JP3740720B2 - 4−アルコキシ−5−アリールチオニトロアニリン化合物 - Google Patents
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】
本発明は、サイトカイン類のインターロイキン−1(IL−1)およびインターロイキン−6(IL−6)産生阻害作用を有し、これらサイトカインに起因する疾患の治療剤、例えば、抗炎症剤、慢性関節リウマチなどに対する自己免疫疾患治療剤及び骨粗鬆症などに対する骨疾患治療剤として有用な4−アルコキシ−5−アリールチオニトロアニリン化合物に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)はシクロオキシゲナーゼ阻害作用によるプロスタグランジン(PG)生合成阻害作用を作用機序とするものであり、解熱・鎮痛・抗炎症作用を主たる薬理作用として各種の炎症性・疼痛性疾患に繁用されてきた。
【0003】
また、慢性関節リウマチなどに対しては対症療法的な目的でNSAID、原因療法的な目的で免疫調節剤(DMARD)が使用されている。
【0004】
さらに、骨粗鬆症は閉経後骨粗鬆症と老人性骨粗鬆症に分類されるが、閉経後骨粗鬆症の原因は、閉経後のエストロジェン喪失が骨吸収を過度に促進することによるものであることから、閉経後骨粗鬆症に対する第一選択治療剤としてカルシトニンやエストロジェンなどの骨吸収抑制剤が使用されている。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
従来のNSAIDはその作用機序から胃潰瘍などの消化管障害を惹起し、長期の連続使用において問題点を有している。また、DMARDは未だ薬効と副作用の分離が充分ではない。さらに、カルシトニンは筋肉注射による投与に限られることや耐性化しやすいという問題が上げられ、エストロジェンは乳ガン、子宮内膜ガンの発生率が増加するという問題がある。このように、現在まで満足できる薬剤は開発されていない。
【0006】
近年、免疫担当細胞が産生するサイトカインと総称される活性物質が見い出されてきている。その中でIL−1、IL−6、腫瘍壊死因子などは炎症性サイトカインと呼ばれ、PGの代謝産生系であるアラキドン酸代謝系の活性化、白血球の遊走、急性期蛋白の誘導など炎症メディエーターとしての多彩な働きが解明されてきおり、これら炎症性サイトカインの産生阻害剤は従来とは異なった作用機序による新世代の抗炎症剤、慢性関節リウマチなどに対する自己免疫疾患治療剤として期待されている。さらにIL−1やIL−6は、破骨細胞形成促進因子としても知られており、IL−1およびIL−6産生抑制剤は閉経後骨粗鬆症治療剤としても期待されている。しかしながら、IL−1、IL−6産生阻害作用を有する有用な抗炎症剤、慢性関節リウマチなどに対する自己免疫疾患治療剤または骨粗鬆症などに対する骨疾患治療剤は見いだされていない。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、IL−1およびIL−6産生阻害作用を有する抗炎症剤、自己免疫疾患治療剤および骨疾患治療剤を提供することを目的に鋭意検討した結果、下記に表される4−アルコキシ−5−アリールチオニトロアニリン化合物が目的を達成できることを見いだし、本発明を完成した。
【0008】
すなわち、本発明は、式(I)
【0009】
【化2】
【0010】
[式中、R1は炭素原子数5〜8個のシクロアルキル基を示し、R2は未置換もしくはハロゲン原子、炭素原子数1〜3個のアルコキシ基、炭素原子数1〜3個のアルキル基、トリフルオロメチル基またはニトロ基から選ばれる置換基により1箇所または2箇所を置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、ナフチル基、キノリル基、トリフルオロメチルキノリル基またはベンゾチアゾリル基であり、Xは−S−、−SO−または−SO2−で示される基である。]で表される4−アルコキシ−5−アリールチオニトロアニリン化合物またはその塩である。
【0011】
本発明において、炭素原子数5〜8個のシクロアルキル基とは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基またはシクロオクチル基である。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。炭素原子数1〜3個のアルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基またはイソプロポキシ基である。炭素原子数1〜3個のアルキル基とは、メチル基、エチル基、n−プロピル基またはイソプロピル基である。ピリジル基とは、2−ピリジル基、3−ピリジル基または4−ピリジル基である。ピリミジル基とは、2−ピリミジル基、4−ピリミジル基または5−ピリミジル基である。チエニル基とは、2−チエニル基または3−チエニル基である。チアゾリル基とは、1−チアゾリル基、3−チアゾリル基または5−チアゾリル基である。トリアゾリル基とは、1−トリアゾリル基または5−トリアゾリル基である。ナフチル基とは、1−ナフチル基または2−ナフチル基である。キノリル基とは、例えば2−キノリル基、3−キノリル基、4−キノリル基、6−キノリル基などである。トリフルオロメチルキノリル基とは、5−トリフルオロメチル−2−キノリル基、5−トリフルオロメチル−3−キノリル基、5−トリフルオロメチル−4−キノリル基などである。ベンゾチアゾリル基とは、2−ベンゾチアゾリル基、5−ベンゾチアゾリル基などである。
【0012】
本発明において塩とは、生体内で無害の無機酸または有機酸との塩である。
【0013】
本発明の化合物(I)は、以下に示す方法によって製造することができる。
【0014】
例として化合物(I)においてXが−S−で示される基である化合物(Ia)は、下記の反応式に示す方法などによって得ることができる。
【0015】
[反応式]
【0016】
【化3】
【0017】
(反応式中、R1及びR2は前記と同意義であり、Yはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。)
