JPH1067775A - ベンゾチオフェン化合物ならびにその使用および製剤 - Google Patents
ベンゾチオフェン化合物ならびにその使用および製剤Info
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- JPH1067775A JPH1067775A JP9188363A JP18836397A JPH1067775A JP H1067775 A JPH1067775 A JP H1067775A JP 9188363 A JP9188363 A JP 9188363A JP 18836397 A JP18836397 A JP 18836397A JP H1067775 A JPH1067775 A JP H1067775A
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- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規なベンゾチオフェン誘導体及びそれを含
有する医薬製剤を提供する。 【解決手段】 式Ｉａ： 【化１】 の化合物［式中、Ｒ1及びＲ2は、独立して−ＯＨ、−Ｏ
ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6
アルキル）、−ＯＣＯ−Ａｒであり（ここで、Ａｒはフ
ェニル又は置換されたフェニルである）、又は−Ｏ（Ｃ
Ｏ）Ｏフェニルであり；及びＲ3は、−Ｈ、−Ｃｌ、−
Ｂｒ、−ＣＨ3又は−ＣＨ2ＣＨ3の基から選択されたフ
ェニル環の３又は４位の置換基である。］又はそれらの
医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物は、ヒトにおい
てＰＡＩ−１及びそれに関連する病理学的症状を阻害す
るのに有用である。
有する医薬製剤を提供する。 【解決手段】 式Ｉａ： 【化１】 の化合物［式中、Ｒ1及びＲ2は、独立して−ＯＨ、−Ｏ
ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6
アルキル）、−ＯＣＯ−Ａｒであり（ここで、Ａｒはフ
ェニル又は置換されたフェニルである）、又は−Ｏ（Ｃ
Ｏ）Ｏフェニルであり；及びＲ3は、−Ｈ、−Ｃｌ、−
Ｂｒ、−ＣＨ3又は−ＣＨ2ＣＨ3の基から選択されたフ
ェニル環の３又は４位の置換基である。］又はそれらの
医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物は、ヒトにおい
てＰＡＩ−１及びそれに関連する病理学的症状を阻害す
るのに有用である。
Description
【０００１】フィブリン溶解システムは、正常な止血の
バランスの維持の鍵となる役割を果す。このシステムに
おける重要な因子は、プラスミノゲン活性化因子阻害剤
Ｉ（ＰＡＩ−１）であり、ＰＡＩ−１は、組織型プラス
ミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）のようなプラスミノゲン
活性化因子を阻害することにより、フィブリンを除去す
る内因的な能力を減少させる。ＰＡＩ−１の上昇は、深
刻な静脈血栓症の危険の増加と関連があることが、研究
により証明されている。さらに、ＰＡＩ−１の上昇は、
心筋梗塞及び敗血症を患う患者に見られる。すなわち、
フィブリンの能力の損傷は、心臓血管の危険の増加と関
連があり、ＰＡＩ−１を下げることは、心臓保護に結び
付く。実際、Framingham Offspring 研究における、閉
経前及び閉経後の女性のＰＡＩ−１レベルの分析におけ
る最近の研究は、閉経後の女性はより高いＰＡＩ−１レ
ベルを示し、高ＰＡＩ−１レベルは、エストロゲン療法
で閉経前のレベルに戻すことができることを明らかにし
ている。ＰＡＩ−１効果におけるこの減少は、心臓疾患
の危険を減少させるエストロゲン代替療法の全体的な効
果につながると信じられている。
バランスの維持の鍵となる役割を果す。このシステムに
おける重要な因子は、プラスミノゲン活性化因子阻害剤
Ｉ（ＰＡＩ−１）であり、ＰＡＩ−１は、組織型プラス
ミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）のようなプラスミノゲン
活性化因子を阻害することにより、フィブリンを除去す
る内因的な能力を減少させる。ＰＡＩ−１の上昇は、深
刻な静脈血栓症の危険の増加と関連があることが、研究
により証明されている。さらに、ＰＡＩ−１の上昇は、
心筋梗塞及び敗血症を患う患者に見られる。すなわち、
フィブリンの能力の損傷は、心臓血管の危険の増加と関
連があり、ＰＡＩ−１を下げることは、心臓保護に結び
付く。実際、Framingham Offspring 研究における、閉
経前及び閉経後の女性のＰＡＩ−１レベルの分析におけ
る最近の研究は、閉経後の女性はより高いＰＡＩ−１レ
ベルを示し、高ＰＡＩ−１レベルは、エストロゲン療法
で閉経前のレベルに戻すことができることを明らかにし
ている。ＰＡＩ−１効果におけるこの減少は、心臓疾患
の危険を減少させるエストロゲン代替療法の全体的な効
果につながると信じられている。
【０００２】ＰＡＩ−１は、様々な組織中で生成されう
るが、実質的なレベルは管内皮細胞により分泌される。
管内皮は、血液凝固の調節並びに炎症において、及び脈
管内の仕切りと実質組織の間の流体と媒介物を交換にお
いて機能する主な組織を構成する。このように、内皮の
適正な機能は、全体的な恒常性に対して重要である。Ｐ
ＡＩ−１は、サイトカインを含む、いくつかの刺激に対
する応答において内皮細胞中で増加し得るため、凝固欠
陥、局所並びに全身の管の炎症及びアテローム性動脈硬
化プラクの進行並びに破裂の度合を高めることに結び付
き得るという機能不全の状態につながる。これらの結果
はさらに、心筋の炎症、深刻な静脈血栓症及び転移した
脈管内の血栓を含む状態に結び付き得る。
るが、実質的なレベルは管内皮細胞により分泌される。
管内皮は、血液凝固の調節並びに炎症において、及び脈
管内の仕切りと実質組織の間の流体と媒介物を交換にお
いて機能する主な組織を構成する。このように、内皮の
適正な機能は、全体的な恒常性に対して重要である。Ｐ
ＡＩ−１は、サイトカインを含む、いくつかの刺激に対
する応答において内皮細胞中で増加し得るため、凝固欠
陥、局所並びに全身の管の炎症及びアテローム性動脈硬
化プラクの進行並びに破裂の度合を高めることに結び付
き得るという機能不全の状態につながる。これらの結果
はさらに、心筋の炎症、深刻な静脈血栓症及び転移した
脈管内の血栓を含む状態に結び付き得る。
【０００３】内皮細胞／血漿界面でのＰＡＩ−１の局所
的制御は、多くの治療の過程で主な役割を果すことがで
きるので、内皮中のＰＡＩ−１の発現を抑制する薬剤
は、心筋の炎症、深刻な静脈血栓症、脈管内の血栓の転
移、アテローム性動脈硬化プラクの破裂並びにその関連
した続発症と同様に、敗血症、主な組織の損傷並びに外
傷を含む傷害、全身性炎症性応答症候群、敗血症候群、
敗血病性のショック及び複合的な組織機能不全症候群
（ＤＩＣを含む）といった状態の治療又は予防において
有用であり得る。
的制御は、多くの治療の過程で主な役割を果すことがで
きるので、内皮中のＰＡＩ−１の発現を抑制する薬剤
は、心筋の炎症、深刻な静脈血栓症、脈管内の血栓の転
移、アテローム性動脈硬化プラクの破裂並びにその関連
した続発症と同様に、敗血症、主な組織の損傷並びに外
傷を含む傷害、全身性炎症性応答症候群、敗血症候群、
敗血病性のショック及び複合的な組織機能不全症候群
（ＤＩＣを含む）といった状態の治療又は予防において
有用であり得る。
【０００４】そして、ｔＰＡ（組織プラスミノゲン活性
化因子）は、現在、有害な血栓ができる危険のある状態
に苦しむ患者に対して投与されている。外因的に投与さ
れたｔＰＡは有効であるとされときており、通常そのよ
うな患者の治療に用いられている。しかしながら、この
治療における効力には、ＰＡＩ−１は外因的に与えられ
たｔＰＡを内生的に誘導されたｔＰＡと同様に抑制する
ので、限界がある。その結果、半減期を長くすることが
でき、あるいは外因的に投与したｔＰＡの量を減らすこ
