JP2006504643A - Ｈｃｖｎｓ５ｂポリメラーゼ阻害剤 - Google Patents

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シー． フィンゼル，バリー
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ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー
シー． フィンゼル，バリー
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Abstract

本発明は、ウイルス感染及び関連疾患、特にＨＣＶ感染及び関連疾患の治療に有用な、式（１）の化合物、組成物、及び方法を提供する。

Description

発明の分野
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染の治療及び予防のための化合物、該化合物の合成方法、組成物、及び方法に関する。具体的には、本発明は、ＨＣＶ感染の治療又は予防における新規な化合物、そのような化合物を含有する医薬品組成物、及びこれらの化合物の使用方法を提供する。本発明は、これらの化合物の合成のための方法及び中間体も提供する。
発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、輸血後の主な病因となる作用因子であり、全世界に及ぶ地域感染型の非Ａ型かつ非Ｂ型の肝炎である。世界中で１臆５０００万を上回る人々が該ウイルスに感染していると見積もられる。保菌者の高い割合が慢性的に感染するようになり、多くが慢性肝疾患、いわゆる慢性Ｃ型肝炎へと進行する。このグループは、今度は、死をもたらす肝硬変、肝癌、及び末期肝疾患などの深刻な肝疾患に至る高い危険性に曝される。
ＨＣＶがウイルス持続性を確立し、高い率で慢性肝疾患を引き起こす機構は、完全に解明されていない。ＨＣＶがどのように宿主免疫系と相互作用し、該宿主免疫系を侵襲するかは知られていない。さらに、ＨＣＶ感染及び疾患に対する保護における細胞性及び体液性免疫応答の役割は未だ確立していない。輸血関連ウイルス性肝炎の予防用の免疫グロブリンは報告されているが、疾病対策センター（Center for Disease Control）は、現在、この目的のためには免疫グロブリン治療を薦めてはいない。効果的な防御免疫応答がないため、ワクチン又は適切な曝露後予防手段の開発が妨げられ、したがって、目先では、抗ウイルス介入に望みが確固として託されている。
慢性Ｃ型肝炎に悩されている患者においてＨＣＶ感染を効果的に治療することができる医薬品剤を同定することを目標とした種々の臨床研究が行われている。これらの研究は、インターフェロン−アルファを単独で用いること及びその他の抗ウイルス剤と併用することを伴うものである。そのような研究は、実質的な数の参加者がこれらの治療に応答せず、良好に応答した参加者の大部分は治療終了後に再発するのが見出されたことを示している。
最近まで、インターフェロン（ＩＦＮ）は、慢性Ｃ型肝炎の患者に対して臨床で許可された利益が立証されているたった１つの利用可能な治療であった。しかしながら、応答性の維持率は低く、インターフェロン治療は治療患者の生活の質を低下させる重篤な副作用（すなわち、網膜症、甲状腺炎、急性膵炎、うつ病）をも誘発した。最近、インターフェロンをリバビリンと併用することが、ＩＦＮだけに応答性がない患者に対して許可された。しかしながら、ＩＦＮによって引き起こされる副作用は、この併用療法で軽減しなかった。
したがって、現存の医薬品治療の制限を克服するＨＣＶ感染治療のための効果的な抗ウイルス剤を開発する必要性がある。
発明の概要
本発明は、ウイルス感染及び関連疾患、具体的にはＨＣＶ感染症及び関連疾患を治療するために有用な化合物、組成物、及び方法を提供する。本発明の化合物は、ウイルス複製、好ましくはＨＣＶ複製を阻害する。本発明の方法は、治療又は予防有効量の式１で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはそのプロドラッグを感染された又は感受性のある宿主に投与することを含む。
Figure 2006504643
式１において、Ｘは、共有結合を表すか、あるいはＮＲ２、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ’２）、ＣＦ2、ＣＣｌ2、ＣＲ２ＯＲ’２、ＣＲ２ＮＲ’２、ＳＯ、及びＳＯ2の群から選択され；
Ｙは、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換アリール、及び置換又は無置換ヘテロアリールの群から選択され；
Ｚは、置換又は無置換アリール及び置換又は無置換ヘテロアリールの群から選択され；
Ｙ又はＺの任意の２つの近接した置換基は、一緒になって５〜７員の縮合炭素環又は縮合複素環を形成することができ；
Ｙは、置換又は無置換アルキル、置換又は無置換ヘテロアルキル、置換又は無置換アリール、及び置換又は無置換ヘテロアリール、並びにヘテロアリール、シクロアルキル及びアラルキルの群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）（Ｒ’２）、及びＮ（Ｒ２）−Ｔ−Ｗの群から選択され、式中、Ｔは、１〜８個の炭素の置換又は無置換アルキル又はシクロアルキル基を表し、
Ｗは、ＯＨ、Ｎ（Ｒ２）（Ｒ’２）、ＣＯＮ（Ｒ２）（Ｒ’２）、ＯＣＯＮ（Ｒ２）（Ｒ’２）、ＮＣＯＮ（Ｒ２）（Ｒ’２）、及びＣＯ2Ｒ２の群から選択され；
Ａは、５又は６員の置換若しくは無置換芳香族環又は置換若しくは無置換複素芳香族環を表し；
置換基Ｘ及びＲ１Ｃ＝は、１，２、１，３、又は１，４の空間的関係にあるＡに結合し；
置換基Ａ及びＣＯＲ３は、それらが結合している二重結合に関してＥ（トランス）立体配置を有する。
発明の詳細な説明
略語及び定義
本明細書中で用いられる略語及び定義は、別に定義しない限り、慣用のものである。
「治療する」、「治療すること」、及び「治療」との用語は、疾患及び／又はそれに付随する症状を軽減する方法又は取り去る方法をいう。
「予防する」、「予防すること」、及び「予防」との用語は、被検体が疾患を獲得するのを阻む方法をいう。本明細書中で用いられる「予防する」、「予防すること」、及び「予防」には、被検体の疾患獲得の危険性を減少することも含まれる。
「治療有効量」との用語は、治療する疾患の１つ以上の症状の発達を妨げるか、あるいはある程度まで軽減するのに十分な、投与される化合物の量をいう。
「ウイルス感染」との用語は、ウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ））の細胞又は組織への導入をいう。一般に、ウイルスの導入は複製にも関連する。ウイルス感染は、例えばエンザイムイムノアッセイを用いて、血液などの生物液体試料のウイルス抗体力価を測定することにより決定することができる。その他の好適な診断方法には、ＲＴ−ＰＣＲ、直接ハイブリッド捕捉アッセイ（direct hybrid capture assay）、核酸配列をベースとした増幅などの分子をベースとした技術が含まれる。ウイルスは、器官（例えば、肝）に感染し、疾患（例えば、肝炎、肝硬変、慢性肝疾患、及び肝臓癌）を引き起こすことができる。
本明細書中で用いられる「フラビウイルス科ウイルス」は、フラビウイルス科ファミリーのウイルスをいい、該ファミリーには、フラビウイルス属、ペスチウイルス属、及びヘパシウイルス属又はＣ型肝炎様ウイルス属が含まれる。フラビウイルス属の代表的な種には、黄熱ウイルス、ダニ脳炎ウィルス、リオブラボーウイルス（Rio Bravo virus）、日本脳炎ウイルス、チュレニーウイルス（Tyuleniy virus）、Ｎｔａｙａウイルス、ウガンダＳウイルス（Uganda S virus）、デング熱ウイルス、及びモドックウイルス（Modoc virus）が含まれる。ペスチウイルス属の代表的な種には、ウシ下痢ウイルスウイルス、ボーダー病ウイルス、及び豚コレラウイルスが含まれる。Ｃ型肝炎様ウイルス属の代表的な種は、Ｃ型肝炎ウイルスである。フラビウイルス科ファミリーの中の割り当てが決まっていないウイルスはフラビウイルス科ウイルスの意味に含まれる。
「調節する」との用語は、ウイルスポリメラーゼ（例えば、ウイルスＲＮＡポリメラーゼ）の触媒活性を増加する又は減少する化合物の能力をいう。調節剤は、ウイルスポリメラーゼの触媒活性を活性化することが好ましく、ウイルスポリメラーゼに暴された化合物の濃度に依存してウイルスポリメラーゼの触媒活性を活性化又は阻害することがより好ましく、あるいはウイルスポリメラーゼの触媒活性を阻害することが最も好ましい。
「修飾する」との用語は、分子（例えば、タンパク質）の構造を全部又は一部変える作用をいう。修飾は、共有的でも非共有的でもよく、限定するものではないが、化学基の凝集、会合、置換、共役及び／又は除去が含まれる。修飾は、分子の機能又はその他の性質（例えば、化学性質、物理的性質）を変えることができる。
それ自体によるあるいは別の置換基の一部としての「アルキル」との用語は、別に述べない限り、十分に飽和、単不飽和、又はポリ不飽和であることができ、二価基及び多価基を含むことができ、指定された炭素原子数（すなわち、Ｃ1〜Ｃ8は１〜８個の炭素を意味する。）を有する、直鎖若しくは分枝鎖、環式炭化水素基、又はその組み合わせを意味する。飽和炭化水素基の具体例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）エチル、シクロプロピルメチルなどの基、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体及び異性体が含まれる。不飽和アルキル基は、１個以上の二重結合又は三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の具体例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、オクチル、１−プロピニル、３−プロピニル、３−ブチニル、及びより高い同族体及び異性体が含まれる。それ自体によるあるいは別の置換基の一部としての「アルキレン」との用語は、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−により例示されるアルカン由来の二価基を意味する。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、８個以下の炭素原子を有するより短い鎖のアルキル又はアルキレン基である。
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」との用語とは、それぞれ酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子を通して分子の残部に結合されたアルキル基を有する基をいう。同様に、「ジアルキルアミノ」との用語は、慣用的な意で−ＮＲ’１５Ｒ１５”（式中、Ｒ基は、同じアルキル基でもよいし、異なるアルキル基でもよい。）をいうのに用いる。
それ自体によるあるいは別の置換基の一部としての「ヘテロアルキル」との用語は、別に述べない限り、十分に飽和しているかあるいは１〜３つの不飽和度からなり、前述の炭素原子とＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる（ここで、窒素原子及び硫黄原子は任意選択により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択により４級化されていてもよい。）、安定な直鎖若しくは分枝鎖、環式炭化水素基、又はその組み合わせを意味する。ヘテロ原子であるＯ、Ｎ、及びＳは、ヘテロアルキル基の内部の位置のいずれにも位置することができる。具体例には、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、−Ｓｉ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3が含まれる。例えば−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3など、最高で２個のヘテロ原子が連続していてもよい。「ヘテロアルキル」との用語には、「ヘテロシクロアルキル」として以下により詳細に記載された基が含まれる。それ自体によるあるいは別の置換基の一部としての「ヘテロアルキレン」との用語は、ヘテロアルキル由来の二価基を意味し、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−により例示される。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子は鎖末端のどちらか又は両方を占めることもできる。さらに、アルキレン結合基及びヘテロアルキレン結合基では、結合基の方向性については含意していない。
それ自体による又は他の用語と組み合わせられる「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」との用語は、別に述べない限り、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環式型を表す。さらに、ヘテロシクロアルキルでは、複素環が分子の残部に結合している位置をヘテロ原子が占めることができる。シクロアルキルの具体例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキルの具体例には、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが含まれる。
それ自体によるあるいは別の置換基の一部としての「ハロ」又は「ハロゲン」との用語は、別に述べない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。さらに、「フルオロアルキル」などの用語は、モノフルオロアルキル及びポリフルオロアルキルを含むことを意味する。
単独であるいは他の用語と組み合わせて用いられる（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アラルキル）「アリール」との用語は、別に述べない限り、一緒に縮合しているか共有結合している単環又は多環（最高で３つの環）であることができる芳香族置換基を意味する。「ヘテロアリール」との用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０〜４個のヘテロ原子（ここで、窒素及び硫黄原子は任意選択により酸化され、窒素原子は任意選択により四級化される。）を含有するアリール環を含むことを意味する。「ヘテロアリール」基は、ヘテロ原子を通して分子の残部に結合することができる。アリール基及びヘテロアリール基の非限定的な具体例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、１−インドリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルが含まれる。
上記のアリール環系の各置換基は、下記の許容できる置換基の群から選択される。「アラルキル」との用語は、アリール基又はヘテロアリール基がアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）又はヘテロアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）に結合している基を含むことを意味する。
上記の各用語（例えば、「アルキル．．．．．ヘテロアルキル」及び「アリール」）は、示される基の置換体及び無置換体の双方を含むことを意味する。各タイプの基に好ましい置換基を以下に提供する。
