JP2010527009A - 他のペプチド型に対する交差反応性の低いヒトb型ナトリウム利尿ペプチドアッセイ - Google Patents
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Abstract
Description
(a)hBNPと結合し、固相に固定化して固定化抗体とした少なくとも1種のキャプチャー抗体を前記試験サンプルと接触させ、少なくとも1種のキャプチャー抗体−hBNPの複合体を含む第1の混合物を形成する段階(なお、前記キャプチャー抗体は約3.0×10−7〜約1.0×10−13Mの平衡解離定数(KD)をもつ1種以上の抗体を含む)と;
(b)hBNPと結合し、検出可能なラベルで標識した少なくとも1種の検出抗体と、少なくとも1種のキャプチャー抗体−hBNPの複合体を含む前記第1の混合物を接触させ、少なくとも1種のキャプチャー抗体−hBNP−少なくとも1種の検出抗体の複合体を含む第2の混合物を形成する段階(なお、前記検出抗体は約3.0×10−7〜約1.0×10−13Mの平衡解離定数(KD)をもつ1種以上の抗体を含む)と;
(c)試験サンプル中に含まれるhBNPの量の尺度として検出可能なラベルを検出することにより、段階(b)で形成された少なくとも1種のキャプチャー抗体−hBNP−少なくとも1種の検出抗体の複合体の量を測定する段階を含み、
少なくとも1種のキャプチャー抗体と少なくとも1種の検出抗体は併用時に試験サンプル中に存在するヒトプロBNPに対して約20%未満の交差反応性を示す。前記方法は更に、場合により段階(a)、段階(b)、又は段階(a)及び段階(b)後に洗浄段階を含む。
(a)hBNPと結合し、検出可能なラベルで標識した少なくとも1種の検出抗体と前記試験サンプルを接触させ、少なくとも1種のhBNP−検出抗体の複合体を含む第1の混合物を形成する段階(なお、前記検出抗体は約3.0×10−7〜約1.0×10−13Mの平衡解離定数(KD)をもつ1種以上の抗体を含む)と;
(b)hBNPと結合し、固相に固定化して固定化抗体とした少なくとも1種のキャプチャー抗体と、前記少なくとも1種のhBNP−検出抗体の複合体を含む前記第1の混合物を接触させ、少なくとも1種のキャプチャー抗体−hBNP−少なくとも1種の検出抗体の複合体を含む第2の混合物を形成する段階(なお、前記少なくとも1種のキャプチャー抗体は約3.0×10−7〜約1.0×10−13Mの平衡解離定数(KD)をもつ1種以上の抗体を含む)と;
(c)試験サンプル中に含まれるhBNPの量の尺度として検出可能なラベルを検出することにより、段階(b)で形成された少なくとも1種の検出抗体−hBNP−少なくとも1種のキャプチャー抗体の複合体の量を測定する段階を含み、
少なくとも1種の検出抗体と少なくとも1種のキャプチャー抗体は併用時に試験サンプル中に存在するヒトプロBNPに対して約20%未満の交差反応性を示す。前記方法は更に、場合により段階(b)後に洗浄段階を含む。
(a)hBNPと結合し、固相に固定化して固定化抗体とした少なくとも1種のキャプチャー抗体と、hBNPと結合し、検出可能なラベルで標識した少なくとも1種の検出抗体とに試験サンプルを接触させ、少なくとも1種のキャプチャー抗体−hBNP−少なくとも1種の検出抗体の複合体を形成する段階(なお、少なくとも1種のキャプチャー抗体と少なくとも1種の検出抗体は各々約3.0×10−7〜約1.0×10−13Mの平衡解離定数(KD)をもつ1種以上の抗体である)と;
(b)試験サンプル中に含まれるhBNPの量の尺度として検出可能なラベルを検出することにより、段階(a)で形成された少なくとも1種のキャプチャー抗体−hBNP−少なくとも1種の検出抗体の複合体の量を測定する段階を含み、
少なくとも1種のキャプチャー抗体と検出可能なラベルで標識した少なくとも1種の検出抗体は併用時に試験サンプル中に存在するヒトプロBNPに対して約20%未満の交差反応性を示す。前記方法は更に、場合により段階(a)後に洗浄段階を含む。
(a)hBNPと結合し、固相に固定化して固定化抗体とした少なくとも1種のキャプチャー抗体を前記試験サンプルと接触させ、少なくとも1種のキャプチャー抗体−hBNPの複合体を含む第1の混合物を形成する段階(なお、前記キャプチャー抗体は約3.0×10−7〜約1.0×10−13Mの平衡解離定数(KD)をもつ1種以上の抗体を含む)と;
(b)hBNPと結合し、検出可能なラベルで標識した少なくとも1種の検出抗体と、少なくとも1種のキャプチャー抗体−hBNPの複合体を含む前記第1の混合物を接触させ、少なくとも1種のキャプチャー抗体−hBNP−少なくとも1種の検出抗体の複合体を含む第2の混合物を形成する段階(なお、検出抗体は約3.0×10−7〜約1.0×10−13Mの平衡解離定数(KD)をもつ1種以上の抗体を含む)と;
(c)試験サンプル中に含まれるhBNPの量の尺度として検出可能なラベルを検出することにより、段階(b)で形成された少なくとも1種のキャプチャー抗体−hBNP−少なくとも1種の検出抗体の複合体の量を測定する段階を含み、
少なくとも1種のキャプチャー抗体と少なくとも1種の検出抗体は併用時に試験サンプル中に存在するヒトプロBNP又はヒトNT−プロBNPに対して約20%未満の交差反応性を示す。前記方法は更に、場合により段階(a)、段階(b)、又は段階(a)及び段階(b)後に洗浄段階を含む。
(a)hBNPと結合し、検出可能なラベルで標識した少なくとも1種の検出抗体と試験サンプル(例えばhBNPについて試験する試験サンプル又はhBNPを含有している疑いのある試験サンプル)を接触させ、少なくとも1種のhBNP−検出抗体の複合体を含む第1の混合物を形成する段階(なお、少なくとも1種の検出抗体は約3.0×10−7〜約1.0×10−13Mの平衡解離定数をもつ1種以上の抗体を含む)と;
(b)hBNPと結合し、固相に固定化して固定化抗体とした少なくとも1種のキャプチャー抗体と、前記hBNP−少なくとも1種の検出抗体の複合体を含む第1の混合物を接触させ、少なくとも1種のキャプチャー抗体−hBNP−少なくとも1種の検出抗体の複合体を含む第2の混合物を形成する段階(なお、前記少なくとも1種のキャプチャー抗体は約3.0×10−7〜約1.0×10−13Mの平衡解離定数をもつ1種以上の抗体を含む)と;
(c)試験サンプル中に含まれるhBNPの量の尺度として検出可能なラベルを検出することにより、段階(b)で形成された少なくとも1種のキャプチャー抗体−hBNP−少なくとも1種の検出抗体の複合体の量を測定する段階を含み、
検出抗体とキャプチャー抗体は併用時に試験サンプル中に存在するヒトプロBNP又はヒトNT−プロBNPに対して約20%未満の交差反応性を示す。前記方法は更に、場合により段階(b)後に洗浄段階を含む。
(a)hBNPと結合し、固相に固定化して固定化抗体とした少なくとも1種のキャプチャー抗体と、hBNPと結合し、検出可能なラベルで標識した少なくとも1種の検出抗体とに試験サンプル(例えばhBNPを含有している疑いのあるサンプル)を接触させ、少なくとも1種のキャプチャー抗体−hBNP−少なくとも1種の検出抗体の複合体を形成する段階(なお、少なくとも1種のキャプチャー抗体と少なくとも1種の検出抗体は各々約3.0×10−7〜約1.0×10−13Mの平衡解離定数をもつ1種以上の抗体である)と;
