KR20100058653A - 아데노신 ａ１수용체 길항제로서 신규 화합물 - Google Patents

아데노신 ａ１수용체 길항제로서 신규 화합물 Download PDF

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Abstract

이 화합물은 하기 화학식(I)의 화합물에 상응한다:
Figure pct00011

식 중에서,
- R1은 할로겐 원자, 직쇄 또는 분기된, 경우에 따라 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 직쇄 또는 분기된, 경우에 따라 치환된 저급 알콕시, 시아노, 또는 -CO2R'로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이때 R'은 수소 원자 또는 직쇄 또는 분기된, 경우에 따라 치환된 저급 알킬 기이며;
- R2는 다음으로부터 선택되는 기임:
a) 1 이상의 카복실기(-COOH)에 의해 치환되고 또 경우에 따라 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 직쇄 또는 분기된 저급 알킬 기
b) 1 이상의 카복실기(-COOH)에 의해 치환되고 또 경우에 따라 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 직쇄 또는 분기된 시클로알킬 기
c) 1 이상의 카복실기(-COOH)에 의해 치환되고 또 경우에 따라 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 직쇄 또는 분기된 알킬시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 기.

Description

아데노신 Ａ１수용체 길항제로서 신규 화합물{NEW COMPOUNDS AS ADENOSINE A1 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 아데노신 수용체의 신규 길항제, 특히 A1 아데노신 수용체 서브타입(subtype)의 길항제, 아데노신 수용체의 길항작용에 의해 완화될 수 있는 질병의 치료, 특히 A1 아데노신 수용체의 길항제의 사용에 의해 개선되는 것으로 공지된 심혈관 질병, 신장 질병 및 호흡기 질병, 더욱 자세하게는 울혈 심부전, 신부전, 고혈압, 투석중 저혈압, 허혈, 상실성 부정맥, 심근 재관류 손상, 천식, COPD 및 알레르기성 비염과 같은 질병의 치료에서 상기 화합물의 용도, 및 상기 화합물을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
아데노신의 효과는 지금까지 확인되고 G 단백질-결합된 수용체 패밀리에 속하는 수용체 A1, A2A, A2B 및 A3으로 분류된 적어도 4개의 특정 세포 막 수용체를 통하여 매개된다. A1 및 A3 수용체는 G 단백질에 대한 결합을 통하여 세포성 cAMP 양을 하향 조절하며, 이는 아데닐레이트 사이클라아제를 억제한다. 대조적으로, A2A 및 A2B 수용체는 G 단백질에 결합되어서 아데닐레이트 사이클라아제를 활성화하여 세포내 cAMP 양을 증가시킨다. 이들 수용체를 통하여, 아데노신은 광범위한 생리학적 기능을 조절한다.
따라서, 심혈관 계에서 A1 수용체의 활성화는 허혈 및 저산소증의 효과로부터 심장 조직을 보호한다(Norton GR et al. Am J Physiol. 1999; 276(2 Pt 2):H341-9; Auchampach JA, Bolli R. Am J Physiol. 1999; 276(3 Pt 2):H1113-6). 울혈성 심부전 치료를 위한 A1 길항제의 가능성은 문헌에 잘 수록(Jacobson K, Gao Z, Nature Rev. Drug. Disc. 2006; 5, 247- 264)되어 있고 또 화합물 BG-9719(Gottlieb SS et al, Circulation, 2002, 105, 1349-1353; Biogen idee, Website), BG-9928(Greenberg BH et al, Circulation, 2003, 108, Abs 1602) 및 KW-3902(Coletta A et al, Eur. J. Heart Failure, 2006, 8, 547-49; Novacardia, Website 2006)를 사용한 II상 임상 시험의 양성 결과에 의해 임상적으로 타당화되어 있다. 신장에서, 아데노신은 2상 작용을 발휘하여, 고 농도에서는 혈관확장을 유도하고 또 저 농도에서는 혈관수축을 유도한다. 따라서, 아데노신은 A1 수용체 길항제에 의해 완화될 수 있는 급성 신부전의 여러 형태의 병리학에서 역할을 한다 (Costello-Boerrigter LC, et al. Med Clin North Am. 2003 Mar; 87(2): 475-91; Gottlieb SS., Drugs. 2001; 61(10): 1387-93). 투석중 저혈압의 치료를 위한 A1 길항제의 가능성은 최근 임상시험으로 예시되고 있다(E. Imai; M.Fuji, et al. Kydney International, 2006, 69, 877-883).
또한 신규하고, 강력하며 또 선택적인 아데노신 A1 수용체 길항제 FR194921은 인지 향상 및 항불안 활성을 발휘하므로, 치매 및 불안 장애에 대한 이러한 화합물의 치료 가능성을 제시한다(Maemoto T; Tada M, J. Pharmacol. Sci, 2004, 96, 42-52).
최근의 보고는 기관지 상피 및 기관지 평활근에 주로 위치하는 아데노신 A1 수용체의 강한 발현을 드러내었다. 아데노신 A1 수용체 발현 증가와 관련된 흡입 아데노신에 대한 애시트마틱스(ashtmatics)의 감도는 천식 및 기타 호흡기 질병의 병리학에서 이들 수용체의 역할을 암시한다(Page C, Eur Respir J, 2007, 31(2):311-9).
2-아미노 1,3 티아졸의 일부 유도체는 아데노신 수용체 길항제로 공지되어 있다(Moro S, et al. Med. Res. Rev., 26, 131-159). 일부 특허 출원은 2-아미노-1,3 티아졸 유도체를 기본으로 한 선택적 A2b 및 A3(WO9964418, WO0242298, WO05063743) 및 선택적 A2a(WO06032273) 수용체 길항제를 청구하였다. 1개 보고(Ijzerman P, et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 749-762)는 이들 구조를 기본으로 한 선택적 A1 길항제를 기재하였지만, 공개된 세기 및 선택성은 중간 정도이며, 또 결과는 인간 아데노신 수용체 대신 래트를 이용하여 얻었다.
발명의 요약
5-시아노-2-아미노-1,3 티아졸의 신규 유도체는 강력하고 선택적인 A1 아데노신 수용체 길항제이며, 따라서 아데노신 A1 수용체의 길항작용에 의해 완화되는 질병의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있음이 놀랍게도 밝혀졌다. 티아졸 고리의 위치 5에 시아노기의 도입은 이하의 예에 자세히 기재한 바와 같이, 아데노신 A1 수용체에 대한 본 발명에서 청구된 화합물의 활성에서 필수적인 역할을 나타내는 것도 또한 밝혀졌다.
Figure pct00001
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조 방법; 상기 화합물 유효량을 포함하는 제약학적 조성물; 아데노신 수용체의 길항작용에 의해, 특히 A1 아데노신 수용체의 길항작용에 의해 개선되는 질병의 병리학적 상태의 치료를 위한 의약 제조에서 상기 화합물의 용도; 본 발명의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 아데노신 수용체의 길항작용에 의해, 특히 A1 아데노신 수용체의 길항작용에 의해 개선되는 질병의 병리학적 상태의 치료 방법; 및 상기 화합물과 하기 약물: (a) 안기오텐신 전환효소 억제제(ACE-억제제), (b) 안기오텐신 수용체 길항제(ARB), (c) 스타틴, (d) 베타 블로커, (e) 칼슘 길항제 및 (f) 이뇨제, (g) 류코트리엔 길항제, (h) 코르티코스테로이드, (i) 알도스테론 길항제, (j) 히스타민 길항제, (k) CRTh2 길항제, (l) 레닌 억제제, (m) 바소프레신 길항제 중의 1 이상과의 조합물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 2-아미노-5-시아노-1,3-티아졸 유도체에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00002
식 중에서,
- R1은 할로겐 원자, 직쇄 또는 분기된, 경우에 따라 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 직쇄 또는 분기된, 경우에 따라 치환된 저급 알콕시, 시아노, -CO2R'로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이때 R'은 수소 원자 또는 직쇄 또는 분기된, 경우에 따라 치환된 저급 알킬 기이며;
- R2는 다음으로부터 선택되는 기임:
a) 1 이상의 카복실기(-COOH)에 의해 치환되고 또 경우에 따라 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 직쇄 또는 분기된 저급 알킬 기
b) 1 이상의 카복실기(-COOH)에 의해 치환되고 또 경우에 따라 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 직쇄 또는 분기된 시클로알킬 기
c) 1 이상의 카복실기(-COOH)에 의해 치환되고 또 경우에 따라 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 직쇄 또는 분기된 알킬시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 기.
본 발명의 다른 요지는 다음과 같다: a) 유효량의 상기 화합물을 포함하는 제약학적 조성물, b) 아데노신 수용체의 길항작용에 의해, 특히 A1 아데노신 수용체의 길항작용에 의해 개선되는 질병의 치료를 위한 의약 제조에서 상기 화합물의 용도; c) 아데노신 수용체의 길항작용에 의해, 특히 A1 아데노신 수용체의 길항작용에 의해 완화되는 질병의 치료 방법 및 d) 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물과 다음 약물: (a) 안기오텐신 전환효소 억제제(ACE-억제제), (b) 안기오텐신 수용체 길항제(ARB), (c) 스타틴, (d) 베타 블로커, (e) 칼슘 길항제 및 (f) 이뇨제, (g) 류코트리엔 길항제, (h) 코르티코스테로이드, (i) 알도스테론 길항제, (j) 히스타민 길항제, (k) CRTh2 길항제, (l) 레닌 억제제, (m) 바소프레신 길항제 중의 1 이상과의 조합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법:
본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 저급 알킬은 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개 및 더욱 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 경우에 따라 치환된, 직쇄 또는 분기된 라디칼을 포함한다. 그 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, n- 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, n-헥실, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸 및 이소-헥실 라디칼을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 저급 알콕시는 알킬 부분이 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개 및 더욱 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 경우에 따라 치환된, 직쇄 또는 분기된 옥시-함유 라디칼을 포함한다.
