物質所引致之蓴麻疹、物 理劑所引致之蓴麻疹、壓力所引致之蓴麻疹、原發性 94478.doc -39- 200521127 蓴麻渗、急性尊財、慢性#歸、血f神經性水腫、 膽鹼能蓴麻疹、呈正染色體顯性形式或呈後天形式之 冷蓴麻療、接觸性蓴麻療、大型#麻療及丘療性薄麻 •結合暝炎’無論何種類型、病因學或發病原理，特別 是選自包括以下成員之結合膜炎’光化結合膜炎、急 性卡他性結合膜炎、急性觸染性結合膜炎、過敏性結 合膜炎、異位性結合膜炎、慢性卡他性結合膜炎、膿 性結合膜炎及春季結合膜炎， •”膜炎’無論何種類型、病因學或發病原理，特別 是選自包括以下成員之葡萄膜炎，全部或部份葡萄膜 之發炎、前葡萄膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、虹膜睫狀 體炎、肉芽腫葡萄膜炎、非肉芽腫葡萄膜炎、晶狀體 抗原葡萄膜炎、後葡萄膜炎、脈絡膜炎及脈絡膜網膜 炎， 、 •牛皮癬； •多發性硬化’無論何種類、病因學或發病原理，特 別是選自包括以下成員之多發性硬化，原發進行性多 發性硬化與復發緩和多發性硬化， •自身免疫/炎性疾病，無論何種類型、病因學或發病原 理，特別是選自包括以下成員之自身免疫，炎性疾病， 自身免疫血液學病症、溶血性貧血、再生障礙性貧血、 純紅血球貧血、原發性血小板減少紫癜病、系統紅斑 狼瘡、多軟骨炎、硬皮病、Wegner氏肉芽腫病、皮肌 94478.doc -40- 200521127 炎、慢性活性肝炎、重症肌無力、Stevens-Johnson徵候 族、原發性熱帶口瘡、自身免疫炎性腸疾病、潰瘍性 結腸炎、内分泌眼病、格雷武司氏疾病、肉狀瘤病、 肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原發性膽硬化、幼年糖尿 病或第I型糖尿病、乾性角膜結膜炎、流行性角膜結膜 义、擴散組織間隙肺纖維變性或組織間隙肺纖維變 性、自發性肺纖維變性、膽囊纖維變性、具有與未具 有腎病徵候簇之絲球體性腎炎、急性絲球體性腎炎、 原發性腎病徵候簇、最小改變腎病、炎性/過高增生性 皮膚病、良性家族性天疮瘡、紅斑性天疱瘡、葉狀天 疮瘡及尋常天痕瘡， •器官移植後同種異基因移植物排斥之預防， •炎性腸疾病（IBD)，無論何種類型、病因學或發病原 理’特別是選自包括以下成員之炎性腸疾病，膠原結 腸炎、息肉性結腸炎、經壁結腸炎、潰瘍性結腸炎及 克隆氏病（CD)， •敗企性休克，無論何種類型、病因學或發病原理，特 別是選自包括以下成員之敗血性休克，腎衰竭、急性 腎衰竭、惡病質、癔疾惡病質、垂體惡病質、*** 惡病質、心臟惡病質、腎上腺惡病質或阿狄森氏病、 癌惡病質及因被人類免疫不全病毒（HIV)感染所造成 之惡病質， •肝臟損傷， •肺高血壓，無論何種類型、病因學或發病原理，包括 94478.doc -41 - 200521127 原發性肺高血壓/自發性高血壓、鬱金性心衰竭續發之 肺间血壓、反性阻塞肺病續發之肺高血壓、肺靜脈高 血壓、肺動脈高血壓及缺氧所引致之肺高血壓， •骨質耗損疾病、原發性骨質疏鬆症及續發性骨質疏鬆症， 中樞神經系統病症，無論何種類型、病因學或發病原 理，特別是選自包括以下成員之中樞神經系統病症， 抑鬱、阿耳滋海默氏疾病、巴金生氏病、學習與記憶 減弱、遲發運動困難、藥物賴藥性、動脈硬化癡呆症 與伴隨亨丁頓氏舞蹈症之癡呆症、威爾遜氏病、震顫 麻痺及丘腦萎縮症， •感染’尤其是被病毒感染，其中此種病毒會增加其宿 主中之TNF-α生產，或其中此種病毒係對其宿主中 TNF-a之向上調節敏感，以致其複製或其他重要活性係 不利地受衝擊，包含選自包括以下成員之病毒，ΗΙλΜ、 HIV-2及HIV-3，巨細胞病毒（CMV)、流行性感冒病毒、 腺病毒，及疱疹病毒，包括帶狀疱疹與單純疱疹， •酵母與真菌感染，其中該酵母與真菌係對其宿主中藉 由TNF-a之向上調節或引出TNF-a生產敏感，例如真菌 腦膜炎，特別是當搭配所選擇之其他藥物投藥，以治 療系統性酵母與真菌感染時，包括但不限於多米克辛 (polymixin)，例如多黴素（poiymycit^B，味唾，例如克 羅二馬嗤（clotrimazole)、約康吐（econazole)、米康口坐 (miconazole)及酮康唾（ketoconazole)，三17坐類，例如就 康嗤（fluconazole)與愛傳那唾（itranazole)，以及兩性黴 94478.doc •42- 200521127 素，例如兩性黴素B與微脂粒兩性黴素B， •絶血再灌注損傷、絕血性心臟疾病、自身免疫糖尿病、 視網膜自身免疫性、慢性淋巴球白血病、mv感染、紅 斑性狼瘡、腎臟與輸尿管疾病、泌尿生殖器與胃腸病 症及如列腺疾病， 人頦或動物身冑中瘢痕形&之減少，#如急性創傷癒 合時之瘢痕形成，及 •牛皮癣、其他皮膚及美觀用途，包括抗炎、皮膚軟化、 皮膚彈性及水份增加之活性。 根據一方面，本發明係特別關於治療呼吸疾病，譬如成 人呼吸困難徵候簇（ARDS)、枝氣管炎、慢性枝氣管炎、慢 性阻塞肺病（C〇PD)、膽囊纖維變性、氣喘、氣腫、枝氣管 擴張、慢性竇炎及鼻炎。 根據另一方面，本發明係特別關於治療胃腸（GI)病症， 特別是炎性腸疾病（IBD)，譬如克隆氏病、迴腸炎、膠原結 腸炎、息肉性結腸炎、經壁結腸炎及潰瘍性結腸炎。 本發明之又另一方面亦關於式⑴菸鹼醯胺衍生物、其藥 本上可接受之鹽及/或經衍生形式用於製造具有PDE4抑制 活性之藥物之用途。特定言之，本發明係關於式⑴菸鹼醯 扣柯生物、其藥學上可接受之鹽及/或經衍生形式於藥物製 造上之用途，該藥物係治療炎性、呼吸、過敏性及瘢痕形 成疾病、病症及症狀，且更明確言之，係治療上文所列示 之疾病、病症及症狀。 因此，本發明係提供以PDE4抑制劑治療哺乳動物包括人 94478.doc • 43- 200521127 類之特別令人感興趣方法，#包括以有效量之式⑴终驗酿 胺衍生物、其藥學上可接受之鹽及/或經衍生形式治療該嗔 乳動物。更明確言之，本發明係提供治療哺乳動物包括人 類之特別令人感興趣方法，以治療炎性、呼吸、過敏性及 瘢痕形成疾病、病症或症狀，其包括以有效量之式⑴菸鹼 醯胺衍生物、其藥學上可接受之鹽及/或經衍生形式治療該 哺乳動物。 μ / 本發明之其他方面係在申請專利範圍中提出。 【實施方式】 下述實例係說明式（I)菸鹼醯胺衍生物之製備： 實例1 ch3
使得自製備15a之胺鹽酸鹽溶於二氣甲烷中，將溶液以1Ν 氫氧化鈉溶液洗滌，然後脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下蒸 發。將1-(3-二甲胺基丙基）_3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（2〇〇 毫克’ 1·05毫莫耳）添加至剛製成之胺（200毫克，〇·57毫莫 耳）、1-羥基苯并***水合物（93毫克，0.69毫莫耳）、適當 酸（0.52毫莫耳）&Ν•乙基二異丙基胺（48〇微升，2·28毫莫耳） 94478.doc -44- 200521127 在N，N-二甲基甲酸胺毫升）中之溶液内，並將反應物於室 溫下攪拌1 8小時。使混合物於醋酸乙酯與2N鹽酸之間作分 液處理，並分離液層。將有機相以另外之2N鹽酸、碳酸氫 納溶液、水及鹽水洗滌，接著脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓 下農縮。使粗產物於石夕膠上藉管柱層析純化，使用醋酸乙 酯··戊烷（30 : 70至100 : 〇)或使用乙腈：二氣曱烷（1 : 99 至50 : 50)之溶離梯度液。然後，使產物與二氯曱烷：二異 丙基醚共沸，並以二異丙基醚研製，而得標題化合物，為 白色固體（產率=64%)。 iHNMR (CDC13, 400MHz) δ: 1·60_2·04 (m，10H)，2.44 (m， 2Η)，2·76 (m，4Η)，3·96 (s，3Η)，4.10-4.24 (m，2Η)，5·30 (m， 1H)，6.52 (s，1H)，6.60 (d，1H)，8.04 (m，4H)，8·26 (m，1H)。 LRMS: m/z ES+ 526 [MNa]+ 0 微量分析實測值；C，59·45; H，6·14; N，8.05, C25H3〇FN305S;需要 c，59·63; H，6·00; N，8.34%。 實例2 同側-5-氟-Ν-(4-{[5-(2-甲氧基-苯基）·1Η·ρ比嗤-3-擬基】· 胺基}-環己基）_2-(四氫-硫代旅喃基氧基終驗醯胺 Η
S 94478.doc -45- 200521127 使得自製備15a之胺鹽酸鹽（325毫克，〇·83毫莫耳）溶於二 氯甲烷中，將溶液以1N氫氧化鈉溶液洗滌，然後脫水乾燥 (MgS〇4)，及在減壓下蒸發。將二甲胺基丙基乙基 石反化二亞胺鹽酸鹽（176毫克，〇·92毫莫耳）添加至剛製成之 胺、1-羥基苯并***水合物（124毫克，0·92毫莫耳）、弘(2_ 曱氧基-苯基）-2Η-吡唑-3-羧酸（200毫克，〇·92毫莫耳）及Ν-甲基嗎福啉（101微升，0.92毫莫耳）在二氯甲烷（5毫升）中之 溶液内，並將反應物於室溫下攪拌18小時。使混合物於醋 酸乙酯（20毫升）與2Ν鹽酸（20毫升）之間作分液處理，並分離 液層。以另外之醋酸乙酯（20毫升）萃取水相，將合併之有機 萃液以碳酸氫鈉溶液（20毫升）、鹽水（20毫升）洗滌，接著脫 水乾燥（MgS〇4) ’及在減壓下蒸發。使粗產物於碎膠上藉管 柱層析純化，使用醋酸乙酯：戊烷（50 : 5〇)作為溶離劑，而 得標題化合物，為白色結晶，273毫克。 iHNMRXCDCU，400MHz) δ: 1.75-1.92 (m，4H)，1.93-2.13 (m，6H)，2·46 (m，2H)，2·84 (m，4H)，4.04 (s，3H)，4.23 (brs，2H)，5.30 (m，1H)，7.08 (m，2H)，7.21 (s，1H)，7·35 (m，2H)，7.71 (d，1H), 8.03 (s，1H)，8.10 (d，1H)，8.26 (d， 1H)。 LRMS : m/z ES+ 576 [MNa]+。 實例3 同側-7-甲氧基-咪嗤并[l，2-a]峨咬-8-叛酸（4-{[5_敗基 -2-(四氫-硫代哌喃-4_基氧基）-吡啶-3-羰基卜胺基卜環己 基）_醯胺 94478.doc -46- 200521127
將得自製備15a之胺鹽酸鹽（27〇毫克，〇·7〇毫莫耳）、得自 製備25之酸（125¾克，〇·65毫莫耳）、六氟磷酸〇·(1Η_苯并 二唑_1_基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基錁（152毫克，〇·65毫莫耳）及三 乙胺（388微升，2.88毫莫耳）在Ν，Ν_二甲基甲醯胺（5毫升）中 之混合物，於室溫下攪拌24小時。使溶液於減壓下濃縮， 並將殘留物以10%檸檬酸稀釋，及以醋酸乙酯萃取。將人 併之有機卒液以碳酸氫納溶液及鹽水洗務，然後脫水乾燥 (MgS〇4) ’及在減壓下蒸發。使粗產物於石夕膠上藉管柱層析 純化，使用二氣甲烷：甲醇：0.8 8氨（95 : 5 : 0.5至90 : 1() · 1)之溶離梯度液，而得標題化合物，70毫克。 ^NMR (CD3OD5 400ΜΗζ) δ: 1.82-2.00 (m3 1〇Η), 2.35. 2.42 (m，2H)，2.72 (m，4H)，4.09 (m，4H)，4.17 (m，1H)，5·31 (m，1H), 7·20 (d，1H)，7.60 (s，1H)，7·84 (s，1H)，8.05 (m 1H)，8.15 (d，1H)，8.60 (d，1H)。 LRMS: m/z ES+ 528 [MH]+。 實例4 同側_5-氟·Ν-{4_[2-(2-羥基·乙氧基）-苯甲醯胺基卜環已 94478.doc -47- 200521127 基卜2-(四氫-硫代哌喃_4_基氧基）-菸驗酿胺
將得自製備80之化合物（230毫克，〇·38毫莫耳）、醋酸（4 毫升）、水（1毫升）及四氫呋喃（2毫升）之混合物，於80°C下 撥拌18小時。使已冷卻之反應物於鍵與飽和碳酸氫納溶液 之間作分液處理，並分離液層。將有機相以水、2N鹽酸洗 滌’然後脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下蒸發。使殘留物於 矽膠上藉管柱層析純化，使用醋酸乙酯：戊烷: %至 1〇〇 ·· 0)之溶離梯度液。以異丙基醚研製產物， 合物，為白色固體，161毫克。 而得標題化
HNMR (CD3〇D5 400ΜΗζ) δ: 1.83-2 07 ( A 2·07 (m，10H)，2.3 (m, 2H), 2.63-2.81 (m, 4H), 3.91 (t5 2H) 411/ 0 v 4-u (m5 2H), 4 2 (t，2H)，5·27 (m，1H)，7 〇6 (m，1H)，7 1 lj\ 7q^/ 5 /5 7.48 (m 1H)? 7.93 (m, 1H), 8.02 (m5 1H) 8.15 (mj 1H) o LRMS·· m/z APCI+ 518 _]+。 8.09,
微量分析實測值；C，60.30; H，6 22; N C22H32FN3〇5S 需要 C，60.33; H，6.23, N，8 12%。’ 實例5 ，.。 苯甲醯胺 同側-sn{5_[2-(2_經基_乙氧基甲基 94478.doc -48- 200521127 基】-環己基}-2_(四氫—硫代喊痛-4-基氧基）-於驗醯胺
將得自製備86之化合物（1.19克，毫莫耳）在水（5毫升）、 醋酸（20¾升）及四氫吹σ南（1〇毫升）中之混合物，於60。(^下加 熱24小時。在減壓下蒸發反應混合物，並使殘留物溶於醋 酸乙酯中，且以水、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，然後 脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉 管柱層析，使用醋酸乙酯純化，並使產物自醋酸異丙酯結 晶’而得標題化合物，6 8 3毫克。 ^NMR (CDC13, 400MHz) δ: 1.60-2.04 (m5 10H)5 2.34 (s? 3H)，2.42 (m，2H)，2.78 (m，4H)，4.04 (m，2H)，4.10-4.30 (m， 4H)，5·26 (m，1H)，6.86 (m，1H)，7.22 (m，1H)，7.98 (m，1H)， 8.04 (m，1H)，8.10 (m，1H)，8.16 (m，1H)，8.28 (m，1H)。 LRMS: m/z APCI+ 532 [MH]+。 另一種方法： 將得自製備86之化合物（21.2克，34_5毫莫耳）在水（75毫 升）、醋酸（300毫升）及四氫吱喃（150毫升）中之混合物，於 70°C下加熱24小時。在減壓下蒸發反應混合物，並使殘留 94478.doc -49- 200521127 物溶於醋酸乙酯中，且以水、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗 滌’然後脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下濃縮。使殘留物溶 於甲醇（200毫升）中，添加甲苯磺酸（1克），並將混合物在室 溫下攪拌1 ·5小時。將溶液倒入醋酸乙酯中，並以飽和碳酸 氫鈉溶液及鹽水洗滌，接著脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下 蒸發。使所形成之固體自醋酸異丙酯再結晶，而得標題化 合物，為白色固體，14.12克。 'HNMR (CD3OD5 400MHz) δ: 1.89 (m5 8H), 2.01 (m3 2H), 2_32 (s，3H)，2·38 (m，2H)，2.74 (m，4H)，3.94 (t，2H)，4.10 (m，2H)，4.24 (t，2H)，5·28 (m，1H)，7.03 (d，1H)，7.29 (dd， 1H)，7.77 (d，1H)，8.02 (dd，1H)，8.14 (d，1H)。 LRMS: m/z APCI+ 532 [MH]+。 微量分析實測值：C，60.18; H，6.42; N，7.75. C27H34FN3〇5S;0.4H2O 需要 C，60.18; H，6·51; N，7.80%。 實例6至12
將1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（l5j 當量）添加至適當胺（製備15a與18)(1-1.5當量）、1-羥基笨并 二唑水合物（1·25當量）、得自製備58至63之適當酸（1當量） 及Ν-乙基二異丙基胺（3當量）在队义二甲基甲醯胺（3·4毫升 94478.doc •50· 200521127 /毫莫耳）中之溶液内，並將反應物於室溫下攪拌18小時。使 混合物於醋酸乙酯與1 〇%檸檬酸溶液之間作分液處理，並 分離液層。將有機相以水、碳酸鈉溶液洗滌，脫水乾燥 (MgSO#) ’及在減壓下蒸發。使殘留物溶於四氫吱喃（2.5毫 升/毫莫耳）中，並添加醋酸（5毫升/毫莫耳）與水（125毫升/ 毫莫耳），且將溶液在70°C下攪拌18小時。使混合物於醋酸 乙酯與水之間作分液處理，分離液層，並將有機相以碳酸 氫鈉/谷液、水及鹽水洗滌，然後脫水乾燥（MgS〇4)，及在減 壓下蒸發。使粗產物於矽膠上藉管柱層析純化，使用無論 疋乙如·—氯甲烧（2〇 : 8〇至1〇〇 : 〇)或醋酸乙酯：戊烧（3〇 ·· 70至100 · 0)溶離梯度液，接著自異丙基醚研製，而得標題 化合物，為白色固體。 實例 編號 R1 6
F R2
