CN101039936A - 作为i－型纤溶酶原激活剂抑制剂(pai－1)调节剂用于治疗血栓形成和心血管疾病的唑基－萘基酸 - Google Patents

作为i－型纤溶酶原激活剂抑制剂(pai－1)调节剂用于治疗血栓形成和心血管疾病的唑基－萘基酸 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的唑基－萘基酸以及使用它们调节PAI－1表达和治疗PAI－1相关障碍的方法。

Description

作为I-型纤溶酶原激活剂抑制剂(PAI-1)调节剂用于治疗血栓形成和心血管疾病的唑基-萘基酸
相关申请的交叉参考
本申请要求于2004年8月23日提交的临时申请序列号60/603,736的优先权，其全部内容并入本文作为参考。
发明背景
本发明主要涉及唑基-萘基酸，例如[唑-5-基-萘基]氧基烷基-酸，以及使用它们的方法。
丝氨酸蛋白酶抑制剂PAI-1是纤溶***的主要抑制剂之一。纤溶***包括酶原纤溶酶原，通过两种组织类型的纤溶酶原激活剂(t-PA或u-PA)之一将其转化为活性酶(纤溶酶)。PAI-1为t-PA和u-PA的主要的生理学抑制剂。在纤溶***中纤溶酶的主要功能之一是在血管损伤部位水解纤维蛋白。但是，纤溶***不仅负责自循环中除去纤维蛋白，而且也参与多种其它生物学过程，包括***、胚胎发生、内膜增生、血管生成、肿瘤发生和动脉粥样硬化。
PAI-1的水平升高与多种疾病和病症有关，包括那些与纤溶***损伤有关的疾病和病症。例如，PAI-1的水平提高与血栓形成疾病有关，例如以血栓的形成为特征的疾病，该血栓的形成阻碍了血管内血液在局部的流动或者分离和栓塞了血液向下的流动(Krishnamurti，Blood，69，798(1987)；Reilly，Arteriosclerosis and Thrombosis，11，1276(1991)；Carmeliet，Journal of Clinical Investigation，92，2756(1993)，Rocha，Fibrinolysis，8，294，1994；Aznar，Haemostasis 24，243(1994))。PAI-1活性的抗体中和导致内源性血栓溶解和再灌注的提高(Biemond，Circulation，91，1175(1995)；Levi，Circulation 85，305，(1992))。PAI-1的水平升高也与下列疾病有关：例如***(Nordt，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，85，4，1563(2000))、***缺乏诱导的骨丢失(Daci，Journal of Bone andMineral Research，15，8，1510(2000))、囊性纤维化、糖尿病、慢性牙周炎、淋巴瘤、与细胞外基质积聚有关的疾病、与新血管生成有关的恶性和疾病、炎性疾病、与感染有关的血管损伤以及与uPA水平升高有关的疾病(例如乳癌或卵巢癌)。
综上所述，人们仍然需要PAI-1活性的抑制剂以及例如在治疗与PAI-1水平升高有关的疾病中使用它们来调节PAI-1表达或活性的方法。
发明概述
一方面，本发明涉及下式的唑基-萘基酸或其溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐或酯形式：
                       式1
其中：
Ar为芳基或杂芳基；
R1为氢、C1-C12烷基、C6-14芳基、C6-14芳(C1-6)烷基、-(CH2)p-杂芳基、-(CH2)p-CO-芳基、-(CH2)p-CO-杂芳基、-(CH2)p-CO-(C1-C6)烷基、C2-C7链烯基、C2-C7炔基、C3-C8环烷基、卤素或C1-C3全氟烷氧基；
R2和R3独立为氢、C1-C12烷基、C6-14芳基、C6-14芳(C1-6)烷基、-(CH2)p-杂芳基、卤素、C1-C6烷氧基、烷氧基芳基、硝基、羧基(C1-C6烷基)、脲、氨基甲酸酯或C3-C8环烷基；
R4为-CH(R6)(CH2)nR5、-C(CH3)2R6、-CH(R5)(CH2)nR6、-CH(R5)C6H4R6、-CH(R5)C6H3(CO2H)2、CH(R5)C6H2(CO2H)3或酸模拟物；
R5为氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-14芳(C1-6)烷基、C3-C8环烷基或-(CH2)n(R7)；
R6为CO2H、四唑或PO3H；
R7为
Figure A20058003510900121
n为0-6；
p为0-3；
b为0-6；且
a为0-6。
另外，本发明提供了使用唑基-萘基酸(优选式I的那些唑基-萘基酸)例如调节PAI-1表达和/或活性的方法。在某些方法中，将治疗有效量的一或多种本发明化合物施用于个体以治疗与PAI-1有关的障碍。代表性的方法是那些涉及在个体(例如与纤溶***损伤有关的个体)中抑制PAI-1活性的方法。在某些实施方案中，将一种或多种本发明化合物施用于个体以治疗下列疾病：血栓形成(例如静脉血栓形成、动脉血栓形成、脑血栓形成和深静脉血栓形成)、心房纤维性颤动、肺纤维化、手术的血栓栓塞并发症、心血管疾病(例如心肌缺血)、动脉粥样硬化斑块形成、慢性阻塞性肺部疾病、肾纤维化、***、阿尔茨海默病或癌症。
发明详述
A.一般性综述
本发明提供了抑制PAI-1活性的化合物、制备此类化合物的方法、含有此类化合物的药物组合物以及在例如在医学治疗中使用此类化合物的方法。优选的化合物具有用于预防和/或抑制多种疾病和障碍(涉及PAI-1的产生和/或作用的疾病和障碍)的特性。本发明化合物可以用于治疗纤溶***损伤，包括但不限于：血栓形成、冠心病、肾纤维化、动脉粥样硬化斑块形成、肺部疾病、心肌缺血、心房纤维性颤动、凝血综合征、手术的血栓栓塞并发症、外周动脉闭塞和肺纤维化。其它可以通过本发明化合物治疗的障碍包括但不限于***、阿尔茨海默病和癌症。
本文所用术语“烷基”和“亚烷基”无论是单独使用或是作为其它基团的部分使用，均是指取代的或未取代的脂族烃链，区别在于烷基在性质上为单价(即末端)而亚烷基为二价并通常作为连接基。除非另外特别说明，两者均包括但不限于含有1至约12个碳原子、优选1至约6个碳原子的直链和支链。例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基均包含在术语“烷基”中。在“烷基”定义中特别包括那些任选被取代的脂族烃链。因此，本文中所述的烷基是指未取代的或取代的基团。代表性的任选的取代基包括但不限于卤素、-CN、羟基、氧代(＝O)、酰氧基、烷氧基、氨基、被一个或两个含有1-6个碳原子的烷基取代的氨基、氨酰基、酰氨基、具有1-6个碳原子的硫代烷氧基、具有1-6个碳原子的取代的硫代烷氧基和三卤甲基。优选的取代基包括卤素、-CN、-OH、氧代(＝O)和氨基。
在本文的定义中所使用的碳原子数目是指碳主链和碳支链，但不包括取代基(例如烷氧基取代基等)的碳原子数目。
本文中所用术语“链烯基”无论是单独使用或是作为其它基团的部分使用，均是指取代的或未取代的脂族烃链并且包括但不限于具有2个至约10个碳原子(除非另外特别说明)并含有至少一个双键的直链和支链。链烯基优选具有1个或2个双键。链烯基优选具有约2个至约7个碳原子。此类链烯基可以以E或Z构型存在并且本发明化合物包括上述两种构型。在“链烯基”的定义中特别包括那些任选被取代的脂族烃链。因此，本文所述链烯基是指未取代的或取代的基团。代表性的任选的取代基包括但不限于卤素、-CN、羟基、酰氧基、烷氧基、氨基、被一个或两个含有1-6个碳原子的烷基取代的氨基、氨酰基、酰氨基、具有1-6个碳原子的硫代烷氧基、具有1-6个碳原子的取代的硫代烷氧基和三卤甲基。杂原子，例如与链烯基连接的O或S，不能与形成双键的碳原子相连。优选的取代基包括卤素、-CN、-OH和氨基。
本文中所用术语“炔基”无论是单独使用或是作为其它基团的部分使用，均是指取代的或未取代的脂族烃链并且包括但不限于具有2个至约10个碳原子(除非另外特别说明)并含有至少一个三键的直链和支链。炔基优选具有约2个至约7个碳原子。在某些实施方案中，炔基可以含有多于1个三键，在此情况下，炔基必须含有至少4个碳原子。在“炔基”的定义中特别包括那些任选被取代的脂族烃链。因此，本文所述炔基是指未取代的或取代的基团。代表性的任选的取代基包括但不限于卤素、-CN、羟基、酰氧基、烷氧基、氨基、被一个或两个含有1-6个碳原子的烷基取代的氨基、氨酰基、酰氨基、具有1-6个碳原子的硫代烷氧基、具有1-6个碳原子的取代的硫代烷氧基和三卤甲基。优选的取代基包括卤素、-CN、-OH和氨基。杂原子，例如与炔基连接的O或S，不能与形成三键的碳原子相连。
本文中所用术语“环烷基”无论是单独使用或是作为其它基团的部分使用，均是指取代的或未取代的脂环族烃基，其含有3个至约20个碳原子(除非另外特别说明)，优选3个至约8个碳原子，更优选3个至约6个碳原子。“环烷基”定义中特别包括那些任选取代的脂环族烃基。因此，本文中所述的环烷基是指未取代的或取代的基团。代表性的任选的取代基包括但不限于卤素、-CN、羟基、氧代(＝O)、酰氧基、烷氧基、氨基、被一个或两个含有1-6个碳原子的烷基取代的氨基、氨酰基、酰氨基、具有1-6个碳原子的硫代烷氧基、具有1-6个碳原子的取代的硫代烷氧基和三卤甲基。
本文中所用术语“芳基”无论是单独使用或是作为其它基团的部分使用，均是指取代的或未取代的芳族烃环基团，其含有5个至约50个碳原子(除非另外特别说明)，优选约6个至约14个碳原子，更优选约6个至约12个碳原子。“芳基”可以为单环或多稠合环。术语“芳基”包括但不限于苯基、α-萘基、β-萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、芴基、2，3-二氢化茚基、亚联苯基和苊基。“芳基”定义中特别包括那些任选被取代的芳族基团。因此，本文中所述的芳基(例如苯基、萘基和芴基)是指未取代的或取代的基团。在本发明的代表性的实施方案中，“芳基”任选被1-5个选自下列基团的取代基所取代：酰氧基、羟基、酰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、C3-C6环烷基、-(CH2)p-C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基、-(CH2)p-苯基、-O(CH2)p-苯基、氨基、被一个或两个含有1-6个碳原子的烷基取代的氨基、氨酰基、酰氨基、叠氮基、氰基、卤素、硝基、具有1-6个碳原子的硫代烷氧基、具有1-6个碳原子的取代的硫代烷氧基和三卤甲基。例如“芳基”可以任选被1-3个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C3-C6环烷基、-(CH2)p-C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基、-(CH2)p-苯基和-O(CH2)p-苯基。-(CH2)p-苯基和-O(CH2)p-苯基中的苯基可任选被例如1-3个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)p-苯基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基。P为0-3的整数。优选的芳基包括苯基和萘基。所述芳基上的优选的取代基包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基、硝基、三卤甲基和C1-C6硫代烷氧基。
本文中所用术语“杂芳基”无论是单独使用或是作为其它基团的部分使用，均是指取代的或未取代的芳族杂环体系，杂芳基可以含有例如约3个至约50个碳原子(除非另外特别说明)，优选约4个至约10个碳原子。在某些实施方案中，杂芳基为具有4-14个环原子并含有碳原子和1、2、3或4个氧、氮或硫杂原子的芳族杂环体系。代表性的杂芳基为呋喃、噻吩、吲哚、氮杂吲哚、唑、噻唑、异唑、异噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-二唑、1，2，4-***、1-甲基-1，2，4-***、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并异唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉和异喹啉。二环芳族杂芳基包括与下列环系稠合的苯基、吡啶、嘧啶或pyridizine环：(a)具有一个氮原子的6-元芳族(不饱和的)杂环；(b)具有两个氮原子的5或6元芳族(不饱和的)杂环；(c)具有一个氮原子以及一个氧原子或一个硫原子的5元芳族(不饱和的)杂环；或(d)具有一个选自O、N或S的杂原子的5元芳族(不饱和的)杂环。“杂芳基”定义中特别包括那些任选被取代的芳族基团。因此，本文所述的杂芳基(例如呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基和唑基)是指未取代的或取代的基团。在本发明的代表性的实施方案中，“杂芳基”任选被1-5个选自下列基团的取代基所取代：酰氧基、羟基、酰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、C3-C6环烷基、-(CH2)p-C3-C6环烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基、-(CH2)p-苯基、-O(CH2)p-苯基、氨基、被一个或两个含有1-6个碳原子的烷基取代的氨基、氨酰基、酰氨基、叠氮基、氰基、卤素、硝基、具有1-6个碳原子的硫代烷氧基、具有1-6个碳原子的取代的硫代烷氧基和三卤甲基。在本发明的某些实施方案中，“杂芳基”基团可任选被1-3个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C3-C6环烷基、-(CH2)p-C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基、-(CH2)p-苯基和-O(CH2)p-苯基。在这些实施方案中，-(CH2)p-苯基和-O(CH2)p-苯基中的苯基可任选被例如1-3个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基。P为0-3的整数。本发明优选的杂芳基包括取代的或未取代的呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噻吩基(thiophenyl)、吲哚基、吡唑基和唑基。
本文所用术语“烷氧基”是指基团Ra-O-，其中Ra为如上文所定义的烷基。本文所用术语“硫代烷氧基”是指基团-O-Ra-S，其中Ra为如上文所定义的烷基。“烷氧基”和“硫代烷氧基”定义中特别包括那些任选被取代的基团。烷氧基和硫代烷氧基上的优选的取代基包括卤素、-CN、-OH和氨基。
本文所用术语“烷氧基芳基”是指基团Ra-O-芳基-，其中Ra为如上文所定义的烷基并且芳基如上文所定义。
术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指基团-Ra-Rb，其中Ra为如上文所定义的亚烷基，其被Rb(芳基)所取代。优选的芳烷基包括C6-14芳(C1-6)烷基。本发明的芳烷基任选被取代。例如，在优选的实施方案中，本发明的苄基任选被1-3个选自下列的基团所取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C3-C6环烷基、-(CH2)p-C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基、-(CH2)p-苯基和-O(CH2)p-苯基。芳烷基的实例包括但不限于苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基等。
本文中所用术语“全氟烷基”无论是单独使用或是作为其它基团的部分使用，均是指具有1-6个碳原子以及两个或多个氟原子的饱和的脂族烃，其包括但不限于直链或支链，例如-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3和-CH(CF3)2。
术语“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
本文所用术语“脲”是指基团-C(O)NR’R”，其中R’和R”独立为氢，如上所定义的烷基、芳基或环烷基。
本文中所用术语“氨基甲酸酯”是指基团-OC(O)NR’R”，其中R’和R”独立为氢，如上所定义的烷基、芳基或环烷基。
术语“酰基”是指式RC(O)-基团，其中R为氢，如上所定义的烷基、芳基或环烷基。适当的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基等。
术语“酰氧基”是指式RC(O)O-基团，其中R为氢，如上所定义的烷基、芳基或环烷基。适当的酰氧基包括CH3COO-、CH3CH2COO-、苯甲酰基氧基等。
术语“酰氨基”是指式RC(O)NH-基团，其中R为氢，如上所定义的烷基、芳基或环烷基。
术语“氨酰基”是指式-(R)0-3C(O)NH2基团，其中R为前面所述的亚烷基。
术语“治疗”是指任何成功改善损害、病理或病症的标志，包括任何客观或主观的参数，例如消除；缓解；症状减轻或使得患者对损害、病理或病症更耐受；降低变性或衰退的速度；使得最终的变性虚弱较轻；改善个体身体或精神健康。对症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包括身体检查、神经学检查和/或精神病学评估的结果。“PAI-1相关障碍的治疗”包括预防个体的症状发作，所述的个体可能易患PAI-1相关障碍但还没有经历或表现出障碍的症状(预防治疗)；抑制障碍的症状(减慢或阻止其发展)；减轻障碍的症状或副作用(包括治标的治疗)和/或减轻障碍的症状(引起消退)。因此，术语“治疗”包括给个体施用本发明化合物或药物以预防或延迟、缓解或者阻止或抑制与PAI-1相关障碍(例如与癌症有关的肿瘤生长)有关的症状或病症的发展。有经验的医师将知道如何使用标准方法以确定患者是否患有与PAI-1的水平和/或活性的提高相关的疾病，例如，通过检查患者并确定患者是否患有已知的与PAI-1的水平或活性的升高相关的疾病，或者通过对怀疑患有PAI-1相关疾病的个体的血浆或组织中PAI-1水平进行分析，并对怀疑患有PAI-1相关疾病的个体的血浆或组织中PAI-1水平与健康个体的血浆或组织中PAI-1水平进行比较。可以采用本领域已知的用于检测核酸和蛋白的方法测定个体的PAI-1水平，例如，PCR、RNA印迹和DNA印迹、斑点印迹、核酸阵列、蛋白质印迹、免疫测定(例如免疫沉淀)、ELISA、蛋白质组学测定等。PAI-1水平的升高是疾病的指示。
