MXPA05000020A - Inhibidores de polimerasa ns5b de la infeccion del virus de la hepatitis c (hcv). - Google Patents

Inhibidores de polimerasa ns5b de la infeccion del virus de la hepatitis c (hcv).

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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos con la formula 1, composiciones y metodos que son utiles para tratar infecciones viricas y enfermedades asociadas, particularmente infecciones de HCV y enfermedades asociadas. (ver formula 1).

Description

INHIBIDORES DE POLI ERASA NS5B DE LA INFECCION DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C (HCV) CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos, procedimientos para su síntesis, composiciones y métodos para el tratamiento y prevención de la infección del virus de la hepatitis C (HCV). En particular, la presente invención proporciona nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y métodos para usar estos compuestos en el tratamiento o la prevención de la invención de HCV, La presente invención también proporciona procedimientos e intermedios para la síntesis de estos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El virus de la hepatitis C (HCV) es el principal agente etiológico en todo el mundo de la hepatitis que no es A o B de post-transfusión o adquirida en comunidad. Se estima que más de 150 millones de personas es en todo el mundo están infectadas por este virus. Un elevado porcentaje de portadores acaban como infectados crónicos y muchos evolucionan hacia una enfermedad crónica del hígado, la denominada hepatitis C crónica. Este grupo presenta a su vez un elevado riesgo de sufrir enfermedades graves del hígado tales como la cirrosis del hígado, el carcinoma hepatocelular y la enfermedad de hígado terminal que conduce a la muerte. El mecanismo por el cual HCV establece una resistencia viral y causa una elevada tasa de enfermedad crónica del hígado no ha sido elucidado por completo. No se sabe cómo interacciona HCV con el sistema inmune del hospedante y cómo lo evade. Además, los papeles de la respuesta inmunes celular y humoral en la protección frente a la infección y la enfermedad de HCV todavía no han sido establecidos. Se ha publicado que las inmunoglobulinas participan en la profilaxis de la hepatitis viral asociada a transfusiones, sin embargo, el Centro para el Control de Enfermedades no recomienda actualmente el tratamiento con inmunoglobulinas con este fin. La falta de una respuesta inmune protectora eficaz está obstaculizando el desarrollo de una vacuna o de medidas de profilaxis posteriormente a la exposición adecuadas, por lo que, a corto plazo, las esperanzas están depositadas firmemente en las intervenciones antivirales. Se han llevado a cabo diversos estudios clínicos con el objetivo de identificar agentes farmacéuticos capaces de tratar de formar eficaz la infección de HCV en pacientes afectados por hepatitis C crónica. Estos estudios han incluido el uso de interferón -alfa, por sí solo o en combinación con otros agentes antivirales: Dichos estudios han demostrado que un número sustancial de los participantes no responden a estas terapias, y de aquellos que responden favorablemente, se descubrió que una gran proporción vuelve a recaer después de la finalización del tratamiento.
Hasta hace poco, el interferón (IFN) era la única terapia disponible de beneficio contrastado aprobada en la clínica para pacientes con hepatitis C crónica, Sin embargo, la respuesta sostenida es baja, y el tratamiento con interferón también induce efectos secundarios graves (esto es, retinopatía, tiroiditis, pancreatitis aguda, depresión) que disminuyen la calidad de vida de pacientes tratados. Recientemente, el interferón en combinación con ribavirina ha sido aprobado para pacientes que no responden al IFN por sí solo. Sin embargo, los efectos secundarios provocados por el IFN ni se ven reducidos con estas terapias de combinación. Por lo tanto, existe una necesidad de desarrollar agentes antivirales eficaces para el tratamiento de infección de HCV que superen las limitaciones de las terapias farmacéuticas existentes.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona compuestos, composiciones y métodos que son útiles para tratar infecciones vírales y las enfermedades asociadas, particularmente las infecciones de HCV y las enfermedades asociadas. Los compuestos de la invención inhiben la replicación vírica, preferiblemente la replicación de HCV. Los métodos de la invención comprende administrar a un hospedante infectado o susceptible una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto como el representado por la fórmula 1 , o una sal o un profármaco suyo farmacéuticamente aceptable.
Fórmula 1 En la fórmula 1 , X representa un enlace covalente o es seleccionado del grupo NR2, S, O, C=0, C(R2)(R'2), CF2, CCI2, CR20'2, CR2NR'2, SO, y S02; Y es seleccionado del grupo alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido; Z es seleccionado del grupo de arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; dos sustituyentes adyacentes cualesquiera de Y o Z pueden ser considerados en conjunto para formar un anillo carbociclico o heterocíclico cerrado de 5 a 7 miembros; Y es seleccionado del grupo que consiste en alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilo, cicloaiquilo y aralquilo; R2 es H, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, aralquilo heteroarilo o heteroaralquilo; R3 es seleccionado del grupo H, OH, OR2, N(R2)(R'2) y N(R2)-T-W en el que T representa a un grupo alquilo o cicloalquilo de 1 a 8 carbonos sustituido o no sustituido; W se selecciona del grupo OH, N(R2)(R"2), CON(R2)(R'2), OCO N(R2)(R'2), NCON(R2)(R'2) y CO2R2; A representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido; los sustituyentes X y R1 C= están conectados a A en una relación espacial 1 ,2, 1 ,3, 01 ,4; los sustituyentes A y COR3 tienen una configuración E (trans) con respecto al doble enlace al que están unidos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Abreviaturas y definiciones A menos que se defina de otro modo, las abreviaturas usadas aquí son convencionales. Los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren a un método para aliviar o eliminar una enfermedad y/o sus síntomas concomitantes. Los términos "prevenir" y "prevención" se refieren a un método para evitar que un sujeto contraiga una enfermedad. Tal como se usan aquí, "prevenir" y "prevención" también incluyen reducir el riesgo de un sujeto de contraer una enfermedad. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto que está siendo administrado que es suficiente para evitar el desarrollo o para aliviar al menos en parte uno o más de los síntomas de la enfermedad que está siendo tratada. El término "infección vírica" se refiere a la introducción de un virus de las células o tejidos, por ejemplo, el virus de la hepatitis C (HCV). En donde general, la introducción también está asociada a la replicación. La infección vírica puede ser determinada midiendo el título de anticuerpos del virus en muestra de un fluido biológico, tal como la sangre, usando por ejemplo un inmunoensayo con enzimas. Otros métodos de diagnosis adecuados incluyen las técnicas moleculares, tales como el RT-PCR, el ensayo de captura híbrida directa, la amplificación basada en la secuencia de ácido nucleico, y otros similares. Un virus puede infectar un órgano, por ejemplo el hígado, y provocar la enfermedad, por ejemplo la hepatitis, la cirrosis, la enfermedad crónica del hígado y el carcinoma hepatocelular. "Virus Flaviviridae-, tal como se usa aquí, se refiere a un virus de la familia Flaviviridae, cuya familia incluye el Flavivirus, el Pestivirus y el Hepacivirus o el género de virus similares de la hepatitis C. Las especies representativas del género Flavivirus incluyen el virus de la fiebre amarilla, virus de la encefalitis tick-bome, el virus Río Bravo, el virus de encefalitis Japonesa, el virus Tyuleniy, el virus Ntaya, el virus S de Uganda, el virus Dengue y el virus Modoc. Las especies representativas del género Pestivirus incluyen el virus de ia diarrea bobina, el virus de la enfermedad de frontera y el virus de la cólera porcina. Una especie respectiva del género de los virus similares al de la hepatitis C es el virus de la hepatitis C. Los virus no asignados de la familia Flaviviridae están incluidos en el significado de virus Flaviviridae. El término "modular" se refiere a la capacidad de un compuesto para aumentar o disminuir la actividad catalítica de una polimerasa vírica, por ejemplo una polimerasa de ARN vírica. Preferiblemente, un modulador activa la actividad catalítica de una polimerasa vírica o, más preferiblemente, activa o inhibe la actividad catalítica de una polimerasa vírica dependiendo de la concentración del compuesto expuesto a la polimerasa vírica o, aún más preferiblemente, inhibe la actividad catalítica de una polimerasa vírica. El término "modificar" se refiere al acto de alterar, en parte o por completo, la estructura de una molécula, por ejemplo una proteína. La modificación puede ser covalente o no covalente, e incluye, pero no se limita a, la agregación, asociación, sustitución, conjugación y/o eliminación de un grupo químico. La modificación puede alterar la función u otras propiedades (por ejemplo, químicas, físicas) de la molécula. El término "alquilo", en sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a no ser que se indique lo contrario, una cadena lineal o ramificada, o un radical hidrocabonado cíclico, o una combinación de ellos, que puede encontrarse completamente saturado, mono- o poliinsaturado y que puede incluir radicales di- y multivalentes, que tiene el número de átomos de carbonos indicados (es decir, C C8 significa de 1 a 8 átomos de carbono). Los ejemplos de radicales hidrocarbonados saturados incluyen grupos tales como, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)etil, ciclopropiimetilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y otros similares. Un grupo alquilo insaturado es aquel que tiene uno o más enlaces dobles o triples, Los ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-¡sopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1 ,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros superiores. El término "alquenilo" en sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de un alcano, por ejemplo -CH2 CH2 CH2 CH2-. Un "alquilo inferior" o un "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que tiene ocho o menos átomos de carbono. Los términos "alcoxi", "alquilamina" y "alquitio" se refieren a aquellos grupos que tiene un grupo alquilo unido al resto de las molécula a través de un átomo de oxígeno, de nitrógeno o de azufre, respectivamente. De forma similar, el término "dialquilamino" se usa en un sentido convencional para referirse a -NR'15R15" en el que los grupos R pueden ser el mismo grupo alquilo o puede ser distintos grupos alquilo. El término "heteroalquilo", por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a no ser que se indique lo contrario, una cadena estable lineal o ramificada, o un radical hidrocarbonado cíclico, o combinaciones de ellos, completamente saturados o que contienen entre 1 y 3 grados de insaturación, que consiste en el número establecido de átomos de carbono y entre uno o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S, y en el que los átomos de nitrógeno y de azufre opcionalmente puede estar oxidados y el heteroátomo de nitrógeno opcionalmente puede estar cuaternizado. El heteroátomo(s) de O, N y S pueden estar colocados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. Los ejemplos incluyen - CH2-CH2-O-CH3, - CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(0)-CH3l -CH2-CH2-S(0)2-CH3, -CH=CH2-0-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Pueden estar consecutivos hasta dos átomos heteroátomos, tales como, por ejemplo, - CH2-NH-OCH3. También se incluyen en el término "heteroalquilo" los radicales descritos a continuación con más detalle como "heterocicloalquilo". El término "heteroalquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de heteroalquilo, por ejemplo -CH2-CH2-S-CH2-CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar cualquiera de los dos extremos de la cadena, o ambos. Incluso, para los grupos de unión alquileno y heteroalquileno, no se limita ninguna orientación del grupo de unión. Los términos "cicloalqullo" y "heterocicloalquilo", por sí mismos o en combinación con otros términos, representan, a no ser que se indique lo contrario, las versiones cíclicas "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente.