_ 51 1HNMR (CDC13, 400ΜΗζ) δ: 1.62-2.04 (m，10Η)，2.44 (m，2Η)， 2.80 (m3 4H), 2.80-3.20 (brs， 1H)，4.00 (m，2H), 4.10-4.25 (m， 4H)，5.30 (m，1H)，7.16 (m，1H)， 7.50 (m，1H)，7.80 (m，1H)，7.92 (m，1H)，8.02 (m，1H)，8_12 (m， 1H)，8.22 (m，1H)。 LRMS: m/z ES+ 574 [MNa]+微量 分析實測值；C，56.54; H，5.67; N， 7.54, C26H31C1FN305S;需要 C， 56.57; Η，5·66;Ν，7.61 %。 94478.doc 200521127 7 F prcl k〇H 56 iHNMR (CDC13，400MHz) δ: 1·68_1·96 (m，10H)，2.40 (m，2H)， 2.78 (m，4H)，2.80-3.15 (brs， 1H)，4.04 (m，2H)，4·12 (m，2H)， 4.22 (m，2H)，5·24 (m，1H)，6.92 (m，1H)，7.00 (m，1H)，8.00-8.22 (m? 5H) 〇 LRMS: m/z ES+ 574 [MNaf。 微量分析實測值；C，56.24; H， 5.63;N，7.60，C26H31ClFN3O5S;需 要(：，56.57;11，5.66;1^，7.61%。 8 F 〆 Cl Φ 〇\ OH 64 lHNMR (CDC13，400MHz) δ: 1.68-1.96 (m，10H)，2.40 (m，2H)， 2.78 (m, 4H), 2.80-3.15 (brs， 1H)，4.04 (m，2H)，4.12 (m，2H)， 4.22 (m，2H)，5.24 (m，1H)，6.92 (m，1H)，7.00 (m，1H)，8.00-8.22 (m，5H) 〇 LRMS: m/z ES+ 574 _a]+ 〇 微量分析實測值；C，56.24; H， 5·63; N，7.60, C26H31C1FN305S;; 需要C，56.57; H，5.66; N，7.61 %。 9 F \ 43 lmMR (CDC13，400MHz) δ: 1.60-2.06 (m，10H)，2.34,（s，3H)， 2.44 (m，2H), 2.78 (m，4H)， 3.92-4.02 (m，4H)，4.14-4.30 (m， 2H)，5_30 (m，1H)，7_14 (t，1H)， 7·32 (d，1H)，7.70 (d，1H)，7.84 (m， 1H)，8·04 (d，1H)，8.14 (d，1H)， 8·25 (m，1H) 〇 LRMS: m/z ES+ 554 [MNa]、 微量分析實測值；C，60.09; H， 6.52; N，7.77, C27H34FN305S; 0.45H2O 需要 C，60.08; H，6.52; N， 7·78 % 〇
94478.doc -52- 200521127 10 F ^ΟΗ 66 lHNMR (CDC13，400ΜΗζ) δ: 1.68-2.10 (m，10Η)，2·38 (s，3Η)， 2.44 (m，2H)，2.78 (m，4H)，4.04 (m，2H)，4.10-4.30 (m，4H)，5.28 (m，1H)，6.76 (m，1H)，6.92 (m， 1H)，8.00-8.18 (m，4H)，8.26 (m， 1H)。 LRMS: m/z ES+ 554 [MNa]+ 〇 微量分析實測值；C，60.53; H， 6.47; N，7.84, C27H34FN305S; 0·2Η2Ο 需要 C，60.59; H，6·48; N， 7.85 %。 11A Η CH, X 40 lHNMR (CD3OD5 400MHz) δ: 1.80-2.06 (m，10H)，2_31 (s，3H)， 2.38 (m，2H)，2.65-2.81 (m，4H)， 3.92 (t，2H)，4.11 (m，2H)，4.22 (t， 2H)，5.37 (m，1H)，7.05 (m，2H)， 7.29 (d，1H)，7.77 (s，1H)，8.25 (m， 2H)。 LRMS: m/z APCI+ 514 [MH]+ ° 微量分析實測值；C，62.96; H， 6·86; N，8·05· C27H35N305S 需要 C， 63.14; H，6·87; N，8.18%。 12a Η k〇H 54 !HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.80-2.05 (m，10H)，2.38 (m，5H)， 2.65-2.81 (m，4H)，3.93 (t，2H)， 4.10 (m，2H)，4.24 (t，2H)，5.37 (m， 1H)，6.88 (d，1H)，6.97 (s，1H) 7-09 (m，1H)，7.84 (d，1H)，8.22 (m，2H) LRMS: m/z APCI+ 514 [MH]+。 微量分析實測值；C，62.61; H， 6.90; N5 7.96. C27H35N3O5S; 0.25 H20 需要 C，62.59; H，6.91; N， 8.11%。 A=使用三乙胺代替N-乙基二異丙胺 94478.doc -53- 200521127 實例13 同側-Ν-{4-[2·(2-羥基-乙氧基）-苯甲醯胺基】-環己基}-5-甲基_2-(四氫-硫代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺
將1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（112毫 克’ 0.59毫莫耳）添加至得自製備17之胺（15〇毫克，〇·39毫 莫耳）、得自製備64之酸（105毫克，0.39毫莫耳）、1-羥基苯 并三唾水合物（52毫克，0.39毫莫耳）及Ν-乙基二異丙基胺 (135微升，0.78毫莫耳）在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2毫升）中之混 合物内，並將反應物於室溫下攪拌18小時。使混合物於二 氯甲烷（10毫升）與2Ν鹽酸（20毫升）之間作分液處理，並分離 液層。在減壓下濃縮有機層，並使殘留物溶於四氫呋喃溶 液（2毫升）、水（1毫升）及醋酸（4毫升）中，且將溶液在85。〇下 攪拌24小時。藉由添加固體碳酸鉀使反應物鹼化，將混合 物以水及醋酸乙g旨稀釋，並分離液層。使有機相脫水乾燥 (MgSCU)，並於減壓下蒸發。使粗產物藉hplc純化，使用 PhenomenexC18管柱，及〇·ι%三氟醋酸水溶液：乙腈（95 : 5 至0 : 100)之溶離梯度液，而得標題化合物。 HRMS : m/zAPCI+514.2353[MH]+需要 514.2370 94478.doc -54- 200521127 實例14 同側_5_氟-N-{4-[2-(3-羥基-丙氧基）-苯甲醯胺基】·環己 基}_2-(四氫-硫代喊喊-4-基氧基）_於驗醯胺
將碳酸鉀（130毫克，0.94毫莫耳）、碘化鉀（8.3毫克，〇.〇5 毫莫耳）及1-四氫峰°南基氧基-3-漠丙烧（1〇5微升，〇·62毫莫 耳）添加至得自製備89之酚（226毫克，0.47毫莫耳）在乙腈（6 毫升）與Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1毫升）中之溶液内，並將反應物 於90°C下攪拌4小時。使混合物於醋酸乙酯與1 〇%擰檬酸之 間作分液處理，並分離液層。將有機層以水、碳酸氫納溶 液及鹽水洗滌’然後脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下蒸發。 使殘留物溶於醋酸：四氫呋喃：水（4毫升：2毫升：1毫升） 中，並將溶液在70 C下授拌18小時。使反應物於醋酸乙酯 與水之間作分液處理，分離液層，並將有機相以碳酸氫鈉 溶液、水及鹽水洗滌，接著脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下 蒸發。使粗產物於矽膠上藉管柱層析純化，使用醋酸乙酯： 戊烧（40 : 60至100 : 〇)之溶離梯度液，並 產物’而得標題化合物，為白色固體， lHNMR (CDC13, 400MHz) δ: 度攸，亚以二異丙基醚研製 色固體，85毫克。 1.60-2.00 (m，_)，2 14 ⑽， 94478.doc -55- 200521127 2H)，2·42 (m，2H)，2·64·2·80 (m，4H)，3.80 (t，2H)，4·08 (m， 2Η)，4·30 (t5 2Η)，5.24 (m，1Η)，6.94-7.06 (m，2Η)，7·38 (t， 1H)，8.04 (m，3H)，8·10 (m，1H)，8.20 (m，1H)。 LRMS: m/z ES+ 554 [MNa]+。 下列通式化合物： 微量分析實測值；C，60.85; H，6.51; N，7.76, C27H34FN305S;需要 c，61 〇〇; H，6·45; N，7·90〇/〇。 實例15至21
係按照實例i 4由ι 4中所述之程序，製自適當酚（實例37_4〇與 48)與2-(2_溴其7知 ” "、 、土乙氧基）四氫_2_喊喃或1_四氫喊喃基氧基_3·
溴丙烷，為白色固體。
94478.doc 3H)，1.64-2.04 (m，10H)，2.10 (m，2H)， 2.60 (q, 2H)? 2.76 (m, 4H), 3.20-3.50 (brs， 1H)，4·00 (m，2H)，4.10 (m， 2H)，4.22 (m，2H)，5.22 (m，1H)，6.94 (d，1H)，7.22 (m，1H)，7.96 (m，1H)， 8.00 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.16-2.26 (m，2H) 〇 LRMS: m/z ES+ 546 [MHf •56- 200521127 微量分析實測值；C，61.45; H， 6.73; N，7.46, C28H36FN305S;需要 C，61·63;Η，6.65; N，7.70%。 162 50 !HNMR (CDC135 400MHz) δ: 1.22 (m5 3H)，1.64-2.04 (m，10H)，2.42 (m，2H)， 2.66 (q，2H)，2.78 (m，4H)，3.00-3.30 (brs，1H)，4.04 (t，2H)，4.14 (m，2H)， 4·26 (t，2H)，5.24 (m，1H)，6·76 (s，1H)， 6.90 (d, 1H)，8.00-8.12 (m，3H)， 8· 14-8.26 (m，2H)。 LRMS: m/z ES+ 568 [MNa]+ 〇 微量分析實測值；C，61.25; H， 6.69; N，7.67, C28H36FN305S; 0·2Η2Ο 需要 C，61.23; H，6·68; N，7.65%。 173 CH, 〇\^"〇H 41 lHNMR (CDC13, 400MHz) δ: 1.24 (d, 6H)，1.64-2.00 (m，10H)，2·42 (m，2H)， 2.76 (m，4H)，2.88 (m，1H)，3.20-3.60 (brs， 1H)，4.04 (m，2H)，4.10 (m， 2H)，4.26 (m，2H)，5.22 (m，1H)，6.78 (s，1H)，6.92 (d，1H)，8.00-8.10 (m， 3H)，8.20 (m，2H)。 LRMS: m/z ES+ 582 _a]+。 微量分析實測值；C，61.86; H， 6.88; N，7.38, C29H38FN305S; 0·2Η2Ο 需要 C，61.84; H，6.87; N，7.46%。 184 h3c 丫 ch3 〇^^〇H 56 iHNMR (CDC13, 400MHz) δ: 1.24 (d， 6H)，1.64-2.00 (m，10H)，2.42 (m，2H)， 2.76 (m，4H)，2.90 (m，1H)，3.20-3.40 (brs， 1H)，4.02 (m，2H)，4·08 (m， 2H)，4.26 (m，2H)，5.24 (m，1H)，6.78 (s，1H)，6.94 (d，1H)，8.00-8.10 (m， 3H)，8.20 (m，2H)。 LRMS: m/z ES+ 582 _a]+。 微量分析實測值；C，61.84; H， 6.85; N，7.43, C29H38FN305S; 0.2H2O 需要 C，61.84; H，6·87; N，7.46%。 94478.doc -57- 200521127 19 30 iHNMR (CDC13， 400MHz) δ: 1.64-2.04 (m，10H)，2.12 (m，2H)， 2.36-2.50 (m，5H)，2.78 (m，4H)，3.86 (t，2H)，4.08-4.22 (m，2H)，4·30 (t，2H)， 5.26 (m，1H)，6.80 (s，1H)，6·88 (d， 1H)，7.94 (m，1H)，8.06 (m，3H)，8.26 (m，1H) 〇 LRMS: m/z ES+ 568 [MNaf。 微量分析實測值；C，61.16; H， 6·57; N，7.58, C28H36FN305S; 0·2Η2Ο 需要 C，61·23; H，6.68; N，7.65%。 20 °\ OH 54 1HNMR (DMSO-d6 400ΜΗζ) δ: 1.70 (m，8H)，1.86 (m，2H)，2.25 (m，2H)， 2·62 (m，2H)，2.72 (m，2H)，3.74 (q， 2H)，3.92 (m，2H)，4.15 (t，2H)，4.98 (t， 1H)，5.14 (m，1H)，7.20 (m，1H)，7.32 (m，1H)，7.58 (dd，1H)，7.96 (dd，1H)， 8.05 (d5 1H)，8.27 (d，1H)，8.40 (d， 1H)。 LRMS : m/z ES+ 558 [MNa+] 〇 微量分析實測值；C，58.20; H， 5.87; N，7.75. C26H31F2N305S 需要 C，58.30; H，5.83; N，7.85%。 21 Cl Λ ^OH 49 lHNMR (DMSO-d6 400MHz) δ: 1.70 (m，8H)，1·85 (m，2H)，2.27 (m，2H)， 2.64 (m，2H)，2.75 (m，2H)，3.65 (q， 2H)，3.85 (m，1H)，3.95 (m，1H)，4.02 (t，2H)，4.95 (t，1H)，5.16 (m，1H)，7.46 (s，1H)，7.74 (s，1H)，7.96 (m，1H)， 8.07 (d，1H)，8.26 (d，1H)，8.40 (d， 1H) 〇 LRMS : m/z ES+ 608 [MNa+]。 微量分析實測值；C，53.26; H， 5.23; N，7.03. C26H3〇C12FN305S 需要 C，53.25; H，5·16; N，7.16%。
94478.doc -58- 200521127 實例22 同側-N-[4-(2-乙氧基-4-羥基-苯甲醯胺基）-環己基】-5-氟 基_2-(四氫-硫代哌喃_4_基氧基）-菸鹼醯胺
將纪黑（180毫克）添加至得自製備83之化合物（172毫克， 0.28宅莫耳）在甲酸（2〇毫升，甲醇中之4.4%)與N，N-二甲基 甲酸胺（2毫升）中之溶液内，並將反應物於氮氣下攪拌18小 時。TLC分析顯示有起始物質殘留，因此添加甲酸（〇·72毫 升）與另外之鈀黑（90毫克），並將混合物再攪拌48小時。過 渡反應物’於減壓下蒸發遽液，並使殘留物在碳酸氫鈉與 醋酸乙酯之間作分液處理。將有機相以水及鹽水洗滌，然 後脫水乾燥（MgSCU)，及在減壓下濃縮。使粗產物於矽膠上 藉管柱層析純化，使用醋酸乙酯：戊烷（40 : 60至1〇〇 : 之溶離梯度液，而得標題化合物，為白色固體，45毫克。 iHNMR (CDC13, 400MHz) δ: 1.50 (t，3H)，1·60-2·06 (m， 10Η)，2.42 (m，2Η)，2·74 (m，4Η)，4.04-4.24 (m，4Η)，5·24 (m，1H)，6·54 (s，ih)，6·62 (m，1H)，8·06 (m，3H)，8·24 (m， 2H)，9.08-9.36 (m，1H)。 LRMS: m/z ES+ 540 [MNa]+。 94478.doc -59- 200521127 微量分析實測值；C，58.56; H，6.29; N，7.81， C26H32FN305S; 0·85Η2Ο 需要 C，58.60; Η，6·37; N，7.88%。 實例23 同側_N-[4-(2-環丙基甲氧基-4-羥基-苯甲醯胺基）-環己 基】-5-敗基- 2- (四氮-硫代旅味-4 -基氧基）-於驗酿胺
標題化合物係按照實例22中所述之程序，從得自製備84 之化合物獲得，為白色固體，59%產率。 lHNMR (CDC13, 400ΜΗζ) δ: 0.40 (m? 2Η), 0.64 (m, 2H)? 1·24·1·38 (m，1H)，1.62-2.04 (m，10H)，2·42 (m，2H)，2.76 (m，4H)，3.92 (d，2H)，4.04-4.22 (m，2H)，5.24 (m，1H)，6·44 (s，1H)，6·58 (d，1H)，8.06 (m，3H)，8·26 (m，1H)，8.40 (d， 1H) 〇 LRMS: m/z ES+ 566 [MNa] + 微量分析實測值；C，60.87; H，6.37; N，7.64, C28H34FN305S; 0.5H2O 需要 C，60.85; H，6.38; N，7.60% 實例24 同側-N-[4-(2-環戊氧基-4-羥基-苯曱醯胺基）-環己基卜5-氟基- 2- (四氮-硫代〃底喊-4 -基氧基）-於驗酿胺 94478.doc -60- 200521127
、s 標題化合物係按照實例22中所述 r电 王序，從得自製備85 之化合物獲侍，為白色固體，60%產率。 lHNMR (CD3〇D，400MHz) δ: 1.64 9 / 12 (m，18Η)，2 20 (m，2Η)，2·68-2·82 (m，4Η)，4·00-4·ΐ4 ^ 5 5.02 (m \v{\ 5.30 (m，1H)，6·46 (m，1H)，6.52 (m，1H) 7 ，， (m 1H、S ，· （m，1H)，8.04 (m，iH)，8·16 (m，1H)，8·22 (m，1H)。 1 + LRMS: m/z ES+ 580 [MNa] 7.43, 微量分析實測值；C，62.12; H . 5 〇.50； Ν C29H36FN3〇5S 需要 C，62·46; Η，6·51; Ν，7·53〇/〇 實例25與26