とができる薬剤が利用できれば大きな価値があるであろ
う。
化因子）は、現在、有害な血栓ができる危険のある状態
に苦しむ患者に対して投与されている。外因的に投与さ
れたｔＰＡは有効であるとされときており、通常そのよ
うな患者の治療に用いられている。しかしながら、この
治療における効力には、ＰＡＩ−１は外因的に与えられ
たｔＰＡを内生的に誘導されたｔＰＡと同様に抑制する
ので、限界がある。その結果、半減期を長くすることが
でき、あるいは外因的に投与したｔＰＡの量を減らすこ
とができる薬剤が利用できれば大きな価値があるであろ
う。
【０００５】さらに、腫瘍細胞生物学におけるフィブリ
ンの重要な役割のために、ＰＡＩ−１を調整する薬剤は
抗転移性薬剤として使用し得る。
ンの重要な役割のために、ＰＡＩ−１を調整する薬剤は
抗転移性薬剤として使用し得る。
【０００６】本発明は、下記の式Ｉの化合物、又はそれ
らの医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供す
る。
らの医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供す
る。
【化３】 式中、Ｒ1及びＲ2は、独立して−ＯＨ、−ＯＣＯ（Ｃ1
−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル）、−ＯＣＯ−Ａｒであり（ここで、Ａｒはフェニル
又は置換されたフェニルである）、又は−Ｏ（ＣＯ）Ｏ
フェニルであり；及びＲ3は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、
−ＣＨ3又は−ＣＨ2ＣＨ3の基から選択されたフェニル
環の３又は４位の置換基でる。ただし、Ｒ1及びＲ2は共
に水酸基である場合には、Ｒ3は−Ｈ、−ＣＨ3又は−Ｃ
Ｈ2ＣＨ3ではない。
−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル）、−ＯＣＯ−Ａｒであり（ここで、Ａｒはフェニル
又は置換されたフェニルである）、又は−Ｏ（ＣＯ）Ｏ
フェニルであり；及びＲ3は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、
−ＣＨ3又は−ＣＨ2ＣＨ3の基から選択されたフェニル
環の３又は４位の置換基でる。ただし、Ｒ1及びＲ2は共
に水酸基である場合には、Ｒ3は−Ｈ、−ＣＨ3又は−Ｃ
Ｈ2ＣＨ3ではない。
【０００７】本発明は又、式Ｉａの化合物を含む医薬的
な製剤を提供する。
な製剤を提供する。
【０００８】本発明は又、ＰＡＩ−１を阻害する方法、
又はその過剰と関連のある生理学的な状態を抑制する方
法を提供し、その方法は、下記の式Ｉｂの化合物、又は
医薬的に許容できる塩またはそれらの溶媒和物の有効量
を必要とするヒトに投与することを含む。
又はその過剰と関連のある生理学的な状態を抑制する方
法を提供し、その方法は、下記の式Ｉｂの化合物、又は
医薬的に許容できる塩またはそれらの溶媒和物の有効量
を必要とするヒトに投与することを含む。
【化４】 式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して−ＯＨ、−ＯＣＯ（Ｃ
1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル）、−ＯＣＯ−Ａｒであり（ここで、Ａｒはフェニル
又は置換されたフェニルである）、又は−Ｏ（ＣＯ）Ｏ
フェニルであり；及びＲ3は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、
−ＣＨ3又は−ＣＨ2ＣＨ3の基から選択されたフェニル
環の３又は４位の置換基である。
1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル）、−ＯＣＯ−Ａｒであり（ここで、Ａｒはフェニル
又は置換されたフェニルである）、又は−Ｏ（ＣＯ）Ｏ
フェニルであり；及びＲ3は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、
−ＣＨ3又は−ＣＨ2ＣＨ3の基から選択されたフェニル
環の３又は４位の置換基である。
【０００９】本発明は（Ｉａ及びＩｂの両方を含む）２
−フェニル−３−アロイル−ベンゾ［ｂ］チオフェン
（式Ｉのそれら）及びＰＡＩ−１を阻害するためのそれ
らの使用の発見に関するものである。本発明により提供
された使用方法は、式Ｉの化合物または医薬的に許容で
きる塩もしくはそれらの溶媒和物の用量を必要としてい
るヒトに投与することにより行われ、ＰＡＩ−１又はそ
の過剰と関連のある生理学的な状態を阻害するのに有効
である。“阻害する"という語は、その一般的に受容さ
れた意味を含む。すなわち、予防すること、妨げるこ
と、進行を制限すること、減速すること、停止するこ
と、又は進行、重症を逆転すること、又は結果として生
じる症状又は効果を改善することを含む。
−フェニル−３−アロイル−ベンゾ［ｂ］チオフェン
（式Ｉのそれら）及びＰＡＩ−１を阻害するためのそれ
らの使用の発見に関するものである。本発明により提供
された使用方法は、式Ｉの化合物または医薬的に許容で
きる塩もしくはそれらの溶媒和物の用量を必要としてい
るヒトに投与することにより行われ、ＰＡＩ−１又はそ
の過剰と関連のある生理学的な状態を阻害するのに有効
である。“阻害する"という語は、その一般的に受容さ
れた意味を含む。すなわち、予防すること、妨げるこ
と、進行を制限すること、減速すること、停止するこ
と、又は進行、重症を逆転すること、又は結果として生
じる症状又は効果を改善することを含む。
【００１０】本明細書で記載された化合物の記述中で使
用された一般的な用語は、通常の意味で使われる。例え
ば、“Ｃ1−Ｃ6アルキル"は、１から６炭素原子の直鎖
または分枝の脂肪族の鎖であり、メチル、エチル、プロ
ピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、ペンチル、iso−ペ
ンチル、ヘキシルなどを含む。
用された一般的な用語は、通常の意味で使われる。例え
ば、“Ｃ1−Ｃ6アルキル"は、１から６炭素原子の直鎖
または分枝の脂肪族の鎖であり、メチル、エチル、プロ
ピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、ペンチル、iso−ペ
ンチル、ヘキシルなどを含む。
【００１１】“置換フェニル"という語は、Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ク
ロロ、フルオロ又はトリ（クロロ又はフルオロ）メチル
からなる群から選択された１つ又はそれ以上の置換基を
持つフェニル基である。“Ｃ1−Ｃ3アルコキシ"は、酸
素架橋を通して結合したＣ1−Ｃ3アルキルであり、メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、iso−プロポキシな
どが挙げられる。
ルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ク
ロロ、フルオロ又はトリ（クロロ又はフルオロ）メチル
からなる群から選択された１つ又はそれ以上の置換基を
持つフェニル基である。“Ｃ1−Ｃ3アルコキシ"は、酸
素架橋を通して結合したＣ1−Ｃ3アルキルであり、メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、iso−プロポキシな
どが挙げられる。
【００１２】本発明の化合物は以下のものを含む： ［２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒドロキシベン
ゾ［ｂ］チエン−３−イル][４−クロロフェニル］メタ
ノン ［２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒドロキシベン
ゾ［ｂ］チエン−３−イル][３−クロロフェニル］メタ
ノン ［２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒドロキシベン
ゾ［ｂ］チエン−３−イル][４−フルオロフェニル］メ
タノン ［２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒドロキシベン
ゾ［ｂ］チエン−３−イル][３−フルオロフェニル］メ
タノン ［２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒドロキシベン
ゾ［ｂ］チエン−３−イル][４−エチルフェニル］メタ
ノン ［２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒドロキシベン
ゾ［ｂ］チエン−３−イル][３−エチルフェニル］メタ
ノン ［２−(４−アセチルオキシフェニル)−６−ヒドロキシ
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル][４−メチルフェニル］
メタノン ［２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−アセチルオキシ
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル][４−メチルフェニル］
メタノン ［２−(４−アセチルオキシフェニル)−６−アセチルオ
キシベンゾ［ｂ］チエン−３−イル][４−メチルフェニ
ル］メタノン ［２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ベンゾイルオキ
シベンゾ［ｂ］チエン−３−イル][４−クロロフェニ
ル］メタノン
ゾ［ｂ］チエン−３−イル][４−クロロフェニル］メタ
ノン ［２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒドロキシベン
ゾ［ｂ］チエン−３−イル][３−クロロフェニル］メタ
ノン ［２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒドロキシベン
ゾ［ｂ］チエン−３−イル][４−フルオロフェニル］メ
タノン ［２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒドロキシベン
ゾ［ｂ］チエン−３−イル][３−フルオロフェニル］メ
タノン ［２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒドロキシベン
ゾ［ｂ］チエン−３−イル][４−エチルフェニル］メタ
ノン ［２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒドロキシベン
ゾ［ｂ］チエン−３−イル][３−エチルフェニル］メタ
ノン ［２−(４−アセチルオキシフェニル)−６−ヒドロキシ
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル][４−メチルフェニル］
メタノン ［２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−アセチルオキシ
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル][４−メチルフェニル］
メタノン ［２−(４−アセチルオキシフェニル)−６−アセチルオ
キシベンゾ［ｂ］チエン−３−イル][４−メチルフェニ
ル］メタノン ［２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ベンゾイルオキ
シベンゾ［ｂ］チエン−３−イル][４−クロロフェニ
ル］メタノン
【００１３】本発明の好ましい態様は、［２−(４−ヒ
ドロキシフェニル)−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル][フェニル］メタノンである。
ドロキシフェニル)−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエ
ン−３−イル][フェニル］メタノンである。
【００１４】式Ｉの化合物はベンゾ［ｂ］チオフェン構
造の誘導体であり、Ｔhe ＡmericanＣhemical Ｓociety
のＲing Ｉndexによって命名され、以下のように番号付
けされている：
造の誘導体であり、Ｔhe ＡmericanＣhemical Ｓociety
のＲing Ｉndexによって命名され、以下のように番号付
けされている：
【化５】
【００１５】本発明の化合物は、本明細書の一部を構成
する米国特許第４,１３３,８１４号に示したものと類似
の方法で合成し得る。
する米国特許第４,１３３,８１４号に示したものと類似
の方法で合成し得る。
【００１６】以下の式は、式Ｉの化合物の合成の１つの
経路の例である。
経路の例である。
【化６】
【００１７】式IIの化合物は、米国特許第４,１３３,８
１４号の１６−１７欄中に述べているように製造しても
よい。又、本明細書の製造例１は、式IIの化合物を形成
する１つの方法を示す。
１４号の１６−１７欄中に述べているように製造しても
よい。又、本明細書の製造例１は、式IIの化合物を形成
する１つの方法を示す。
【００１８】３−ベンゾイル部分は、標準Ｆriedel−Ｃ
rafts条件下で、例えば、適当な溶媒中のルイス酸の存
在下で、活性化安息香酸誘導体（式II）でアシル化する
ことにより導入される。Ｘはクロロ、ブロモ、混合され
た無水物などであってよい。好ましい活性化安息香酸
は、酸塩化物であり、好ましいルイス酸はＡｌＣｌ3で
ある。この手順で式IVの化合物が生じ、その手順は製造
例２中に示される。
rafts条件下で、例えば、適当な溶媒中のルイス酸の存
在下で、活性化安息香酸誘導体（式II）でアシル化する
ことにより導入される。Ｘはクロロ、ブロモ、混合され
た無水物などであってよい。好ましい活性化安息香酸
は、酸塩化物であり、好ましいルイス酸はＡｌＣｌ3で
ある。この手順で式IVの化合物が生じ、その手順は製造
例２中に示される。
【００１９】当業者によく知られている方法によって、
６及び４'位におけるアルコキシ基を除去し、ＡｌＣ
ｌ3、ＢＣｌ3、ピリジン塩酸塩などのような薬剤を用い
て、式Ｉ（式中、Ｒ1及びＲ2は共に水素である）の化合
物を得ることができる。そのような脱保護を実施例１、
２及び３中に示す。
６及び４'位におけるアルコキシ基を除去し、ＡｌＣ
ｌ3、ＢＣｌ3、ピリジン塩酸塩などのような薬剤を用い
て、式Ｉ（式中、Ｒ1及びＲ2は共に水素である）の化合
物を得ることができる。そのような脱保護を実施例１、
２及び３中に示す。
【００２０】式Ｉの他の化合物は、６，４'−ジヒドロ
化合物から、塩化アセチル、塩化ベンゾイルなどの適当
な薬剤を用いてアシル化し、例えば、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーのようなよく使うクロマトグラフィ
ー技術により様々な異性体を単離することにより得ても
よい。例えば、モノ−アセチル誘導体は、１当量の塩化
アセチルと式Ｉａの化合物との反応により製造してもよ
く、様々な異性体は、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し得
る。他の方法は、ヒドロキシル官能基を保護及び脱保護
する方法として当業者に知られている。（参照：Ｊ．
Ｗ．Ｂarton、“有機化学における保護基；、Ｊ．Ｇ．
Ｗ．ＭcＯmie（編）、Ｐlenum Ｐress，ニューヨーク、
ＮＹ、１９７３、２章、およびＴ．Ｗ．Ｇreen、“有機
合成における保護基"、Ｊohn ＷileyおよびＳons、ニュ
ーヨーク、ＮＹ、１９８１、７章）。
化合物から、塩化アセチル、塩化ベンゾイルなどの適当
な薬剤を用いてアシル化し、例えば、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーのようなよく使うクロマトグラフィ
ー技術により様々な異性体を単離することにより得ても
よい。例えば、モノ−アセチル誘導体は、１当量の塩化
アセチルと式Ｉａの化合物との反応により製造してもよ
く、様々な異性体は、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し得