Adicionalmente, para el heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la cual se une el heterociclo al resto de la molécula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, -ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, y otros similares. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3- piperidiniio, 4-morfolinilo, 3- morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, -piperazinilo, 2- piperazinilo, y otros similares. Los términos "halo" o "halógeno", por sí mismos o como parte de otros sustituyente, significa, a no ser que se indique lo contrario, un átomo de flúor, de cloro, de bromo o de yodo. Adicionalmente, términos tales como "Fluoroalquilo", pretenden incluir monofluoroalquilos y polifluoroalquilos. El término "arilo", empleado en solitario o en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltioxi, aralquilo) significa, a no ser que se indique lo contrario, un sustituyente aromático que puede ser un anillo sencillo o un anillo múltiple (de hasta tres anillos) que pueden estar fusionados o unidos covalentemente. El término "heteroarilo" pretende incluir aquellos anillos arilos que contiene entre cero y cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en el que los átomos de nitrógeno y de azufre opcionalmente están oxidados, y el átomo(s) de nitrógeno opcionalmente está cuaternizado. Los grupos "heteroarilos" pueden estar unidos al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, -naftilo, 2- naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2- fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-¡soxazol'ilo, 4-¡soxazolilo, 5-¡soxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-benzimidazolilo, -indolilo, 5-indolilo, -isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo, y 6-quinolilo. Loa sustituyentes de cada uno de los sistemas de anillos mencionados son seleccionados del grupo de sustituyentes aceptables descrito a continuación. El término "aralquilo" prende incluir aquellos radicales es los que un grupo arilo o heteroarilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y otros similares) o a un grupo heteroalquilo (por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo, y otros similares). Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo heteroalquilo" y "arilo") pretende incluir tanto las formas sustituidas como las no sustituidas de los radicales indicados. Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se presentan a continuación. Los sustituyentes de los radicales alquilo y heteroalquilo (incluyendo los grupos a menudo denominados alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, y heterocilcoalquenilo) puede ser una variedad de grupos seleccionados ente: -OR', =0, =NR\ =N-OR', -NR'R"-SR\ -halógeno, -SiR'R"R, -OC(0)R\ -C(0)R\ -C02R, CONR'R", -OC(0)NR'R"-NR'C(0)R\ -NR'-C(0)NR"R", -NR'COOR", -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=N-H, -NH- C(NH2)=NR\ -S(0)R\ S(0)2R', -S(0)2NR'R", -CN y -N02 en un número que oscila entre cero y (2N+1), en el que N es el número total de átomos de carbono en dicho radical. R', R" y X" se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, Cl-Coalquilo y heteroalquilo no sustituidos, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, alquilo no sustituido, grupos alcoxi o tioalcoxi, o grupos arilalquilo-(C1-C4). Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden estar combinados con el mismo átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3 a 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" pretende incluir 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. De la anterior discusión de sustituyentes, una persona con conocimientos en la técnica entenderá que el término "alquilo" pretende incluir grupos tales como el haloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) el acilo (por ejemplo, -C(0)CH3, -C(0)CF3, -C(0)CH2OCH3j otros similares). De forma similar, los sustituyentes de los grupos arilo son variados y se seleccionan entre: -OR, -OC(0)R, -NR'R", -SR, -R', -CN, -N02, -C02R\ -CONR'R", -C(0)R', -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R',-NR"C(0)2R', -NR'-C(0)NR"R"\ -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(0)R', -S(0)2R*, -S(0)2NR'R", -N3, -CH(Ph)2, perfluoroalcoxi (C1-C4), y perfluoroalquilo(C1-C4), en un número que oscila entre cero y el número total de valencias libres del sistema de anillo aromático; en el que R', R" y R"'son seleccionados entre hidrógeno, alquilo y heteroalquilo C1-C8, arilo no sustituido, arilo no sustituido-alquilo (C1-C4), y ariloxi no sustituido-alquilo (C C4).
Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes al anillo arilo pueden ser remplazados opcionalmente por un sustituyente de fórmula -S-C(0)-(CH2)q-R-, en el que S y R son de forma independiente -NH-, -O-, -CH2-o un enlace sencillo, y el subíndice q es un número entero entre 0 y 2. De forma alternativa, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo pueden ser remplazados opcionalmente por un sustituyente de fórmula -A-(CH2)w-B-, en los A y B son de forma independiente -CH2-, -O-, -NH-i -S-, -S(O)-, -S(0)2NR'- o un enlace sencillo, y w es un número entero entre 1 y 3. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo formado de este modo puede ser reemplazado opcionalmente por un enlace doble. De forma alternativa, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo pueden ser reemplazados opcionalmente por un sustituyente de fórmula -(CH2)W-G--(CH2)w-, en la que w y w' son de forma independientemente números-enteros entre 0 y 3, G es -O-, -NR'-, -S-, -S(0)2l ó -S(0)2NR'-. El sustituyente R' en -NR'-y -S(0)2NR'- es seleccionado entre nitrógeno y un alquilo C1-C6 no sustituido. Tal como se usa aquí, el término "heteroátomo" pretende incluir oxígeno (O), nitrógeno (N) -(CH2)W-, y azufre (S). El término "sales farmacéuticamente aceptables" pretende incluir las sales de los compuestos activos que son preparados con bases o ácidos relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares descritos aquí que estén presentes en los compuestos. Si los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácídas, se pueden obtener las sales de adición básicas poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, bien en bruto o bien en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales sódicas, potásicas, cálcicas, de amonio, de amino orgánico, o magnésicas, o una sal similar. Si los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, se pueden obtener las sales de adición ácidas poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, tanto en bruto como en disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, el bromhídrico, el nítrico, el carbónico, el monohidrogenocarbónico, el fosfórico, el monohidrogenofosfórico, el dihidrogenofosfórico, el sulfúrico, el monohidrogenosulfúrico, el yodhídrico o el fosforoso y otros similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como el ácido acético, el propiónico, el isobutírico, el maleico, el masónico, el benzoico, el succínico, el subérico, el fumárico, el mandélico, el itálico, el bencenosulfónico, el p-tolilsulfónico, el cítrico, el tartárico, el metiisulfónico, y otros similares. También se incluyen las sales de aminoácidos tales como el arginato y otros similares, y las sales de ácidos orgánicos como los ácidos glucurónico o galactourónico y otros similares (véase, por ejemplo, Berge, S. M. y col (1997) J. Pharm. Sci., 66: 1-19). Determinados compuestos específicos de la presente invención contienen las dos funcionalidades, básicas y ácida, lo que permite a los compuestos ser transformados en sales de adición tanto básicas como ácidas. Las formas neutras de los compuestos pueden ser regeneradas poniendo en contacto la sal con una base o con un ácido y aislando el compuesto originario de un modo convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en determinadas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los propósitos de la presente invención. Además de las formas de sal, la presente invención proporciona compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos aquí son aquellos compuestos que sufren fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para dar lugar a compuestos de la presente invención. Adicionalmente, los profármacos pueden ser convertidos en los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden ser transformados lentamente en los compuestos de la presente invención cuando son colocados en un reservorio de parche transdermal con una enzima o reactivo químico adecuado. A menudo los profármacos son útiles debido a que, en determinadas situaciones, son más fáciles de administrar que el fármaco originario. Por ejemplo, pueden ser biodisponibles por administración oral mientras que el fármaco originario no lo es. El profármaco también puede presentar una solubilidad mejorada en composiciones farmacológicas en comparación con la del fármaco originario. En la técnica se conocen una amplia variedad de derivados profármaco, tales como los que se basan en la ruptura hidrolítica o en la activación oxidativa del profármaco. Un ejemplo, no limitante, de un profármaco sería un compuesto de la presente invención que es administrado como un éster (el "profármaco"), pero que a continuación es hidrolizado metabólicamente hacia el ácido carboxílico, la entidad activa. Ejemplos adicionales incluyen derivados peptídicos de un compuesto de la invención. Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatada, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que estén abarcadas por el alcance de la presente invención. Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención. Determinados compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles; se pretende que los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales estén incluidos dentro del alcance de la presente invención, a no ser que se indique lo contrario.
Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos de uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radioetiquetados con isótopos radioactivos, tales como por ejemplo con tritio (3H), yodo-125 (125l) o carbono-14 (14C). Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, tanto radioactivas como no, estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
DESCRIPCION DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Las polimerasas víricas generales son objetivos atractivos para el desarrollo de fármacos antivirales. Por ejemplo, se han descrito los inhibidores de la actividad de la polimerasa de ARN vírico; véase, por ejemplo, JAEN, Juan, y col., WO 0177091, Altamura y col., WO 00/06529 y Bailey y col., WO 00/10573, referencias que se incorporan aquí a modo de referencia. La proteína de HCV NS5B es una polimerasa de ARN dependiente de ARN, véase, por ejemplo, Lohman y col. (1977) J Viral. 71 : 8416-8428, Behrens y col. (1996) EMBO J 15: 12-22 e Ishido y col. (1998) Biochem. Biophys. Res. Comm. 244: 35-40, referencias incorporadas aquí a modo de referencia. Las secuencias de diversos genotipos de NS5B de HCV son conocidas (Kato y col. (1990) Proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU. 87: 9524-9528; Webster, G., y col. (2000) Balliere's Clinical Gastroenterology 14, 229- 240; van Doorn, L. J. (1994) J. of Medical Virology 43, 345-356; Houghton, M. (1996) Hepatitis C viruses Fields Virology: Third Edition, editado por B. N.
Fields, D. M. Knipe, P. M. Howley, y col. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, páginas 1035-1058; Lau, J. Y. y col., J. Infect Dis. 1995, 171 (2), 281-9). Sin embargo, la NS5B contiene estructuras de secuencia que son altamente conservados entre todas las polimerasas de ARN dependientes de ARN caracterizadas hasta la fecha. La presente invención proporciona compuestos que presentan actividad antiviral. Se cree que los compuestos de la invención bloquearán la repiicación vírica inhibiendo específicamente la actividad de una polimerasa vírica. La polimerasa de ARN vírica es requerida para la transcripción del ARN genómico, procedimiento que es requerido para la repiicación del genoma de un virus de ARN. Por lo tanto, la inhibición de la polimerasa de ARN vírica inhibirá la repiicación vírica. En el cuadro 1 se presentan ejemplos no limitantes de las modalidades.
Análisis de los compuestos Se puede demostrar que los compuestos y las composiciones sujeto de la invención presentan actividad farmacológica, por ejemplo actividad antiviral, mediante ensayos in vitro e in vivo, conocidos en la técnica. Véase por ejemplo Behrens, S. E., y col. EMBO J. 15: 12-22; Lohmann, V., y col., 1997, J. Virol. 71 : 8416-8428; Ferrari, E. y col., 1999. J. Viral. 73: 1649-1654; Bealieu, P. L. Y col., WO0204425 A2; Perni, R. B. y col., WO 9833501 ; referencias que son incorporadas aquí a modo de referencia. Los compuestos y composiciones sujeto de la invención son capaces de inhibir o de suprimir específicamente una infección vírica, por ejemplo, una infección de HCV. Se puede realizar una determinación in vivo de la actividad antiviral de los compuestos de la invención usando un modelo animal de la infección vírica, por ejemplo un modelo de primate. Los ensayos basados en células se pueden llevara cabo usando, por ejemplo, una línea de células directamente infectada con un virus. También se pueden llevar a cabo ensayos basados en células para determinar la actividad frente a un componente vírico, específico, por ejemplo, una polimerasa. Adicionalmente, se pueden llevar a cabo ensayos bioquímicos o basados en mecanismos, por ejemplo, ensayos de transcripción usando una proteína purificada, análisis Northern blot, RT-PCR, etc. Los ensayos descritos antes son ejemplos y no pretenden limitar el alcance de la invención. Aquella persona con conocimientos en la práctica de la técnica puede apreciar que se pueden realizar modificaciones en los ensayos convencionales para desarrollar ensayos equivalentes que obtengan el mismo resultado.
Son bien conocidos por aquellos con conocimientos en la técnica los ensayos de elevada capacidad de producción para determinar la presencia, la ausencia, la cuantificación, u otras propiedades de compuestos concretos. Dichos ensayos pueden ser adaptados para identificar compuestos capaces de modificar una proteína de polimerasa de ARN dependiente de ARN vírica, por ejemplo NS5B usando proteína funcional. Por tanto, los ensayos preferidos detectan el potenciamiento o la inhibición de la actividad de ARN dependiente de ARN de HCV.
Composiciones En vista de la actividad antiviral asociada a los compuestos descritos anteriormente, la presente invención además proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los anteriores compuestos combinados con un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la invención proporciona los compuestos sujeto de la invención combinados con excipiente farmacéuticamente aceptable tal como una disolución salina u otro medio estéril, agua, gelatina, un aceite, etc., para formar composiciones farmacéuticamente aceptables. Las composiciones y/o compuestos pueden ser administrados por sí solos o en combinación con cualquier vehículo, diluyente, etc. conveniente, y dicha administración puede ser proporcionada en una dosis sencilla o en dosis múltiples. Los vehículos útiles incluyen medios de sólidos, semisólidos o líquidos, que incluyen agua y disolventes orgánicos no tóxicos.
En otra modalidad, la invención proporciona los compuestos sujetos de la invención en la forma de un profármaco, que puede ser transformado metabólica o químicamente en el compuesto sujeto de la invención por el hospedante receptor. En la técnica se conoce una amplia variedad de derivados de profármacos tal como los que se basan en la ruptura hidrolítica o en la activación oxidativa del profármaco. Las composiciones pueden ser proporcionadas en cualquier forma conveniente, incluyendo pastillas, cápsulas, rombos, caramelos duros, polvos, sprays, cremas, supositorios, etc. Como tal, las composiciones, en unidades de dosis farmacéuticamente aceptables o en bruto, pueden ser incorporadas en una variedad de recipientes. Por ejemplo, las unidades de dosis pueden ser incluidas en una variedad de recipientes que incluye cápsulas, pildoras, etc.