在健康个体中，发现血浆中PAI-1的水平较低(例如约5-10ng/mL)，但在许多疾病中它显著提高，所述疾病包括：例如动脉粥样硬化(Schneiderman J.等人，Proc Natl Acad Sci 89：6998-7002，1992)、深静脉血栓形成(Juhan-Vague I等人，Thromb Haemost 57：67-72，1987)和非胰岛素依赖型糖尿病(Juhan-Vague I等人，Thromb Haemost 78：565-660，1997)。PAI-1稳定动脉和静脉血栓，分别促进了心肌梗塞后冠状动脉闭塞(Hamsten A等人，Lancet 2：3-9，1987)和矫形手术的术后恢复时静脉血栓形成(Siemens HJ等人，J Clin Anesthesia 11：622-629，1999)。例如在绝经后的女性中血浆PAI-1也有所提高，并且可能在此类人群中增加心血管疾病的发病率(Koh K等人，N Engl J Med 336：683-690，1997)。
术语“PAI-1相关障碍或疾病”是指与PAI-1表达或活性的增加或增强有关或者与基因编码PAI-1的表达或活性的增加或增强有关的任何疾病或病症。此类活性或表达的增加的实例包括：蛋白质的活性或基因编码蛋白质的表达增加到超过正常个体的水平；在正常个体中无法正常检测到的蛋白质的活性或基因编码蛋白质的表达存在于器官、组织或细胞内(即蛋白质的空间分布或基因编码蛋白质的表达产生了改变)；当蛋白质的活性或基因编码蛋白质的表达在器官、组织或细胞内存在的时间较在正常个体中长时，蛋白质的活性或基因编码蛋白质的表达增加(即蛋白质的活性或基因编码蛋白质的表达的持续时间增加)。正常个体为没有患PAI-1相关障碍或疾病的个体。在本发明的某些实施方案中，PAI-1相关障碍与高血糖症无关。与高血糖症无关的PAI-1相关障碍并非由例如血液中葡萄糖水平的升高引起的。
术语“药学上可接受的赋形剂”是指用于制备药物组合物的赋形剂，它们通常是安全、无毒和适当的，并且包括能够为兽医使用和人类药用可接受的赋形剂。此类赋形剂可以是固体、液体、半固体，或者在气雾剂组合物中可以是气体。
“药学上可接受的盐和酯”是指药学上可接受的并具有预期的药理学性质的盐和酯。此类盐包括例如化合物中存在酸性质子能够与无机或有机碱反应形成的盐。适当的无机盐包括例如那些与碱金属或碱土金属(例如钠和钾、镁、钙和铝)形成的盐。适当的有机盐包括例如那些与有机碱(例如胺碱，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等)形成的盐。药学上可接受的盐也可以包括酸加成盐，它们是由母体化合物中的胺部分与无机酸(例如盐酸和氢溴酸)和有机酸(例如乙酸、柠檬酸、马来酸以及烷-和芳烃-磺酸如甲磺酸和苯磺酸)反应而形成的。药学上可接受的酯包括由化合物中存在的羧基、磺酰氧基和膦酰氧基形成的酯，例如C1-6烷基酯。当存在两个酸性基团时，药学上可接受的盐或酯可以是单酸单盐或酯或者二盐或酯；类似地，当存在两个以上酸性基团时，此类基团中的某些或全部可以盐化或酯化。本发明命名的化合物可以以未盐化或未酯化的形式存在，或者以盐化和/或酯化的形式存在，此类化合物的命名旨在包括原(未盐化并且未酯化)化合物及其药学上可接受的盐和酯。同样，本发明命名的某些化合物可以以一种以上的立体异构形式存在，此类化合物的命名旨在包括所有的单一立体异构体和所有的此类立体异构体的混合物(无论是外消旋体或其它的)。
与表达或活性有关的术语“抑制剂”、“激活剂”和“调节剂”分别指抑制、激活或调节分子。本发明抑制剂包括能够抑制PAI-1表达的组合物或化合物，或者能够通过部分或全部结合以阻断刺激，减少、防止、延迟激活、钝化、脱敏或下调PAI-1的活性的化合物或组合物。含有PAI-1的样本或试验可以采用本发明组合物处理并与不含本发明组合物的对照样本比较。对照样本(没有用本发明组合物处理)可以设定为相对活性值为100％。在某些实施方案中，当相对于对照的活性值约为80％或更低，任选50％或25％、10％、5％或1％时，达到PAI-1的抑制。
当指组合物、载体、稀释剂和试剂时，术语“药学上可接受的”、“生理学上可耐受的”及其各种表述的变化形式可以互换使用并代表能够施用于人类而不产生不需要的生理作用的物质，所述不需要的生理作用例如恶心、眩晕、反胃等，当达到一定程度后可能会阻止化合物的施用。
“治疗有效量”或“药学上有效量”是指当施用于个体治疗疾病时足以有效治疗该疾病的量。
除非指明，术语“个体”或“患者”可以交换使用并且指哺乳动物(例如人类患者和非人类灵长类)以及实验动物(例如兔、大鼠和小鼠及其它动物)。因此，本文所用术语“个体”或“患者”是指可以给其施用本发明化合物的任何哺乳动物患者或个体。在本发明代表性的实施方案中，为辨别接受本发明方法治疗的个体患者，采用公认的筛选方法以确定与目标或疑似疾病或病症有关的危险因素或者确定个体的现有疾病或病症的状态。这些筛选方法包括例如常规方案以确定可能与目标或疑似疾病或病症有关的危险因素。这些和其它常规方法使得临床医师可以选择需要采用本发明的方法和制剂治疗的患者。在本发明的某些实施方案中，采用本发明方法治疗的个体没有高血糖症和/或高血糖症引起的疾病。确定个体是否患有高血糖症的方法在本领域中是已知的并且包括例如进行血液中葡萄糖水平测定的葡萄糖实验。可用于测定血液中葡萄糖水平是否过高的两种代表性的试验包括检测禁食过夜后血液中葡萄糖的量的试验和检测饮用大量葡萄糖后机体对过量的糖处理能力的试验。典型地，个体的禁食糖水平(禁食过夜后糖水平)为约64至约110mg/dL时没有高血糖症，而禁食糖水平高于110mg/dL时血糖水平较高。如果至少两次检测到高于约140mg/dL的值则典型地表示该个体患有糖尿病。
当任何变量在构成或结构式中出现一次以上时，每次出现时其定义都独立于其它出现时的定义。取代基和/或变量的组合仅在此类组合产生稳定的化合物时才是允许的。
B.唑基-萘基酸
如上所述，本发明化合物包括那些下式化合物或其溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐或酯形式：
Figure A20058003510900211
                                 式1
其中：
Ar为芳基或杂芳基；
R1为氢、C1-C12烷基、C6-14芳基、C6-14芳(C1-6)烷基、-(CH2)p-杂芳基、-(CH2)p-CO-芳基、-(CH2)p-CO-杂芳基、-(CH2)p-CO-(C1-C6)烷基、C2-C7链烯基、C2-C7炔基、C3-C8环烷基、卤素或C1-C3全氟烷氧基；
R2和R3独立为氢、C1-C12烷基、C6-14芳基、C6-14芳(C1-6)烷基、-(CH2)p-杂芳基、卤素、C1-C6烷氧基、烷氧基芳基、硝基、羧基(C1-C6烷基)、脲、氨基甲酸酯或C3-C8环烷基；
R4为-CH(R6)(CH2)nR5、-C(CH3)2R6、-CH(R5)(CH2)nR6、-CH(R5)C6H4R6、-CH(R5)C6H3(CO2H)2、CH(R5)C6H2(CO2H)3或酸模拟物；
R5为氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-14芳(C1-6)烷基、C3-C8环烷基或-(CH2)n(R7)；
R6为CO2H、四唑或PO3H；
R7为
Figure A20058003510900212
n为0-6；
p为0-3；
b为0-6；且
a为0-6。
在某些实施方案中，当b为1-6时，Ar为苯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基或芴基。
在某些实施方案中，R1、R2或R3的定义中所述C1-C12烷基为未取代的C1-C12烷基或C1-C3全氟烷基，且所述C1-C6烷氧基为未取代的C1-C6烷氧基或C1-C3全氟烷氧基。
唑基-萘基酸包括下列化合物或其溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐或酯形式：
Figure A20058003510900221
                       式2
                       式3
                       式4
                       式5
Figure A20058003510900232
                       式6
Figure A20058003510900233
                       式7
其中：
Ar、R1、R2、R3、R4、a、b、n和p如上文所定义。
R8和R9独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、-(CH2)p-苯基、-O(CH2)p-苯基、C3-C6环烷基或卤素；
R10为氢、C1-C6烷基、-(CH2)p-苯基、C3-C6环烷基或-(CH2)p-C3-C6环烷基；
R11、R12、R13、R14和R15独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、芳烷基、C3-C6环烷基、-(CH2)p-C3-C6环烷基、卤素、-(CH2)p-苯基或-O(CH2)p-苯基。代表性的化合物包括那些其中R11、R12、R13、R14和R15独立为氢、C1-C6烷基或苄基的化合物。
在某些实施方案中，在R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15的定义中所述C1-C6烷基为未取代的C1-C6烷基或C1-C3全氟烷基且所述C1-C6烷氧基为未取代的C1-C6烷氧基或C1-C3全氟烷氧基。
式1、2、3和7的代表性的化合物包括那些其中Ar为苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基、唑基或芴基的化合物。
式1-7的代表性的化合物包括其中基团定义如下的那些化合物：
R1为氢、卤素、C1-C6烷基或-(CH2)p-苯基；
R2和R3独立为氢、C1-C6烷基、苯基-(CH2)p-、卤素或C1-C3全氟烷基；
R4为-CHR5CO2H、-CHR5C6H4CO2H、-CHR5C6H3(CO2H)2、-CH2-四唑或酸模拟物；
R5为氢、苯基或苄基；
a为0-6；
b为0-6；
p为0-3；且
在式1、2、3和7或其溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐或酯形式中，Ar为苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基、唑基或芴基，或者Ar为苯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基或芴基，或者Ar为呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基、唑基或芴基，或者Ar为苯基、吲哚基或苯并呋喃基。
在某些实施方案中，当b为1-6时，Ar为苯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基或芴基，并且当b为0时，Ar为呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基、唑基或芴基。
本发明化合物也包括式1-7的前药和立体异构体。
在某些化合物中，R1为氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C3全氟烷基或-(CH2)p-苯基，其中苯环任选被下列基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基。在本发明的某些实施方案中，R1为氢或卤素。例如，在某些实施方案中，R1为氢。
在本发明的某些化合物中，R2和R3独立为氢、C1-C12烷基、卤素、C1-C3全氟烷基或-(CH2)p-苯基，其中苯环任选被下列基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基。在本发明的某些实施方案中，R2为氢且R3为氢或卤素。例如R3为氢或溴。
在某些化合物中，R4为-CHR5CO2H、-CH2-四唑、-CH(R5)C6H4CO2H、CH(R5)C6H3(CO2H)2或酸模拟物。在某些实施方案中，R4为未取代的CH2COOH、取代的CH2COOH、-CH2-四唑或-CH(R5)C6H4CO2H。在某些实施方案中，例如R4为未取代的CH2COOH、其中亚甲基被苄基取代的CH2COOH、-CH2-四唑或-CH(R5)C6H4CO2H。
在本发明某些化合物中，R5的苯基或苄基任选被1-3个选自下列的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C3-C6环烷基、-(CH2)p-C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基、-(CH2)p-苯基和-O(CH2)p-苯基。
在本发明的某些化合物中，Ar为取代的或未取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基、唑基或芴基。在某些实施方案中，Ar为取代的或未取代的苯基、萘基、苯并呋喃基或吲哚基。在另一些实施方案中，Ar为苯基、萘基、2-丁基苯并呋喃基或吲哚基(其中1-位被甲基或苄基取代)。
在本发明的某些化合物中，OR4位于唑环的6位(应用的编号***见式3)。
本发明代表性的唑基-萘基酸包括但不限于下列化合物：5-({[6-(2-苯基-1，3-唑-5-基)-2-萘基]氧基}甲基)-1H-四唑或其药学上可接受的盐或酯形式；5-[({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]-1H-四唑或其药学上可接受的盐或酯形式；2-({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)-3-苯基丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；2-({6-[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)-3-苯基丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；({6-[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；1-苄基-3-{5-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1，3-唑-2-基}-1H-吲哚或其药学上可接受的盐或酯形式；2-({6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)-3-苯基丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；({6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；1-甲基-3-{5-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1，3-唑-2-基}-1H-吲哚或其药学上可接受的盐或酯形式；2-{[6-(2-苄基-1，3-唑-5-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；{[6-(2-苄基-1，3-唑-5-基)-2-萘基]氧基}乙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；5-({[6-(2-苄基-1，3-唑-5-基)-2-萘基]氧基}甲基)-1H-四唑或其药学上可接受的盐或酯形式；({6-[2-(2-萘基甲基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；5-[({6-[2-(2-萘基甲基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]-1H-四唑或其药学上可接受的盐或酯形式；5-[({1-溴-6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]-1H-四唑或其药学上可接受的盐或酯形式；4-[({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]苯甲酸或其药学上可接受的盐或酯形式；4-[({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]间苯二酸或其药学上可接受的盐或酯形式；4-[({1-溴-6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]苯甲酸或其药学上可接受的盐或酯形式。
本发明也提供含有本发明酸的组合物，它包括那些式1-7的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的溶剂化物、水合物、盐或酯形式以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。此类组合物包括用于治疗或控制与PAI-1活性增加有关的疾病状态或病症的药物组合物。在某些实施方案中，所述组合物含有一种或多种唑基-萘基酸的混合物。
某些式1-7化合物含有立体形成碳原子或其它手性元素并且因此能够产生立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体。本发明包括式1-7的所有立体异构体以及立体异构体的混合物。在本申请中，如果没有指明不对称中心的绝对构型，则产物的名称旨在包括单独的立体异构体以及立体异构体的混合物。
如果优选对映异构体，在某些实施方案中，可以提供基本上不含相应的对映异构体的对映异构体。因此，基本上不含相应的对映异构体的对映异构体是指通过分离技术分离或分开的或者制备的不含相应的对映异构体的化合物。此处所用“基本上不含”是指化合物由显著较高比例的一种对映异构体组成。在优选的实施方案中，化合物由至少约90％(重量)的优选对映异构体组成。在本发明的其它实施方案中，化合物由至少约99％(重量)的优选对映异构体组成。优选的对映异构体可以通过任何本领域技术人员已知的方法自外消旋混合物中分离，所述方法包括高效液相色谱(HPLC)法以及手性盐的形成和结晶，或者优选的对映异构体可以通过本文中所述的方法制备。用于制备优选的对映异构体的方法描述于下列文献，例如Jacques等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)和Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