將得自製備15a與18之適當胺鹽酸鹽（1當量）、適當氯化碏 醯（1·3當量）及三乙胺（3當量）在二氣曱烷（25毫升/毫莫耳） 中之混合物，於室溫下攪拌18小時。將溶液以1〇%檸檬酸 94478.doc -61 - 200521127 溶液洗滌，然後於減壓下蒸發。使產物自醋酸異丙酯結晶， 而得標題化合物，為固體。 實例 編號 R1 R2 產率 (%) 數據 25 ch3 0丫^ ΛΛν N〜s 95 lHNMR (DMSO-d65 400ΜΗζ) δ: I. 51 (m，6H)，1.66 (m，2H)，1.90 (m，2H)，2.27 (m，2H)，2.69 (m， 2H)，2.76 (m，2H)，3.22 (m，1H)， 3.77 (m，1H)，4.14 (s，3H)，5.16 (m， 1H)，7·49 (d，1H)，7.90 (d，1H)，7.98 (dd，1H)，8.03 (d，1H)，8.28 (d，1H)， 8.35 (d，1H)。 LRMS : m/z (APCI+) 604 [MNa]+。 微量分析實測值；C，48.89; H， 5.31; N，11.49. C24H28FN505S3; 0·4Η2Ο 需要 C，48.95; H，4.93; N， II. 89%。 26b ch3 0丫^ ΛΛν N〜s 57 !HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1·52 (m，6H)，1.67 (m，2H)，1.90 (m，2H)，2_32 (m，2H)，2.70-2.82 (m，4H)，3.23 (m，1H)，3_76 (m， 1H)，4.13 (s，3H)，5.25 (m，1H)， 7.10 (dd，1H)，7.49 (d，1H)，7.90 (d， 1H)，7·93 (d，1H)，8.11 (d，1H)，8.25 (m，1H)，8.35 (d，1H)。 LRMS : m/z (APCI+) 586 _a]+。 微量分析實測值；C，50.60; H， 5.11; N, 12.23. C24H29N5O5S3； 0·1Η2Ο 需要 C，50.97; H，5.20; N， 12.38%。 B =化合物係另外在矽膠上藉管柱層析，使用二氣曱烷： 曱醇（99 : 1)純化。 94478.doc -62- 200521127 實例27 同側-N_[4-(2-甲氧基_5_甲基·苯磺酿胺基）_環己基卜2-(四 氫-硫代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺
使得自製備18之胺鹽酸鹽（500毫克，1.34毫莫耳）溶於二 氣甲烷中，將溶液以1N氫氧化鈉溶液洗滌，然後脫水乾燥 (MgSCU)，及在減壓下蒸發。將1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽（385毫克，2.01毫莫耳）添加至此胺、 羥基苯并***水合物（181毫克，1.34毫莫耳）、氯化6_甲氧 基-間-曱苯磺醯（267毫克，1.21毫莫耳）及冰乙基二異丙基 胺（934微升，5_36毫莫耳）在Ν，Ν_二曱基甲醯胺（5毫升）中之 溶液内，並將反應物於室溫下攪拌18小時。於減壓下蒸發 混合物，並使殘留物在矽膠上藉管柱層析純化，使用醋酸 乙酉旨·戊烧（50 ·· 50)，而得標題化合物，為白色固體，3 17 毫克。 iHNMR (CDC13, 400ΜΗζ) δ: 1.53-1.72 (m，6Η)，1.74-1.87 (m，2Η)，1.90-2·02 (m，2Η)，2·33 (s，3Η)，2.38-2.49 (m，2Η) 2.72-2.86 (m，4H)，3·23 (brs，1H)，3.89-4.04 (m，4H) 94478.doc -63 - 200521127 5.10 (d，1H)，5.36 (m，1Η)，6·91 (d，1H)，7.01 (m，1H)，7.31 (d，1H)，7.64 (s，1H)，7·93 (d，1H)，8.18 (d，1H)，8.47 (d， 1H)。 LRMS : m/z ES+ 542 [MNa]+。 實例28 同側-5-氟-N-[4-(7-甲氧基-喹啉_8-磺醯基胺基卜環己 基】-2-(四氫-硫代哌喃_4_基氧基）_菸鹼醯胺
將氣績酸（〇·21毫升，3.2毫莫耳）逐滴添加至冰冷7 -甲氧基 峻淋（Syn. Comm· 2000 ; 30(2); 36 7)(100 毫克，〇_63 毫莫耳） 中，然後將溶液加熱至100°C，歷經1小時。將已冷卻之混 合物傾倒在冰上，慢慢添加碳酸氫納，接著是乙腈（3〇毫升） 與得自製備15a之胺（171毫克，0.44毫莫耳）。接著添加三乙 胺（0.2毫升，1.44毫莫耳），並將溶液於室溫下攪拌18小時。 於減壓下蒸發溶液，並使殘留物在二氣甲烷與水之間作分 液處理。於減壓下蒸發有機層，並使殘留物在石夕膠上藉管 柱層析純化，使用二氣曱烷：曱醇（98 : 2)，而得標題化合 物，為白色固體，154毫克。 94478.doc -64- 200521127 iHNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.42 (m，4H)，1.54 (m，4H)， 1.86 (m，2H)，2.23 (m，2H)，2.66 (m，2H)，2.77 (m，2H)，3.25 (m，1H)，3.75 (m，1H)，4.03 (s，3H)，5.16 (m，1H)，7.53 (dd， 1H)，7.60 (d，1H)，7.70 (d，1H)，7.89 (dd，1H)，8.01 (d，1H)， 8.26 (m，2H)，8.45 (d，1H)，8.98 (dd，1H)。 LRMS : m/z (APCI-) 573 [M-Η]·。 實例29 同側-N-[4-(7_甲氧基-p奎琳-8-績酿基胺基）_環己基卜2-(四 氫-硫代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺 CH, I 3
標題化合物係按照實例28中所述之程序，從得自製備18 之胺與7-甲氧基喳啉（Syn.Comm_2000 ; 30(2) ; 367)獲得， 為白色結晶。 iHNMR (DMSO-d6，400MHz) δ: 1.40 (m，4H)，ι·52 4Η)，1·88 (m，2Η)，2·24 (m，2Η)，2·67 (m，2Η)，2·76 (m，2Η) 3·25 (m，1Η)，3·74 (m，1Η)，4.02 (s，3Η)，5.24 (m，1Ή)，7 〇8 (dd，1H)，7.52 (dd，1H)，7·60 (d，1H)，7.70 (d，1H)，7·92 (dd 1H)，8.03 (d，1H)，8.25 (m，2H)，8.45 (d，1H)，8.99 (dd，1H) 94478.doc -65- 200521127 LRMS : m/z (APCI+) 579 [MNa]+。 微量分析實測值·· C，56.88; H，5.87; N，9.80 C27H32N4O5S2;0.6H2O 需要 C，57.14; H，5.90; N，9.87%。 製備1 2_氣基-5-氟基菸鹼酸
使2-氯基-5-氟-於驗酸乙酯（5〇·4克，0.247莫耳）（參閱參考 資料</^672_.,1993,36(18)，2676_88)溶於四氫呋喃（35〇 毫升）中，並添加2M氫氧化鋰水溶液（247毫升，0.495莫耳）。 將反應混合物於室溫下攪拌3天。藉由添加6N鹽酸使溶液之 pH值卩牛至pH 1，然後以^一氣甲燒萃取（3X)。使合併之萃液 脫水乾燥（MgS〇4)，並於減壓下蒸發溶劑，獲得固體，將其 以***研製，接著乾燥，而得標題化合物（4〇·56克），為白 色固體。 lU NMR (400MHz, DMSO-d6)： δ 8·20 (s，1Η)，8.62 (s， 1H) 〇 LRMS (ES+) : m/z [MH]+ 174 〇 製備2 反式_N-(4_羥基-環己基）-胺基甲酸第三·丁酯
將反式-4-胺基環己醇（100克，〇·87莫耳）添加至乙腈（丨升） 94478.doc -66- 200521127 中’並攪拌，接著於1小時内，分次添加二碳酸二-第三-丁 §旨（208克’ 0.96莫耳）。將反應物於室溫下攪拌18小時，濾 出所形成之沉殿物，並以醋酸乙酯：己烷（丨：3，25〇毫升）， 然後以己烷（250毫升）洗滌，及乾燥，而得標題化合物，為 白色固體，166.9克。 熔點-167-170°C 製備3 反式-甲烷磺酸4-第三-丁氧羰基胺基_環己酯 H3C Ο
4 nJY°^cH 0 CH3 於45为鐘内，將氣化曱烷磺醯GUI克，〖.ο?莫耳）在二 氣曱烷（4〇0毫升）中之溶液，逐滴添加至得自製備2之醇（200 克’ 0.93莫耳）與三乙胺⑴2 8克，1115莫耳）在二氣甲烧^ 升）中之冰***液。將反應物攪拌15分鐘，然後使其溫熱至 室溫，歷、經i小時。將混合物以水（3χ15升）洗蘇，接著與石夕 膠(1〇〇毫升’ Merck60H) 一起攪拌。過濾此混合⑯，並使濟 液於減壓下濃縮至約四分之—體積。添加己烧（谓毫升）， 使物冷部至〇 c，濾出所形成之固體，乾燥，並自醋酸 乙酯再結晶，而得標題化合物，22ι ι克。 熔點-146-148°C： 製備4 同侧务昼氮基-環己基）_胺甲基酸第三_丁酯 94478.doc -67- 200521127
將疊氮化鈉（25.5克，0.39莫耳）添加至得自製備3之曱烧 磺酸酯（100克，0.34莫耳）在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（500毫升）中 之溶液内，並使反應物慢慢溫熱至8〇°C，並於此溫度下再 稅拌24小時。將冰/水（1升）慢慢添加至已冷卻之反應物中， 並濾出所形成之沉澱物，以水洗滌，及乾燥。使固體溶於 醋酸乙酯（200毫升）中，將溶液以水洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4)，及在減壓下蒸發。使殘留固體自己烷再結晶，而 得標題化合物，為白色固體，50.8克。 熔點-79-8Γ(：. 製備5 同側-4-胺基環己基胺基甲酸第三-丁酯
將5%!巴/炭（5克）與甲苯（1〇毫升）混合，並添加至甲醇（4〇〇 毫升）中之得自製備4之疊氮化物（170克，0.71莫耳）内。使 混合物於室溫下氫化（80氣壓）丨8小時，然後過濾。於真空中 蒸發溶劑，並將殘留物以醋酸乙酯（5〇毫升），接著以己烷 (200毫升）研製。藉過濾分離所獲得之固體，溶於醋酸乙酯 (600毫升）中，並經過Celite®過濾。使濾液於真空中濃縮， 獲得軟泥狀物，將其以己烷（30毫升）稀釋。藉過濾分離所獲 得之固體，並以己烷中之醋酸乙酯（80 : 2〇)洗滌。將母液合 94478.doc -68- 200521127 併’亚於真空中蒸發，使殘留物在料上藉層析純化，使 用醋酸乙酯，然後是甲醇作為溶離劑。使所獲得之物質自 醋酸乙酯與己烷結晶’並與第一份收取產物合併，而得標 題化合物，為白色固體（76克）。
熔點 88-90°C 製備6 同側-[4_[(2-氣基-5-氟基外1：咬-3_幾基）胺基卜環己基卜胺 甲基酸第三-丁 g旨 Η
於10分鐘内，將氣化草醯（8毫升，9〇毫莫耳）添加至得自 製備1之酸（10克，57毫莫耳）與队斗二曱基甲醯胺（5滴）在二 氯甲烷（200毫升）中之冰冷懸浮液内。然後，將此懸浮液於 室溫下攪拌3小時，並在減壓下濃縮。使殘留物與二氯甲烷 共沸，獲得中間物氣化醯，為白色固體。使其溶於二氯甲 烷（200毫升）中，使溶液在水浴中冷卻，接著添加Ν_二異丙 基乙胺（20毫升，115毫莫耳）與得自製備5之胺（13·4克，62 宅莫耳）。將反應混合物攪拌18小時，以二氣曱烷（1〇〇毫升） 稀釋，並相繼以1 〇%檸檬酸溶液，飽和碳酸氫鈉溶液， 水，然後是鹽水洗滌。使有機溶液脫水乾燥（MgS〇4)，並於 減壓下蒸發，而得標題化合物，為黃色泡沫物，2〇·2克。 iHNMR (400MHz，CDC13) : 3 1·27 (s，9Η)，1.76 (m，2Η)， 1.86 (m，6H)，3.64 (m，1H)，4.16 (m5 1H)，4·54 (m，1H)，6·67 94478.doc -69- 200521127 (s，1Η)，7·80 (m，1H)，8·33 (d，1H)。 LRMS: m/z ES+ 394 [MNa]+。 製備7 同側_{4_[(2,5-二氣-p比咬-3_幾基）-胺基卜環己基卜胺甲基 酸第三-丁酯
將羰基二咪唑（1.7克，10.5毫莫耳）添加至2,5_二氣菸鹼酸 (WO95/30676，第 19 頁，方法 lb)(2 克，10.55 毫莫耳）在 N，N- 一甲基甲醯胺（20宅升）中之溶液内，並將溶液於室溫下授拌 1小時。添加得自製備5之胺（2.46克，11.5毫莫耳），並將反 應物於至溫下授拌3天。於減壓下濃縮混合物，並使殘留物 在10%檸檬酸溶液與醚之間作分液處理。分離液層，將有 機物以另外之10%擰檬酸溶液、水、飽和碳酸氫鈉溶液及 鹽水洗滌。使溶液脫水乾燥（MgS04)，並於減壓下蒸發，而 得標題化合物，為白色泡沫物，3 · 61克。 WNMR (CDC13, 400MHz) 6 : 1.43 (s，9H)，1.44-1.92 (m， 8H)，3.63 (m，1H)，4.17 (m，1H)，4.54 (m，1H)，6·55 (m，1H)， 8.14 (s，1H)，8.42 (s，1H)。 LRMS: m/z ACPI-388 [M_H]-。 製備8 2-氣基-5-甲基菸鹼酸 94478.doc -70- 200521127
將2,2,6,6-四甲基六氫吡啶（4.4毫升，26毫莫耳）添加至正 -丁基鋰（9_4毫升，2·5Μ，在己烷中，23.5毫莫耳）在四氫吱 喃（50毫升）中之已冷卻（-78°C)溶液内，並將溶液攪拌3〇分 鐘。然後添加2-氣基-5-甲基吡啶（3克，23· 5毫莫耳），並將 反應物於-78°C下挽拌2.5小時。將溶液傾倒在固態二氧化碳 上’並使用水浴溫熱至室溫。以水萃取溶液，使用2NHC1 使水溶液酸化，並以鱗萃取。將此等有機萃液以水及鹽水 洗滌，接著脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下蒸發，而得標題 化合物，為黃色固體，1.65克。 'HNMR (CDC13? 400MHz) (? ： 2.41 (s5 3H)? 8.16 (s5 1H)5 8·41 (s，1H) 〇 LRMS: m/z APCI+172 [MH]+ 0 製備9 同側-{4_[(2-氣基-5-甲基-吡啶-3-羰基）-胺基卜環己基}-胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係按照製備7之方法，從得自製備8之菸鹼酸 與得自製備5之胺獲得，為白色泡沫物，82%產率。 iHNMR (CDC13, 400MHz) (5 : 1.45 (s，9H)，1.68-1.88 (m， 8H)，2·38 (s，3H)，3.62 (m，1H)，4.08 (m，1H)，4·52 (m，1H)， 94478.doc -71 - 200521127 6.55 (m，1H)，7.97 (s，1H)，8.27 (s，1H)。 LRMS: m/z APCI+312 [ΜΗ2-ΒιιΓ。 製備10 同側-{4_((2-氣-吡啶羰基）_胺基】-環己基卜胺甲基酸第 三-丁酯
標題化合物係按照製備6中所述之释序’從1氯基於驗酸 與得自製備5之胺獲得，97%產率。 iHNMR(CDCl3,400MHZ)5:1.33-l.49(brs，9H)，1.52- 1·94 (m，8H)，3·63 (m，1H)，4.17 (brs，1Η)，4·53 (brs， 1H)，6.57 (brs，1H)，7.38 (m，1H)，8·16 (m，1H)，8.48 (d， 1H)。 LRMS: m/z ES + 376 [MNa]+。 製備11 同側-(4_{[5_氟基-2-(四氫硫代哌喃-4-基氧基）·吡啶_3-羰 基1_胺基}•環己基）_胺甲基酸第三·丁酯 Η
將得自製備6之氣化物（3克，8.1毫莫耳）、四氫硫代哌喃 94478.doc -72- 200521127 -4·醇（W094/14793，第77頁）(2.4克，20.3毫莫耳）及碳酸鉋 (6.5克，20毫莫耳）在乙腈（15毫升）中之混合物，於1〇(rc下 擾拌24小時。使已冷卻之混合物於水與醋酸乙酯之間作分 液處理，並分離液層。將有機相以10%檸檬酸溶液、飽和 碳酸鼠納溶液、水及鹽水洗務，然後脫水乾燥（Mgg〇4)，及 在減壓下蒸發，而得標題化合物，4· 1克。 1HNMR(CDC13, 400MHz)占：1.44-1.49 (S，9H)，1.50-1.77 (m，4H)，1.79- 1·99 (m，4H)，2.42 (m，2H)，2·81 (m，4H)， 3·65 (m，1H)，4·12 (m，1H)，4.55 (m，1H)，5.32 (m，1H)，8.03 (m，2H)，8.26 (m，1H)。 LRMS: m/z ACPI+476 [MNa]+。 製備12 同側- (4-{[5-氣基-2-(四氫硫代喊喊-4-基氧基）_〃比咬幾 基】·胺基}-環己基）_胺甲基酸第三·丁酯
將得自製備7之氯化物（1克，2.57毫莫耳）、四氫硫代喊喃 -4-醇（W094/14793，第77頁）(500毫克，4·23毫莫耳）及碳酸 铯（1.4克，4.23毫莫耳）在乙腈（5毫升）中之混合物，於回流 下攪拌20小時。使已冷卻之混合物於水（75毫升）與醋酸乙酉旨 (75毫升）之間作分液處理，並分離液層。將有機相以水、 94478.doc -73- 200521127 1NHC1、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，然後脫水乾燥 (MgS〇4)，及在減壓下蒸發。使產物於矽膠上藉管柱層析純 化，使用醋酸乙酯：戊烷（5 ·· 95至70 : 30)之溶離梯度液， 而得標題化合物，為白色固體，1·〇2克。 iHNMR (CDC13, 400MHz) 5 : 1.45 (s，9Η)，1.49-2.00 (m 10H)，2.41 (m，2H)，2.79 (m，4H)，3.67 (m，1H)，4·13 (m， 1H)，4.60 (m，1H)，5.34 (m，1H)，7.91 (m，1H)，8·14 (d5 1H)， 8·47 (d，1H)。 ’ LRMS: m/z APCI+470 [MH]+。 製備13 同側-(4-{[5-甲基-2-(四氫硫代哌喃基氧基）_吡啶_3•羰 基卜胺基卜環己基）_胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係按照製備12中所述之程序，從得自製備9 之氯化物與四氫硫代哌喃-4_醇（W094/14793，第77頁# 得，67%產率。 、又 'HNMR (CDC13, 400MHz) 5 ： 1.45 (s? 9H), 1.62^1.75 (m 4H), 1.80-1.97 (m, 6H)3 2.27 (s? 3H), 2.41 (m, 2H), 2.8〇 (m, 4H)，3.63 (m，1H)，4.11 (m，1H)，4.60 (m，1H)，5.37 (m，1H) 8·〇1 (s，2H)，8_35 (m，1H)。 ，， 94478.doc 200521127 LRMS·· m/z APCI+450 [MH]+。 製備14 同側-(4-{[2-(四氫硫代喊嚼_4_基氧基）_峨心 基}_環己基）-胺甲基酸第三-丁醋 土】胺