Métodos de uso En otro aspecto, la presente invención proporciona nuevos métodos para el uso de los compuestos y composiciones anteriores. En particular, la invención proporciona nuevos métodos para tratar o prevenir las infecciones víricas, por ejemplo la infección de HCV. La invención también proporciona nuevos métodos para tratar o prevenir enfermedades que resultan de infecciones víricas, en parte o por completo, preferiblemente enfermedades que resultan de, en parte o por completo, de una infección, tal como la hepatitis C, la cirrosis, la enfermedad crónica del hígado y el carcinoma hepatocelular. Típicamente, los métodos incluyen la administración a un paciente de una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos o composiciones sujetos de la invención. Las composiciones pueden ser combinadas y/o usadas de forma ventajosamente en combinación con otros agentes antivirales que sean agentes terapéuticos o profilácticos, y distintos a los compuestos sujetos. Las composiciones también pueden ser combinadas y/o usadas de forma ventajosa en combinación con agentes que traten condiciones asociadas a menudo con las infecciones víricas que sean sensibles a los compuestos presentes, tales como agentes anti-VIH o agentes inmunosupresivos. En muchos casos, la administración en conjunto con las composiciones sujeto de la invención potencia la eficacia de dichos agentes. Del mismo modo, los presentes compuestos, cuando se combinan o se administran en combinación con otros agentes antivirales pueden ser usados en dosis que son menores que las cantidades esperadas cuando se usan por sí solos, o menores que las cantidades calculadas para la terapia de combinación. Ejemplos de opciones de tratamiento de la hepatitis C (HCV) incluyen los interferones, por ejemplo el interferón alfa-2b, el interferón alfa-2a y el interferón alfacon-1. Se puede alcanzar una dosificación de interferón menos frecuente usando interferón pegilado (interferón unido a un resto de polietilenglicol que mejora significativamente su perfil farmacológico). La terapia de combinación con interferón alfa-2b (pegilado o no pegilado) y ribavarina también ha demostrado ser eficaz en determinadas poblaciones de pacientes. Otros agentes que se están desarrollando actualmente incluyen los inhibidores de replicación de ARN, los agentes antisentido, las vacunas terapéuticas, los inhibidores de proteasa, los inhibidores de helicasa y la terapia de anticuerpos (monoclonal y policlonal). Los compuestos y composiciones de la presente invención también pueden ser usados con agentes que potencian el sistema inmunitario del cuerpo, incluyendo bajas dosis de ciclofosfamida, timostimulina, vitaminas y suplementos nutricionales (por ejemplo, antioxidantes, incluyendo las vitaminas A, C y E, beta-caroteno, zinc, selenio, glutationa, coenzima Q-10 y equinácea), y vacunas, por ejemplo, el complejo inmunoestimulante (ISCOM), que comprende una formulación de vacuna que combina una presentación multimérica 5 de antígeno y un adyuvante. Las composiciones y compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser administrada en cualquier modo eficaz tal como por vía oral, parenteral o tópica. Generalmente, los compuestos son administrados en dosis que oscilan entre aproximadamente 2 mg y hasta aproximadamente 2.000 mg diarios, aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo de la enfermedad objetivo, del paciente, y de la ruta de administración. Las dosis preferidas son administradas oralmente en el intervalo de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg, más preferiblemente en el intervalo entre aproximadamente 0.05 mg/kg y aproximadamente 0.2 mg por kilogramo de peso corporal y por día.
Preparación de los compuestos Los compuestos de esta invención pueden ser preparados mediante uno o más de los siguientes esquemas.
ESQUEMA 1 R1CO-A-M1 +M2-X-Z R1CO-A-X-Z III IV FORMULA 1 ESQUEMA 2 R1COA-X-Z + Y-CO NH - CH2 - C02H NaOAc/AC20 III IV VI En el Esquema 1 , R1-3, A, X y Z son como se ha definido anteriormente. La reacción de I con il para dar III, se puede llevar a cabo usando la química de acoplamiento catalizado por paladio, bien descrita en la técnica (Bussalari, J. C, y col., Org. Lett, 1999, 1 , 965; Yeager, G. W., y col., Synthesis, 1991 , 61 ; Hartwig, J. F., y col., J. Org. Chem., 1999, 64, 5575; Alonso, D. A., y col., Org. Lett., 2000, 2, 1823; Huff, B. E. y col. Org. Synth., 1997, 75, 53). Por tanto, M1 se selecciona del grupo F, Cl, Br, y I; M2 se selecciona del grupo B(OH)2) Sn(R'2)3, NHR2 y OS02CF3; Alternativamente, si M2 se selecciona del grupo F. Cl, Br y I; M1 es seleccionado del grupo B(OH)2) Sn(R'2)3, NHR2 y OS02CF3. La reacción de I con II también puede llevarse a cabo usando una metodología estándar cuando M1 es un haluro de ácido, un haluro de arilo, un haluro de alquilo y otros similares, y M2 es OH, SH, o NHR2, o adecuadamente, cuando M2 es un haluro de ácido, un haluro de arilo, un haluro de alquilo y otros similares, y M1 es OH, SH o NHR2. En la reacción de III con IV para dar lugar a los compuestos de interés, P representa un fósforo sustituido como el que se encuentra en los reactivos de Wittig, de Wittig-Horner y otros similares. Ejemplos de P incluyen el dialcoxi fosfonato, el dialquil fosfinato y otros similares. Las condiciones de la reacción de III con IV para dar lugar a los compuestos de fórmula I también son bien conocidas en la técnica. Véase por ejemplo Moody, C. J., y col. Chem. Commun. 1997, 2391 ; Beecher, J. E., y col., Tetrahedron Lett, (1998), 39, 3927; Dumas, M. y col., Tetrahedron Lett, (1989), 30, 5121 ; Schiavi, B. M., y col., J. Org. Chem. (2002), 67, 620. El esquema 2 representa la conocida síntesis de la azlactona. Véase por ejemplo Herbst, R.M. y col., en Organic Synthesis Vol. 2, página 1. Para alguien con conocimientos ordinarios en la técnica es obvio que es sencillo obtener transformaciones adicionales de los productos e intermedios de los esquemas 1 y 2 usando métodos comunes en la técnica. Estas transformaciones incluyen por ejemplo, la hidrólisis de ésteres, nitrilos y amidas; la reducción de ésteres, amidas y nitrilos; la alquilación, la acilación y la aroilación primaria y secundaria de aminas; la acilación, la aroilacióh y la alquilación de alcoholes; y otras similares.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran en más detalle la preparación y el análisis de compuestos de la invención. Los ejemplos son sólo ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención de modo alguno. Los reactivos y disolventes pueden ser obtenidos a partir de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE. UU.). Todos los reactivos obtenidos comerciales son usados tal cual son recibidos sin ninguna purificación adicional. Los disolventes son usados tal cual son recibidos, o secados sobre agentes desecantes apropiados, y destilados. Los experimentos de RMN de protón son llevados a cabo en un espectrómetro Bruker de 400 MHz, y los desplazamientos químicos son presentados en ppm respecto al patrón TMS. Los experimentos de RMN son llevados a cabo en un espectrómetro Broker de 500 MHz, y los desplazamientos químicos son presentados en ppm referidos a la línea central del deuterocloroformo a 77.0 ppm. Los espectros de masas de baja resolución (ESI) son obtenidos en un espectrógrafo Micromass Platform C. Los espectros de masas de baja resolución (El) y los espectros de masas de alta resolución (FAB), así como los espectros IR y los análisis elementales son llevados a cabo por el laboratorio analítico de Pharmacia. La cromatografía flash de columna se lleva a cabo en columnas preempaquetadas Biotage 40, mientras que la TLC preparativa es llevada a cabo en placas recubiertas de gel de sílice F254 de Merck con capas de sílice de 0.25 mm o de 0.5 mm. A no ser que se indique lo contrario, las reacciones son llevadas a cabo en material de vidrio seco y en atmósfera de nitrógeno.
EJEMPLO 1 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-f5-(2-met¡lfen¡l)-2-fur¡nprop-2-enoico a) Tal como se ilustra en el esquema 1 , se añade agua (20 mi) a una mezcla de 5-bromo-2-furaldehído (2.0 g, 11.4 mmoles), bromuro de tetrabutilamino (3.7 g, 11.4 mmoles), carbonato potásico (3.93 g, 28.5 mmoles), ácido 2-metilfenilborónico (1.7 g, 12.5 mmoles) y acetato de paladio (II) (55.2 mg, 0.23 mmoles). A continuación, la mezcla de reacción es agitada vigorosamente durante 16 horas a 25°C. Una vez que se ha completado, la mezcla de reacción es vertida en un embudo decantador y es diluida con agua (50 mi) y acetato de etilo (150 mi). La capa orgánica es preparada y tratada con 5.0 g de carbón activado durante 30 minutos, después de lo cual la suspensión es filtrada a través de una almohadilla de celita y el filtrado es concentrado para dar lugar al producto de acoplamiento crudo en la forma de un aceite amarillo. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (5 ?10% de acetato de etilo de hexanos) para dar lugar a 1.8 g de 5-(2'-metilfenil)-2-furaldehído. b) A una disolución de N-(benziloxicarbonil)-oc-fosfonoglic¡na trimetil éster (20.0 g, 60.4 mmoles) en metanol (300 mi) se añade 10% Pd/C (200 mg). Posteriormente, el matraz es evacuado y tratado con gas hidrógeno (3 atm) durante 8 horas después de lo cual el matraz es evacuado y rellenado con nitrógeno. La mezcla de reacción es filtrada a través de una almohadilla de celita y es concentrada a presión reducida para dar lugar a 1 1.3 g de -fosfonoglicina trimetil éster, que es usado sin ninguna purificación adicional. c) A una disolución de a-fosfonoglicina trimetil éster (11.3 g, 57.4 mmoles), preparada como se ha descrito anteriormente, en CH2CI2 (200 mi) a 0°C se añade trietilamina (16.1 mi, 86.1 mmoles) seguido de cloruro de benzoilo (7.3 mi, 63.1 mmoles). La reacción es agitada a 0°C durante 1 hora y a continuación a 25°C durante 12 horas. A continuación la mezcla de reacción es vertida en un embudo decantador y es lavada con una disolución de bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica es secada sobre sulfato sódico antes de ser concentrada a presión reducida. El producto crudo es purificado mediante cromatografía en columna (50-»100% de acetato de etilo en hexanos) para dar lugar a 13.9 g de N-benzoil-a-fosfonoglicina trimetil éster. d) A una disolución de N-benzoil-a-fosfonoglicina trimetil éster (200 mg, 0.66 mmoles), preparada como se ha descrito anteriormente, en CH2CI2 (5 mi) a 25°C se le añade 1 ,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (108 µ?, 0.726 mmoles) y la reacción es agitada durante 10 minutos. Una segunda disolución de 5-(2'-metifen¡l)-2-furaldehído (124 mg, 0.66 mmoles), preparada como se ha descrito anteriormente, en CH2CI2 (5 mi) es añadida y la mezcla de reacción combinada es agitada a 25°C durante 2 horas. Una vez que se ha completado, la mezcla de reacción es lavada con HCI al 10% y la capa orgánica es secada sobre sulfato sódico y concentrada para proporcionar el producto crudo en la forma de aceite. Este producto crudo es purificado mediante cromatografía en columna (30% de acetato de etilo en hexanos) para dar lugar a 104 mg de 1-metil-(Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-metilfenoxi)fenil]prop-2-enoato. e) A una disolución de 1-metil-(Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-metilfenoxi)fenil]prop-2-enoato (104 mg, 0.29 mmoles), preparada como se ha descrito anteriormente, en dioxano (5 mi) se añade LiOH 1 N (5 mi). La mezcla de reacción es agitada a 25°C durante 3 horas. A continuación se elimina el dioxano a presión reducida y la mezcla de reacción restante es vertida en un embudo decantador. La capa acuosa es lavada con dietil éter y a continuación es acidificada (pH = 4) mediante tratamiento con HCI al 10% dando lugar a que se desarrolle un precipitado blanco. Se añade una cantidad de acetato de etilo (50 mi) y la capa orgánica es separada, secada sobre sulfato sódico y concentrada para dar lugar a 75 mg de ácido (Z)-2-(benzoilamino-3-[5-(2-metilfenil)-2-fur¡l]prop-2-enoico, que no quiere ninguna purificación adicional.