바람직한 알콕시 라디칼은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 히드록시메톡시, 2-히드록시에톡시 또는 2-히드록시프로폭시를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 아릴 기는 전형적으로 C5-C14 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아릴 라디칼, 예컨대 페닐 또는 나프틸, 안트라닐 또는 페난트릴을 포함한다. 페닐이 바람직하다. 아릴 라디칼이 2 이상의 치환기를 가지면, 상기 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 헤테로아릴 기는 적어도 1개의 헤테로방향족 고리를 포함하고 또 O, S 및 N으로부터 선택되는 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 전형적으로 5- 내지 14-원 고릭 계를 포함한다. 헤테로아릴 라디칼은 단일 고리 또는 2 이상의 융합 고리일 수 있고, 이때 적어도 1개의 고리는 헤테로원자를 함유한다.
그 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈아지닐, 나프틸리디닐, 퀸옥살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 트리아졸릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이미다졸리디닐, 프테리디닐 및 피라졸릴 라디칼을 포함한다. 바람직한 라디칼은 경우에 따라 치환된 티에닐 및 푸릴이다.
헤테로아릴 라디칼이 2 이상의 치환기를 가지면, 상기 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 시클로알킬은 포화된, 경우에 따라 치환된 카보시클릭 라디칼을 포함하며, 또 다르게 정의하지 않는 한, 시클로알킬 라디칼은 전형적으로 3 내지 7개 탄소원자를 갖는다.
그 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다. 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실. 시클로알킬 라디칼이 2 이상의 치환기를 가지면, 상기 치환기들은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 원자, 본 발명의 일반식 구조에 존재하는 라디칼, 부분, 사슬 또는 사이클의 일부는 "경우에 따라 치환"된다. 이것은 이들 원자, 라디칼, 부분, 사슬 또는 사이클이 소정 위치에서 비치환되거나 또는 1 이상의, 예컨대 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있음을 의미하며, 상기 비치환 원자, 라디칼, 부분, 사슬 또는 사이클에 결합된 수소원자는 화학적으로 허용되는 원자, 라디칼, 부분, 사슬 또는 사이클에 의해 치환된다. 2 이상의 치환기가 존재하면, 각 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 할로겐 원자는 염소, 플루오르, 브롬 또는 요오드 원자를 포함하며, 전형적으로 플루오르, 염소 또는 브롬 원자이며, 가장 바람직하게는 염소 또는 플루오르이다. 접두어로 사용될 때 용어 할로는 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 제약학적으로 허용되는 염은 제약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 염을 포함한다. 제약학적으로 허용되는 산은 무기산, 예컨대 염화수소산, 황산, 인산, 이인산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산 및 질산, 그리고 무기 산, 예컨대 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 만델산, 아스코르브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산,벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산을 포함한다. 제약학적으로 허용되는 염기는 알칼리 금속(예컨대 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리 토금속(예컨대 칼슘 또는 마그네슘) 수산화물 및 유기 염기, 예컨대 알킬 아민, 아릴알킬 아민 및 헤테로시클릭 아민을 포함한다.
본 발명에 바람직한 염은 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염이다.
본 발명의 일 양태에 따르면 화학식(I)의 화합물에서, R1은 경우에 따라 1 이상의 치환기에 의해 치환된, 페닐, 푸릴, 티에닐, 1,3-티아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리미디닐 및 피리딜 기로 구성된 군으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면 화학식(I)의 화합물에서, R1은 경우에 따라 1 이상의 치환기에 의해 치환된, 페닐, 티에닐 또는 푸릴 기로 구성된 군으로부터 선택된 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타낸다.
본 발명의 특별한 개별 화합물은 다음을 포함한다:
5-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)시클로헥산-1,3-디카복시산
4-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)-4-메틸펜탄산
4-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)부탄산
(1R,3S)-3-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)시클로펜탄 카복시산
3-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)시클로펜탄 카복시산
시스-2-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)시클로헥산 카복시산
트랜스-2-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)시클로헥산 카복시산
시스-3-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)시클로헥산 카복시산
트랜스-3-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일) 시클로헥산 카복시산
시스-4-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)시클로헥산 카복시산
트랜스-4-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)시클로헥산 카복시산
4-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)펜탄산
(R)-4-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)펜탄산
(S)-4-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)펜탄산
3-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)-3-메틸부탄산
3-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)부탄산
(R)-3-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)부탄산
(S)-3-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)부탄산
3-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)시클로헥산카복시산
4-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)시클로헥산카복시산
4-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카복시산
4-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)-1,4-디메틸 시클로헥산카복시산
4-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)-3-메틸부탄산
3-[5-시아노-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
4-[4-(2-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]-4-메틸펜탄산
3-[4-(2-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
4-[4-(2-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
3-[4-(2-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]-3-메틸부탄산
4-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]-4-메틸펜탄산
4-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
시스-3-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로펜탄 카복시산
트랜스-3-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로펜탄 카복시산
시스-2-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
트랜스-2-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
시스-3-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
트랜스-3-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
시스-4-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
트랜스-4-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
4-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]펜탄산
(R)-4-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]펜탄산
(S)-4-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]펜탄산
3-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]-3-메틸부탄산
3-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
(R)-3-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
(S)-3-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
3-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
4-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
4-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]비시클로[2.2.2] 옥탄-1-카복시산
4-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-4-메틸펜탄산
4-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
4-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-3-메틸부탄산
시스-3-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로펜탄 카복시산
트랜스-3-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로펜탄 카복시산
시스-2-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
트랜스-2-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
시스-3-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
트랜스-3-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
시스-4-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
트랜스-4-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
4-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]펜탄산
(R)-4-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]펜탄산
(S)-4-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]펜탄산
3-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-3-메틸부탄산
3-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
(R)-3-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
(S)-3-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
3-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
4-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
4-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카복시산
4-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-4-메틸펜탄산
4-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
4-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-3-메틸부탄산
시스-3-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로펜탄카복시산
트랜스-3-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로펜탄 카복시산
시스-2-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
트랜스-2-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
시스-3-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
트랜스-3-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
시스-4-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
트랜스-4-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
4-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]펜탄산
(R)-4-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]펜탄산
(S)-4-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]펜탄산
3-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-3-메틸부탄산
3-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
(R)-3-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
(S)-3-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
3-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
4-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
4-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카복시산
4-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-4-메틸펜탄산
4-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
4-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-3-메틸부탄산
시스-3-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로펜탄 카복시산
트랜스-3-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로펜탄 카복시산
시스-2-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
트랜스-2-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
시스-3-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
트랜스-3-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
시스-4-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
트랜스-4-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
4-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]펜탄산
(R)-4-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]펜탄산
(S)-4-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]펜탄산
3-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-3-메틸부탄산
3-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
(R)-3-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
(S)-3-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
3-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
4-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
4-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]비시클로[2.2.2] 옥탄-1-카복시산
4-[5-시아노-4-(3,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-4-메틸펜탄산
3-[5-시아노-4-(3,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
4-[5-시아노-4-(3,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
4-[5-시아노-4-(3,5-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-4-메틸펜탄산
3-[5-시아노-4-(3,5-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
4-[5-시아노-4-(3,5-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
3-[5-시아노-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
4-[5-시아노-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
4-[5-시아노-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카복시산
3-[5-시아노-4-(피리딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
4-[5-시아노-4-(피리딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
4-[5-시아노-4-(피리딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카복시산
4-[5-시아노-4-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-4-메틸 펜탄산
3-[5-시아노-4-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
4-[5-시아노-4-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
4-[5-시아노-4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-4-메틸 펜탄산
3-[5-시아노-4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
4-[5-시아노-4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
4-[5-시아노-4-(푸란-2-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-4-메틸 펜탄산
3-[5-시아노-4-(푸란-2-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
4-[5-시아노-4-(푸란-2-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
4-[5-시아노-4-(4-메틸푸란-3-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-4-메틸펜탄산
3-[5-시아노-4-(4-메틸푸란-3-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
4-[5-시아노-4-(4-메틸푸란-3-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산.
본 발명의 화합물은 하기에 기재된 방법 중의 하나에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00003
화학식(III)의 시아노케톤(식 중에서, R1은 상기 정의한 바와 같이 경우에 따라 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기임)은 화학식(II)의 카복시산 유도체(식 중에서, X는 예컨대 할로겐 또는 O-알킬과 같은 이탈기임)를 염기 존재하에서 아세토니트릴 또는 시아노아세트산과 반응시켜 얻을 수 있다. 상기 반응에 선택된 염기는 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매 중의 부틸 리튬(Turner J., et al. Synthesis. 1983, 308-9), 또는 40℃ 내지 120℃의 온도의 톨루엔, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에탄올 또는 메탄올과 같은 용매 중의 수소화나트륨, 나트륨 메톡사이드 또는 칼륨 tert-부톡사이드(Dorsch M, et al. J. Am. Chem. Soc. 1932, 54, 2960-63; Turner J., et al. J. Org. Chem.. 1989; 54, 4229-31)일 수 있다.
화학식(III)의 시아노케톤(식 중에서, R1은 상기 정의한 바와 같이 경우에 따라 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기임)은 화학식(IV)의 방향족 니트릴을 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸 에테르와 같은 용매 중의 수소화나트륨, 메톡시화 나트륨 칼륨 tert-부톡사이드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 강 염기 존재하에서 아세토니트릴과 반응시켜 얻을 수 있다(Polivka, Z, et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1984, 49, 621-36).
다르게는, 화학식(III)의 화합물은 시중에서 구입할 수 있는 화학식(V)의 메틸 케톤(식 중에서, R1은 상기 정의한 바와 같음)으로부터 출발해서 2단계 과정(도식 1)에 의해 얻을 수 있다. 제1 단계에서, 화학식(V)의 화합물은 표준 조건하에서 N-브롬숙신이미드 또는 N-요오도숙신이미드를 사용하여 브롬화하거나 또는 요오드화하여 화학식(VI)의 브로모 또는 요오도 케톤을 얻는다. 화학식(VI)의 이들 할로케톤의 할로겐 원자는 시안화 나트륨 또는 시안화 칼륨을 사용하여 시아노기에 의해 치환되어 화학식(III)의 소망하는 시아노 케톤을 얻을 수 있다(Reidlinger, C, et al., Monatsh. Chem., 1998, 129: 1207-12; Compton, V, et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 , 1992, 2029-32).
