JP2006527190A - ナトリウム利尿ペプチドに関連したポリペプチド、並びにこれらの同定および使用法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、生物学的に活性なペプチドに由来するポリペプチド、生物学的ペプチドが産生されるときに産生されるペプチド、および上述したペプチドの前駆体の同定および使用に関する。なお、本出願は、2003年4月17日に出願された一部継続出願USSN 10/419,059であり、その全体が全ての目的のために参照として組み入れられる。また、本出願は、2003年4月28日に出願された仮出願60/466,358(その全体が全ての目的のために参照として組み入れられる)の非仮出願であり、その利益を主張する。
本発明の背景に関する以下の議論は、単に本発明を理解する上で読み手を助けるために提供するものであり、本発明の先行技術を記述または構成するものと認めるものではない。
本発明は、BNP79〜108、BNP77〜106、BNP39〜86、BNP53〜85、BNP66〜98、BNP30〜106、BNP11〜107、BNP9〜106、BNP69〜100、BNP76〜107、BNP69〜108、BNP80〜108、BNP81〜108、BNP83〜108、BNP30〜103、BNP3〜108、およびBNP79〜106からなる群より選択される精製されたBNP断片を提供する。任意に、断片の1つまたは複数のメチオニン残基は、酸化されている。
ヒトBNPは、108アミノ酸の前駆体分子のタンパク質分解によって生じ、以下ではBNP1〜108という。成熟BNP、または「BNPナトリウム利尿ペプチド」は、この前駆体のアミノ酸77〜108を示す32アミノ酸の分子であり、以下BNP77〜108という。残りの残基1〜76は、以下にはBNP1〜76という。
I BNPの予後および診断のマーカー並びに特異的な断片としてのナトリウム利尿ペプチド断片の一般的な使用
ナトリウム利尿ペプチドの血液のレベルの増大は、特定の疾病状態において見いだされており、脳卒中、鬱血性心不全(CHF)、心臓虚血、全身性高血圧、および急性心筋梗塞症を含む疾患の病態生理学における役割を示唆している。例えば、WO 02/089657; WO 02/083913; WO 03/016910; Hunt et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 214: 1175-83 (1995); Venugopal, J. Clin. Pharm. Ther. 26: 15-31, 2001;および Kalra etal., Circulation 107: 571-3, 2003を参照されたい;これらのそれぞれは、全ての表、図、および特許請求の範囲を含むその全体が本明細書に組み入れられる。ナトリウム利尿ペプチドは、単独で、集団で、および/またはさらなるタンパク質と共に、種々の心血管症状の疾患マーカーおよび予後の指標として役立ち得る。
1つまたは複数のナトリウム利尿ペプチド断片を認識する抗体の産生および選択は、いくつかの方法で達成されるであろう。例えば、一つの方法では、関心対象の断片を精製するか、または例えば、当技術分野において周知の固相ペプチド合成法を使用して関心対象の断片を合成する。例えば、Guide to Protein Purification, Murray P. Deutcher, ed., Meth. Enzymol. Vol 182 (1990); Solid Phase Peptide Synthesis, Greg B. Fields ed., Meth. Enzymol. Vol 289 (1997)を参照されたい。関心対象の全ての断片ではなくペプチドのセットに共通する領域を使用し、その共通領域を含む断片のセットを認識する抗体を作製および/または同定してもよい。同様に、断片の1つもしくはセット間に共通しない領域を使用し、断片のセット間を区別する抗体を作製および/または同定してもよい。
A. 認定抗体
免疫アッセイ法は、典型的には標的分析物に対する抗体を含む免疫アッセイ試薬を使用することを含む。このようなアッセイ法の精度は、免疫アッセイ試薬の抗体の完全性および純度に依存する。抗体試薬内に混入物が存在すると、抗体試薬内の抗体の量の正確な測定を妨害するであろう。従って、本発明は、試薬中の、抗体の改変形態、例えば分解形態を特異的に検出することによって、免疫アッセイ試薬に使用する抗BNP抗体の品質を決定するための方法を提供する。