アルキル基及びヘテロアルキル基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルとしばしば称される基を含む。）に対する置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’ＣＯＯＲ’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ2）＝Ｎ−Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、及び−ＮＯ2から０〜（２Ｎ＋１）の範囲の数（ここで、Ｎは、それらの基における炭素原子の合計数である。）で選択される種々の基であることができる。Ｒ’、Ｒ’’及びＸは、各々独立して、水素、無置換Ｃ1〜Ｃ0アルキル及び無置換Ｃ1〜Ｃ0ヘテロアルキル、無置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、無置換アルキル基、無置換アルコキシ基、若しくは無置換チオアルコキシ基、又はアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基である。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と合わさって３〜７員の環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。置換基の上記論議から、当業者は、「アルキル」との用語は、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3及び−ＣＨ2ＣＦ3）及びアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ3など）などの基を含むことを意味すると理解する。
同様に、アリール基に対する置換基は種々であり、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ：’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ3、−ＣＨ（Ｐｈ）2、パーフルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、及びペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル（式中、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、水素、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）ヘテロアルキル、無置換アリール、（無置換アリール）−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、及び（無置換アリールオキシ）−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから独立して選択される）から０から芳香族環系上のオープンな原子価（open valences）の合計数の範囲の数で選択される。
アリール環の近接した原子上の置換基のうちの２つを、任意選択により、式−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）q−Ｒ−で表される置換基（式中、Ｓ及びＲは、独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ2−、又は単結合であり、下付き文字ｑは０〜２の整数である。）で置き換えることができる。あるいは、アリール環の近接した原子上の置換基のうちの２つを、任意選択により、式−Ａ−（ＣＨ2）w−Ｂ−で表される置換基（式中、Ａ及びＢは、独立して、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−、又は単結合であり、下付き文字ｑは１〜３の整数である。）で置き換えることができる。このようにして形成された新しい環の単結合の１つを、任意選択により、二重結合で置き換えることができる。あるいは、アリール環の近接した原子上の置換基のうちの２つを、任意選択により、式−（ＣＨ2）w−Ｇ−（ＣＨ2）W’−で表される置換基（式中、ｗ及びｗ’は、独立して、０〜３の整数であり、Ｇは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−である。）で置き換えることができる。−ＮＲ’−及び−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−中の置換基Ｒ’は、水素又は無置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される。
本明細書中で用いられる「ヘテロ原子」との用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、及び硫黄（Ｓ）を含むことを意味する。
「医薬として許容される塩」との用語は、本明細書中に記載される化合物上に見出される特定の置換基に依存して相対的に非毒性の酸又は塩基により調製される活性な化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基（functionarities）を含む場合、そのような化合物の中性の形態をニートで又は好適な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。医薬として許容される塩基付加塩の具体例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、若しくはマグネシウム塩、又は類似の塩が含まれる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性の形態をニートであるいは好適な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸に接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。医薬として許容される酸付加塩の具体例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素（monohydrogencarbonic acid）、リン酸、リン酸一水素（monohydrogenphosphoric acid）、リン酸二水素（dihydrogenphosphoric acid）、硫酸、硫酸一水素（monohydrogensulfuric acid）、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸から得られる酸付加塩、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの相対的に非毒性の有機酸から得られる酸付加塩が含まれる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩及びグルクロン酸又はガラクトウロン酸などの有機酸の塩（例えば、Berge, S. M. , et. al. (1977) J. Pharm. Sci. , 66: 1-19を参照のこと。）も含まれる。本発明のある種の特定の化合物は、該化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれにも変換することを可能にする塩基性及び酸性の官能基の双方を含有する。
化合物の中性体は、慣用の形式で塩を塩基又は酸と接触させて親化合物を単離することにより再び生じさせることができる。
化合物の親の形態は、極性溶媒中の安定性などのある種の物性において、種々の塩の形態と異なるが、その他の点では、塩は、本発明の目的のため、化合物の親の形態と同等である。
本発明は、塩の形態に加えて、プロドラッグ体である化合物を提供する。本明細書中に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に行って本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外環境中の化学又は生化学的方法により、本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬を有する経皮貼付剤リザーバ中に置いたときにゆっくりと本発明の化合物に変換され得る。プロドラッグは、ある情況において親薬物よりも容易に投与することができるので、しばしば有用である。例えば、それらは経口投与により生物学的利用能がある（bioavailable）が、親薬物はそうではない。プロドラッグは、薬理学的組成物中の溶解性も親薬物より改善され得る。プロドラッグの加水分解による切断又は酸化的活性化に拠るプロドラッグ誘導体など、非常に種々のプロドラッグ誘導体が当業界で知られている。限定するものではないプロドラッグの具体例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで代謝により加水分解されて活性単位であるカルボン酸になる、本発明の化合物であろう。さらなる具体例には、本発明の化合物のペプチジル誘導体が含まれる。
ある種の本発明の化合物は、非溶媒和の形態だけではなく、水和の形態を含む溶媒和の形態でも存在することができる。一般に、溶媒和の形態は非溶媒和の形態と均等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。ある種の本発明の化合物は、多結晶体又はアモルファス体で存在することができる。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって企図される使用と均等であり、本発明の範囲内であることが意図されている。
ある種の本発明の化合物は、非対称炭素原子（光学中心）又は二重結合；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体を含み、別に述べない限り、個々の異性体はすべて本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
本発明の化合物は、このような化合物を構成する１個以上の原子において異常な割合の原子同位体を含有することもできる。例えば、トリチウム（3Ｈ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）、又は炭素−１４（14Ｃ）などの放射性同位体により、化合物を放射性標識することができる。本発明の化合物のすべての同位体の変型は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
実施形態の説明
一般的なウイルスポリメラーゼは、抗ウイルス薬開発の魅力的な標的である。例えば、ウイルスＲＮＡポリメラーゼ活性の阻害剤について記載がなされている；例えば、JAEN, Juan, et. al., 国際公開公報第0177091号, Altamura et. al.,国際公開公報第00/06529号,及びBailey et. al., 国際公開公報第00/10573号を参照のこと（これらを本明細書中に援用する）。
ＨＣＶタンパク質ＮＳ５ＢはＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである；例えば、Lohmann et al. (1997) J Virol. 71: 8416-8428, Behrens et al. (1996) EMBO J 15: 12-22 and Ishido et al. (1998) Biochem. Biophys. Res. Comm. 244: 35-40を参照のこと（これらを本明細書中に援用する）。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂの種々の遺伝子型の配列が既知である（Kato et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87: 9524-9528; Webster, G. , et al. (2000) Balliere's Clinical Gastroenterology 14,229-240 ; van Doorn, L. J. (1994) J. of Medical Virology 43,345-356 ; Houghton, M. (1996) Hepatitis C viruses Fields Virology: Third Edition, edited by B. N. Fields, D. M. Knipe, P. M. Howley, et al. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, pp. 1035-1058; Lau, J. Y. et. al., J Infect Dis. 1995,171 (2), 281-9)。しかしながら、ＮＳ５Ｂは、現在まで特徴づけが行われたすべてのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの中で保存性が高い配列モチーフを含有する。
本発明は、抗ウイルス活性を有する化合物を提供する。本発明の化合物は、ウイルスポリメラーゼの活性を特異的に阻害することによりウイルス複製を阻止すると信じられている。ウイルスＲＮＡポリメラーゼは、ＲＮＡウイルスのゲノムの複製を必要とするプロセスであるゲノムＲＮＡの転写を必要とする。したがって、ウイルスＲＮＡポリメラーゼの阻害により、ウイルス複製が阻害される。
実施形態の非限定的な具体例を表１に示す。
Figure 2006504643
化合物の分析
対象化合物及び対象組成物は、生理活性（例えば、抗ウイルス活性）を有することを当業界に知られているようにしてin vitro及びin vivoアッセイで実証することができる。例えば、Behrens, S. E. , et. al EMBO J. 15: 12-22; Lohmann, V. , et. al., 1997, J. Virol. 71: 8416-8428; Ferrai, E. , et al., 1999. J. Virol. 73: 1649-1654; Bealieu, P. L. et. al., W00204425 A2; Perni, R. B. et. al.,W09833501を参照のこと（これらを本明細書中に援用する。）。
対象化合物及び対象組成物は、ウイルス感染（例えば、ＨＣＶ感染）を特異的に阻害又は抑制することができる。ウイルス感染の動物モデル（例えば、霊長類モデル）を用いて、本発明の化合物の抗ウイルス性活性のin vivo評価を行うことができる。例えばウイルスが直接感染した細胞系を用いて、細胞をベースとしたアッセイを行うことができる。特定のウイルスの成分（例えば、ポリメラーゼ）に対する活性の細胞をベースとしたアッセイも行うことが好ましい。さらに、生化学又は機構をベースとしたアッセイ（例えば、精製タンパク質を用いた転写アッセイ、ノーザンブロット、ＲＴ−ＰＣＲなど）を行うことができる。
上述のアッセイは例示であり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。熟練した専門家は、慣用のアッセイに変更を施して同じ結果が得られる均等なアッセイを開発できることををよく理解している。
特定の化合物の存在、不存在、定量化、又はその他の性質に対するハイスループットアッセイは、当業者に周知である。そのようなアッセイは、機能性タンパク質を用いて、ウイルスＲＮＡ依存性のＲＮＡポリメラーゼタンパク質（例えば、ＮＳ５Ｂ）を修飾すること可能な化合物を同定するのに適合させることができる。したがって、好ましいアッセイは、ＨＣＶＲＮＡ依存性のＲＮＡ活性の増大又は阻害を検出する。
組成物
上記の化合物に関連する抗ウイルス活性を考慮して、本発明は、１つ以上の上記化合物を医薬として許容される賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物をさらに提供する。
一実施形態において、本発明は、医薬として許容される組成物を形成するために無菌の生理食塩水又はその他の媒体、水、ゼラチン、オイルなどの薬学的に許容できる賦形剤と組み合わされる対象化合物を提供する。組成物及び／又は化合物を単独であるいは任意の好都合な担体、希釈剤などと組み合わせて投与することができ、そのような投与は、単回投与又は複数回投与で提供することができる。有用な担体には、固体、半固体、又は水を含む液体媒体、及び非毒性の有機溶媒が含まれる。
別の実施形態において、本発明は、受容宿主により代謝によりあるいは化学的に対象化合物に変換され得るプロドラッグ体の対象化合物を提供する。プロドラッグの加水分解による切断又は酸化的活性化に拠るものなど、非常に種々のプロドラッグ誘導体が本分野において知られる。