(b)試験サンプル中に含まれるhBNPの量の尺度として検出可能なラベルを検出することにより、段階(a)で形成された少なくとも1種のキャプチャー抗体−hBNP−少なくとも1種の検出抗体の複合体の量を測定する段階を含み、
キャプチャー抗体と検出抗体は併用時に試験サンプル中に存在するヒトプロBNP又はヒトNT−プロBNPに対して約20%未満の交差反応性を示す。前記方法は更に、場合により段階(a)後に洗浄段階を含む。
(a)(例えば本発明のイムノアッセイに従って)適切な方法により試験サンプル中のhBNPの量を測定する段階と;
(b)任意の適切な方法(例えば実施例2に記載の方法)により前記サンプル中のヒトプロBNPの量を測定する段階と;
(c)前記サンプル中のヒトプロBNPとヒトBNP又はヒトBNPとヒトプロBNPのモル比又は重量比を求める段階を含む。場合により、このような方法において、ヒトプロBNP/hBNPのモル比は約1.0〜約50.0、特に約1.20〜約45.0である。更に、このような方法において、ヒトプロBNP/hBNPの重量比は約2.0〜約150.0、特に約4.0〜約145.0である。場合により、このような方法において、ヒトBNP/ヒトプロBNPのモル比は約0.02〜約0.72である。更に、このような方法において、ヒトBNP/ヒトプロBNPの重量比は約0.007〜約0.21である。
(a)対象からの試験サンプルを準備する段階と;
(b)(例えば本発明のイムノアッセイに従って)適切な方法により試験サンプル中のhBNPの量を測定する段階と;
(c)任意の適切な方法(例えば実施例2に記載の方法)により前記サンプル中のヒトプロBNPの量を測定する段階と;
(d)前記サンプル中のヒトプロBNPの量とhBNPの量のモル比又は重量比を求める段階と;
(e)モル比又は重量比を対象における心血管疾患の重篤度と相関させる段階を含むことができ、比が所定レベルよりも低い場合には対象は心血管疾患の重篤度が高いと判定し、比が所定レベルよりも高い場合には対象は心血管疾患の重篤度が低いと判定する。
(a)対象からの試験サンプルを準備する段階と;
(b)(例えば本発明のイムノアッセイに従って)適切な方法により試験サンプル中のhBNPの量を測定する段階と;
(c)任意の適切な方法(例えば実施例2に記載の方法)により前記サンプル中のヒトプロBNPの量を測定する段階と;
(d)前記サンプル中のヒトプロBNPの量とhBNPの量のモル比又は重量比を求める段階と;
(e)モル比又は重量比を対象における疾患の進行と相関させる段階を含み、前記比は進行している対象では初期試験サンプル中の比に比較して低下し、前記比は心血管疾患が進行していない対象又は改善した対象では初期試験サンプル中の比に比較して変化しないか又は上昇する。
(a)心血管疾患に関連する1種以上の臨床徴候を示す対象から試験サンプルを採取する段階と;
(b)(例えば本発明のイムノアッセイに従って)適切な方法により試験サンプル中のhBNPの量を測定する段階と;
(c)任意の適切な方法(例えば実施例2に記載の方法)により前記サンプル中のヒトプロBNPの量を測定する段階と;
(d)前記サンプル中のヒトプロBNPの量とhBNPの量のモル比又は重量比を求める段階と;
(e)段階(d)で求めたモル比又は重量比が所定レベルよりも高いか又は低いかを判定する段階と;
(f)段階(e)の判定に基づいてナトリウム利尿ペプチド誘導体治療が対象に有効であったか否かを判断する段階を含む。具体的には、段階(d)で求めた比が所定レベルよりも低い場合には、ナトリウム利尿ペプチド誘導体治療が対象に有効でなかったと判断する。他方、段階(d)で求めた比が所定レベルよりも高い場合には、ナトリウム利尿ペプチド誘導体治療が対象に有効であったと判断する。対象を治療するために使用することができるヒトナトリウム利尿ペプチド誘導体の1例はネシリチドである。
(a)対象に1種以上の医薬組成物を投与する前に対象から第1の試験サンプルを採取する段階と;
(b)(例えば本発明のイムノアッセイに従って)適切な方法により試験サンプル中のhBNPの量を測定する段階と;
(c)任意の適切な方法(例えば実施例2に記載の方法)により前記サンプル中のヒトプロBNPの量を測定する段階と;
(d)前記サンプル中のヒトプロBNPの量とhBNPの量のモル比又は重量比を求める段階と;
(e)対象に1種以上の医薬組成物を投与した後に対象から第2の試験サンプルを採取する段階と;
(f)(例えば本発明のイムノアッセイに従って)適切な方法により第2の試験サンプル中のhBNPの量を測定する段階と;
(g)任意の適切な方法(例えば実施例2に記載の方法)により前記第2の試験サンプル中のヒトプロBNPの量を測定する段階と;
(h)前記第2の試験サンプル中のヒトプロBNPの量とhBNPの量のモル比又は重量比を求める段階と;
(i)段階(d)で求めたモル比又は重量比を段階(h)のモル比又は重量比と比較する段階を含むことができる。具体的には、段階(d)で求めたモル比又は重量比が段階(h)で求めたモル比又は重量比に比較して変化していない場合には、対象が1種以上の医薬組成物の投与の結果として心血管合併症を発症していないと判定する。段階(d)で求めたモル比又は重量比が段階(h)で求めたモル比又は重量比に比較して変化(上昇又は低下)している場合には、対象が1種以上の医薬組成物の投与の結果として心血管合併症を発症していると判定する。
(a)hBNP/抗体の複合体の形成を可能にする時間と条件下で、hBNPを含有している疑いのある試験サンプルを前記hBNPに特異的な少なくとも1種のキャプチャー抗体と接触させる段階と;
(b)前記hBNPの存在を示すものとして少なくとも1種の検出抗体を使用して形成されたhBNP/抗体の複合体を検出する段階を含み、
前記改善は併用時にヒトプロB型ナトリウム利尿ペプチド(「ヒトプロBNP」)に対して約20%未満の交差反応性を示す抗体を前記少なくとも1種のキャプチャー抗体及び前記少なくとも1種の検出抗体として利用する段階を含む。
(a)試験サンプルのアッセイを実施するための説明書と;
(b)ヒトB型ナトリウム利尿ペプチド(「hBNP」)に対して特異的であり、併用時にヒトプロB型ナトリウム利尿ペプチド(「ヒトプロBNP」)に対して約20%未満の交差反応性を示す少なくとも1種のキャプチャー抗体と少なくとも1種の検出抗体を含有する免疫診断試薬を含む。
本明細書で使用する単数形はそうでないことが内容から明白である場合を除き、複数形も含む。本明細書で数値範囲を記載する場合には、同一精度でその範囲内の各数値を明確に想定する。例えば、6〜9の範囲では、6と9に加えて数値7及び8を想定し、6.0〜7.0の範囲では、数値6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9及び7.0を明確に想定する。