以下に前記反応式の詳細な説明を反応順に示す。
【0018】
(a)3,4−ジハロニトロベンゼン(II)を出発原料として塩基存在下アルコール化合物(III)を反応させることにより、4−ニトロフェニルエーテル化合物(IV)を得ることができる。
【0019】
本反応に使用する塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、金属ナトリウム、金属カリウム、ナトリウムアミドなどの無機塩基またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−n−ブチルアミン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基などがあげられる。
【0020】
本反応において使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、t−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、石油エーテル、n−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられる。
【0021】
本反応においては、銅、酸化銅、ハロゲン化銅、ヨウ化カリウム、トリス[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]アミン、テトラ−n−ブチルアンモニウムクロリド、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、トリカプチルメチルアンモニウムクロリドなどの4級アンモニウム塩、18−クラウン−6 エーテルなどのクラウンエーテルなどを任意に加えることにより反応を加速することもできる。
【0022】
(b)4−ニトロフェニルエーテル化合物(IV)のニトロ基を還元してアミノ基とすることにより、4−アミノフェニルエーテル化合物(V)を得ることができる。引続き、化合物(V)は単離精製することなくアミノ基をアセチル化することにより、アセトアニリド化合物(VI)を得ることができる。
【0023】
ニトロ基を還元してアミノ基とする還元は通常の還元方法でよく、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、白金などを触媒として使用する接触還元、鉄や錫を使用する還元、硫化ナトリウム−塩化アンモニウムを使用する還元、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどを使用する還元などがあげられる。
【0024】
本反応に使用する溶媒は、還元方法により任意に選択すればよく、一般的にはメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、t−ブタノールなどのアルコール、水、酢酸、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどがあげられる。
【0025】
アセチル化はアニリンをアセチル化する通常の方法でよく、アセチル化剤としては酢酸、アセチルクロリド、アセチルブロミド、無水酢酸などがあげられる。
【0026】
本反応に使用する溶媒としては、還元反応に使用した溶媒またはエチルエーテル、石油エーテル、n−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、水、酢酸、硫酸などがあげられる。
【0027】
(c)アセトアニリド化合物(VI)をニトロ化することにより、2−ニトロアセトアニリド化合物(VII)を得ることができる。
【0028】
本反応に使用するニトロ化剤としては、硝酸、発煙硝酸、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸鉄、硝酸ウレアなどがあげられる。
【0029】
使用する溶媒は、ニトロ化剤に応じて任意に選択すればよく、酢酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノールなどがあげられる。
【0030】
(d)2−ニトロアセトアニリド化合物(VII)に塩基存在下チオール化合物(VIII)を反応させることにより、化合物(IX)を得ることができる。化合物(IX)は、反応系内で引続きもしくは単離後加水分解することにより、本発明の化合物(Ia)を得ることができる。
【0031】
本反応に使用する塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、金属ナトリウム、金属カリウム、ナトリウムアミドなどの無機塩基またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−n−ブチルアミン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基などがあげられる。
【0032】
本反応において使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、t−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、石油エーテル、n−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられる。
【0033】
本反応においては、銅、酸化銅、ハロゲン化銅、ヨウ化カリウム、トリス[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]アミン、テトラ−n−ブチルアンモニウムクロリド、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、トリカプチルメチルアンモニウムクロリドなどの4級アンモニウム塩、18−クラウン−6 エーテルなどのクラウンエーテルなどを任意に加えることにより反応を加速することもできる。
【0034】
