JPH0616557A - 脳機能障害改善剤 - Google Patents
脳機能障害改善剤Info
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- JPH0616557A JPH0616557A JP34065892A JP34065892A JPH0616557A JP H0616557 A JPH0616557 A JP H0616557A JP 34065892 A JP34065892 A JP 34065892A JP 34065892 A JP34065892 A JP 34065892A JP H0616557 A JPH0616557 A JP H0616557A
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- phenyl
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記一般式（Ｉ）
【化１】
Ｒ1 ，Ｒ2 ：水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ6 のア
ルキル基 Ｒ3 ，Ｒ4 ：水素原子、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基 Ｒ5 ：水素原子、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基 【化２】 Ａｒ：フェニル基 ｎ：２または３ で示される〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン誘導体また
はその塩を有効成分とする脳機能障害改善剤。 【効果】 本発明化合物は、初老期痴呆、脳障害後遺症
による記憶障害などの脳の高次機能障害の改善剤として
有用である。
ルキル基 Ｒ3 ，Ｒ4 ：水素原子、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基 Ｒ5 ：水素原子、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基 【化２】 Ａｒ：フェニル基 ｎ：２または３ で示される〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン誘導体また
はその塩を有効成分とする脳機能障害改善剤。 【効果】 本発明化合物は、初老期痴呆、脳障害後遺症
による記憶障害などの脳の高次機能障害の改善剤として
有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は〔２，３−ｄ〕チエノピ
リミジン誘導体またはその塩を有効成分とする脳機能改
善剤に関する。
リミジン誘導体またはその塩を有効成分とする脳機能改
善剤に関する。
【０００２】
【発明の目的】本発明者らは、向精神作用を有する化合
物を見出すべく種々検討を行い、２位にピペラジニル基
またはホモピペラジニル基を有し、４位にフェニル基を
有する〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン誘導体が脳機能
障害改善作用を有することを見出し、本発明に到達し
た。
物を見出すべく種々検討を行い、２位にピペラジニル基
またはホモピペラジニル基を有し、４位にフェニル基を
有する〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン誘導体が脳機能
障害改善作用を有することを見出し、本発明に到達し
た。
【０００３】すなわち、本発明の要旨は、下記一般式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【０００４】
【化３】
【０００５】〔上記一般式（Ｉ）中で、Ｒ1 およびＲ2
は水素原子、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素等）またはＣ1 〜Ｃ6 （好ましくはＣ1 〜Ｃ4 ）のア
ルキル基（メチル、エチル、プロピル、ブチル等）を表
わし、Ｒ3 およびＲ4 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ6 （好
ましくはＣ1 〜Ｃ4 ）のアルキル基（メチル、エチル、
プロピル、ブチル等）を表わす。
は水素原子、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素等）またはＣ1 〜Ｃ6 （好ましくはＣ1 〜Ｃ4 ）のア
ルキル基（メチル、エチル、プロピル、ブチル等）を表
わし、Ｒ3 およびＲ4 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ6 （好
ましくはＣ1 〜Ｃ4 ）のアルキル基（メチル、エチル、
プロピル、ブチル等）を表わす。
【０００６】Ｒ5 は水素原子もしくはＣ1 〜Ｃ6 （好
ましくはＣ1 〜Ｃ4 ）のアルキル基（メチル、エチル、
プロピル、ブチル等）、
ましくはＣ1 〜Ｃ4 ）のアルキル基（メチル、エチル、
プロピル、ブチル等）、
【０００７】
【化４】
【０００８】を表わす。Ａｒは置換基を有していてもよ
いフェニル基を表わす。ｎは２または３の整数を表わ
す。〕で示される〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン誘導
体またはその塩を有効成分とする脳機能改善剤に存す
る。
いフェニル基を表わす。ｎは２または３の整数を表わ
す。〕で示される〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン誘導
体またはその塩を有効成分とする脳機能改善剤に存す
る。
【０００９】
【発明の構成】本発明に係る〔２，３−ｄ〕チエノピリ
ミジン誘導体は前記一般式（Ｉ）で表わされ、Ｒ1 〜Ｒ
5 、ｎおよびＡｒは先に定義したとおりであるが、Ａｒ
が置換されたフェニル基である場合、置換基としては、
たとえば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原