本明細書で使用する単数及び複数の「抗体」なる用語はモノクローナル抗体、多重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体(完全又は部分ヒト化)、動物抗体(1側面では、トリ(例えばアヒル又はガチョウ)、別の側面ではサメ又はクジラ、更に別の側面では、非霊長類(例えばウシ、ブタ、ラクダ、ラマ、ウマ、ヤギ、ウサギ、ヒツジ、ハムスター、モルモット、ネコ、イヌ、ラット、マウス等)及び非ヒト霊長類(例えばカニクイザル、チンパンジー等のサル)を含む哺乳動物)、組換え抗体、キメラ抗体、1本鎖Fv(scFv)、1本鎖抗体、単一ドメイン抗体、Fabフラグメント、F(ab’)フラグメント、Fab”フラグメント、ジスルフィド結合Fv(sdFv)及び抗イディオタイプ(抗Id)抗体(例えば本発明の抗体に対する抗Id抗体を含む)、並びに上記のいずれかの機能的に活性なエピトープ結合フラグメントを意味する。特に、抗体としては免疫グロブリン分子と免疫グロブリン分子の免疫活性フラグメント、即ち抗原結合部位を含む分子が挙げられる。免疫グロブリン分子は任意種類(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA及びIgY)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2)又はサブクラスとすることができる。
本明細書で使用する「8.1」とは1996年2月21日付けでAmerican Type Culture Collection(A.T.C.C.)に寄託され、A.T.C.C.Accession No.HB−12056を付与されたハイブリドーマ細胞株8.1により産生されるモノクローナル抗体と又はその誘導体を意味する。8.1と8.1の作製方法は米国特許第6,162,902号に記載されている。8.1はhBNP上のアミノ酸残基26−32を含むエピトープと結合する。
本明細書で使用する「106.3」とは1996年2月14日付けでA.T.C.C.に寄託され、A.T.C.C.Accession No.HB−12044を付与されたハイブリドーマ細胞株106.3により産生されるモノクローナル抗体又はその誘導体を意味する。106.3と106.3の作製方法は米国特許第6,162,902号に記載されている。106.3はhBNP上のアミノ酸残基5−13を含むエピトープと結合する。106.3には2つの異なる平衡解離定数(KD)、即ち約0.32×10−9Mの平衡解離定数と約1.0×10−9Mの平衡解離定数が報告されている。
本明細書で使用する「201.3」とは1996年2月14日付けでA.T.C.C.に寄託され、A.T.C.C.Accession No.HB−12045を付与されたハイブリドーマ細胞株201.3により産生されるモノクローナル抗体又はその誘導体を意味する。201.3と201.3の作製方法は米国特許第6,162,902号に記載されている。201.3はhBNP上のアミノ酸残基1−10を含むエピトープと結合する。
本明細書で使用する「AM1」又は「106.3AM1」、「AM1 106.3」又は「106.3 L1 B24/H2 288」とは2005年9月20日付けでA.T.C.C.に寄託され、A.T.C.C.Accession No.PTA−6987を付与されたハイブリドーマ細胞株106.3 L1 B24/H2 288により産生されるモノクローナル抗体又はその誘導体を意味する。AM1とAM1の作製方法は2006年11月9日付け米国特許出願第11/595,625号に記載されている。AM1はhBNP上のアミノ酸残基5−13を含むエピトープと結合する。AM1には2つの異なる平衡解離定数(KD)、即ち約0.14×10−9Mの平衡解離定数と約1.9×10−12Mの平衡解離定数が報告されている。
本明細書で使用する「AM5」とは2007年4月24日付けでA.T.C.C.に寄託され、A.T.C.C.Accession No.PTA−8369を付与されたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株AM5(別称BNP3−631−436AM5CHO893−214)により産生される抗体又はその誘導体を意味する。AM5とAM5の作製方法は2007年5月8日付け米国特許出願第11/745,963号に記載されている。AM5の平衡解離定数は約1.4×10−10Mである。AM5はhBNP上のアミノ酸残基13−18を含むエピトープと結合する。
本明細書で使用する「AM8」とは2007年4月24日付けでA.T.C.C.に寄託され、A.T.C.C.Accession No.PTA−8368を付与されたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株AM8(別称BNP3−631−436AM8CHO974−211)により産生される抗体又はその誘導体を意味する。AM8とAM8の作製方法は2007年5月8日付け米国特許出願第11/745,963号に記載されている。AM8の平衡解離定数は約1.0×10−10Mである。AM8はhBNP上のアミノ酸残基13−18を含むエピトープと結合する。
本明細書で使用する「BC203」とは1991年8月20日付けで茨城県、つくば市、東1丁目、1−3に所在の微生物工業技術研究所に寄託され、微工研条寄第FERM BP−3515号を付与されたハイブリドーマ細胞株BC203により産生されるモノクローナル抗体又はその誘導体を意味する。BC203とBC203の作製方法は米国特許第6,677,124号に記載されている。BC203はhBNP上のアミノ酸残基26−32を含むエピトープと結合する。BC203には2つの異なる平衡解離定数(KD)、即ち約3.1×10−8Mの平衡解離定数と約1.3×10−9Mの平衡解離定数が報告されている。
本明細書で同義に使用する「クローン3」、「BNP3−631−436ms」、「3−631−436」又は「抗体3−631−436」とは各々2004年12月21日付けでA.T.C.C.に寄託され、A.T.C.C.Accession No.PTA−6476を付与されたハイブリドーマ細胞株3−631−436により産生されるモノクローナル抗体又はその誘導体を意味する。クローン3とクローン3の作製方法は2006年8月17日付け米国特許公開第2006/0183154号に記載されている。クローン3はhBNP上のアミノ酸残基13−18を含むエピトープと結合する。クローン3の平衡解離定数は約3.7×10−10Mである。
本明細書で使用する「M1」とはStrategic Diagnostics,Newark,Delaware(カタログ番号B910SMD01−D0)から市販されているハイブリドーマ細胞株M1により産生されるモノクローナル抗体を意味する。M1はhBNP上のカルボキシ(C)末端と結合する。M1の平衡解離定数は約1.7×10−7Mである。
本明細書で同義に使用する「会合速度」、「kon」又は「ka」なる用語は抗体とその標的抗原の結合強度(程度)又は下式:
抗体(Ab)+抗原(Ag)→Ab−Ag
により示されるようなmAbと抗原の間の複合体形成速度を示す数値を意味する。
本明細書で同義に使用する「心血管合併症」又は「心血管合併症を発症」なる用語は任意心血管疾患又はイベントを意味する。心血管疾患又はイベントが二次的合併症(例えば肺鬱血又は鬱血肺)を誘発する場合には、このような二次的合併症も「心血管合併症」なる用語に含むものとみなす。心血管合併症は「代償性」(例えば代償性とは対象の身体の通常酸素要求量を満足できていることを意味する)でも「非代償性」(例えば非代償性とは対象の身体の通常酸素要求量を現時点で満足していないことを意味する)でもよい。更に、「心血管合併症」又は「心血管合併症を発症」なる用語は既存心血管合併症の悪化も意味する。