免疫アッセイ法の較正は、免疫アッセイ法で作製される結果の品質を保証するために重要である。較正は、一般に、規定した量または濃度の標的分析物を含む免疫アッセイキャリブレーターの使用を含む。免疫アッセイ法においてキャリブレーターによって作製されるシグナルは、キャリブレーターの標的分析物の量に相関する。この較正を使用して、次に、試験試料中の標的分析物の量と試験試料で測定されるシグナルの量を相関させる。しかし、キャリブレーターによって生じるシグナルは、例えばキャリブレーター中の標的分析物が分解され、またはさもなければシグナルを損なうように修飾されている場合には、キャリブレーター中の分析物の本当の量を示さないであろう。
診断試験の原則は、特定の臨床パラメーターと方法(例えば、血液検査、尿検査、CSF、試験、痰試験、組織生検、放射線学的調査、1つまたは複数の生物マーカーの測定など)の結果を相関させることである。相関は、必然的に臨床パラメーターによって区別される2つ以上の群の間を比較することを含む。臨床パラメーターは、例えば疾患の有無、疾患のリスク、疾患段階、疾患の重篤さ、疾患のクラス、または疾患治療に対する反応でありうる。従って、診断医は、この相関を使用して臨床パラメーターに関して被験者の状態を決定する。すなわち、診断医は、被験者に対する手技の結果を使用して、臨床パラメーターに関して被験者の状態を分類または診断し、診断/分類の信頼性は、試験に使用される徴候または症状の分類力または分割力に関連する。
(式中、iは、マーカー指数であり、jは被験者指数であり、wiは、マーカーiの重み付け係数であり、Iは、マーカーiのためのマーカーレベルが被験者jのためにマッピングされる際の指標値であり、およびΣは、全ての候補マーカーiにわたる和である。)と表される。
本明細書に記載されているナトリウム利尿ペプチド断片などの有用な診断または予後の指標は、臨床家が代替治療法間を選択するのを助けることができる。例えば、急性冠動脈症候群後に心臓トロポニンTまたはIが上昇した患者は、強力な抗血小板薬および抗血栓療法を含む初期の積極的なストラテジー、並びに初期の血管再生による利益を特に得ているようである。Hamm et al., N. Engl. J. Med. 340: 1623-9 (1999); Morrow et al., J. Am. Coll. Cardiol. 36: 1812-7 (2000); Cannon et al., Am. J. Cardiol. 82: 731-6 (1998)。さらに、心筋梗塞後にC反応性タンパク質が上昇した患者は、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤療法による利益を特に得ているようである。Ridker et al., Circulation 98: 839-44 (1998)。鬱血性心不全患者の中で、予備実験では、ACE阻害剤が用量依存的な様式でBNPレベルを減少させるであろうことを示唆する。Van Veldhuisen et al., J. Am. Coll. Cardiol. 32: 1811-8 (1998)。
本方法は、1つまたは複数の断片を含むBNPポリペプチド、および/またはBNPの生体分子のインタラクター、および抗BNP抗体を固形基体上で捕獲する工程を含む。典型的には、これらは、BNPポリペプチドに特異的に結合する抗体またはその他の生物特異的捕獲試薬、特に免疫アッセイ法に使用される抗体を使用して捕獲される。またこれらの分子は、クロマトグラフィー物質などの非特異的な方法によって捕獲することができる。次いで、捕獲された分子を特異的に検出し、任意の適切な検出手段によって互いに区別される。
A.一般
質量分析法は、試料中のタンパク質およびタンパク質インタラクターの種々の形態を特異的に検出する手段を提供する。質量分析では、分析物が質量によって分離され、これらの質量の特徴に基づいて区別することができる。従って、タンパク質の断片を全長タンパク質から区別することができる。さらに、質量は、タンパク質の断片の特定の位置を示すこともできる。また、リン酸化などのタンパク質修飾のその他の形態も、同定可能な特異的な質量の特徴を提供する。