子；メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル等の
Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシ等のＣ1〜Ｃ6 のアルコキシ基；水酸
基；ニトロ基；アミノ基；シアノ基；およびメチルアミ
ノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等
のアルキル置換アミノ基等が挙げられる。
ミジン誘導体は前記一般式（Ｉ）で表わされ、Ｒ1 〜Ｒ
5 、ｎおよびＡｒは先に定義したとおりであるが、Ａｒ
が置換されたフェニル基である場合、置換基としては、
たとえば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原
子；メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル等の
Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシ等のＣ1〜Ｃ6 のアルコキシ基；水酸
基；ニトロ基；アミノ基；シアノ基；およびメチルアミ
ノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等
のアルキル置換アミノ基等が挙げられる。
【００１０】本発明に係る〔２，３−ｄ〕チエノピリミ
ジン誘導体は、たとえば下記式に示されるような方法に
より製造し得る。
ジン誘導体は、たとえば下記式に示されるような方法に
より製造し得る。
【００１１】（ａ）
【化５】
【００１２】（上記反応式中、Ｒ1 〜Ｒ5 、Ａｒおよび
ｎは先に定義したとおりであり、Ｙはハロゲン原子、Ｒ
7 はアミノ基の保護基を表わす。）すなわち、一般式
（II）で示される化合物と一般式（III)または（IV）で
示されるアミン類とを反応させ、一般式（IV）で示され
るアミン類を用いる場合には反応後アミノ基の保護基を
除去することにより目的化合物（Ｉ）が得られる。Ｒ 7
の具体例としては、たとえば、ベンジル基、ホルミル
基、アセチル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げ
られる。
ｎは先に定義したとおりであり、Ｙはハロゲン原子、Ｒ
7 はアミノ基の保護基を表わす。）すなわち、一般式
（II）で示される化合物と一般式（III)または（IV）で
示されるアミン類とを反応させ、一般式（IV）で示され
るアミン類を用いる場合には反応後アミノ基の保護基を
除去することにより目的化合物（Ｉ）が得られる。Ｒ 7
の具体例としては、たとえば、ベンジル基、ホルミル
基、アセチル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げ
られる。
【００１３】アミン類（III)または（IV）との反応にお
いては、１当量のアミン類が、生成するハロゲン化水素
の脱離に使用されるので、少くとも２当量のアミン類を
加えるのが好ましいが、反応を促進するために、しばし
ば２０当量までの量で過剰にアミン類を使用するのが好
ましい。１当量のアミン類を用いて反応を行う場合に
は、第３級アミン類または、炭酸カリウムあるいは炭酸
ナトリウムを酸結合剤として加える。アミン類を過剰に
用いる場合は、無溶媒でも反応は可能であるが、溶媒を
使用する場合、不活性な有機溶媒、たとえば、Ｃ1 〜Ｃ
8 のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ベンゼン、アルキル置換ベンゼン、ハロゲン置換ベンゼ
ン、クロロホルム、ジもしくはトリクロロエチレン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等の、単独もしくは混合溶媒が使用される。反応
は一般に２０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜１００
℃の範囲で行われる。
いては、１当量のアミン類が、生成するハロゲン化水素
の脱離に使用されるので、少くとも２当量のアミン類を
加えるのが好ましいが、反応を促進するために、しばし
ば２０当量までの量で過剰にアミン類を使用するのが好
ましい。１当量のアミン類を用いて反応を行う場合に
は、第３級アミン類または、炭酸カリウムあるいは炭酸
ナトリウムを酸結合剤として加える。アミン類を過剰に
用いる場合は、無溶媒でも反応は可能であるが、溶媒を
使用する場合、不活性な有機溶媒、たとえば、Ｃ1 〜Ｃ
8 のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ベンゼン、アルキル置換ベンゼン、ハロゲン置換ベンゼ
ン、クロロホルム、ジもしくはトリクロロエチレン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等の、単独もしくは混合溶媒が使用される。反応
は一般に２０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜１００
℃の範囲で行われる。
【００１４】上記した（ａ）法の出発物質である一般式
（II）の化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．，２８（１１），３１７２（１９８０）の方法に従
って合成することができる。アミン類として一般式（I
V）で示される化合物を用いる場合には、反応終了後、
更にアミノ基の保護基を除去するが、たとえば、Ｒ7 が
ベンジル基あるいはベンジルオキシカルボニル基である
場合には、パラジウムカーボンを触媒とする接触水添に
より、また、Ｒ7 が、ホルミル基あるいはアセチル基で
ある場合には、酸加水分解により、Ｒ7 を除去すること
ができる。
（II）の化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．，２８（１１），３１７２（１９８０）の方法に従
って合成することができる。アミン類として一般式（I