る。他の方法は、ヒドロキシル官能基を保護及び脱保護
する方法として当業者に知られている。（参照：Ｊ．
Ｗ．Ｂarton、“有機化学における保護基；、Ｊ．Ｇ．
Ｗ．ＭcＯmie（編）、Ｐlenum Ｐress，ニューヨーク、
ＮＹ、１９７３、２章、およびＴ．Ｗ．Ｇreen、“有機
合成における保護基"、Ｊohn ＷileyおよびＳons、ニュ
ーヨーク、ＮＹ、１９８１、７章）。
【００２１】製造例１ ２−(４−メトキシフェニル)−６−メトキシベンゾ
［ｂ］チオフェン ＥｔＯＨ ７００mＬに３−メトキシチオフェノール ５
０ｇ（０.３５６mmol）を加えた。その混合物にその後
ＫＯＨペレット２０ｇ（０.３６mmol）を加え、次いで
１−ブロモ−４−メトキシアセトフェノン ８２.５ｇ
（０.３６mmol）を少量ずつ加えた。約２５℃ですべて
の添加を行った。添加を完了した上で、その反応混合物
を３時間室温で撹拌した。ＥtＯＨを蒸発させ、残留し
た油を水 ２Ｌ及びエーテル１.５Ｌ中に溶解した。エー
テルを分離し、水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、蒸発乾
固した。得られた結晶状の残留物をブレンダー中でエー
テル及び石油エーテルの３：１混合物を用いてホモジナ
イズした。その固体を濾過し、乾燥して、ピンク色の結
晶である１−(３−メトキシフェニルチオ)−４−メトキ
シアセトフェノン ７８.５ｇ（７６％）を得た。 融点：５３−５４℃ 元素分析： Ｃ16Ｈ16Ｏ3Ｓとしての計算値：Ｃ,66.64；Ｈ,5.59；Ｏ,16.64；Ｓ,11.12 実測値：Ｃ,66.55；Ｈ,5.87；Ｏ,16.82；Ｓ,10.86
［ｂ］チオフェン ＥｔＯＨ ７００mＬに３−メトキシチオフェノール ５
０ｇ（０.３５６mmol）を加えた。その混合物にその後
ＫＯＨペレット２０ｇ（０.３６mmol）を加え、次いで
１−ブロモ−４−メトキシアセトフェノン ８２.５ｇ
（０.３６mmol）を少量ずつ加えた。約２５℃ですべて
の添加を行った。添加を完了した上で、その反応混合物
を３時間室温で撹拌した。ＥtＯＨを蒸発させ、残留し
た油を水 ２Ｌ及びエーテル１.５Ｌ中に溶解した。エー
テルを分離し、水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、蒸発乾
固した。得られた結晶状の残留物をブレンダー中でエー
テル及び石油エーテルの３：１混合物を用いてホモジナ
イズした。その固体を濾過し、乾燥して、ピンク色の結
晶である１−(３−メトキシフェニルチオ)−４−メトキ
シアセトフェノン ７８.５ｇ（７６％）を得た。 融点：５３−５４℃ 元素分析： Ｃ16Ｈ16Ｏ3Ｓとしての計算値：Ｃ,66.64；Ｈ,5.59；Ｏ,16.64；Ｓ,11.12 実測値：Ｃ,66.55；Ｈ,5.87；Ｏ,16.82；Ｓ,10.86
【００２２】上述の生成物を環化し、９５℃に前もって
加熱したポリリン酸 ２５０ｇに生成物５０ｇ（０.１７
３mmol）を加えることによりイソメライズした。混合物
を勢いよく撹拌し、温度を１１５−１２０℃に上げた。
tlcによりモニターすることで反応が５分後に事実上完
了することが示された。３０分後、氷を混合物に加え
た。温度はその後１３０℃に上がり、氷を追加した。結
晶が現れた：水を混合物に加え、生成物を濾過により収
集した。得られた黄褐色の固体を熱いＭeＯＨ中に懸濁
し、冷却し、濾過した。その固体をＥtＯＡc ２.５Ｌか
ら再結晶化し標題の化合物 ３０ｇを得た。 融点：１９３−１９４℃ 元素分析： Ｃ16Ｈ14Ｏ2Ｓとしての計算値：Ｃ,71.08；Ｈ,5.22；Ｏ,11.84；Ｓ,11.86 実測値：Ｃ,71.03；Ｈ,5.30；Ｏ,11.81；Ｓ,11.60
加熱したポリリン酸 ２５０ｇに生成物５０ｇ（０.１７
３mmol）を加えることによりイソメライズした。混合物
を勢いよく撹拌し、温度を１１５−１２０℃に上げた。
tlcによりモニターすることで反応が５分後に事実上完
了することが示された。３０分後、氷を混合物に加え
た。温度はその後１３０℃に上がり、氷を追加した。結
晶が現れた：水を混合物に加え、生成物を濾過により収
集した。得られた黄褐色の固体を熱いＭeＯＨ中に懸濁
し、冷却し、濾過した。その固体をＥtＯＡc ２.５Ｌか
ら再結晶化し標題の化合物 ３０ｇを得た。 融点：１９３−１９４℃ 元素分析： Ｃ16Ｈ14Ｏ2Ｓとしての計算値：Ｃ,71.08；Ｈ,5.22；Ｏ,11.84；Ｓ,11.86 実測値：Ｃ,71.03；Ｈ,5.30；Ｏ,11.81；Ｓ,11.60
【００２３】製造例２ ［２−(４−メトキシフェニル)−６−メトキシベンゾ
［ｂ］チエン−３−イル][フェニル］メタノン ２−(４−メトキシフェニル)−６−メトキシベンゾ
［ｂ］チオフェン ３ｇ（１１.１mmol）及び塩化ベンゾ
イル１.５５ｇ（１１.１mmol）をＣＨ2Ｃｌ2 １５０mＬ
中で懸濁し、０℃に冷却した。反応混合物を勢いよく撹
拌し、ＡlＣl3 １.６ｇ（１２mmol）を数回にわけて１
０分かけて加えた。反応を１時間で行わせ、その後、水
１Ｌを加え、反応をクエンチした。有機層を分離し、
１Ｎ ＮaＯＨ１００mＬ、ブライン １００mＬで洗浄
し、無水Ｋ2ＣＯ3を通す濾過により乾燥し、蒸発乾固し
た。粗生成物をＭeＯＨから２回結晶化させた。標題の
化合物 １.８５ｇが白色結晶固体として得られた。 融点：１００−１０２℃ ＰＭＲ：想定した構造と一致。
［ｂ］チエン−３−イル][フェニル］メタノン ２−(４−メトキシフェニル)−６−メトキシベンゾ
［ｂ］チオフェン ３ｇ（１１.１mmol）及び塩化ベンゾ
イル１.５５ｇ（１１.１mmol）をＣＨ2Ｃｌ2 １５０mＬ
中で懸濁し、０℃に冷却した。反応混合物を勢いよく撹
拌し、ＡlＣl3 １.６ｇ（１２mmol）を数回にわけて１
０分かけて加えた。反応を１時間で行わせ、その後、水
１Ｌを加え、反応をクエンチした。有機層を分離し、
１Ｎ ＮaＯＨ１００mＬ、ブライン １００mＬで洗浄
し、無水Ｋ2ＣＯ3を通す濾過により乾燥し、蒸発乾固し
た。粗生成物をＭeＯＨから２回結晶化させた。標題の
化合物 １.８５ｇが白色結晶固体として得られた。 融点：１００−１０２℃ ＰＭＲ：想定した構造と一致。
【００２４】実施例１ ［２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒドロキシベン
ゾ［ｂ］チエン−３−イル][フェニル］メタノン ［２−(４−メトキシフェニル)−６−メトキシベンゾ
［ｂ］チエン−３−イル][フェニル］メタノン ２.５ｇ
（６.７mmol）を塩酸ピリジン １０ｇと混合し、２２０
℃で１.５時間融解した。反応混合物を氷水に注ぎ、混
合物をＥtＯＡc ５００mＬで抽出した。ＥtＯＡc層を分
離し、ブラインで洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、蒸発させ
て黄色の油を得た。生成物をＭeＯＨ−ＨＯＨから結晶
化した。標題の化合物 ２.１ｇを黄色の結晶固体として
得た。 融点：２０３−２０５℃ ＰＭＲ：想定した構造と一致。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６（Ｍ） 元素分析： Ｃ21Ｈ14Ｏ3Ｓとしての計算値：Ｃ,72.81；Ｈ,4.07；Ｏ,13.86；Ｓ,9.26 実測値：Ｃ,72.54；Ｈ,4.09；Ｏ,13.80；Ｓ,9.23
ゾ［ｂ］チエン−３−イル][フェニル］メタノン ［２−(４−メトキシフェニル)−６−メトキシベンゾ
［ｂ］チエン−３−イル][フェニル］メタノン ２.５ｇ
（６.７mmol）を塩酸ピリジン １０ｇと混合し、２２０
℃で１.５時間融解した。反応混合物を氷水に注ぎ、混
合物をＥtＯＡc ５００mＬで抽出した。ＥtＯＡc層を分
離し、ブラインで洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、蒸発させ
て黄色の油を得た。生成物をＭeＯＨ−ＨＯＨから結晶
化した。標題の化合物 ２.１ｇを黄色の結晶固体として