EJEMPLO 2 Acido (2Z)-2-(benzoilamino 3-y2'-cloro-6-fluoro-1.1'-bifenil-3-inDroD-2- enoico a) A una solución de 2-bromo-4-fluorobenzaldehído (2.0 g, 9.85 mmoles) y ácido 2-clorofenilborónico (2.0 g, 12.1 mmoles) en etilenglicol dimetil éter (20 mi) se añade carbonato sódico 2N (19.7 mi) seguido de tetrakis (triefenilfosfina) paladio (0) (573 mg, 0.50 mmoles). Posteriormente la reacción es agitada a 80°C durante 4 horas en atmósfera de argón. Una vez completada, la mezcla de reacción es vertida en CH2CI2 y se añade agua. La capa orgánica es separada, secada sobre sulfato sódico y es concentrada para proporcionar un aceite crudo. El producto crudo es purificado mediante cromatografía de columna (10% de acetato de etilo en hexanos) para dar lugar a 1.25 g de 3-(2-clorofenil)-4-fluorobenzaldehído. b) Una porción de 3-(2-clorofenil)-4-fluorobenzaldehído, preparado como se ha descrito anteriormente, es convertida posteriormente en ácido Z-2-(benzoilamino)-3-(2'-cloro-6-fluoro-1 ,1 '-bifenil-3-il)prop-2-enoico usando las etapas (d) y (e) descritas previamente en el ejemplo 1.
EJEMPLO 3 Acido (2Z 2-(benzoilam¡no 3-r2-(2-clorofenilV1.3-tiazol-4-inprop-2- enoico a) De acuerdo con la referencia de la bibliografía (Nelly, T. R.; Lang, F. J. Org. Chem. 1996, 61, 4623-4633), se combinan en bruto bromopiruvato de etilo (10.0 mi, 79.7 mmoles) y tiourea (5.5 g, 72.3 mmoles) en un matraz de 100 mi y se calienta lentamente hasta 100°C a lo largo de un período de 1 hora. Aproximadamente a los 70°C se produce una fuerte reacción y la mezcla se vuelve homogénea. Después de alcanzar los 100°C la reacción es calentada durante otros 20 minutos y a continuación es enfriada hasta temperatura ambiente. Durante el enfriamiento el producto de reacción se solidifica dando lugar a 19.0 g de 2-amino-4-tiazolcarboxilato de etilo en bruto que es usado sin ninguna purificación adicional. De acuerdo con la referencia de la bibliografía (Nelly, T. R.; Lang, F. J. Org. Chem. 1996, 61, 4623-4633), el 2-amino-4-tiazolcarboxilato de etilo crudo (19.0 g, 111 mmoles) es combinado con bromuro de sodio (46.7 g, 444 mmoles) y sulfato de cobre (II) (52.4 g, 333 mmoles). A continuación se añade una cantidad de ácido sulfúrico 9N (225 mi) y la mezcla de reacción es enfriada en un baño de hielo/sal. Se añade gota a gota una disolución de nitrato de sodio (8.35 g, 122 mmoles) en agua (100 mi) a esta mezcla de reacción a lo largo de 30 minutos a la vez que se mantiene la temperatura de reacción en 0°C. Una vez que se ha completado la adición, la mezcla de reacción es agitada a 0°C durante 30 minutos y a 25°C durante otras 1.5 horas. A continuación se añade una cantidad de agua (300 mi) y la mezcla de reacción es extraída con dietil éter. Posteriormente, la capa acuosa es basificada (pH 9) mediante la adición de hidróxido sódico al 20% y, a continuación, es extraída una segunda vez con dietil éter. Los extractos orgánicos combinados son secados sobre sulfato sódico y son concentrados. El producto crudo es purificado mediante cromatografía en columna (20% de acetato de etilo en hexanos) para dar lugar a 5.06 g de 2-bromo-4-tiazolcarboxilato de etilo. b) A una disolución de 2-bromo-4-tiazolcarboxilato de etilo (2.0 g, 8.5 mmoles), preparado como se ha descrito anteriormente, en etilenglicol dietil éter (15 mi) se añade ácido 2-clorofenilborónico (1.73 g, 11.1 mmoles), carbonato sódico 2N (17 mi) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (492 mg, 0.43 mmoles). Posteriormente la reacción es sellada y calentada hasta los 80°C durante 3 horas en atmósfera de argón. Una vez completa, la mezcla de reacción es vertida en CH2CI2 y se añade agua. La capa orgánica es separada, secada sobre sulfato sódico y concentrada para dar lugar a un aceite amarillo. El producto crudo es purificado mediante cromatografía en columna (10% de acetato de etilo en hexanos) para dar lugar a 1.44 g de 2-(2-clorofenil)-4-tiazolcarboxilato de etilo. c) A una disolución de 2-(2-clorofenil)-4-tiazolcarboxilato de etilo (1.34 g, 5.0 mmoles), preparado como se ha descrito anteriormente, en CH2CI2 (20 mi) a -78°C se le añade hidruro de diisobutilamino (10.5 mi de disolución 1.0 M en tolueno, 10.5 mmoles) y la mezcla de reacción resultante es agitada a -78°C durante 1 hora después de lo cual se añade fluoruro de sodio (1.5 g) y agua (0.5 mi) y se deja que la mezcla de reacción se caliente hasta temperatura ambiente y entonces es filtrada. El filtrado es concentrado para proporcionar el producto de reducción crudo que es purificado mediante cromatografía en columna (10% de acetato de etilo en hexanos) para dar lugar a 138 mg de [2-(2-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il] carboxialdehído y a 605 mg de [2-(2-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il]metanol. A continuación se usa la porción de [2-(2-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il] carboxialdehído para las siguientes etapas mientras que la porción de [2-(2-clorofenil)- ,3-tiazol-4-il] metanol es convertida en [2-(2-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il] carboxialdehído empleando condiciones de oxidación estándares. d) Una porción de [2-(2-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-il] carboxialdehído, preparado como se ha descrito anteriormente, es posteriormente convertida én ácido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[2-(2-clorofenil)- ,3-tiazol-4-il] prop-2-enoico usando las etapas (d) y (e) previamente descritas en el ejemplo 1.