本文中化合物的代表性的盐形式包括但不限于钠盐和钾盐。这些化合物的其它代表性的盐形式包括但不限于那些与本领域中已知的药学上可接受的无机或有机碱或酸形成的盐。当本发明化合物含有碱性基团时，所述酸包括：例如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸以及类似已知的可接受的酸。采用无机碱制备的盐形式包括治疗上可接受的碱金属或碱土金属(例如钠、钾、镁、钙等)的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。可接受的有机碱包括胺，例如苄胺，单-、二-和三烷基胺，优选那些烷基具有1-6个碳原子的胺，更优选那些烷基具有1-3个碳原子的胺，例如甲胺、二甲基胺、三甲基胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、单、二-和三乙醇胺。代表性的盐也包括含有至多6个碳原子的亚烷基二胺，例如六亚甲基二胺；含有至多6个碳原子的环状饱和或不饱和的碱，包括吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪及其N-烷基和N-羟基烷基衍生物，例如N-甲基-吗啉和N-(2-羟基乙基)-哌啶或吡啶。也可以形成季盐，例如四烷基形式的盐，如四甲基形式的盐；烷基-烷醇形式的盐，如甲基-三乙醇或三甲基-单乙醇形式的盐；以及环状铵盐形式，如N-甲基吡啶、N-甲基-N-(2-羟基乙基)-吗啉、N，N-二-甲基吗啉、N-甲基-N-(2-羟基乙基)-吗啉或N，N-二甲基-哌啶盐形式。这些盐形式可以采用式1-7的酸性化合物和本领域已知的方法制备。
本发明化合物的代表性的酯包括但不限于含有1-6个碳原子的直链烷基酯或含有1-6个碳原子的支链烷基酯，包括甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基酯；环烷基酯；烷基芳基酯；苄基酯等。其它代表性的酯包括但不限于那些其中R16选自下式的式-COOR16的酯：
Figure A20058003510900281
其中R17、R18、R19和R20独立选自氢、具有1-10个碳原子的烷基、具有6-12个碳原子的芳基、具有6-12个碳原子的芳烷基、其中杂芳基环被具有1-6个碳原子的烷基链连接的杂芳基或烷基杂芳基。
本发明的酸和酸模拟物被定义为质子或氢给予基团。本发明的代表性的酸模拟物或模拟物包括本领域中已知的可药用的羧酸和酸模拟物或模拟物，例如R.Silverman，The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction，Academic Press(1992)及其它文献中所描述的那些。代表性的酸模拟物包括但不限于下列实例：四唑、特窗酸或下式基团：
Figure A20058003510900282
Figure A20058003510900291
其中R21为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基、-CH2-(C3-C6环烷基)、C3-C6环烯基、-CH2-(C3-C6环烯基)、任选取代的芳基或杂芳基或任选取代的-芳基(C1-C6)烷基或-杂芳基(C1-C6)烷基，其中芳基和杂芳基如本文所定义。
本发明优选的化合物能够抑制PAI-1活性。因此，所述化合物可用于治疗(包括预防、抑制和/或改善)个体的PAI-1相关障碍，包括例如治疗非胰岛素依赖型糖尿病，治疗心血管疾病以及治疗与冠状动脉和脑血管疾病有关的血栓形成疾病。采用本发明的方法，专业医师将知道如何给患有与PAI-1活性或表达增加有关的任何疾病(例如糖尿病或心血管疾病)的个体施用本发明化合物(包括式1-7所代表的那些化合物)，从而有效地治疗所述疾病。
在一个代表性的实施方案中，将本发明化合物施用于个体以治疗涉及血栓形成和前血栓形成状态的疾病过程，包括但不限于动脉粥样硬化斑块的形成、静脉和动脉血栓形成、心肌缺血、心房纤维性颤动、深静脉血栓形成、凝血综合征、肺血栓形成、脑血栓形成、手术(例如关节或髋置换)的血栓栓塞并发症和外周动脉栓塞。
个体的与PAI-1活性或表达增加有关的任何疾病或病症可以采用本发明化合物治疗。代表性的疾病和病症包括中风，例如与心房纤维性颤动有关或由心房纤维性颤动引起的中风；与细胞外基质积聚有关的疾病，包括但不限于肾纤维化、慢性阻塞性肺病、***、再狭窄、肾血管疾病和器官移植排斥反应；与新血管生成有关的疾病，包括但不限于糖尿病性视网膜病变；阿尔茨海默病，例如通过增加个体纤溶酶浓度水平或使其正常化而治疗；具有骨髓外化生的骨髓纤维化，例如通过调节基质细胞增生和调节细胞外基质蛋白质的增加而治疗。
本发明化合物可用于治疗例如糖尿病性肾病和与肾病有关的肾透析；恶性或癌症，包括但不限于白血病、乳腺癌和卵巢癌；肿瘤，包括但不限于脂肉瘤和上皮细胞瘤；败血病；肥胖；胰岛素抗性；增生性疾病，包括但不限于银屑病；与异常凝血稳态有关的病症；低级血管炎症；脑血管疾病；高血压；痴呆；骨质疏松症；关节炎；哮喘；心力衰竭；心律不齐；绞痛，包括但不限于心绞痛；动脉粥样硬化和后遗症；肾衰竭；多发性硬化；骨质疏松症；骨质减少；痴呆；外周血管疾病；外周动脉疾病；急性血管综合征；微血管疾病，包括但不限于肾病、神经病、视网膜病变和肾病综合征；高血压；I型和II型糖尿病及相关疾病；高血糖症；高胰岛素血症；恶性损害；恶化前损害；胃肠道恶性；冠心病，包括但不限于心肌梗塞的原发性和继发性预防，稳定性和不稳定性绞痛，冠心病的原发性预防和心血管病的继发性预防；以及炎性疾病，包括但不限于脓毒性休克和与感染有关的血管损伤。
本发明化合物也可以与另一种治疗药物组合施用于个体，所述药物包括但不限于prothrombolytic、纤溶剂和抗凝剂，或者与其它治疗方法组合应用，例如用于治疗HIV-I感染患者的由纤溶损伤和高凝固性导致的疾病的含有蛋白酶抑制剂的高效抗逆转录病毒治疗(HAART)。在某些实施方案中，本发明化合物可以和/或与下列涉及维持血管开放的方法联合施用：包括但不限于血管手术，血管移植和支架开放，器官、组织和细胞植入和移植。本发明化合物也可以用于处理在透析中使用的血液和血液制品、液相中血液的储存、特别是离体血小板聚积。本发明化合物也可以作为激素替代药物施用于个体，或者用于减少炎症标志物或C-反应蛋白。可以施用所述化合物以促进凝血自稳、促进内皮功能或者局部用于创伤愈合，例如防止瘢痕形成。本发明化合物可以施用于个体以降低心肌血管再生成过程中的风险。在医院中为测定人血浆纤溶能力而进行的血液化学分析中也可以将本化合物加入至人血浆中。在某些实施方案中，本发明化合物可以作为成像试剂用于确定转移性癌症。
C.合成综述
本发明化合物可以由有机合成领域技术人员采用容易得到的试剂和原料通过常规方法制备。本发明代表性的化合物可以采用下列合成流程制备。技术人员将知道如何利用这些方法步骤的变通方法，这些方法本身是本领域众所周知的。在下列反应流程中，取代基选自上面所定义的那些基团。
                          流程图1
Figure A20058003510900311
Figure A20058003510900321
                     流程图2
Figure A20058003510900322
D.药物组合物
在优选的实施方案中，将本发明化合物制成药物，例如通过抑制个体的PAI-1活性来治疗与PAI-1活性增加有关的疾病。
通常，本发明化合物可以作为药物组合物通过本领域已知的施用治疗药物的任何方法施用，包括口服、口腔、局部、全身(例如透皮、鼻内或通过栓剂)或非肠道(例如，肌内、皮下或静脉内注射)。组合物可以为下列形式：片剂、丸剂、胶囊剂、半固体制剂、散剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂、气雾剂及其它适当的组合物；并含有至少一种本发明化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。适当的赋形剂是本领域普通技术人员所熟知的，赋形剂以及配制组合物的方法均可以在标准参考文献中发现：Alfonso AR：Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton PA，1985。适当的液体载体(特别是注射溶液剂的载体)包括水、盐水溶液、葡萄糖水溶液和二元醇。在本发明的某些实施方案中，适合用于实施本发明的唑基-萘基酸将单独施用或与至少一种本发明其它化合物联合施用。唑基-萘基酸也可以与至少一种用于待治疗疾病的其它常规治疗药物一起施用。
本发明的水性混悬剂可以含有唑基-萘基酸与适用于制备水性混悬剂的赋形剂混合。此类赋形剂可以包括例如助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和***胶；分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)，烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，heptadecaethylene oxycetanol)，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水性混悬剂也可以含有一种或多种防腐剂，例如乙基或正丙基对羟基苯甲酸酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂以及一种或多种甜味剂(例如蔗糖、阿司帕坦或糖精)。制剂可以调节为等渗浓度。
油混悬剂可以通过将唑基-萘基酸混悬于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰油)或矿物油(例如液体石蜡)或者这些油的混合物中来配制。油混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂以提供适口的口服制剂，例如甘油、山梨醇或蔗糖。这些制剂可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸加以保存。注射用油载体的实例参见Minto，J.Pharmacol.Exp.Ther.281：93-102，1997。本发明的药用制剂也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是如上所述的植物油或矿物油或它们的混合物。适当的乳化剂包括天然存在的胶(例如***胶和黄蓍胶)、天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨醇单油酸酯)以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。乳剂也可以含有甜味剂和矫味剂，例如在糖浆剂和酏剂中。此类制剂也可以含有缓和剂、防腐剂或着色剂。
可以将选择的化合物单独或与其它适当的组分组合制成气雾剂(即它们可以被“喷为雾状”)通过吸入施用。可以将气雾剂置入加压的可接受的抛射剂中，例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮等。
适用于非肠道施用(例如通过关节内(在关节中)、静脉内、肌内、真皮内、腹膜内和皮下途径施用)的制剂包括：水和非水、等渗无菌注射溶液剂，它们可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预期的受体血液等渗的溶质；以及水和非水无菌混悬剂，它们可以包括助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。在这些可接受的载体和溶剂中，可以使用的为水和林格溶液(等渗氯化钠溶液)。另外，通常采用无菌不易挥发的油作为溶剂和混悬介质。为此，任何温和的不易挥发的油均可以采用，包括合成的单-或二甘油酯。另外，脂肪酸(例如油酸)同样可以用于可注射的制剂中。这些溶液剂为无菌的并且通常不含不需要的物质。如果化合物具有足够的可溶性，它们可以直接溶于正常的生理盐水中，可以使用或不使用适当的有机溶剂(例如丙二醇或聚乙二醇)。微粉化的化合物的分散体可以在淀粉或羧甲基纤维素钠水溶液中制备，或者在适当的油(如花生油)中制备。这些制剂可以通过常规、众所周知的灭菌技术进行灭菌。制剂可以含有药学上可接受的辅助物质以满足接近生理学条件的要求，例如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。在这些制剂中唑基-萘基酸的浓度可以在较大的范围内变化并且主要基于液体体积、粘度、体重等进行选择，应与选择的特定施用方式和患者的需求一致。对于静脉内施用，制剂可以是无菌可注射的制剂，例如无菌可注射水或油混悬剂。该混悬剂可以根据已知的技术采用适当的分散剂或润湿剂和助悬剂进行配制。无菌可注射的制剂也可以为在无毒、非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液剂或混悬剂，例如1，3-丁二醇的溶液。优选的制剂可以存在于单位剂量或多剂量的密封容器，例如安瓿和小瓶中。
注射溶液剂和混悬剂可以例如自无菌粉末、颗粒和片剂制备。
适用于实施本发明的化合物可以口服施用。组合物中本发明化合物的量可以在较大范围内变化，其取决于组合物的种类、单位剂量的大小、赋形剂的种类及其它本领域普通技术人员众所周知的因素。通常，最终的组合物可以含有例如0.000001％重量(％w)至10％w的化合物，优选0.00001％w至1％w，其余为赋形剂。
用于口服施用的药物制剂可以采用本领域中众所周知的药学上可接受的载体以适合于口服施用的剂量制备。此类载体使得药物制剂能够以单位剂型配制，如片剂、丸剂、散剂、糖锭剂、胶囊剂、液体制剂、锭剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、混悬剂等适合患者摄取的形式。适用于口服施用的制剂可以包括(a)液体溶液剂，例如混悬于稀释剂(例如水、盐水或PEG 400)中的有效量的包装的核酸；(b)胶囊剂、香囊剂或片剂，每种均含有预定量的为液体、固体、颗粒或胶体的活性成分；(c)在适当液体中的混悬剂；以及(d)适当的乳剂。
用于口服的药物制剂可以通过将本发明化合物与固体赋形剂组合而获得，任选将得到的混合物研磨并将颗粒混合物加工处理，如果需要，然后加入适当的另外的化合物以得到片剂或或糖锭剂片芯。适当的固体赋形剂包括碳水合物或蛋白质填充剂并且包括但不限于糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；来自玉米、小麦、大米、马铃薯或其它植物的淀粉；纤维素，例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和胶，包括***胶和黄蓍胶；以及蛋白质类，例如明胶和胶原。如果需要，可以加入崩解剂或增溶剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐(例如海藻酸钠)。片剂形式可以包含例如下列中的一种或多种：乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、磷酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、明胶、胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸及其它赋形剂、着色剂、填充剂、粘合剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、矫味剂、染料、崩解剂和药学上可相容的载体。锭剂形式可以包含在矫味剂(例如蔗糖)中的活性成分，以及在惰性基质(例如明胶和甘油)中含有活性成分的锭剂，或者除了含有活性成分还含有本领域中已知的载体的蔗糖和***胶乳剂、凝胶剂等。
本发明化合物也可以以用于直肠施用的栓剂的形式施用。这些制剂可以通过将药物与适当的非刺激性赋形剂混合进行制备，所述赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，所以它们可以在直肠内融化以释放药物。此类物质为可可油和聚乙二醇。
本发明化合物可以通过鼻内、眼内、***内和直肠内途径施用，包括栓剂、吹入剂、散剂和气雾剂(例如类固醇吸入剂，参见Rohatagi，J.Clin.Pharmacol.35：1187-1193，1995；Tjwa，Ann.Allergy Asthma Immunol.75：107-111，1995)。
本发明化合物可以以缓释或控释剂型施用(例如，采用缓释生物溶蚀释放***)，包括储库式注射剂、渗透泵(例如Alza生产的Alzet植入剂)、丸剂、透皮和经皮(包括电转运)贴剂等，对于以预定速度的长效给药，优选以适于精确剂量的单独施用的单位剂型。组合物将典型地包括常规的药用载体或赋形剂以及本发明化合物。另外，这些组合物可以包括其它活性成分、载体、辅助剂等。
本发明化合物可以通过局部途径透皮传递，制成涂药棒、溶液剂、混悬剂、乳剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、胶冻、涂剂、散剂和气雾剂。
包囊材料也可以与本发明化合物一起应用并且术语“组合物”旨在包括活性成分与包囊材料组合制成制剂，可以含有或不含有其它载体。例如，本发明化合物也可以作为微球在体内缓慢释放进行传递。在一个实施方案中，微球可以通过皮内注射药物施用，药物在皮下缓慢释放(参见Rao，J.Biomater Sci.Polym.Ed.7：623-645，1995)；作为可生物降解和可注射的凝胶制剂施用(参见，例如Gao，Pharm.Res.12：857-863，1995)；或者作为用于口服施用的微球施用(参见，例如Eyles，J.Pharm.Pharmacol.49：669-674，1997)。透皮和皮内途径都可以在数周或数月内提供恒定的传递。扁囊剂也可以用于传递本发明化合物，例如抗动脉粥样硬化药物。
在另一个实施方案中，本发明化合物可以通过采用脂质体(其可以与细胞膜融合或者被内吞)进行传递，即通过应用配体和脂质体的连接，或者通过配体直接与寡核苷酸连接，其与细胞表面膜蛋白受体结合而产生内吞作用。通过使用脂质体，特别是其中脂质体表面携带有靶细胞特异性配体或者优先靶向特定的器官时，可以将化合物集中传递到体内靶细胞(参见，例如Al-Muhammed，J.Microencapsul.13：293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6：698-708，1995；Ostro，Am.J.Hosp.Pharm.46：1576-1587，1989)。