V）で示される化合物を用いる場合には、反応終了後、
更にアミノ基の保護基を除去するが、たとえば、Ｒ7 が
ベンジル基あるいはベンジルオキシカルボニル基である
場合には、パラジウムカーボンを触媒とする接触水添に
より、また、Ｒ7 が、ホルミル基あるいはアセチル基で
ある場合には、酸加水分解により、Ｒ7 を除去すること
ができる。
【００１５】（ｂ）
【化６】
【００１６】（上記反応式中、Ｒ1 〜Ｒ5 、ｎおよびＡ
ｒは先に定義したとおりであり、Ｚはハロゲン原子を示
す。Ｒ5'は前記Ｒ5 の又はで定義したのと同義であ
り、Ｒ 6 は前記Ｒ5 ので定義したとおりである。）す
なわち、（ａ）法で得られる化合物（Ｖ）と一般式（V
I）又は（VII)で示される化合物とを反応させることに
より、目的化合物（Ｉ）を得ることができる。
ｒは先に定義したとおりであり、Ｚはハロゲン原子を示
す。Ｒ5'は前記Ｒ5 の又はで定義したのと同義であ
り、Ｒ 6 は前記Ｒ5 ので定義したとおりである。）す
なわち、（ａ）法で得られる化合物（Ｖ）と一般式（V
I）又は（VII)で示される化合物とを反応させることに
より、目的化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００１７】一般式（VI）で示される化合物との反応
は、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中で、炭酸カリあ
るいは炭酸ナトリウムを、酸結合剤として用いて、行う
ことができる。一般式（VII)で示されるアルキルイソシ
アナートとの反応は、ジクロロメタン、クロロホルム等
の溶媒中、室温で行われる。
は、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中で、炭酸カリあ
るいは炭酸ナトリウムを、酸結合剤として用いて、行う
ことができる。一般式（VII)で示されるアルキルイソシ
アナートとの反応は、ジクロロメタン、クロロホルム等
の溶媒中、室温で行われる。
【００１８】（ｃ）前記（ａ）または（ｂ）法によって
得られる一般式（Ｉ）で示される化合物は、その置換基
ＡｒまたはＲ5 を更に他の置換基に変換することにより
一般式（Ｉ）で示される別の化合物を製造することがで
きる。たとえば、置換基Ａｒ上の置換基の変換として、
ニトロ基の鉄粉−酢酸によるアミノ基への変換、ブロモ
基のジメチルホルムアミド中でのシアン化第一銅による
シアノ基への変換等が挙げられ、置換基Ｒ5 の変換とし
ては、パラフルオロフェナシル基の水素化硼素ナトリウ
ムによる２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキ
シエチル基への変換等が挙げられる。
得られる一般式（Ｉ）で示される化合物は、その置換基
ＡｒまたはＲ5 を更に他の置換基に変換することにより
一般式（Ｉ）で示される別の化合物を製造することがで
きる。たとえば、置換基Ａｒ上の置換基の変換として、
ニトロ基の鉄粉−酢酸によるアミノ基への変換、ブロモ
基のジメチルホルムアミド中でのシアン化第一銅による
シアノ基への変換等が挙げられ、置換基Ｒ5 の変換とし
ては、パラフルオロフェナシル基の水素化硼素ナトリウ
ムによる２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキ
シエチル基への変換等が挙げられる。
【００１９】上記のような方法で製造される、本発明に
係る〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン誘導体として好適
な化合物を以下に例示する。 ６−メチル−４−フェニル−２−ピペラジニル−〔２，
３−ｄ〕チエノピリミジン ５，６−ジメチル−４−フェニル−２−ピペラジニル−
〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン ５−メチル−４−フェニル−２−ピペラジニル−〔２，
３−ｄ〕チエノピリミジン ６−クロロ−４−フェニル−２−ピペラジニル−〔２，
３−ｄ〕チエノピリミジン ４−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−ピペ
ラジニル−〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン ４−（２−ブロモフェニル）−６−メチル−２−ピペラ
ジニル−〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン ６−メチル−４−（２−メチルフェニル）−２−ピペラ
ジニル−〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン ４−（２−シアノフェニル）−６−メチル−２−ピペラ
ジニル−〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン また、一般式（Ｉ）で示される〔２，３−ｄ〕チエノピ
リミジン誘導体の薬剤として許容され得る酸付加塩も本
発明の範囲に含まれる。該酸付加塩としては、塩酸、リ
ン酸、硫酸等の無機酸及び酢酸、ギ酸、クエン酸、パラ
トルエンスルホン酸等の有機酸等との塩が挙げられる。
係る〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン誘導体として好適
な化合物を以下に例示する。 ６−メチル−４−フェニル−２−ピペラジニル−〔２，
３−ｄ〕チエノピリミジン ５，６−ジメチル−４−フェニル−２−ピペラジニル−
〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン ５−メチル−４−フェニル−２−ピペラジニル−〔２，
３−ｄ〕チエノピリミジン ６−クロロ−４−フェニル−２−ピペラジニル−〔２，
３−ｄ〕チエノピリミジン ４−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−ピペ