標題化合物係按照製備12中所述 ^ 汁攸仵自製備1〇 之氯化物與四氫硫代喊喃-4-醇（W094/14793，笛， $ 77頁）择 得，84%產率。 ’復 WNMR (CDC13, 400MHz) (5 : 1.37-1.50 (s，9H)，91 (m，16H)，3·64 (m，1H)，4.12 (m，1H)，4.58 (brs，1H)，5 41 (m，1H)，7_04 (m，1H)，7·98 (d，1H)，8·22 (m, 1H)，8·53 (d， 1H)。 ’ LRMS: m/z ES+430 [MH] +，458 [MNa]+。 製備15a 同側-N_(4_胺基-環己基）_5_氟基·2-(四氫硫代哌喃-4-基 氧基）_於驗酿胺鹽酸里 94478.doc -75· 200521127 〇
nh2 HCI
將二氧陸圜中之4N鹽酸（50毫升）添加至得自製備u之經 保護胺（4.1克，9·0毫莫耳）在二氯甲烷（1()毫升）中之溶液 内’並將反應物於室溫下授拌3小時。在減壓下蒸發混合 物，使殘留物懸浮於醚中，並音振此懸浮液。過濾混合物， 使固體於50°C下，在真空中乾燥，而得標題化合物，為灰 白色固體，2.8克。 1 顺MR (CD3OD，400MHz) 5 : 1.64-2.02 (m，10H)，2.42 (m，2H)，2.78 (m，4H)，3·30 (m，1H)，4.10 (m，1Η)，5·30 (m， 1H)，8.04 (m，1H)，8.18 (d，1H)。 LRMS: m/z ES + 354 [MH]+。 製備15b
氧基）_菸鹼醯胺
使得自製備15a之胺鹽酸鹽（95毫克，0 24毫莫耳）於二氯 曱烷與1N氫氧化鈉溶液之間作分液處理，並分離液層。2 94478.doc -76- 200521127 亚使合併之有機溶液脫水乾燥 水相再以二氯甲烷萃取（2χ)，並 (MgS〇4)，及在減壓下蒸發，而得標題化合物，乃毫克。 iHNMR (CDCl3, 4〇〇MHz) 5 :丨.56_2 % — i2H)，2 44 ㈨ 2H), 2.78. (m, 4H), 2.98 (m, 1H), 4.16 (m, 1Η)? 5.28 1H)，8.04 (m，2H)，8.24 (m，1H)。 製備16
氧基）-於驗酿胺鹽酸鹽 A HCI HCI
將二氧陸圜中之4N鹽酸（15毫升）添加至得自製備12之化 合物（980毫克，2.1毫莫耳）在二氣甲烷（5毫升）中之溶液 内，並將反應物於室溫下攪拌3小時。添加二異丙基醚，過 濾所形成之懸浮液，並將固體以另外之二異丙基醚洗條， 及在真空中乾燥’而得標題化合物，835毫克。 WNMR (DMSO-d6，400MHz) 5 : 1.57-1.93 (m，10H)， 2.22-2.30 (m，2H)，2.61·2·78 (m，4H)，3·15 (m，1H)，3.92 (m， 1H)，5.17 (m，1H)，7·92-8·12 (m，5H)，8.32 (s，1H)。 LRMS: m/z APCI+370 [MH]+ 〇 微量分析實測值；C，49.92; H，6.29; N，10_09e C17H24C1N302S; HC1; 0.15 H20 需要 C，49·91; H，6.23; N， 94478.doc -77- 200521127 10.27%。 製備17 同側-N-(4-胺基-環己基）_5_甲基_2_(四氫硫代哌喃-4_基 氧基）-菸鹼醯胺鹽酸鹽
將二氧陸圜中之4N鹽酸（15毫升）添加至得自製備^之經 保護胺（800毫克，i.78毫莫耳）在二氣甲烷（5毫升）中之溶= 内’並將反應物於室溫下攪拌3小時。在減壓下蒸發混合 物’使殘留物懸浮於二異丙基醚中，並音振此懸浮液。過 濾混合物，並使固體於50°C下，在真空中乾燥，而得標題 化合物，為灰白色固體，457毫克。 WNMR (DMSO-d6，400MHz) 5 ： 1.57-1.92 (m? 1〇H) 2.22_2·34 (m，5H)，2.64-2.77 (m，4H)，3.15 (m，1H)，3.91 (m 1H)，5.17 (m，1H)，7.89-8.07 (brs，4H)，8.11 (s，iH) 0 LRMS: m/z APCI+350 [MH]+ o 微量分析實測值；C，55.52; Η, 7.43; N5 ι〇β38. C18H27FN302S; HC1; 0.33 H20 需要 C，55.16; H，7·37; N， 10.72%。 製備18 同側-N-(4_胺基-環己基）-2-(四氫琉代哌喃_4-基氧基）_於 94478.doc -78- 200521127 鹼醯胺鹽酸鹽
才示?€化合物係按照製備 之化合物獲得，96%產率
之程序，從得自製備U iHNMR (DMS〇-d6，400MHz) 5 ”7 ”cw -54-2.00 (ηΐ5 8
2·27-2·39 (m，2Η)，2·50 (s，2Η)，2.59_2 8(W ζ（m，4Η)，3·14 (brs，1Η)，3·92 (brs，1Η)，5·22 (m，1Η) 7 iru 1Η)，8.11 (m，2Η)，8·27 (m，1Η)。 （， LRMS: m/z ES+336 [MH]+。 製備19 2-胺基-1-(3·乙氧基-2,3·二酮基丙基）吡錠溴化物
ch3 將溴丙酮酸乙酯（51·9克，266毫莫耳）逐滴添加至孓胺基 吡啶（25克，266毫莫耳）在乙二醇二曱基醚（27〇毫升）中之溶 液内，然後將反應物於室溫下攪拌1小時。濾出所形成之沉 澱物，將固體以醚洗條，並乾燥，而得標題化合物，為淡 黃色固體，71.9克。 ^NMR (CDC13,300MHz) 5 ： 1.35(t,3H), 4.35(q?2H)? 4.70 (d，1H)，5.15 (d，1H)，7.10-7.20 (m，2H)，8.10 (m，1H)，8·25 94478.doc -79- 200521127 (d，1H) 〇 製備20 咪唑并[l，2-a]吡啶-2_羧酸乙酯氫溴酸里 八 /CH3
BrH 將得自製備19之化合物（71 ·9克，249毫莫耳）在乙醇（7 50 毫升）中之懸浮液，於回流下加熱3小時，然後使其冷卻。 使混合物於減壓下濃縮，將殘留物以醚研製，過濾，及乾 燥，而得標題化合物，為固體，64.17克。 iHNMR (CD3OD，300MHz)c5 : 1·45 (t，3H)，4.50 (q，2H)， 7·55 (m，1H)，7.95 (m，1H)，8.10 (dd，lH)，8.80 (s，1H)，8·85 (d，1H) 〇 製備21 咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸氫溴酸鹽
BrH 將得自製備20之酯（5 ·0克，18·4毫莫耳）在ι〇%氫溴酸水溶 液（90毫升）中之溶液，於回流下加熱6小時。使已冷卻之混 合物於減壓下濃縮，並以二氧陸圜研製殘留物。濾出所形 成之固體，以己烷洗滌，並使濾液於減壓下蒸發。將殘留 物再一次以二氧陸圜研製’使固體過滤’並乾燥，而得另 外之化合物，總計3.83克。 iHNMR (CD3OD，300MHz) 5 ·· 7.57 (m，1H)，7.96 (d，1H) 94478.doc • 80 - 200521127 8.06 (m5 1H)，8.78 (s，1H)，8.84 (d，1H)。 LRMS: m/z ES + 163 [MH]+。 製備22 咪唑并[l，2-a]吡啶-8-羧酸甲酯
將胺基終驗酸甲酯（WO89/01488，第33頁，製備 克，6.56毫莫耳）與氣乙醛（ι·〇5毫升，6.56毫莫耳）在醇（5毫 升）中之混合物於回流下加熱18小時。將已冷卻之混合物以 水（10毫升）稀釋，添加0.88氨（1毫升），並於減壓下濃縮溶 液。使殘留物溶於甲醇t，並以炭處理暗色溶液，將混合 物過遽’並使濾液在減壓下蒸發。使殘留物於石夕朦上藉管 柱層析純化，使用二氯甲烷：甲醇·· 〇 88氨（97 : 2.5 : 〇·5) 作為溶離劑’並以鱗研製產物，而得標題化合物，768毫克。 WNMR (CDC13, 400ΜΗΖ) (5 : 4.02 (S，3Η)，6.83 (s，1Η)， 7.63 (s，1H)，7.79 (s，1H)，8.00 (d，1H)，8.31 (d，1H)。 LRMS: m/z TSP+177.2 [MH+] 〇 製備23 味峻并[l，2-a】p比唆-8-缓酸
94478.doc -81 - 200521127 將氫氧化鋰溶液（2.5毫升， 1M，在水中）添加至得自製備
蒸發，而得標題化合物，為黃色固體。 iHNMR (DMSO-d6，400MHz) (5 ·· 7.60(dd，lH)，8·1〇 (s 1H)，8·41 (d，1H)，8·55 (s，1H)，9·18 (d，1H)。 LRMS: m/z TSP+163 [MH]+。 製備24 7-甲氧基-味嚷并[l，2-a】p比咬-8-甲腈
將2-月女基-4-甲氧基於驗腈（Archiv.Der. Pharmazie 318(6);1985;481)(1克，6.5毫莫耳）與氣乙醛（1.25克，8 毫莫耳）在乙醇（10毫升）中之混合物，於室溫下攪拌1小時， 然後在回流下加熱1 8小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液使 已冷卻之混合物鹼化，並濾出所形成之固體，以水洗滌， 及在真空中乾餘’而得標題化合物，1克。 WNMR (DMSO-d6，400MHz) (5 : 4.03 (s，3H)，7.11 (d， 1H)，7.51 (s，1H)，7.91 (s，1H)，8·82 (d，1H)。 LRMS: m/z APCI+174 [MH]+。 製備25 7_甲氧基_咪唑并[l，2-a]吡啶_8-羧酸 94478.doc * 82 - 200521127
將得自製備24之腈（600毫克，3·47毫莫耳）在硫酸（3毫升) 與水（3毫升）中之溶液，於6〇。〇下攪拌24小時。將已冷卻之 溶液以醚（20毫升）稀釋，然後添加乙醇，直到沉澱作用發生 為止。濾出所形成之固體，以乙醇及醚洗滌，並於真空中 乾燥。使固體溶於6N鹽酸中，將溶液在9(TC下攪拌5小時， 並於減壓下濃縮，而得標題化合物，u〇毫克。 LRMS: m/z APCI+193 [MH]+。 製備26 3-經甲基-咪嗤并[l，2-a】p比咬-8-叛酸乙g旨
HO 將8-乙氧羰基咪唑并[l，2-a]吡啶（US 5294612，實例 114(b))(655毫克，3.45毫莫耳）、醋酸鈉（1〇6克，13毫莫耳）、 甲醛（37%水溶液，1·8毫升，22毫莫耳）及醋酸（0.75毫升）之 混合物，於室溫下授拌4小時，然後在回流下加熱6小時。 使已冷卻之混合物溶於水（20毫升）中，添加碳酸鉀，以達成 ρΗ8，並將溶液以醋酸乙酯（3x25毫升）萃取。將合併之有機 溶液以飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，接著脫水乾燥 94478.doc •83- 200521127 (MgS〇4)’及在減壓下濃縮。使粗產物於矽膠上藉管柱層析 純化’使用二氯甲烷：甲醇·· 〇·88氨（99·5 : 〇·5 : 0至94 : 6 : 〇·6)之溶離梯度液，而得標題化合物。 HNMR (CDC13，400MHz) 5 : 1.45(t，3H)，2.47(brs，1Η)， 4.51(q，2H)，4·94 (s，2H)，6·93 (m，1H)，7.40 (s，1H)，8.00 (d， 1H)，8.51 (d，1H)。 製備27 3-經f基-味嗤并[i，2_a】峨咬_8·敌酸
將得自製備26之酯（200毫克，〇·9毫莫耳）、1Ν氫氧化鈉（1 毫升）及甲醇（5毫升）之溶液於室溫下攪拌18小時。使用2ν 鹽酸（2毫升）使溶液酸化，並於減壓下蒸發。 ^NMR (CD3OD? 400MHz) 5 : 5.06 (s? 2H)? 7.67 (m? m), 8.03 (s，1H)，8.66 (d，1H)，9.04 (d，1H) 〇 LRMS: m/z ES+193 [MH]+ 〇 製備28 1H_苯并咪唑_4-羧酸
Η 94478.doc -84 - 200521127 使3-硝基鄰胺基苯甲酸（J.Chem.SoCel27; 1925; 1791)(4』 克，22¾莫耳）與把/炭（400¾克）在乙醇中之懸浮液，於室 溫下，使用帕爾振盪器氫化4小時。過濾混合物，並以濃鹽 酸使濾液酸化。添加甲酸（2.49毫升，65·9毫莫耳），並將溶 液於回流下加熱2小時。使溶液於減壓下濃縮至低體積，在 冰中冷卻，並過濾所形成之沉澱物。發生濾液之進一步沉 澱作用，過濾此固體，並使合併之產物自〇·5Ν鹽酸再結晶， 而得標題化合物，2.62克。 LRMS: m/z 162.1 [ΜΗ+]。 製備29 2-胺基_3_異丙基胺基·苯甲酸乙酯
將2-破化丙烧（2.0毫升，20毫莫耳）添加至2,3_二胺基笨曱 酸乙酯（WO 97/10219,實例51(1))(3克，16.67毫莫耳）在队1 二曱基甲醯胺（20毫升）中之溶液内，並將溶液於5〇t下挽拌 3小日可。於減壓下濃縮混合物，並使殘留物在醋酸乙醋（2〇〇 毫升）與水（50毫升）之間作分液處理，並分離液層。將有機 層以水（5x50毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下蒸 發。使粗產物於矽膠上藉管柱層析純化，使用醋酸乙酯： 戊烧（5· 95至90: 10)，而得標題化合物，為黃色油，1.4 克0 94478.doc -85 - 200521127 iHNMR (CDC13, 400MHz)5 : 1.20 (d，6H)，1.38 (t，3H)， 3.56 (m，1H)，4.31 (q，2H)，5.60 (bfs，2H)，6.84 (m，1H)， 6.80 (d，1H)，7.42 (d，1H) 〇 LRMS: m/z ES+223 [MH]+。 製備30 1-異丙基-1H-苯并咪唑-4-羧酸
將得自製備29之胺（1.4克，6.31毫莫耳）在甲酸（15毫升） 中之溶液於60 °C下擾拌45分鐘。添加2M鹽酸（20毫升）與另 外之曱酸（15毫升），並將反應物於回流下加熱12小時。使已 冷卻之混合物於減壓下蒸發，並將殘留物首先以醋酸乙g旨 研製，及過濾固體，並乾燥。然後，以熱醋酸乙酯研製此 固體，並過濾固體，及在60°C下乾燥，而得標題化合物， 為淡粉紅色固體，1 · 16克。 WNMR (DMSO-d6, 400MHz) 5 : 1.61 (d，6H)，5.10 (m， 1H)，7·72 (m，1H)，8.13 (d，1H)，8.39 (d，1H)，9·75 (s，1H)。 LRMS: m/z TSP+205 [ΜΗΓ。 製備31 1-[2·(四氫旅鳴-2·基氧基）-乙基】丨唾-3-叛酸乙g旨 94478.doc -86- 200521127
〇 \^ch3
將 4丨嗤_3·缓酸乙酯（Chem.Ber.52; 1919; 1345)(ι·9克， 10毫莫耳）、2-(2-溴基乙氧基）四氫哌喃（2·25克，1〇8毫莫 耳）、碳酸鉀（1.43克，10·4毫莫耳）及碘化鋰（67毫克，0.5毫 莫耳）在1-甲基_2_四氫吡咯酮（20毫升）中之混合物，於80°C 下加熱17小時。使混合物於水（250毫升）與醋酸乙酯（25〇毫 升）之間作分液處理，並分離液層。將有機相以水（3χ2〇〇毫 升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下蒸發。使殘留油 於石夕膠上藉管柱層析純化，使用戊烧：醋酸乙酯（91 : 9至 50: 50)之溶離梯度液，而得標題化合物，為淡黃色油，188 克。 WNMR (DMSOd6, 400MHz) 5 : 1.20-1.53 (m，6H)，1.35 (t，3H)，3.30 (m，2H)，3.80 (m，1H)，4.00 (m，1H)， 4.37(q，2H)，4·48 (m，1H)，4.70 (m，2H)，7.32 (m，1H)，7.80 (d，1H)，8.05 (d，1H)。 LRMS: m/z ES + 341 [MNa+]。 製備32 l-[2-(四氫哌喃-2-基氧基）-乙基】-1Η-吲唑-3_羧酸 94478.doc -87- 200521127
將氫氧化鈉（413毫克，ΐ〇·3毫莫耳）在水（3·75毫升）中之溶 液，逐滴添加至得自製備31之酯（1·83克，5 74毫莫耳）在乙 醇（14.7毫升）中之溶液内，並將反應物於室溫下攪拌2天。 使用2Ν鹽酸使混合物酸化至ρΗ3，並使混合物於醋酸乙酯 (75毫升）與水（75毫升）之間作分液處理。分離液層，並將水 溶液進一步以醋酸乙酯（3χ60毫升）萃取。使合併之有機溶液 脫水乾燥（MgS〇4)，並於減壓下蒸發，而得標題化合物，為 白色結晶性固體，1.44克。 iHNMR (DMSOd6, 400MHz) 5 : 1.20-1.55 (m，6H)，3.30 (m，2H)，3.80 (m，1H)，4.00 (m，1H)，4.48 (m，1H)，4.68 (m， 2H)，7.28 (m，1H)，7.46 (m，1H)，7·80 (d, 1H)，8.08 (d，1H)， 12.90 (brs，1H)。 LRMS: m/z ES.289 [M-H·]。 製備33 5-甲基-1-12-(四氮旅喊-2-基氧基）乙基]-1Η_ι»比嗤-3_叛酸 乙酯