한편, 화학식(VII)의 화합물을 프리델-크라프트 조건하에서 시아노아세트산 또는 활성화된 유도체를 사용하여 아실화하는 것은 화학식(III)의 시아노케톤 중간체를 합성하는 다른 방법을 구성한다(I. G. Farbenindustrie DE 544886).
화학식(VIII)의 2-아미노-5-시아노-1,3-티아졸 유도체(식 중에서, R1은 상기 정의한 바와 같이 경우에 따라 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기임)은 화학식(III)의 시아노케톤을 80℃ 내지 120℃의 온도에서 피리딘 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 요오드 및 티오우레아와 반응시켜 얻을 수 있다(도식 2).
Figure pct00004
화학식(VIII)의 화합물은 화학식(IX)의 카복시산 클로라이드 유도체 또는 화학식(X)의 카복시산 무수물(식 중에서, R3은 상기 정의한 바와 같이 정의함)을 사용하여 아실화되어, 본 발명에 의해 청구된 화합물의 특별한 경우인 화학식(XI)의 아미드 유도체를 생성한다.
Figure pct00005
약리학적 활성
아데노신 수용체 서브타입 경쟁 방사성리간드 결합 에세이
재조합 아데노신 수용체로부터 얻은 인간 막은 Recepotor Biology, Inc. (USA)로부터 구입하였다.
경쟁 에세이는 CHO 세포에 형질감염된 hA1 수용체로부터 얻은 막, 방사성 리간드로서 [3H]-DPCPX, 완충액(HEPES 2OmM (pH=7.4), 1OmM MgCI2, 100 mM NaCI, 2 유닛/ml 아데노신 데아미나아제), 및 라벨링되지 않은 리간드를 총 부피 0.2 ml로 하여 25℃에서 90분 동안 배양하는 것에 의해 실시하였다. R-PIA를 사용하여 비특이적 결합을 결정하였다. 슈라이허 앤드 슈엘(Schleicher&Schuell) GF/52 필터(0.5% 폴리에틸레니이민으로 미리 침지) 상에서 여과 브란델 세포 수집기(Brandel cell harvester). 미결합 방사성리간드는 HEPES 30 mM (3 x 250 ㎕), NaCl (100 mM) 및 MgCl2(1OmM)를 사용하여 제거하였다.
경쟁 에세이는 HEK293 세포에 형질감염된 hA2a 수용체로부터 얻은 막, 방사성 리간드로서 [3H]ZM241385, 완충액(5OmM 트리스-HCI (pH=7.4), 1OmM MgCl2, 1 mM EMA, 2 유닛/ml 아데노신 데아미나아제), 및 라벨링되지 않은 리간드를 총 부피 0.2 ml로 하여 25℃에서 90분 동안 배양하는 것에 의해 실시하였다. NECA를 이용하여 비특이적 결합을 결정하였다. 슈라이허 앤드 슈엘(Schleicher&Schuell) GF/52 필터(0.5% 폴리에틸레니이민으로 미리 침지) 상에서 여과 브란델 세포 수집기(Brandel cell harvester). 미결합 방사성리간드는 3x3 ml 얼음냉각 5OmM 트리스-HCI (pH=7.4), 0.9% NaCl을 사용하여 제거하였다.
본 발명의 화합물은 아데노신 수용체 A3 및 A2b에 대한 상대적 친화성을 나타내지 않았다. 아데노신 A1 및 A2a 수용체에 대하여 본 발명에 의해 청구된 일부 화합물의 억제 상수(Ki)를 하기 표 1에 나타낸다:
표 1
Figure pct00006
Figure pct00007
화학식(I)의 화합물은 A1 아데노신 수용체 서브타입의 강력한 억제제이며 또 A2a 아데노신 수용체에 대하여 선택적임이 표 1로부터 밝혀졌다.
본 발명의 2-아미도-5-시아노-1,3-티아졸 유도체는 아데노신 수용체의 길항제에 의한 처리에 의해 개선되는 것으로 공지된 질병, 특히 A1 아데노신 수용체의 길항제에 의한 처리에 의해 개선되는 질병의 치료 또는 예방에 유용하다. 이러한 질병은 예컨대 울혈심부전, 고혈압, 허혈, 심실위부정맥, 급성 신부전, 심근 재관류 손상, 투석중 저혈압, 치매, 불안 장애 및 천식 및 알레르기성 비염과 같은 호흡기 질병이다.
따라서, 본 발명의 2-아미도-5-시아노-1,3-티아졸 유도체 및 제약학적으로 허용되는 그의 염, 및 이러한 화합물 및/또는 그의 염을 포함하는 제약학적 조성물은 치료 유효량의 본 발명의 2-아미도-5-시아노-1,3-티아졸 유도체 및 제약학적으로 허용되는 그의 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 인체의 질병을 치료하는 방법에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 담체 또는 희석제와 같은 제약학적으로 허용되는 부형제와 조합된, 적어도 1개의 화학식(I)의 2-아미도-5-시아노-1,3-티아졸 유도체 및 제약학적으로 허용되는 그의 염을 활성성분으로 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다. 상기 활성 성분은 제형의 성질 및 적용하기 전에 추가의 희석을 실시하는지 여부에 따라서 0.001 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 90 중량% 포함한다. 바람직하게는 상기 조성물은 경구, 국소, 경비, 직장, 경피 또는 주사가능한 투여 형태로 제조된다.
본 발명의 조성물을 형성하기 위하여 활성 화합물 또는 이러한 화합물의 염과 혼합된 제약학적으로 허용되는 부형제는 원래 공지되어 있고 또 사용된 실제 부형제는 조성물을 투여하는 목적하는 방법에 따라 다르다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 주사가능한 및 투여에 적응된다. 상기 경우에서, 경구 투여용 조성물은 정제, 지연 정제, 설하 정제, 캡슐, 흡입 에어로졸, 흡입 용액, 건조 분말 흡입 또는 액체 제제, 예컨대 혼합물, 엘릭서, 시럽 또는 현탁액 형태를 취할 수 있으며, 이들 모두는 본 발명의 화합물을 함유한다; 이러한 제제는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
조성물의 제조에 사용될 수 있는 희석제는 필요한 경우 착색제 또는 향미제와 함께 활성성분과 혼화성인 액체 및 고체 희석제를 포함한다. 정제 또는 캡슐은 2 내지 500 mg의 활성성분 또는 등량의 그의 염을 함유하는 것이 유리할 수 있다. 경구 투여용 액체 조성물은 용액 또는 현탁액 형태일 수 있다. 용액은 시럽을 형성하기 위하여 예컨대 수크로오스와 조합된 활성 화합물의 수용성 또는 기타 유도체의 수용액일 수 있다. 현탁액은 현탁제 또는 향미제와 함께 물과 조합된 본 발명의 불용성 활성 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 포함할 수 있다.
비경구 주사용 조성물은 동결-건조되거나 되지 않고 또 파이로겐 유리 수성 매질 또는 기타 적절한 비경구 주사 유체에 용해될 수 있는 수용성 염으로부터 제조할 수 있다.
유효량은 매일 2 내지 2000 mg의 활성 성분 범위일 수 있다. 매일 투여량은 1회 이상의 치료, 바람직하게는 하루에 1 내지 4회의 치료로 투여될 수 있다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 자세하게 설명될 것이다. 이들 실시예는 예시적으로만 주어진 것이고 어떠한 의미로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
본 발명의 화합물의 합성은 중간체의 제조를 포함한 하기 실시예(1 내지 136)에 의해 예시되며, 이들은 어떠한 의미로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
일반적. 시약, 출발물질 및 용매는 시판자로부터 구입하였고 수령한 대로 사용하였다. 농도는 부치(Buchi) 회전 증발기를 이용하여 진공하에서 증발을 지칭한다. 반응 생성물은 필요한 경우, 지시된 용매 계를 이용하여 실리카겔 (40-63 ㎛) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분광 데이터는 Varian Gemini 200 분광계, Varian Gemini 300 분광계, Varian Inova 400 분광계 및 Brucker DPX-250 분광계를 이용하여 기록하였다. 융점은 부치 535 장치 상에서 기록하였다. HPLC-MS는 길슨 피스톤 펌프 321, 길슨 864 진공 탈가스기, 길슨 액체 핸들러 215, 길슨 189 주사 모듈, 길슨 밸브메이트(Valvemate) 7000, 1/1000 스플리터(splitter), 길슨 307 메이컵 펌프(make-up pump), 길슨 170 다이오드 어레이 검출기, 및 Thermoquest Finnigan aQa 검출기를 구비한 길슨 장치 상에서 실시하였다. 반제조적 정제는 Symmetry C18 역상 컬럼(100 Å, 5 ㎛, 19 x 100 mm, WATERS로부터 입수)을 이용하고 또 물/암모늄 포르미에이트(0,1%, pH=3) 및 아세토니트릴/암모늄 포르미에이트(0.1%, pH=3)를 이동상으로 하여 실시하였다.
중간체 1 : 2-아미노-4- 페닐 -1,3-티아졸-5- 카보니트릴
Figure pct00008
5 g(34.0 밀리몰)의 3-옥소-3-(3-플루오로페닐)-프로판니트릴을 피리딘(30 ml)에 용해시키고 또 티오우레아(5 g, 68.0 밀리몰) 및 요오드(8.70 g, 34.40 밀리몰)를 연속적으로 부가하였다. 상기 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 또 빙수(500 ml)에 부었다. 생성한 고체를 여과하고, 물로 세척하며 또 에탄올로부터 재결정화시켜 7.0 g(91%)의 황색 고체를 얻었다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.52 (m, 3H), 7.93 (d, 2H), 8.26 (s, 2H).