EJEMPLO 4 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-r2-(2-clorofenil)-1 H-imídazol-5-il] prop-2- enoico a) De acuerdo con la referencia de la bibliografía (Huang, Y.; Luedtke, R. R.; Freeman, R. A.; Wu, L; Mach, R. H. Bioorg. Med. Chem. 2001 , 9, 31 3-3122), a una disolución de hexametildisilazano (36.7 mi, 175 mmoles) en dietil éter (300 mi) a 0°C se añade n-butil-litio (114 mi de una disolución 1.6 M hexanos, 182 mmoles), y la mezcla de reacción es agitada a 0°C durante 30 minutos después de lo cual se añade 2-clorobenzonitrilo (10.0 g, 72.7 mmoles) y la mezcla de reacción es calentada a 25"C y agitada durante 5 horas. Una vez que se ha completado, la reacción es vertida en HCI 2 N y la fase acuosa es lavada dos veces con dietil éter. Esta fase acuosa es basificada a continuación (pH = 12) mediante la adición de hidróxido sódico 6N. Posteriormente, la fase acuosa es extraída con CH2CI2 y los extractos orgánicos combinados son secados sobre sulfato sódico, y son concentrados para proporcionar un sólido crudo. El producto crudo es recristalizado a continuación a partir de acetato de etilo para dar lugar a 5.4 g de 2-clorobencenocarboximidamida. b) De acuerdo con la referencia de la bibliografía (Huang, Y.; Luedtke, R. R.; Freeman, R. A.; Wu, L; Mach, R. H. Bioorg. Med. Chem. 2001 , 9, 3 13-3122), a una mezcla de 2-clorobencenocarboximidamida (5.4 g, 34.8 mmoles), dímero de 1 ,3-dihidroxiacetona (6.2 g, 34.8 mmoles) y cloruro de amonio (7.5 g, 139 mmoles) se le añade hidróxido amónico concentrado (40 mi). La mezcla de reacción es calentada a continuación a reflujo durante 30 minutos, después de lo cual es enfriada hasta temperatura ambiente y es vertida en una mezcla de agua/hielo. Esta suspensión acuosa es extraída con CH2CI2 y los extractos orgánicos combinados son secados sobre sulfato sódico y son concentrados para proporcionar un sólido crudo. El producto crudo es recristalizado en acetato de etilo para dar lugar a 3.9 g de [2-(2-clorofenil)-1 H-imidazol-4-il]metanol. c) A una disolución de [2-(2-clorofenil)- H-imidazol-4-il] metanol (1.0 g, 4.81 mmoles) en CH2CI2 (50 mi) a 25°C se le añade bicarbonato sódico (1.21 g, 14.4 mmoles) seguido de periodinano Dess-Martin (2.29 g, 5.29 mmoles). La mezcla de reacción es agitada a continuación a 25°C durante 1 hora. Posteriormente, la mezcla de reacción es vertida en un embudo decantador, es diluida con CH2CI2 y es lavada con una disolución saturada en sulfito sódico. La capa orgánica es secada sobre sulfato sódico y es concentrada. El producto crudo es purificado mediante cromatografía en columna (50% de acetato de etilo en hexanos) para dar lugar a 182 mg de 2-(2-clorofenil)-1H-imidazol-4-carbaldehído. d) Una cantidad de 2-(2-clorofen¡l)-1 H-imidazol-4-carbaldehído, preparado como se ha descrito anteriormente, es convertida posteriormente en ácido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[2-(2-clorofenil)-1 H-imidazol-5-il] prop-2-enoico usando las etapas (d) y (e) previamente descritas en el ejemplo 1.
EJEMPLO 5 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(5-fenil-1 ,3-oxazol-2-¡l) prop-2-enoico a) De acuerdo con la referencia (Synthesis 1984, 1048-1050), a una disolución de 5-feniloxazol (1.5 g, 10.3 mmoles) en THF: dietil éter (2:1 , 50 mi) a -78°C se le añade n-butil-litio (7.1 mi de disolución 1.6 M en hexanos, 11.4 mmoles). La reacción es agitada a -78°C durante 30 minutos después de lo cual se añade una disolución de N-metil-2-piridil formamida (1.85 mi, 15.5 mmoles) en THF (20 mi). La mezcla de reacción es agitada a -78°C durante 30 minutos y a continuación a 25°C durante 14 horas. Se detiene mediante la adición de agua y es extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas son lavadas con HCI al 10%, con bicarbonato sódico saturado y con disolución salina antes de ser secadas sobre sulfato de sodio y de ser concentradas. El aceite resultante es purificado mediante cromatografía de columna (5% de acetato de etilo en hexanos) para dar lugar a 246 mg de 5-fenil-1,3-oxazol-2-carbaldehído. b) Una cantidad de 5-fenil-1 ,3 oxazol-2-carbaldehído, preparado como se ha descrito anteriormente, es convertido posteriormente en ácido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(5-fenil-1 ,3-oxazol-2-il) prop-2-enoico usando las etapas (d) y (e) descritas previamente en el ejemplo 1.
EJEMPLO 6 Acido (2Z)-2-benzoilam¡no)-3-f4-(2-bromofenoxi)fen¡n prop-2-enoico a) A una mezcla de 4-fluorobenzaldehído (2.5 g, 20.2 mmoles), 2-bromofenol (3.5 g, 20.2 mmoles) y de carbonato potásico (3.35 g, 24.3 mmoles) se le añade N,N-dimetilacetamida (20 mi) y la mezcla de reacción resultante es calentada hasta 150°C durante 12 horas. Una vez completada, la reacción es enfriada hasta temperatura ambiente y es diluida con agua antes de ser extraída con acetato de etilo. Los extractos combinados son lavados con disolución salina y son secados sobre sulfato sódico y son concentrados. El aceite amarillo resultante es purificado mediante cromatografía en columna (5% de acetato de etilo en hexanos) para dar lugar a 2.1 g de 4-(2-bromofenoxi)benza!dehído. b) Una cantidad de 4-(2-bromofenoxi)benzaldehído, preparada como se ha descrito anteriormente, es convertida posteriormente en ácido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-bromofenoxi)fenil]prop-2-enoico usando las etapas (d) y (e) descritas previamente en el ejemplo .
EJEMPLO 7 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-r3-(2-clorofenoxi)fenil1 prop-2-enoico a) A una mezcla de ácido 31-cianofenilborónico (2.84 g, 19.3 mmoles), 2-clorofenol (1.24 g, 9.64 mmoles), acetato de cobre (II) (1.75 g, 9.64 mmoles) y tamices moleculares de 4 Á se le añade CH2CI2 (30 mi). A la vez que se agita a 25°C, se añade piridina (3.89 g, 48.2 mmoles) y la mezcla de reacción es agitada a 25°C durante 48 horas. Una vez completada, la reacción es filtrada, y el filtrado resultante es concentrado para dar lugar a un aceite crudo que es purificado mediante cromatografía en columna (5% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 1.92 g de 3-(2-clorofenoxi)benzonitrilo. b) A una disolución de 4-(2-clorofenoxi)benzonitrilo (1.92 g, 8.34 mmoles) en tolueno:CH2CI2 (5:1 , 100 mi) a -78°C se le añade hidruro de diisobutilaluminio (13.4 mi de disolución 1.0 M en tolueno, 13.4 mmoles). Una vez que se ha completado la disolución, la reacción es agitada a -78°C durante 30 minutos y a continuación a 25°C durante 2 horas. La mezcla de reacción es detenida mediante la adición gota a gota de metanol (2 mi) seguida de la adición de HCl al 10% (10 mi). Después de agitar a 25°C durante 15 minutos, la mezcla de reacción detenida es extraída con cloroformo y las capas orgánicas combinadas son secadas sobre sulfato sódico y son concentradas. El producto crudo es purificado mediante cromatografía en columna (10% de acetato de etilo en hexanos) para dar lugar a 593 mg de 3-(2-clorofenoxi)benzaldehído. c) Una cantidad de 3-(2-clorofenoxi)benzaldehído, preparado como se ha descrito anteriormente, es convertido posteriormente en ácido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[3-(2-bromofenoxi)fenil]prop-2-enoico usando las etapas (d) y (e) descritas previamente en el ejemplo 1.
EJEMPLO 8 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-f4-f(4-metilbencil)oxi]fenil}prop-2-enoico a) A una disolución de 4-hidroxibenzaldehído (2.0 g, 13.9 mmoles) en acetona (80 mi) se añade carbonato potásico (2.3 g, 16.7 mmoles) y bromuro de 4-metilbencilo) (2.57 g, 13.9 mmoles). La mezcla de reacción es agitada a 25°C durante 12 horas después de lo cual se elimina el disolvente de reacción mediante evaporación. El residuo es recogido en dietil éter y es transferido a un embudo decantador en el que la capa orgánica es lavada con agua, hidróxido sódico 1 N y disolución salina antes de ser secada sobre sulfato sódico y de ser concentrada. El aceite crudo resultante es purificado mediante cromatografía en columna (5% de acetato de etilo en hexanos) para dar lugar a .4 g de 4-[[4-metilbencil)oxi]benzaldehído. b) Una cantidad de 4-[(4-metilbencil)oxi]benzaldehído, preparado como se ha descrito anteriormente, es convertido posteriormente en ácido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[(4-metilbencil)oxi]fenil}prop-2-eno¡co usando las etapas (d) y (e) descritas previamente en el ejemplo 1.