在另一些情况中，优选的制剂可以是在例如1mM-50mM组氨酸、0.1％-2％蔗糖、pH4.5-5.5的2％-7％甘露醇中的冻干粉末，在使用前与缓冲液组合使用。
除唑基-萘基酸外，本发明药物组合物可以另外含有至少一种用于治疗与PAI-1活性增加有关的疾病或病症的其它治疗药物。
药物组合物通常配制为无菌且基本等渗的并完全符合U.S.Food andDrug Administration的所有Good Manufacturing Practice(GMP)规范。
E.剂量方案确定
为了治疗的需要，本文公开的组合物或化合物可以以单次大剂量(bolus)传递施用于个体，通过长期持续传递(例如持续的经皮、粘膜或静脉内的传递)施用于个体，或以重复施用的方案施用于个体(例如每小时、每天或每周一次重复施用方案)。本发明的药物制剂可以例如每天一次或多次、每周3次或者每周一次施用。在本发明的代表性的实施方案中，本发明的药物制剂每天口服施用一次或两次。
在本文中，生物活性药物的治疗有效剂量可以包括在较长的治疗周期内重复的剂量，该剂量将在临床上产生显著的缓解与PAI-1活性增加有关的一种或多种症状或可察觉的病症的结果。本文中有效剂量的确定典型地基于人类临床试验前的动物模型研究，并且该剂量的确定是通过确定显著降低个体目标外在症状或病症的发生或严重程度的有效剂量和施用方案来指导的。为此，适当的模型包括例如鼠科动物、大鼠、猪、猫、非人灵长类以及其它本领域中可接受的动物模型个体。另外，可以采用体外模型(例如免疫和组织病理学试验)确定有效剂量。采用此类模型，典型地只需要普通的计算和调整就可以确定治疗有效量的生物活性药物施用的适当的浓度和剂量(例如产生期望的响应的鼻内施用有效量、经皮施用有效量、静脉内施用有效量或者肌内施用有效量)。在另外的实施方案中，生物活性药物的“有效量”或“治疗有效剂量”可以仅仅抑制或增强与如上所述的疾病或病症有关的一种或多种选定的生物学活性，用于治疗或诊断的目的。
生物活性药物的实际剂量当然根据以下因素而变化：例如患者的外在和特殊情况的程度(例如患者的年龄、体重、健康情况、症状的程度、敏感性因素等)，施用的时间和途径，以及同时施用的其它药物或治疗。剂量方案可以调整以提供最佳的预防或治疗响应。本文中的“治疗有效剂量”是指施用其可以产生作用的剂量。更特别的是，本发明的化合物的治疗有效剂量优选缓解与PAI-1活性增加有关的疾病的症状、并发症或生化指标。确切的剂量应取决于治疗的目的并且本领域技术人员可以通过已知的技术加以确定(参见，例如Lieberman，Pharmaceutical Dosage Forms(Vol.1-3，1992)；Lloyd，1999，The Art，Science，and Technology of PharmaceuticalCompounding和Pickar，1999，Dosage Calculations)。治疗有效剂量也是在临床治疗期间活性药物的治疗有益作用超过任何毒性或有害的副作用的剂量。另外需要注意的是，对于每一个特定的个体，特定的剂量方案应该历经一段时间根据个体需要和施用或监督化合物施用的医师的职业判断而加以评估和调整。
在本发明的代表性的实施方案中，为标准给药方案制备化合物的单位剂型。为此，组合物可以在医师的指导下容易地细分为更小的剂量。例如，单位剂量可以由包装的粉末、小瓶或安瓿制成，并且优选以胶囊剂或片剂的形式。根据患者的特殊需要，对于每日单次或多次施用，组合物的这些单位剂型中的活性化合物的量可以为例如约1g至约15g或更多。开始时的治疗方案采用最小的日剂量约为1g，可以应用PAI-1的血液水平和患者症状减轻的分析来确定是否需要更大或更小的剂量。本发明化合物可以以口服剂量例如约0.1mg/kg/天至约1,000mg/kg/天有效施用。优选的施用为约10/mg/kg/天至约600mg/kg/天，更优选约25mg/kg/天至约200mg/kg/天，甚至更优选约50mg/kg/天至约100mg/kg/天。在某些实施方案中，提供的日剂量为约1mg/kg至约250mg/kg。
式1-7的化合物也可以为溶剂化物，特别是水合物。在化合物或者含有化合物的组合物的制备过程中可以发生水合作用，或者由于化合物的吸湿性，随着时间的推移也可以发生水合作用。
在某些实施方案中，本发明涉及式1-7化合物的前药。本文所用术语“前药”是指在体内通过代谢的方式(例如通过水解)转化为式1-7化合物的化合物。多种形式的前药在本领域中是已知的，例如那些在下列文献中讨论的：Bundgaard，(ed.)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等人(ed.)，Methods in Enzymology，vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人(ed).“Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development，Chapter 5，113-191(1991)，Bundgaard等人，Journal of Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285 et seq.(1988)；以及Higuchi和Stella(eds.)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，AmericanChemical Society(1975)。
F.药盒
含有本发明化合物的药物剂型可以置于适当的容器中并标明用于治疗PAI-1相关障碍，例如白血病。另外，另一种含有至少一种用于治疗PAI-1相关障碍的其它治疗药物也可以置于容器中并表明用于治疗上述疾病。对于含有唑基-萘基酸的药物的施用，此类标记应包括例如关于施用的量、频率和方法的说明书。类似地，对于容器中含有多种药物的施用，此类标记将包括例如关于每一剂型的施用的量、频率和方法的说明书。
实施例
实施例1：5-({[6-(2-苯基-1，3-唑-5-基)-2-萘基]氧基}甲基)-1H-四唑的合成
步骤1：2-溴-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙酮
于氮气、室温下，历经约2小时将苯基三甲基三溴化铵(9.45g，25.1mmol)分批加至1-(6-甲氧基-萘-2-基)-乙酮(5.05g，25.2mmol)的50mL无水THF溶液中。加入完成后，将反应物于室温下搅拌0.5小时，然后加入250mL的冷水。通过过滤收集出现的固体，用50mL水洗涤并减压干燥，得到6.66g棕褐色固体。固体自异丙醇中重结晶得到为棕色固体的2-溴-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙酮(4.07g，58％)，mp 109-112℃。C13H11BrO2的元素分析计算值：C，55.94；H，3.97；N，0.00。实测值：C，56.03；H，3.94；N，0.00。
步骤2：2-(6-甲氧基-2-萘基)-2-氧代乙基亚氨二碳酸二(叔丁基)酯
于氮气、室温下，将氢化钠(1.88g的60％的于矿物油中的分散液，47.0mmol)加至二碳酸二-叔丁基酯(7.79g，35.9mmol)的100mL无水DMF溶液中。加入完成后，将反应物于室温下搅拌2小时。然后一次性加入前面步骤中制备的2-溴-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙酮(10.01g，35.9mmol)并且于室温下继续搅拌4小时。通过加入1N HCl猝灭反应，然后在1N HCl和乙酸乙酯之间分配。分离各层。有机层用水萃取五次，干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到15.24g黄色泡沫状物。将黄色泡沫状物在1Kg硅胶(230-400目)上纯化，用4∶1的己烷∶乙酸乙酯为洗脱剂，得到11.55g类白色固体。将固体自异丙醇重结晶，得到为白色固体的2-(6-甲氧基-2-萘基)-2-氧代乙基亚氨二碳酸二(叔丁基)酯(4.73g，32％)，mp 126-128℃。C23H29NO6的元素分析计算值：C，66.49；H，7.04；N，3.37。实测值：C，66.46；H，7.09；N，3.35。
步骤3：2-(6-甲氧基-萘-2-基)-2-氧代-乙基-氯化铵
于氮气、室温下，将200mL用无水氯化氢饱和的乙酸乙酯加至前面步骤中制备的2-(6-甲氧基-2-萘基)-2-氧代乙基亚氨二碳酸二(叔丁基)酯(3.00g，7.23mmol)的100mL乙酸乙酯溶液中。加入完成后，将反应物于室温下搅拌4小时。通过过滤收集出现的固体，用乙酸乙酯洗涤并减压干燥，得到为白色固体的2-(6-甲氧基-萘-2-基)-2-氧代-乙基-氯化铵(1.66g，91％)，mp 216-219℃。C13H13NO2HCl的元素分析计算值：C，62.03；H，5.61；N，5.56。实测值：C，62.10；H，5.49；N，5.45。
步骤4：N-[2-(6-甲氧基-2-萘基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺
于氮气、室温下，历经5.5小时将三乙胺(1.30mL，9.36mmol)的50mL二氯甲烷溶液滴加至前面步骤中制备的2-(6-甲氧基-萘-2-基)-2-氧代-乙基-氯化铵(1.01g，4.68mmol)和苯甲酰氯(543μL，4.68mmol)的50mL二氯甲烷混悬液中。加入完成后，将反应物于室温下搅拌19小时。将反应物用1N HCl萃取两次，干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到1.37g的黄色固体。将固体自异丙醇中重结晶，得到为白色固体的N-[2-(6-甲氧基-2-萘基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(1.04g，70％)，mp 172-174℃。C20H17NO3的元素分析计算值：C，75.22；H，5.37；N，4.39。实测值：C，75.09；H，5.26；N，4.38。
步骤5：5-(6-甲氧基-2-萘基)-2-苯基-1，3-唑
于氮气中，将前面步骤中制备的N-[2-(6-甲氧基-2-萘基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(667mg，2.09mmol)在20mL磷酰氯中的混悬液回流3小时。减压除去磷酰氯，得到940mg黄色固体。将固体在300g硅胶(230-400目)上纯化，用2％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到为浅棕色固体的5-(6-甲氧基-2-萘基)-2-苯基-1，3-唑(584mg，93％)，mp 149-151℃。C20H15NO2的元素分析计算值：C，79.72；H，5.02；N，4.65。实测值：C，79.38；H，5.06；N，4.58。
步骤6：6-(2-苯基-1，3-唑-5-基)-2-萘酚
在氮气中，将前面步骤中制备的5-(6-甲氧基-2-萘基)-2-苯基-1，3-唑(433mg，1.44mmol)在20mL冰乙酸和12mL的48％HBr水溶液中的混悬液于120℃搅拌3小时。减压除去挥发物。将残留物溶于10％甲醇的二氯甲烷溶液中，然后通过加入过量的5％NaHCO3使其碱化。分离各层，水层用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到为浅棕色固体的6-(2-苯基-1，3-唑-5-基)-2-萘酚(398mg，96％)，mp 235-238℃。C19H13NO2的元素分析计算值：C，79.43；H，4.56；N，4.87。实测值：C，78.39；H，4.76；N，4.71。
步骤7：{[6-(2-苯基-1，3-唑-5-基)-2-萘基]氧基}乙腈
于氮气下，将前面步骤中制备的6-(2-苯基-1，3-唑-5-基)-2-萘酚(316mg，1.10mmol)、溴乙腈(92μL，1.32mmol)和碳酸钾(761mg，5.51mmol)在15mL DMF中的混合物于室温下搅拌17小时(过夜)。通过TLC检测显示原料剩余。加入另外的38μL(0.55mmol)溴乙腈并且将混合物于室温下搅拌23小时。再加入另外的76μL(1.10mmol)溴乙腈并且将混合物于室温下搅拌7小时。将反应物在乙酸乙酯和水之间分配。如果形成乳浊液，可以通过加入饱和的NaCl分离。分离各层并将有机层用水萃取五次，干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到367mg棕色固体。将固体在200g硅胶(230-400目)上纯化，用1％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到为棕褐色固体的{[6-(2-苯基-1，3-唑-5-基)-2-萘基]氧基}乙腈(276mg，77％)，164-166℃。C21H14N2O2的元素分析计算值：C，77.29；H，4.32；N，8.58。实测值：C，76.42；H，4.38；N：8.58。
步骤8：5-({[6-(2-苯基-1，3-唑-5-基)-2-萘基]氧基}甲基)-1H-四唑
于氮气中，将前面步骤中制备的{[6-(2-苯基-1，3-唑-5-基)-2-萘基]氧基}乙腈(187mg，0.574mmol)、叠氮化钠(113mg，1.74mmol)和氯化铵(92.7mg，1.73mmol)在10mL DMF中的混合物于100℃搅拌4.5小时。将反应物用10mL水稀释，通过加入1mL的1N NaOH碱化，用乙酸乙酯萃取五次。水层通过加入1N HCl酸化。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并减压干燥，得到为类白色固体的标题化合物(145mg，65％)，mp 239-241℃。C21H15N5O2+0.44 H2O的元素分析计算值：C，66.85；H，4.24；N，18.56。实测值：C，66.36；H，4.34；N，18.41。
实施例2：5-[({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]-1H-四唑的合成
步骤1：2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸
在氮气中，将草酰氯(9.9mL，113mmol)的50mL无水二硫化碳于室温下加至氯化铝(18.2g，136mmol)的400mL无水二硫化碳的混悬液中。加入完成后，将反应物于室温下搅拌15分钟。然后，历经30分钟滴加2-丁基-苯并呋喃(20.0mL，113mmol)的50mL无水二硫化碳溶液。加入完成后，将反应物回流2小时。冷却至室温后，向反应物中滴加50mL的1NHCl(放热反应)。将二硫化碳自紫色浆状物中轻轻移出。浆状物用二氯甲烷萃取，与二硫化碳溶液合并并减压除去溶剂。残留物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂。残留物溶于300mL THF和300mL的1N NaOH中，将混合物于室温下搅拌16小时(过夜)。减压除去THF并将残留物在二氯甲烷和水之间分配。通过加入饱和的NaCl分离形成的乳浊液。分离有机层后，水层用二氯甲烷萃取两次。将水层过滤以除去某些混悬的固体，然后用10％MeOH-CH2Cl2分配并且用1N HCl酸化。分离有机层，水层用10％MeOH-CH2Cl2萃取两次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)并且减压除去溶剂，得到为深黄色固体的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(11.50g，47％)，mp 106-110℃。C13H14O3的元素分析计算值：C，71.54；H，6.47；N，0.00。实测值：C，70.79；H，6.45；N，0.01。
步骤2：2-丁基-苯并呋喃-3-碳酰氯
在氮气中，将草酰氯(6mL，68.8mmol)于室温下加至前面步骤中制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(3.00g，13.7mmol)的40mL二氯甲烷溶液中。加入完成后，加入10μL DMF并且将反应物于室温下搅拌3小时。减压除去溶剂和过量的草酰氯。将残留物溶于苯中以除去任何残余的草酰氯，然后减压浓缩，得到为白色固体的2-丁基-苯并呋喃-3-碳酰氯(3.00g，92％)，无需另外的纯化可以直接用于下一步骤。
步骤3：2-丁基-N-[2-(6-甲氧基-2-萘基)-2-氧代乙基]-1-苯并呋喃-3-甲酰胺
在氮气中，将三乙胺(3.9mL，27.8mmol)的50mL二氯甲烷溶液于室温下历经3小时滴加至实施例1步骤3中制备的2-(6-甲氧基-萘-2-基)-2-氧代-乙基-氯化铵(3.14g，14.5mmol)和前面步骤中制备的2-丁基-苯并呋喃-3-碳酰氯的150mL二氯甲烷混悬液中。加入完成后，将反应物于室温下搅拌16小时。将反应物用1N HCl萃取两次，干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到5.17g黄色固体。将固体在Biotage KP-SIL 60柱上纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，得到为浅黄色固体的2-丁基-N-[2-(6-甲氧基-2-萘基)-2-氧代乙基]-1-苯并呋喃-3-甲酰胺(4.05g，77％)，mp 129-131℃。C26H25NO4的元素分析计算值：C，75.16；H，6.06；N，3.37。实测值：C，74.76；H，6.21；N，3.03。
步骤4：2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1，3-唑
在氮气中，将前面步骤中制备的2-丁基-N-[2-(6-甲氧基-2-萘基)-2-氧代乙基]-1-苯并呋喃-3-甲酰胺(3.01g，7.23mmol)在75mL磷酰氯中的混悬液回流4小时。减压除去磷酰氯，得到2.67g的黄色固体。将固体在BiotageKP-SIL 60300g柱上纯化，用1∶1的己烷∶二氯甲烷作为洗脱剂，得到为黄色固体的2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1，3-唑(2.02g，70％)，mp 169-171℃。C26H23NO3的元素分析计算值：C，78.57；H，5.83；N，3.52。实测值：C，78.02；H，5.74；N，3.27。