1. 試料の調製
本発明の生物マーカーの検出のための好ましいプロトコルは、以下の通りである。本明細書に使用される被験生体試料は、生物の組織または液体の試料であり、全血、血漿、白血球細胞、脳脊髄液、尿、***、膣分泌物、リンパ液、並びに呼吸器、腸、および尿生殖器路の種々の外分泌物、涙、唾液、乳汁、管洗浄液、精漿、組織生検、固定組織検体、固定細胞検体、細胞抽出物および細胞培養上清、ならびにこれらの誘導体、例えば血液または血清などの血液誘導体などのヒトおよび動物の体液を含み、好ましくは、SELDI解析の前に前分画に供される。これにより、試料を単純化して、感度を改善する。前分画の好ましい方法は、Q HyperD(BioSepra, SA)などの陰イオン交換クロマトグラフィー物質と試料を接触させることを含む。次いで、結合した物質をpH 9、pH 7、pH 5、およびpH 4の緩衝液を使用する段階的なpH溶出に供する。生物マーカーを含む種々の画分を収集する。
飛行時間型の質量分析による分析物の解析により、飛行時間スペクトルを作製する。最終的に解析した飛行時間型スペクトルは、典型的には試料に対するイオン化エネルギーの単一パルスによるシグナルを示すのではなく、むしろ多くのパルスからのシグナルの合計を示した。これにより、ノイズが減少され、ダイナミックレンジが増大する。次いで、この飛行時間型のデータをデータ処理に供する。CiphergenのProtein Chip(登録商標)ソフトウェアでは、典型的にTOFからM/Zへ変換して質量スペクトルを作製すること、計測器の片寄りを除去するためのベースライン減算、および高周波ノイズを減少させるための高周波ノイズフィルタリングをデータ処理に含む。
単一の標的分析物が、疾患の有無などの臨床パラメーターに相関するとして伝統的に使用されてきたが、科学者および医師は、複数のマーカー(makers)を使用することに興味を増大させてきている。この手法は、臨床試料中の多くの異なる分子の差次的な検出ができる遺伝子アレイおよび親和性質量分析などの新たな技術の結果として可能になった。臨床パラメーターと相関し得る分子パターンの発見には、試料中のタンパク質などの複数の分子の測定値の多変量解析を含む。
以下の実施例は、本発明を例示するために用いられる。これらの実施例は、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものではない。
血液は、好ましくは20ゲージの多試料針および空の管を使用して静脈穿刺によって収集し、少量のためには、指先穿刺、足の裏の表面の穿刺、耳たぶ穿刺、その他で十分であろう。全血液採取の場合、血液検体が、訓練された研究員によってEDTAを含む血液収集管に収集される。血清収集の場合、血液検体が訓練された研究員によってトロンビンを含む血液収集管に収集される。血液は、5〜10分間血餅を生じさせ、血清を遠心分離によって不溶性物質から分離する。血漿収集の場合、血液検体が訓練された研究員によってクエン酸を含む血液収集管に収集され≧12分間遠心した。試料は、使用まで4℃で維持するか、または-20℃以下で凍結する。全血は、好ましくは凍結しない。
BNPは、標準的な免疫アッセイ技術を使用して測定される。これらの技術は、タンパク質標的を特異的に結合するための抗体の使用を含む。BNPに対する抗体をN-ヒドロキシスクシンイミドビオチン(NHSビオチン)を用いて1抗体当たり約5つのNHS-ビオチン成分の割合でビオチン化した。次いで、ビオチン化抗体を標準アビジン384ウェルマイクロタイタープレートのウェルに添加し、プレートに結合していないビオチン化抗体を除去した。これにより、マイクロタイタープレートに抗BNP固相を形成した。他の抗BNP抗体は、標準的な手法を使用してSMCCおよびSPDP(Pierce, Rockford, IL)を用いてアルカリホスファターゼに結合させた。免疫アッセイ法は、TECAN Genesis RSP 200/8ワークステーションで行った。試験試料(10μL)をピペットでマイクロタイタープレートのウェルに添加し、60分間インキュベートした。次いで、試料を除去し、ウェルを150mMのNaCl、0.1%のアジ化ナトリウム、および0.02%のTween-20を含有する20mMホウ酸緩衝液(pH7.42)で洗浄した。次いで、アルカリホスファターゼ抗体抱合体をウェルに添加して、さらに60分間インキュベートし、その後、抗体抱合体を除去してウェルを洗浄緩衝液で洗浄した。基質(AttoPhos(登録商標), Promega, Madison, WI)をウェルに添加して、蛍光産物の形成速度を試験試料中のBNPの濃度と関連づけた。