상응하는 케토니트릴로부터 출발하여 중간체 1에 기재된 과정을 이용하여 하기 중간체를 합성하였다.
중간체 2 : 2-아미노-4-(3- 메틸페닐 )-1,3-티아졸-5- 카보니트릴
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.37 (s, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.74 (m, 2H), 8.24 (s, 2H).
중간체 3 : 2-아미노-4-(2- 클로로페닐 )-1,3-티아졸-5- 카보니트릴
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.49 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 8.28 (s, 2H).
중간체 4 : 2-아미노-4-(3- 클로로페닐 )-1,3-티아졸-5- 카보니트릴
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.57 (d, 2H), 7.92 (m, 2H), 8.31 (s, 2H).
중간체 5 : 2-아미노-4-(2- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-5- 카보니트릴
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.24 (s, 2H).
중간체 6 : 2-아미노-4-(3- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-5- 카보니트릴
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35 (m, 1H), 7.59 (q, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.31 (s, 2H).
중간체 7 : 2-아미노-4-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-5- 카보니트릴
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32 (t, 2H), 7.96 (m, 2H), 8.30 (s, 2H).
중간체 8 : 2-아미노-4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1,3-티아졸-5- 카보니트 릴
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.63 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.32 (s, 2H).
중간체 9 : 2-아미노-4-(3,5- 디플루오로페닐 )-1,3-티아졸-5- 카보니트 릴
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.45 (m, 1H), 7.57 (dd, 2H), 8.35 (s, 2H).
중간체 10 : 2-아미노-4-(2,5- 디플루오로페닐 )-1,3-티아졸-5- 카보니 트릴
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.47 (m, 3H), 8.33 (s, 2H).
중간체 11 : 2-아미노-4-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-1,3-티아졸-5- 카 보니트릴
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.80 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.23 (m, 2H), 8.36 (s, 2H).
중간체 12 : 2-아미노-4-(피리딘-4-일)-1,3-티아졸-5- 카보니트릴
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.38 (d, 2H), 8.29 (s, 2H), 8.50 (d, 2H).
중간체 13 : 2-아미노-4-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-5- 카보니트릴
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.57 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.10 (s, 1H).
중간체 14 : 2-아미노-4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-5- 카보니트릴
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.45 (m, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.28 (s, 2H), 8.69 (m, 1H).
중간체 15 : 2-아미노-4-(푸란-2-일)-1,3-티아졸-5- 카보니트릴
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.69 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.24 (s, 2H).
중간체 16 : 2-아미노-4-(4- 메틸푸란 -3-일)-1,3-티아졸-5- 카보니트릴
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.57 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.17 (s, 2H).
카복시산 클로라이드의 합성 :
표준 과정(Burdett, K.A., Sintesis, 1991, 441-42)을 이용하여 상응하는 카복시산으로부터 이하에 예시된 바와 같이 시중에서 구입할 수 없는 카복시산 클로라이드를 합성하였다:
1,3,5 시클로헥산카복시산 트리클로라이드 :
0.5 g(2.3 밀리몰)의 1,3,5 시클로헥산 카복시산을 1,2-디클로로에탄(5ml)에 용해시켰다. 이 용액에 벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드(0.001 g, 3 μ몰) 및 염화 티타노일(0.562 ml, 7.7 밀리몰)을 부가하였다. 이 현탁액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 용액을 농축시키고 또 잔류물을 더 이상 정제하지 않고 아실화 반응에 사용하였다.
카복시산 무수물의 합성:
3-옥사- 비시클로[3.3.1]노난 -2,4- 디온 ( 시스 -1,3-시클로헥산 디카복 시산 무수물):
10 g(58.2 밀리몰)의 1,3-시클로헥산 디카복시산 아세트산 무수물(40 ml)에 현탁시키고 또 5시간 동안 재환류시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고 또 용매를 진공에서 제거하였다. 그 잔류물을 헵탄(20 ml) 및 톨루엔(20ml)의 혼합물에 용해시키고 또 그 용액을 4℃로 냉각하였다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집하고 또 펜탄으로 세척하여 5.9 g의 표제 화합물을 백색 바늘모양으로 얻었다.
실시예
중간체 1의 유도체:
실시예 1 : 5-(5- 시아노 -4- 페닐 -1,3-티아졸-2- 일카바모일 )시클로헥산-1,3-디 카복 시산
Figure pct00009
중간체 1(200 mg, 1.0 밀리몰)을 디클로로메탄(10 ml)에 용해시키고, 또 트리에틸아민(1ml) 및 시클로헥산 1,3,5-트리카보닐 클로라이드(0.2 ml, 1.5 밀리몰)를 부가하였다. 상기 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 4M 수산화 나트륨 용액(1 mL)을 부가하고 또 그 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 빙수(50 ml)에 부었다. 생성한 용액을 디클로로메탄(2x15 ml)으로 세척하였다. 수상은 염화수소산의 냉각 1M 용액을 사용하여 pH = 3으로 만들었다. 석출한 고체를 여과하고, 냉수로 세척하고 또 건조시켜 290 mg(68%)의 소망하는 화합물을 담황색 고체로 얻었다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (m, 2H), 1.31 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 7.56 (m, 3H), 8.02 (m, 2H), 12.01 (s, 2H), 13.06 (s, 1H).
상응하는 중간체 및 카복시산 클로라이드 또는 무수물을 출발물질로 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같은 과정을 이용하여 하기 예를 합성하였다.
실시예 2 : 4-(5- 시아노 -4- 페닐 -1,3-티아졸-2- 일카바모일 )-4- 메틸펜 탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ = 1.26 (s, 6H), 1.95 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 8.02 (m, 2H), 12.17 (s, 1H), 12.87 (s, 1H).
실시예 3 : 4-(5- 시아노 -4- 페닐 -1,3-티아졸-2- 일카바모일 )부탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85 (q, 2H), 2.30 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 7.57 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 12.15 (s, 1H), 13.08 (s, 1H).
실시예 4 : (1R,3S)-3-(5- 시아노 -4- 페닐 -1,3-티아졸-2- 일카바모일 )시클로펜탄 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.88 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.37 (s, 1H), 12.89 (s, 1H).
실시예 5 : 3-(5- 시아노 -4- 페닐 -1,3-티아졸-2- 일카바모일 )시클로펜탄 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 7.56 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 12.20 (s, 1H), 13.12 (s, 1H).
실시예 6 : 시스 -2-(5- 시아노 -4- 페닐 -1,3-티아졸-2- 일카바모일 )시클로헥산 카복시산
상기 화합물은 상기 무수물을 아실화제로 사용하여 합성하였다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (m, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 7.56 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 12.40 (s, 1H), 12.93 (s, 1H).
실시예 7 : 트랜스-2-(5- 시아노 -4- 페닐 -1,3-티아졸-2- 일카바모일 )시클로헥산 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (m, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 7.56 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 12.25 (s, 1H), 13.02 (s, 1H).
실시예 8 : 시스 -3-(5- 시아노 -4- 페닐 -1,3-티아졸-2- 일카바모일 )시클로헥산 카복시산
상기 화합물은 상기 무수물을 아실화제로 사용하여 합성하였다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.31 (m, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 7.56 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 12.18(s, 1H), 13.07 (s, 1H).
실시예 9 : 트랜스-3-(5- 시아노 -4- 페닐 -1,3-티아졸-2- 일카바모일 )시클로헥산 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (m, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.87 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 7.56 (m, 3H), 8.00 (m, 2H), 12.21 (s, 1H), 13.05 (s, 1H).
실시예 10 : 시스 -4-(5- 시아노 -4- 페닐 -1,3-티아졸-2- 일카바모일 )시클로헥산 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.57 (m, 2H), 1.71 (m, 4), 1.96 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 7.56 (d, 3H), 8.01 (m, 2H), 12.15 (s, 1H), 12.95 (s, 1H).
실시예 11 : 트랜스-4-(5- 시아노 -4- 페닐 -1,3-티아졸-2- 일카바모일 )시클로헥산 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (m, 2H), 1.46 (m, 2), 1.97 (t, 4), 2.23 (t, 1H), 2.54 (t, 1H), 7.57 (d, 3H), 8.00 (m, 2H), 12.14 (s, 1H), 13.08 (s, 1H).
실시예 12 : 4-(5- 시아노 -4- 페닐 -1,3-티아졸-2- 일카바모일 ) 펜탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (d, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 8.00 (m, 2H), 12.17 (s, 1H), 13.12 (s, 1H).
실시예 13 : (R)-4-(5- 시아노 -4- 페닐 -1,3-티아졸-2- 일카바모일 ) 펜탄 산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 7.56 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 12.16 (s, 1H), 13.13 (s, 1H).
실시예 14 : (S)-4-(5- 시아노 -4- 페닐 -1,3-티아졸-2- 일카바모일 ) 펜탄 산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (d, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 7.56 (m, 3H), 8.00 (m, 2H), 12.17 (s, 1H), 13.11 (s, 1H).
실시예 15 : 3-(5- 시아노 -4- 페닐 -1,3-티아졸-2- 일카바모일 )-3- 메틸부 탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (s, 6H), 2.78 (s, 2H), 7.56 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 12.53 (s, 1H), 12.99 (s, 1H).
실시예 16 : 3-(5- 시아노 -4- 페닐 -1,3-티아졸-2- 일카바모일 )부탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (d, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 7.56 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 12.33 (s, 1H), 13.18 (s, 1H).
실시예 17 : (R)-3-(5- 시아노 -4- 페닐 -1,3-티아졸-2- 일카바모일 )부탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (d, 3H), 2.46 (d, 1H), 2.69 (d, 1H), 3.06 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 8.00 (m, 2H), 12.30 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
실시예 18 : (S)-3-(5- 시아노 -4- 페닐 -1,3-티아졸-2- 일카바모일 )부탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (d, 3H), 2.66 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 3.08 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 8.00 (m, 2H), 12.32 (s, 1H), 13.18 (s, 1H).