本明細書で使用する「心血管疾患」なる用語は心臓、血管又は循環に関する各種臨床疾患、障害又は病態を意味する。これらの疾患、障害又は病態は冠動脈、脳動脈又は末梢動脈のアテローム硬化性障害に起因すると考えられる。心血管疾患としては限定されないが、冠動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、心筋梗塞、心不全等が挙げられる。例えば、心不全では、心血管疾患の「重篤度上昇」とは例えばクラスIII又はクラスIVまでのNYHA分類の上昇により示されるような疾患の悪化を意味し、心血管疾患の「重篤度低下」とは例えばクラスIII又はIVからクラスII又はIへのNYHA分類の低下により示されるような疾患の改善を意味する。
本明細書で使用する「臨床徴候」なる用語は心血管疾患の指標となるアッセイ、試験法(例えば撮像法)、標準(例えばニューヨーク心臓協会(New York Heart Association)(NYHA)分類)、生物理学的尺度(例えばLDL濃度、HDL濃度、トリグリセリド濃度、血圧、ボディマス指数、胴囲、心拍数、空腹時インスリン濃度、空腹時グルコース濃度、糖尿病状態)及び他のバイオメトリックパラメーター(限定されないが、例えば人種、性別、年齢、喫煙状態、心血管疾患歴、心血管疾患の家族歴、高血圧薬の使用等)を意味する。
本明細書で同義に使用する「解離速度」、「koff」又は「kd」なる用語はその標的抗原からの抗体の解離強度(程度)又は下式:
抗体(Ab)+抗原(Ag)←Ab−Ag
により示されるようなAb−Ag複合体から遊離mAb及び抗原への経時的分離を示す数値を意味する。
本明細書で同義に使用する「平衡解離定数」又は「KD」なる用語は解離速度(koff)を会合速度(kon)で割ることにより得られる数値を意味する。会合速度、解離速度及び平衡解離定数は抗原に対する抗体の結合親和性を表すために使用する。
本明細書で使用する単数又は複数の「エピトープ」なる用語は対象において抗原又は免疫原活性をもつポリペプチド又は蛋白質の部位又はフラグメントを意味する。免疫原活性をもつエピトープは動物に抗体応答を誘発するポリペプチド又は蛋白質の部位又はフラグメントである。抗原活性をもつエピトープは当業者に周知の任意方法、例えばイムノアッセイにより判定した場合に抗体が免疫特異的に結合するポリペプチド又は蛋白質の部位又はフラグメントである。
本明細書で使用する「心不全」なる用語は心臓が身体の他の部分に血液を効率的に拍出できない病態を意味する。心不全は梗塞、心筋症(一次性又は二次性)、高血圧、冠動脈疾患、弁疾患、先天性欠損症又は感染に起因する心臓損傷又は動脈狭窄が原因であると考えられる。心不全は更に慢性、鬱血性、急性、非代償性、収縮期又は拡張期に分類することができる。ニューヨーク心臓協会(NYHA)分類は患者の機能に基づいて疾患の重篤度を分類しており、NYHAクラスは治療又は治療応答の欠如に基づいて進行及び/又は後退することができる。
本明細書で同義に使用する「ヒト脳性ナトリウム利尿ペプチド」、「ヒトBNP」、「hBNP」、「hBNP−32」、「hBNPペプチド」、「hBNPポリペプチド」又は「B型ナトリウム利尿ペプチド」なる用語は配列番号4に示すアミノ酸配列をもつ32アミノ酸分子を意味する。配列番号4に示すアミノ酸配列はヒトプロBNPの108アミノ酸配列(配列番号2)のアミノ酸77−108により表される。
本明細書で同義に使用する「hBNPフラグメント」、「hBNP−32フラグメント」、「hBNPペプチドフラグメント」又は「ヒトBNPフラグメント」なる用語は配列番号4の少なくとも6個の連続するアミノ酸を含むポリペプチドを意味する。1側面において、hBNPフラグメント又はhBNPペプチドフラグメントとは配列番号4の少なくとも10個の連続するアミノ酸残基、配列番号4の少なくとも15個の連続するアミノ酸残基、配列番号4の少なくとも20個の連続するアミノ酸残基、配列番号4の少なくとも25個の連続するアミノ酸残基、又は配列番号4の少なくとも30個の連続するアミノ酸残基を含むペプチドを意味する。hBNPフラグメント又はhBNPペプチドフラグメントの例としては限定されないが、配列番号4のアミノ酸残基1−31、1−30、1−29、1−28、1−27、1−26、1−25、1−24、1−23、1−22、1−21、1−20、1−19、1−18、1−17、1−16、1−15、2−32、2−31、2−30、2−29、2−28、2−27、2−26、2−25、2−24、2−23、2−22、2−21、2−20、2−19、2−18、2−17、2−16、2−15、2−14、2−13、2−12、2−11、2−10、2−9、2−8、2−7、3−32、3−31、3−30、3−29、3−28、3−27、3−26、3−25、3−24、3−23、3−32、3−21、3−20、3−19、3−18、3−17、3−16、3−15、3−14、3−13、3−12、3−11、3−10、3−9、3−8、4−32、4−31、4−30、4−29、4−28、4−27、4−26、4−25、4−24、4−23、4−22、4−21、4−20、4−19、4−18、4−17、4−16、4−15、4−14、4−13、4−12、4−11、4−10、4−9、5−32、5−31、5−30、5−29、5−28、5−27、5−26、5−25、5−24、5−23、5−22、5−21、5−20、5−19、5−18、5−17、5−16、5−15、5−14、5−13、5−12、5−11、5−10、6−32、6−31、6−30、6−29、6−28、6−27、6−26、6−25、6−24、6−23、6−22、6−21、6−20、6−19、6−18、6−17、6−16、6−15、6−14、6−13、6−12、6−11、7−32、7−31、7−30、7−29、7−28、7−27、7−26、7−25、7−24、7−23、7−22、7−21、7−20、7−19、7−18、7−17、7−16、7−15、7−14、7−13、7−12、8−32、8−31、8−30、8−29、8−28、8−27、8−26、8−25、8−24、8−23、8−22、8−21、8−20、8−19、8−18、8−17、8−16、8−15、8−14、8−13、9−32、9−31、9−30、9−29、9−28、9−27、9−26、9−25、9−24、9−23、9−22、9−21、9−20、9−19、9−18、9−17、9−16、9−15、9−14、10−32、10−31、10−30、10−29、10−28、10−27、10−26、10−25、10−24、10−23、10−22、10−21、10−20、10−19、10−18、10−17、10−16、10−15、11−32、11−31、11−30、11−29、11−28、11−27、11−26、11−25、11−24、11−23、11−22、11−21、11−20、11−19、11−18、11−17又は11−16を含むアミノ酸配列が挙げられる。
本明細書で使用する「ヒトナトリウム利尿ペプチドアナログ」なる用語はヒトナトリウム利尿ペプチド(例えばヒトBNP)の生物学的に活性な類似体を意味する。例えば、生物学的に活性なヒトナトリウム利尿ペプチドアナログとしては、元の化合物の生物学的活性を失わないように短縮、欠失、挿入、置換、代替、側鎖延長を加えたヒトナトリウム利尿ペプチド、及び融合蛋白質、又はその組合せが挙げられる。ヒトナトリウム利尿ペプチドアナログは各種手段により得ることができる。例えば、相互結合能を失わせずに天然ナトリウム利尿ペプチド構造の所定アミノ酸を他のアミノ酸に置換することができる。ヒトナトリウム利尿ペプチドアナログの例とこのようなアナログの作製方法は米国特許出願第2006/0172933号に記載されている。