組成物は、錠剤、カプセル剤、舐剤、トローチ剤、ハードキャンディー、散剤、噴霧剤、クリーム剤、坐剤などを含む任意の好都合な形態で提供することができる。したがって、医薬として許容される投与単位中又はバルク中の組成物を非常に種々の入れ物に導入することができる。例えば、カプセル剤、丸剤などを含む種々の入れ物中に投与単位を含めることができる。
使用方法
さらに別の態様において、本発明は、前述の化合物及び組成物の新規な使用方法を提供する。具体的には、本発明は、ウイルス感染（例えば、ＨＣＶ感染）を治療又は予防する新規な方法を提供する。本発明は、ウイルス感染から全部または一部生ずる疾患、好ましくはＣ型肝炎などの感染症、肝硬変、慢性肝疾患、及び肝癌から全部または一部生ずる疾患を治療又は予防する新規な方法も提供する。該方法は、典型的には、有効量の１つ以上の対象化合物又は対象組成物を患者に投与することを伴う。
組成物は、治療剤又は予防剤のいずれかであり、かつ、対象化合物とは異なる他の抗ウイルス剤と有利に組み合わせること及び／又は併用することができる。組成物は、抗ＨＩＶ剤又は免疫抑制剤などの、本発明化合物に感受性があるウイルス感染としばしば関連する状態の治療剤と有利に組み合わせること及び／又は併用することができる。多く例において、対象組成物との併用投与により、そのような剤の効力が増大される。したがって、本発明の化合物は、他の抗ウイルス剤と組み合わせた場合あるいは併用投与した場合、単独で用いる場合に期待される量よりも低い投与量で、あるいは併用療法で計算される量よりも低い投与量で用いることができる。
Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）の代表的な治療選択肢には、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ａ、及びインターフェロンアルファコン−１）が含まれる。頻度が少ないインターフェロン投与は、ペグインターフェロン（pegylated interferon）（薬物動態プロフィールを有意に改善するポリエチレングリコール部分に結合されているインターフェロン）を用いて達成することができる。インターフェロンアルファ−２ｂ（ペグ及び非ペグ）及びリバビリン（ribavarin）との併用療法は、ある患者集団に有効であることも示されている。現在開発中の他の剤には、ＲＮＡ複製阻害剤、アンチセンス剤、治療用ワクチン剤、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、及び抗体治療剤（モノクローナル及びポリクローナル）が含まれる。
本発明の化合物及び組成物は、低用量のシクロフォスファミド、サイモスチムリン、ビタミン剤及び栄養補助剤（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ−カロテン、亜鉛、セレン、グルタチオン、コエンザイムＱ−１０、及びエキナセア根を含む抗酸化剤）、並びに抗原の多重結合（５重結合）提示（multimeric 5 presentation）とアジュバントとを組み合わせたワクチン製剤を含むワクチン剤（例えば、免疫賦活複合体（ＩＳＣＯＭ））を含む、体の免疫系を増大する剤とともに用いることもできる。
本発明の組成物及び化合物並びに薬学的に許容できるその塩を、経口、非経口、又は局所的な経路を介した任意の効果的な方法で投与することができる。一般的には、該化合物は１日あたり約２ｍｇから最高で約２，０００ｍｇの範囲の投与量で投与されるが、疾患の標的、患者、及び投与経路に依存して変動を行うことも必要である。投薬は、体重１ｋｇあたりかつ１日あたり、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲で、より好ましくは約０．０５ｍｇ〜約２ｍｇの範囲で、最も好ましくは約０．０５ｍｇ〜約０．２ｍｇの範囲で経口投与する。
化合物の調製
本発明の化合物は、１つ以上の以下のスキームを用いて調製することができる。
Figure 2006504643
Figure 2006504643
スキーム１において、Ｒ１−３、Ａ、Ｘ、及びＺは、先に定義した通りである。ＩＩＩを得るためのＩとＩＩとの反応は、当業界でよく記述されるパラジウムにより触媒されるカップリング化学を用いて達成することができる（Bussalari, J. C. , et. al., Org. Lett., 1999,1, 965; Yeager, G. W.,et. al., Synthesis, 1991,61 ; Hartwig, J. F. , et. al., J. Org.Chem., 1999,64, 5575;Alonso, D. A., et. al., Org. Lett., 2000,2, 1823; Huff, B. E. , et. al. Org. Synth., 1997,75, 53）．
したがって、Ｍ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択され；Ｍ２は、Ｂ（ＯＨ）2、Ｓｎ（Ｒ’２）3、ＮＨＲ２、及びＯＳＯ2ＣＦ3の群から選択され；あるいは、Ｍ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択される場合、Ｍ１は、Ｂ（ＯＨ）2、Ｓｎ（Ｒ’２）3、ＮＨＲ２、及びＯＳＯ2ＣＦ3から選択される。
ＭＩが酸ハロゲン化物、ハロゲン化アリール、ハロゲン化アルキルなどであり、かつ、Ｍ２がＯＨ、ＳＨ、又はＮＨＲ２である場合、あるいはＭ２が酸ハロゲン化物、ハロゲン化アリール、ハロゲン化アルキルなどであり、かつ、Ｍ１−イソＨ、ＳＨ、又はＮＨＲ２である場合に必要に応じて、標準の方法論を用いてＩとＩＩとの反応を達成することもできる。
表題化合物を与えるＩＩＩとＩＶとの反応において、Ｐは、ウィッティヒ（Wittig）試薬、ウィッティヒ−ホルナー（Wittig-Horner）試薬などに見出される置換リンを表す。Ｐの具体例には、リン酸ジアルコキシ、リン酸ジアルキルなどが含まれる。
式１で表される化合物を与えるＩＩＩとＩＶと反応条件も、当業界で周知である。例えば、Moody, C. J. , et. al., Chem. Commun. 1997, 2391; Beecher, J. E. , et. al., Tetrahedron Lett., (1998), 39,3927 ; Dumas, M. et. al., Tetrahedron Lett., (1989), 30,5121 ; Schiavi, B. M. , et. al., J. Org. Chem. (2002), 67, 620を参照のこと。
スキーム２は、周知のアズラクトン合成を表している。例えば、Herbst, R. M. et. al. in Organic Synthesis Vol. 2, p.1を参照のこと。
スキーム１及び２の生成物及び中間体のさらなる変換は、当業界で汎用される方法を用いて容易に達成されることは当業者に明らかである。これらの変換には、例えば、エステル、ニトリル、及びアミドの加水分解；エステル、アミド、及びニトリルの還元；第１級アミン及び第２級アミンのアルキル化、アシル化、アロイル化；アルコールのアシル化、アロイル化、及びアルキル化などが含まれる。
以下の実施例は、本発明の化合物の調製及び分析をさらに例示する。該実施例は単に例示であって、本発明の範囲を限定することを決して意図していない。試薬及び溶媒は、アルドリッチ・ケミカル社（Aldrich Chemical Co.）（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー）などの商業的供給源から得ることができる。すべて市販の試薬を用い、さらに精製をすることなく受領したままで用いる。溶媒は受領したままで用いたか、適切な乾燥剤で乾燥し、蒸留する。プロトンＮＭＲ実験をブルカー（Bruker）４００ＭＨｚスペクトロメーターで行い、化学シフトを内部ＴＭＳからのｐｐｍ低磁場で報告する。炭素ＮＭＲ実験をブルカー５００ＭＨｚスペクトロメーターで行い、化学シフトを７７．０ｐｐｍでの重クロロホルムの中心線との相対的なｐｐｍで報告する。マクロマス（Macromass）プラットフォームCスペクトログラフで低分解能質量スペクトル（ＥＳＩ）を得る。低分解能質量スペクトル（ＥＩ）及び高分解質量スペクトル（ＦＡＢ）、ならびにＩＲスペクトル及び元素分析をファルマシア分析実験室により行う。フラッシュカラムクロマトグラフィーをバイオテージ（Biotage）４０の予めパッキングされたカラムにより行う一方で、分取ＴＬＣを０．２５ｍｍ又は０．５ｍｍシリカ層を有するメルク（Merck）シリカゲルＦ254コーティングプレートで行う。別に明記しない限り、反応は窒素雰囲気下での乾燥ガラス製品中で行う。
実施例１
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２−メチルフェニル）−２−フリル］プロプ−２−エン酸
Figure 2006504643
ａ）スキーム１に図示した通り、５−ブロモ−２−フルアルデヒド（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．９３ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、２−メチルフェニルボロン酸（１．７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（５５．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に水（２０ｍＬ）を加える。次いで、反応混合物を２５℃で１６時間激しく攪拌する。完了したら直ぐに、反応混合物を分液漏斗に注ぎ出し、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、活性炭５．０ｇで３０分間処理し、その後、懸濁液をセライトパッドを通して濾過し、濾過物を濃縮して、粗カップリング生成物を黄色の油状物として得る。該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５→１０％酢酸エチル）により精製し、５−（２’−メチルフェニル）−２−フルアルデヒド１．８ｇを得る。
ｂ）メタノール（３００ｍＬ）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（２０．０ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加える。続いて、フラスコを排気し、水素ガス（３ａｔｍ）で８時間処理した後に、フラスコを排気し、窒素を充填する。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮し、α−ホスホノグリシントリメチルエステル１１．３ｇを得て、これをさらに精製することなく用いる。
ｃ）ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中の上記のように調製されたα−ホスホノグリシントリメチルエステル（１１．３ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１６．１ｍＬ、８６．１ｍｍｏｌ）、続いて塩化ベンゾイル（７．３ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応物を０℃で１時間、次いで２５℃で１２時間攪拌する。次いで、反応混合物を分液漏斗に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０→１００％酢酸エチル）により精製し、Ｎ−ベンゾイル−α−ホスホノグリシントリメチルエステル．ｄ）１３．９ｇを得る。
ｄ）ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の上記のように調製されたＮ−ベンゾイル−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（１０８μｌ、０．７２６ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、反応物を１０分間攪拌する。ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の上記のように調製された５−（２’−メチルフェニル）−２−フルアルデヒド（１２４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の第２の溶液を加え、反応混合物を２５℃で２時間を攪拌する。完了したら直ぐに、反応混合物を１０％ＨＣｌで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を油状物として得る。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）により精製し、１−メチル（Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−メチルフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エノエート）１０４ｍｇを得る。
ｅ）ジオキサン（５ｍＬ）中の上記のようにして調製された１−メチル（Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−メチルフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エノエート（１０４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ（５ｍＬ）を加える。反応混合物を２５℃で３時間攪拌する。次いで、ジオキサンを減圧下で取り除き、残留している反応混合物を分液漏斗に注ぐ。水層をジエチルエーテルで洗浄し、次いで１０％ＨＣＶで処理することにより酸性化する（ｐＨ＝４）と、白色沈殿物の沈殿がより進んだ。酢酸エチル（５０ｍＬ）の一部を加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、（Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２−メチルフェニル）−２−フリル］プロプ−２−エン酸７５ｍｇを得るが、これはさらに精製する必要はない。
実施例２
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（２’−クロロ−６−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）プロプ−２−エン酸
Figure 2006504643
ａ）エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（２．０ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）及び２−クロロフェニルボロン酸（２．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ炭酸ナトリウム（１９．７ｍＬ）を加え、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加える。続いて、アルゴン雰囲気下、反応物を８０℃で４時間攪拌する。完了したら直ぐに、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2に注ぎ出し、水を加える。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗油状物を付与する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製し、３−（２−クロロフェニル）−４−フルオロベンズアルデヒド１．２５ｇを生じる。
ｂ）続いて、前述の実施例１の工程（ｄ）及び（ｅ）を用いて、上記のようにして調製された３−（２−クロロフェニル）−４−フルオロベンズアルデヒドの一部をＺ−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（２’−クロロ−６−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）プロプ−２−エン酸に変換する。
実施例３
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［２−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾル−４−イル］プロプ−２−エン酸