실시예 19 : 3-(5- 시아노 -4- 페닐 -1,3-티아졸-2- 일카바모일 ) 시클로헥 산카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.31 (m, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 7.56 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 12.20 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
실시예 20 : 4-(5- 시아노 -4- 페닐 -1,3-티아졸-2- 일카바모일 ) 시클로헥 산카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.97 (t, 4H), 2.23 (t, 1H), 2.56 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 12.16 (s, 1H), 13.08 (s, 1H).
실시예 21 : 4-(5- 시아노 -4- 페닐 -1,3-티아졸-2- 일카바모일 ) 비시클 로[ 2.2.2]옥탄 -1- 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.49 (m, 6H), 1.83 (m, 6H), 7.57 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.06 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
실시예 22 : 4-(5- 시아노 -4- 페닐 -1,3-티아졸-2- 일카바모일 )-1,4-디메틸 시클로헥산카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.43 (m, 4H), 1.94 (m, 4H), 7.57 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.06 (s, 1H), 13.08 (s, 1H).
실시예 23 : 4-(5- 시아노 -4- 페닐 -1,3-티아졸-2- 일카바모일 )-3- 메틸부 탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (d, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 7.56 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 12.17 (s, 1H), 13.11 (s, 1H).
중간체 2의 중간체( R 1 = 3- 메틸페닐 )
실시예 24 : 시스 -3-[5- 시아노 -4-(3- 메틸페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바 모일] 시클로헥산카복시산
상기 화합물은 상기 무수물을 아실화제로 사용하여 합성하였다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (m, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.85 (m, 2H), 12.2 (s, 1H), 13.1 (s, 1H).
중간체 3의 유도체( R 1 = 2- 클로로페닐 )
실시예 25 : 4-[4-(2- 클로로페닐 )-5- 시아노 -1,3-티아졸-2- 일카바모 일]-4- 메틸펜탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.26 (s, 6H), 1.93 (t, 2H), 2.15 (t, 2H), 7.60 (m, 4H), 12.16 (s, 1H), 12.91 (s, 1H).
실시예 26 : 시스 -3-[4-(2- 클로로페닐 )-5- 시아노 -1,3-티아졸-2- 일카 바모일] 시클로헥산카복시산
상기 화합물은 상기 무수물을 아실화제로 사용하여 합성하였다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (m, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 7.57 (m, 4H), 12.17 (s, 1H), 13.08 (s, 1H).
실시예 27 : 4-[4-(2- 클로로페닐 )-5- 시아노 -1,3-티아졸-2- 일카바모 일]시클로헥산 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.46 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 7.60 (m, 4H), 12.15 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
실시예 28 : 3-[4-(2- 클로로페닐 )-5- 시아노 -1,3-티아졸-2- 일카바모 일]-3- 메틸부탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (s, 6H), 2.78 (s, 2H), 7.60 (m, 4H), 12.29 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
중간체 4의 유도체( R 1 = 3- 클로로페닐 )
실시예 29 : 4-[4-(3- 클로로페닐 )-5- 시아노 -1,3-티아졸-2- 일카바모 일]-4- 메틸펜탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.26 (s, 6H), 1.96 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.18 (s, 1H), 12.90 (s, 1H).
실시예 28 : 4-[4-(3- 클로로페닐 )-5- 시아노 -1,3-티아졸-2- 일카바모 일]부탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85 (q, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.17 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
실시예 29 : 시스 -3-[4-(3- 클로로페닐 )-5- 시아노 -1,3-티아졸-2- 일카 바모일]시클로펜탄 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.89 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.38 (s, 1H), 12.90 (s, 1H).
실시예 30 : 트랜스-3-[4-(3- 클로로페닐 )-5- 시아노 -1,3-티아졸-2- 일카바모일 ]시클로펜탄 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.79 (m, 2H), 2.08 (m, 4H), 2.87 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.20 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
실시예 31 : 시스 -2-[4-(3- 클로로페닐 )-5- 시아노 -1,3-티아졸-2- 일카 바모일] 시클로헥산카복시산
상기 화합물은 상기 무수물을 아실화제로 사용하여 합성하였다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ = 1.39 (m, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.97 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 12.46 (s, 1H), 12.98 (s, 1H).
실시예 32 : 트랜스-2-[4-(3- 클로로페닐 )-5- 시아노 -1,3-티아졸-2- 일 카바모일] 시클로헥산카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (m, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.97 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 12.29 (s, 1H), 13.06 (s, 1H).
실시예 33 : 시스 -3-[4-(3- 클로로페닐 )-5- 시아노 -1,3-티아졸-2- 일카 바모일] 시클로헥산카복시산
상기 화합물은 상기 무수물을 아실화제로 사용하여 합성하였다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.31 (m, 3H), 1.49 (q, 1H), 1.89 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.18 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
실시예 34 : 트랜스-3-[4-(3- 클로로페닐 )-5- 시아노 -1,3-티아졸-2- 일카바모일 ] 시클로헥산카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.31 (m, 3H), 1.49 (q, 1H)1 1.89 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.25 (s, 1H), 13.11 (s, 1H).
실시예 35 : 시스 -4-[4-(3- 클로로페닐 )-5- 시아노 -1,3-티아졸-2- 일카 바모일] 시클로헥산카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.58 (m, 2H), 1.70 (m, 4), 1.97 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.19 (s, 1H), 13.01 (s, 1H).
실시예 36 : 트랜스-4-[4-(3- 클로로페닐 )-5- 시아노 -1,3-티아졸-2- 일카바모일 ] 시클로헥산카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.97 (t, 4H), 2.23 (t, 1H), 2.56 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.97 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 12.20 (s, 1H), 13.03 (s, 1H).
실시예 37 : 4-[4-(3- 클로로페닐 )-5- 시아노 -1,3-티아졸-2- 일카바모 일] 펜탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.97 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 12.19 (s, 1H), 13.16 (s, 1H).
실시예 38 : (R)-4-[4-(3- 클로로페닐 )-5- 시아노 -1,3-티아졸-2- 일카바 모일] 펜탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.97 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 12.19 (s, 1H), 13.17 (s, 1H).
실시예 39 : (S)-4-[4-(3- 클로로페닐 )-5- 시아노 -1,3-티아졸-2- 일카바 모일] 펜탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.17 (s, 1H), 13.16 (s, 1H).
실시예 40 : 3-[4-(3- 클로로페닐 )-5- 시아노 -1,3-티아졸-2- 일카바모 일]-3- 메틸부탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (s, 6H), 2.77 (s, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.35 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
실시예 41 : 3-[4-(3- 클로로페닐 )-5- 시아노 -1,3-티아졸-2- 일카바모 일]부탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (d, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.34 (s, 1H), 13.19 (s, 1H).
실시예 42 : (R)-3-[4-(3- 클로로페닐 )-5- 시아노 -1,3-티아졸-2- 일카바 모일]부탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (d, 3H), 2.46 (d, 1H), 2.71 (d, 1H), 3.08 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.35 (s, 1H), 13.22 (s, 1H).
실시예 43 : (S)-3-[4-(3- 클로로페닐 )-5- 시아노 -1,3-티아졸-2- 일카바 모일]부탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (d, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 13.19 (s, 1H).
실시예 44 : 3-[4-(3- 클로로페닐 )-5- 시아노 -1,3-티아졸-2- 일카바모 일]시클로헥산 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.31 (m, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 8.01 (m, 2H), 12.24 (s, 1H), 13.11 (s, 1H).
실시예 45 : 4-[4-(3- 클로로페닐 )-5- 시아노 -1,3-티아졸-2- 일카바모 일]시클로헥산 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (m, 4H), 1.97 (m, 4H), 2.23 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.99 (m, 2H), 12.22 (s, 1H), 12.99 (s, 1H).
실시예 46 : 4-[4-(3- 클로로페닐 )-5- 시아노 -1,3-티아졸-2- 일카바모 일] 비시클로 [2.2.2]옥탄-1- 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.47 (m, 6H), 1.81 (m, 6H), 7.63 (m, 2H), 7.97 (m, 2H), 12.16 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
중간체 5의 중간체( R 1 = 2- 플루오로페닐 )
실시예 47 : 4-[5- 시아노 -4-(2- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바모 일]-4- 메틸펜탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.26 (s, 6H), 1.95 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 12.16 (s, 1H), 12.90 (s, 1H).
실시예 48 : 4-[5- 시아노 -4-(2- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바모 일]부탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85 (q, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 12.14 (s, 1H), 13.11 (s, 1H).
실시예 49 : 4-[5- 시아노 -4-(2- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바모 일]-3- 메틸부탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (d, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 12.15 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
실시예 50 : 시스 -3-[5- 시아노 -4-(2- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일 카바모일]시클로펜탄 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.89 (m, 4H), 2.01 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 12.35 (s, 1H), 12.90 (s, 1H).
실시예 51 : 트랜스-3-[5- 시아노 -4-(2- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로펜탄 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.79 (m, 2H), 2.09 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 12.17 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
실시예 52 : 시스 -2-[5- 시아노 -4-(2- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일 카바모일] 시클로헥산카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (m, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 12.35 (s, 1H), 12.96 (s, 1H).
실시예 53 : 트랜스-2-[5- 시아노 -4-(2- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2-일카바모일] 시클로헥산카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (m, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 12.22 (s, 1H), 13.04(s, 1H).
실시예 54 : 시스 -3-[5- 시아노 -4-(2- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바모일 ] 시클로헥산카복시산
상기 무수물을 아실제로 사용하여 화합물을 합성하였다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (m, 3H), 1.47 (q, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.08 (d, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 7.40 (q, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 12.22 (s, 1H), 13.11 (s, 1H).
실시예 55 : 트랜스-3-[5- 시아노 -4-(2- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2-일카바모일] 시클로헥산카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (m, 3H), 1.48 (q, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.09 (d, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 7.40 (q, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 12.26 (s, 1H), 13.12 (s, 1H).