ラジニル−〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン ４−（２−ブロモフェニル）−６−メチル−２−ピペラ
ジニル−〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン ６−メチル−４−（２−メチルフェニル）−２−ピペラ
ジニル−〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン ４−（２−シアノフェニル）−６−メチル−２−ピペラ
ジニル−〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン また、一般式（Ｉ）で示される〔２，３−ｄ〕チエノピ
リミジン誘導体の薬剤として許容され得る酸付加塩も本
発明の範囲に含まれる。該酸付加塩としては、塩酸、リ
ン酸、硫酸等の無機酸及び酢酸、ギ酸、クエン酸、パラ
トルエンスルホン酸等の有機酸等との塩が挙げられる。
【００２０】本発明に係る〔２，３−ｄ〕チエノピリミ
ジン誘導体は、治療上有用な活性を有し、特に、中枢神
経系に対して有用な作用を示す。すなわち、レセルピン
による体温下降作用に強力に拮抗し、記憶障害モデルで
ある、電気ショックによる受動的回避反応の低下を改善
する。これ等の活性のために、本発明に係る化合物は、
知的機能障害の改善のために使用しうる医薬品として有
用である。
ジン誘導体は、治療上有用な活性を有し、特に、中枢神
経系に対して有用な作用を示す。すなわち、レセルピン
による体温下降作用に強力に拮抗し、記憶障害モデルで
ある、電気ショックによる受動的回避反応の低下を改善
する。これ等の活性のために、本発明に係る化合物は、
知的機能障害の改善のために使用しうる医薬品として有
用である。
【００２１】本発明に係る化合物を治療剤として用いる
場合、単独または薬剤的に可能な担体と複合して投与さ
れる。その組成は、化合物の溶解度、化学的性質、投与
経路、投与計画等によって決定される。たとえば、化合
物を非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射で投
与する場合、溶液を等張にするために食塩あるいはグル
コース等の他の溶質を添加した無菌溶液として使用され
る。また化合物は、でんぷん、乳糖、白糖等の適当な賦
形剤を含む錠剤、カプセル剤または顆粒剤の形で経口投
与される。また化合物に糖、コーンシロップ、香料、色
素等を加えて脱水成型し固型化して、トローチまたはロ
ゼンジのような口中錠として使用する。また溶液として
経口投与する場合は、着色剤および香料を加える。
場合、単独または薬剤的に可能な担体と複合して投与さ
れる。その組成は、化合物の溶解度、化学的性質、投与
経路、投与計画等によって決定される。たとえば、化合
物を非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射で投
与する場合、溶液を等張にするために食塩あるいはグル
コース等の他の溶質を添加した無菌溶液として使用され
る。また化合物は、でんぷん、乳糖、白糖等の適当な賦
形剤を含む錠剤、カプセル剤または顆粒剤の形で経口投
与される。また化合物に糖、コーンシロップ、香料、色
素等を加えて脱水成型し固型化して、トローチまたはロ
ゼンジのような口中錠として使用する。また溶液として
経口投与する場合は、着色剤および香料を加える。
【００２２】投与量は投与法、化合物の種類、患者の状
態により医師によって決定される。治療量は一般に、非
経口投与で０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ１日、経口投与で
０．５〜５００ｍｇ／ｋｇ１日である。
態により医師によって決定される。治療量は一般に、非
経口投与で０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ１日、経口投与で
０．５〜５００ｍｇ／ｋｇ１日である。
【００２３】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明は、その要旨を超えない限り以下の
実施例に限定されない。 参考例１＜６−メチル−４−フェニル−２−ピペラジニ
ル−〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン＞〔（ａ）法〕 加温したクロロホルム４０ｍｌに溶解した２−クロロ−
６−メチル−４−フェニル−〔２，３−ｄ〕チエノピリ
ミジン１５．６４ｇを、エタノール１００ｍｌに無水ピ
ペラジン６２ｇを加温して溶かした溶液中に、還流下滴
下し、さらに１時間加熱還流する。クロロホルムとエタ
ノールを減圧留去し、クロロホルム３００ｍｌと水３０
０ｍｌを加え、生成物をクロロホルム層に抽出する。ク
ロロホルム層をさらに水２００ｍｌで２回洗浄し、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。クロ
ロホルムを濃縮し、クロロホルム−シクロヘキサンから
結晶化すると、融点１８６〜１８７℃ １７．１７ｇの
遊離塩基の目的物が得られる。これを、６０ｍｌのクロ
ロホルムに、加温して溶かし、１．１当量の２０％塩化
水素エタノール溶液を加え、さらにエタノール３５０ｍ
ｌを加えた後、１００ｍｌを減圧留去し放冷すると結晶
が析出し、濾取すると１８．２０ｇの１−塩酸塩が得ら
れる。融点２７０℃〜２８０℃（分解）。
説明するが、本発明は、その要旨を超えない限り以下の
実施例に限定されない。 参考例１＜６−メチル−４−フェニル−２−ピペラジニ
ル−〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン＞〔（ａ）法〕 加温したクロロホルム４０ｍｌに溶解した２−クロロ−
６−メチル−４−フェニル−〔２，３−ｄ〕チエノピリ
ミジン１５．６４ｇを、エタノール１００ｍｌに無水ピ
ペラジン６２ｇを加温して溶かした溶液中に、還流下滴
下し、さらに１時間加熱還流する。クロロホルムとエタ
ノールを減圧留去し、クロロホルム３００ｍｌと水３０
０ｍｌを加え、生成物をクロロホルム層に抽出する。ク