Figure 2006504643
ａ）参照文献（Kelly, T. R.; Lang, F. J. Org. Chem. 1996, 61, 4623-4633）にしたがって、ブロモビルビン酸エチル（１０．０ｍＬ、７９．７ｍｍｏｌ）及びチオ尿素（５．５ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬフラスコ中でニートで合わせ、１時間にわたって．ゆっくりと１００℃に加熱する。約７０℃で激しい反応が起こり、混合物は均一になる。１００℃に達した後、反応をさらに２０分間加熱し、次いで室温に冷やす。冷したとき、反応生成物が固体化し、粗製の２−アミノ−４−チアゾールカルボン酸エチル１９．０グラムを得て、これをさらに精製することなく用いる。
ｂ）参照文献（Kelly, T. R.; Lang, F. J. Org. Chem. 1996, 61, 4623-4633）にしたがって、粗製の２−アミノ−４−チアゾールカルボン酸エチル（１９．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を臭化ナトリウム（４６．７ｇ、４４４ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）（５２．４ｇ、３３３ｍｍｏｌ）と合わせる。次いで、９Ｎ硫酸（２２５ｍＬ）の一部を加え、反応混合物を氷／塩浴中で冷やす。水（１００ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（８．３５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、反応温度を０℃で維持しながら、この反応混合物に３０分間にわたって滴下して加える。添加が完了したら直ぐに、反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、２５℃でさらに１．５時間攪拌する。次いで、水（３００ｍＬ）の一部を加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。続いて、水相を２０％水酸化ナトリウムを加えることにより塩基性（ｐＨ９）にし、次いでジエチルエーテルで２回抽出する。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製し、２−ブロモ−４−チアゾールカルボン酸エチル５．０６ｇを生じる。
ｃ）エチレングリコールジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の上記のようにして調製されたエチル２−ブロモ−４−チアゾールカルボキシレート（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロフェニルボロン酸（１．７３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸ナトリウム（１７ｍＬ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４９２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加える。続いて、反応を密封し、アルゴン雰囲気下で８０℃において３時間に加熱する。完了したら直ぐに、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2に注ぎ出し、水を加える。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色の油状物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製し、エチル２−（２−クロロフェニル）−４−チアゾールカルボキシレート１．４４ｇを得る。
ｄ）ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の上記のようにして調製されたエチル２−（２−クロロフェニル）−４−チアゾールカルボキシレート（１．３４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１．０Ｍ溶液１０．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加える。得られた反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、フッ素ナトリウム（１．５ｇ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温に暖め、濾過する。濾過物を濃縮し、粗製の還元生成物を得て、該生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製し、［２−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾル−４−イル］カルボキシアルデヒド１３８ｍｇ及び［２−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾル−４−イル］メタノール６０５ｍｇをえる。次いで、［２−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾル−４−イル］カルボキシアルデヒド部分を次の工程に用いる一方、標準の酸化条件により、［２−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾル−４−イル］メタノール部分を［２−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾル−４−イル］カルボキシアルデヒドに変換する。
ｅ）続いて、前述の実施例１の工程（ｄ）及び（ｅ）を用いて、上記のようにして調製された［２−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾル−４−イル］カルボキシアルデヒドの一部を（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［２−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾル−４−イル］プロプ−２−エン酸に変換する。
実施例４
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］プロプ−２−エン酸
Figure 2006504643
ａ）参照文献（Huang, Y.; Luedtke, R. R.; Freeman, R. A.; Wu, L.; Mach, R. H. Bioorg. Med. Chem. 2001,9, 3113-3122）に従って、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）中のヘキサメチルジシラザン（３６．７ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液１１４ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で３０分間攪拌して、その後、２−クロロベンゾニトリル（１０．０グラム、７２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃に暖め、５時間攪拌する。完了したら直ぐに、反応物を２Ｎ ＨＣｌに注ぎ出し、水相をジエチルエーテルで２回洗浄した。次いで、６Ｎ水酸化ナトリウムを加えることにより、この水相を塩基性（ｐＨ＝１２）にする。続いて、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製の固体を得る。次いで、粗生成物を酢酸エチルから再結晶化し、２−クロロベンゼンカルボキイミダミド（2-chlorobenzenecarboximidamide）５．４ｇを得る。
ｂ）参照文献（Huang, Y.; Luedtke, R. R.; Freeman, R. A.; Wu, L.; Mach, R. H. Bioorg. Med. Chem. 2001,9, 3113-3122）に従って、２−クロロベンゼンカルボキイミダミド（５．４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）、１，３−ジヒドロキシアセトン二量体（６．２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（７．５ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の混合物に、濃水酸化アンモニウム（４０ｍＬ）を加える。次いで、反応混合物を３０分間加熱還流し、その後、これを室温に冷やし、氷／水混合物に注ぐ。この懸濁水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製の固体を得る。粗生成物を酢酸エチルから再結晶化し、［２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］メタノール３．９ｇを得る。
ｃ）ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の［２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］メタノール（１．０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で重炭酸ナトリウム（１．２１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加え、続いてデス−マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）（２．２９ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を加える。次いで、反応混合物を２５℃で１時間攪拌する。続いて、反応混合物を分液漏斗に注ぎ出し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチルヘキサン中）により精製し、２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド１８２ｍｇを生ずる。
ｄ）続いて、前述の実施例１の工程（ｄ）及び（ｅ）を用いて、上記のようにして調製された２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドの一部を（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］プロプ−２−エン酸に変換する。
実施例５
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（５−フェニル−１，３−オキサゾル−２−イル）プロプ−２−エン酸
Figure 2006504643
ａ）リファレンス（Synthesis 1984,1048-1050）に従って、ＴＨＦ：ジエチルエーテル（２：１、５０ｍＬ）中の５−フェニルオキサゾール（１．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液７．１ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加える。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−メチル−２−ピリジルホルムアミド（１．８５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液を加える。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで２５℃で１４時間攪拌する。該混合物を水を加えることによりクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を、１０％ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、及び塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）により精製し、５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−カルバルデヒド２４６ｍｇを得る。
ｂ）続いて、前述の実施例１の工程（ｄ）及び（ｅ）を用いて、上記のようにして調製された５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−カルバルデヒドの一部を（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（５−フェニル−１，３−オキサゾル−２−イル）プロプ−２−エン酸に変換する。
実施例６
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−ブロモフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸
Figure 2006504643
ａ）４−フルオロベンズアルデヒド（２．５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモフェノール（３．５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３．３５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を１５０℃に１２時間加熱する。完了したら直ぐに、反応物を室温に冷やし、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得られた黄色の油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）により精製し、４−（２−ブロモフェノキシ）ベンズアルデヒド２．１ｇを生ずる
ｂ）続いて、前述の実施例１の工程（ｄ）及び（ｅ）を用いて、上記のようにして調製された４−（２−ブロモフェノキシ）ベンズアルデヒドの一部を（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−ブロモフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸に変換する。
実施例７
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［３−（２−クロロフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸
Figure 2006504643
ａ）３−シアノフェニルボロン酸（２．８４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、２−クロロフェノール（１．２４ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．７５ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブの混合物に、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）を加える。２５℃で攪拌しながらピリジン（３．８９ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で４８時間攪拌する。完了したら直ぐに、反応を濾過し、得られた濾過物を濃縮し、粗油状物を生じ、該油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）により精製し、３−（２−クロロフェノキシ）ベンゾニトリル１．９２ｇを得る。