將3-曱基吡唑-5-羧酸乙酯（3克，19.5毫莫耳）添加至氫化 鈉（934毫克，在礦油中之60%分散液，23.35毫莫耳）在四氫 94478.doc -88 - 200521127 呋南（50毫升）中之懸浮液内，並將溶液於室溫下攪拌％分 在里/4、加2-(2-肩基乙氧基）四氫-2 -喊喃（3.5毫升，23.35毫莫 耳）與碘化鋰（50毫克，〇·37毫莫耳），並將反應物於回流下 加熱16小時。使已冷卻之混合物於水與醋酸乙酯之間作分 液處理’並分離液層。將有機相相繼以丨檸檬酸、水、 飽和礙酸氫鈉溶液、水，然後鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)， 及在減壓下濃縮。使粗產物於矽膠上藉管柱層析純化，使 用甲醇：二氯甲烧（1 : 99至5 ·· 95)之溶離梯度液，而得標題 化合物，4.47克。 1HNMR (CDC13, 400MHz) (5 : 1.38 (t，3H)，1.40-1.76 (m， 6H)，2.36 (s，1H)，3·41 (m，1H)，3.59 (m，1H)，3.76 (m，1H)， 4.06 (m，1H)，4.32 (t，2H)，4.37 (q，2H)，4.47 (m，1H)，6.53 (s5 1H) 〇 LRMS: m/z ES+305 [MNa]+。 製備34與35 5-異丙基-2_[2-(四氫-旅味基氧基）乙基】-2Η-Τ»比嗤-3-敌 酸乙酯 與 5-異丙基_1-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙基】-1Η_峨嗤-3-羧酸乙酯 94478.doc -89- 200521127
Pharm.Bull.1984 ; 32(4) ; 1568)(509毫克，2.8毫莫耳）、2-(2- 溴基乙氧基）四氫-2_哌喃（732毫克，3.5毫莫耳）及碳酸鉀 (483¾克’ 3.5¾莫耳）在1-甲基-2-四氣ρ比洛啊（5毫升）中之 混合物，於80°C下攪拌1 8小時。將已冷卻之混合物倒入醋 酸乙酯中，並以水及鹽水洗滌，然後脫水乾燥（MgS〇4)，及 在減壓下蒸發。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，使用 醋酸乙酯：戊烧（20 : 80至40 : 60)之溶離梯度液，而得標題 化合物製備34，為透明油，663毫克。 iHNMR (CDC13, 400MHz)占：1·25 (d，6H)，1.37 (t，3H)， 1.44-1.71 (m，6H)，2·97 (m，1H)，3·42 (m，1H)，3.54 (m，1H)， 3·75 (m，1H)，4.00 (m，1H)，4.32(q，2H)，4.54 (t，1H)，4.68 (m，1H)，. 4.76 (m，1H)，6.64 (s，1H)。 LRMS: m/z ACPI+311 [MH]+。 進一步溶離提供製備35之標題化合物，242毫克。 iHNMR (CDC13, 400MHz) 5 : 1.25 (d，6H)，1.38 (t，3H)， 1.46-1.72 (m，6H)，3.15 (m，1H)，3.45 (m，1H)，3·65 (m，1H)， 3.81 (m，1H)，4.10 (m，1H)，4.34 (m，2H)，4.39 (m，2H)，4.49 (t，1H)，6.57 (s，1H)。 94478.doc -90- 200521127 LRMS: m/z ACPI+311 [MH]+ 0 製備36 5·乙基-2H_吡唑-3-羧酸甲酯
h3c Ο \
C 標題化合物係由 Chem.andPharm.Bull.1984; 32(4)，1568 中所述之方法類推而製成。 ^NMR (DMSO-d6, 400MHz) 5 · 1.20 (t, 3H), 2.60(q52H), 3·60 (s，3H)，6.50 (s，1H)。 LRMS: m/z APCI+155 [MH] + 製備37與38 3 -乙基_l-[2_(四氫_2H旅味-2_基氧基）乙基I_1H-峨嗤-5-羧酸曱酯 與 5-乙基-1_[2·(四氫_2Η·哌喃-2-基氧基）乙基】_1]Η-吡唾·3-羧酸甲酯
標題化合物係由關於製備34與35所述之方法類推制 94478.doc -91 · 200521127 得自製備36之酯與2-(2-溴基乙氧基）四氫_2_喊喃。 製備 37 : iHNMR (CDC13，400MHz)占：1>16 (t，3H) 1-38-1.75 (m, 6H), 2.48 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.68 (m，2H)，6.60 (s，1H) o 製備 38 : iHNMR (CDC13，400MHz)5 : us (t，3H) 1-38-1.68 (m, 6H), 2.70 (t, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.43 (m，1H)，6.54 (s，1H)。 ’ 製備39 5甲基-1·[2-(四氫-旅喃_2-基氧基）乙基】_1H-吡唑_3_羧酸
一將侍自製備33之酯（3克，10.6毫莫耳）與氫氧化裡溶液（5〇 笔升’ 1M ’ 50毫莫耳）在四氫吱口南（5〇毫升）中之混合物，於 室溫下授拌24小時。將混合物以醋酸乙g旨稀釋，並分離液 層。使用2N鹽酸使水相酸化，並以醋酸乙醋萃取。將此等 口併之有機卒液以水、鹽水洗滌，然後脫水乾燥 及在減壓下蒸發，而得標題化合物，1·8克。 HNMR (CDC13, 400MHz) δ ： 1.42-1.75 (m, 6H)? 2.37 (s, 3H)，3.33 (m，1H)，3.58 (m，1H)，3.78 (m，1H)，4.11 (m，1H)， 4·35 (t，2H)，4.50 (m，1H)，6 59 (s，1H)。 94478.doc -92- 200521127 LRMS: m/z ACPF253 [Μ-ΗΓ。 製備40 3_乙基-1_[2-(四氫-2Η_哌喃-2·基氧基）乙基】-1Η-吡唑-5- 羧酸
標題化合物係按照製備39中所述之程序，製自得自製傷 37之酯，為固體。 WNMR (CDC13, 400MHz) 5 : 1.24 (t，3H)，1.41-1.85 (m， 5H)，2.64 (q，2H)，3.42 (m，1H)，3.60 (m，1Η)，3·76 (m，2H)， 4.02 (m，1H)，4.57 (m，1H)，4·65·4·81 (m，2H)，6.73 (s，1H)。 LRMS: m/z ES+291 [MNa]+ 〇 製備41 5_乙基-1·[2·(四氫-2H-哌喃基氧基）乙基卜1H_吡唑_3 羧酸 HO、/0
標題化合物係按照製備3 9中 3 8之酯，為固體。 iHNMR (CDC13, 400MHz) δ 6H)，2·71 (q，2H)，3.38-3.64 所述之程序，製自得自製僑 1,27 (t, 3H)? 1.41-1.89 (m5 (m，2H)，3.7-3.85 (m，1H)， 94478.doc -93· 200521127 3.97-4.12 (m，1H)，4.30 (t，2H)，4.48 (s，1Η)，4·93 (s，1H)， 6.73 (s，1H)。 LRMS: m/z ES+291 [MNa]+ o 製備42 5_異丙基-2-[2_(四氫-哌喃-2-基氧基）乙基】-2H-吡唑-3-羧酸
將得自製備34之酯（660毫克，2· 13毫莫耳）與2M氫氧化鈉 (2.5毫升，5毫莫耳）在乙醇（10毫升）中之混合物，於室溫下 攪拌1 8小時。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以〇·5Ν檸檬 酸及鹽水洗務，脫水乾燥（MgS〇4) ’及在減壓下蒸發，而得 標題化合物，為透明油，570毫克。 !HNMR (CDC13, 400MHz) (5 ： 1.26 (d5 6H), 1.43-1.72 (m, 6H)，3·00 (m，1H)，3.42 (m，1H)，3.54 (m，1H)，3.77 (m，1H)， 4.02 (m，1H)，4.56 (m，1H)，4.74 (m，2H)，6.75 (s，1H)。 LRMS: m/z APCI+283 [MH]+ ° 製備43 5·異丙基-l-[2_(四氫-哌喃-2·基氧基）-乙基】-1H-吡唑·3_ 羧酸 94478.doc -94- 200521127
-N
從得自製備35 標題化合物係按照製備42中所述之程序 之酯，以定量獲得。 WNMR (CDC13, 400MHz) 5 : ι·2κ。 6Η、” （，6Η)，146-1.71 (m， 6Η)，3.15 (m，1Η)，3.45 (m，1Η)，3.62 1tJ、 a Λ n, r 1TT、， 3-83 (m 1H) 4·12 (m，1H)，4.34 (m，2H)，4·57 (m 1HW < (，）， ，H)，6.63 (s，ih)。 LRMS: m/z APCI-281 [M-H]、 製備44 3-乙烷績醯基胺基·苯甲酸甲酯
於5分鐘内，將氣化乙基磺醯（1.25毫升，η·】毫莫耳）在 二氣甲烧（10毫升）中之溶液’逐滴添加至3_胺基苯甲酸甲醋 (2克，13.2毫莫耳）與吡啶（1·6毫升，19·8毫莫耳）在二氯甲 烷（30毫升）中之冰***液。將反應物於室溫下攪拌μ小時， 然後在2Ν鹽酸與二氣曱烷之間作分液處理。分離液層，將 水相以一氣甲烷萃取，並使合併之有機溶液脫水乾燥 (MgS〇4) ’及在減壓下蒸發。使粗產物於矽膠上藉管柱層析 純化’使用二氣甲烷··乙腈（99 : 1至9〇 : 1〇)之溶離梯度液， 而得標題化合物，2.98克。 94478.doc -95- 200521127 iHNMR (CDCl3, 400MHZ)5 :⑽（t，3H)，3 i6(q 2H)， 3.94 (s，3H)，7.04 (S，1H)，7.24 (m，1H)，7 52 (m iH) 7 86 (m，2H) 〇 LRMS: m/z ES+266 [MNa]+。 製備45 3-異丙基磺醯基胺基·苯甲酸甲酯 〇
標題化合物係按照製備中44所述之程序，從得自3_胺基 苯甲酸甲酯與氯化異丙基磺醯獲得，12%產率。 ^NMR (CDC13, 400MHz) .5 ： 1.4〇 (dj 6H)j 3.32 (m, 1H), 3.94 (s，3H)，7.20 (m，1H)，7.4〇 (m，1H)，7 % (m，ih)，7 8〇 (m，1H)，7.88 (s，1H)。 LRMS: m/z es+280 [MNa]+。 製備46 3-甲基磺醯基胺基_苯甲酸甲酯 94478.doc
將氯化甲烷磺醯（丨.03毫升，13·2毫莫耳）在二氣甲烷（1〇 笔升）^之溶液，逐滴添加至3-胺基苯甲酸甲酯（2克，13.2 耄莫耳）與三乙胺（3·68毫升，26.4毫莫耳）在二氯甲烷（40毫 升）中之冰***液内，並將反應物於室溫下攪拌1 8小時。添 -96- 200521127 加另外之三乙胺（1.84毫升，13·2毫莫耳）與氯化甲烷磺醯 (0.52毫升，6.6毫莫耳），並將反應物再攪拌2小時。以11^鹽 酸小心地使混合物酸化，然後以二氣甲烷萃取（3χ)。使合併 之有機萃液脫水乾燥（MgSCU)，並於減壓下蒸發。使粗產物 於石夕膠上藉管柱層析純化，使用二氣甲燒··乙腈（99 : 1至 94 . 6) ’而得標題化合物，1.5克。 iHNMR (CDC13, 400MHz)占：3.04 (s，3H)，3.94 (s，3H)， 6.84 (brs，1H)，7.44-7.58 (m，2H)，7·86 (m，2H)。 LRMS: m/z ES+252 [MNa]+ 〇 製備47 3_甲烷磺醯基甲胺基·苯甲酸甲酯
將氫化鈉（340毫克，在礦油中之60%，8.5毫莫耳）添加至 得自製備46之磺醯胺（丨.50克，6.5毫莫耳）在四氫呋喃（5〇毫 升）中之冰***液，並將溶液攪拌90分鐘。添加碘化甲烷 (1.21毫升，19.5毫莫耳），並將反應物於室溫下攪拌18小 時。使用1N鹽酸使混合物酸化，並以醋酸乙酯萃取（2χ)。 使合併之有機萃液脫水乾燥（MgSCU)，並於減壓下蒸發。使 粗產物於矽膠上藉管柱層析純化，使用戊烷：醋酸乙醋： 二乙胺（80 : 20 ·· 〇·6至50 : 50 : 1)之溶離梯度液，而得標題 化合物，為白色固體，L〇7克。 iHNMR (CDC13, 400MHz) 5 : 2.96 (s，3H)，3.38 (s，3H)， 94478.doc -97- 200521127 3.94 (s，3H)，7·08 (t，1H)，7.64 (m，1H)，7 98 (m，2H)。 LRMS: m/z ES+266 [MNa]+。 微量分析實測值；C，49.48; H，5.43; N，5 78, CiqHi3n〇4s; 需要 C，49·37; H，5·39; N，5.76 %。 製備48 3-甲烷磺醯基甲胺基-苯甲酸 Ο
HO〆 Y Y 、s: 將得自製備47之醋（1.05克，4.3毫莫耳）、氣氧化裡⑷毫 升，1M ’ 43毫莫耳）在四氫吱啥（43毫升）中之溶液，於室溫 下攪拌18小時。使混合物於減壓下濃縮，以移除四氫呋喃， 並使用灣酸使水溶液酸化。“所形成之沉澱物，以水 洗滌，並於真空中乾燥，而得標題化合物，773毫克。 !HNMR (CD3〇D, 400MHz) 5 ： 2 90 r ， 2·90 (s，3H)，3.45 (s，3H)， 7.50 (m? 1H), 7.70(d5 1H), 7.90 (d, lH) , 1Λ/ 〜，8·10 (s，1H) 〇 LRMS: m/z ES+252 [MNa]+。 製備49 3-乙烷磺醯基胺基_苯甲酸
標題化合物係按照製備48中所述 之·程序， 從得自製備44 94478.doc .98- 200521127 之S旨獲得’ 64%產率。 iHNMR (CD3〇D，400MHz)5 : 1.30 (s，3H)，3 10(q，2H)， 7·45 (m，2H)，7·70 (d，1H)，7.90 (d，1H)。 LRMS: m/z ES+252 [MNa]+ o 製備50 3-異丙基績醜基胺基_苯甲酸
將得自製備45之酯（398毫克，1·55毫莫耳）與氫氧化链（15 毫升，1Μ，15毫莫耳）在四氫呋喃（15毫升）中之溶液於室溫 下攪拌18小時。使混合物於減壓下濃縮，以移除四氫吱喃， 並使用2Ν鹽酸使水溶液酸化。以醋酸乙酯萃取此溶 液，將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及 在減壓下蒸發，而得標題化合物，376毫克。 WNMR (CD3OD，400MHz) r 1.35 (d，6H)，3.30 (m，1H)， 7.40 (m，1H)，7.50 (d，1H)，7.70 (d，1H)，7.90 (s，1H)。 LRMS: m/z ES+242 [MH]+ 〇 製備51至57 將碳酸鉀（2當量）與埃化鉀（0·ι當量）添加至適當紛（丨當 並使混合物溫熱 量）在乙腈（1.25毫升/毫莫耳）中之溶液内 至90 C。添加2-(2-溴基乙氧基）四氫-2Η-喊喊（1 3者量），並 將反應物於90°C下攪拌72小時。於減壓下濃縮已冷卻之反 應物，並使殘留物在醋酸乙酯與10%檸檬酸溶液之間作分 94478.doc •99- 200521127 液處理，並分離液層。將有機相以水、碳酸氫鈉溶液及鹽 水洗滌，然後脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下蒸發。使粗產 物於矽膠上藉管柱層析純化，使用醋酸乙酯··戊烷（5 ·· 95 至50 : 50)之溶離梯度液，而得標題化合物，為透明油類。 製備 編號 ~5^
ChU〇
OTHP 產率(%) 79 數據 lHNMR (CDC13，400MHz) δ: 1.50-1.90 (m，6Η)，3·50 (m，1Η)， 3.90 (m，5H)，4.10 (m，1H)，4·20 (m，2H)，4.70 (t，1H)，7.10 (m， 1H)，7·50 (dd，1H)，7.70 (dd，1H)。 LRMS: m/z ES+ 337 [MNa]+。 522
OTHP 72 lHNMR (CDC13，400MHz) δ: 1.44-1.90 (m，6H)，3·54 (m，1H)， 3.80-3.96 (m，5H)，4-06 (m，1H)， 4.24 (m，2H)，4.74 (m，1H)，6.96 (m，1H)，7.04 (d，1H)，7.74 (d，1H) LRMS: m/z ES+ 337 [MNaf
53J
OTHP 84 [HNMR (CDC13，400MHz) δ: 1.46-1.90 (m，6H)，3.50 (m，1H)， 3.80-3.94 (m，5H)，4.06 (m，1H)， 4.20 (m，2H)，4.74 (m，1H)，6.96 (d， 1H)，7.38 (m，1H)，7.74 (d，1H)。 LRMS: m/z ES+ 337 [MNaf。 544
ChU〇
OTHP 72 HNMR (CDC13，400MHz) δ: 1.44-1.94 (m，6H)，2.36 (s，3H)， 3.40-3.68 (m，2H)，3.70-3.96 (m， 5H)，4.10 (m，2H)，4.74 (m，1H)， 7·04 (m，1H)，7.36 (m，1H)，7.62 (m，1H) 〇 LRMS: m/z ES+ 317 [MNa]+。 94478.doc -100- 200521127 55^
CH.O
OTHP 46 lHNMR (CDC13，400MHz) 1.48-1.92 (m，6H)，2.38 (m，3H)， 3.54 (m，1H)，3_80-3·94 (m，5H)， 4.06 (m，1H)，4.22 (m，2H)，4.76 (m，1H)，6.80 (m，2H)，7.70 (d， 1H)。 LRMS: m/z ES+ 317 [MNa]+。 56e