精製したBNP(BNP1〜108またはBNP77〜108のいずれか)をヒトの血液、血清、および血漿試験試料に添加して、22℃で5分から24時間の間インキュベートした。このインキュベーションの後、試料を以下の解析に供して試料中に存在するBNP由来ペプチドを同定する。
胸痛の臨床評価のために提示されている7人のヒト患者から得られた血漿、血清、または血液試料を、実施例3に記載されているものと同じ解析に供する。最初の患者のスクリーニングは、訓練された医療関係者によって行われ、臨床診断は、従来の医学的手段によって得られる。血漿試料は、臨床所見においてそれぞれの患者から得られ、「見かけのBNP」濃度は、標準として精製されたBNPを使用して免疫アッセイ法によって測定した。
抗BNP-106.3(モノクローナル)、抗BNP-.5(オムニクローン)抗体は、Biositeによって供給された。抗体は、0.1Mの炭酸水素ナトリウム、0.05%のTritonX100 pH 9で0.5mg/mlの終濃度に希釈した。3μlのアリコートをReactive Surface(RS)プロテインチップ(登録商標)アレイ(Ciphergen)のスポットあたりに添加した。4℃で16時間カップリングを進行させた。チップを1M Tris HCl pH 8、次いで、BSA(1mg/ml)を含む0.5M TrisHCl、0.1% TritonX100 pH 8によってブロックした。過剰な抗体を1% TritonX100 PBSで、続いて10% PEG、0.1% TritonX100 PBSで、最後に0.1% TritonX100 PBSで洗い流した。
Claims (85)
- BNP79〜108、BNP77〜106、BNP39〜86、BNP53〜85、BNP66〜98、BNP30〜106、BNP11〜107、BNP9〜106、BNP69〜100、BNP76〜107、BNP69〜108、BNP80〜108、BNP81〜108、BNP83〜108、BNP30〜103、BNP3〜108、およびBNP79〜106からなる群より選択される精製されたBNP断片。
- 断片の1つまたは複数のメチオニン残基が酸化されている、請求項1記載の精製されたBNP断片。
- 以下の工程を含む、BNPをアッセイする方法:
被験者試料から1つまたは複数のBNPポリペプチドを捕獲する工程;並びに、
BNP79〜108、BNP77〜106、BNP39〜86、BNP53〜85、BNP66〜98、BNP30〜106、BNP11〜107、BNP9〜106、BNP69〜100、BNP76〜107、BNP69〜108、BNP80〜108、BNP81〜108、BNP83〜108、BNP30〜103、BNP3〜108、およびBNP79〜106からなる群より選択される少なくとも1つの捕獲されたBNPポリペプチドの存在または量を特異的に測定する工程。 - 1つまたは複数の捕獲されたBNPポリペプチドがBNP77〜108を含み、方法がBNP77〜108の存在または量を特異的に測定する工程をさらに含む、請求項3記載の方法。
- 1つまたは複数のBNPポリペプチドが臨床試料に由来し、方法が少なくとも1つの捕獲されたBNPポリペプチドの存在または量を臨床パラメーターと相関させる工程をさらに含む、請求項3記載の方法。
- 臨床パラメーターが疾患の徴候または症状である、請求項5記載の方法。
- 疾患の徴候または症状が心臓血管疾患である、請求項5記載の方法。
- 疾患が脳卒中、鬱血性心不全(CHF)、心臓虚血、全身性高血圧、および急性心筋梗塞症からなる群より選択される、請求項5記載の方法。
- BNPポリペプチドの存在または量を、試験試料を得たヒトにおける将来の有害事象の確率に対して相関させる工程をさらに含む、請求項5記載の方法。
- 将来の有害事象が、脳血管攣縮によって生じる血管損傷、脳卒中後の患者における遅延性の神経性欠損の発症、死、心筋梗塞、および鬱血性心不全からなる群より選択される、請求項9記載の方法。