실시예 56 : 시스 -4-[5- 시아노 -4-(2- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일 카바모일] 시클로헥산카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.55 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 2.23 (t, 1H), 2.67 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 12.16 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
실시예 57 : 트랜스-4-[5- 시아노 -4-(2- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2-일카바모일] 시클로헥산카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.96 (t, 4H), 2.23 (t, 1H), 2.65 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 12.15 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
실시예 58 : 4-[5- 시아노 -4-(2- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바모 일] 펜탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (d, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 12.19 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
실시예 59 : (R)-4-[5- 시아노 -4-(2- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카 바모일] 펜탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 12.17 (s, 1H), 13.14 (s, 1H).
실시예 60 : (S)-4-[5- 시아노 -4-(2- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카 바모일] 펜탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 12.17 (s, 1H), 13.18 (s, 1H).
실시예 61 : 3-[5- 시아노 -4-(2- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바모 일]-3- 메틸부탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (s, 6H), 2.77 (s, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 12.28 (s, 1H), 13.11 (s, 1H).
실시예 62 : 3-[5- 시아노 -4-(2- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바모일 ]부탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (d, 3H), 2.65(m, 1H), 2.86(m,1H), 3.05(m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 12.31 (s, 1H), 13.19 (s, 1H).
실시예 63 : (R)-3-[5- 시아노 -4-(2- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카 바모일]부탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (d, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 12.27 (s, 1H), 13.21 (s, 1H).
실시예 64 : (S)-3-[5- 시아노 -4-(2- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카 바모일]부탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (d, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 12.28 (s, 1H), 13.17 (s, 1H).
실시예 65 : 3-[5- 시아노 -4-(2- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바모 일]시클로헥산 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (m, 3H), 1.48 (q, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.09 (d, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 7.40 (q, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 12.26 (s, 1H), 13.12 (s, 1H).
실시예 66 : 4-[5- 시아노 -4-(2- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바모 일]시클로헥산 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 1.48 (m, 4H), 1.96 (t, 4H), 2.23 (t, 1H), 2.57 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 12.15 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
실시예 67 : 4-[5- 시아노 -4-(2- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바모 일] 비시클로 [2.2.2]옥탄-1- 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.46 (m, 6H), 1.84 (m, 6H), 7.39 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 12.05 (s, 1H), 13.08 (s, 1H).
중간체 6의 유도체 ( R 1 = 3- 플루오로페닐 )
실시예 68 : 4-[5- 시아노 -4-(3- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바모일 ]-4- 메틸펜탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 1.26 (s, 6H), 1.97 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.66 (q, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 12.19 (s, 1H), 12.89 (s, 1H).
실시예 69 : 4-[5- 시아노 -4-(3- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바모일 ]부탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 1.85 (q, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.65 (q, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 12.17 (s, 1H), 13.11 (s, 1H).
실시예 70 : 4-[5- 시아노 -4-(3- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바모 일]-3- 메틸부탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (d, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 12.18 (s, 1H), 13.12 (s, 1H).
실시예 71 : 시스 -3-[5- 시아노 -4-(3- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2-일 카바모일]시클로펜탄 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.89 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 12.39 (s, 1H), 12.91 (s, 1H).
실시예 72 : 트랜스-3-[5- 시아노 -4-(3- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로펜탄 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.79 (m, 2H), 2.08 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 12.20 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
실시예 73 : 시스 -2-[5- 시아노 -4-(3- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일 카바모일] 시클로헥산카복시산
상기 화합물은 상기 무수물을 아실화제로 사용하여 합성하였다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (m, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.938 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.63 (q, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 12.42 (s, 1H), 12.95 (s, 1H).
실시예 74 : 트랜스-2-[5- 시아노 -4-(3- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2-일카바모일] 시클로헥산카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (m, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.63 (q, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 12.27 (s, 1H), 13.05 (s, 1H).
실시예 75 : 시스 -3-[5- 시아노 -4-(3- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일 카바모일] 시클로헥산카복시산
상기 화합물은 상기 무수물을 아실화제로 사용하여 합성하였다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (m, 3H), 1.47 (q, 1H), 1.91 (m, 3H), 2.09 (d, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.65 (q, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.85 (m, 1H), 12.17 (s, 1H), 13.11 (s, 1H).
실시예 76 : 트랜스-3-[5- 시아노 -4-(3- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2-일카바모일] 시클로헥산카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (m, 3H), 1.47 (q, 1H), 1.91 (m, 3H), 2.10 (d, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.65 (q, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.85 (m, 1H), 12.26 (s, 1H), 13.12 (s, 1H).
실시예 77 : 시스 -4-[5- 시아노 -4-(3- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바모일 ] 시클로헥산카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.52 (m, 2H), 1.70 (m, 4), 1.95 (m, 2), 2.22 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 12.19 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
실시예 78 : 트랜스-4-[5- 시아노 -4-(3- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2-일카바모일] 시클로헥산카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.97 (t, 4H), 2.23 (t, 1H), 2.55 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.65 (q, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 12.15 (s, 1H), 13.11 (s, 1H).
실시예 79 : 4-[5- 시아노 -4-(3- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바모 일] 펜탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.65 (q, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 12.19 (s, 1H), 13.15 (s, 1H).
실시예 80 : (R)-4-[5- 시아노 -4-(3- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바모일 ] 펜탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 1.16 (d, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.65 (q, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 12.20 (s, 1H), 13.14 (s, 1H).
실시예 81 : (S)-4-[5- 시아노 -4-(3- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카 바모일] 펜탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ = 1.16 (d, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.23 (t, 2H), 2.73 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 12.18 (s, 1H), 13.16 (s, 1H).
실시예 82 : 3-[5- 시아노 -4-(3- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바모일 ]-3- 메틸부탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ = 1.23 (s, 6H), 2.76 (s, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.65 (q, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 12.34 (s, 1H), 13.12 (s, 1H).
실시예 83 : 3-[5- 시아노 -4-(3- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바모 일]부탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (d, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.65 (q, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 12.34 (s, 1H), 13.21 (s, 1H).
실시예 84 : (R)-3-[5- 시아노 -4-(3- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카 바모일]부탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (d, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 12.31 (s, 1H), 13.22 (s, 1H).
실시예 85 : (S)-3-[5- 시아노 -4-(3- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카 바모일]부탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (d, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 12.33 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
실시예 86 : 3-[5- 시아노 -4-(3- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바모 일]시클로헥산 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ = 1.32 (m, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.65 (q, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 12.25 (s, 1H), 13.12 (s, 1H).
실시예 87 : 4-[5- 시아노 -4-(3- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바모 일]시클로헥산 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.47 (m, 4H), 1.96 (t, 4H), 2.23 (t, 1H), 2.57 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.65 (q, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 12.16 (s, 1H), 13.11 (s, 1H).
실시예 88 : 4-[5- 시아노 -4-(3- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바모 일] 비시클로 [2.2.2]옥탄-1- 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.50 (m, 6H), 1.84 (m, 6H), 7.42 (m, 1H), 7.65 (q, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 12.08 (s, 1H), 13.11 (s, 1H).
중간체 7의 유도체 ( R 1 = 4- 플루오로페닐 )
실시예 89 : 4-[5- 시아노 -4-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바모 일]-4- 메틸펜탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ = 1.26 (s, 6H), 1.96 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 7.39 (t, 2H), 8.03 (m, 2H), 12.18 (s, 1H), 12.88 (s, 1H).
실시예 90 : 4-[5- 시아노 -4-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바모 일]부탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85 (q, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 7.39 (t, 2H), 8.02 (m, 2H), 12.17 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
실시예 91 : 4-[5- 시아노 -4-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바모 일]-3- 메틸부탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (d, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 7.39 (t, 2H), 8.03 (m, 2H), 12.19 (s, 1H), 13.12 (s, 1H).
실시예 92 : 시스 -3-[5- 시아노 -4-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일 카바모일]시클로펜탄 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ = 1.88 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 7.39 (t, 2H), 8.03 (m, 2H), 12.38 (s, 1H), 12.92 (s, 1H).
실시예 93 : 트랜스-3-[5- 시아노 -4-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로펜탄 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ = 1.78 (m, 2H), 2.08 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 7.39 (t, 2H), 8.03 (m, 2H), 12.21 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
실시예 94 : 시스 -2-[5- 시아노 -4-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일 카바모일] 시클로헥산카복시산
상기 화합물은 상기 무수물을 아실화제로 사용하여 합성하였다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (m, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 7.39 (t, 2H), 8.03 (m, 2H), 12.42 (s, 1H), 12.97 (s, 1H).
실시예 95 : 트랜스-2-[5- 시아노 -4-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2-일카바모일] 시클로헥산카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (m, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 7.39 (t, 2H), 8.03 (m, 2H), 12.27 (s, 1H), 13.05 (s, 1H).
실시예 96 : 시스 -3-[5- 시아노 -4-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일 카바모일] 시클로헥산카복시산
상기 화합물은 무수물을 아실화제로 사용하여 합성하였다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (m, 3H), 1.47 (q, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.09 (d, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 7.39 (t, 2H), 8.03 (m, 2H), 12.18 (s, 1H), 13.11 (s, 1H).
실시예 97 : 트랜스-3-[5- 시아노 -4-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2-일카바모일] 시클로헥산카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.31 (m, 3H), 1.47 (q, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.09 (d, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 7.39 (t, 2H), 8.03 (m, 2H), 12.24 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
실시예 98 : 시스 -4-[5- 시아노 -4-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일 카바모일] 시클로헥산카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.56 (m, 2H), 1.70 (m, 4), 1.95 (m, 2), 2.22 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 7.39 (t, 2H), 8.03 (m, 2H), 12.6 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
실시예 99 : 트랜스-4-[5- 시아노 -4-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2-일카바모일] 시클로헥산카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (m, 2H), 1.46 (m, 2), 1.96 (m, 4), 2.23 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 7.39 (t, 2H), 8.02 (m, 2H), 12.18 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
실시예 100 : 4-[5- 시아노 -4-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바 모일] 펜탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (d, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 7.39 (t, 2H), 8.03 (m, 2H), 12.19 (s, 1H), 13.18 (s, 1H).