得た。 融点：２０３−２０５℃ ＰＭＲ：想定した構造と一致。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６（Ｍ） 元素分析： Ｃ21Ｈ14Ｏ3Ｓとしての計算値：Ｃ,72.81；Ｈ,4.07；Ｏ,13.86；Ｓ,9.26 実測値：Ｃ,72.54；Ｈ,4.09；Ｏ,13.80；Ｓ,9.23
【００２５】製造例３ ［２−(４−メトキシフェニル)−６−メトキシベンゾ
［ｂ］チエン−３−イル][３−メチルフェニル］メタノ
ン 製造例２に記載したものと類似した方法で、３−メチル
ベンゾイルクロライド３.１ｇ（２０mmol）、２−(４−
メトキシフェニル)−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフ
ェン ２ｇ（７.４mmol）及びＡlＣl3 ６.７ｇ（５０mmo
l）を標題の化合物４.７ｇに転化し、黄色の無定型粉末
として単離した。 ＰＭＲ：想定した構造と一致。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８（Ｍ） ＦＤ
［ｂ］チエン−３−イル][３−メチルフェニル］メタノ
ン 製造例２に記載したものと類似した方法で、３−メチル
ベンゾイルクロライド３.１ｇ（２０mmol）、２−(４−
メトキシフェニル)−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフ
ェン ２ｇ（７.４mmol）及びＡlＣl3 ６.７ｇ（５０mmo
l）を標題の化合物４.７ｇに転化し、黄色の無定型粉末
として単離した。 ＰＭＲ：想定した構造と一致。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８（Ｍ） ＦＤ
【００２６】実施例２ ［２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒドロキシベン
ゾ［ｂ］チエン−３−イル][３−メチルフェニル］メタ
ノン ［２−(４−メトキシフェニル)−６−メトキシベンゾ
［ｂ］チエン−３−イル][３−メチルフェニル］メタノ
ン１ｇ（３mmol）をＣＨ2Ｃl2 ２９mＬ中に溶解し、−
７０℃に冷却した。その撹拌溶液にＣＨ2Ｃl2中の１Ｍ
ＢＢr3 ２０mＬを少しずつ、１０分間かけて加えた。反
応を窒素雰囲気下で行わせ、徐々に室温に温めた。１６
時間後、反応を１Ｎ ＮaＯＨを加えることによりクエン
チし、ＥtＯＡc ２００mＬで抽出した。ＥtＯＡc層を分
離し水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で濾過することにより
乾燥し、真空で蒸発乾固した。粗生成物をＥtＯＡc−ヘ
キサン（１：４）（ｖ／ｖ）で溶離したシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。その生成物をＥ
tＯＡc−ヘキサン（１：３）（ｖ／ｖ）で溶離したシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより再精製した。標
題の化合物 １９０mgを黄色の無定型粉末として得た。 ＰＭＲ：想定した構造と一致。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０（Ｍ） ＦＤ
ゾ［ｂ］チエン−３−イル][３−メチルフェニル］メタ
ノン ［２−(４−メトキシフェニル)−６−メトキシベンゾ
［ｂ］チエン−３−イル][３−メチルフェニル］メタノ
ン１ｇ（３mmol）をＣＨ2Ｃl2 ２９mＬ中に溶解し、−
７０℃に冷却した。その撹拌溶液にＣＨ2Ｃl2中の１Ｍ
ＢＢr3 ２０mＬを少しずつ、１０分間かけて加えた。反
応を窒素雰囲気下で行わせ、徐々に室温に温めた。１６
時間後、反応を１Ｎ ＮaＯＨを加えることによりクエン
チし、ＥtＯＡc ２００mＬで抽出した。ＥtＯＡc層を分
離し水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で濾過することにより
乾燥し、真空で蒸発乾固した。粗生成物をＥtＯＡc−ヘ
キサン（１：４）（ｖ／ｖ）で溶離したシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。その生成物をＥ
tＯＡc−ヘキサン（１：３）（ｖ／ｖ）で溶離したシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより再精製した。標
題の化合物 １９０mgを黄色の無定型粉末として得た。 ＰＭＲ：想定した構造と一致。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０（Ｍ） ＦＤ
【００２７】製造例４ ［２−(４−メトキシフェニル)−６−メトキシベンゾ
［ｂ］チエン−３−イル][４−メチルフェニル］メタノ
ン 製造例３で使用したのと類似の方法で、塩化４−メチル
ベンゾイル ２.３２ｇ（１５mmol）、２−(４−メトキ
シフェニル)−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン ２
ｇ（７.４mmol）及びＡlＣl3 ５.３ｇ（４０mmol）を標
題の化合物 １.９ｇに転化し、Ｅt2Ｏから再結晶し、淡
黄色粉末として単離した。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８（Ｍ）ＦＤ
［ｂ］チエン−３−イル][４−メチルフェニル］メタノ
ン 製造例３で使用したのと類似の方法で、塩化４−メチル
ベンゾイル ２.３２ｇ（１５mmol）、２−(４−メトキ
シフェニル)−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン ２
ｇ（７.４mmol）及びＡlＣl3 ５.３ｇ（４０mmol）を標
題の化合物 １.９ｇに転化し、Ｅt2Ｏから再結晶し、淡
黄色粉末として単離した。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８（Ｍ）ＦＤ
【００２８】実施例３ ［２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒドロキシベン
ゾ［ｂ］チエン−３−イル][４−メチルフェニル］メタ
ノン 実施例２で用いたのと類似した方法で［２−(４−メト
キシフェニル)−６−メトキシベンゾ［ｂ］チエン−３
−イル][４−メチルフェニル］メタノン１ｇ（３mmol）
をＣＨ2Ｃl2中の１Ｍ ＢＢr3 ２０mＬで、標題の化合物
７００mgに転化した。最終生成物として淡黄色の無定
型粉末が単離された。 ＰＭＲ：想定した構造と一致。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０（Ｍ） ＦＤ
ゾ［ｂ］チエン−３−イル][４−メチルフェニル］メタ
ノン 実施例２で用いたのと類似した方法で［２−(４−メト
キシフェニル)−６−メトキシベンゾ［ｂ］チエン−３
−イル][４−メチルフェニル］メタノン１ｇ（３mmol）
をＣＨ2Ｃl2中の１Ｍ ＢＢr3 ２０mＬで、標題の化合物
７００mgに転化した。最終生成物として淡黄色の無定
型粉末が単離された。 ＰＭＲ：想定した構造と一致。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０（Ｍ） ＦＤ
【００２９】本発明の化合物は塩基付加塩を形成するの
によく適合する。塩の形成に一般に用いられる塩基は、
水酸化アンモニウム及びアルカリ並びにアルカリ土類金
属の水酸化物、炭酸塩並びに、脂肪族の、第１級、第２
級並びに第３級のアミン、脂肪族ジアミンを含む。付加
塩の生成において特に有用な塩基は、水酸化アンモニウ
ム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エ
チレンジアミン及びシクロヘキシルアミンを含む。
によく適合する。塩の形成に一般に用いられる塩基は、
水酸化アンモニウム及びアルカリ並びにアルカリ土類金
属の水酸化物、炭酸塩並びに、脂肪族の、第１級、第２
級並びに第３級のアミン、脂肪族ジアミンを含む。付加