ｂ）トルエン：ＣＨ2Ｃｌ2（５：１、１００ｍＬ）中の４−（２−クロロフェノキシ）ベンゾニトリル（１．９２ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１．０Ｍ溶液１３．４ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加える。添加が完了したら直ぐに、反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで２５℃で２時間攪拌する。メタノール（２ｍＬ）を滴下して加え、続いて１０％ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加することにより、反応混合物をクエンチする。２５℃で１５分間攪拌した後、クエンチした反応混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製し、３−（２−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒド５９３ｍｇを生ずる
ｃ）続いて、前述の実施例１の工程（ｄ）及び（ｅ）を用いて、上記のようにして調製された３−（２−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒドの一部を（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［３−（２−クロロフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸に変換する。
実施例８
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（４−メチルベンジル）オキシ］フェニル｝プロプ−２−エン酸
Figure 2006504643
ａ）アセトン（８０ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンジルブロミド（２．５７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２５℃で１２時間攪拌して、その後、反応溶媒を蒸発により取り除く。残渣をジエチルエーテル中に溶解し、分液漏斗式に移し、有機層を水、１Ｎ水酸化ナトリウム、及び塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得られた粗油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）により精製し、４−［（４メチルベンジル）オキシ］ベンズアルデヒド１．４ｇを得る。
ｂ）続いて、前述の実施例１の工程（ｄ）及び（ｅ）を用いて、上記のようにして調製された４−［（４−メチルベンジル）オキシ］ベンズアルデヒドの一部を（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（４−メチルベンジル）オキシ］フェニル｝プロプ−２−エン酸に変換する。
実施例９
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（２−クロロフェニル）アミノ］フェニル｝プロプ−２−エン酸
Figure 2006504643
ａ）トルエン（４０ｍＬ）中の４−ブロモベンゾニトリル（３．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロアニリン（２．０９ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７．５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びＳ−ＢＩＮＡＰ（４６０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加える。次いで、反応混合物をアルゴン雰囲気下で１００℃において１２時間加熱する。完了したら直ぐに、反応物を室温に冷やし、ジエチルエーテルで希釈し、濾過する。次いで、濾過物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６％酢酸エチル）により精製し、４−［（２−クロロフェニル）アミノ］ベンゾニトリル１．３５ｇを生ずる。
ｂ）トルエン：ＣＨ2Ｃｌ2（５：１、５０ｍＬ）中の４−［（２−クロロフェニル）アミノ］ベンゾニトリル（１．２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１．０Ｍ溶液７．９ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加える。添加が完了したら直ぐに、反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで２５℃で２時間攪拌する。メタノール（２ｍＬ）を滴下して加え、続いて１０％ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えることにより、反応混合物をクエンチする。２５℃で１５分間攪拌した後、クエンチした反応混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％酢酸エチル）により精製し、４−［（２−クロロフェニル）アミノ］ベンズアルデヒド８５４ｍｇを生ずる。
ｃ）続いて、前述の実施例１の工程（ｄ）及び（ｅ）を用いて、上記のようにして調製された４−［（２−クロロフェニル）アミノ］ベンズアルデヒドの一部を（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（２−クロロフェニル）アミノ］フェニル｝プロプ−２−エン酸に変換する。
実施例１０
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［（２−クロロフェニル）チオ］−２−フリル｝プロプ−２−エン酸
Figure 2006504643
ａ）ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロチオフェノール（１．９６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液５５０ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加える。ガス発生の終了後、５−ブロモ−２−フルアルデヒド（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで２５℃で１時間攪拌する。完了したら直ぐに、飽和塩化アンモニウムを加えることにより反応物をクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得られた黄色の油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３％ジエチルエーテル）により精製し、５−［（２−クロロフェニル）チオ］−２−フリルアルデヒド１．３ｇを生ずる。
ｂ）続いて、前述の実施例１の工程（ｄ）及び（ｅ）を用いて、上記のようにして調製された、５−［（２−クロロフェニル）チオ］−２−フリルアルデヒドの一部を（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［（２−クロロフェニル）チオ］−２−フリル｝プロプ−２−エン酸に変換する。
実施例１１
（２Ｚ）−２−（２−フロイルアミノ）−３−（５−フェニル−２−フリル）プロプ−２−エン酸
Figure 2006504643
ａ）スキーム２に図示した通り、Ｎ−２−フロイルグリシン（１３１ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１ｍＬ）に懸濁し、酢酸ナトリウム（７６ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）及び５−フェニルフルアルデヒド（１７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を６０℃で１時間振盪し、０℃に冷やす。得られたオレンジ色の固体を濾過し、氷水（７５ｍＬ）及びヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄する。次いで、固体を真空下で４０℃において乾燥し、（４Ｚ）−２−（２−フリル）−４−［（５−フェニル−２−フリル）メチレン］−１，３−オキサゾル−５（４Ｈ）−オン７９ｍｇを生じ、これをさらに精製せずに用いた。
ｂ）１Ｎ ＮａＯＨ（１００μＬ）及びＨ2０（５００μＬ）を、アセトン（１ｍＬ）中の上記のようにして調製された（４Ｚ）−２−（２−フリル）−４−［（５−フェニル−２−フリル）メチレン］−１，３−オキサゾル−５（４Ｈ）−オン（１０ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を７５℃に１時間加熱し、次いで２５℃に冷やす。粗混合物をＭｅＯＨで予め処理したＱＡＸカラムにロードする。２分後、カラムをＭｅＯＨで洗浄し、生成物を３％ＨＣｌ／ＭｅＯＨで溶出する。続いて、カラムをＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、合わせた洗浄物を減圧下で濃縮し、（２Ｚ）−２−（２−フロイルアミノ）−３−（５−フェニル−２−フリル）プロプ−２−エン酸９．５ｍｇを得た。
実施例１２
Ｎ−｛（２Ｚ）−３−［４−（２−ブロモフェノキシ）フェニル］−２−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロプ−２−エノイル｝グリシン
Figure 2006504643
ａ）無水酢酸（１ｍＬ）中の４−（２−ブロモフェノキシ）ベンズアルデヒド（０．３５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ馬尿酸（０．２２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（０．１２ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液を回転式振盪機上で６０℃に１時間加熱し、次いで０℃冷やす。次いで、反応混合物を減圧下で４５℃において濃縮し、粗製の黄色固体を得る。この固体を氷水（１５０ｍＬ）及びヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で４０℃において乾燥し、２−｛（４Ｚ）−４−［４−（２−ブロモフェノキシ）ベンジリデン］−５−オキソ−４，５−ジヒロド−１，３−オキサゾル−２−イル｝フェニルアセテート０．４７５ｇを得る。
ｂ）上記のようにして調製された２−｛（４Ｚ）−４−［４−（２−ブロモフェノキシ）ベンジリデン］−５−オキソ−４，５−ジヒロド−１，３−オキサゾル−２−イル｝フェニルアセテート（０．１０ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の一部をＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁し、グリシンエチルエステル塩酸塩（６７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を６０℃で４時間に加熱し、次いで濃縮する。得られた固体をＥｔＯＡｃで粉砕して、Ｎ−｛（２Ｚ）−３−［４−（２−ブロモフェノキシ）フェニル）−２−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロプ−２−エノイル｝グリシンエチルエステルを得て、続いてこれを１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）に懸濁し、２５℃で３時間攪拌する。エタノールを取り除き、濃ＨＣｌを数滴加え、沈殿物を形成する。濾過により、Ｎ−｛（２Ｚ）−３−［４−（２−ブロモフェノキシ）フェニル］−２−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロプ−２−エノイル｝グリシン６５ｍｇを生じた。
実施例１３
Ｎ−（（Ｚ）−２−［４−（２−クロロフェノキシ）フェニル］−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝エテニル）−２−ヒドロキシベンズアミド
Figure 2006504643
ａ）酢酸無水物（０．５ｍＬ）中の４−（２−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒド（０．１９３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ馬尿酸（０．１４７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（０．０８ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）の懸濁液を回転式振盪機上で６０℃に１時間加熱し、室温に冷やす。反応混合物を減圧下で４５℃において濃縮し、オレンジ色の固体を得る。固体を氷水（１５０ｍＬ）及びヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で４０℃において乾燥し、２−｛（４Ｚ）−４−［４−（２−クロロフェノキシ）ベンジリデン］−５−オキソ−４，５−ジヒロド−１，３−オキサゾル−２−イル｝フェニルアセテート０．３２ｇを得る。
ｂ）上記のようにして調製された２−｛（４Ｚ）−４−［４−（２−ブロモフェノキシ）ベンジリデン］−５−オキソ−４，５−ジヒロド−１，３−オキサゾル−２−イル｝フェニルアセテート（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に懸濁し、エタノールアミン（４０ｐＬ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を６０℃に３．５時間加熱し、硫酸マグネシウムで濃縮し、濃縮する。得られた残渣をアセトン／１Ｎ ＮａＯＨ（３：１）に懸濁し、１時間振盪した。アセトンを取り除き、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、ヘプタン、２０％酢酸エチル／ヘプタン、５０％酢酸エチル／ヘプタン、酢酸エチル、及びメタノール（各５ｍＬ）で溶出してシリカプラグ上でクロマトグラフィーを行う。メタノール分画を濃縮し、Ｅｔ2Ｏから蒸発させて、Ｎ−（（Ｚ）−２−［４−（２−クロロフェノキシ）フェニル］−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝エテニル）−２−ヒドロキシベンズアミド１５ｍｇを黄色の固体として得る。
実施例１４
さらに、本発明の実施例の具体例には：