本明細書で使用する「ヒトナトリウム利尿ペプチドコンジュゲート」なる用語は少なくとも1個の修飾部分又は少なくとも1個の反応性部分を付加したヒトナトリウム利尿ペプチド又はヒトナトリウム利尿ペプチドフラグメントを意味する。修飾部分はヒトナトリウム利尿ペプチド又はヒトナトリウム利尿ペプチドフラグメント(例えばhBNP又はhBNPフラグメント)を修飾する部分である。修飾部分の例としては限定されないが、安定性、溶解度及び/又は生物学的活性に作用する部分(例えば親水性ポリマー又はオリゴマー、両親媒性ポリマー又はオリゴマー、及び親油性ポリマー又はオリゴマー)、親水性部分、ポリエチレングリコール部分、生体適合性水溶性部分、ポリカチオン性部分、両親媒性部分、ポリエチレングリコール/アルキル修飾部分等が挙げられる(各々米国特許出願第2006/0172933号に記載されている)。
本明細書で使用する「ヒトナトリウム利尿ペプチド誘導体」なる用語はヒトナトリウム利尿ペプチドアナログ、ヒトナトリウム利尿ペプチドコンジュゲート又はヒトナトリウム利尿ペプチドの組換え体(例えばヒトBNP(配列番号4)の組換え体(例えばネシリチド))を意味する。
本明細書で使用する「免疫診断試薬」なる用語はhBNPの1領域と特異的に結合する1種以上の抗体を意味する。
本明細書で使用する「医薬組成物」なる用語は治療を必要とする疾患又は病態の患者を使用するために使用することができる任意の物質又は薬剤を意味し、小分子(例えば活性剤を含有する薬剤)でも生物製剤でもよい。医薬組成物の例としては限定されないが、抗腫瘍薬(化学療法薬)、抗鬱薬(例えば三環系抗鬱薬)、多発性硬化症治療薬、麻酔薬、インターフェロン、ホルモン、HIV抗ウイルス薬等とその任意組合せが挙げられる。一般に、医薬組成物は心血管系に作用することが知られているもの又は予想されるものでもよいし、予想外又は意外にも心血管系に作用するものでもよい。
本明細書で使用する「ヒトBNPのプレプロペプチド前駆体」又は「ヒトプレプロBNP」なる用語は配列番号1に示すアミノ酸配列をもつ134アミノ酸分子を意味する。
本明細書で使用する「ヒトBNPのプロペプチド」又は「ヒトプロBNP」なる用語は配列番号2に示すアミノ酸配列をもつ108アミノ酸分子を意味する。ヒトプロBNPはヒトプレプロBNPから誘導される。
本明細書で使用する「ヒトBNPのN末端プロペプチド」、「ヒトNT−プロB型ナトリウム利尿ペプチド」又は「ヒトNT−プロBNP」なる用語は配列番号3に示すアミノ酸配列をもつ76アミノ酸分子を意味する。ヒトNT−プロBNPはヒトプロBNP(配列番号2)から誘導される。
本明細書では「対象」及び「患者」なる用語を同義に使用するが、本発明の対象は必ずしもイムノアッセイ時に医療治療を受けているか又は受けたことがある必要はない。本明細書で使用する単数及び複数の「対象」なる用語は動物を意味し、1側面ではトリ(例えばアヒル又はガチョウ)、別の側面ではサメ又はクジラ、又は別の側面では、非霊長類(例えばウシ、ブタ、ラクダ、ラマ、ウマ、ヤギ、ウサギ、ヒツジ、ハムスター、モルモット、ネコ、イヌ、ラット及びマウス)及び霊長類(例えばカニクイザル、チンパンジー等のサル及びヒト)を含む哺乳動物を意味する。対象はヒトが好ましい。
本明細書で使用する「試験サンプル」なる用語はhBNPについて試験する対象及び/又はhBNPを含有している疑いのある対象の組織、血清、血漿、全血、リンパ液、CNS液、尿又は他の体液に由来する生体サンプルを意味する。試験サンプルは当業者に公知の日常的技術を使用して作製することができる。
「読取値」なる用語は較正曲線(例えばBNP較正曲線)から読取られた所定検体(例えばプロBNP)の濃度を意味する。検体が較正物質(と一致しない場合例えば検体プロBNPと較正物質BNP)には、分子量の差について読取値を補正すると最適である。
本明細書で使用する「交差反応性の低下」なる用語は当業者に知られているような他の(例えば少なくとも1種、場合により少なくとも2種の)ヒトBNPアッセイ及び/又はヒトBNPスパイク添加試験に比較して、併用時に試験サンプルに含まれるプロBNP又はNT−プロBNPとの結合の低下を示す1種以上の抗体を利用する試験サンプル中のヒトBNPのイムノアッセイを意味する。低下は約0.1%〜約20%、場合により約1%〜約20%、約0.1%〜約15%、約1%〜約15%、約0.1%〜約10%又は約1%〜約10%とすることができる。
本明細書で使用する「所定レベル」なる用語は一般にアッセイ結果を所定レベルに比較することにより診断結果を判定するために使用されるアッセイカットオフ値を意味し、所定レベルは予め各種臨床パラメーター(例えば疾患の重篤度、進行/非進行/改善等)と関係又は関連付けられている。本発明は典型的な所定レベルを提示し、本明細書に記載するような典型的イムノアッセイに関してこのようなレベルと臨床パラメーターの初期関係又は関連について記載する。しかし、カットオフ値がイムノアッセイの種類(例えば利用する抗体等)により変動する場合があることは周知である。更に、この記載に基づいて他のイムノアッセイのイムノアッセイ特異的カットオフ値を得るように本発明を他のイムノアッセイに適応させることは当業者が十分に可能である。所定レベル(カットオフ)の厳密な値はアッセイ間で変動する場合があるが、本明細書に記載するような相関は一般に適用可能であると思われる。
本明細書に要約するように、本発明は試験サンプル中のhBNP又はhBNPフラグメントの定性的検出及び/又は定量に使用することができるイムノアッセイに関する。本明細書に記載するイムノアッセイは試験サンプル中に含まれている可能性のあるヒトプロBNP又はヒトNT−プロBNPに対する交差反応性が低い。
別の態様において、本発明は(a)試験サンプル中のhBNPの量とヒトプロBNPの量又は(b)試験サンプル中のヒトプロBNPとhBNPの量のモル比又は重量比の測定方法に関する。詳細には、本発明の方法は試験サンプル中のhBNPの量を測定する段階を含む。試験サンプル中のhBNPの量を測定又は定量するのに適した任意方法を使用することができる。このような方法は当分野で周知である。例えば、このような方法は本明細書(例えば上記セクションB)に記載するイムノアッセイ等のイムノアッセイとすることができる。更に、本発明の方法は試験サンプル中のヒトプロBNPの量を測定又は適切する段階を含む。試験サンプル中のヒトプロBNPの量を測定又は定量するのに適した任意方法を使用することができる。このような方法は当分野で周知である。例えば、このような方法は本明細書(例えば上記セクションB)に記載するイムノアッセイ等のイムノアッセイとすることができる。あるいは、実施例2に記載する方法等の方法を使用することができる。試験サンプル中のhBNP又はヒトプロBNPの量を測定又は定量する順序は特に重要ではない。測定することができるモル比又は重量比は(i)前記サンプル中のhBNPの量とヒトプロBNPの量;又は(ii)前記サンプル中のヒトプロBNPの量とhBNPの量の比とすることができる。測定するモル比又は重量比は試験サンプル中のヒトプロBNPの量とhBNPの量の比が好ましい。