- 少なくとも1つのBNPの生体分子インタラクター(interactor)またはBNPポリペプチドに対する抗体を特異的に測定する工程、および測定値を臨床パラメーターと相関させる工程をさらに含む、請求項5記載の方法。
- BNP1〜76、BNP77〜108、BNP1〜108、およびプレ-プロBNPからなる群より選択される少なくとも1つのBNPポリペプチドの存在または量を特異的に測定する工程、および測定値を臨床パラメーターと相関させる工程をさらに含む、請求項5記載の方法。
- 臨床パラメーターが急性冠動脈症候群である、請求項5記載の方法。
- 相関させる工程が、BNP79〜108、BNP77〜106、BNP39〜86、BNP53〜85、BNP66〜98、BNP30〜106、BNP11〜107、BNP9〜106、BNP69〜100、BNP76〜107、BNP69〜108、BNP80〜108、BNP81〜108、BNP83〜108、BNP30〜103、BNP3〜108、およびBNP79〜106からなる群より選択される少なくとも1つのBNPポリペプチドの存在または量を相関させる、請求項5記載の方法。
- 少なくとも1つのBNPポリペプチドが抗体によって捕獲される、請求項3記載の方法。
- 抗体が試料からの複数のBNPポリペプチドを捕獲する、請求項15記載の方法。
- 抗体がモノクローナル抗体または抗体のプールである、請求項15記載の方法。
- 捕獲する工程が:
支持体の表面に付着した抗体を含むSELDIプローブを提供する工程;
抗体を試料と接触させることによって、抗体が試料からのBNPポリペプチドを捕獲する工程を含み;かつ
特異的に測定する工程が、SELDIによって少なくとも1つの捕獲されたBNPポリペプチドの存在または量を特異的に測定する工程を含む、請求項3記載の方法。 - SELDIがクロマトグラフィー表面を有するSELDIバイオチップを使用して行われる、請求項18記載の方法。
- 1つまたは複数のBNPポリペプチドが生物特異的捕獲試薬によって捕獲される、請求項3記載の方法。
- 1つまたは複数のBNPポリペプチドがクロマトグラフィー吸着剤によって捕獲される、請求項3記載の方法。
- 1つまたは複数の捕獲されたBNPポリペプチドの少なくとも1つのポリペプチドインタラクターを捕獲し、かつ測定する工程をさらに含む、請求項3記載の方法。
- 1つまたは複数の捕獲されたBNPポリペプチドが質量分析によって測定される、請求項3記載の方法。
- 1つまたは複数の捕獲されたBNPポリペプチドがSELDIによって測定される、請求項23記載の方法。
- 捕獲する工程が、群より選択される複数のBNPポリペプチドを捕獲し、かつ特異的に測定する工程が、群より選択される複数のBNPポリペプチドを特異的に測定する、請求項3記載の方法。
- BNPに関連した病態によって特徴づけられる第1のクラスの複数の試料の各々から選択される1つもしくは複数のBNPポリペプチドの存在または量を特異的に測定する工程;
BNPに関連した病態が存在しないことによって特徴づけられる第2のクラスの複数の試料から、該1つもしくは複数のBNPポリペプチドの存在または量を特異的に測定する工程;および
測定値に基づいて、試験試料を第1のクラスまたは第2のクラスに分類する分類モデルを開発する工程
を含む、試験試料の病態を分類する方法であって、
BNPポリペプチドの少なくとも1つが、BNP79〜108、BNP77〜106、BNP39〜86、BNP53〜85、BNP66〜98、BNP30〜106、BNP11〜107、BNP9〜106、BNP69〜100、BNP76〜107、BNP69〜108、BNP80〜108、BNP81〜108、BNP83〜108、BNP30〜103、BNP3〜108、およびBNP79〜106からなる群より選択される、方法。 - BNPポリペプチドの少なくとも1つがBNP77〜108である、請求項26記載の方法。
- 1つまたは複数のBNPポリペプチドが、BNP79〜108、BNP77〜106、BNP39〜86、BNP53〜85、BNP66〜98、BNP30〜106、BNP11〜107、BNP9〜106、BNP69〜100、BNP76〜107、BNP69〜108、BNP80〜108、BNP81〜108、BNP83〜108、BNP30〜103、BNP3〜108、およびBNP79〜106からなる群より選択される複数の断片を含む、請求項26記載の方法。