塩の生成において特に有用な塩基は、水酸化アンモニウ
ム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エ
チレンジアミン及びシクロヘキシルアミンを含む。
【００３０】医薬的に許容し得る塩基付加塩は、等モル
又は過剰量の塩基と式Ｉの化合物との反応により典型的
には形成される。反応物を、ジエチルエーテル、ＥtＯ
Ａc、アルコール又はベンゼンのような相互溶媒中で一
般に混合する。その塩は普通、約１時間から１０日間以
内に溶液から沈殿し、濾過により単離することができ、
又は、溶媒を通常の方法により取り除くことができる。
又は過剰量の塩基と式Ｉの化合物との反応により典型的
には形成される。反応物を、ジエチルエーテル、ＥtＯ
Ａc、アルコール又はベンゼンのような相互溶媒中で一
般に混合する。その塩は普通、約１時間から１０日間以
内に溶液から沈殿し、濾過により単離することができ、
又は、溶媒を通常の方法により取り除くことができる。
【００３１】医薬的に許容できる塩は通常、誘導された
化合物と比べて溶解性が高められている。その結果、液
体又は乳濁液としての製剤化に適当であることが多い。
化合物と比べて溶解性が高められている。その結果、液
体又は乳濁液としての製剤化に適当であることが多い。
【００３２】医薬的な製剤は、当業者に知られている方
法により生成することができる。例えば、その化合物は
通常の賦形剤、希釈液、又は担体と共に製剤化すること
ができ、又、錠剤、カプセル、懸濁液、粉末などに形成
することができる。このような製剤に適当な賦形剤、希
釈液及び担体の例は以下を含む：スターチ、砂糖、マン
ニトール及びシリカ誘導体などの充填剤及び増量剤；カ
ルボキシメチルセルロース並びに他のセルロース誘導
体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリドン
などの結合剤；グリセロールなどの湿潤剤；炭酸カルシ
ウム及び重炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンな
どの溶解遅延剤；４級アンモニウム化合物などの吸収促
進剤；セチルアルコール、グリセロールモノステアリン
酸塩などの表面活性剤；カオリン及びベントナイトなど
の吸収担体；タルク、ステアリン酸カルシウム並びにマ
グネシウム及びポリエチルグリコールなどの潤滑剤。
法により生成することができる。例えば、その化合物は
通常の賦形剤、希釈液、又は担体と共に製剤化すること
ができ、又、錠剤、カプセル、懸濁液、粉末などに形成
することができる。このような製剤に適当な賦形剤、希
釈液及び担体の例は以下を含む：スターチ、砂糖、マン
ニトール及びシリカ誘導体などの充填剤及び増量剤；カ
ルボキシメチルセルロース並びに他のセルロース誘導
体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリドン
などの結合剤；グリセロールなどの湿潤剤；炭酸カルシ
ウム及び重炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンな
どの溶解遅延剤；４級アンモニウム化合物などの吸収促
進剤；セチルアルコール、グリセロールモノステアリン
酸塩などの表面活性剤；カオリン及びベントナイトなど
の吸収担体；タルク、ステアリン酸カルシウム並びにマ
グネシウム及びポリエチルグリコールなどの潤滑剤。
【００３３】本化合物は又、便利な経口投与のためのエ
リキシル又は溶液として、又は、例えば筋肉注射、皮下
注射あるいは静脈注射といった非経口投与に適した溶液
として製剤化することもできる。さらに、本化合物は、
徐放性製剤として製剤化するのにも適当である。製剤
が、腸管の特定部分内でのみ、あるいは特定部分内で好
んで、おそらく一定期間、活性要素を放出する様に、製
剤を構成することができる。コーティング、外被及び保
護マトリックスは、例えば、重合体の物質又はワックス
から作られていてもよい。
リキシル又は溶液として、又は、例えば筋肉注射、皮下
注射あるいは静脈注射といった非経口投与に適した溶液
として製剤化することもできる。さらに、本化合物は、
徐放性製剤として製剤化するのにも適当である。製剤
が、腸管の特定部分内でのみ、あるいは特定部分内で好
んで、おそらく一定期間、活性要素を放出する様に、製
剤を構成することができる。コーティング、外被及び保
護マトリックスは、例えば、重合体の物質又はワックス
から作られていてもよい。
【００３４】式Ｉの化合物の特定の用量は、ＰＡＩ−
１、又は本明細書で開示した他の使用を阻害することを
必要とし、本発明によると、状態の重篤性、投与ルート
及び内科医により判断されるであろう要因に依存する。
一般的に、許容され、効果的な毎日の用量は約０.１−
１０００mg／日であり、さらに一般的には、約５０−２
００mg／日である。このような量を患者に対して必要に
応じて１日約１−３回、必要に応じてさらに回数を増や
して投与し、効果的にＰＡＩ−１又は本明細書開示され
た他の使用を阻害する。
１、又は本明細書で開示した他の使用を阻害することを
必要とし、本発明によると、状態の重篤性、投与ルート
及び内科医により判断されるであろう要因に依存する。
一般的に、許容され、効果的な毎日の用量は約０.１−
１０００mg／日であり、さらに一般的には、約５０−２
００mg／日である。このような量を患者に対して必要に
応じて１日約１−３回、必要に応じてさらに回数を増や
して投与し、効果的にＰＡＩ−１又は本明細書開示され
た他の使用を阻害する。
【００３５】
【製剤例】以下の製剤例において、“活性成分"とは、
式Ｉの化合物を意味する。
式Ｉの化合物を意味する。
【００３６】製剤例１：ゼラチンカプセル 硬ゼラチンカプセルを以下を用いて製造する：成分 量（mg／カプセル） 活性成分 ０.１−１０００ スターチ、ＮＦ ０−６５０ 滑らかな粉末のスターチ ０−６５０シリコン液３５０センチトークス ０−１５ 成分をブレンドし、Ｎｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいを
通し、硬ゼラチンカプセル中に充填する。
通し、硬ゼラチンカプセル中に充填する。
【００３７】上述の製剤は、提供される妥当な変化に応
じて変えてもよい。
じて変えてもよい。
【００３８】錠剤を以下の成分を用いて製造する：
【００３９】製剤例２ ：錠剤成分 量（mg／錠） 活性成分 ０.１−１０００ 微結晶セルロース ０−６５０ ２酸化シリコン、ヒュームド ０−６５０ステアリン酸 ０−１５ 成分をブレンドし、錠剤の形に圧縮する。
【００４０】代わりになるべきものとして、活性成分
０.１−１０００mgをそれぞれ含む錠剤を以下の様に作
る：
０.１−１０００mgをそれぞれ含む錠剤を以下の様に作
る：
【００４１】製剤例３ ：錠剤成分 量（mg／錠） 活性成分 ０.１−１０００ スターチ ４５ 微結晶セルロース ３５ ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液として） ４ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５タルク １
【００４２】活性成分、スターチ及びセルロースをＮ
ｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、十分に混合す
る。ポリビニルピロリドン溶液をＮｏ.１４メッシュＵ.
Ｓ.ふるいに通して得られた粉末と混合する。そうして
得られた細粒を５０−６０℃で乾燥し、Ｎｏ.１８メッ
シュＵ.Ｓ.ふるいに通す。ナトリウムカルボキシメチル
スターチ、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを前も
ってＮｏ.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、その後、
細粒に加え、混合した後、錠剤機で圧縮し錠剤を得る。
ｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、十分に混合す
る。ポリビニルピロリドン溶液をＮｏ.１４メッシュＵ.