(a)対象からの試験サンプルを準備する段階と;
(b)本明細書(例えば上記セクションB)に記載するイムノアッセイのいずれかに従って試験サンプル中のhBNPの量を測定する段階と;
(c)前記サンプル中のヒトプロBNPの量を測定する段階と;
(d)前記サンプル中のヒトプロBNPの量とhBNPの量のモル比又は重量比を求める段階と;
(e)モル比又は重量比を対象における疾患の重篤度又は進行と相関させる段階を含む方法により、対象における心血管疾患等の疾患の重篤度又は進行を判定することができる。具体的には、モル比又は重量比を対象における心血管疾患の重篤度と相関させる場合には、重篤度が高いときに比は所定レベルよりも低く、重篤度が低いときに比は所定レベルよりも高い。モル比又は重量比を対象における疾患の進行と相関させる場合には、比は進行している対象では初期試験サンプルの比に比較して低下し、比は心血管疾患が進行していない対象又は改善した対象では初期試験サンプル中の比に比較して変化しないか又は上昇する。対象における治療の開始前又は対象における治療の開始後に心血管疾患等の疾患の進行を監視することができる。
(a)心血管疾患に関連する1種以上の臨床徴候を示す対象(例えばそのcorin又はfurin遺伝子が突然変異した対象)から試験サンプルを採取する段階と;
(b)本明細書(例えば上記セクションB)に記載するイムノアッセイのいずれかに従って試験サンプル中のヒトBNPの量を測定する段階と;
(c)前記サンプル中のヒトプロBNPの量を測定する段階と;
(d)前記サンプル中のヒトプロBNPの量とhBNPの量のモル比又は重量比を求める段階と;
(e)段階(d)で求めたモル比又は重量比が所定レベルよりも高いか又は低いかを判定する段階と;
(f)段階(e)の判定に基づいてナトリウム利尿ペプチド誘導体治療が対象に有効であったか否かを判断する段階を含むことができる。具体的には、段階(d)で求めた比が所定レベルよりも低い場合には、ナトリウム利尿ペプチド誘導体治療が対象に有効でなかったと判断する。他方、段階(d)で求めた比が所定レベルよりも高い場合には、ナトリウム利尿ペプチド誘導体治療が対象に有効であったと判断する。対象を治療するために使用することができるヒトナトリウム利尿ペプチド誘導体の1例はネシリチドである。このような対象の治療の種類と量は日常的技術を使用して当業者が容易に決定することができる。
(a)対象に1種以上の医薬組成物を投与する前に対象から第1の試験サンプルを採取する段階と;
(b)本明細書(例えば上記セクションB)に記載するイムノアッセイのいずれかに従って試験サンプル中のヒトBNPの量を測定する段階と;
(c)前記サンプル中のヒトプロBNPの量を測定する段階と;
(d)前記サンプル中のヒトプロBNPの量とhBNPの量のモル比又は重量比を求める段階と;
(e)対象に1種以上の医薬組成物を投与した後に対象から第2の試験サンプルを採取する段階と;
(f)本明細書(例えば上記セクションB)に記載するイムノアッセイのいずれかに従って第2の試験サンプル中のヒトBNPの量を測定する段階と;
(g)前記第2の試験サンプル中のヒトプロBNPの量を測定する段階と;
(h)前記第2の試験サンプル中のヒトプロBNPの量とhBNPの量のモル比又は重量比を求める段階と;
(i)段階(d)で求めたモル比又は重量比を段階(h)のモル比又は重量比と比較する段階を含むことができる。具体的には、段階(d)で求めたモル比又は重量比が段階(h)で求めたモル比又は重量比に比較して変化していない場合には、対象が1種以上の医薬組成物の投与の結果として心血管合併症を発症していないと判定する。段階(d)で求めたモル比又は重量比が段階(h)で求めたモル比又は重量比に比較して変化(上昇又は低下)している場合には、対象が1種以上の医薬組成物の投与の結果として心血管合併症を発症していると判定する。
本発明は更に、例えば米国特許第5,089,424号及び5,006,309号に記載され、例えばAbbott Laboratories(Abbott Park,IL)から市販されているような各種自動及び半自動システム(固相が微粒子からなるものを含む)で使用するように応用することもでき、このようなシステムとしては限定されないが、Abbott社のARCHITECT(登録商標)、AxSYM(登録商標)、IMx(登録商標)、PRISM(登録商標)及びQuantum(登録商標)II機器と、他のプラットフォームが挙げられる。更に、本発明は場合によりサンドイッチイムノアッセイを実施するためのAbbott Laboratories社の市販ポイントオブケア(i−STAT(登録商標))電気化学イムノアッセイシステムにも応用可能である。免疫センサーとその製造方法及び使い捨て装置における操作方法は例えば米国特許第5,063,081号、米国特許出願第2003/0170881号、米国特許出願第2004/0018577号、米国特許出願第2005/0054078号、及び米国特許出願第2006/0160164号に記載されている。
本発明は更に自動及び半自動システム及びプラットフォーム用の各種キットで使用するように応用することもでき、例えばAbbott Laboratories(Abbott Park,IL)から市販されているものとして、限定されないが、Abbott Laboratories社のARCHITECT(登録商標)、AxSYM(登録商標)、IMx(登録商標)、PRISM(登録商標)及びQuantum(登録商標)II機器)、サンドイッチイムノアッセイを実施するためのAbbott Laboratories社の市販ポイントオブケア(i−STAT(登録商標))電気化学イムノアッセイシステム、並びに他のプラットフォームが挙げられる。
ARCHITECT(登録商標)−hBNP特異的アッセイ(以下、「Arc−hBNP」と言う)に備え、常磁性粒子にモノクローナル抗体(「mAb」)3−631−436をコーティングした。このmAbはhBNPペプチド上のアミノ酸13−18を含むアミノ酸配列と結合する。ハイブリドーマ細胞株3−631−436により産生されるモノクローナル抗体を本明細書では「モノクローナル抗体3−631−436」又は「クローン3」及び「BNP3−631−436ms」と言う場合もある。更に、マウスハイブリドーマ細胞株3−631−436は2004年12月21日付けでA.T.C.C.に寄託され、A.T.C.C.Accession No.PTA−6476を付与されている。米国特許第6,162,902号に記載の技術を使用してBNP3−631−436ms mAbを常磁性粒子(Polymer Laboratories,Amherst,MA)にコーティングした。具体的には、EDACカップリングを使用した。EDACは一般に第1級アミンとのアミド結合用カルボキシル活性化剤として使用されている。更に、リン酸基と反応する。また、ペプチド合成、蛋白質と核酸の架橋及び免疫コンジュゲートの作製に使用されている。EDACの化学名は1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩である。EDACはSigma−Aldrich,St.Louis,MOから市販されている。粒子を洗浄し、BSAをオーバーコートした。これらの粒子を検体の存在下の1回目のインキュベーション中のアッセイでキャプチャー試薬として使用する。