加水分解反応は、塩基性条件あるいは酸性条件における通常のアミドの加水分解方法であり、反応系内で引続き加水分解する場合は、塩基性条件が好ましい。その時使用する塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、t−ブトキシカリウムなどがあげられる。また、酸性条件で加水分解を行う場合は、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの酸を使用する方法があげられる。
【0035】
本反応で使用する溶媒は、加水分解条件により任意に選択すればよく、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、t−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、蟻酸、酢酸などがあげられる。
【0036】
次に化合物(I)において、Xが−SO−または−SO2−で示される基である化合物は、前述の方法で得ることができる化合物(Ia)を酸化することにより得ることができる。
【0037】
酸化は、スルフィドを酸化してスルホキシドまたはスルホンとする通常の酸化反応もしくはスルホキシドを酸化してスルホンとする通常の酸化反応であり、例えば、過酸化水素、t−ブチルハイドロパーオキシド、メタクロロ過安息香酸、過酢酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過ヨードベンゼンなどを使用する方法などをあげることができる。
【0038】
本反応で使用する溶媒は、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、エチルエーテル、石油エーテル、n−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド、水などがあげられる。
【0039】
本発明の化合物は、経口または非経口的に慣用の投与剤型で投与することができる。これらは、例えば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などであり、いずれも通常の方法により製造することができる。人に対して抗炎症剤、慢性関節リウマチなどに対する自己免疫疾患治療剤及び骨粗鬆症などに対する骨疾患治療剤として使用する場合、その投与量は、年齢、体重、症状、投与経路、投与回数などによって異なるが、通常1日当り1〜1000mgである。
【0040】
【発明の効果】
本発明の化合物(I)は、後述の試験例から明らかなようにIL−1およびIL−6産生阻害活性を有するので、IL−1、IL−6に起因する疾患の治療剤、例えば、抗炎症剤、慢性関節リウマチなどに対する自己免疫疾患治療剤及び骨粗鬆症などに対する骨疾患治療剤として有用である。
【0041】
以下に試験例を示して本発明の効果を説明する。
【0042】
試験例
IL−1β及びIL−6産生阻害作用
[試験方法]ヘパリン処理した正常人末梢血を無菌条件下でリンホプレップ(商品名 第一製薬)に重層して赤血球を除去後、細胞を牛胎児血清10%、ペニシリン100U/ml、ストレプトマイシン100U/ml、ヘペス緩衝液10mM及びL−グルタミン2mMを加えたRPMI−1640培地(ギブコ社)に浮遊させて細胞数を2×106cells/mlに調製した。
【0043】
調製した細胞浮遊液500μl、ConA(シグマ社)2.0μg及び被験化合物(本発明化合物)の上記培地溶液250μlをマイクロプレート(平底24穴、イワキガラス社製)に添加し、5%CO2インキュベーターで48時間培養した。検体の培地溶液は検体をエタノールで溶解後、エタノールの最終濃度が0.05%になるように上記培地溶液で希釈することにより調製した。培養後、細胞上清液中でIL−1β及びIL−6量(pg/ml)をELISAキット(アマシャム社)で測定し、その産生阻害率(%)からIC50値(M)を求めた。なお、被験化合物の濃度は1×10-7M、1×10-6M及び1×10-5Mの3濃度あるいは1×10-5M、0.33×10-4M及び1×10-4Mの3濃度とし、被験化合物の濃度を0に調製したものをコントロールとした[阻害率(%)=(1−T/C)×100:Tは被験化合物の各濃度におけるIL−1βあるいはIL−6産生量、CはコントロールのIL−1βあるいはIL−6産生量]。
【0044】
[結果]試験結果を表1に示す。
【0045】
【表1】
【0046】
【実施例】
以下に製造例を示して本発明をより具体的に説明する。
【0047】
製造例1
4−シクロヘキシルオキシ−5−(3−フルオロフェニルチオ)−2−ニトロアニリン
a)4−シクロヘキシルオキシ−3−フルオロニトロベンゼン
60%水素化ナトリウム36.8gを含むテトラヒドロフラン1260ml懸濁液にシクロヘキサノール94.2gを加え、室温で1時間撹拌した。次いで氷冷下3,4−ジフルオロニトロベンゼン100gを3時間かけて加え、同温度で3.5時間、室温で12時間撹拌した。反応液に3規定塩酸を加え、n−ヘキサンで抽出した。有機層を洗浄(飽和食塩水)、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、抽出液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=50:1)で精製することにより、黄色結晶の4−シクロヘキシルオキシ−3−フルオロニトロベンゼン78.9g(52%)を得た。
m.p.44〜45℃。
【0048】
b)4−シクロヘキシルオキシ−3−フルオロニトロアニリド
4−シクロヘキシルオキシ−3−フルオロニトロベンゼン78.9g、鉄粉82.9g及び塩化アンモニウム5.3gを含む水溶液100mlの混合物を85℃で3.5時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチル200mlを加えた不溶物をセライト濾去した。濾液を乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧下濃縮した。得られた残渣をイソプロピルアルコール330mlに溶解し、氷冷下無水酢酸40.4gを加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水500mlを加え、析出物を濾取した。得られた結晶を酢酸エチル−n−ヘキサンで再結晶することにより、無色結晶の4−シクロヘキシルオキシ−3−フルオロアセトアニリド61.8g(74.5%)を得た。