EJEMPLO 9 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(4-f(2-clorofeni amino1fenil)prop-2-enoico a) A una disolución de 4-bromobenzonitrilo (3.0 g, 16.4 mmoles) en tolueno (40 mi) se le añade 2-cloroanilina (2.09 mi, 19.7 mmoles), carbonato de ceslo (7.5 g, 23.0 mmoles), acetato de paladio (III) (110 mg, 0.50 mmoles) y S-BINAP (460 mg, 0.74 mmoles). La mezcla de reacción es calentada a continuación hasta 100°C durante 12 horas en atmósfera de argón. Una vez completada, la reacción es enfriada hasta temperatura ambiente, es diluida con dietil éter y es filtrada. El filtrado es concentrado a continuación y es purificado mediante cromatografía en columna (6% de acetato de etilo en hexanos) para dar lugar a 1.35 g de 4-[(2-clorofenil)amino]benzonitrilo. b) A una disolución de 4-[(2-clorofenil)amino]benzonitrilo (1.2 g, 5.24 mmoles) en tolueno: CH2CI2 (5:1 , 50 mi) a -78°C se le añade hidruro de diisobutilaluminio (7.9 mi de disolución 1.0 M en tolueno, 7.9 mmoles). Una vez que se ha completado la disolución, la reacción es agitada a -78°C durante 30 minutos y a continuación a 25°C durante 2 horas. La mezcla de reacción es detenida mediante la adición gota a gota de metanol (2 mi) seguida de la adición de HCI al 10% (10 mi). Después de agitar a 25°C durante 15 minutos, la mezcla de reacción detenida es extraída con cloroformo y las capas orgánicas combinadas son secadas sobre sulfato sódico y son concentradas. El producto crudo es purificado mediante cromatografía en columna (15% de acetato de etilo en hexanos) para dar lugar a 854 mg de 4-[(2-clorofenil)amino]benzaldehído. c) Una cantidad de 4-[(2-clorofenil)amino]benzaldehído, preparado como se ha descrito anteriormente, es convertida posteriormente en ácido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[(2-clorofenil)amino]fenil}prop-2-enoico usando las etapas (d) y (e) descritas previamente en el ejemplo 1.
EJEMPLO 10 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-f(2-clorofenil)tio]-2-furil}prop-2-enoico a) A una disolución de 2-clorotiofenol (1.96 g, 13.6 mmoles) en THF (20 mi) a 0°C se le añade lentamente hidruro sódico (550 mg de suspensión al 60% en aceite mineral, 13.7 mmoles). Después de que la evolución de gases cese, se añade 5-bromo-2-furaldehído (2.0 g, 11.4 mmoles) y la mezcla de reacción es agitada a 0°C durante 30 minutos y a continuación a 25°C durante 1 hora. Una vez completada, la reacción es detenida mediante la adición de cloruro amónico saturado y es extraída con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados son secados sobre sulfato de magnésico y son concentrados. El aceite amarillo resultante es purificado mediante cromatografía en columna (3% de dietil éter en hexanos) para dar lugar a 1.3 g de 5-[(2-clorofenil)t¡o]-2-furilaldehído. b) Una cantidad de 5-[(2-clorofenil)tio]-2-furilaldehído, preparado según se ha descrito anteriormente, es convertida posteriormente en ácido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-clorofenil)tio]2-furil}prop-2-enoico usando las etapas (d) y (e) descritas previamente en el ejemplo 1.
EJEMPLO 11 Acido (2Z)-2-(2-furoilamino)-3-(5-fenil-2-furil) prop-2-enoico a) Tal como se ilustra en el esquema 2, se suspende N-2-furoilglicina (131 mg, 0.776 mmoles) en anhídrido acético (1 mi) y se añade acetato sódico (76 mg, 0.931 mmoles) y 5-fenilfuraldehído (170 mg, 1 mmol). La mezcla de reacción es agitada a 60°C durante una hora, y enfriada hasta 0°C. El sólido naranja resultante es filtrado y lavado con agua helada (75 mi) y heptano (50 mi). A continuación el sólido es secado a vacío a 40°C para dar lugar a 79 mg de (4Z)-2-(2-fur¡l)-4-[(5-fenil-2-furil)met¡len]-1 ,3-oxazol-5(4H)-ona que fue usada sin ninguna purificación adicional. b) Se añade NaOH 1 N (100 µ?) y H20 (500 µ?) a una disolución de (4Z)-2-(2-furil)-4-[(5-fenil-2-furil)met¡len]-1,3-oxazol-5(4H)-ona (10 mg, 0.0327 mmoles), preparada como se ha descrito anteriormente, en acetona (1 , mi). La mezcla de reacción es calentada a 75°C durante una hora y a continuación es enfriada hasta 25°C. La mezcla cruda es calentada hasta 75°C durante una hora y a continuación es enfriada hasta 25°C. La mezcla cruda es cargada en una columna QAX, que fue pretratada con MeOH. Después de 2 minutos la columna es lavada con MeOH y el producto es eluido con HCI/MeOH al 3%. Posteriormente, la columna es lavada con MeOH (2 mi) y los lavados combinados son concentrados a presión reducida para proporcionar 9.5 mg de ácido (2Z)-2-(furo¡lamino)-3-(5-fen¡l-2-furil)prop-2-enoico.
EJEMPLO 12 N-{(2Z)-3-f4-(2-bromofenoxí)fen¡n-2-r(2-hidroxibenzoíl)amino1prop-2- enoil}plicina a) Una suspensión de 4-(2-bromofenoxi)benzaldehído (0.35 g, 1.26 mmoles), ácido 2-hidroxihipúrico (0.22 g, 1.14 mmoies) y acetato de sodio (0.12 g, 1.48 mmoles) en anhídrido acético (1 mi) es calentada a 60°C en un agitador orbital durante una hora y a continuación es enfriada hasta 0°C. La mezcla de reacción es concentrada a continuación a presión reducida y a 45°C para dar lugar a un sólido amarillo crudo. Este sólido es lavado con agua helada (150 mi) y heptano (100 mi) y a continuación es secado a vacío a 40°C para proporcionar 0.475 g de acetato de 2-{(4Z)-4-[4-(2-bromofenoxi)benciliden]-5-oxo-4,5-dihidro-1 ,3-oxazol-2il}fenilo. b) Una cantidad de acetato de 2-{(4Z)-4-[4-(2-bromofenoxi)bencil¡den]-5-oxo-4,5-dihidro-1 ,3-oxazol-2-il}feniIo (0.10 g, 0.229 mmoles), preparado como se ha descrito anteriormente, es suspendida en DCM (10 mi) y es tratada con hidrocloruro de glicina etil éster (67 mg, 0.48 mmoles). La reacción es calentada a 60°C durante 4 horas y a continuación es concentrada. El sólido resultante es triturado con EtOAC para proporcionar N-{(2Z)-3-[4-(2-bromofenoxi)fenil]-2-[(2-hidroxibenzoil)amino] prop-2- enoil}glicinato de etilo, que es posteriormente suspendido en NaOH 1 N (1 mi) y etanol (1 mi) y es agitado a 25°C durante 3 horas. Se elimina el etanol y se añaden varias gotas de HCI concentrado y se forma un precipitado. La filtración dio lugar a 65 mg de N-{[2Z)-3-[4-(2-bromofenoxi)fenil]-2-[(2-hidroxibenzoil)amino] prop-2-enoil}glicina.
EJEMPLO 13 N-((Z)-2-r4-(2-clorofenoxnfenin-^ hidroxi benzamida a) Una suspensión de 4-(2-clorofenoxi)benzaldehído (0.913 g, 0.83 mmoles, ácido 2-hidroxihipúrico (0.147 g, 0.75 mmoles) y acetato de sodio (0.08 g, 0.975 mmoles) en anhídrido acético (0.5 mi) es calentada a 60°C en un agitador orbital durante una hora y es enfriada hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción es concentrada a presión reducida a 45°C para proporcionar un sólido naranja. El sólido es lavado con agua helada (150 mi) y heptano (100 mi) y es secado a vacío a 40°C para proporcionar 0.32 g de acetato de 2-{(4Z)-4-[4-(2-clorofenoxi)benciliden]-5-oxo-4,5-dihidro-1 ,3-oxazol-2-il} fenilo. b) Se suspendió 2-{(4Z)-4-[4-(2-clorofenoxi)benciliden]-5-oxo-4,5-dihidro-1 ,3-oxazol-2-il} fenilo (0.1 g, 0.23 mmoles), preparado como se ha descrito anteriormente, en CH2CI2 (10 mi) y fue tratado con etanolamina (40 µ?, 0.66 mmoles). La reacción fue calentada hasta 60°C durante 3.5 horas y fue concentrada. Fue secada sobre sulfato magnésico y concentrada. El residuo resultante fue suspendido en acetona/NaOH 1 N (3:1 ) y fue agitado durante 1 hora. Se eliminó la acetona y el producto es extraído con acetato de etilo. La capa orgánica es secada sobre sulfato de magnesio, concentrada y cromatografiada sobre un pistón de sílice, fluyendo con heptano, 20% de acetato de etilo/heptano, 50% de acetato de etilo/heptano, acetato de etilo, y metanol (5 mi de cada uno). La fracción de metanol es concentrada y evaporada del Et20 para proporcionar 15 mg de N-((Z)-2-[4-(2-clorofenoxi)fenil]-1 -{[(2-hidroxietil)amino]carbonil} etenil)-2-hidroxi benzamida en forma de sólido amarillo.