步骤5：6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘酚
在氮气中，将前面步骤中制备的2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1，3-唑(1.82g，4.58mmol)在85mL冰乙酸和50mL的48％HBr水溶液中的混悬液于120℃搅拌4小时。减压除去挥发物。残留物溶于10％甲醇的二氯甲烷溶液，然后通过加入过量的5％NaHCO3碱化。分离各层并且水层用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到为浅黄色固体的6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘酚(1.49g，85％)，mp 184-186℃。C25H21NO3的元素分析计算值：C，78.31；H，5.52；N，3.65。实测值：C，77.35；H，5.39；N，3.48。
步骤6：({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙腈
在氮气中，将前面步骤中制备的6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘酚(1.29g，3.37mmol)、溴乙腈(282μL，4.05mmol)和碳酸钾(2.33g，16.8mmol)在100mL DMF中的混合物于室温下搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，用水萃取三次，干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到为白色固体的({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙腈(1.12g，79％)，mp 127-127℃。C27H22N2O3的元素分析计算值：C，76.76；H，5.25；N，6.63。实测值：C，76.53；H，5.22；N，6.59。
步骤7：5-[({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]-1H-四唑
将前面步骤中制备的({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙腈(504mg，1.19mmol)、叠氮化钠(230mg，3.54mmol)和氯化铵(191mg，3.56mmol)在15mL DMF中的混合物于100℃搅拌5小时。通过TLC检测显示原料剩余。加入另外的叠氮化钠(230mg，3.54mmol)和氯化铵(189mg，3.52mmol)并且将反应物于100℃搅拌2小时。再次通过TLC检测显示原料剩余。加入另外的叠氮化钠(232mg，3.54mmol)和氯化铵(191mg，3.55mmol)并且将反应物于100℃搅拌2小时。将反应物用水稀释，通过加入1N NaOH碱化，用乙酸乙酯萃取三次。水层用1N HCl酸化。通过过滤收集形成的固体并且减压干燥，得到为白色固体的标题化合物(308mg，56％)，mp 238-240℃。C27H23N5O3的元素分析计算值：C，69.66；H，4.98；N，15.04。实测值：C，69.51；H，4.99；N，15.1。
实施例3：2-({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)-3-苯基丙酸的合成
步骤1：2-({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)-3-苯基丙酸甲酯
在氮气中，将实施例2步骤5中制备的6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘酚(301mg，0.784mmol)、3-苯基-2-三氟甲磺酰基氧基丙酸甲酯(376mg，1.2mmol)和碳酸铯(512mg，1.57mmol)在50mL丙酮中的混合物于室温下搅拌18小时(过夜)。减压除去丙酮并将残留物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到434mg的黄色固体。将固体在Biotage KP-SIL 6040+M 90g柱上纯化，用98％CH2Cl2-乙酸乙酯作为洗脱剂，得到为浅黄色固体的2-({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)-3-苯基丙酸甲酯(377mg，88％)，mp 122-124℃。C35H31NO5的元素分析计算值：C，77.05；H，5.73；N，2.57。实测值：C，76.42；H，5.80；N，2.33。
步骤2：2-({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)-3-苯基丙酸
将前面步骤中制备的2-({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)-3-苯基丙酸甲酯(346mg，0.633mmol)和1N NaOH(1.26mL，1.26mmol)在50mL THF中的混合物于室温下搅拌18小时(过夜)。通过加入1.4mL的1N HCl将反应物酸化，然后减压浓缩以除去THF。通过过滤收集形成的黄色固体，用水洗涤并减压干燥，得到为黄色固体的标题化合物(266mg，77％)，mp 174-177℃。C34H29NO5+0.039H2O的元素分析计算值：C，76.72；H，5.51；N，2.63。实测值：C，75.36；H，5.48；N，2.44。
实施例4：({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙酸的合成
步骤1：({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙酸甲酯
在氮气中，将实施例2步骤5中制备的6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘酚(306mg，0.792mmol)、溴乙酸甲酯(75μL，0.792mmol)和碳酸钾(556mg，4.02mmol)在35mL DMF中的混合物于室温下搅拌19小时(过夜)。将反应物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层并用水萃取三次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到为黄色固体的({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙酸甲酯(364mg，96％)，mp 149-151℃。C28H25NO5的元素分析计算值：C，73.83；H，5.53；N，3.07。实测值：C，73.55；H，5.72；N，3.08。
步骤2：({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙酸
在氮气中，将前面步骤中制备的({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙酸甲酯(295mg，0.647mmol)和1NNaOH(1.3mL，1.3mmol)在35mL THF和20mL H2O中的混合物于室温下搅拌14小时(过夜)。通过加入1.4mL的1N HCl将反应物酸化，然后减压浓缩以除去THF。通过过滤收集形成的黄色固体，用水洗涤并减压干燥，得到为黄色固体的标题化合物(237mg，93％)，mp 214-216℃。C27H23NO5的元素分析计算值：C，73.46；H，5.25；N，3.17。实测值：C，73.00；H，5.49；N，3.02。
实施例5：2-({6-[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)-3-苯基丙酸的合成
步骤1：1-苄基-1H-吲哚-3-碳酰氯
在氮气中，将草酰氯(5.1mL，58.5mmol)于室温下加至1-苄基吲哚-3-甲酸(3.00g，11.9mmol)的200mL二氯甲烷溶液中。加入完成后，将反应物于室温下搅拌3小时。减压除去溶剂和过量的草酰氯。将残留物溶于苯中以除去任何残留的草酰氯，然后减压浓缩，得到为白色固体1-苄基-1H-吲哚-3-碳酰氯(3.21g，99％)，无需另外纯化可直接用于下一步骤。
步骤2：1-苄基-N-[2-(6-甲氧基-2-萘基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺
在氮气中，历经2小时将三乙胺(3.4mL，24.4mmol)的20mL二氯甲烷溶液于室温下滴加至实施例1步骤3中制备的2-(6-甲氧基-萘-2-基)-2-氧代-乙基-氯化铵(2.61g，12.1mmol)和前面步骤中制备的1-苄基-1H-吲哚-3-碳酰氯(3.25g，12.0mmol)在100mL二氯甲烷中的混合物中。加入完成后，将反应物于室温下搅拌16小时。将反应物用二氯甲烷稀释，用1N HCl萃取三次，干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到5.04g浅黄色固体。将固体在Biotage KP-SIL 6065+M 300g柱上纯化，用95％二氯甲烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，得到为白色固体的1-苄基-N-[2-(6-甲氧基-2-萘基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(4.5g，83％)，mp 177-179℃。C29H24N2O3的元素分析计算值：C，77.66；H，5.39；N，6.25。实测值：C，77.23；H，5.48；N，6.15。
步骤3：1-苄基-3-[5-(6-甲氧基-2-萘基)-1，3-唑-2-基]-1H-吲哚
将前面步骤中制备的1-苄基-N-[2-(6-甲氧基-2-萘基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(4.31g，9.61mmol)在200mL的POCl3中回流4小时。当反应物冷却至室温后形成固体沉淀物，通过过滤收集固体并使其在空气中干燥过夜。将固体溶于90％CH2Cl2/CH3OH中，用5％NaHCO3萃取三次，干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到为类白色固体的1-苄基-3-[5-(6-甲氧基-2-萘基)-1，3-唑-2-基]-1H-吲哚(3.09g，75％)，mp 198-199℃。C29H22N2O2的元素分析计算值：C，80.91；H，5.15；N，6.51。实测值：C，78.79；H，5.25；N，6.16。
步骤4：6-[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘酚
在氮气中，将前面步骤中制备的1-苄基-3-[5-(6-甲氧基-2-萘基)-1，3-唑-2-基]-1H-吲哚(2.94g，6.83mmol)在200mL冰乙酸和100mL的48％HBr水溶液中于120℃搅拌5小时。冷却至室温后，通过过滤收集出现的固体并使其在空气中干燥过夜。将固体溶于1200mL甲醇中，然后加热至65℃使固体溶于溶液中。当所有的固体溶于溶液中后，将200mL的5％NaHCO3加入烧瓶中，使固体自溶液中沉淀出来。通过过滤收集固体并减压干燥，得到2.74g棕色固体。将固体在Biotage KP-SIL 6065+M 300g柱上纯化，用95％二氯甲烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，得到为浅棕色固体的6-[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘酚(1.91g，67％)，mp242-244℃。C28H20N2O2的元素分析计算值：C，80.75；H，4.84；N，6.73。实测值：C，80.05；H，4.99；N，6.56。
步骤5：2-({6-[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)-3-苯基丙酸甲酯
在氮气中，将前面步骤中制备的6-[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘酚(311mg，0.699mmol)、3-苯基-2-三氟甲磺酰基氧基丙酸甲酯(331mg，1.06mmol)和碳酸铯(456mg，1.4mmol)在40mL丙酮中的混合物于室温下搅拌21小时(过夜)。减压除去丙酮并将残留物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层并将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到447mg棕褐色固体。将固体在BiotageKP-SIL 6040+M 90g柱上纯化，用98％二氯甲烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，得到为棕褐色固体的2-({6-[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)-3-苯基丙酸甲酯(167mg，41％)，mp 188-190℃。C38H30N2O4的元素分析计算值：C，78.87；H，5.23；N，4.84。实测值：C，77.20；H，5.36；N，4.35。
步骤6：2-({6-[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)-3-苯基丙酸
将前面步骤中制备的2-({6-[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)-3-苯基丙酸甲酯(117mg，0.202mmol)和1N NaOH(400μL，0.4mmol)在20mL THF中的混合物于室温下搅拌16小时(过夜)。反应物通过加入500μL的1N HCl酸化，然后减压浓缩以除去THF。通过过滤收集形成的黄色固体，用水洗涤并减压干燥，得到为深黄色固体的标题化合物(102mg，90％)，mp 125-127℃。C37H28N2O4+0.17mole H2O的元素分析计算值：C，78.28；H，5.03；N，4.93。实测值：C，76.56；H，5.59；N，4.37。
实施例6：({6-[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙酸的合成
步骤1：({6-[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙酸甲酯
在氮气中，将实施例5步骤4中制备的6-[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘酚(320mg，0.743mmol)、溴乙酸甲酯(71μL，0.75mmol)和碳酸钾(516mg，3.73mmol)在35mL DMF中的混合物于室温下搅拌16小时(过夜)。将反应物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层并用水萃取多次，干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到341mg黄色固体。将固体在Biotage KP-SIL 6040+M 90g柱上纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，得到为白色固体的({6-[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙酸甲酯(317mg，98％)，mp 204-207℃。C31H24N2O4的元素分析计算值：C，76.21；H，4.95；N，5.73。实测值：C，72.58；H，5.45；N，4.91。
步骤2：({6-[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙酸
将前面步骤中制备的({6-[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙酸甲酯(271mg，0.555mmol)和1N NaOH(1.11mL，1.11mmol)在35mL THF和20mL H2O中的混合物于室温下搅拌15小时(过夜)。将反应物通过加入1.2mL的1N HCl酸化，然后减压浓缩以除去THF。通过过滤收集形成的白色固体，用水洗涤并减压干燥，得到为白色固体的标题化合物(236mg，90％)，mp 238-242℃。C30H22N2O4+0.32mole H2O的元素分析计算值：C，75.03；H，4.75；N，5.83。实测值：C，74.67；H，5.34；N，5.19。
实施例7：1-苄基-3-{5-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1，3-唑-2-基}-1H-吲哚的合成
步骤1：({6-[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙腈
在氮气中，将实施例5步骤4中制备的6-[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘酚(137mg，0.329mmol)、溴乙腈(28μL，0.402mmol)和碳酸铯(213mg，0.402mmol)在20mL丙酮中的混合物于室温下搅拌20小时(过夜)。减压除去丙酮并将残留物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层并将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到为棕褐色固体的({6-[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙腈(142mg，95％)，mp 205-208℃。C30H21N3O2+0.38mole CH2Cl2的元素分析计算值：C，74.86；H，4.50；N，8.62。实测值：C，73.58；H，4.74；N，8.32.