ロロホルム層をさらに水２００ｍｌで２回洗浄し、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。クロ
ロホルムを濃縮し、クロロホルム−シクロヘキサンから
結晶化すると、融点１８６〜１８７℃ １７．１７ｇの
遊離塩基の目的物が得られる。これを、６０ｍｌのクロ
ロホルムに、加温して溶かし、１．１当量の２０％塩化
水素エタノール溶液を加え、さらにエタノール３５０ｍ
ｌを加えた後、１００ｍｌを減圧留去し放冷すると結晶
が析出し、濾取すると１８．２０ｇの１−塩酸塩が得ら
れる。融点２７０℃〜２８０℃（分解）。
【００２４】同様の方法で下記表−１に示す化合物が、
対応する２−クロロ−〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン
類とピペラジン類あるいはホモピペラジン類から合成さ
れる。
対応する２−クロロ−〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン
類とピペラジン類あるいはホモピペラジン類から合成さ
れる。
【００２５】
【表１】
【００２６】
【表２】
【００２７】
【表３】
【００２８】
【表４】
【００２９】参考例２２＜６−メチル−２−（２−メチ
ルピペラジニル）−４−フェニル−〔２，３−ｄ〕チエ
ノピリミジン＞〔（ａ）法（アミノ基の保護基除去
法）〕 ２−クロロ−６−メチル−４−フェニル〔２，３−ｄ〕
チエノピリミジン３ｇ、１−ベンジル−３−メチルピペ
ラジン２．２ｇおよび炭酸ナトリウム１．１ｇをジメチ
ルホルムアミド４ｍｌと混合し、加熱還流下３時間反応
させる。冷却後、ベンゼン８０ｍｌおよび水８０ｍｌを
加えて分液し、ベンゼン層を水１００ｍｌで２回洗浄す
る。さらに、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。ベンゼンを留去し、シリカゲルクロマトグ
ラフィー（シリカゲル１８０ｇ、ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル（１０：１））で精製すると、油状の２−（４−ベ
ンジル−２−メチルピペラジニル）−６−メチル−４−
フェニル−〔２，３−ｄ〕チエノピリミジンが４．３ｇ
得られる。これを酢酸９０ｍｌおよび濃塩酸１０ｍｌに
溶解し、パラジウムブラック０．５ｇを触媒として、７
０℃で４時間、１気圧で接触水添する。触媒を濾去後、
酢酸および塩酸を減圧留去し、酢酸エチル１５０ｍｌお
よび１０％炭酸カリウム水溶液１００ｍｌを加えて分液
する。酢酸エチル層を水洗後、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。酢酸エチルを留去し、ク
ロロホルム−ｎ−ヘキサンから再結晶すると、１．８５
ｇの目的物が得られる。融点１６８℃〜１７０℃
ルピペラジニル）−４−フェニル−〔２，３−ｄ〕チエ
ノピリミジン＞〔（ａ）法（アミノ基の保護基除去
法）〕 ２−クロロ−６−メチル−４−フェニル〔２，３−ｄ〕
チエノピリミジン３ｇ、１−ベンジル−３−メチルピペ
ラジン２．２ｇおよび炭酸ナトリウム１．１ｇをジメチ
ルホルムアミド４ｍｌと混合し、加熱還流下３時間反応
させる。冷却後、ベンゼン８０ｍｌおよび水８０ｍｌを
加えて分液し、ベンゼン層を水１００ｍｌで２回洗浄す
る。さらに、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。ベンゼンを留去し、シリカゲルクロマトグ
ラフィー（シリカゲル１８０ｇ、ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル（１０：１））で精製すると、油状の２−（４−ベ
ンジル−２−メチルピペラジニル）−６−メチル−４−
フェニル−〔２，３−ｄ〕チエノピリミジンが４．３ｇ
得られる。これを酢酸９０ｍｌおよび濃塩酸１０ｍｌに
溶解し、パラジウムブラック０．５ｇを触媒として、７
０℃で４時間、１気圧で接触水添する。触媒を濾去後、
酢酸および塩酸を減圧留去し、酢酸エチル１５０ｍｌお
よび１０％炭酸カリウム水溶液１００ｍｌを加えて分液
する。酢酸エチル層を水洗後、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。酢酸エチルを留去し、ク
ロロホルム−ｎ−ヘキサンから再結晶すると、１．８５
ｇの目的物が得られる。融点１６８℃〜１７０℃
【００３０】参考例２３＜２−〔４−（４−フルオロフ
ェナシル）−ピペラジニル〕−６−メチル−４−フェニ
ル〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン＞〔（ｂ）法〕 ６−メチル−４−フェニル−２−ピペラジニル−〔２，
３−ｄ〕チエノピリミジン２．０３ｇ、４−フルオロフ
ェナシルクロリド１．２５ｇおよびトリエチルアミン
０．７３ｇをメチルエチルケトン６ｍｌ中で加熱還流下
５時間反応させる。冷却後、クロロホルム７０ｍｌを加
え、水１００ｍｌで２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを留
去後、ジエチルエーテル−メタノールから結晶化させる
と、目的物２．６８ｇが得られる。融点１４１〜１４２
℃
ェナシル）−ピペラジニル〕−６−メチル−４−フェニ
ル〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン＞〔（ｂ）法〕 ６−メチル−４−フェニル−２−ピペラジニル−〔２，
３−ｄ〕チエノピリミジン２．０３ｇ、４−フルオロフ
ェナシルクロリド１．２５ｇおよびトリエチルアミン
０．７３ｇをメチルエチルケトン６ｍｌ中で加熱還流下
５時間反応させる。冷却後、クロロホルム７０ｍｌを加
え、水１００ｍｌで２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを留
去後、ジエチルエーテル−メタノールから結晶化させる
と、目的物２．６８ｇが得られる。融点１４１〜１４２
℃
【００３１】参考例２４＜２−〔４−｛２−（４−フル