Ｓ.ふるいに通して得られた粉末と混合する。そうして
得られた細粒を５０−６０℃で乾燥し、Ｎｏ.１８メッ
シュＵ.Ｓ.ふるいに通す。ナトリウムカルボキシメチル
スターチ、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを前も
ってＮｏ.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、その後、
細粒に加え、混合した後、錠剤機で圧縮し錠剤を得る。
【００４３】５mＬ用量中に薬剤 ０.１−１０００mgを
それぞれ含む懸濁液を以下のように作る：
それぞれ含む懸濁液を以下のように作る：
【００４４】製剤例４ ：懸濁液成分 量（mg／５ml） 活性成分 ０.１−１０００mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０mg シロップ １.２５mg 安息香酸溶液 ０.１０mＬ 香料 ｑ.ｖ. 色素 ｑ.ｖ.精製水 ５mＬとなるまで
【００４５】薬剤をＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに
通し、ナトリウムカルボキシメチルセルロースとシロッ
プと合わせ、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶
液、香料及び、色素を撹拌しながら、水に溶解して加え
る。十分な水をその後加え、要求された量にする。
通し、ナトリウムカルボキシメチルセルロースとシロッ
プと合わせ、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶
液、香料及び、色素を撹拌しながら、水に溶解して加え
る。十分な水をその後加え、要求された量にする。
【００４６】ＰＡＩ−１を阻害している式Ｉの化合物の
有用性を示すため、以下の実験工程を表す。
有用性を示すため、以下の実験工程を表す。
【００４７】内皮細胞ＰＡＩ−１アッセイ ９６ウエル組織培養プレートに、２％ ＦＢＳを追加し
たＣlonetics Ｅndothelial Ｃell Ｇrowth Ｍedium
（ＥＧＭ）中で、１ウエル当たり１×１０4ヒト内皮細
胞（ＨＵＶＥＣ）を準備した。３７℃で一夜インキュベ
ートした後、その培地を血清なしの媒地（ＤＭＥＭ／Ｆ
−１２培地、２０mＭ−ＨＥＰＥＳ、pＨ７.５、５０μg
／ml ゲンタマイシン、１μg／ml ヒトトランスフェリ
ン及び１μg／ml ウシインシュリン）に置き換えた。そ
の血清なしの培地は、化合物１（式中、Ｒ1及びＲ2は水
酸基、Ｒ3は水素）を含んでいるもの及びいないもの、
並びに１nＭ ＩＬ−１−ベータを含んでいるもの及びい
ないものがある。３７℃で一晩インキュベートした後、
培地のサンプルを分泌されたＰＡＩ−１について、Ｉmb
ind Ｐlasma ＰＡＩ−１ ＥＬＩＳＡ（Ａmerican Ｄiag
nostic Ｉnc. #822/1S）を用いて分析した。
たＣlonetics Ｅndothelial Ｃell Ｇrowth Ｍedium
（ＥＧＭ）中で、１ウエル当たり１×１０4ヒト内皮細
胞（ＨＵＶＥＣ）を準備した。３７℃で一夜インキュベ
ートした後、その培地を血清なしの媒地（ＤＭＥＭ／Ｆ
−１２培地、２０mＭ−ＨＥＰＥＳ、pＨ７.５、５０μg
／ml ゲンタマイシン、１μg／ml ヒトトランスフェリ
ン及び１μg／ml ウシインシュリン）に置き換えた。そ
の血清なしの培地は、化合物１（式中、Ｒ1及びＲ2は水
酸基、Ｒ3は水素）を含んでいるもの及びいないもの、
並びに１nＭ ＩＬ−１−ベータを含んでいるもの及びい
ないものがある。３７℃で一晩インキュベートした後、
培地のサンプルを分泌されたＰＡＩ−１について、Ｉmb
ind Ｐlasma ＰＡＩ−１ ＥＬＩＳＡ（Ａmerican Ｄiag
nostic Ｉnc. #822/1S）を用いて分析した。
【００４８】ヒトの臍の静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）
を、ＩＬ−１によるＰＡＩ−１の誘導に共同に作用する
化合物１（実施例１）で処理した。商業的供給者（Ｃlo
netics）から得れれるいくつかのロットの細胞を用いる
最初の実験で、すべてのロットが１７−ベータ エスト
ラジオールと反応するわけではないことがわかり、従っ
て、実験では、すべてのロットはＰＡＩ−１分泌におけ
る化合物１の効果を決定するのに用いなかった。表１で
わかるように、エストロゲン−反応性ラインを用いる
と、化合物１が、有意にＩＬ−１によるＰＡＩ−１の誘
導を１ｎＭの濃度で減じていることを認めた。これらの
データは、化合物１は、活性化された内皮細胞からのＰ
ＡＩ−１の誘導の強力な阻害剤であり、フィブリンのポ
テンシャルを上げるために、例えば心臓血管の病気の罹
病率の減少といった、心臓保護の効果をもたらすことを
示す。さらに、ＰＡＩ−１の減少に対する化合物１の積
極的な効果は、高くなったレベルが病状と関連する状態
における急性及び慢性の使用に対して提供されてよく、
そのような病状を防止するために使用してもよい。
を、ＩＬ−１によるＰＡＩ−１の誘導に共同に作用する
化合物１（実施例１）で処理した。商業的供給者（Ｃlo
netics）から得れれるいくつかのロットの細胞を用いる
最初の実験で、すべてのロットが１７−ベータ エスト
ラジオールと反応するわけではないことがわかり、従っ
て、実験では、すべてのロットはＰＡＩ−１分泌におけ
る化合物１の効果を決定するのに用いなかった。表１で
わかるように、エストロゲン−反応性ラインを用いる
と、化合物１が、有意にＩＬ−１によるＰＡＩ−１の誘
導を１ｎＭの濃度で減じていることを認めた。これらの
データは、化合物１は、活性化された内皮細胞からのＰ
ＡＩ−１の誘導の強力な阻害剤であり、フィブリンのポ
テンシャルを上げるために、例えば心臓血管の病気の罹
病率の減少といった、心臓保護の効果をもたらすことを
示す。さらに、ＰＡＩ−１の減少に対する化合物１の積
極的な効果は、高くなったレベルが病状と関連する状態
における急性及び慢性の使用に対して提供されてよく、
そのような病状を防止するために使用してもよい。
【００４９】
【表１】 ヒト内皮細胞からのＰＡＩ−１分泌に及ぼす化合物１の効果 治療 ＰＡＩ−１誘導 治療 ＩＬ−１コントロール＋／−ＳＥ*の％ ＩＬ−１コントロール １００ ＩＬ−１と１ｎＭ 化合物１ ４４＋／−８ ＩＬ−１と１０ｎＭ 化合物１ ３６＋／−５ *（処方された薬剤−コントロール）／（処方されたＩＬ−１−コントロール） ×１００％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＥＥ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＥＥ (72)発明者 ジョージ・ジョゼフ・カリナン アメリカ合衆国46181インディアナ州トラ ファルガー、ウエスト・725・サウス1663 番 (72)発明者 ブライアン・ウィリアム・グリネル アメリカ合衆国46220インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・セブンティフ ァースト・ストリート3625番 (72)発明者 マーク・アラン・リチャードソン アメリカ合衆国47408インディアナ州ブル ーミントン、ノース・テムズ・ドライブ 7811番
Claims (5)
- 【請求項１】 式Ｉａ： 【化１】 の化合物又はそれらの医薬的に許容できる塩若しくは溶
媒和物。［式中、Ｒ1及びＲ2は、独立して−ＯＨ、−Ｏ
ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6
アルキル）、−ＯＣＯ−Ａｒであり（ここで、Ａｒはフ
ェニル又は置換されたフェニルである）、又は−Ｏ（Ｃ
Ｏ）Ｏフェニルであり；及びＲ3は、−Ｈ、−Ｃｌ、−
Ｂｒ、−ＣＨ3又は−ＣＨ2ＣＨ3の基から選択されたフ
ェニル環の３又は４位の置換基である。ただし、Ｒ1及
びＲ2が共に水酸基である場合、Ｒ3は−Ｈ、−ＣＨ3又
は−ＣＨ2ＣＨ3である。］ - 【請求項２】 以下から選択される請求項１に記載の式
Ｉａの化合物： ［２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒドロキシベン
ゾ［ｂ］チエン−３−イル][４−クロロフェニル］メタ
ノン ［２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒドロキシベン
ゾ［ｂ］チエン−３−イル][３−クロロフェニル］メタ
ノン ［２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒドロキシベン
ゾ［ｂ］チエン−３−イル][４−フルオロフェニル］メ
タノン ［２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ヒドロキシベン
ゾ［ｂ］チエン−３−イル][３−フルオロフェニル］メ
タノン ［２−(４−アセチルオキシフェニル)−６−ヒドロキシ
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル][４−メチルフェニル］
メタノン ［２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−アセチルオキシ
ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル][４−メチルフェニル］
メタノン ［２−(４−アセチルオキシフェニル)−６−アセチルオ
キシベンゾ［ｂ］チエン−３−イル][４−メチルフェニ
ル］メタノン、または ［２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−ベンゾイルオキ
シベンゾ［ｂ］チエン−３−イル][４−クロロフェニ
ル］メタノン。 - 【請求項３】 請求項１に記載の式Ｉａの化合物及び１
つ又はそれ以上の賦形剤、溶剤又は担体を含む医薬製
剤。 - 【請求項４】 ＰＡＩ−１又はヒトにおけるＰＡＩ−１
の過剰と関連する生理学的な状態を阻害するための薬剤
の製造における、式Ｉｂ： 【化２】 の化合物、又はそれらの医薬的に許容し得る塩若しくは
溶媒和物の使用。［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して−
ＯＨ、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＣＯ−Ａｒであり（ここ
で、Ａｒはフェニル又は置換されたフェニルである）、
又は−Ｏ（ＣＯ）Ｏフェニルであり；及びＲ3は、−
Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ3又は−ＣＨ2ＣＨ3の基か
ら選択されたフェニル環の３又は４位の置換基であ
る。］ - 【請求項５】該化合物が［２−(４−ヒドロキシフェニ
ル)−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−３−イル]
[フェニル］メタノンである請求項４に記載の使用。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2178596P | 1996-07-15 | 1996-07-15 | |
| US60/021785 | 1996-07-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1067775A true JPH1067775A (ja) | 1998-03-10 |
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ID=21806133