步骤2：1-苄基-3-{5-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1，3-唑-2-基}-1H-吲哚
将前面步骤中制备的({6-[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙腈(104mg，0.228mmol)、叠氮化钠(46.4mg，0.715mmol)和氯化铵(36.9mg，0.69mmol)在10mL DMF中的混合物于100℃搅拌5小时。通过MS检测反应物，显示原料剩余。加入另外的叠氮化钠(48.9mg，0.724mmol)和氯化铵(37.6mg，0.71mmol)并且将反应物于100℃搅拌2小时。重复该过程直到MS显示反应已经完全(另外三次)。将反应物用10mL的1NHCl酸化，然后用10mL水稀释。通过过滤收集形成的固体，用水洗涤并减压干燥，得到为棕褐色固体的标题化合物(102mg，90％)，mp 244-246℃。C30H22N6O2+0.31H2O的元素分析计算值：C，71.48；H，4.52；N，16.67。实测值：C，69.55；H，4.55；N，16.15。
实施例8：2-({6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)-3-苯基丙酸的合成
步骤1：1-甲基-1H-吲哚-3-碳酰氯
在氮气中，将草酰氯(5.0mL，57.3mmol)于室温下加至1-甲基吲哚-3-甲酸(2.00g，11.4mmol)的150mL二氯甲烷溶液中。加入催化量的DMF(10μL)并且将反应物于室温下搅拌3小时。减压除去溶剂和过量的草酰氯。将残留物溶于苯中以除去任何残余的草酰氯，然后减压浓缩，得到为黄色固体的1-甲基-1H-吲哚-3-碳酰氯(2.21g，99％)，无需另外纯化可直接用于下一步骤。
步骤2：1-甲基-N-[2-(6-甲氧基-2-萘基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺
历经2小时，将三乙胺(3.2mL，22.8mmol)的30mL二氯甲烷溶液于室温下滴加至实施例1步骤3中制备的2-(6-甲氧基-奈-2-基)-2-氧代-乙基-氯化铵(2.47g，11.4mmol)和前面步骤中制备的1-甲基-1H-吲哚-3-碳酰氯(2.21g，11.4mmol)在100mL二氯甲烷中的混合物中。加入完成后，将反应物于室温下搅拌16小时(过夜)。将反应物用二氯甲烷稀释，用1N HCl萃取两次，干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到为黄色固体的1-甲基-N-[2-(6-甲氧基-2-萘基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(3.86g，91％)，mp 177-180℃。C23H20N2O3的元素分析计算值：C，74.18；H，5.41；N，7.52。实测值：C，72.68；H，5.34；N，7.29。
步骤3：3-[5-(6-甲氧基-2-萘基)-1，3-唑-2-基]-1-甲基-1H-吲哚
将前面步骤中制备的1-甲基-N-[2-(6-甲氧基-2-萘基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺(3.68g，2.68mmol)在200mL的POCl3中回流4小时。当反应物冷却至室温后形成固体沉淀物。通过过滤收集固体，用10mL二氯甲烷洗涤并减压干燥。然后将固体溶于80％CH2Cl2/CH3OH中，用5％NaHCO3萃取三次，干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到为浅黄色固体的3-[5-(6-甲氧基-2-萘基)-1，3-唑-2-基]-1-甲基-1H-吲哚(2.38g，68％)，mp 187-189℃。C23H18N2O2的元素分析计算值：C，77.95；H，5.12；N，7.90。实测值：C，77.16；H，5.10；N，7.77。
步骤4：6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-唑-5-基]-萘-2-酚
在氮气中，将前面步骤中制备的3-[5-(6-甲氧基-2-萘基)-1，3-唑-2-基]-1-甲基-1H-吲哚(2.30g，6.49mmol)在100mL冰乙酸和50mL 48％HBr水溶液中于120℃搅拌5小时。冷却至室温后，通过过滤收集出现的固体并使其在空气中干燥过夜。将固体溶于1000mL的1∶1CH3OH/CH2Cl2中，然后加热至50℃并使固体溶于溶液中。将溶液用总量为500mL的5％NaHCO3萃取三次，干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到1.59g棕色固体。将固体在Biotage KP-SIL 6040+M 100g柱上纯化，用二氯甲烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，得到为棕色固体的6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-唑-5-基]-萘-2-酚(1.23g，56％)，mp 188-190℃。C22H16N2O2的元素分析计算值：C，77.63；H，4.74；N，8.23。实测值：C，75.09；H，4.76；N，7.71。
步骤5：2-({6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)-3-苯基丙酸甲酯
在氮气中，将前面步骤中制备的6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-唑-5-基]-萘-2-酚(304mg，0.894mmol)、3-苯基-2-三氟甲磺酰基氧基丙酸甲酯(416mg，1.32mmol)和碳酸铯(580mg，1.78mmol)在60mL丙酮中的混合物于室温下搅拌17小时(过夜)。减压除去丙酮和并将残留物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层并将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到516mg棕褐色固体。将固体在Biotage KP-SIL 6025+M 40g柱上纯化，用二氯甲烷-乙酸乙酯为洗脱剂，得到为浅黄色固体的2-({6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)-3-苯基丙酸甲酯(297mg，66％)，mp 58-61℃。C32H26N2O4的元素分析计算值：C，76.48；H，5.21；N，5.57。实测值：C，75.74；H，5.30；N，5.29。
步骤6：2-({6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)-3-苯基丙酸
将前面步骤制备的2-({6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)-3-苯基丙酸甲酯(185mg，0.369mmol)和1N NaOH(550μL，0.55mmol)在10mL THF、10mL甲醇和5mL H2O中的混合物于室温下搅拌18小时(过夜)。将反应物用600μL的1N HCl酸化，然后减压浓缩以除去THF和甲醇。通过过滤收集形成的白色固体，用水洗涤并减压干燥，得到为白色固体的标题化合物(102mg，90％)，mp 149-151℃。C31H24N2O4+0.36H2O的元素分析计算值：C，75.22；H，5.03；N，5.66。实测值：C，75.28；H，5.22；N，5.39。
实施例9：({6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙酸的合成
步骤1：({6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙酸甲酯
在氮气中，将实施例8步骤4中制备的6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-唑-5-基]-萘-2-酚(289mg，0.843mmol)、溴乙酸甲酯(80μL，0.845mmol)和碳酸铯(852mg，2.61mmol)在50mL丙酮中的混合物于室温下搅拌19小时(过夜)。减压除去丙酮并将残留物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层并将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到为棕褐色固体的({6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙酸甲酯(289mg，90％)，mp 187-189℃。C25H20N2O4的元素分析计算值：C，72.80；H，4.89；N，6.79。实测值：C，71.55；H，4.86；N，6.53。
步骤2：({6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙酸
将前面步骤中制备的({6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙酸甲酯(254mg，0.925mmol)和1N NaOH(925μL，0.925mmol)在30mL THF、30mL甲醇和10mL H2O中的混合物于室温下搅拌16小时(过夜)。将反应物通过加入1.0mL的1N HCl酸化，然后减压浓缩以除去THF和甲醇。通过过滤收集形成的黄色固体，用水洗涤并减压干燥，得到为黄色固体的标题化合物(218mg，89％)，mp 269-272℃。C24H18N2O4的元素分析计算值：C，72.35；H，4.55；N，7.03。实测值：C，71.97；H，4.78；N，6.73。
实施例10：1-甲基-3-{5-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1，3-唑-2-基}-1H-吲哚的合成
步骤1：({6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙腈
在氮气中，将实施例8步骤4中制备的6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-唑-5-基]-萘-2-酚(557mg，1.63mmol)、溴乙腈(140μL，2.0mmol)和碳酸铯(1.06g，3.26mmol)在20mL丙酮中的混合物于室温下搅拌20小时(过夜)。减压除去丙酮和并将残留物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层并将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到430mg黄色固体。将固体在Biotage KP-SIL 6025+M 40g柱上纯化，用己烷-二氯甲烷作为洗脱剂，得到为黄色固体的({6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙腈(405mg，65％)，mp196-198℃。C24H17N3O2的元素分析计算值：C，75.98；H，4.52；N，11.07。实测值：C，75.21；H，4.29；N，10.96。
步骤2：1-甲基-3-{5-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1，3-唑-2-基}-1H-吲哚
在氮气中，将前面步骤中制备的({6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙腈(313mg，0.826mmol)、叠氮化钠(163mg，2.5mmol)和氯化铵(134mg，2.5mmol)在20mL DMF中的混合物于100℃搅拌5小时。通过MS检测反应，显示原料剩余。加入另外的叠氮化钠(165mg，2.6mmol)和氯化铵(134mg，2.5mmol)并且将反应物于100℃再搅拌2小时。将该过程再重复三次直到MS显示反应完全。将反应物用25mL的1N HCl酸化，然后用25mL的H2O稀释。通过过滤收集形成的固体并减压干燥，得到为棕色固体的标题化合物(287mg，82％)，mp 254-256℃。C24H18N6O2+0.71H2O的元素分析计算值：C，66.23；H，4.50；N，19.31。实测值：C，63.15；H，4.17；N，18.00。
实施例11：2-{[6-(2-苄基-1，3-唑-5-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸的合成
步骤1：N-[2-(7-甲氧基-2-萘基)-2-氧代乙基]-2-苯基乙酰胺
在氮气中，历经2小时将三乙胺(4.1mL，29.4mmol)的50mL二氯甲烷溶液于室温下滴加至实施例1步骤3中制备的2-(6-甲氧基-萘-2-基)-2-氧代-乙基-氯化铵(3.17g，14.7mmol)和苯乙酰氯(1.97mL，14.9mmol)在100mL二氯甲烷中的混合物中。加入完成后，将反应物于室温下搅拌14小时(过夜)。将反应物用二氯甲烷稀释，用1N HCl萃取两次，干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到4.51g白色固体。将固体在Biotage KP-SIL 6065+M 300g柱上纯化，用95％二氯甲烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，得到为白色固体的N-[2-(7-甲氧基-2-萘基)-2-氧代乙基]-2-苯基乙酰胺(3.47g，70％)，mp 148-150℃。C21H19NO3的元素分析计算值：C，75.66；H，5.74；N，4.20。实测值：C，75.09；H，5.61；N，4.08。
步骤2：2-苄基-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1，3-唑
将前面步骤中制备的N-[2-(7-甲氧基-2-萘基)-2-氧代乙基]-2-苯基乙酰胺(3.33g，9.99mmol)在200mL的POCl3中回流4小时。将反应物冷却至室温后形成固体沉淀物。通过过滤收集固体，然后将其在空气中干燥过夜。随后将固体溶于80％CH2Cl2/CH3OH中，用5％NaHCO3萃取三次，干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到3.32g黄色固体。将固体在BiotageKP-SIL 6065+M 300g柱上纯化，用二氯甲烷作为洗脱液，得到为类白色固体的2-苄基-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1，3-唑(2.97g，94％)，mp 122-124℃。C21H17NO2的元素分析计算值：C，79.98；H，5.43；N，4.44。实测值：C，79.80；H，5.46；N，4.34。
步骤3：6-(2-苄基-1，3-唑-5-基)-2-萘酚
在氮气中，将前面步骤中制备的2-苄基-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1，3-唑(2.53g，7.59mmol)在25mL冰乙酸和10mL 48％HBr水溶液中于120℃搅拌10小时。冷却至室温后，减压除去HBr和乙酸。将残留物溶于500mL的90％CH3OH/CH2Cl2中，用总量为250mL的5％NaHCO3萃取三次，干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到为棕色固体的6-(2-苄基-1，3-唑-5-基)-2-萘酚(2.24g，98％)，mp 200-202℃。C20H15NO2的元素分析计算值：C，79.72；H，5.02；N，4.65。实测值：C，78.63；H，5.15；N，4.44。
步骤4：2-{[6-(2-苄基-1，3-唑-5-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸甲酯
在氮气中，将前面步骤中制备的6-(2-苄基-1，3-唑-5-基)-2-萘酚(504mg，1.67mmol)、3-苯基-2-三氟甲磺酰基氧基丙酸甲酯(780mg，2.5mmol)和碳酸铯(1.08g，3.31mmol)在50mL丙酮中的混合物于室温下搅拌15小时(过夜)。减压除去丙酮并将残留物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层并将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到873mg黄色固体。将固体在Biotage KP-SIL 6040+M 100g柱上纯化，用二氯甲烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，得到为浅黄色固体的2-{[6-(2-苄基-1，3-唑-5-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸甲酯(729mg，94％)，mp 88-90℃。C30H25NO4的元素分析计算值：C，77.74；H，5.44；N，3.02。实测值：C，77.61；H，5.49；N，2.81。
步骤5：2-{[6-(2-苄基-1，3-唑-5-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸
将前面步骤中制备的2-{[6-(2-苄基-1，3-唑-5-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸甲酯(578mg，1.25mmol)和1N NaOH(1.87mL，1.87mmol)在20mLTHF、20mL甲醇和10mL H2O中的混合物于室温下搅拌16小时(过夜)。将反应物通过加入2.0mL的1N HCl酸化，然后减压浓缩以除去THF和甲醇。通过过滤收集形成的白色固体，用水洗涤并减压干燥得到为白色固体的标题化合物(144mg，26％)，mp 78-82℃。C29H23NO4+0.50H2O的元素分析计算值：C，75.97；H，5.28；N，3.05。实测值：C，75.29；H，5.02；N，2.91。
实施例12：{[6-(2-苄基-1，3-唑-5-基)-2-萘基]氧基}乙酸的合成
步骤1：{[6-(2-苄基-1，3-唑-5-基)-2-萘基]氧基}乙酸甲酯
在氮气中，将实施例11步骤3中制备的6-(2-苄基-1，3-唑-5-基)-2-萘酚(500mg，1.66mmol)、溴乙酸甲酯(160μL，1.69mmol)和碳酸铯(1.08g，3.32mmol)在45mL丙酮中的混合物于室温下搅拌16小时(过夜)。减压除去丙酮并将残留物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层并将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，产生628mg白色固体。将固体在Biotage KP-SIL 6025+M 40g柱上纯化，用二氯甲烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，得到为白色固体的{[6-(2-苄基-1，3-唑-5-基)-2-萘基]氧基}乙酸甲酯(454mg，73％)，mp 140-142℃。C23H19NO4的元素分析计算值：C，73.98；H，5.13；N，3.75。实测值：C，73.49；H，4.96；N，3.45。
步骤2：{[6-(2-苄基-1，3-唑-5-基)-2-萘基]氧基}乙酸
将前面步骤中制备的{[6-(2-苄基-1，3-唑-5-基)-2-萘基]氧基}乙酸甲酯(401mg，1.07mmol)和1N NaOH(1.61mL，1.61mmol)在10mL THF、10mL甲醇和5mL H2O中的混合物于室温下搅拌15小时(过夜)。将反应物通过加入1.7mL的1N HCl酸化，然后减压浓缩以除去THF和甲醇。通过过滤收集形成的棕褐色固体，用水洗涤并减压干燥，得到为棕褐色固体的标题化合物(321mg，83％)，mp 236-238℃。C22H17NO4+0.18H2O的元素分析计算值：C，72.87；H，4.83；N，3.86。实测值：C，73.32；H，4.59；N，3.74。