- 複数の断片がSELDIによって測定される、請求項28記載の方法。
- 以下の工程を含む方法:
(a)BNP1〜76、BNP77〜108、BNP1〜108、およびプレプロ-BNPからなる第1の群より選択される少なくとも1つのBNPポリペプチドと、BNP79〜108、BNP77〜106、BNP39〜86、BNP53〜85、BNP66〜98、BNP30〜106、BNP11〜107、BNP9〜106、BNP69〜100、BNP76〜107、BNP69〜108、BNP80〜108、BNP81〜108、BNP83〜108、BNP30〜103、BNP3〜108、およびBNP79〜106からなる第2の群より選択される少なくとも1つのBNPポリペプチドとを含むBNPポリペプチドを、試料から捕獲する工程;並びに、
(b)第1の群もしくは第2の群またはその両方から捕獲されたBNPポリペプチドを特異的に測定する工程。 - 捕獲されたBNPポリペプチドが第1の群からのものである、請求項30記載の方法。
- 捕獲されたBNPポリペプチドが第2の群からのものある、請求項30記載の方法。
- 特異的に測定する工程が、第1の群からの少なくとも1つの捕獲されたBNPポリペプチドの量および第2の群から選択される少なくとも1つの捕獲されたBNPポリペプチドの量を特異的に測定する、請求項30記載の方法。
- それぞれの特異的に測定されたBNPポリペプチドの量の相対比を決定する工程をさらに含む、請求項33記載の方法。
- BNPポリペプチドが生物特異的捕獲試薬によって捕獲される、請求項30記載の方法。
- BNPポリペプチドがクロマトグラフィー吸着剤によって捕獲される、請求項35記載の方法。
- 第2の群から選択される少なくとも1つのBNPポリペプチドを特異的に測定する工程をさらに含む、請求項30記載の方法。
- BNPポリペプチドと相互作用するポリペプチドを捕獲し、かつ測定する工程をさらに含む、請求項30記載の方法。
- 特異的に測定する工程が質量分析によって行われる、請求項30記載の方法。
- 特異的に測定する工程が親和性質量分析によって行われる、請求項30記載の方法。
- 試料が被験者試料であり、方法が、特異的に測定したBNPポリペプチドを被験者の臨床パラメーターと相関させる工程をさらに含む、請求項30記載の方法。
- 臨床パラメーターが急性冠動脈症候群の有無である、請求項30記載の方法。
- BNP断片と相互作用するポリペプチドを発見するための方法であって:
(a)BNP79〜108、BNP77〜106、BNP39〜86、BNP53〜85、BNP66〜98、BNP30〜106、BNP11〜107、BNP9〜106、BNP69〜100、BNP76〜107、BNP69〜108、BNP80〜108、BNP81〜108、BNP83〜108、BNP30〜103、BNP3〜108、およびBNP79〜106からなる群より選択されるBNP断片を生物特異的捕獲試薬で捕獲する工程;
(b)生物特異的捕獲試薬またはBNP断片に結合していない分子を除去する工程;および
(c)捕獲されたBNP断片に結合した分子を測定する工程
を含む方法。 - 分子がSELDIによって測定される、請求項43記載の方法。
- 以下の工程を含む方法:
(a)被験者を表す複数のデータオブジェクトを含む学習セットを提供する工程であって、それぞれのデータオブジェクトが、BNP79〜108、BNP77〜106、BNP39〜86、BNP53〜85、BNP66〜98、BNP30〜106、BNP11〜107、BNP9〜106、BNP69〜100、BNP76〜107、BNP69〜108、BNP80〜108、BNP81〜108、BNP83〜108、BNP30〜103、BNP3〜108、およびBNP79〜10からなる群より選択されるBNPポリペプチドの特異的な測定値を表すデータを含む、工程;および
(b)少なくとも1つの特異的な測定値と臨床パラメーターとの間の相関を決定する工程。 - 学習セットを提供する工程が:
i.試料からのBNPポリペプチドを抗体で捕獲する工程、および
ii.群より選択されるBNP断片を含むBNPポリペプチドの1つまたは複数を特異的に測定する工程、