OTHP 57 'HNMR (CDC13，400MHz) δ: 1.44-1.90 (m，6H)，2·30 (m，3H)， 3·54 (m，1H)，3.80-3.94 (m，5H)， 4.06 (m，1H)，4.20 (m，2H)，4.76 (m，1H)，6.92 (d，1H)，7.24 (m，1H)， 7.58 (m, 1H) 〇 LRMS: m/z ES+ 317 [MNa]+。
5T
OTHP 80 lHNMR (CDC13? 400MHz) δ: 1.50-1.90 (m，6H)，2.50 (t，1H)， 3.90 (m，5H)，4.10 (m，1H)，4.25 (m，2H)，4.80 (m，1H)，7.00 (m， 2H)，7·40 (dd，1H)，7.80 (dd，1H)。 LRMS: m/z ES+ 303 [MNa]+ 〇 1 = 3-氯基柳酸甲酯（US4,895,860，第14頁）係為起始醇 2=4-氯基-2-羥基苯甲酸甲酯（EP0234872，實例2f)係為起 始醇 3 = 5-氣基-2-羥基苯甲酸甲酯（EP0234872,實例2c)係作為 起始醇使用 4=2-羥基-3-甲基苯甲酸曱酯係作為起始醇使用 5=2-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯係作為起始醇使用 6 = 2-羥基-5-甲基苯甲酸甲酯係作為起始醇使用 7=柳酸甲酯係作為起始醇使用 製備58至64 將得自製備51至57之適當酯（1當量）與氫氧化鋰（1Μ水溶 94478.doc -101- 200521127 液）（8-12毫升/毫莫耳）在四氫呋喃（5-11毫升/毫莫耳）中之混 合物，於室溫下攪拌72小時。於減壓下濃縮反應混合物， 並使用10%檸檬酸水溶液使殘留物酸化。以醋酸乙酯萃取 水溶液，並將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥 (MgS04)，及在減壓下蒸發，而得標題化合物，為透明油類。 製備 編號 58 數據
59
60
CI
{HNMR (CDC13? 400ΜΗζ) δ: 1.46-1.94 (m，6Η)，3.56 (m，1Η)，3.76-3.90 (m， 2H)，4.10 (m，1H)，4.22 (m，1H)，4.52 (m，1H)，4.74 (m，1H)，7.23 (t，1H)， 7.62 (m，1H)，8.12 (m，1H)。 LRMS: m/z ES+ 323 [MNa]+ 〇_ lHNMR (CDC13, 400MHz) δ: 1.40-1.90 (m，6H)，3.56 (m，1H)，3·86 (m，2H)， 4.16 (m，1H)，4.30-4.46 (m，2H)，4.74 (m，1H)，7.06 (s，1H)，7.14 (m，1H)，8.14 (d，1H)。 LRMS: m/z ES+ 323 [MNa]+ 〇_ lHNMR (CDC135 400MHz) δ: 1.48-1.90 (m，6H)，3·54 (m，1H)，3·82 (m，2H)， 4.16 (m，1H)，4.28-4.44 (m，2H)，4.78 (m，1H)，7.00 (d，1H)，7.50 (m，1H)，8.16 (d，1H)。 LRMS: m/z ES+ 323 [MNaf。
OTHP 61
lHNMR (CDC135 400MHz) δ: 1.46-1.96 (m，6H)，2·40 (s，3H)，3.54 (m，1H)， 3.70-3.90 (m，2H)，4.10 (m，1H)，4.18 (m，2H)，4.74 (m，1H)，7.20 (m，1H)， 7.44 (d，1H)，7.92-8.06 (m，1H) LRMS: m/z ES+ 303 [MNa]+ 94478.doc -102- 200521127 62
1HNMR (CDC13? 400MHz) δ: 1.44-1.94 (m，6H)，2.40 (s，3H)，3.54 (m，1H)， 3.78-3.90 (m，2H)，4.08-4.20 (m，1H)， 4.32-4.46 (m，2H)，4.74 (m，1H)，6.88 (s， 1H)，6.96 (m，1H)，8.06 (d，1H)。 LRMS: m/z ES+ 303 [MNa]+ 〇 63
!HNMR (CDC13? 400MHz) δ: 1.44-1.94 (m，6H)，2.34 (s，3H)，3.56 (m，1H)， 3.78-3.92 (m，2H)，4.12 (m，1H), 4.30-4.44 (m，2H)，4·72 (m，1H)，6·96 (d， 1H)，7.34 (m，1H)，8.00 (s，1H)。 LRMS: m/z ES+ 303 [MNa]+ 〇
OTHP 64
OTHP 1HNMR (CDC13, 400MHz) δ: 1.50-1.92 (m，6H)，3.56 (m，1H)，3·84 (m，2H)， 4.08-4.20 (m，1H)，4.34-4.48 (m，2H)， 4.74 (m，1H)，7.06 (m，1H)，7.16 (m， 1H)，7.56 (m，1H)，8.20 (m，1H)。 LRMS: m/z ES+ 289 [MNa]+。 製備65 2-羥基-4-羥甲基苯甲酸
Ο OH
於二氧化碳下，將3-羥基苄醇（10克，80毫莫耳）與碳酸鉀 (3 3.35克，240毫莫耳）之混合物，在密封容器中，於 1500-2000 psi及150°C下，攪拌18小時。使已冷卻之殘留物 溶於水中，使用濃鹽酸酸化至pHl，並以醋酸乙酯萃取。將 合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及在減壓 下蒸發。使產物自環己烷/醋酸異丙酯再結晶，而得標題化 94478.doc -103- 200521127 合物，740毫克。 4-60(s，2H)，6.84(m，1H)， ^NMR (CD3〇D, 400ΜΗζ) δ 6·90 (s，1H)，7·80 (d，1H)。 製備66 4_乙基-2_羥基-苯曱酸
將3-乙酚（10克，82毫莫耳）與碳 ^ 火％鉀（34克，246毫莫耳 在密封容器中，於15〇t及二氧化硭| a 灭大氣下，加熱18小時 使已冷卻之混合物心水中，以滚鹽酸使溶液酸化，妇 渡所形成之沉澱物，及乾燥，而得標題化合物，為白色, 體，11.45 克。 LRMS: m/z APCT165 [M-H]' 〇 製備67
2_經基-5_異丙基-苯甲酸
^將4異丙盼（1.0克，7·3毫莫耳）與碳酸卸（2.03克，14.7毫 莫耳）於二氧化碳大氣下加熱至150°C，使已冷卻之殘留物 懸汙於醋酸乙酯中，並以狀鹽酸小心地酸化。分離液層， 94478.doc -104- 200521127 將水相以醋酸乙g旨萃取，並使 呎a钾之萃液脫水乾燥 (MgS〇4)，及在減壓下蒸發，而得帶龙 ”
咿汽碣色固體，1.23克。 HNMR (CDC135 400MHz) (5 ： l 2〇 (A 6H), 2.90 (m, 1H) 6·80 (d，1H)，6.90 (s，m)，7.80 (d lm , )， V，1H)，10.40 (s5 1H)。 製備68 2-羥基-4-異丙基-苯甲酸
〇H 標題化合物係按照製備67中所述之程序， 酚之固體獲得，為帶黃褐色。 /、丙 iHNMR (CDCl3, 4〇GMHz)5 : 1>2()⑷ 6h)，2別加，叫 7.00 (d，1Η)，7.40 (d，1H)，7.70(s，1H)，1〇 2〇(s lH)。 ’ 製備69 4-芊氧基-2-羥基苯甲酸芊酯
將溴化芊（111克，0.65莫耳）、碳酸鉀（90克，0 65莫耳） 及2,4-二羥苯甲酸（50克，〇·32莫耳）在N，N-二曱基曱醯胺 (250毫升）中之混合物於室溫下攪拌18小時。將固體過漉， 以N，N-二甲基甲醯胺洗滌。將水（125毫升）添加至濾液中， 94478.doc •105- 200521127 並以醋酸乙酯萃取混合物。將合併之有機萃液以5%氫氧化 鈉溶液洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下蒸發。使粗產 物自60/80石油醚再結晶，而得標題化合物，571克。 iHNMR (CDC13，60MHz) 5 : 5.05 (s，2H)，5.30 (s，2H)， 6·50 (m，2H)，7.35 (m，11H)。 製備70 4-苄氧基-2-羥苯甲酸
Q OH
將5%氫氧化鉀中之得自製備69之化合物（9.0克，27毫莫 耳）在乙醇中之溶液，於回流下攪拌6小時。在減壓下濃縮 混合物，並使所形成之固體溶於水，並使用鹽酸酸化。過 濾所形成之固體，並自甲苯再結晶，而得標題化合物，3. i 克。 熔點 179_180.5°C 製備71 4-氟基-2-甲氧基-苯甲腈
將第三_丁醇舒（216毫升，1M，在四氫吱喃中，216毫莫 耳）添加至冰冷甲醇（8.7毫升，216毫莫耳）中，並將溶液攪 94478.doc -106- 200521127 拌40分鐘。於-78 °C下，將所形成之懸浮液逐滴添加至2,4-二I苯甲腈（30克，216毫莫耳）在四氫吱喃中之溶液内。一 旦添加完成，使反應物溫熱至室溫，並攪拌18小時。將反 應物以己烷（200毫升）稀釋，並將混合物以水（2〇〇毫升）、鹽 水（2x200毫升）洗滌，然後脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下 蒸發。使殘留固體自醋酸乙酯··己烷再結晶，而得標題化 合物，9 · 8克。 hNMR (CDC13, 300MHz)占：3.90 (s，3H)，6.70 (m，2H)， 7-55(dd，lH) 〇 LRMS: m/z ES + 152 [ΜΗ+]。 製備72 4-芊氧基-2-甲氧基_苯甲腈
將第二-丁醇卸（97毫升，1M，在四氫吱喃中，97毫莫耳） 添加至苄醇（10_1毫升，97毫莫耳）在四氫呋喃（5〇毫升）中之 冰***液内。然後，將此溶液添加至得自製備71之化合物 (9.8克，65毫莫耳）在四氫呋喃（5〇毫升）中之溶液内，並將
以水及鹽水洗滌。使溶液脫水乾燥（MgS〇4)，並於減壓下蒸 己烧再結晶’而得標題化合物， 發。使殘留物自醋酸乙g旨： 12.73 克。 94478.doc 107- 200521127 iHNMR (CDCI3，300MHz) (5 · 3.88 (s，3H)，5·10 (s，2H) 6.60 (m，2H)，7.35-7.50 (m，6H)。 製備73 4-芊氧基-2-甲氧基-苯甲酸
將氫氧化鈉（6.7克，170毫莫耳）在水（5〇毫升）中之溶液， 添加至得自製備72之化合物（1〇克，42毫莫耳）在乙醇（1〇〇 毫升）中之懸浮液内’並將反應物於回流下加熱36小時。添 加另外之氩氧化鈉（2.0克，5毫莫耳），並將反應物再加熱24 小時。將已冷卻之混合物倒入冰/水（1升）中，並以濃鹽酸酸 化。；慮出所形成之沉澱物，並乾燥，而得標題化合物。 HNMR (CDC13，300MHz) 5 : 3.98 (s, 3H), 5.10 (s，2H), 6.80 (m，2H)，7.40 (m，5H), 7.52 (m，1H)。 製備74 4-羥基-2-甲氧基-苯甲酸
將30%鈀/厌（1.5克）添加至得自製備乃之化合物（11.47 克’ 44.4宅莫耳）在甲醇（3〇〇毫升）中之溶液内，並使混合物 94478.doc -108· 200521127 於60psi及室溫下氫化24小時。使混合物經過矽膠過濾，並 於減壓下蒸發濾液。使殘留物自醋酸乙酯：己烧再結晶， 而得標題化合物。 iHNMR (CD3OD，300MHz) 5 : 3.80 (s，3H)，6.35 (d，1H)， 6.45 (s，1H)，7·55 (d，1H)。 製備75 氣化5-甲氧基-苯并[1，2,5】嘍二唑-4-磺醯
將5-甲氧基-2，1，3-苯并嘧二唑（500毫克，3.01毫莫耳）添 加至冰冷氯磺酸（1.0毫升，15毫莫耳）中，並將反應物加熱 至10 0 C，歷經1小時。將已冷卻之混合物倒入冰水（15毫升） 中，過濾所形成之沉澱物，及乾燥，而得標題化合物，為 米黃色固體，535毫克。 LRMS: m/z APCI+265, 267 [MH+]。 製備76 同側-[4-(2 -經基-4-甲基-苯甲醯胺基）_環己基卜胺甲基酸 第三-丁酯
將4-甲基柳酸（3.5克’ 23¾莫耳）添加至得自製備$之胺 94478.doc -109- 200521127 (5.35克’ 25毫莫耳）、1-羥基苯并***水合物（3·88克，28.8 毫莫耳）、1-(3-二甲胺基丙基-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (6·23克，32.5毫莫耳）及N-二異丙基乙胺（4.84克，37.5毫莫 耳）在二氯甲燒（65毫升）中之混合物内。將混合物於室溫下 攪拌72小時，並以二氣甲烷（1〇〇毫升）稀釋。添加水（15〇毫 升）’並藉由添加2M鹽酸使水層酸化至ph3。分離液相，並 將有機相以水（2x100毫升）洗滌，並脫水乾燥（MgS〇4)。使 有機溶液於真空中濃縮，並以熱醋酸乙酯研製殘留物，而 得標題化合物，5 · 2克。 LRMS: m/z ES+371 [MNa+]。 製備77 同側·N_(4_胺基_環己基）-2-經基-4_甲基·苯甲酿胺鹽酸鹽
使得自製備76之化合物（5」克，14·6毫莫耳）懸浮於二氣 甲烷（400毫升）中，並冷卻至。使混合物於氮氣下滌氣， 並使氯化氫氣體起泡進入混合物中1〇分鐘，獲得飽和溶 液。將反應混合物於4°C下攪拌3小時，然後在真空中濃縮。 使殘留物與二氣甲烷共蒸發（2x)，並以***研製。藉過谏八 離所獲得之物質，並m絲，而得標題化合物，為白 色固體（4.21克）。 … LRMS: m/z ES+249 [MH+]。 製備78 94478.doc -110- 200521127 同側-2·氣m_N_(4_(2，基_4_甲基·苯甲酿胺基）_環 己基】於驗醯胺
鹽酸鹽（1.68 克，5.85毫莫耳）添加至二氣甲烷（5〇毫升）中之得自製備77 之化。物（2克，7.02毫莫耳）、得自製備丨之酸（1〇3克，5·85 毫莫耳）、1-羥基苯并***水合物（〇 95克，7 〇2毫莫耳）及Ν- CH, 二異丙基乙胺（4·6毫升，26.3毫莫耳）内，並將混合物於室 /JHL及氮大氣下擾拌16小時。添加另外之二甲胺基丙基 -3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（〇·56克，2.9毫莫耳），並將混合 物再授拌2小時。使反應混合物於1 ν鹽酸與二氣甲烧之間作 分液處理。分離液相，並以二氣甲烷萃取（2χ)水層。使合 併之有機溶液脫水乾燥（MgS04)，並於真空中濃縮。使所獲 得之物質自醋酸異丙酯再結晶，而得標題化合物，為白色 固體（1 · 3克）。 LRMS: m/z ES+406 [MH+]。 製備79 同側-N-(4-(2-芊氧基-5-三氟甲基-苯甲醯胺基）-環己 基】-5-氟基·2-(四氫-硫代哌鳴基氧基）-菸鹼醯胺 94478.doc -111- 200521127
將1-(3-二甲胺基丙基_3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（374毫 克，1.95毫莫耳）添加至得自製備i5b之胺（53〇毫克，15毫 莫耳）、2_芊氧基-5-三氟甲基苯甲酸（US3953595 ,第9 頁）(400毫克’ ΐ·35毫莫耳）、1-經基苯并三唾水合物（264毫 克’ 1.96¾莫耳）及Ν-乙基二異丙基胺（〇·78毫升，4.5毫莫耳） 在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（3〇毫升）中之混合物内，並將反應物 於室溫下擾拌18小時。將混合物以醋酸乙g旨（2〇毫升）稀釋， 並以1N檸檬酸（20毫升）、飽和碳酸氫鈉溶液（2〇毫升）洗滌， 然後脫水乾燥（MgSCU)，及在減壓下蒸發。以醚研製所形成 之固體，而得標題化合物，為白色固體，728毫克。 iHNMR (CD3OD，400MHz) 5 : 1.48 (m，2H)，1.60 (m，2H)， 1.75 (m，4H)，1.89 (m，2H)，2.30 (m，2H)，2.69 (m，4H)，3·97 (m，2H)，5.30 (m，3H)，7.18 (m，1H)，7.31 (m，2H)，7.45 (d， 1H)，7.53 (d，2H)，7·81 (d，1H)，8.09 (m，1H)，8.20 (m，2H)。 LRMS: m/z ES + 654 [MNa]+。 製備80 同側-5-氟·Ν-(4-{2-[2-(四氫-哌喃_2_基氧基）-乙氧基】·苯 甲醯胺基卜環己基）-2-(四氩-硫代哌鳴_4_基氧基）_菸鹼醯胺 94478.doc -112- 200521127
之酸（150毫克，〇·56毫莫耳）、1-(3-二甲胺基丙基-3-乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽（150毫克，0·78莫耳）、1-羥基苯并***水 合物（80毫克，0.59毫莫耳）及Ν-乙基二異丙基胺（225微升， 1 ·29毫莫耳）在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2毫升）中之混合物，於室 溫下攪拌18小時。使混合物於醋酸乙酯與1 〇%檸檬酸溶液 之間作分液處理，並分離液層。將有機相以另外之丨〇%檸 檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，然後脫水乾燥 (MgSCU)，及在減壓下蒸發，而得標題化合物，為膠質，26〇 毫克。 ^NMR (CD3OD, 400MHz) 5 ： 1.27-2.02 (m, 15H), 2.40 (m，2H)，2·65- 2.79 (m，4H)，3.38 (m，1H)，3·72 (m，2H)， 3.88 (m，1H)，4.02-4.16 (m，4H)，4.37 (t，3H)，4.58 (m，1H)， 5.31 (m，1H)，7.07 (t，1H)，7·16 (d，1H)，7.47 (t，1H)，7.95 (d，1H)，8.06 (m，1H)，8.17 (m，1H)，8.43 (m，1H)。 LRMS: m/z APCI+518 [MH-THP]+ o 製備81 同側-l-[2-(四氫·喊喃-2-基氧基）-乙基】-1Η_吲唑-3_羧酸 94478.doc -113- 200521127 (4-{[5-氟基-2-(四氫-硫代哌喃_4-基氧基卜吡啶羰基卜胺 基}-環己基）-醯胺