オロフェニル）−２−ヒドロキシエチル｝−ピペラジニ
ル〕−６−メチル−４−フェニル−〔２，３−ｄ〕チエ
ノピリミジン＞〔（ｃ）法（Ｒ5 の変換）〕 ２−〔４−（４−フルオロフェナシル）−ピペラジニ
ル〕−６−メチル−４−フェニル−〔２，３−ｄ〕チエ
ノピリミジン１．３４ｇをクロロホルム１０ｍｌとエタ
ノール１０ｍｌに溶解し、水素化硼素ナトリウム０．２
３ｇを室温で加えて、１時間反応させる。クロロホルム
６０ｍｌおよび水１００ｍｌを加えて分液し、クロロホ
ルム層を水１００ｍｌで洗浄し、飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを留
去し、メタノールから結晶化させると、目的物１．２７
ｇが得られる。融点１８０〜１８１．５℃
オロフェニル）−２−ヒドロキシエチル｝−ピペラジニ
ル〕−６−メチル−４−フェニル−〔２，３−ｄ〕チエ
ノピリミジン＞〔（ｃ）法（Ｒ5 の変換）〕 ２−〔４−（４−フルオロフェナシル）−ピペラジニ
ル〕−６−メチル−４−フェニル−〔２，３−ｄ〕チエ
ノピリミジン１．３４ｇをクロロホルム１０ｍｌとエタ
ノール１０ｍｌに溶解し、水素化硼素ナトリウム０．２
３ｇを室温で加えて、１時間反応させる。クロロホルム
６０ｍｌおよび水１００ｍｌを加えて分液し、クロロホ
ルム層を水１００ｍｌで洗浄し、飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを留
去し、メタノールから結晶化させると、目的物１．２７
ｇが得られる。融点１８０〜１８１．５℃
【００３２】参考例２５＜４−（２−アミノフェニル）
−６−メチル−２−ピペラジニル−〔２，３−ｄ〕チエ
ノピリミジン＞〔（ｃ）法（Ａｒ基の置換基の変換）〕 ６−メチル−４−（２−ニトロフェニル）−２−ピペラ
ジニル−〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン１．２５ｇを
エタノール８ｍｌ、水３．５ｍｌおよび酢酸４ｍｌに溶
解し、９０℃で鉄粉１．５ｇを、１時間かけて少しづつ
加える。さらに２０分間９０℃で反応後、エタノール２
５ｍｌと水６ｍｌを加え、反応液をセライトの層で濾過
する。セライトを熱いエタノールで洗浄し、洗液を濾液
とあわせて減圧留去する。残留物を１０％炭酸ナトリウ
ム水溶液２０ｍｌ及びクロロホルム８０ｍｌで処理し、
セライトの層で濾過後、クロロホルム層を分液する。無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルムを濃縮し、ク
ロロホルム−シクロヘキサンから結晶化すると、目的物
０．９３ｇが得られる。融点２３２〜２３６℃
−６−メチル−２−ピペラジニル−〔２，３−ｄ〕チエ
ノピリミジン＞〔（ｃ）法（Ａｒ基の置換基の変換）〕 ６−メチル−４−（２−ニトロフェニル）−２−ピペラ
ジニル−〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン１．２５ｇを
エタノール８ｍｌ、水３．５ｍｌおよび酢酸４ｍｌに溶
解し、９０℃で鉄粉１．５ｇを、１時間かけて少しづつ
加える。さらに２０分間９０℃で反応後、エタノール２
５ｍｌと水６ｍｌを加え、反応液をセライトの層で濾過
する。セライトを熱いエタノールで洗浄し、洗液を濾液
とあわせて減圧留去する。残留物を１０％炭酸ナトリウ
ム水溶液２０ｍｌ及びクロロホルム８０ｍｌで処理し、
セライトの層で濾過後、クロロホルム層を分液する。無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルムを濃縮し、ク
ロロホルム−シクロヘキサンから結晶化すると、目的物
０．９３ｇが得られる。融点２３２〜２３６℃
【００３３】実施例 Ａ レセルピンによる体温下降作用に対する拮抗作用 試験には一群６匹のｄｄＹ系雄性マウス（２２〜２５
ｇ）を用いる。レセルピン５ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与す
ると、マウスの体温が、投与前の約３８℃から、４時間
後には、平均約８℃低下する。この際、試験化合物を、
レセルピンと同時に経口的に投与しておき、レセルピン
による体温下降作用が、どの程度拮抗されるかを、検討
する。本試験は従来より、抗うつ効果の評価法として、
最も汎用されているものである。レセルピンによる体温
下降作用が、完全に抑制された場合を、拮抗作用１００
％とし、各試験化合物の用量を種々変えて、そのときの
拮抗作用を％で算出した。さらに、それぞれの試験化合
物の５０％拮抗作用用量をＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉ
ｌｃｏｘｏｎ法（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔ
ｈｅｒ．，９６，９９，１９４９）により、ＥＤ50値と
して算出した。
ｇ）を用いる。レセルピン５ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与す
ると、マウスの体温が、投与前の約３８℃から、４時間
後には、平均約８℃低下する。この際、試験化合物を、
レセルピンと同時に経口的に投与しておき、レセルピン
による体温下降作用が、どの程度拮抗されるかを、検討
する。本試験は従来より、抗うつ効果の評価法として、
最も汎用されているものである。レセルピンによる体温
下降作用が、完全に抑制された場合を、拮抗作用１００
％とし、各試験化合物の用量を種々変えて、そのときの
拮抗作用を％で算出した。さらに、それぞれの試験化合
物の５０％拮抗作用用量をＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉ
ｌｃｏｘｏｎ法（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔ
ｈｅｒ．，９６，９９，１９４９）により、ＥＤ50値と
して算出した。
【００３４】本発明に係る〔２，３−ｄ〕チエノピリミ
ジン誘導体のうち、代表例として８つの化合物の活性を