실시예 101 : (R)-4-[5- 시아노 -4-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일 카바모일] 펜탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 7.39 (t, 2H), 8.03 (m, 2H), 12.17 (s, 1H), 13.14 (s, 1H).
실시예 102 : (S)-4-[5- 시아노 -4-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일 카바모일] 펜탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (d, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 7.39 (t, 2H), 8.03 (m, 2H), 12.18 (s, 1H), 13.16 (s, 1H).
실시예 103 : 3-[5- 시아노 -4-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바 모일]-3- 메틸부탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (s, 6H), 2.78 (s, 2H), 7.39 (t, 2H), 8.03 (m, 2H), 12.35 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
실시예 104 : 3-[5- 시아노 -4-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바 모일]부탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 1.17 (d, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 7.39 (t, 2H), 8.03 (m, 2H), 12.34 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
실시예 105 : (R)-3-[5- 시아노 -4-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일 카바모일]부탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (d, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 7.39 (t, 2H), 8.03 (m, 2H), 12.31 (s, 1H), 13.22 (s, 1H).
실시예 106 : (S)-3-[5- 시아노 -4-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일 카바모일]부탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (d, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 7.39 (t, 2H), 8.04 (m, 2H), 12.32 (s, 1H), 13.19 (s, 1H).
실시예 107 : 3-[5- 시아노 -4-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바모일 ]시클로헥산 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (m, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 7.37 (t, 2H), 8.02 (m, 2H), 12.24 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
실시예 108 : 4-[5- 시아노 -4-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바 모일]시클로헥산 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.48 (m, 4H), 1.96 (t, 4H), 2.23 (t, 1H), 2.56 (m, 1H), 7.39 (t, 2H), 8.04 (m, 2H), 12.16 (s, 1H), 13.08 (s, 1H).
실시예 109 : 4-[5- 시아노 -4-(4- 플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바 모일] 비시클로 [2.2.2]옥탄-1- 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.50 (m, 6H), 1.83 (m, 6H), 7.40 (t, 2H), 8.06 (m, 2H), 12.07 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
중간체 8의 유도체 ( R 1 = 3,4- 디플루오로페닐 )
실시예 110 : 4-[5- 시아노 -4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일 카바모일]-4- 메틸펜탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.26 (s, 6H), 1.94 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 7.69 (q, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 12.16 (s, 1H), 12.90 (s, 1H).
실시예 111 : 시스 -3-[5- 시아노 -4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2-일 카바모 일] 시클로헥산카복시산
상기 화합물은 상기 무수물을 아실화제로 사용하여 합성하였다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (m, 3H)1 1.47 (q, 1H), 1.91 (m, 3H), 2.09 (d, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 7.69 (q, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 12.24 (s, 1H), 13.12 (s, 1H).
실시예 112 : 4-[5- 시아노 -4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바모일 ] 시클로헥산카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.51 (m, 4H), 1.95 (t, 4H)1 2.23 (t, 1H), 2.56 (m, 1H), 7.69 (q, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 12.16 (s, 1H), 13.11 (s, 1H).
중간체 9의 유도체 ( R 1 = 3,5- 디플루오로페닐 )
실시예 113 : 4-[5- 시아노 -4-(3,5- 디플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일 카바모일]-4- 메틸펜탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 1.26 (s, 6H), 1.94 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.64 (dd, 2H), 12.16 (s, 1H), 12.89 (s, 1H).
실시예 114 : 시스 -3-[5- 시아노 -4-(3,5- 디플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2-일 카바모 일] 시클로헥산카복시산
상기 화합물은 상기 무수물을 아실화제로 사용하여 합성하였다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (m, 3H), 1.47 (q, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.09 (d, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.63 (dd, 2H), 12.17 (s, 1H), 13.13 (s, 1H).
실시예 115 : 4-[5- 시아노 -4-(3,5- 디플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일 카바모일] 시클로헥산카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.50 (m, 4H), 1.96 (t, 4H), 2.23 (t, 1H), 2.56 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.63 (dd, 2H), 12.16 (s, 1H), 13.11 (s, 1H).
중간체 10의 유도체 ( R 1 = 2,5- 디플루오로페닐 )
실시예 116 : 4-[5- 시아노 -4-(2,5- 디플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바모일 ]-4- 메틸펜탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.26 (s, 6H), 1.94 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 12.15 (s, 1H), 12.88 (s, 1H).
실시예 117 : 시스 -3-[5- 시아노 -4-(2,5- 디플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2-일 카바모 일] 시클로헥산카복시산
상기 화합물은 무수물을 아실화제로서 사용하여 합성하였다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 1.34 (m, 3H), 1.47 (q, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.09 (d, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 12.15 (s, 1H), 13.11 (s, 1H).
실시예 118 : 4-[5- 시아노 -4-(2,5- 디플루오로페닐 )-1,3-티아졸-2- 일 카바모일] 시클로헥산카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.50 (m, 4H), 1.96 (t, 4H), 2.23 (t, 1H), 2.56 (m, 1H), 7.53 (m, 3H), 12.15 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
중간체 11의 유도체 ( R 1 = 3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )
실시예 119 : 시스 -3-[5- 시아노 -4-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-1,3-티아졸-2- 일카바모일 ] 시클로헥산카복시산
상기 화합물은 상기 무수물을 아실화제로 사용하여 합성하였다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (m, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.91 (m, 3H), 2.11 (m, 1H), 2.30 (mf 1H), 2.64 (m, 1H)1 7.87 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 12.26 (s, 1H), 13.13 (s, 1H).
실시예 120 : 4-[5- 시아노 -4-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-1,3-티아졸-2-일 카바모 일] 시클로헥산카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ = 1.48 (m, 4H), 1.97 (t, 4H), 2.23 (t, 1H), 2.55 (m, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 12.16 (s, 1H), 13.12 (s, 1H).
실시예 121 : 4-[5- 시아노 -4-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-1,3-티아졸-2-일 카바모 일] 비시클로 [2.2.2]옥탄-1- 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.48 (m, 6H), 1.84 (m, 6H), 7.87 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 12.08 (s, 1H), 13.12 (s, 1H).
중간체 12의 유도체( R 1 = 피리딘-4-일)
실시예 122 : 시스 -3-[5- 시아노 -4-(피리딘-4-일)-1,3-티아졸-2- 일카 바모일]시클로헥산 카복시산
상기 화합물은 상기 무수물을 아실화제로 사용하여 합성하였다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ = 1.33 (m, 3H), 1.48 (q, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.09 (d, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 7.44 (d, 2H), 8.59 (d, 2H), 12.18 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
실시예 123 : 4-[5- 시아노 -4-(피리딘-4-일)-1,3-티아졸-2- 일카바모 일]시클로헥산 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.48 (m, 4H), 1.96 (t, 4H), 2.23 (t, 1H), 2.56 (m, 1H), 7.44 (d, 2H), 8.59 (d, 2H), 12.16 (s, 1H), 13.08 (s, 1H).
실시예 124 : 4-[5- 시아노 -4-(피리딘-4-일)-1,3-티아졸-2- 일카바모 일] 비시클로 [2.2.2]옥탄-1- 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ = 1.46 (m, 6H), 1.85 (m, 6H), 7.46 (d, 2H), 8.60 (d, 2H), 12.08 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
중간체 13의 유도체( R 1 = 피리딘-3-일)
실시예 125 : 4-[5- 시아노 -4-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2- 일카바모 일]-4- 메틸 펜탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (s, 6H), 1.94 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 7.63 (q, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 12.16 (s, 1H), 12.85 (s, 1H).
실시예 126 : 시스 -3-[5- 시아노 -4-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2- 일카 바모일]시클로헥산 카복시산
상기 화합물은 상기 무수물을 아실화제로 사용하여 합성하였다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (m, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 7.63 (q, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 12.19 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
실시예 127 : 4-[5- 시아노 -4-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2- 일카바모 일]시클로헥산 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.47 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.23 (t, 1H), 2.56 (m, 1H), 7.63 (q, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 12.16 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
중간체 14의 중간체 ( R 1 = 피리딘-2-일)
실시예 128 : 4-[5- 시아노 -4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2- 일카바모 일]-4- 메틸 펜탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (s, 6H), 1.94 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.74 (m, 1H), 12.13 (s, 1H), 12.84 (s, 1H).
실시예 129 : 시스 -3-[5- 시아노 -4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2- 일카 바모일]시클로헥산 카복시산
상기 화합물은 상기 무수물을 아실화제로 사용하여 합성하였다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ = 1.34 (m, 3H), 1.48 (q, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 2.09 (d, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.74 (m, 1H), 12.17 (s, 1H), 13.05 (s, 1H).
실시예 130 : 4-[5- 시아노 -4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2- 일카바모 일]시클로헥산 카복시산
NMR (300 MHz1 DMSO-d6): δ = 1.47 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.23 (t, 1H), 2.67 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.74 (m, 1H), 12.15 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
중간체 15의 유도체( R 1 = 푸란-2-일)
실시예 131 : 4-[5- 시아노 -4-(푸란-2-일)-1,3-티아졸-2- 일카바모일 ]-4-메틸 펜탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (s, 6H), 1.92 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 6.76 (q, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.99 (dd, 1H), 12.14 (s, 1H), 12.85 (s, 1H).
실시예 132 : 시스 -3-[5- 시아노 -4-(푸란-2-일)-1,3-티아졸-2- 일카바 모일]시클로헥산 카복시산
상기 화합물은 상기 무수물을 아실화제로 사용하여 합성하였다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (m, 3H), 1.49 (q, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.09 (d, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 6.76 (q, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.99 (dd, 1H), 12.23 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
실시예 133 : 4-[5- 시아노 -4-(푸란-2-일)-1,3-티아졸-2- 일카바모일 ]시클로헥산 카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.47 (m, 4H), 1.97 (m, 4H), 2.24 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 6.76 (q, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.99 (dd, 1H), 12.15 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
중간체 16의 유도체 ( R 1 = 4-( 메틸 )푸란-3-일)
실시예 134 : 4-[5- 시아노 -4-(4- 메틸푸란 -3-일)-1,3-티아졸-2- 일카바 모일]-4- 메틸펜탄산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.24 (s, 6H), 1.91 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 6.92 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 12.16 (s, 1H), 12.88 (s, 1H).