標題化合物係按照類似製備80中所述之程序，惟使用“ 甲基-2-四氫吡咯酮作為反應溶劑，從得自製備15a之胺與得 自製備32之酸獲得，為白色固體。 hNMR (CD3〇d，400MHz) 5 : 1·20-1·53 (m，6H)，1·78 (m， 8H)，1.94 (m，2H)，2·27 (m，2H)，2·65 (m，2H)，2·80 (m，2H)， 3.22 (m，1H)，3.30 (m，ih)，3·80 (m，1H)，3.97 (m，3H)，4.47 (m，1H)，4.65 (m，2H)，5.20 (m，1H)，7.23 (m，1H), 7.43 (m， 1H)，7.65 (d，1H)，7.78 (d，1H)，7.97 (m，1H)，8.10 (m，2H)， 8.29 (s，1H) 〇 LRMS: m/z ES+648 [MH+]。 製備82 同側-5-氟-N-[4_({5_甲基·l-[2-(四氫-略喃_2_基氧基）"*乙 基】-1H-吡唑-3-羰基卜胺基卜環己基卜2_(四氩-硫代哌喃-4_ 基氧基）-终驗醯胺 94478.doc •114- 200521127
將得自製備15a之胺（190毫克，0.48毫莫耳）、得自製備39 之酸（125毫克，0.49毫莫耳）、^(3-二甲胺基丙基乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽（140毫克，〇·73莫耳）、丨_羥基苯并 三唾水 合物（70毫克，0.52毫莫耳）及Ν-乙基二異丙基胺（26〇微升， 1.44毫莫耳）在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（3毫升）中之混合物，於室 溫下攪拌18小時。使混合物於醋酸乙酯（5〇毫升）與1〇%檸檬 酸溶液（50毫升）之間作分液處理，並分離液層。將有機相以 另外之10%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗終，然 後脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下蒸發而得標題化合物，2 膠膠，260毫克。 σ 為
^NMR (CDC13， 400MHz) 5 : ι . A/I 仏2·04 (m，ι5Η)， 2.32-2.48 (m，6H)，2.81 (m，4H)，3.41 (m 1 ， ’ W，m)，3·55 (m，1H) 3.77 (m，1H)，4.00-4.29 (m，5H)，4.50 (m lm ς ， ’ w5·3! (m，1H) 6.57 (s，1H)，7.07 (m，1H)，8·01-8·13 (m，2H)，8 % 加，叫。’ LRMS: m/z APCI+590 [MH]+。 製備83 同側·N-[4_(4_苄氧基-2-乙氧基笨甲醯胺基）_環己基】$ I基-2-(四氩-硫代n底鳴-4-基氧基）-终驗醜胺 94478.doc -115- 200521127
將碳酸鉀（86毫克，〇·62毫莫耳）與碘化鉀（5毫克，〇〇3毫 莫耳）添加至得自實例79之酚（180毫克，〇·31毫莫耳）在乙腈 (5毫升）與Ν，Ν_二甲基甲醯胺〇毫升）中之溶液内。添加漠乙 烷（30微升，0.4毫莫耳），並將混合物於35t下攪拌18小時。 於減壓下蒸發混合物，並使殘留物在醋酸乙酯與m鹽酸之 間作分液處理，並分離液層。將有機相以水、碳酸鈉溶液 及鹽水洗滌，然後脫水乾燥（MgS〇4)，及在減壓下蒸發。使 產物於矽膠上藉管柱層析純化，使用醋酸乙酯：戊烧（2〇 : 80至70: 30)之溶離梯度液，而得標題化合物，為油狀物， 174毫克。 ^HNMRCCDC^^OOMHz)^ ： 1-52 (t, 3H), 1.60-2.08 (m? 10H)，2.42 (m，2H)，2·74 (m，4H)，4.08-4.22 (m，4H)，5·10 (s 2H)，5·26 (m，1H)，6.56 (d，1H)，6·68 (m，1H)，7.32-7.46 (m 5H)，8.04 (m，3H)，8.20 (d，1H)，8·26 (m，iH)。 LRMS: m/z ES + 608 [MH]+。 製備84 同側-N-[4-(4-苄氧基-2-環丙基曱氧基-苯甲醯胺基>環己 94478.doc -116- 200521127 基】-5-氟基·2_(四氫-硫代哌喃-4-基氧基）_菸鹼醯胺
S 標題化合物係按照製備83中所述之程序，惟反應係於90 °C下進行，從得自實例79之酚與（溴基甲基）環丙烷獲得， 87%產率。 WNMR (CDC13, 400MHz) 5 : 0.38 (m，2H)，0.64 (m，2H)， 1·20-1·38 (m，1H)，1.64-2.04 (m，10H)，2.40 (m，2H)，2.74 (m，4H)，3.92 (d，2H)，4.04-4.22 (m，2H)，5.10 (s，2H)，5.24 (m，1H)，6.50 (d，1H)，6·68 (m，1H)，7.30-7.46 (m，5H)，8·〇2 (m，2H)，8.16-8.28 (m，3H)。 LRMS: m/z ES + 656 [MNa]+。 製備85 同側-N-[4-(4-芊氧基-2-環戊氧基-苯甲醯胺基）-環已 基】-5-氟基-2-(四氫-硫代〃底味-4-基氧基）-於驗醯胺 -117- 94478.doc 200521127
F
'、〇物係按照製備83中所述之程序，惟應係在9〇〇c 下進行，從彳于自實例79之酚與溴（代）環戊烷獲得，87%產率。 ^NMR (CDC13? 400ΜΗζ) δ ： 1.38-2.06 (m? 18Η), 2.24 (m, 2H)，2.68- 2.72 (m，4H)，4·12 (m，2H)，4.90 (m，1H)，5·10 (s， 1H)，5.24 (m，1H)，6.46 (d，1H)，6·66 (m，1H)，7.30-7.48 (m， 5H)，7·94 (d，1H)，8.04 (m，2H)，8·16 (d，1H)，8.28 (m，1H) 〇 LRMS: m/z ES+670 [MNa]+。 製備86 同側_5_l_N-(4-{5_甲基_2-[2-(四氫-哌喃基氧基）_乙 氧基卜苯甲醯胺基卜環己基）·2-(四氫-琉代4痛冬基氧基卜
•S 菸鹼醯胺 94478.doc -118- 200521127 將得自實例22之酚（ΐ·29克，2.65毫莫耳）、碳酸鉀（690毫 克’ 5宅莫耳）及2-(2_溴基乙氧基）四氫-2H_哌喃（84〇毫克，4 宅莫耳）在1-甲基_2_四氫吡咯酮（1〇毫升）中之混合物，在6〇 C下加熱4小時’接著於室溫下再丨8小時。將混合物以醋酸 乙醋稀釋’並以水（x3)，然後以鹽水洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4) ’及在減壓下蒸發。使殘留物於矽膠上藉管柱層析 純化，使用醋酸乙酯作為溶離劑，而得標題化合物，為白 色泡泳物，1.20克。 HNMR (CDC13, 400MHz) 3 : 1.37 (m，2H)，1.46 (m，2H)， 1.61 (m，4H)，1.76 (m，4H)，1·92 (m，4H)，2·33 (s，3H)，2.43 (m，2H)，2.72 (m，4H)，3.39 (m，1H)，3.72 (m，1H)，3.86 (m， 1H)，4.13 (m，3H)，4.30 (t，2H)，4.54 (m，1H)，5·24 (m，1H)， 6·87 (d’ 1H)，7.21 (d，1H)，8.04 (m，3H)，8.13 (d，1H)， 8.26(dd，lH)。 LRMS: m/z APCT614 [M-H-] ° 製備87 1Η-，5丨唑-7_羧酸
將亞硝酸鈉（1·9克，27·6毫莫耳）在水（5毫升）中之溶液逐 滴添加至2-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯（US4,657,893，製備 11)(4.14克，25毫莫耳）在醋酸（50毫升）中之冰***液内。然 後，將此溶液逐滴添加至第三-丁基硫醇（2.26克，25毫莫耳） 94478.doc -119- 200521127 在乙醇（70毫升）中之溶液内，並於室溫下攪拌。使用飽和碳 酸納溶液將混合物之pH值調整至5.5,並將混合物倒入鹽^ 中。將此混合物以醋酸乙酯萃取，使合供夕女 — I 口1汗之有機萃液脫水 乾燥（Na2S〇4)，於減壓下濃縮，並使殘留物與二氯甲烧及 庚烷一起共沸。使殘留物溶於二甲亞砜（4〇毫升）中，並逐滴 添加至第三-丁醇鉀(14·05克，126毫莫耳)在二甲亞二;〇 毫升）中之懸浮液内，並將反應物於室溫下攪拌2小時。將 反應物小心傾倒至1Ν鹽酸中，並以醋酸乙酯萃取。將合併 之有機萃液以1Ν鹽酸洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)，及在減壓 下蒸發。將產物與異丙醇配成漿液，添加足量二氣甲烧以 完全溶解，並使溶液蒸發。濾出所形成之固體，以異丙醇 洗務’而得標題化合物，為灰白色固體。 微量分析實測值·· C，59·26 ; Η，3·73 ; N，i 7·28· CsH6N2〇2 需要 C，5 9.31 ; Η，3·51 ; Ν，17·42%。 熔點 230-233°C。 製備88 同側_N_[4-(4-苄氧基_2_羥基_苯甲醯胺基）_環已基卜^氟 基-2-(四氫-硫代哌喃_4_基氧基）_菸鹼醯胺
94478.doc -120- 200521127 標題化合物係按照類似實例6至14中所述之程序，惟使用 N，N-二甲基甲醯胺作為反應溶劑，從得自製備m之胺與得 自製備70之酸獲得，為油狀物，32%產率。 ^HNMR (CDC135 400MHz) ,5 ： 1.60-2.10 (m, 1〇Η), 2.40 (m, 2H), 2.70- 2.90 4H), 4.14 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.48 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.48 (m, iH), 6.56 (d, 1H)! 7.30-7.46 (m, 6H), 8.04-8.14 (m, 2H), 8.28 (m, 1H) 〇 ’ LRMS: m/z ES+602 [MNa]+。 微量分析實測值；C，64.09; H，5 96; N，7 〇8, C3iH34FN3〇5S，需要 c，64.23; H，5.91; N，7.25 %。 製備89 同側-5-氟-N-[4-(2-羥基-苯甲醯胺基）_環己基卜2•(四氫_ 硫代旅喃-4-基氧基）_菸鹼醯胺
(0.5毫升）中之溶液，添加至1-(3-二甲胺基丙基乙基碳化 二亞胺鹽酸鹽（44毫克，0.23毫莫耳）、得自製備15a之胺（82 毫克，0.21毫莫耳）、1-羥基苯并***水合物（31毫克，〇·23 宅莫耳）及Ν-甲基嗎福淋（48微升，〇·44毫莫耳）在ν，Ν -二甲 94478.doc -121- 200521127 基甲醯胺（4毫升）中之混合物内，並將反應物於室溫下攪拌 1 8小時。在減壓下蒸發混合物，並使殘留物懸浮於四氫吱 喃（1毫升）與1N氫氧化鈉溶液（1毫升）中，及在室溫下攪拌72 小時。於減壓下濃縮混合物，藉由添加2N鹽酸（1毫升）使水 溶液酸化’並以二氯甲烧（5¾升，2毫升）萃取。將合併之有 機萃液以水（2毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及在減壓下 蒸發。使殘留物自甲醇結晶，而得標題化合物，86%產率。 ^NMR (CDC13, 400MHz) 5 ： 1.72 (m5 2H), 1.8 1 (m5 2H)5 1.97 (m，6H)，2.39 (m，2H)，2·80 (m，4H)，4·15 (m，1H)，4·26 (m，1H)，5·47 (m，1H)，6.37 (m，1H)，6.87 (t，1H)，6.99 (d， 1H)，7.42 (m，2H)，8.06 (d，1H)，8.11 (m，1H)，8.28 (m，1H)， 12.22 (brs，1H)。 LRMS: m/z ES+496 [MNa]+。 微量分析實測值；C，60.60; H，5.96; N，8.71， C24H28FN304S;需要 C，60.87; H，5.96, N，8.87%。 菸鹼醯胺衍生物（I)之活體外活性 式⑴菸鹼醯胺衍生物之PDE4抑制活性，係藉由化合物抑 制cAMP被PDE4水解成AMP之能力，進行測定（Thompson JW，Teraski WL，Epstein PM，Strada SJ·，’’核嘗酸填酸二酉旨 酶之檢測與同功酶多分子形式之解析’’，環狀核铝酸研究上 之進展，由 Brooker G，Greengard P，Robinson GA編著， Raven 出版社，New York 1979, 10，第 69-92頁）。以 PDE4培 養經氚標識之c AMP。於培養後，所產生之經放射性標識之 AMP能夠結合矽酸釔SPA珠粒。隨後此等SPA珠粒會產生 94478.doc -122- 200521127 光，其可藉由閃爍計數定量。PDE4抑制劑之添加會阻止 AMP自cAMP形成，且計數減少。PDE4抑制劑之IC5〇可被定 義為，與只有PDE4(無抑制劑）之對照井比較，會導致計數 上之5 0 %降低之化合物濃度。 式（I)菸鹼醯胺衍生物之消炎性質係藉由其抑制TNF α自 人類末梢血液單核細胞釋出之能力而証實（亦參閱 Yoshimura T，Kurita C，Nagao T，Usami Ε，Nakao Τ， Watanabe S，Kobayashi J，Yamazaki F，Tanaka H，Nagai H.，ncAMP-磷酸二酯酶同功酶抑制劑對於藉由脂多糖刺激 人類末梢血液單核細胞之細胞活素生產之作用’’，Gen· Pharmacol·，1997, 29(4)，第63頁）。靜脈血液係自健康志願 者收集，並使單核細胞經過Histopaque(Ficoll)緩衝塾，藉 由離心分離而純化。自此等細胞之TNF α生產係藉由脂多 糖之添加而被刺激。於LPS存在下培養1 8小時後，移除細胞 上層清液，並藉由ELISA測定TNF α在上層清液中之濃度。 PDE4抑制劑之添力口會減少戶斤產生之TNF α量。測定IC50， 當與LPS刺激之對照井比較時，其係等於獲得TNF a生產之 50%抑制之化合物濃度。 所有實例均在上述檢測中測試，並發現具有IC5G(TNF α 篩檢）低於300ηΜ。且對於大部份經測試之化合物，已發現 其具有IC50(TNFa篩檢）甚至低於ΙΟΟηΜ。 關於實例之數據係呈現於下文，其中TNF α與PDE4抑制 係以IC 5 〇值呈現’以η Μ表不。 94478.doc -123 - 200521127 實例編號 IC50(TNFa 篩檢） (nM) IC5G(PDE4抑制） (nM) 1 0.7 2 1.5 3 0.02 4 0.04 1.5 5 0.02 1 6 13 7 0.09 8 0.04 9 0.1 2.8 10 0.04 5 11 0.1 12 1.5 13 4 14 0.1 15 0.1 16 0.8 17 10 18 10 19 2 20 0.1 21 1 22 0.2 23 0.2 24 0.1 25 0.03 26 1 27 5 28 0.2 29 0.4
94478-doc •124-

Claims (1)

  1. 200521127 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物：
    其中 R1係選自Η、鹵基及（CVC4)烷基； Z為連結基，選自CO與S02 ; R2係選自苯基、苄基、莕基、雜芳基及（C3-C8)環烷基， 其每一個係被1個取代基取代，取代基選自（Ci-CJ烷氧 基、（(C3-C8)環烷基）-(cvc6)烷氧基、羥基（c2-c6)烷氧 基、（(c3-c8)環烷基）氧基及被（c^Cd烷氧基取代之苯基 (該苯基係另外視情況被OH及/或鹵基取代）， 且其每一個係另外視情況被1或2個取代基取代，取代基 各獨立選自鹵基、CN、CONR3R4、（CVC6)烷基、鹵基 (CVC6)烷基、〇H、羥基（Ci_c6)烷基、（(C3_C8)環烷 基）-(C「C6)烷基、（C3_C8)環烷基及NR3R4 ;且 R3與R4各獨立選自Η、（Ci_c4)烷基及s〇2(Ci-C4)烷基； 及其藥學上可接受之鹽與溶劑合物。 2·根據請求項1之化合物、鹽或溶劑合物，其中尺1為11、鹵 基、〔113或 c2h5。 3.根據请求項1或2之化合物、鹽或溶劑合物，其中R2為笨 94478.doc 200521127 基、味嗤、p比啡、4丨嗤、嗓呤、p奎淋、P奎嗤琳、苯并吱 喃、一氣本弁咬喃、苯弁P塞二σ坐、本弁θ亏二嗤、峨σ坐、 咪唾并Ρ比咬、苯并咪tr坐、ρ比唾并说唆、被唾并嘧咬、爷 基或環丙基， 其每一個係被1個取代基取代，取代基選自（Ci_C6)烷氧 基、（(C3-C8)環烷基）-(CrC6)烷氧基、羥基（c2-c6)烷氧 基、（(C3_C8)環烧基）氧基及被（CrCd烧氧基取代之苯基 (該苯基係另外視情況被OH及/或函基取代）， 且其每一個係另外視情況被1或2個取代基取代，取代基 各獨立選自鹵基、CN、CONR3R4、（Ci-CJ烷基、鹵基 (Ci-CJ烷基、〇H、羥基（CVC6)烷基、（(C3-C8)環烷 基HCi-CJ烷基、（C3-C8)環烷基及NR3R4。 4·根據請求項1或2之化合物、鹽或溶劑合物，其中ri為η、 F、Cl 或 CH3 〇 5 ·根據請求項1或2之化合物、鹽或溶劑合物，其中R2為苯 基、咪嗤、^丨tr坐、咬vr林、p奎嗤淋、二氫苯并吱喃、苯并 遠二唑、苯并4二唾、吡嗤、咪嗤并p比α定、苯并咪σ坐、 吡唑并吡啶、苄基或環丙基， 其每一個係被1個取代基取代，取代基選自〇CH3、 oc2h4oh、〇(ch2)3Qh、OC2H5、環丙基甲氧基或環戊氧 基，且 其母一個係另外視情況被1或2個取代基取代，取代基選 自 ch3、n(ch3)s〇2ch3、nhso2ch2ch3、NHS02CH (ch3)2、OH、ch2oh、cn、f、c2h5、ch(ch3)2、C2H40H、 94478.doc -2- 200521127 cf3。 6. 根據請求項1或2之化合物、鹽或溶劑合物，其中R1為F。 7. 根據請求項1或2之化合物、鹽或溶劑合物，其中Z為CO。 8. 根據請求項1或2之化合物、鹽或溶劑合物，其中R2係選 自由下列所組成之群組：