表−２に示す。対照として、既存抗うつ剤であるアミト
リプチリンの活性を示す。なお、併せて急性毒性値（Ｌ
Ｄ50）（雄性マウス）を示す。
ジン誘導体のうち、代表例として８つの化合物の活性を
表−２に示す。対照として、既存抗うつ剤であるアミト
リプチリンの活性を示す。なお、併せて急性毒性値（Ｌ
Ｄ50）（雄性マウス）を示す。
【００３５】
【表５】
【００３６】Ｂ 電気ショックによる、受動性回避反応
障害モデル（記憶障害モデル） 記憶障害モデルとして、Ｓｕｓａｎ Ｊ．Ｓａｒａの方
法（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６８，２
３５−２４１，１９８０）を用いた。試験装置はＴｗｏ
Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ Ａｖｏｉｄａｎｃｅ Ｂｏ
ｘと呼ばれるもので、黒塗りの、電気の灯いた明るい大
箱と、それに連なる、電流を通ずることのできる格子の
床を有する暗い小箱からなる。Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラッ
ト（１７０〜２２０ｇ）を大箱に入れると、動物は速や
かに小箱に入る性質を有している。しかし、小箱に入っ
た際、入口を閉じて、床の格子に電流（３ｍＡ、５秒
間）を通じてやると、３時間以上後、再び同じラットを
大箱に入れた際、小箱に入るまでの時間は著しく延長さ
れる。この反応が「受動的回避反応」と言われるもので
ある。しかしながら、小箱に入り床の格子より電流を通
じた後、ラットの両耳に電極を装置し、電気ショック
（６０ｍＡ、２００Ｈｚ、０．８秒）を与えると、「受
動的回避反応」は障害される。つまり、大箱から小箱へ
入るまでの時間（Ｌａｔｅｎｃｙ）は短縮される。これ
は、床の格子から受ける電流刺激を、ラットが、電気シ
ョックにより忘れるために起こる現象で、Ｌａｔｅｎｃ
ｙの長さの短縮分が、なくした記憶の指標として使われ
る。記憶改善効果は、電気ショックを与えた後、試験化
合物を経口的に投与、３時間以上経った後のテストで、
どの程度Ｌａｔｅｎｃｙが延長されるか（％改善率）で
示される。
障害モデル（記憶障害モデル） 記憶障害モデルとして、Ｓｕｓａｎ Ｊ．Ｓａｒａの方
法（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６８，２
３５−２４１，１９８０）を用いた。試験装置はＴｗｏ
Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ Ａｖｏｉｄａｎｃｅ Ｂｏ
ｘと呼ばれるもので、黒塗りの、電気の灯いた明るい大
箱と、それに連なる、電流を通ずることのできる格子の
床を有する暗い小箱からなる。Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラッ
ト（１７０〜２２０ｇ）を大箱に入れると、動物は速や
かに小箱に入る性質を有している。しかし、小箱に入っ
た際、入口を閉じて、床の格子に電流（３ｍＡ、５秒
間）を通じてやると、３時間以上後、再び同じラットを
大箱に入れた際、小箱に入るまでの時間は著しく延長さ
れる。この反応が「受動的回避反応」と言われるもので
ある。しかしながら、小箱に入り床の格子より電流を通
じた後、ラットの両耳に電極を装置し、電気ショック
（６０ｍＡ、２００Ｈｚ、０．８秒）を与えると、「受
動的回避反応」は障害される。つまり、大箱から小箱へ
入るまでの時間（Ｌａｔｅｎｃｙ）は短縮される。これ
は、床の格子から受ける電流刺激を、ラットが、電気シ
ョックにより忘れるために起こる現象で、Ｌａｔｅｎｃ
ｙの長さの短縮分が、なくした記憶の指標として使われ
る。記憶改善効果は、電気ショックを与えた後、試験化
合物を経口的に投与、３時間以上経った後のテストで、
どの程度Ｌａｔｅｎｃｙが延長されるか（％改善率）で
示される。
【００３７】本発明に係る〔２，３−ｄ〕チエノピリミ
ジン誘導体のうち、代表例としてあげる３つの化合物の
活性は、表−３に示すとおりである。向知性薬（Ｎｏｏ
ｔｒｏｐｉｃ Ａｇｅｎｔ）として知られるＰｉｒａｃ
ｅｔａｍと比べ、本発明に係る化合物は、劣らない活性
を有している。
ジン誘導体のうち、代表例としてあげる３つの化合物の
活性は、表−３に示すとおりである。向知性薬（Ｎｏｏ
ｔｒｏｐｉｃ Ａｇｅｎｔ）として知られるＰｉｒａｃ
ｅｔａｍと比べ、本発明に係る化合物は、劣らない活性
を有している。
【００３８】
【表６】
【００３９】
【発明の効果】本発明に係る化合物は、初老期痴呆、脳
障害後遺症による記憶障害などの脳の高次機能障害の改
善剤として有用である。
障害後遺症による記憶障害などの脳の高次機能障害の改
善剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 江川 三生 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 菊本 亮二 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）： 【化１】 〔上記一般式（Ｉ）中で、Ｒ1 およびＲ2 は水素原子、
ハロゲン原子またはＣ1〜Ｃ6 のアルキル基を表わし、
Ｒ3 およびＲ4 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ6 のアルキル
基を表わす。Ｒ5 は水素原子もしくはＣ1 〜Ｃ6 のア
ルキル基、 【化２】 を表わす。Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基
を表わす。ｎは２または３の整数を表わす。〕で示され
る〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン誘導体またはその塩