m.p.123.5〜124.5℃。
【0049】
c)4−シクロヘキシルオキシ−5−フルオロ−2−ニトロアニリド
4−シクロヘキシルオキシ−3−フルオロアセトアニリド54.5gを含む酢酸220ml溶液に60℃で加熱撹拌下発煙硝酸14.3gを15分間かけて加え、5分間撹拌した。反応液を室温に戻し、水300mlを加え、析出物を濾取した。得られた粗結晶を酢酸エチル−n−ヘキサンで再結晶することにより、無色結晶の4−シクロヘキシルオキシ−5−フルオロ−2−ニトロアセトアニリド58.7g(92%)を得た。
m.p.120〜121.5℃。
【0050】
d)4−シクロヘキシルオキシ−5−フルオロ−2−ニトロアセトアニリド
4−シクロヘキシルオキシ−5−フルオロ−2−ニトロアセトアニリド5.0gを含むイソプロピルアルコール50ml懸濁液に3−フルオロチオフェノール2.4g及び20%水酸化ナトリウム水溶液7.4mlを加え、60℃で2.5時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え析出物を濾取した。得られた結晶をアセトンで再結晶することにより、橙色結晶の4−シクロヘキシルオキシ−5−(3−フルオロフェニルチオ)−2−ニトロアニリン6.4g(89%)を得た。
m.p.87〜89℃。
【0051】
製造例2〜26
製造例1−d)で用いた3−フルオロチオフェノールに代えてチオフェノール、2−フルオロチオフェノール、4−フルオロチオフェノール、2−クロロチオフェノール、3−クロロチオフェノール、4−クロロチオフェノール、3−ブロモチオフェノール、3−メトキシチオフェノール、3−メチルチオフェノール、3−トリフルオロメチルチオフェノール、4−ニトロチオフェノール、2,3−ジクロロチオフェノール、3,4−ジクロロチオフェノール、2,6−ジメチルチオフェノール、2−メルカプトピリジン、4−メルカプトピリジン、2−メルカプトピリミジン、2−メルカプトチオフェン、2−メルカプトチアゾール、3−メルカプトトリアゾール、1−ナフタレンチオール、2−ナフタレンチオール、2−キノリンチオール、4−メルカプト−7−トリフルオロメチルキノリンまたは2−メルカプトベンゾチアゾールを用い、製造例1−d)の方法に準拠してチオエーテル化することにより、表2−1及び表2−2に示した本発明の化合物(製造例2〜26の化合物)を得た。
【0052】
【表2】
【0053】
【表3】
【0054】
製造例27、28
製造例1−a)で用いたシクロヘキサノールの代わりにシクロペンタノールあるいはシクロヘプタノールを用い、製造例1−a)〜d)の方法に準拠してエーテル化、還元、アセチル化、ニトロ化、チオエーテル化を行うことにより、以下の表3に示した本発明の化合物(製造例27、28化合物)を得た。
【0055】
【表4】
【0056】
製造例29
4−シクロヘキシルオキシ−5−(3−フルオロフェニルスルフィニル)−2−ニトロアニリン
製造例1の方法で得た4−シクロヘキシルオキシ−5−(3−フルオロフェニルチオ)−2−ニトロアニリン3.5gを含むクロロホルム105ml溶液に氷冷下m−クロロ過安息香酸2.0gを加え、30分間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を洗浄(飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和食塩水の順)、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、抽出液を減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム−n−ヘキサンで再結晶することにより、4−シクロヘキシルオキシ−5−(3−フルオロフェニルスルフィニル)−2−ニトロアニリン3.0g(82.5%)を得た。
m.p.181〜182℃。
【0057】
製造例30〜56
製造例29で用いたチオエーテル化合物(製造例1の方法で得た化合物)の代わりに製造例2〜28の方法で得た本発明のチオエーテル化合物を用い、製造例29の方法に準拠して酸化することにより、表4−1、4−2及び4−3に示した本発明の化合物(製造例30〜56の化合物)を得た。
【0058】
【表5】
【0059】
【表6】
【0060】
【表7】
【0061】
製造例57
5−(3−クロロフェニルスルホニル)−4−シクロヘキシルオキシ−2−ニトロアニリン
製造例34の方法で得た5−(3−クロロフェニルスルフィニル)−4−シクロヘキシルオキシ−2−ニトロアニリン0.50gを含むクロロホルム20ml溶液に氷冷下m−クロロ過安息香酸0.46gを加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を洗浄(飽和炭酸水素ナトリウム)、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、抽出液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1:4)で精製後、酢酸エチル−n−ヘキサンで再結晶することにより、5−(3−クロロフェニルスルホニル)−4−シクロヘキシルオキシ−2−ニトロアニリン0.27g(48%)を得た。
m.p.152.5〜154.5℃。
【0062】
製造例58〜62
製造例57で用いたスルホキシド化合物(製造例34の方法で得た本発明の化合物)の代わりに製造例31、29、33、35あるいは45の方法で得た本発明のスルホキシド化合物を用い、製造例57の方法に準拠して酸化することにより、表5に示した本発明の化合物(製造例58〜62の化合物)を得た。
【0063】
【表8】
【産業上の利用分野】