ARCHITECT(登録商標)−ヒトプロBNP特異的アッセイ(以下、「Arc−ヒトプロBNP」と言う)に備え、上記のように常磁性粒子にmAb 106.3AM1をコーティングした。米国特許第6,162,902号に記載の技術を使用して上記のように106.3AM1 mAbを常磁性粒子(Polymer Laboratories,Amherst,MA)にコーティングした。これらの粒子を検体の存在下1回目のインキュベーション中のアッセイでキャプチャー試薬として使用する。
20個のEDTA血漿検体をARUP Laboratories(Salt Lake City,UT)から入手した。サンプルはドライアイスで梱包して輸送し、使用時まで−70℃で保存した。サンプルは医師がBNP試験用に依頼した各種年齢の男女対象から採取した。
ニューヨーク心臓協会分類I−IVに分類した73個のHF血漿検体をProMedDx,LLC(Norton,MA)から入手した。サンプルはドライアイスで梱包して輸送し、使用時まで−70℃で保存した。
Claims (32)
- hBNPについて試験する試験サンプル又はhBNPを含有している疑いのある試験サンプル中に存在するヒトB型ナトリウム利尿ペプチド(「hBNP」)の量の定量用イムノアッセイとして、試験サンプル中に存在するヒトプロB型ナトリウム利尿ペプチド(「ヒトプロBNP」)に対する交差反応性の低いイムノアッセイであって、
(a)hBNPと結合し、固相に固定化して固定化抗体とした少なくとも1種のキャプチャー抗体を前記試験サンプルと接触させ、少なくとも1種のキャプチャー抗体−hBNPの複合体を含む第1の混合物を形成する段階(なお、前記キャプチャー抗体は約3.0×10−7〜約1.0×10−13Mの平衡解離定数(KD)をもつ1種以上の抗体を含む)と;
(b)hBNPと結合し、検出可能なラベルで標識した少なくとも1種の検出抗体と、少なくとも1種のキャプチャー抗体−hBNPの複合体を含む前記第1の混合物を接触させ、少なくとも1種のキャプチャー抗体−hBNP−少なくとも1種の検出抗体の複合体を含む第2の混合物を形成する段階(なお、前記検出抗体は約3.0×10−7〜約1.0×10−13Mの平衡解離定数(KD)をもつ1種以上の抗体を含む)と;
(c)試験サンプル中に含まれるhBNPの量の尺度として検出可能なラベルを検出することにより、段階(b)で形成された少なくとも1種のキャプチャー抗体−hBNP−少なくとも1種の検出抗体の複合体の量を測定する段階を含み、
少なくとも1種のキャプチャー抗体と少なくとも1種の検出抗体が併用時に試験サンプル中に存在するヒトプロBNPに対して約20%未満の交差反応性を示す前記方法。 - 少なくとも1種のキャプチャー抗体と少なくとも1種の検出抗体が併用時に試験サンプル中に存在するヒトプロBNPに対して約10%未満の交差反応性を示す請求項1に記載のイムノアッセイ。
- キャプチャー抗体が約2.5×10−7〜約5.0×10−13Mの平衡解離定数(KD)をもつ請求項1に記載のイムノアッセイ。
- キャプチャー抗体が106.3、BC203、M1、3−631−436、AM1、AM5、AM8、8.1及び201.3から構成される群から選択される請求項1に記載のイムノアッセイ。
- 検出抗体が106.3、BC203、M1、3−631−436、AM1、AM5、AM8、8.1及び201.3から構成される群から選択される請求項1に記載のイムノアッセイ。
- キャプチャー抗体が3−631−436である請求項1に記載のイムノアッセイ。
- 検出抗体がAM1又は8.1である請求項1に記載のイムノアッセイ。
- hBNPについて試験する試験サンプル又はhBNPを含有している疑いのある試験サンプル中に存在するヒトB型ナトリウム利尿ペプチド(「hBNP」)の量の定量用イムノアッセイとして、試験サンプル中に存在するヒトプロB型ナトリウム利尿ペプチド(「ヒトプロBNP」)に対する交差反応性の低いイムノアッセイであって、
(a)hBNPと結合し、検出可能なラベルで標識した少なくとも1種の検出抗体と前記試験サンプルを接触させ、少なくとも1種のhBNP−検出抗体の複合体を含む第1の混合物を形成する段階(なお、前記検出抗体は約3.0×10−7〜約1.0×10−13Mの平衡解離定数(KD)をもつ1種以上の抗体を含む)と;
(b)hBNPと結合し、固相に固定化して固定化抗体とした少なくとも1種のキャプチャー抗体と、前記少なくとも1種のhBNP−検出抗体の複合体を含む前記第1の混合物を接触させ、少なくとも1種のキャプチャー抗体−hBNP−少なくとも1種の検出抗体の複合体を含む第2の混合物)を形成する段階(なお、前記少なくとも1種のキャプチャー抗体は約3.0×10−7〜約1.0×10−13Mの平衡解離定数(KD)をもつ1種以上の抗体を含む)と;
(c)試験サンプル中に含まれるhBNPの量の尺度として検出可能なラベルを検出することにより、段階(b)で形成された少なくとも1種のキャプチャー抗体−hBNP−少なくとも1種の検出抗体の複合体の量を測定する段階を含み、
少なくとも1種のキャプチャー抗体と少なくとも1種の検出抗体が併用時に試験サンプル中に存在するヒトプロBNPに対して約20%未満の交差反応性を示す前記方法。 - 少なくとも1種のキャプチャー抗体と少なくとも1種の検出抗体が併用時に試験サンプル中に存在するヒトプロBNPに対して約10%未満の交差反応性を示す請求項8に記載のイムノアッセイ。
- キャプチャー抗体が約2.5×10−7〜約5.0×10−13Mの平衡解離定数(KD)をもつ請求項8に記載のイムノアッセイ。
- キャプチャー抗体が106.3、BC203、M1、3−631−436、AM1、AM5、AM8、8.1及び201.3から構成される群から選択される請求項8に記載のイムノアッセイ。
- 検出抗体が106.3、BC203、M1、3−631−436、AM1、AM5、AM8、8.1及び201.3から構成される群から選択される請求項8に記載のイムノアッセイ。
- hBNPについて試験する試験サンプル又はhBNPを含有している疑いのある試験サンプル中に存在するヒトB型ナトリウム利尿ペプチド(「hBNP」)の量の定量用イムノアッセイとして、試験サンプル中に存在するヒトプロB型ナトリウム利尿ペプチド(「ヒトプロBNP」)に対する交差反応性の低いイムノアッセイであって、
(a)hBNPと結合し、固相に固定化して固定化抗体とした少なくとも1種のキャプチャー抗体と、hBNPと結合し、検出可能なラベルで標識した少なくとも1種の検出抗体とに試験サンプルを接触させ、少なくとも1種のキャプチャー抗体−hBNP−少なくとも1種の検出抗体の複合体を形成する段階(なお、前記少なくとも1種のキャプチャー抗体と少なくとも1種の検出抗体は各々約3.0×10−7〜約1.0×10−13Mの平衡解離定数(KD)をもつ1種以上の抗体である)と;
(b)試験サンプル中に含まれるhBNPの量の尺度として検出可能なラベルを検出することにより、段階(a)で形成された少なくとも1種のキャプチャー抗体−hBNP−少なくとも1種の検出抗体の複合体の量を測定する段階を含み、
少なくとも1種のキャプチャー抗体と少なくとも1種の検出抗体が併用時に試験サンプル中に存在するヒトプロBNPに対して約20%未満の交差反応性を示す前記方法。 - 少なくとも1種のキャプチャー抗体と少なくとも1種の検出抗体が併用時に試験サンプル中に存在するヒトプロBNPに対して約10%未満の交差反応性を示す請求項13に記載のイムノアッセイ。