    94478.doc 200521127
    9·根據請求項1或2之化合物、鹽或溶劑合物，其中r2係2_(2-經基-乙氧基）-4-甲基-苯基。 根據明求項1之化合物，其係選自由下列所組成之群組： 同側夂氟_N-[4-(4-羥基-2-甲氧基-苯甲醯胺基）_環己 基>2-(四氫-硫代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺； 同側氟、Ν_(ζμ{[5_(2_甲氧基·苯基）_lH•吡唑_3_羰基]_胺 土}襄己基）_2-(四氫·硫代哌喃_4·基氧基）_菸驗醯胺； 同側-7-甲e # ,,, T氧基-咪唑弁[l，2-a]吡啶-8-羧酸（4-{[5-氟_2-(四 氫μ代哌喃_4_基氧基 >吡啶-3_羰基]_胺基卜環己基）_醯 胺； 同側氣’-{4-〇(2-羥基-乙氧基）-苯甲醯胺基]_環己 94478.doc 200521127 基}_2·(四氫-硫代哌喃-4_基氧基）-菸鹼醯胺； '同側-5-氟-N-{5-[2-(2-羥基-乙氧基）-4-甲基-苯甲醯胺 基]-¾己基}-2-(四氮-硫代喊喃-4 -基氧基）-於驗酿胺， 同側-N-{4-[3-氯-2-(2-羥基-乙氧基）-苯甲醯胺基]-環己 基}-5 -氣- 2- (四氮-硫代喊°南-4 -基氧基）-於驗酿胺； 同側-N-{4-[4-氣-2-(2-羥基-乙氧基）-苯甲醯胺基]-環己 基}-5-鼠- 2- (四氮-硫代略喃-4 -基氧基）-於驗酿胺； 同侧-N-{4-[5-氯-2-(2-羥基-乙氧基）-苯甲醯胺基]-環己 基}-5 -氣-2-(四氯-硫代喊喃-4 -基氧基）-於驗酿胺； 同側-5-氟·Ν-{4-[2-(2-羥基-乙氧基）-3-甲基-苯甲醯胺 基]-環己基}-2-(四氫-硫代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺； 同側-5_氟-N-{4-〇(2-羥基-乙氧基）-4-甲基-苯甲醯胺 基]-環己基}-2-(四氫-硫代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺； 同側-N-{4-[2-(2-羥基-乙氧基）-5-甲基-苯甲醯胺基]-環己 基}--2-(四氫-硫代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺； 同側_N-{4-[2-(2-羥基-乙氧基）-4-曱基-苯甲醯胺基]-環己 基}—2-(四氫-硫代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺； 同側-N-{4-[2-(2-羥基-乙氧基）-苯甲醯胺基]-環己基}-5-甲基- 2- (四氣-硫代喊喃-4 -基氧基）-於驗酿胺； 同側-5-氟-N-{4-[2-(3-羥基-丙氧基）-苯甲醯胺基]-環己 基}-2-(四氫-硫代喊喃-4·基氧基）-於驗醯胺； 同側-N-{4-[5-乙基-2-(2-羥基-乙氧基）-苯曱醯胺基]-環己 • 基}-5-氣- 2- (四氮-硫代旅喃-4 -基氧基）-私驗酿胺， ， 同側-N-{4-[4-乙基-2-(2-羥基-乙氧基）-苯甲醯胺基]-環己 94478.doc 200521127 基}-5-氟-2-(四氫-硫代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺； 同側-5-氟-N-{4-[2-(2-羥基-乙氧基）·‘異丙基-笨甲醯胺 基]-環己基}-2-(四氫-硫代哌喃基氧基）-菸鹼醯胺； 同側-5-氟-Ν-{4-[2-(2-羥基-乙氧基）-5_異丙基_苯甲醯胺 基]-環己基}-2-(四氫-硫代哌喃_4_基氧基）_菸鹼醯胺； 同側-5-氟-N-{4-[2-(3-羥基-丙氧基）-4-甲基-苯甲醯胺 基]-環己基}-2-(四氫-硫代喊喃-4-基氧基）-於驗醯胺； 同側-5-氟-N-{4-[5-氟-2-(2·經基-乙氧基）_苯甲醯胺基]一 環己基}-2-(四氫-硫代哌喃-4-基氧基）-菸鹼醯胺； 同側-Ν·{4-[3,5-二氣-2-(2·羥基-乙氧基）·苯甲醯胺基卜環 己基}-5_氟-2-(四氣-硫代喊喃-4-基氧基）-於驗醯胺； 同側-N· [4-(2 -乙氧基-4-經基-苯甲醯胺基）_環己基]_5_氟 -2-(四氫-硫代哌喃_4_基氧基）-菸鹼醯胺； 同側-N-[4-(2-環丙基甲氧基-4-經基-笨甲酿胺基）_環己 基]-5 -鼠-2-(四氣-硫代α底喃-4 -基氧基）-終驗酸胺； 同側-Ν-[4-(2-環戊氧基-4-羥基-苯甲醯胺基）_環己基]-5-氟- 2- (四氫-硫代喊。南-4 -基氧基）_於鹼醯胺； 同側-5 -氣-N-[4-(5 -甲氧基-苯并[l，2,5]p塞二σ坐_4_績酿基 胺基）-環己基]-2-(四氫-硫代哌喃-4-基氧基）_菸鹼醯胺； 同側-Ν-[4-(5 -甲氧基-苯并[1，2,5]ρ塞二唾-4-續醯基胺基）-環己基]-2-(四氫-硫代喊喃-4 -基氧基）-於驗酿胺； 同側-N-[4-(2-曱乳基-5-甲基-苯石黃酿胺基）-環己基]_2-(四 氫-硫代喊喃-4 -基氧基）-於驗醯胺； 同側-5-氟-N-[4-(7-甲氧基-喳啉-8-磺醯基胺基）·環己 94478.doc • 6 - 200521127 基]_2-(四氫-硫代哌喃基氧基）_菸鹼醯胺；及 四 :側甲氧基喹啉-8_磺醯基胺基)_環己基]_2_( 氫认代哌喃-4-基氧基）_菸鹼醯胺； 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 11. 一種下式同側-5-氟-N 甲酸胺基]-環己基}-2-胺： _{5-[2-(2-羥基_乙氧基）_4_甲基_苯 (四氫硫代哌喃_4_基氧基）_菸鹼醯
    或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 12·人種醫樂組合物，其包含根據請求項1至11中 >[壬一項之化 合物’或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及藥學上可 接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 據請求項⑴丨中任一項之化合物、鹽或溶劑合物或根 據睛求項12之醫藥組合物，其係用於醫藥上。 14· II請求項1至11中任―項之化合物、鹽或溶劑合物或根 长貝12之j藥組合物，其係用於治療其中抑制 為有利之疾病、病症或症狀上。 根據π求項14之化合物，其中疾病、病症或症狀係選自： •乳喘，無論何種類型、病因學或發病原理，特別是選 94478.doc 200521127 自包栝以下成員之氣喘，異位氣喘、非異位氣喘、過 敏性氣喘、異位枝氣管IgE媒介之氣喘、枝氣管性氣 喘、自唤性氣喘、真實氣喘、因病理生理學失調所造 成之内因性氣喘、因環境因素所造成之外因性氣喘、 未知或不明顯原因之自發性氣喘、非異位氣喘、枝氣 管炎氣喘、氣腫氣喘、運動所引致之氣喘、變應原所 引致之氣喘、冷空氣所引致之氣喘、職業性氣喘，因 細菌、真菌、原生動物或病毒感染所造成之傳染性氣 喘，非過敏性氣喘、初期氣喘及哮鳴嬰兒徵候簇， •慢性或急性枝氣管縮小、慢性枝氣管炎、小氣道阻塞 及氣腫， •阻塞或炎性氣道疾病，無論何種類型、病因學或發病 原理，特別是阻塞或炎性氣道疾病，其係選自包括以 下之成員，慢性嗜伊紅肺炎，慢性阻塞肺病（(：()1>1))， 包括慢性枝氣管炎、肺氣腫或與其有關聯之呼吸困難 之COPD，特徵為不可逆、進行性氣道阻塞之c〇pD， 成人呼吸困難徵候簇（ARDS)及因其他藥療法所造成之 氣道過高反應性之惡化， •肺塵埃沉著病，無論何種類型、病因學或發病原理， 特別是選自包括以下成員之肺塵埃沉著病，鋁塵埃沉 • 著病或鋁土礦工作者疾病、炭末沉著病或礦工氣喘、 . 石綿沉著病或蒸汽裝配員氣喘、石末沉著病或石末入 ' 肺病、因吸入來自鴕鳥羽毛之灰塵所造成之睫毛脫 落、因吸入鐵粒子所造成之鐵質沉著病、矽土沉著病 94478.doc 200521127 或研磨工疾病 塵埃沉著病； 棉屑沉著病或棉花灰塵氣喘及滑石肺 •枝氣管炎，無論何種類型、病因學或發病原理，特別 是選自包括以下成員之枝氣管炎，急性枝氣管炎、急 f候^ &枝氣官炎、花生枝氣管炎、卡他性枝氣管炎、 二：布f生枝氣g炎、乾性枝氣管炎、傳染性氣喘性枝 氣吕人1出性枝氣管炎、葡萄球菌或鍵球菌枝氣管 炎及肺泡性枝氣管炎， •枝，官擴張’無論何種類型、病因學或發病原理，特 別疋达自匕括以下成員之枝氣管擴張，圓柱形枝氣管 擴張、囊狀枝氣管擴張、紡錘狀枝氣管擴張、微血管 枝氣S擴張、膽囊枝氣管擴張、乾性枝氣管擴張及遽 泡枝氣管擴張， •季節性過敏性鼻炎或常年過敏性鼻炎或竇炎，無論何 種類型、病因學或發病原理，特別是選自包括以下成 員之竇炎，膿性或非膿性竇炎、急性或慢性竇炎，及 篩骨、額、上頷或蝶骨竇炎， •風濕性關節炎，無論何種類型、病因學或發病原理， 特別是選自包括以下成員之風濕性關節炎，急性關節 炎、急性痛風性關節炎、慢性炎性關節炎、變性關節 炎、感染性關節炎、Lyme關節炎、增生性關節炎、牛 皮癬關節炎及脊椎關節炎， •痛風及與發炎有關聯之發熱與疼痛， •嗜伊紅血球相關病症，無論何種類型、病因學或發病 94478.doc 200521127 原理，特別是選自包括以下成員之嗜伊紅血球相關病 症’嗜伊紅血球過多、肺浸潤嗜伊紅血球過多、L〇ffler 氏徵候簇、慢性嗜伊紅肺炎、熱帶肺嗜伊紅血球過多、 枝氣管肺炎麴菌病、麴菌瘤、含有嗜伊紅血球之肉芽 腫、過敏性肉芽腫血管炎或Churg-Strauss徵候簇、節結 性多動脈炎（PAN)及系統壞死性脈管炎， 異位性皮膚炎、過敏性皮膚炎、接觸性皮膚炎或過敏 性或異位性濕疹， 蓴麻疹，無論何種類型、病因學或發病原理，特別是 選自包括以下之蓴麻疹，免疫所媒介之蓴麻疹、補體 所媒介之蓴麻疹、蓴麻疹原物質所引致之蓴麻疹、物 理劑所引致之蓴麻疹、壓力所引致之蓴麻疹、原發性 蓴麻療、急性蓴麻療、慢性#麻療、血管神經性水腫、 膽鹼能蓴麻疹、呈正染色體顯性形式或呈後天形式之 冷蓴麻疹、接觸性蓴麻疹、大型蓴麻疹及丘疹性蓴麻 療， 結合膜炎，無論何種類型、病目學或發病原理，特別 疋選自包括以下成員之結合膜炎，光化結合膜炎、糸 性卡他性結合膜炎、急性觸染性結合膜炎、過敏性結 σ膜k、異位性結合膜炎、慢性卡他性結合膜炎、膿 性結合膜炎及春季結合膜炎， 葡萄膜炎，無論何種類型、病因學或發病原理，特別 是選自包括以下成員之葡萄膜炎，全部或部份葡萄膜 之發炎、前葡萄膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、虹膜睫狀 94478.doc 200521127 體炎:肉芽腫葡萄膜炎、非肉芽腫葡萄膜炎、晶狀體 抗原葡萄膜炎、後葡萄膜炎、脈絡膜炎及脈絡膜網膜 炎， 、 •夕發性硬化，無論何種類型、病@學或發病原理，特 別是選自包括以下成員之多發性硬化，原發進行性多 發性硬化與復發緩和多發性硬化， •自身免疫/炎性疾病，無論何種類型、病因學或發病原 理，特別是選自包括以下成員之自身免疫/炎性疾病， 自身免疫血液學病症、溶血性貧血、再生障礙性貧血、 純紅血球貧血、原發性血小板減少紫癜病、系統紅斑 狼瘡、夕軟骨炎、硬皮病、Wegner氏肉芽腫病、皮肌 炎、慢性活性肝炎、重症肌無力、Stevens_J〇hns〇n徵候 族、原發性熱帶口瘡、自身免疫炎性腸疾病、潰瘍性 、、、σ腸义内刀/必眼病、格雷武司氏疾病、肉狀瘤病、 肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原發性膽硬化、幼年糖尿 病或第I型糖尿病、乾性角膜結膜炎、流行性角膜結膜 炎、擴散組織間隙肺纖維變性或組織間隙肺纖維變 性、自發性肺纖維變性、膽囊纖維變性、具有與未具 有腎病徵候簇之絲球體性腎炎、急性絲球體性腎炎、 原發性腎病徵候簇、最小改變腎病、炎性/過高增生性 皮膚病、良性家族性天疱瘡、紅斑性天癌瘡、葉狀天 疱瘡及尋常天疱瘡， •器官移植後之同種異基因移植物排斥， •乂性腸疾病（IBD)，無論何種類型、病因學或發病原 94478.doc -11 - 200521127 理，特別是選自包括以下成員之炎性腸疾病，膠原結 腸炎、息肉性結腸炎、經壁結腸炎、潰瘍性結腸炎及 克隆氏病（CD)， •敗血性休克，無論何種類型、病因學或發病原理，特 別是選自包括以下成員之敗血性休克，腎衰竭、魚性 腎衰竭、惡病質、瘧疾惡病質、垂體惡病質、*** 惡病質、心臟惡病質、腎上腺惡病質或阿狄森氏病、 癌惡病質及因被人類免疫不全病毒（HIV)感染所造成 之惡病質， •肝臟損傷， •肺高血壓，無論何種類型、病因學或發病原理，包括 原發性肺高血壓/自發性高血壓、鬱血性心衰竭續發之 肺高血壓、慢性阻塞肺病續發之肺高血壓、肺靜脈高 血壓、肺動脈高血壓及缺氧所引致之肺高血壓， •骨質耗損疾病、原發性骨質疏鬆症及續發性骨質疏鬆 症， •中樞神經系統病症，無論何種類型、病因學或發病原 理’特別是選自包括以下成員之中樞神經系統病症， 抑鬱、阿耳滋海默氏疾病、巴金生氏病、學習與記惊 減弱、遲發運動困難、藥物賴藥性、動脈硬化癡呆症 與伴隨亨丁頓氏舞蹈症之癡呆症、威爾遜氏病、震顫 麻痺及丘腦萎縮症， •感染’尤其是被病毒感染，其中此種病毒會增加其宿 主中之TNF-α生產，或其中此種病毒係對其宿主中 94478.doc -12- 200521127 TNF-α之向上調節敏感，以致其複製或其他重要活性係 不利地受衝擊，包含選自包括以下成員之病毒， HIV_1、HIV-2及HIV-3，巨細胞病毒（CMV)、流行性感 冒病毒、腺病毒，及疱疹病毒，包括帶狀疱疹與單純 癌療， •酵母與真菌感染，其中該酵母與真菌係對其宿主中藉 由TNF-α之向上調節或引出TNF-α生產敏感，例如真菌 腦膜炎’特別是當搭配所選擇之其他藥物投藥，以治 療系統性酵母與真菌感染時，包括但不限於多米克辛 (polymixin) ’例如多黴素（p〇iymycin)B，咪嗤，例如克 羅一馬吐（clotrimazole)、約康嗤（econazo丨e)、米康〇坐 (miconazole)及酮康唑（ket〇c〇naz〇le)，***類，例如氣 康峻（fluconazole)與愛傳那唾（itranazole)，以及兩性黴 素，例如兩性黴素B與微脂粒兩性黴素b， •絕血再灌注損傷、絕血性心臟疾病、自身免疫糖尿病、 視網膜自身免疫性、慢性淋巴球白血病、HIV感染、紅 斑性狼瘡、腎臟與輸尿管疾病、泌尿生殖器與胃腸病 症及***疾病， •人類或動物身體中之瘢痕形成，譬如急性創傷癒合時 之瘢痕形成，及 •牛皮癬、其他皮膚及美觀用途，包括抗炎、皮膚軟化、 皮膚彈性及水份增加之活性。 16. —種根據請求項丨至丨丨中任一項之化合物、鹽或溶劑合物 之用途，其係用於製造治療其中PDE4抑制為有利之疾 94478.doc -13- 200521127 病' 病症或症狀之藥物。 1 7·根據請求項1 6之用途，其中該疾病、病症或症狀係選自 根據請求項15之清單。 18. —種治療哺乳動物包括人類之其中PDE4抑制為有利之疾 病、病症或症狀之醫藥組合物，其係包含有效量之根據 請求項1至11中任一項之化合物、鹽或溶劑合物。 19 ·根據晴求項18之醫藥組合物，其中該佐 Λ疾病、病症或症狀 係選自根據請求項15之清單。 20. —種製造根據請求項i之式⑴化合物 心方法，其包括式 (VI)化合物與式nR2試劑之反應，
    其中R'R2及Z均如請求項K之定義，且γ為脫離基。 21· —種製造根據請求項i之式⑴化合物之方 (IX)化合物 …八包括5
    與四氫石爪代p底喃-4 -醇之反應。 94478.doc -14- 200521127 22. —種製造根據請求項1之式（I)化合物之方法，其包括式 (XII)化合物與式（VIII)化合物之反應： 〇
    (XII) (VIII) 23· —種式（IX)化合物：
    (IX) 其中R1與R2及Z均如請求項1中之定義。 24. —種根據請求項1至11中任一項之化合物與其他治療劑 之組合，該治療劑係選自： (a) 5-脂肪氧化酶（5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋 白質（FLAP)拮抗劑， (b) 白三烯素拮抗劑（LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4 及LTE4之拮抗劑， (c) 組織胺受體拮抗劑，包括HI、H3及H4拮抗劑， • (d)al-與α2-腎上腺素受體催動劑血管緊縮劑擬交感 / 劑，供解除充血使用， ~ (e)蠅簟鹼M3受體拮抗劑或抗膽鹼能劑， 94478.doc -15- 200521127 (f) p2-腎上腺素受體催動劑， (g) 茶驗， (h) 可洛莫葛來酸鈉， (i) COX-l抑制劑（NSAID)與COX-2選擇性抑制劑， (j) 口服或吸入皮質糖類固醇， (k) 具抵抗内源炎性實體活性之單株抗體， (l) 抗腫瘤壞死因子（抗-TNF-α)劑， (m) 黏連分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑， (η)激肽-B1-與B2-受體拮抗劑， (〇)免疫抑制劑， (Ρ)間質金屬蛋白酶（ΜΜΡ)之抑制劑， (q) 速激肽ΝΚ1、ΝΚ2及ΝΚ3受體拮抗劑， (r) 彈性蛋白酶抑制劑， ⑷腺甞A2a受體催動劑， ⑴尿激酶之抑制劑， (u) 對多巴胺受體發生作用之化合物，例如D2催動劑， (v) NFkb途徑之調制劑，例如IKK抑制劑， (w) 可被分類為黏多糖分解劑或抗咳漱之藥劑， (X)抗生素，及 (y)p3 8MAP激酶抑制劑。 94478.doc -16- 200521127 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    94478.doc
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