实施例13：5-({[6-(2-苄基-1，3-唑-5-基)-2-萘基]氧基}甲基)-1H-四唑的合成
步骤1：[6-(2-苄基-唑-5-基)-萘-2-基氧基]-乙腈
在氮气中，将实施例11步骤3中制备的6-(2-苄基-1，3-唑-5-基)-2-萘酚(646mg，2.14mmol)、溴乙腈(225μL，3.23mmol)和碳酸铯(1.40g，4.29mmol)在30mL丙酮中的混合物于室温下搅拌18小时(过夜)。减压除去丙酮并将残留物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层并将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到784mg白色固体。将固体在Biotage KP-SIL 6040+M 100g柱上纯化，用二氯甲烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，得到为白色固体的[6-(2-苄基-唑-5-基)-萘-2-基氧基]-乙腈(636mg，87％)，mp 184-187℃。C22H16N2O2的元素分析计算值：C，77.63；H，4.73；N，8.23。实测值：C，77.27；H，4.65；N，8.19。
步骤2：5-({[6-(2-苄基-1，3-唑-5-基)-2-萘基]氧基}甲基)-1H-四唑
在氮气中，将前面步骤中制备的[6-(2-苄基-唑-5-基)-萘-2-基氧基]-乙腈(618mg，1.82mmol)、叠氮化钠(355mg，5.46mmol)和氯化铵(312mg，5.83mmol)在50mL DMF中的混合物于100℃搅拌5小时。通过MS检测反应，显示原料剩余。加入另外的叠氮化钠(351mg，5.44mmol)和氯化铵(316mg，5.85mmol)并且将反应物于100℃再搅拌2小时。将反应物先用10mL H2O稀释，然后用1N NaOH碱化，最后用1N HCl酸化。通过过滤收集形成的固体并减压干燥，得到为白色固体的标题化合物(568mg，82％)，mp 227-228℃。C22H17N5O2+0.37H2O的元素分析计算值：C，67.74；H，4.58；N，17.95。实测值：C，67.84；H，4.33；N，18.09。
实施例14：({6-[2-(2-萘基甲基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙酸的合成
步骤1：萘-2-基-乙酰氯
在氮气中，将草酰氯(7.0mL，80.2mmol)于室温下加至2-萘基乙酸(3.00g，16.1mmol)的150mL二氯甲烷中。加入催化量的DMF(10μL)，将反应物于室温下搅拌3小时。减压除去溶剂和过量的草酰氯。将残留物溶于苯中以除去任何残余的草酰氯，然后减压浓缩，得到为黄色固体的萘-2-基-乙酰氯(3.20g，99％)，无需另外纯化可直接用于下一步骤。
步骤2：N-[2-(7-甲氧基-萘-2基)-2-氧代-乙基]-2-萘-2-基-乙酰胺
在氮气中，历经2小时将三乙胺(2.0mL，14.3mmol)的15mL二氯甲烷液于室温下滴加至实施例1步骤3中制备的2-(6-甲氧基-萘-2-基)-2-氧代-乙基-氯化铵(1.58g，7.33mmol)和前面步骤中制备的奈-2-基-乙酰氯(1.5g，7.33mmol)在55mL二氯甲烷中的混合物中。加入完成后，将反应物于室温下搅拌16小时(过夜)。将反应物用二氯甲烷稀释，用1N HCl萃取两次，干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到2.48g橙色固体。将固体在Biotage KP-SIL 6040+M 100g柱上纯化，用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，得到为橙色固体的N-[2-(7-甲氧基-萘-2基)-2-氧代-乙基]-2-萘-2-基-乙酰胺(1.54g，87％)，mp 169-173℃。C25H21NO3的元素分析计算值：C，78.31；H，5.52；N，3.65。实测值：C，80.02；H，5.64；N，3.50。
步骤3：5-(6-甲氧基-2-萘基)-2-(2-萘基甲基)-1，3-唑
将前面步骤中制备的N-[2-(7-甲氧基-萘-2基)-2-氧代-乙基]-2-萘-2-基-乙酰胺(1.28g，3.33mmol)在35mL POCl3中回流4小时。减压除去POCl3并通过过滤收集得到的固体，然后使其在空气中干燥过夜。然后将固体溶于90％CH2Cl2/CH3OH并用5％NaHCO3萃取三次，干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到1.83g棕色固体。将固体在Biotage KP-SIL 6040+M 100g柱上纯化，用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，得到为棕色固体的5-(6-甲氧基-2-萘基)-2-(2-萘基甲基)-1，3-唑(0.77g，64％)，mp 159-162℃。C25H19NO2的元素分析计算值：C，82.17；H，5.24；N，3.83。实测值：C，81.23；H，5.90；N，3.44。
步骤4：6-[2-(2-萘基甲基)-1，3-唑-5-基]-2-萘酚
在氮气中，将前面步骤中制备的5-(6-甲氧基-2-萘基)-2-(2-萘基甲基)-1，3-唑(663mg，1.88mmol)在70mL冰乙酸和25mL的48％HBr水溶液中于120℃搅拌15小时(过夜)。减压除去HBr和乙酸。将残留物溶于100mL的90％CH3OH/CH2Cl2中，用总量为100mL的5％NaHCO3萃取三次，干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到536mg橙色固体。将固体在Biotage KP-SIL 6025+M 40g柱上纯化，用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，得到为橙色固体的6-[2-(2-萘基甲基)-1，3-唑-5-基]-2-萘酚(491mg，74％)，mp 188-191℃。C24H17NO2的元素分析计算值：C，82.03；H，4.88；N，3.99。实测值：C，79.97；H，5.33；N，3.56。
步骤5：({6-[2-(2-萘基甲基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙酸甲酯
在氮气中，将前面步骤中制备的6-[2-(2-萘基甲基)-1，3-唑-5-基]-2-萘酚(317mg，0.901mmol)、溴乙酸甲酯(85μL，0.898mmol)和碳酸铯(587mg，1.8mmol)在20mL丙酮中的混合物于室温下搅拌14小时(过夜)。减压除去丙酮并将残留物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层并将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到343mg棕褐色固体。将固体在Biotage KP-SIL 6025+M 40g柱上纯化，用二氯甲烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，得到为白色固体的({6-[2-(2-萘基甲基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙酸甲酯(238mg，62％)，mp 147-149℃。C27H21NO4的元素分析计算值：C，76.58；H，5.00；N，3.31。实测值：C，76.10；H，5.16；N，3.23。
步骤6：({6-[2-(2-萘基甲基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙酸
将前面步骤中制备的({6-[2-(2-萘基甲基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙酸甲酯(184mg，0.433mmol)和1N NaOH(650μL，0.65mmol)在10mLTHF、10mL甲醇和5mL H2O中的混合物回流2小时。将反应物通过加入700μL的1N HCl酸化，然后减压浓缩以除去THF和甲醇。通过过滤收集形成的白色固体，用水洗涤并减压干燥，得到为白色固体的标题化合物(175mg，99％)，mp 258-260℃。C26H19NO4+0.20H2O的元素分析计算值：C，75.61；H，4.73；N，3.39。实测值：C，75.41；H，4.91；N，3.22。
实施例15：5-[({6-[2-(2-萘基甲基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]-1H-四唑的合成
步骤1：({6-[2-(2-萘基甲基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙腈
在氮气中，将实施例14步骤4中制备的6-[2-(2-萘基甲基)-1，3-唑-5-基]-2-萘酚(186mg 0.53mmol)、溴乙腈(45μL，0.646mmol)和碳酸铯(346mg，1.06mmol)在20mL丙酮中的混合物于室温下搅拌16小时(过夜)。减压除去丙酮并将残留物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层并将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到198mg黄色固体。将固体在Biotage KP-SIL 6025+M 40g柱上纯化，用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，得到为白色固体的({6-[2-(2-萘基甲基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙腈(130mg，63％)，mp 155-158℃。C26H18N2O2+0.20mol CH2Cl2的元素分析计算值：C，77.24；H，4.55；N，6.88。实测值：C，77.03；H，4.67；N，6.53。
步骤2：5-[({6-[2-(2-萘基甲基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]-1H-四唑
在氮气中，将前面步骤中制备的({6-[2-(2-萘基甲基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙腈(99mg，0.252mmol)、叠氮化钠(50.2mg，0.772mmol)和氯化铵(40.7mg，0.761mmol)在10mL DMF中的混合物于100℃搅拌3小时。通过MS检测反应，显示原料剩余。加入另外的叠氮化钠(51.1mg，0.75mmol)和氯化铵(45.7mg，0.85mmol)并且将反应物于100℃再搅拌2小时。将该过程再重复两次直到MS显示反应完全。过滤反应物，用5mL的1NHCl酸化，然后用10mL H2O稀释。通过过滤收集形成的固体并减压干燥，得到为棕褐色固体的标题化合物(75.4mg，69％)，mp 179-182℃。C26H19N5O2+0.31mol H2O的元素分析计算值：C，71.13；H，4.50；N，15.95。实测值：C，70.44；H，4.51；N，14.98。
实施例16：5-[({1-溴-6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]-1H-四唑的合成
步骤1：1-溴-6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘酚
于室温下，历经2小时将溴(94μL，1.82mmol)的25mL冰乙酸溶液滴加至实施例2步骤5中制备的6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘酚(696mg，1.82mmol)的25mL冰乙酸溶液中。加入完成后，通过过滤收集沉淀的固体，减压干燥，得到809mg白色固体。将固体在BiotageKP-SIL 6025+M 40g柱上纯化，用己烷-二氯甲烷作为洗脱剂，得到为白色固体的1-溴-6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘酚(137mg，16％)，mp 172-174℃。C25H20BrNO3的元素分析计算值：C，64.95；H，4.36；N，3.03。实测值：C，64.44；H，4.39；N，2.89。
步骤2：({1-溴-6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙腈
在氮气中，将前面步骤中制备的1-溴-6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘酚(89mg，0.192mmol)、溴乙腈(16μL，0.23mmol)和碳酸铯(127mg，0.389mmol)在20mL丙酮中的混合物于室温下搅拌15小时(过夜)。减压除去丙酮并将残留物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层并将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到为棕色固体的({1-溴-6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙腈(95mg，91％)，mp 144-146℃。C27H21BrN2O3的元素分析计算值：C，64.68；H，4.22；N，5.59。实测值：C，63.90；H，4.10；N，5.18。
步骤3：5-[({1-溴-6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]-1H-四唑
在氮气中，将前面步骤中制备的({1-溴-6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙腈(71mg，0.141mmol)、叠氮化钠(27.8mg，0.427mmol)和氯化铵(25mg，0.467mmol)在10mL DMF中的混合物于100℃搅拌3小时。通过MS检测反应，显示原料剩余。加入另外的叠氮化钠(25mg，0.38mmol)和氯化铵(25mg，0.467mmol)并且将反应物于100℃再搅拌2小时。将该过程再重复四次直到MS显示反应完全。将反应物过滤并用5mL的1N HCl酸化，然后用10mL H2O稀释。通过过滤收集形成的固体并减压干燥，得到为棕色固体的标题化合物(52mg，67％)，mp 235-237℃。C27H22BrN5O3+0.23mol H2O的元素分析计算值：C，59.12；H，4.07；N，12.77。实测值：C，59.36；H，4.27；N，12.23。
实施例17：4-[({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]苯甲酸的合成
步骤1：4-[({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]苯甲酸甲酯
在氮气中，将实施例2步骤5中制备的6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘酚(119.5mg，0.312mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(79.6mg，0.347mmol)和碳酸铯(180.5mg，0.554mmol)在15mL丙酮中的混合物于室温下搅拌过夜。将反应物减压浓缩以除去丙酮。残留物在二氯甲烷和水之间分配。分离水层并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到127.1mg棕褐色固体。将固体在采用KP-SIL Flash 25+M柱(40g硅胶，60)的Biotage HorizonTM***上纯化，用梯度的己烷的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到为白色固体的4-[({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]苯甲酸甲酯(91mg，55％)，mp 169-170℃。C34H29NO5的元素分析计算值：C，76.82；H，5.50；N，2.63。实测值：C，74.48；H，5.34；N，2.48。
步骤2：4-[({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]苯甲酸
在氮气中，将前面步骤中制备的4-[({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]苯甲酸甲酯(51mg，0.0096mmol)和1N NaOH(145μL，0.145mmol)在10mL THF、10mL甲醇和5mL水中的混合物回流。通过LC/MS监控反应。历经约3天的回流中加入另外3等份的145μL的1N NaOH。冷却至室温后，加入1mL的1N HCl。通过过滤收集形成的固体，用水洗涤并减压干燥，得到为白色固体标题化合物(44.3mg，89％)，mp 251-254℃。C33H27NO5·0.10H2O的元素分析计算值：C，76.31；H，5.28；N，2.70。实测值：C，72.79；H，5.11；N，2.47。
实施例18：4-[({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]间苯二酸
步骤1：4-[({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]间苯二酸二甲基酯
在氮气中，将实施例2步骤5中制备的6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘酚(311.9mg，0.892mmol)、4-(溴甲基)间苯二酸二甲基酯(256mg，0.892mmol)和碳酸铯(532.3mg，1.63mmol)在15mL丙酮中的混合物于室温下搅拌过夜。将反应物减压浓缩以除去丙酮。将残留物在二氯甲烷和水之间分配。分离水层并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到468.2mg固体。将固体在采用KP-SIL Flash 25+M柱(40g硅胶，60)的Biotage HorizonTM***上纯化，用梯度的己烷和乙酸乙酯溶液作为洗脱剂，得到为白色固体的4-[({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]间苯二酸二甲基酯(202.8mg，42％)，mp 195-197℃。C36H31NO7的元素分析计算值：C，73.33；H，5.30；N，2.38。实测值：C，73.16；H，5.18；N，2.30。
步骤2：4-[({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]间苯二酸
在氮气中，将前面步骤中制备的4-[({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]间苯二酸二甲基酯(155.1mg，0.263mmol)和1N NaOH(1.55mL，1.55mmol)在100mL THF、100mL甲醇和10mL水中的混合物回流24小时。通过LC/MS检测，显示原料剩余。加入另外的1.55mL(1.55mmol)的1N NaOH，将反应物再回流24小时。冷却至室温后，将反应物过滤，然后通过加入4mL的1N HCl酸化。将反应物减压浓缩以除去绝大多数的THF和甲醇。通过过滤收集存在的固体，用水洗涤并减压干燥，得到为白色固体的标题化合物(122.7mg，83％)，mp285-287℃。C34H27NO7·0.11H2O的元素分析计算值：C，72.46；H，4.87；N，2.49。实测值：C，71.71；H，4.92；N，2.35。
实施例19：4-[({1-溴-6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]苯甲酸的合成