を有効成分とする脳機能障害改善剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34065892A JPH0616557A (ja) | 1992-12-21 | 1992-12-21 | 脳機能障害改善剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34065892A JPH0616557A (ja) | 1992-12-21 | 1992-12-21 | 脳機能障害改善剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14134785A Division JPS62427A (ja) | 1985-06-27 | 1985-06-27 | 抗うつ剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0616557A true JPH0616557A (ja) | 1994-01-25 |
Family
ID=18339085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34065892A Pending JPH0616557A (ja) | 1992-12-21 | 1992-12-21 | 脳機能障害改善剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0616557A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004137270A (ja) * | 2002-09-26 | 2004-05-13 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 新規除草剤、その使用方法、新規置換チエノピリミジン誘導体及びその中間体並びにそれらの製造方法 |
| WO2004062624A3 (en) * | 2003-01-13 | 2005-04-07 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | Method of treating nausea, vomiting, retching or any combination thereof |
| WO2004089288A3 (en) * | 2003-04-04 | 2005-04-21 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | Method of treating lower urinary tract disorders |
| JP2006516976A (ja) * | 2003-01-13 | 2006-07-13 | ダイノゲン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 機能性腸障害を処置する方法 |
-
1992
- 1992-12-21 JP JP34065892A patent/JPH0616557A/ja active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004137270A (ja) * | 2002-09-26 | 2004-05-13 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 新規除草剤、その使用方法、新規置換チエノピリミジン誘導体及びその中間体並びにそれらの製造方法 |
| WO2004062624A3 (en) * | 2003-01-13 | 2005-04-07 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | Method of treating nausea, vomiting, retching or any combination thereof |
| JP2006516977A (ja) * | 2003-01-13 | 2006-07-13 | ダイノゲン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 悪心、嘔吐、レッチング、またはそれらの任意の組み合わせの治療方法 |
| JP2006516976A (ja) * | 2003-01-13 | 2006-07-13 | ダイノゲン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 機能性腸障害を処置する方法 |
| US7094786B2 (en) | 2003-01-13 | 2006-08-22 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating nausea, vomiting, retching or any combination thereof |
| JP2011157372A (ja) * | 2003-01-13 | 2011-08-18 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | 機能性腸障害を処置する方法 |
| WO2004089288A3 (en) * | 2003-04-04 | 2005-04-21 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | Method of treating lower urinary tract disorders |
| JP2006522144A (ja) * | 2003-04-04 | 2006-09-28 | ダイノゲン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 下部尿路障害の治療方法 |
| US7115606B2 (en) | 2003-04-04 | 2006-10-03 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating lower urinary tract disorders |
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