本発明は、サイトカイン類のインターロイキン−1(IL−1)およびインターロイキン−6(IL−6)産生阻害作用を有し、これらサイトカインに起因する疾患の治療剤、例えば、抗炎症剤、慢性関節リウマチなどに対する自己免疫疾患治療剤及び骨粗鬆症などに対する骨疾患治療剤として有用な4−アルコキシ−5−アリールチオニトロアニリン化合物に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)はシクロオキシゲナーゼ阻害作用によるプロスタグランジン(PG)生合成阻害作用を作用機序とするものであり、解熱・鎮痛・抗炎症作用を主たる薬理作用として各種の炎症性・疼痛性疾患に繁用されてきた。
【0003】
また、慢性関節リウマチなどに対しては対症療法的な目的でNSAID、原因療法的な目的で免疫調節剤(DMARD)が使用されている。
【0004】
さらに、骨粗鬆症は閉経後骨粗鬆症と老人性骨粗鬆症に分類されるが、閉経後骨粗鬆症の原因は、閉経後のエストロジェン喪失が骨吸収を過度に促進することによるものであることから、閉経後骨粗鬆症に対する第一選択治療剤としてカルシトニンやエストロジェンなどの骨吸収抑制剤が使用されている。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
従来のNSAIDはその作用機序から胃潰瘍などの消化管障害を惹起し、長期の連続使用において問題点を有している。また、DMARDは未だ薬効と副作用の分離が充分ではない。さらに、カルシトニンは筋肉注射による投与に限られることや耐性化しやすいという問題が上げられ、エストロジェンは乳ガン、子宮内膜ガンの発生率が増加するという問題がある。このように、現在まで満足できる薬剤は開発されていない。
【0006】
近年、免疫担当細胞が産生するサイトカインと総称される活性物質が見い出されてきている。その中でIL−1、IL−6、腫瘍壊死因子などは炎症性サイトカインと呼ばれ、PGの代謝産生系であるアラキドン酸代謝系の活性化、白血球の遊走、急性期蛋白の誘導など炎症メディエーターとしての多彩な働きが解明されてきおり、これら炎症性サイトカインの産生阻害剤は従来とは異なった作用機序による新世代の抗炎症剤、慢性関節リウマチなどに対する自己免疫疾患治療剤として期待されている。さらにIL−1やIL−6は、破骨細胞形成促進因子としても知られており、IL−1およびIL−6産生抑制剤は閉経後骨粗鬆症治療剤としても期待されている。しかしながら、IL−1、IL−6産生阻害作用を有する有用な抗炎症剤、慢性関節リウマチなどに対する自己免疫疾患治療剤または骨粗鬆症などに対する骨疾患治療剤は見いだされていない。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、IL−1およびIL−6産生阻害作用を有する抗炎症剤、自己免疫疾患治療剤および骨疾患治療剤を提供することを目的に鋭意検討した結果、下記に表される4−アルコキシ−5−アリールチオニトロアニリン化合物が目的を達成できることを見いだし、本発明を完成した。
【0008】
すなわち、本発明は、式(I)
【0009】
【化2】
【0010】
[式中、R1は炭素原子数5〜8個のシクロアルキル基を示し、R2は未置換もしくはハロゲン原子、炭素原子数1〜3個のアルコキシ基、炭素原子数1〜3個のアルキル基、トリフルオロメチル基またはニトロ基から選ばれる置換基により1箇所または2箇所を置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、ナフチル基、キノリル基、トリフルオロメチルキノリル基またはベンゾチアゾリル基であり、Xは−S−、−SO−または−SO2−で示される基である。]で表される4−アルコキシ−5−アリールチオニトロアニリン化合物またはその塩である。
【0011】
本発明において、炭素原子数5〜8個のシクロアルキル基とは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基またはシクロオクチル基である。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。炭素原子数1〜3個のアルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基またはイソプロポキシ基である。炭素原子数1〜3個のアルキル基とは、メチル基、エチル基、n−プロピル基またはイソプロピル基である。ピリジル基とは、2−ピリジル基、3−ピリジル基または4−ピリジル基である。ピリミジル基とは、2−ピリミジル基、4−ピリミジル基または5−ピリミジル基である。チエニル基とは、2−チエニル基または3−チエニル基である。チアゾリル基とは、1−チアゾリル基、3−チアゾリル基または5−チアゾリル基である。トリアゾリル基とは、1−トリアゾリル基または5−トリアゾリル基である。ナフチル基とは、1−ナフチル基または2−ナフチル基である。キノリル基とは、例えば2−キノリル基、3−キノリル基、4−キノリル基、6−キノリル基などである。トリフルオロメチルキノリル基とは、5−トリフルオロメチル−2−キノリル基、5−トリフルオロメチル−3−キノリル基、5−トリフルオロメチル−4−キノリル基などである。ベンゾチアゾリル基とは、2−ベンゾチアゾリル基、5−ベンゾチアゾリル基などである。
【0012】
本発明において塩とは、生体内で無害の無機酸または有機酸との塩である。
【0013】
本発明の化合物(I)は、以下に示す方法によって製造することができる。
【0014】
例として化合物(I)においてXが−S−で示される基である化合物(Ia)は、下記の反応式に示す方法などによって得ることができる。
【0015】
[反応式]
【0016】
【化3】
【0017】
(反応式中、R1及びR2は前記と同意義であり、Yはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。)
以下に前記反応式の詳細な説明を反応順に示す。
【0018】
(a)3,4−ジハロニトロベンゼン(II)を出発原料として塩基存在下アルコール化合物(III)を反応させることにより、4−ニトロフェニルエーテル化合物(IV)を得ることができる。