步骤1：4-[({1-溴-6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]苯甲酸甲酯
在氮气中，将实施例16步骤1中制备的1-溴-6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘酚(118mg，0.255mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(64mg，0.279mmol)和碳酸铯(168.3mg，0.516mmol)在15mL丙酮中的混合物于室温下搅拌过夜。将反应物减压浓缩以除去丙酮。将残留物在二氯甲烷和水之间分配。分离水层并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到147.5mg黄色固体。将固体在采用KP-SIL Flash 25+M柱(40g硅胶，60)的Biotage HorizonTM***上纯化，用梯度的己烷和乙酸乙酯溶液作为洗脱剂，得到为白色固体的4-[({1-溴-6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]苯甲酸甲酯(101.3mg，65％)，mp 143-145℃。C34H28BrNO5的元素分析计算值：C，66.89；H，4.62；N，2.29。实测值：C，66.99；H，4.77；N，2.26。
步骤2：4-[({1-溴-6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]苯甲酸
在氮气中，将前面步骤中制备的4-[({1-溴-6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]苯甲酸甲酯(77.2mg，0.126mmol)和1N NaOH(200μL，0.200mmol)在15mL THF、15mL甲醇和5mL水中的混合物回流21小时。冷却至室温后，将反应物过滤并通过加入300μL的1N HCl酸化。将反应物减压浓缩以除去绝大多数THF和甲醇。通过过滤收集存在的固体并减压干燥，得到为白色固体的标题化合物(61mg，81％)，mp 281-283℃。C33H26BrNO5·0.55H2O的元素分析计算值：C，66.35；H，4.40；N，2.34。实测值：C，66.50；H，4.34；N，2.18。
实施例20：PAI-1抑制的初级筛选
将试验化合物溶于DMSO，使最终浓度为10mM，然后在生理缓冲液中稀释100倍。通过加入试验化合物(1-100μM的最终浓度，最大DMSO浓度为0.2％)的pH6.6的缓冲液来开始抑制试验，该缓冲液中含有140nM重组人纤溶酶原激活剂抑制剂-1(PAI-1；Molecular Innovations，Royal Oak，MI)。于室温下培养1小时后，加入70nM的重组人组织纤溶酶原激活剂(tPA)，将试验化合物、PAI-1和tPA的组合再培养30分钟。第二次培养后，加入Spectrozyme-tPA(American Diagnostica，Greenwich，CT)(tPA的产色底物)，于0和60分钟时在405nm处读取吸收度。相对PAI-1抑制等于试验化合物和PAI-1存在下残留的tPA活性。对照处理是在所应用的摩尔比(2∶1)时PAI-1对tPA产生完全抑制并且不存在试验化合物对单独的tPA的作用的条件下进行的。
实施例21：确定PAI-1抑制的IC50的试验
该试验基于tPA和活性PAI-1之间的非-SDS可解离的相互作用。试验板在开始时用人tPA(10μg/mL)包被。将本发明试验化合物溶于DMSO，浓度为10mM，然后用生理缓冲液(pH7.5)稀释至最终浓度为1-50μM。将试验化合物与人PAI-1(50ng/mL)一起于室温下培养15分钟。用0.05％Tween 20和0.1％BSA的溶液洗涤tPA-包被的板，然后将所述板用3％BSA溶液封闭。随后将等分量的唑基-萘基酸/PAI-1溶液加至tPA-包被的板中，于室温下培养1小时，洗涤。通过加入等分量的抗人PAI-1的33B8单克隆抗体的1∶1000稀释液并且将该板于室温下培养1小时测定与板结合的活性PAI-1(Molecular Innovations，Royal Oak，MI)。再次洗涤该板，加入山羊抗-鼠IgG-碱性磷酸酶结合物在山羊血清中的1∶50,000稀释液。将该板于室温下培养30分钟，洗涤，加入碱性磷酸酶底物的溶液。将该板于室温下培养45分钟，于OD405nm测定显色。在不同浓度的试验化合物中与tPA结合的活性PAI-1的量用于测定IC50。采用对数最佳拟合方程对结果进行分析。试验的灵敏度为5ng/mL的人PAI-1，其是根据0-100ng/mL的标准曲线范围确定的。
本发明化合物抑制纤溶酶原激活剂抑制剂-1的结果如表1所示：
    实施例    IC50(抗体)a         ％抑制
    25μM     10μM
12345678910111213141516171819    μM68.419.426.622.747.4 65526646342861752435312623174816206223 171232231419231618011122211143312
a.通过上述的抗体试验测定IC50。
尽管为了更清楚地理解本发明，前面以示例的方式对本发明进行了详细的描述，但是对技术人员而言显而易见的是某些改变和修改也包含在本申请权利要求的范围内，并且无需过多的试验就可以实施本发明，这些示例旨在用于说明本发明而并不构成对本发明范围的限制。
上面所引述的所有出版物和专利文献以其全部内容并入本申请的说明书中作为参考，如同它们被单独公开一样。

Claims (37)

1.式1化合物或其溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐或酯形式：
Figure A2005800351090002C1
其中：
Ar为芳基或杂芳基；
R1为氢、C1-C12烷基、C6-14芳基、C6-14芳(C1-6)烷基、-(CH2)p-杂芳基、-(CH2)p-CO-芳基、-(CH2)p-CO-杂芳基、-(CH2)p-CO-(C1-C6)烷基、C2-C7链烯基、C2-C7炔基、C3-C8环烷基、卤素或C1-C3全氟烷氧基；
R2和R3独立为氢、C1-C12烷基、C6-14芳基、C6-14芳(C1-6)烷基、-(CH2)p-杂芳基、卤素、C1-C6烷氧基、烷氧基芳基、硝基、羧基(C1-C6烷基)、脲、氨基甲酸酯或C3-C8环烷基；
R4为-CH(R6)(CH2)nR5、-C(CH3)2R6、-CH(R5)(CH2)nR6、-CH(R5)C6H4R6、-CH(R5)C6H3(CO2H)2、CH(R5)C6H2(CO2H)3或酸模拟物；
R5为氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C6-14芳(C1-6)烷基、C3-C8环烷基或-(CH2)n(R7)；
R6为CO2H、四唑或PO3H；
R7为
Figure A2005800351090002C2
n为0-6；
p为0-3；
b为0-6；且
a为0-6，条件是当b为1-6时，Ar为苯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基或芴基。
2.权利要求1的化合物，其中所述C1-12烷基为未取代的C1-12烷基或C1-3全氟烷基并且所述C1-6烷氧基为未取代的C1-6烷氧基或C1-3全氟烷氧基。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中
R1为氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、C1-3全氟烷基或-(CH2)p-苯基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2和R3独立为氢、未取代的C1-C6烷基、苯基-(CH2)p-、卤素或C1-C3全氟烷基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R4为-CHR5CO2H、-CHR5C6H4CO2H、-CHR5C6H3(CO2H)2、-CH2-四唑或酸模拟物。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R5为氢；未取代的苯基；未取代的苄基；被1-3个选自下列的基团取代的苯基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C3-C6环烷基、-(CH2)p-C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基、-(CH2)p-苯基和-O(CH2)p-苯基；或被1-3个选自下列的基团取代的苄基：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C3-C6环烷基、-(CH2)p-C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基、-(CH2)p-苯基和-O(CH2)p-苯基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物或其溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐或酯形式，其具有式3：
Figure A2005800351090003C1
式3。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中b为0。
9.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R1为氢，a为0，且b为1。
10.权利要求8的化合物，其中b为0，且Ar为呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基、唑基或芴基。
11.权利要求1-9中任一项的化合物，其中Ar为苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基、唑基或芴基。
12.权利要求1-6中任一项的化合物或其溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐或酯形式，其具有式4：
Figure A2005800351090004C1
式4
其中：
R8为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、-(CH2)p-苯基、-O(CH2)p-苯基、C3-C6环烷基、卤素；且
R11、R12、R13、R14和R15独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C3-C6环烷基、-(CH2)p-C3-C6环烷基、卤素、-(CH2)p-苯基或-O(CH2)p-苯基。
13.权利要求1-6中任一项的化合物或其溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐或酯形式，其具有式5：
式5
其中：
R9为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、-(CH2)p-苯基、-O(CH2)p-苯基、C3-C6环烷基、卤素；
R10为氢、C1-C6烷基、-(CH2)p-苯基、C3-C6环烷基或-(CH2)p-C3-C6环烷基；且
R11、R12、R13、R14和R15独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C3-C6环烷基、-(CH2)p-C3-C6环烷基、卤素、-(CH2)p-苯基或-O(CH2)p-苯基。
14.权利要求1-6中任一项的化合物或其溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐或酯形式，其具有式6：
Figure A2005800351090005C1
式6
其中：
R11、R12、R13、R14和R15独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C3-C6环烷基、-(CH2)p-C3-C6环烷基、卤素、-(CH2)p-苯基或-O(CH2)p-苯基。
15.权利要求12-14中任一项的化合物，其中所述C1-6烷基为未取代的C1-6烷基或C1-3全氟烷基，且所述C1-6烷氧基为未取代的C1-6烷氧基或C1-3全氟烷氧基。
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R4为-CHR5CO2H、CH2-四唑或-CH(R5)C6H4CO2H。
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯形式，它们是({6-[2-(2-萘基甲基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙酸；5-[({6-[2-(2-萘基甲基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]-1H-四唑；2-({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)-3-苯基丙酸；({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙酸；5-[({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]-1H-四唑。
18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯形式，它们是5-[({1-溴-6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]-1H-四唑；2-({6-[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)-3-苯基丙酸；({6-[2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙酸；2-({6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)-3-苯基丙酸；({6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)乙酸。
19.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯形式，它们是1-甲基-3-{5-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1，3-唑-2-基}-1H-吲哚；1-苄基-3-{5-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1，3-唑-2-基}-1H-吲哚；5-({[6-(2-苯基-1，3-唑-5-基)-2-萘基]氧基}甲基)-1H-四唑；2-{[6-(2-苄基-1，3-唑-5-基)-2-萘基]氧基}-3-苯基丙酸；{[6-(2-苄基-1，3-唑-5-基)-2-萘基]氧基}乙酸。
20.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯形式，它们是5-({[6-(2-苄基-1，3-唑-5-基)-2-萘基]氧基}甲基)-1H-四唑；4-[({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]苯甲酸；4-[({6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]间苯二酸；4-[({1-溴-6-[2-(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)-1，3-唑-5-基]-2-萘基}氧基)甲基]苯甲酸。
21.方法，该方法包括将权利要求1-20中任一项的化合物施用于患者。
22.权利要求21的方法，该方法还包括确定个体的PAI-1活性的水平。
23.权利要求22的方法，其中所述确定是在施用所述化合物前进行的。
24.权利要求22的方法，其中所述确定是在施用所述化合物后进行的。
25.调节PAI-1活性的方法，该方法包括确定需要PAI-1调节的个体并给所述个体施用有效量的式1化合物或其溶剂化物、水合物或其药学上可接受的盐或酯形式：
Figure A2005800351090007C1
式1
其中：
Ar为芳基或杂芳基；
R1为氢、C1-C12烷基、C6-14芳基、C6-14芳(C1-6)烷基、-(CH2)p-杂芳基、-(CH2)p-CO-芳基、-(CH2)p-CO-杂芳基、-(CH2)p-CO-(C1-C6)烷基、C2-C7链烯基、C2-C7炔基、C3-C8环烷基、卤素或C1-C3全氟烷氧基；
R2和R3独立为氢、C1-C12烷基、C6-14芳基、C6-14芳(C1-6)烷基、-(CH2)p-杂芳基、卤素、C1-C6烷氧基、烷氧基芳基、硝基、羧基(C1-C6烷基)、脲、氨基甲酸酯或C3-C8环烷基；
R4为-CH(R6)(CH2)nR5、-C(CH3)2R6、-CH(R5)(CH2)nR6、-CH(R5)C6H4R6、-CH(R5)C6H3(CO2H)2、CH(R5)C6H2(CO2H)3或酸模拟物；
R5为氢、C1-C6烷基、C6-C12芳基、芳烷基、C3-C8环烷基或-(CH2)n(R7)；
R6为CO2H、四唑或PO3H；
R7为
Figure A2005800351090007C2
n为0-6；
p为0-3；
b为0-6；且
a为0-6。
26.权利要求25的方法，其中所述C1-C12烷基为未取代的C1-C12烷基或C1-C3全氟烷基，且所述C1-C6烷氧基为未取代的C1-C6烷氧基或C1-C3全氟烷氧基。
27.权利要求25或26的方法，其中Ar为苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基、唑基或芴基。
28.权利要求25或26的方法，其中b为1-6，且Ar为苯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基或芴基。
29.权利要求25或26的方法，其中：
Ar为苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基、唑基或芴基；
R1为氢、卤素、C1-C6烷基或-(CH2)p-苯基；
R2和R3独立为氢、C1-C6烷基、苯基-(CH2)p-或卤素；
R4为-CHR5CO2H、-CHR5C6H4CO2H、-CHR5C6H3(CO2H)2、-CH2-四唑或酸模拟物；
R5为氢、苯基或苄基。
30.治疗下列疾病的方法：纤溶***损伤、血栓形成、心房纤维性颤动、肺纤维化、手术的血栓栓塞并发症、中风、心肌缺血、动脉粥样硬化斑块形成、心血管疾病、慢性阻塞性肺部疾病、***、中风、糖尿病、阿尔茨海默病、癌症或肾纤维化，所述方法包括给需要该治疗的个体施用治疗有效量的权利要求1-20或者25-29任一项中所定义的式1化合物。
31.权利要求25-30中任一项的方法，其中治疗有效量为约25mg/kg/天至约200mg/kg/天。
32.权利要求30的方法，其中血栓形成选自静脉血栓形成、动脉血栓形成、脑血栓形成和深静脉血栓形成。
33.权利要求30的方法，其中心血管疾病是由非胰岛素依赖型糖尿病引起的。
34.药物组合物，其包括权利要求1-20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或酯形式以及药学上可接受的赋形剂或载体。
35.权利要求1-20或者25-29中任一项所定义的化合物在制备用于治疗下列疾病的药物中的用途：纤溶***损伤、血栓形成、心房纤维性颤动、肺纤维化、手术的血栓栓塞并发症、中风、心肌缺血、动脉粥样硬化斑块形成、心血管疾病、慢性阻塞性肺部疾病、***、中风、糖尿病、阿尔茨海默病、癌症或肾纤维化。
36.权利要求35的用途，其中血栓形成选自静脉血栓形成、动脉血栓形成、脑血栓形成和深静脉血栓形成。
37.权利要求35的用途，其中心血管疾病是由非胰岛素依赖型糖尿病引起的。
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