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP9188363A Withdrawn JPH1067775A (ja) | 1996-07-15 | 1997-07-14 | ベンゾチオフェン化合物ならびにその使用および製剤 |
Country Status (7)
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|---|---|
| US (1) | US5780648A (ja) |
| EP (1) | EP0819686B1 (ja) |
| JP (1) | JPH1067775A (ja) |
| AT (1) | ATE251150T1 (ja) |
| CA (1) | CA2207083A1 (ja) |
| DE (1) | DE69725230T2 (ja) |
| ES (1) | ES2208828T3 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004534825A (ja) * | 2001-06-20 | 2004-11-18 | ワイス | プラスミノゲンアクチベーターインヒビタータイプ−１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての置換ナフチルインドール誘導体 |
| JP2006510672A (ja) * | 2002-12-10 | 2006-03-30 | ワイス | プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（ｐａｉ−１）の阻害剤としての置換インドールオキソ−アセチルアミノ酢酸誘導体 |
| JP2006510673A (ja) * | 2002-12-10 | 2006-03-30 | ワイス | プラスミノゲンアクティベータインヒビター１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての、アリール、アリールオキシ、および、アルキルオキシ置換１ｈ−インドール−３−イルグリオキシル酸誘導体 |
| JP2006514637A (ja) * | 2002-12-10 | 2006-05-11 | ワイス | プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（ｐａｉ−１）の阻害剤としての置換３−カルボニル−１ｈ−インドール−１−イル酢酸誘導体 |
| JP2006514641A (ja) * | 2002-12-10 | 2006-05-11 | ワイス | プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（ｐａｉ−１）の阻害剤としての置換ジヒドロピラノインドール−３，４−ジオン誘導体 |
| WO2007138705A1 (ja) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Japan As Represented By Director General Of Agency Of National Cancer Center | 発がん抑制剤 |
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| EP1844771A3 (en) | 2001-06-20 | 2007-11-07 | Wyeth | Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
| ATE367812T1 (de) | 2001-06-20 | 2007-08-15 | Wyeth Corp | Substituierte indolsäurederivate als inhibitoren von plasminogen-aktivator-inhibitor-1 (pai-1) |
| US7348351B2 (en) | 2002-12-10 | 2008-03-25 | Wyeth | Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1H-indol-1yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
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| US7141592B2 (en) | 2003-09-25 | 2006-11-28 | Wyeth | Substituted oxadiazolidinediones |
| US7420083B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-09-02 | Wyeth | Substituted aryloximes |
| US7342039B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-03-11 | Wyeth | Substituted indole oximes |
| US7351726B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-04-01 | Wyeth | Substituted oxadiazolidinediones |
| US7163954B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-01-16 | Wyeth | Substituted naphthyl benzothiophene acids |
| US7332521B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-02-19 | Wyeth | Substituted indoles |
| US7442805B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-10-28 | Wyeth | Substituted sulfonamide-indoles |
| US7411083B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-08-12 | Wyeth | Substituted acetic acid derivatives |
| US7268159B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-09-11 | Wyeth | Substituted indoles |
| US7534894B2 (en) | 2003-09-25 | 2009-05-19 | Wyeth | Biphenyloxy-acids |
| US7265148B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-09-04 | Wyeth | Substituted pyrrole-indoles |
| US7446201B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-11-04 | Wyeth | Substituted heteroaryl benzofuran acids |
| AU2005277139A1 (en) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Wyeth | Thiazolo-naphthyl acids as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 |
| CN101044136A (zh) | 2004-08-23 | 2007-09-26 | 惠氏公司 | 作为pai－1抑制剂的吡咯基－萘基酸 |
| US7754747B2 (en) | 2004-08-23 | 2010-07-13 | Wyeth Llc | Oxazolo-naphthyl acids |
| WO2007022321A2 (en) | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Wyeth | Substituted indoles and use thereof |
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|---|---|---|---|---|
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| US3598839A (en) * | 1969-06-30 | 1971-08-10 | Parke Davis & Co | Phenylbenzothiophene compounds |
| US3935231A (en) * | 1972-10-17 | 1976-01-27 | Sandoz Ltd., (Sandoz Ag) | Novel benzothiophene derivatives as stabilizers for organic compounds |
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US5175184A (en) * | 1982-10-19 | 1992-12-29 | Kotobuki Seiyaku Company Limited | Benzothiophene derivatives and antihyperuricemia thereof |
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-
1997
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- 1997-06-25 US US08/882,674 patent/US5780648A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1997-07-11 EP EP97305165A patent/EP0819686B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-11 DE DE69725230T patent/DE69725230T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-14 JP JP9188363A patent/JPH1067775A/ja not_active Withdrawn
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| WO2007138705A1 (ja) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Japan As Represented By Director General Of Agency Of National Cancer Center | 発がん抑制剤 |
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| EP0819686A1 (en) | 1998-01-21 |
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| US5780648A (en) | 1998-07-14 |
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