【0019】
本反応に使用する塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、金属ナトリウム、金属カリウム、ナトリウムアミドなどの無機塩基またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−n−ブチルアミン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基などがあげられる。
【0020】
本反応において使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、t−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、石油エーテル、n−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられる。
【0021】
本反応においては、銅、酸化銅、ハロゲン化銅、ヨウ化カリウム、トリス[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]アミン、テトラ−n−ブチルアンモニウムクロリド、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、トリカプチルメチルアンモニウムクロリドなどの4級アンモニウム塩、18−クラウン−6 エーテルなどのクラウンエーテルなどを任意に加えることにより反応を加速することもできる。
【0022】
(b)4−ニトロフェニルエーテル化合物(IV)のニトロ基を還元してアミノ基とすることにより、4−アミノフェニルエーテル化合物(V)を得ることができる。引続き、化合物(V)は単離精製することなくアミノ基をアセチル化することにより、アセトアニリド化合物(VI)を得ることができる。
【0023】
ニトロ基を還元してアミノ基とする還元は通常の還元方法でよく、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、白金などを触媒として使用する接触還元、鉄や錫を使用する還元、硫化ナトリウム−塩化アンモニウムを使用する還元、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどを使用する還元などがあげられる。
【0024】
本反応に使用する溶媒は、還元方法により任意に選択すればよく、一般的にはメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、t−ブタノールなどのアルコール、水、酢酸、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどがあげられる。
【0025】
アセチル化はアニリンをアセチル化する通常の方法でよく、アセチル化剤としては酢酸、アセチルクロリド、アセチルブロミド、無水酢酸などがあげられる。
【0026】
本反応に使用する溶媒としては、還元反応に使用した溶媒またはエチルエーテル、石油エーテル、n−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、水、酢酸、硫酸などがあげられる。
【0027】
(c)アセトアニリド化合物(VI)をニトロ化することにより、2−ニトロアセトアニリド化合物(VII)を得ることができる。
【0028】
本反応に使用するニトロ化剤としては、硝酸、発煙硝酸、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸鉄、硝酸ウレアなどがあげられる。
【0029】
使用する溶媒は、ニトロ化剤に応じて任意に選択すればよく、酢酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノールなどがあげられる。
【0030】
(d)2−ニトロアセトアニリド化合物(VII)に塩基存在下チオール化合物(VIII)を反応させることにより、化合物(IX)を得ることができる。化合物(IX)は、反応系内で引続きもしくは単離後加水分解することにより、本発明の化合物(Ia)を得ることができる。
【0031】
本反応に使用する塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、金属ナトリウム、金属カリウム、ナトリウムアミドなどの無機塩基またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−n−ブチルアミン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基などがあげられる。
【0032】
本反応において使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、t−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、石油エーテル、n−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられる。
【0033】
本反応においては、銅、酸化銅、ハロゲン化銅、ヨウ化カリウム、トリス[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]アミン、テトラ−n−ブチルアンモニウムクロリド、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、トリカプチルメチルアンモニウムクロリドなどの4級アンモニウム塩、18−クラウン−6 エーテルなどのクラウンエーテルなどを任意に加えることにより反応を加速することもできる。
【0034】
加水分解反応は、塩基性条件あるいは酸性条件における通常のアミドの加水分解方法であり、反応系内で引続き加水分解する場合は、塩基性条件が好ましい。その時使用する塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、t−ブトキシカリウムなどがあげられる。また、酸性条件で加水分解を行う場合は、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの酸を使用する方法があげられる。