を含む、請求項45記載の方法。 - 1つまたは複数のBNPポリペプチドがSELDIによって測定される、請求項46記載の方法。
- 以下の工程を含む方法:
(a)被験者を表す複数のデータオブジェクトを含む学習セットを提供する工程であって、それぞれの被験者は、複数の異なる臨床パラメーターの少なくとも1つに分類されており、それぞれのデータオブジェクトは、被験者試料からの複数のBNPポリペプチドの特異的な測定値を表すデータを含み、少なくとも1つのBNPポリペプチドは、BNP79〜108、BNP77〜106、BNP39〜86、BNP53〜85、BNP66〜98、BNP30〜106、BNP11〜107、BNP9〜106、BNP69〜100、BNP76〜107、BNP69〜108、BNP80〜108、BNP81〜108、BNP83〜108、BNP30〜103、BNP3〜108、およびBNP79〜106からなる群より選択されるBNP断片である工程;および、
(b)学習セットで学習アルゴリズムを訓練することにより、臨床パラメーターに従ってデータオブジェクトを分類する分類モデルを作製する工程。 - 臨床パラメーターが、疾患の有無;疾患のリスク、疾患段階;疾患治療に対する応答;および疾患のクラスから選択される、請求項48記載の方法。
- 学習セットがBNPポリペプチドのポリペプチドインタラクターの特異的な測定値を表すデータをさらに含む、請求項48記載の方法。
- 学習セットを提供する工程が:
i.試料からのBNPポリペプチドを抗体で捕獲する工程、および
ii.捕獲されたBNPポリペプチドを特異的に測定する工程、
を含む、請求項48記載の方法。 - 捕獲されたポリペプチドがSELDIによって測定される、請求項51記載の方法。
- 学習アルゴリズムが教師無し(unsupervised)である、請求項48記載の方法。
- 学習アルゴリズムが教師付き(supervised)であり、それぞれのデータオブジェクトが被験者の臨床パラメーターを表すデータをさらに含む、請求項48記載の方法。
- 臨床パラメーターが未知の被験者からの被験者データに対して分類モデルを使用し、臨床パラメーターに従って被験者を分類する工程をさらに含む、請求項48記載の方法。
- 臨床パラメーターが急性冠動脈症候群の有無である、請求項55記載の方法。
- 教師付き学習アルゴリズムが、直線回帰プロセス、二分決定木(binary decision tree)、人工神経回路網、判別分析、ロジスティック分類子、再帰分割法、およびサポートベクター分類子から選択される、請求項54記載の方法。
- 教師付き学習アルゴリズムが、再帰分割法である、請求項54記載の方法。
- BNP免疫アッセイ法のための免疫アッセイキャリブレーターを認定(qualify)するための方法であって:
(a)指定された濃度の1つまたは複数のBNPポリペプチドを含む免疫アッセイキャリブレーターをBNP免疫アッセイに提供する工程;
(b)キャリブレーターからのポリペプチドをBNPポリペプチドに対する抗体で捕獲する工程;並びに
(c)BNP79〜108、BNP77〜106、BNP39〜86、BNP53〜85、BNP66〜98、BNP30〜106、BNP11〜107、BNP9〜106、BNP69〜100、BNP76〜107、BNP69〜108、BNP80〜108、BNP81〜108、BNP83〜108、BNP30〜103、BNP3〜108、およびBNP79〜106からなる群より選択される少なくとも1つのポリペプチドの量を特異的に測定する工程を含み、これにより測定された量が、免疫アッセイキャリブレーターの品質の指標を提供する、方法。 - BNP1〜76、BNP77〜108、BNP1〜108、およびプレ-プロBNPからなる群より選択される少なくとも1つのBNPポリペプチドを特異的に測定する工程をさらに含む、請求項59記載の方法。
- 抗体によって捕獲された総ポリペプチドの関数として、BNP1〜76、BNP77〜108、BNP1〜108、およびプレ-プロBNPからなる群より選択される少なくとも1つのBNPポリペプチドの量を決定する工程をさらに含む、請求項60記載の方法。
- 抗体が、商業的な免疫アッセイ法における免疫アッセイキャリブレーターと共に使用される抗体である、請求項59記載の方法。
- 量がSELDIによって測定される、請求項59記載の方法。