- キャプチャー抗体が約2.5×10−7〜約5.0×10−13Mの平衡解離定数(KD)をもつ請求項13に記載のイムノアッセイ。
- キャプチャー抗体が106.3、BC203、M1、3−631−436、AM1、AM5、AM8、8.1及び201.3から構成される群から選択される請求項13に記載のイムノアッセイ。
- 検出抗体が106.3、BC203、M1、3−631−436、AM1、AM5、AM8、8.1及び201.3から構成される群から選択される請求項13に記載のイムノアッセイ。
- 試験サンプル中のヒトプロBNPとhBNPの量のモル比又は重量比の測定方法であって、
(a)請求項1に記載のイムノアッセイに従って試験サンプル中のhBNPの量を測定する段階と;
(b)前記サンプル中のヒトプロBNPの量を測定する段階と;
(c)前記サンプル中のヒトプロBNPの量とhBNPの量のモル比又は重量比を求める段階を含む前記方法。 - ヒトプロBNP/hBNPのモル比が約1.0〜約50.0である請求項18に記載の方法。
- ヒトプロBNP/hBNPの重量比が約2.0〜約150.0である請求項18に記載の方法。
- 対象における心血管疾患の重篤度の判定方法であって、
(a)対象からの試験サンプルを準備する段階と;
(b)請求項1に記載のイムノアッセイに従って試験サンプル中のhBNPの量を測定する段階と;
(c)前記サンプル中のヒトプロBNPの量を測定する段階と;
(d)前記サンプル中のヒトプロBNPの量とhBNPの量のモル比又は重量比を求める段階と;
(e)モル比又は重量比を対象における心血管疾患の重篤度と相関させる段階を含み、前記比が所定レベルよりも低い場合には対象は心血管疾患の重篤度が高いと判定し、前記比が所定レベルよりも高い場合には対象は心血管疾患の重篤度が低いと判定する前記方法。 - 心血管疾患が冠動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、心筋梗塞及び心不全から構成される群から選択される請求項21に記載の方法。
- 対象における心血管疾患の進行の監視方法であって、
(a)対象からの試験サンプルを準備する段階と;
(b)請求項1に記載のイムノアッセイに従って試験サンプル中のhBNPの量を測定する段階と;
(c)前記サンプル中のヒトプロBNPの量を測定する段階と;
(d)前記サンプル中のヒトプロBNPの量とhBNPの量のモル比又は重量比を求める段階と;
(e)モル比又は重量比を対象における疾患の進行と相関させる段階を含み、前記比は進行している対象では初期試験サンプル中の比に比較して低下し、前記比は心血管疾患が進行していない対象又は改善した対象では初期試験サンプル中の比に比較して変化しないか又は上昇する前記方法。 - 心血管疾患の治療後に前記監視を実施する請求項23に記載の方法。
- 心血管疾患のナトリウム利尿ペプチド誘導体治療が有効であった対象の同定方法であって、
(a)心血管疾患に関連する1種以上の臨床徴候を示す対象から試験サンプルを採取する段階と;
(b)請求項1に記載のイムノアッセイに従って試験サンプル中のhBNPの量を測定する段階と;
(c)前記サンプル中のヒトプロBNPの量を測定する段階と;
(d)前記サンプル中のヒトプロBNPの量とhBNPの量のモル比又は重量比を求める段階と;
(e)段階(d)で求めたモル比又は重量比が所定レベルよりも高いか又は低いかを判定する段階と;
(f)段階(e)の判定に基づいてナトリウム利尿ペプチド誘導体治療が対象に有効であったか否かを判断する段階を含み、比が所定レベルよりも低い場合には、ナトリウム利尿ペプチド誘導体治療が対象に有効でなかったと判断し、更に、前記比が所定レベルよりも高い場合には、ナトリウム利尿ペプチド誘導体治療が対象に有効であったと判断する前記方法。 - ナトリウム利尿ペプチド誘導体がネシリチドである請求項25に記載の方法。
- 対象が1種以上の医薬組成物を前記対象に投与した結果として心血管合併症を発症しているか否かを判定する方法であって、
(a)対象に1種以上の医薬組成物を投与する前に対象から第1の試験サンプルを採取する段階と;
(b)請求項1に記載のイムノアッセイに従って試験サンプル中のヒトBNPの量を測定する段階と;
(c)前記サンプル中のヒトプロBNPの量を測定する段階と;
(d)前記サンプル中のヒトプロBNPの量とhBNPの量のモル比又は重量比を求める段階と;
(e)対象に1種以上の医薬組成物を投与した後に対象から第2の試験サンプルを採取する段階と;
(f)請求項1に記載のイムノアッセイに従って第2の試験サンプル中のヒトBNPの量を測定する段階と;
(g)前記第2の試験サンプル中のヒトプロBNPの量を測定する段階と;
(h)前記第2の試験サンプル中のヒトプロBNPの量とhBNPの量のモル比又は重量比を求める段階と;
(i)段階(d)で求めたモル比又は重量比を段階(h)のモル比又は重量比と比較する段階を含み、段階(d)で求めたモル比又は重量比が段階(h)で求めたモル比又は重量比に比較して変化していない場合には、対象が1種以上の医薬組成物の投与の結果として心血管合併症を発症していないと判定し、更に、段階(d)で求めたモル比又は重量比が段階(h)で求めたモル比又は重量比に比較して変化している場合には、対象が1種以上の医薬組成物の投与の結果として心血管合併症を発症していると判定する前記方法。 - (a)hBNP/抗体の複合体の形成を可能にする時間と条件下で、hBNPを含有している疑いのある試験サンプルを前記hBNPに特異的な少なくとも1種のキャプチャー抗体と接触させる段階と;
(b)前記hBNPの存在を示すものとして少なくとも1種の検出抗体を使用して形成されたhBNP/抗体の複合体を検出する段階を含む、試験サンプル中のヒトB型ナトリウム利尿ペプチド(「hBNP」)の存在の検出方法の改善において、
併用時にヒトプロB型ナトリウム利尿ペプチド(「ヒトプロBNP」)に対して約20%未満の交差反応性を示す抗体を前記少なくとも1種のキャプチャー抗体及び前記少なくとも1種の検出抗体として利用する段階を含む前記改善。 - ヒトB型ナトリウム利尿ペプチド(「hBNP」)に対して特異的であり、併用時にヒトプロB型ナトリウム利尿ペプチド(「ヒトプロBNP」)に対して約20%未満の交差反応性を示す少なくとも1種のキャプチャー抗体と少なくとも1種の検出抗体を含有する免疫診断試薬。
- キャプチャー抗体と検出抗体が各々約2.5×10−7〜約5.0×10−13Mの平衡解離定数(KD)をもつ請求項29に記載の免疫診断試薬。
- キャプチャー抗体が3−631−436であり、検出抗体がAM1又は8.1である請求項29に記載の免疫診断試薬。
- 試験サンプル中のヒトB型ナトリウム利尿ペプチド(「hBNP」)の検出用キットであって、
(a)試験サンプルのアッセイを実施するための説明書と;
(b)ヒトB型ナトリウム利尿ペプチド(「hBNP」)に対して特異的であり、併用時にヒトプロB型ナトリウム利尿ペプチド(「ヒトプロBNP」)に対して約20%未満の交差反応性を示す少なくとも1種のキャプチャー抗体と少なくとも1種の検出抗体を含有する免疫診断試薬を含む前記キット。
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