【0035】
本反応で使用する溶媒は、加水分解条件により任意に選択すればよく、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、t−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、蟻酸、酢酸などがあげられる。
【0036】
次に化合物(I)において、Xが−SO−または−SO2−で示される基である化合物は、前述の方法で得ることができる化合物(Ia)を酸化することにより得ることができる。
【0037】
酸化は、スルフィドを酸化してスルホキシドまたはスルホンとする通常の酸化反応もしくはスルホキシドを酸化してスルホンとする通常の酸化反応であり、例えば、過酸化水素、t−ブチルハイドロパーオキシド、メタクロロ過安息香酸、過酢酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過ヨードベンゼンなどを使用する方法などをあげることができる。
【0038】
本反応で使用する溶媒は、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、エチルエーテル、石油エーテル、n−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド、水などがあげられる。
【0039】
本発明の化合物は、経口または非経口的に慣用の投与剤型で投与することができる。これらは、例えば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などであり、いずれも通常の方法により製造することができる。人に対して抗炎症剤、慢性関節リウマチなどに対する自己免疫疾患治療剤及び骨粗鬆症などに対する骨疾患治療剤として使用する場合、その投与量は、年齢、体重、症状、投与経路、投与回数などによって異なるが、通常1日当り1〜1000mgである。
【0040】
【発明の効果】
本発明の化合物(I)は、後述の試験例から明らかなようにIL−1およびIL−6産生阻害活性を有するので、IL−1、IL−6に起因する疾患の治療剤、例えば、抗炎症剤、慢性関節リウマチなどに対する自己免疫疾患治療剤及び骨粗鬆症などに対する骨疾患治療剤として有用である。
【0041】
以下に試験例を示して本発明の効果を説明する。
【0042】
試験例
IL−1β及びIL−6産生阻害作用
[試験方法]ヘパリン処理した正常人末梢血を無菌条件下でリンホプレップ(商品名 第一製薬)に重層して赤血球を除去後、細胞を牛胎児血清10%、ペニシリン100U/ml、ストレプトマイシン100U/ml、ヘペス緩衝液10mM及びL−グルタミン2mMを加えたRPMI−1640培地(ギブコ社)に浮遊させて細胞数を2×106cells/mlに調製した。
【0043】
調製した細胞浮遊液500μl、ConA(シグマ社)2.0μg及び被験化合物(本発明化合物)の上記培地溶液250μlをマイクロプレート(平底24穴、イワキガラス社製)に添加し、5%CO2インキュベーターで48時間培養した。検体の培地溶液は検体をエタノールで溶解後、エタノールの最終濃度が0.05%になるように上記培地溶液で希釈することにより調製した。培養後、細胞上清液中でIL−1β及びIL−6量(pg/ml)をELISAキット(アマシャム社)で測定し、その産生阻害率(%)からIC50値(M)を求めた。なお、被験化合物の濃度は1×10-7M、1×10-6M及び1×10-5Mの3濃度あるいは1×10-5M、0.33×10-4M及び1×10-4Mの3濃度とし、被験化合物の濃度を0に調製したものをコントロールとした[阻害率(%)=(1−T/C)×100:Tは被験化合物の各濃度におけるIL−1βあるいはIL−6産生量、CはコントロールのIL−1βあるいはIL−6産生量]。
【0044】
[結果]試験結果を表1に示す。
【0045】
【表1】
【0046】
【実施例】
以下に製造例を示して本発明をより具体的に説明する。
【0047】
製造例1
4−シクロヘキシルオキシ−5−(3−フルオロフェニルチオ)−2−ニトロアニリン
a)4−シクロヘキシルオキシ−3−フルオロニトロベンゼン
60%水素化ナトリウム36.8gを含むテトラヒドロフラン1260ml懸濁液にシクロヘキサノール94.2gを加え、室温で1時間撹拌した。次いで氷冷下3,4−ジフルオロニトロベンゼン100gを3時間かけて加え、同温度で3.5時間、室温で12時間撹拌した。反応液に3規定塩酸を加え、n−ヘキサンで抽出した。有機層を洗浄(飽和食塩水)、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、抽出液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=50:1)で精製することにより、黄色結晶の4−シクロヘキシルオキシ−3−フルオロニトロベンゼン78.9g(52%)を得た。
m.p.44〜45℃。
【0048】
b)4−シクロヘキシルオキシ−3−フルオロニトロアニリド
4−シクロヘキシルオキシ−3−フルオロニトロベンゼン78.9g、鉄粉82.9g及び塩化アンモニウム5.3gを含む水溶液100mlの混合物を85℃で3.5時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチル200mlを加えた不溶物をセライト濾去した。濾液を乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、減圧下濃縮した。得られた残渣をイソプロピルアルコール330mlに溶解し、氷冷下無水酢酸40.4gを加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水500mlを加え、析出物を濾取した。得られた結晶を酢酸エチル−n−ヘキサンで再結晶することにより、無色結晶の4−シクロヘキシルオキシ−3−フルオロアセトアニリド61.8g(74.5%)を得た。