실시예 135 : 시스 -3-[5- 시아노 -4-(4- 메틸푸란 -3-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일] 시클로헥산카복시산
상기 화합물은 상기 무수물을 아실화제로 사용하여 합성하였다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (m, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 12.22 (s, 1H), 13.11 (s, 1H).
실시예 136 : 4-[5- 시아노 -4-(4- 메틸푸란 -3-일)-1,3-티아졸-2- 일카바 모일] 시클로헥산카복시산
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.48 (m, 4H), 1.97 (m, 4H), 2.24 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 6.92 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 12.16 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).

Claims (15)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물:
    Figure pct00010

    식 중에서,
    - R1은 할로겐 원자, 직쇄 또는 분기된, 경우에 따라 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 직쇄 또는 분기된, 경우에 따라 치환된 저급 알콕시, 시아노, 또는 -CO2R'로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이때 R'은 수소 원자 또는 직쇄 또는 분기된, 경우에 따라 치환된 저급 알킬 기이며;
    - R2는 다음으로부터 선택되는 기임:
    a) 1 이상의 카복실기(-COOH)에 의해 치환되고 또 경우에 따라 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 직쇄 또는 분기된 저급 알킬 기
    b) 1 이상의 카복실기(-COOH)에 의해 치환되고 또 경우에 따라 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 직쇄 또는 분기된 시클로알킬 기
    c) 1 이상의 카복실기(-COOH)에 의해 치환되고 또 경우에 따라 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 직쇄 또는 분기된 알킬시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 기.
  2. 제 1항에 있어서, R1은 경우에 따라 1 이상의 치환기에 의해 치환된, 페닐, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피리딜 기로 구성된 군으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, R1은 경우에 따라 1 이상의 치환기에 의해 치환된, 페닐, 티에닐 또는 푸릴 기를 나타내는 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, R2는 1개의 카복시 기(-COOH)에 의해 치환된 4 내지 8개 탄소원자의 직쇄 또는 측쇄 알킬 기를 나타내는 화합물.
  5. 제 3항에 있어서, R2는 1개의 카복시 기(-COOH)에 의해 치환된 4 내지 7개 탄소원자의 시클로알킬 기를 나타내는 화합물.
  6. 제 3항에 있어서, R2는 1개의 카복시 기(-COOH)에 의해 치환된 5 내지 12개 탄소원자의 알킬시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 기를 나타내는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, 하기 화합물 중의 하나인 화합물:
    5-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)시클로헥산-1,3-디카복시산
    4-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)-4-메틸펜탄산
    4-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)부탄산
    (1R,3S)-3-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)시클로펜탄 카복시산
    3-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)시클로펜탄 카복시산
    시스-2-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)시클로헥산 카복시산
    트랜스-2-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)시클로헥산 카복시산
    시스-3-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)시클로헥산 카복시산
    트랜스-3-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일) 시클로헥산 카복시산
    시스-4-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)시클로헥산 카복시산
    트랜스-4-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)시클로헥산 카복시산
    4-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)펜탄산
    (R)-4-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)펜탄산
    (S)-4-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)펜탄산
    3-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)-3-메틸부탄산
    3-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)부탄산
    (R)-3-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)부탄산
    (S)-3-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)부탄산
    3-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)시클로헥산카복시산
    4-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)시클로헥산카복시산
    4-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카복시산
    4-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)-1,4-디메틸 시클로헥산카복시산
    4-(5-시아노-4-페닐-1,3-티아졸-2-일카바모일)-3-메틸부탄산
    3-[5-시아노-4-(3-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    4-[4-(2-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]-4-메틸펜탄산
    3-[4-(2-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    4-[4-(2-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    3-[4-(2-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]-3-메틸부탄산
    4-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]-4-메틸펜탄산
    4-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
    시스-3-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로펜탄 카복시산
    트랜스-3-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로펜탄 카복시산
    시스-2-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
    트랜스-2-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    시스-3-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
    트랜스-3-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    시스-4-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    트랜스-4-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    4-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]펜탄산
    (R)-4-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]펜탄산
    (S)-4-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]펜탄산
    3-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]-3-메틸부탄산
    3-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
    (R)-3-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
    (S)-3-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
    3-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    4-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    4-[4-(3-클로로페닐)-5-시아노-1,3-티아졸-2-일카바모일]비시클로[2.2.2] 옥탄-1-카복시산
    4-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-4-메틸펜탄산
    4-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
    4-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-3-메틸부탄산
    시스-3-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로펜탄 카복시산
    트랜스-3-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로펜탄 카복시산
    시스-2-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
    트랜스-2-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    시스-3-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
    트랜스-3-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    시스-4-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
    트랜스-4-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    4-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]펜탄산
    (R)-4-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]펜탄산
    (S)-4-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]펜탄산
    3-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-3-메틸부탄산
    3-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
    (R)-3-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
    (S)-3-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
    3-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    4-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    4-[5-시아노-4-(2-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카복시산
    4-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-4-메틸펜탄산
    4-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
    4-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-3-메틸부탄산
    시스-3-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로펜탄카복시산
    트랜스-3-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로펜탄 카복시산
    시스-2-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
    트랜스-2-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    시스-3-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
    트랜스-3-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    시스-4-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
    트랜스-4-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    4-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]펜탄산
    (R)-4-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]펜탄산
    (S)-4-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]펜탄산
    3-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-3-메틸부탄산
    3-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
    (R)-3-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
    (S)-3-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
    3-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    4-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    4-[5-시아노-4-(3-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카복시산
    4-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-4-메틸펜탄산
    4-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
    4-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-3-메틸부탄산
    시스-3-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로펜탄 카복시산
    트랜스-3-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로펜탄 카복시산
    시스-2-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
    트랜스-2-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    시스-3-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
    트랜스-3-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    시스-4-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
    트랜스-4-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    4-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]펜탄산
    (R)-4-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]펜탄산
    (S)-4-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]펜탄산
    3-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-3-메틸부탄산
    3-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
    (R)-3-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
    (S)-3-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]부탄산
    3-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    4-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    4-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]비시클로[2.2.2] 옥탄-1-카복시산
    4-[5-시아노-4-(3,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-4-메틸펜탄산
    3-[5-시아노-4-(3,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
    4-[5-시아노-4-(3,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
    4-[5-시아노-4-(3,5-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-4-메틸펜탄산
    3-[5-시아노-4-(3,5-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
    4-[5-시아노-4-(3,5-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
    3-[5-시아노-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    4-[5-시아노-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    4-[5-시아노-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일카바모일]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카복시산
    3-[5-시아노-4-(피리딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    4-[5-시아노-4-(피리딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    4-[5-시아노-4-(피리딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카복시산
    4-[5-시아노-4-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-4-메틸 펜탄산
    3-[5-시아노-4-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    4-[5-시아노-4-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    4-[5-시아노-4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-4-메틸 펜탄산
    3-[5-시아노-4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    4-[5-시아노-4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    4-[5-시아노-4-(푸란-2-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-4-메틸 펜탄산
    3-[5-시아노-4-(푸란-2-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    4-[5-시아노-4-(푸란-2-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산 카복시산
    4-[5-시아노-4-(4-메틸푸란-3-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]-4-메틸펜탄산
    3-[5-시아노-4-(4-메틸푸란-3-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산
    4-[5-시아노-4-(4-메틸푸란-3-일)-1,3-티아졸-2-일카바모일]시클로헥산카복시산.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 아데노신 A1 수용체의 길항작용에 의해 완화되는 병리 상태 또는 질병의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 병리학적 상태 또는 질병이 고혈압, 허혈, 심실위부정맥, 급성 신부전, 울혈성 심부전 또는 유체 체류에 기인한 기타 질병, 심근 재관류 손상, 치매, 불안 장애, 알레르기 반응, 비제한적으로 비염, 두드러기, 공피 관절염, 및 천식 및 알레르기성 비염과 같은 호흡기 질병인 병리학적 상태 또는 질병을 치료에 사용하기 위한 화합물.
  10. 제약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 포함하는 제약학적 조성물.
  11. 아데노신 A1 수용체의 길항작용에 의해 개선되는 병리 상태 또는 질병의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
  12. 제 11항에 있어서, 병리학적 상태 또는 질병이 고혈압, 허혈, 심실위부정맥, 급성 신부전, 울혈성 심부전 또는 유체 체류에 기인한 기타 질병, 심근 재관류 손상, 치매, 불안 장애, 알레르기 반응, 비제한적으로 비염, 두드러기, 공피 관절염, 및 천식 및 COPD와 같은 호흡기 질병인 화합물의 용도.
  13. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 아데노신 A1 수용체의 길항작용에 의해 완화되는 병리 상태 또는 질병에 걸린 환자를 치료하는 방법.
  14. 제 10항에 있어서, 병리학적 상태 또는 질병이 고혈압, 허혈, 심실위부정맥, 급성 신부전, 울혈성 심부전 또는 유체 체류에 기인한 기타 질병, 심근 재관류 손상, 치매, 불안 장애, 알레르기 반응, 비제한적으로 비염, 두드러기, 공피 관절염, 및 천식 및 COPD와 같은 호흡기 질병인 화합물의 용도.
  15. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및 (a) 안기오텐신 전환효소 억제제(ACE-억제제), (b) 안기오텐신 수용체 길항제(ARB) , (c) 스타틴, (d) 베타 블로커, (e) 칼슘 길항제 및 (f) 이뇨제, (g) 류코트리엔 길항제, (h) 코르티코스테로이드, (i) 알도스테론 길항제, (j) 히스타민 길항제, (k) CRTh2 길항제, (l) 레닌 억제제, (m) 바소프레신 길항제로부터 선택된 다른 화합물을 포함하는 조합 생성물.
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