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛５−フェニル−２−フリル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フリル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フリル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フリル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（５−フェニルチエン−２−イル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−フリル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２−クロロフェニル）−２−フリル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（３−クロロフェニル）−２−フリル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（４−クロロフェニル）−２−フリル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−フリル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−フリル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−フリル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−フリル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２−ナフチル）−２−フリル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（３−フルオロフェニル）−２−フリル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（３−ニトロフェニル）−２−フリル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２−ニトロフェニル）−２−フリル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（５−フェニル−２−フリル）プロプ−２−エン酸メチル；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（４−シアノフェニル）−２−フリル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−フリル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−｛５−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−２−フリル｝−２−（ベンゾイルアミノ）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−フリル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−フリル］−２−（ベンゾイルアミノ）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−［５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２−フリル］−２−（ベンゾイルアミノ）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（３，５−ジブロモフェニル）−２−フリル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（３−シアノフェニル）−２−フリル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−フリル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（４−ブチルフェニル）−２−フリル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フリル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−２−フリル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−フリル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−フリル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−［５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−フリル］−２−（ベンゾイルアミノ）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（２’−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−（ベンゾイルアミノ）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（１，１’−ビフェニル−３−イル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（５−フェニル−１，３−オキサゾル−２−イル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−フリル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２，３−ジクロロフェニル）−２−フリル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２−メチルフェニル）−２−フリル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２−エトキシフェニル）−２−フリル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−５−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−２−フリル｝−２−（ベンゾイルアミノ）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２−フルオロフェニル）−２−フリル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２−メトキシフェニル）−２−フリル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２，３−ジメチルフェニル）−２−フリル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２−メチルフェニル）チエン−２−イル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−［５−（２−アミノフェニル）−２−フリル］−２−（ベンゾイルアミノ）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（２−フリル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２，３−ジフルオロフェニル）チエン−２−イル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−フリル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（４−フェニルチエン−２−イル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（５−ピリジン−２−イルチエン−２−イル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（５−フェニルイソオキサゾル−３−イル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−（５−フェニル−２−フリル）−２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−３−（５−フェニル−２−フリル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（２−フロイルアミノ）−３−（５−フェニル−２−フリル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］−３−（５−フェニル−２−フリル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２−フルオロフェニル）チエン−２−イル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２，５−ジフルオロフェニル）チエン−２−イル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］チエン−２−イル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２−メトキシフェニル）チエン−２−イル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］−３−（５−フェニル−２−フリル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−｛［４−（アセチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−３−（５−フェニル−２−フリル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］−３−（５−フェニル−２−フリル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−［（４−ニトロベンゾイル）アミノ］−３−（５−フェニル−２−フリル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］−２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］−２−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］−２−（２−フロイルアミノ）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］−２−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（５−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［２−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾル−５−イル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チエン−２−イル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−［（４−アミノベンゾイル）アミノ］−３−（５−フェニル−２−フリル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］−２−［（４−ニトロベンゾイル）アミノ］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−［（４−アミノベンゾイル）アミノ］−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］−２−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−｛［４−（アセチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］−２−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−［（２，５−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］−３−（５−フェニル−２−フリル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］−２−［（２，５−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベータ−アラニルアミノ）−３−（５−フェニル−２−フリル）プロプ−２−エン酸トリフルオロアセテート；
（２Ｚ）−２−［（３−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−３−（５−フェニル−２−フリル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−３−（５−フェニル−２−フリル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フリル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フリル｝プロプ−２エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（２’−クロロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（１，１’−ビフェニル−２−イル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−［（３，５−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］−３−（５−フェニル−２−フリル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］−２−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］−２−［（３−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］−２−［（３，５−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［２−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾル−４−イル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］プロプ−２−エン酸メチル；
（２Ｚ）−２−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−３−［５−（２−メチルフェニル）チエン−２−イル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−［５−（２，３−ジフルオロフェニル）チエン−２−イル］−２−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−［（３−ニトロベンゾイル）アミノ］−３−（５−フェニル−２−フリル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−［（３−アミノベンゾイル）アミノ］−３−（５−フェニル−２−フリル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−［（２−アミノベンゾイル）アミノ］−３−（５−フェニル−２−フリル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（２’−クロロ−６−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（２’−クロロ−６−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−（ベンゾイルアミノ）−３−（２’−クロロ−５，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（２’，３’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（２’−クロロ−４−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（２’−クロロ−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−（２’−クロロ−６−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−２−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（３−フェノキシフェニル）プロプ−２−エン酸；
２−（ベンゾイルアミノ）−３，３−ジフェニルアクリル酸；