- BNPポリペプチドと特異的に結合する免疫グロブリン試薬を認定するための方法であって:
(a)質量分析によって免疫グロブリン試薬を解析する工程;および、
(b)試薬中の無処理の免疫グロブリンおよび免疫グロブリン断片の相対量を決定する工程
を含む方法。 - BNP免疫アッセイ用の抗体試薬中における、BNPポリペプチドに対する修飾型抗体を測定する工程を含む方法。
- 試薬中の無修飾型抗体を測定する工程、および無修飾抗体の測定値を修飾型抗体の測定値と比較する工程をさらに含む、請求項65記載の方法。
- 抗体がモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体である、請求項65記載の方法。
- 免疫アッセイ較正試料中の、BNP79〜108、BNP77〜106、BNP39〜86、BNP53〜85、BNP66〜98、BNP30〜106、BNP11〜107、BNP9〜106、BNP69〜100、BNP76〜107、BNP69〜108、BNP80〜108、BNP81〜108、BNP83〜108、BNP30〜103、BNP3〜108、およびBNP79〜106からなる群より選択される少なくとも1つのBNP断片の量を特異的に測定する工程を含む、請求項65記載の方法。
- 測定がSELDIによって行われる、請求項65記載の方法。
- BNP79〜108、BNP77〜106、BNP39〜86、BNP53〜85、BNP66〜98、BNP30〜106、BNP11〜107、BNP9〜106、BNP69〜100、BNP76〜107、BNP69〜108、BNP80〜108、BNP81〜108、BNP83〜108、BNP30〜103、BNP3〜108、およびBNP79〜106からなる群より選択されるBNP断片の少なくとも1つに特異的に結合するが全てに結合しない抗体。
- 群より選択されるBNP断片の一つおよび一つのみと特異的に結合する抗体。
- モノクローナル抗体である、請求項70記載の抗体。
- 抗体を選択する方法であって:
BNP79〜108、BNP77〜106、BNP39〜86、BNP53〜85、BNP66〜98、BNP30〜106、BNP11〜107、BNP9〜106、BNP69〜100、BNP76〜107、BNP69〜108、BNP80〜108、BNP81〜108、BNP83〜108、BNP30〜103、BNP3〜108、およびBNP79〜106からなる群より選択される複数の断片を提供する工程、および
該複数の断片に結合する1つまたは複数の抗体を同定して該選択した抗体を提供する工程、を含む方法。 - 選択された抗体が複数の個々の抗体をプールすることよって得られる、請求項73記載の方法。
- 選択された抗体が複数の断片のそれぞれのメンバーに共通な領域と結合する抗体を選択することよって得られる、請求項73記載の方法。
- 選択された抗体がモノクローナル抗体である、請求項73記載の方法。
- 選択された抗体がファージディスプレイよって同定される、請求項73記載の方法。
- 選択された抗体がオムニクローナル(Omniclonal)抗体である、請求項73記載の方法。
- 選択された抗体を固相に結合する工程をさらに含む、請求項73記載の方法。
- 検出可能な標識に対して選択された抗体を抱合する工程をさらに含む、請求項73記載の方法。
- 複数の断片が複数のプレプロ-BNPの断片である、請求項73記載の方法。
- 複数の断片が複数のBNP1〜108の断片を含む、請求項73記載の方法。
- 複数の断片が複数のBNP77〜108の断片を含む、請求項73記載の方法。
- 複数の断片がBNP79〜108、BNP77〜106、BNP39〜86、BNP53〜85、BNP66〜98、BNP30〜106、BNP11〜107、BNP9〜106、BNP69〜100、BNP76〜107、BNP69〜108、BNP80〜108、BNP81〜108、BNP83〜108、BNP30〜103、BNP3〜108、およびBNP79〜106からなる群より選択される1つまたは複数のBNP1〜108断片を含む、請求項83記載の方法。
- 抗体が、群より選択される少なくとも1つの断片に対する特異的な結合を欠いている、請求項83記載の方法。
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