m.p.123.5〜124.5℃。
【0049】
c)4−シクロヘキシルオキシ−5−フルオロ−2−ニトロアニリド
4−シクロヘキシルオキシ−3−フルオロアセトアニリド54.5gを含む酢酸220ml溶液に60℃で加熱撹拌下発煙硝酸14.3gを15分間かけて加え、5分間撹拌した。反応液を室温に戻し、水300mlを加え、析出物を濾取した。得られた粗結晶を酢酸エチル−n−ヘキサンで再結晶することにより、無色結晶の4−シクロヘキシルオキシ−5−フルオロ−2−ニトロアセトアニリド58.7g(92%)を得た。
m.p.120〜121.5℃。
【0050】
d)4−シクロヘキシルオキシ−5−フルオロ−2−ニトロアセトアニリド
4−シクロヘキシルオキシ−5−フルオロ−2−ニトロアセトアニリド5.0gを含むイソプロピルアルコール50ml懸濁液に3−フルオロチオフェノール2.4g及び20%水酸化ナトリウム水溶液7.4mlを加え、60℃で2.5時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え析出物を濾取した。得られた結晶をアセトンで再結晶することにより、橙色結晶の4−シクロヘキシルオキシ−5−(3−フルオロフェニルチオ)−2−ニトロアニリン6.4g(89%)を得た。
m.p.87〜89℃。
【0051】
製造例2〜26
製造例1−d)で用いた3−フルオロチオフェノールに代えてチオフェノール、2−フルオロチオフェノール、4−フルオロチオフェノール、2−クロロチオフェノール、3−クロロチオフェノール、4−クロロチオフェノール、3−ブロモチオフェノール、3−メトキシチオフェノール、3−メチルチオフェノール、3−トリフルオロメチルチオフェノール、4−ニトロチオフェノール、2,3−ジクロロチオフェノール、3,4−ジクロロチオフェノール、2,6−ジメチルチオフェノール、2−メルカプトピリジン、4−メルカプトピリジン、2−メルカプトピリミジン、2−メルカプトチオフェン、2−メルカプトチアゾール、3−メルカプトトリアゾール、1−ナフタレンチオール、2−ナフタレンチオール、2−キノリンチオール、4−メルカプト−7−トリフルオロメチルキノリンまたは2−メルカプトベンゾチアゾールを用い、製造例1−d)の方法に準拠してチオエーテル化することにより、表2−1及び表2−2に示した本発明の化合物(製造例2〜26の化合物)を得た。
【0052】
【表2】
【0053】
【表3】
【0054】
製造例27、28
製造例1−a)で用いたシクロヘキサノールの代わりにシクロペンタノールあるいはシクロヘプタノールを用い、製造例1−a)〜d)の方法に準拠してエーテル化、還元、アセチル化、ニトロ化、チオエーテル化を行うことにより、以下の表3に示した本発明の化合物(製造例27、28化合物)を得た。
【0055】
【表4】
【0056】
製造例29
4−シクロヘキシルオキシ−5−(3−フルオロフェニルスルフィニル)−2−ニトロアニリン
製造例1の方法で得た4−シクロヘキシルオキシ−5−(3−フルオロフェニルチオ)−2−ニトロアニリン3.5gを含むクロロホルム105ml溶液に氷冷下m−クロロ過安息香酸2.0gを加え、30分間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を洗浄(飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和食塩水の順)、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、抽出液を減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム−n−ヘキサンで再結晶することにより、4−シクロヘキシルオキシ−5−(3−フルオロフェニルスルフィニル)−2−ニトロアニリン3.0g(82.5%)を得た。
m.p.181〜182℃。
【0057】
製造例30〜56
製造例29で用いたチオエーテル化合物(製造例1の方法で得た化合物)の代わりに製造例2〜28の方法で得た本発明のチオエーテル化合物を用い、製造例29の方法に準拠して酸化することにより、表4−1、4−2及び4−3に示した本発明の化合物(製造例30〜56の化合物)を得た。
【0058】
【表5】
【0059】
【表6】
【0060】
【表7】
【0061】
製造例57
5−(3−クロロフェニルスルホニル)−4−シクロヘキシルオキシ−2−ニトロアニリン
製造例34の方法で得た5−(3−クロロフェニルスルフィニル)−4−シクロヘキシルオキシ−2−ニトロアニリン0.50gを含むクロロホルム20ml溶液に氷冷下m−クロロ過安息香酸0.46gを加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を洗浄(飽和炭酸水素ナトリウム)、乾燥(無水硫酸マグネシウム)後、抽出液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1:4)で精製後、酢酸エチル−n−ヘキサンで再結晶することにより、5−(3−クロロフェニルスルホニル)−4−シクロヘキシルオキシ−2−ニトロアニリン0.27g(48%)を得た。
m.p.152.5〜154.5℃。
【0062】
製造例58〜62
製造例57で用いたスルホキシド化合物(製造例34の方法で得た本発明の化合物)の代わりに製造例31、29、33、35あるいは45の方法で得た本発明のスルホキシド化合物を用い、製造例57の方法に準拠して酸化することにより、表5に示した本発明の化合物(製造例58〜62の化合物)を得た。
【0063】
【表8】
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JP23354495A JP3740720B2 (ja) | 1995-09-12 | 1995-09-12 | 4−アルコキシ−5−アリールチオニトロアニリン化合物 |
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