（２Ｚ）−２−［（３−アミノベンゾイル）アミノ］−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−［（２−アミノベンゾイル）アミノ］−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］−２−［（２−ニトロベンゾイル）アミノ］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−（２’−クロロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−２−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾル−５−イル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［６−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［２−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（２’−クロロ−６−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（３−ピリジン−２−イルフェニル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（３−ピリジン−３−イルフェニル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（３−ピリジン−４−イルフェニル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（４−フェノキシフェニル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（２−フェノキシフェニル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（フェニルオクチル）チエン−２−イル］プロプ−２−エン酸；
３−｛５−［（Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−２−カルボキシエテニル］−２−フリル｝チオフェン−２−カルボン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］チエン−２−イル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］チエン−２−イル｝プロプ−２−エン酸；
Ｎ−（（Ｚ）−２−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝エテニル）ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｚ）−２−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］−１−（モノホリン−４−イルカルボニル）エテニル］ベンズアミド；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（２’，４’−ジクロロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（２’，５’−ジクロロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（２’，４−ジクロロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２，５−ジクロロフェニル）−２−フリル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フリル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（２−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）プロプ−２−エン酸；
２−［（Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−２−カルボキシエテニル］−５−（４−クロロフェニル）−３−フロン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−クロロフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］プロプ−２−エン酸メチル；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］プロプ−２−エン酸；
Ｎ−［（Ｚ）−２−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］−１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）エテニル］ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｚ）−２−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］−１−（ピペラジン−１−イルカルボニル）エテニル］ベンズアミド；
Ｎ−｛（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］プロプ−２−エノイル｝グリシンメチルエステル；
Ｎ−｛（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］プロプ−２−エノイル｝−ベータ−アラニンメチルエステル；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（フェニルチオ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（フェニルスルホニル）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（２−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−フェノキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−フェノキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（３−シアノ−４−フェノキシフェニル）プロプ−２−エン酸；
３−｛５−［（Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−２−カルボキシエテニル］−２−フリル｝−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（２−モノホリン−４−イルフェニル）プロプ−２−エン酸；
３’−［（Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−２−カルボキシエテニル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（２’−シアノ−１，１’−ビフェニル−３−イル）プロプ−２−エン酸；
Ｎ−｛（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］プロプ−２−エノイル｝−ベータ−アラニン；
Ｎ−（（Ｚ）−２−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］−１−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝エテニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｚ）−２−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］−１−｛［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝エテニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｚ）−２−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］−１−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝エテニル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（Ｚ）−１−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］エテニル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］プロプ−２−エノイル｝グリシンエチルエステル；
Ｎ−｛（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］プロプ−２−エノイル｝グリシン；
（２Ｚ）−３−［４−（Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル）フェニル］−２−（ベンゾイルアミノ）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−ブロモフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−クロロフェノキシ）−３−メチルフェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−クロロフェノキシ）−３−ニトロフェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−シアノフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−クロロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（２−クロロフェニル）チオ］フェニル｝プロプ−２−エン酸；
２−｛５−［（Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−２−カルボキシエテニル］チエン−２−イル｝安息香酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２−シアノフェニル）チエン−２−イル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（３’−ホルミル−１，１’−ビフェニル−３−イル）プロプ−２−エン酸；
Ｎ−［（Ｚ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２−（５−フェニル−２−フリル）エテニル］ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｚ）−２−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝エテニル）−２−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−（（Ｚ）−２−［４−（２−クロロフェノキシ）フェニル］−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝エテニル）ベンズアミド；
（２Ｚ）−３−｛４−［（２−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−２−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロプ−２−エン酸；
Ｎ−（（Ｚ）−２−｛４−［（２−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝エテニル）ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｚ）−２−［４−（２−クロロフェノキシ）フェニル］−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝エテニル）−２−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−（（Ｚ）−２−｛４−［（２−クロロフェニル）チオ］フェニル｝−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝エテニル）−２−ヒドロキシベンズアミド；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［３−クロロ−４−（２−クロロフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（２−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［（２−クロロベンジル）チオ］−２−フリル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（２−クロロベンジル）チオ］チエン−２−イル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２，３−ジクロロフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（２−ブロモフェニル）チオ］フェニル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−エチルフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−ブロモフェノキシ）−３−フルオロフェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［（２−ブロモフェニル）チオ］−２−フリル｝プロプ−２−エン酸；
Ｎ−｛（２Ｚ）−３−［４−（２−ブロモフェノキシ）フェニル］−２−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロプ−２−エノイル｝グリシン；
Ｎ−｛（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−ブロモフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エノイル｝グリシン；
Ｎ−（（Ｚ）−２−［４−（２−ブロモフェノキシ）フェニル］−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝エテニル）ベンズアミド；
（２Ｚ）−３−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−２−（ベンゾイルアミノ）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（２’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（２’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２−ニトロフェニル）チエン−２−イル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−［５−（２−アミノフェニル）チエン−２−イル］−２−（ベンゾイルアミノ）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（２−クロロフェニル）アミノ］フェニル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−メチルフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−イソプロポキシフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−ヨードフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛５−［（２−ブロモフェニル）チオ］チエン−２−イル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛２−［（２−ブロモフェニル）チオ］−１，３−チアゾル−４−イル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］−２−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］−２−［（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−［（４−ブロモベンゾイル）アミノ］−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−［５−（２−クロロフェニル）チエン−２−イル］−２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝プロプ−２−エン酸；
メチル３’−［（１Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボキシレート；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（２’−シアノ−１，１’−ビフェニル−３−イル）プロプ−２−エン酸メチル；
２−｛５−［（ｌＺ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル］チエン−２−イル｝安息香酸メチル；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［５−（２−ニトロフェニル）チエン−２−イル］プロプ−２−エン酸メチル；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（２’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）プロプ−２−エン酸メチル；
（２Ｚ）−３−［２’−（アセチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−２−（ベンゾイルアミノ）プロプ−２−エン酸メチル；
Ｎ−［４−（２−ブロモフェノキシ）フェニル］ベンズアミド；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［２−（メチルチオ）フェノキシ］フェニル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−ブロモ−４−シアノフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−ブロモベンゾイル）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（２−クロロフェニル）（メチル）アミノ］フェニル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−ブロモ−４−メチルフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−シクロペンチルフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（１，１’−ビフェニル−２−イルオキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２，３−ジフルオロフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−イソプロピルフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−ニトロフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（１−ブロモ−２−ナフチル）オキシ］フェニル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（４−｛［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１，５−ジエン−１−イル］オキシ｝フェニル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−（４−｛［４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１，５−ジエン−１−イル］オキシ｝フェニル）−２−（ベンゾイルアミノ）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−［４−（２−ブロモフェノキシ）フェニル］−２−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−３−［４−（２−ヨードフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（Ｚ）−１−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２−［４−（２−ヨードフェノキシ）フェニル］エテニル｝ベンズアミド；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−ブロモフェノキシ）−３−ニトロフェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（フェノキシメチル）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−３−［３−アミノ−４−（２−ブロモフェノキシ）フェニル］−２−（ベンゾイルアミノ）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−ブロモフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸メチル；
２−［（｛（Ｚ）−２−［４−（２−ブロモフェノキシ）フェニル］−１−カルボキシエテニル｝アミノ）カルボニル］安息香酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（４−シアノベンジル）オキシ］フェニル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（３−ニトロベンジル）オキシ］フェニル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［４−（メチルベンジル）オキシ］フェニル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（４−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝プロプ−２−エン酸；
Ｎ−｛（Ｚ）−１−（アミノカルボニル）−２−［４−（２−ブロモフェノキシ）フェニル］エテニル｝ベンズアミド；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−３−［４−（２−ブロモフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［３−（４−クロロフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛３−［（２−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（３−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（３−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−（４−｛［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［３−（２−クロロフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［３−（２−ブロモフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（３−メチルベンジル）オキシ］フェニル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛４−［（３−シアノベンジル）オキシ］フェニル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝プロプ−２−エン酸；
（２Ｚ）−２−（ベンゾイルアミノ）−３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］プロプ−２−エン酸が含まれる。
実施例１５
ポリメラーゼ活性の評価
好適な緩衝液（例えば、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．６）、プライマーがセットされた（primed）又はプライマーがセットされていない（unprimed）ＲＮＡ鋳型、ＧＴＰ、ＡＴＰ、ＣＴＰ、及びＵＴＰ、ＭｎＣｌ2又はＭｇＣｌ2、並びに１０ｍＭジチオスレイトール又は２−メルカプトエタノールなどの還元剤からなるアッセイで、ＨＣＶ ＮＳ５ｂＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性の阻害について、本発明の化合物を評価する。アッセイ用緩衝液は、酢酸アンモニウム、ＫＣｌ、又はＮａＣｌなどの塩、及びＴｗｅｅｎ又はＣＨＡＰＳなどの非イオン性又は両性イオン性界面活性剤を含有することができる。相補ＲＮＡ鎖へのヌクレオチドの導入は、放射性標識したＮＴＰ（例えば、3Ｈ標識ＧＴＰ）の導入によりモニタリングすることができる。２０〜５０μＭのＧＴＰ又はＡＴＰの存在下でのde novo開始用の安定的なＲＮＡ鋳型は、それぞれ、ホモポリマーであるポリｒＣ及びポリｒＵである。鋳型の３’末端における１〜３個のシチジン（Ｃ）塩基又は１〜３個のウリジン（Ｕ）塩基とのヘテロポリマーＲＮＡ鋳型もde novo開始に用いることができる。オリゴｒＧ又はオリゴｄＧによりプライマーがセットされたポリｒＣ、及びオリゴｒＵによりプライマーがセットされたポリｒＡなどのによりプライマーがセットされたＲＮＡ鋳型を用いて、ポリメラーゼ活性を検出することもできる。プライマーは、１０塩基より長い任意の長さであることができる。ビオチン残基を鋳型の５’末端又はプライマーの５’末端に付加し、鋳型及び新たに合成された相補鎖をアビジンがコーティングされた球上で捕捉する。この技術の一実施形態は、ＮＳ５ｂポリメラーゼ、５’ビオチン化オリゴｒＧによりプライマーがセットされたポリｒＣＲＮＡ鋳型、２０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１００ｍＭ酢酸アンモニウム、１０ｍＭジチオスレイトール、２ｍＭ ＣＨＡＰＳ、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、及び１５０〜２００ｎＭ3Ｈ標識ＧＴＰの混合物からなる。試験化合物（阻害剤）を、最高で１０％のＤＭＳＯの反応混合物中に導入することができる。反応を２２〜３７℃で種々の時間（１〜１８０分間）実行し、１０〜１４０ｍＭ ＥＤＴＡを添加することにより停止する。シンチレーションプロキシミティアッセイ法のアビジンコーティングビーズ（アマシャム・ファルマシア・バイオテック（Amersham Pharmacia Biotech））を加えてＲＮＡ産物を捕らえるか、あるいは反応混合物をアビジンコーティングされたフラッシュプレート（パーキン・エルマー・ライフ・サイエンス（Perkin Elmer Life Sciences））に移すことができる。放射性標識ＧＴＰを相補鎖に導入することは、ワラック・マイクロベータ（Wallac Microbeta）及びパッカード・トップカウント（Packard TopCount）などのシンチレーションカウンターの９６，３８４ウエルプレート又は１５３６ウエルプレート中で測定される。
実質的な数の化合物が１μＭ未満から約３０μＭ以上の範囲のＩＣ50値を示した。表２に代表的な実施例の阻害活性を提供する。表２中、５０％阻害濃度が１０μＭ未満である場合には＋＋＋、活性が１１〜３０μＭである場合には＋＋、活性が３０μＭを上回る場合には＋として、活性を列記する。
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本発明のさらに他の化合物を以下の表３に示す。
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本願明細書中に言及する刊行物及び特許出願の全てを、当該個々の刊行物又は特願出願を、特別かつ個々に援用するかの如く、ここに援用する。以上、本発明を、理解し易くするために説明及び例を用いていくぶん詳しく記載してきたけれども、本発明の教示に照らして、添付クレームの本質又は範囲を逸脱せずに一定の変更及び改変を行いうることは、当業者にとって自明であろう。

Claims (12)

  1. 以下の式（１）：
    Figure 2006504643
     ｛式中：
    Ｘは、共有結合を表すか、又はＮＲ２、Ｓ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ’２）、ＣＦ2、ＣＣｌ2、ＣＲ２ＯＲ’２、ＣＲ２ＮＲ’２、ＳＯ、及びＳＯ2から成る群から選ばれ；
    Ｙは、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールから成る群から選ばれ；
    Ｚは、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールから成る群から選ばれ；
    Ｙ又はＺの２つの隣接する置換基は、一緒になって、５〜７員の縮合炭素環式又は複素環式環を形成することができ；
    Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ヘテロ−Ｃ1−Ｃ8−アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ハロＣ1−Ｃ8−アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロ−Ｃ1−Ｃ8−アルキル、及びアラ−Ｃ1−Ｃ8−アルキルから成る群から選ばれ；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ1−Ｃ8−アルケニル、ヘテロＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8シクロアルキル、ヘテロシクロＣ1−Ｃ8アルキル、アリール、アラＣ1−Ｃ8アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）（Ｒ’２）、及びＮ（Ｒ２）−Ｔ−Ｗから成る群から選ばれ、ここで、Ｔは、１〜８炭素の置換又は非置換アルキル又はシクロアルキル基を表し；Ｗは、ＯＨ、Ｎ（Ｒ２）（Ｒ’２）、ＣＯＮ（Ｒ２）（Ｒ’２）、ＯＣＯＮ（Ｒ２）（Ｒ’２）、ＮＣＯＮ（Ｒ２）（Ｒ’２）、及びＣＯ2Ｒ２から成る群から選ばれ；
    Ａは、５又は６員の置換又は非置換芳香族又は複素芳香族環を表し；
    上記置換基ＸとＲ１−二重結合（Ｒ１Ｃ＝）は、１，２、１，３又は１，４空間的位置関係をもって、Ａに結合されており；
    上記置換基ＡとＣＤＲ３は、それらが結合するところの二重結合に対して、Ｅ（トランス）型を有する。｝
    で表される化合物。
  2. ウイルス感染の治療方法であって、当該治療の必要な動物に、式（１）の化合物１〜３種の有効量を投与することを含む前記方法。
  3. 前記ウイルス感染が、肝炎感染である、請求項１に記載の方法。
  4. 前記ウイルス感染が、Ｃ型肝炎ウイルス感染である、請求項１に記載の方法。
  5. ウイルス感染の治療方法であって、当該治療の必要な動物に、治療剤又は予防剤のいずれかである他の抗ウイルス剤とともに、式（１）の化合物１〜３種の有効量を投与することを含む前記方法。
  6. 前記他の抗ウイルス剤が、インターフェロン・アルファ−２ｂ、インターフェロン・アルファ−２ａ、インターフェロン・アルファコン−１、及びリバビリン（ribavarin）である、請求項５に記載の方法。
  7. 前記他の抗ウイルス剤が、インターフェロン・アルファ−２ｂ、インターフェロン・アルファ−２ａ、又はインターフェロン・アルファコン−１である、請求項５に記載の方法。
  8. 前記他の抗ウイルス剤が、リバビリンである、請求項５に記載の方法。
  9. 医薬として許容される担体、及び治療的又は予防的有効量の式（１）の化合物を含む、医薬組成物。
  10. 治療剤又は予防剤のいずれかである他の抗ウイルス剤とともに、医薬として許容される担体、及び治療的又は予防的有効量の式（１）の化合物を含む、医薬組成物。
  11. 前記他の抗ウイルス剤が、インターフェロン・アルファ−２ｂ、インターフェロン・アルファ−２ａ、又はインターフェロン・アルファコン−１である、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記他の抗ウイルス剤がリバビリンである、請求項１０に記載の医薬組成物。
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