EJEMPLO 14 Otros ejemplos adicionales de esta invención incluyen: Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-fenil-2-pur¡l} prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoiIamino)-3-{5-[2-(trifluorometil)fenil-2-furil} prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[3-(trifluorometil)fenil]-2-furii} prop-2-enoico; (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[4-trifluorometil)fen¡l] prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(5-feniltien-2-il} prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-[4-(fiuorofenil)-2-furil] prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2-(clorofenil)-2-furil] prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(3-(clorofenil)-2-furil] enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-[4-(clorofenii)-2-furil] prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(3,4-(diclorofenil)-2-furil] prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilarnino)-3-{5-[4-(dimetilarnino)fenil]-2-furil} prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-} prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(1 ,1'-bifenil-4-il)-2-furil] prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2-naftil)-2-furil] prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(3-fluorofenil)-2-furil] prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(3-nitrofenil)-2-furil] prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2-fluorofenil)-2-fur¡l] prop-2-enoico; (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(5-fenil-2-furil) prop-2-enoato de metilo; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(4-cianofenil)-2-furil] prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(4-terc-butilfenil)-2-furiI] prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-{5-[4-(aminosulfonil)fenil]-2-furil}-2-(benzoilamino) prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[4-(met¡ltio)fenii]-2-furil} prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-[5-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-2-furil]-2-(benzoilamino) prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-[5-(1-benzotien-2-il)-2-furil]-2-(benzoilamino) prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(3,5-dibromofenil)-2-furil] prop- 2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(3-cianofenil)-2-furil] prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzo¡lamino)-3-{5-[4-(hidroximetil)fenil]-2-fur¡l] prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(4-butilfenil)-2-furil] prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-[4-(hidrox¡fen¡)-2-furil] prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[4-(etilsulfonil)fenil]-2-furil} prop- 2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-furil} prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[3-(hidroximetil)fen¡l]-2-furil] prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-[5-(1-benzofuran-2-il)-2-furil]-2-(benzoilamino) prop- 2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2-clorofen¡l)tien-2-il] prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2'-cloro-1 ,1'-bifenil-4-il) prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-(1 -benzofuran-2-il)-2-(benzoilamino) prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(1 ,1'-bifenil-3-il) prop-2-énoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(5-fenil-1,3-oxazol-2-il] prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzo¡lamino)-3-[5-(2,3-difluorofenil)-2-furil] prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2,3-diclorofenil)-2-fur¡l] prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2-metilfenil)-2-furil] prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2-etoxifenil)-2-furil] prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-{5-[3-(aminosulfonil)fenil]-2-furil}-2-(benzoilamino) prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzo¡lamino)-3-[5-(2-fluorofenil)-2-fur¡l] prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2-metoxifenil)-2-furil] prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2,3-dimetilfenil)-2-furil] prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoi!amino)-3-[5-(2-metilfenil)tien-2-il] prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-[5-(2-aminofenil)-2-furil]-2-(benzoilamino) prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2-furil) prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(1 ,1'-bifenil-4-il) prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2,3-d¡lfuorofenil)tien-2-¡l) prop- 2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[2-(trifluorometoxi)f9nil]-2-furil} prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(4-feniltien-2-il) prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(5-piridin-2-iltien-2-il) prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(5-fenilisoxazol-3-il) prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-(5-fenil-2-furii)-2-[(piridin-3-ilcarbonil)amino] prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-[(2-hidroxibenzoil)amino]-3-(5-fen¡l-2-furiI) prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(2-furoilamino)-3-(5-fenil-2-furil) prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-[(3-metilbenzoil)amino]-3-(5-fenil-2-furil) prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2-fluorofenil)tien-2-il) prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2,5-difluorofenil)tien-2-il) prop- 2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[2-(hidroximetil)fenil]tien-2-il} prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2-metox¡fenil)tien-2-il]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(3-metil-1-benzotien-2-il)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-[(2-metilbenzoil)amino]-3-(5-fenil-2-furil)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-{[4-acetamino)benzoil]amino}-3-(5-fenil-2-furil)prop- 2-enoico; Acido (2Z)-2-[(4-metilbenzoil)amino]-3-(5-fenil-2-furil)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-[(4-nitrobenzoil)amino]-3-(5-fenil-2-furil)prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-2-[(piridin-3-ilcarbonil)amino]prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-2-[(2-hidroxibenzoil)amino]prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-2-(2-furoilamino)prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-2-[(3-metilbenzoil)amino]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamíno)-3-(5-fenil-1 ,3-tiazol-2-il) prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[2-(2-clorofenil)-1 ,3-tiazoi-5-ii]prop- 2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-clorofenil)-1 ,3-tiazol-2-ii]prop- 2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-fenil-5-(trifluorometil)tien-2-il]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-[(4-aminobenzoil)amino]-3-(5-fenil-2-furil)prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-2-[(4-nitrobenzoil)amino]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-[(4-aminobenzoil)amino]-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-2-[(2-metilbenzoil)amino]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-{[4-(acetilamino)benzoil]amino}-3-[5-(2-clorofen¡l)tien-2-il]prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-2-[(4-metilbenzo¡l)amino]prop-2-enoico; Acido (2Z)-[(2,5-dihidroxibenzoiI)amino]-3-(5-fenil-2-furil)prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-2-[(2,5-dihidroxibenzoil)amino]prop-2-enoico; Trifluoroacetato de ácido (2Z)-2-(beta-alanilamino)-3-(5-fenil-2-furio)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-[(3-hidroxibenzoil)amino]-3-(5-fenil-2-furil)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-[(4-hidroxibenzoil)amino]-3-(5-fenil-2-furil)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-2-furil}prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-furil}prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2'-cloro-1 ,1'-bifenii-3-il)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(1 ,1 '-bifenil-2-il)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-[(3,5-dihidroxibenzoil)amino]-3-(5-fenil-2-fur¡l)prop- 2-enoico; Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-2-[(4-hidroxibenzoil)amino]prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-2-[(3-hidroxibenzoil)amino]prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-2-[(3,5-dihidroxibenzoil)amino]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilam¡no)-3-[2-(2-clorofenil)-1 ,3-tiazol-4-ii]prop- 2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(trifluorometil)fenil]prop-2-enoico; (2Z)-2-(benzo¡lamino)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-[(2-hidrox¡benzoil)amino]-3-[5-(2-metilfenil)t¡en-2-il]prop-2-eno¡co; Acido (2Z)-3-[5-(2,3-difluorofenil)tien-2-il]-2-[(2-hidroxibenzo¡l)amino3prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-[(3-nitrobenzoil)amino]-3-(5-fenil-2-furil)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-[(3-nitrobenzoil)amino]-3-(5-fenil-2-furil)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-[(3-aminobenzoil)amino]-3-(5-fenil-2-furil)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-[(2-aminobenzoil)amino]-3-(5-fenil-2-furil)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilam¡no)-3-(2'-cloro-6-fluoro-1 ,1 '-bifenil-3-il)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2'-cloro-6-metoxi-1 ,1 '-bifenil-3-¡l)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2'-cloro-5,6-dimetoxi-1 ,1 '-bifenil-3-il)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilam¡no)-3-(2',3'-difluoro-1 ,1'-bifenil-3-il)prop- 2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2'-cloro-4-f luoro-1 , 1 '-bifenil-3-il)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2'-cloro-4-metoxi-1,r-bifenil-3-il)prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-(2'-cloro-6-fluoro-1 ,1 '-bifenil-3-il)-2-[(2-hidroxibenzoil)amino]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]prop- 2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(3-fenoxifenil)prop-2-enoico; Acido 2-(benzoilamino)-3,3-d¡fenilacrílico; Acido (2Z)-2-[(3-am¡nobenzoil)am¡no]-3-[5-(2-clorofen¡l)tien-2-il]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-[(2-aminobenzoil)amino]-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-2-[(2-nitrobenzoil)amino]prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-(2'-cloro-1 ,1'-bifenil-3-¡l)-2-[(2-hidroxibenzoii)amino]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(4-metil-2-fenil- ,3-tiazol-5-il)prop- 2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilam¡no)-3-[6-(2-clorofen¡l)piridin-2-il]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilam¡no)-3-[2-(2-clorf8n¡l)-1 H-imidazol-5-il]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2'-cloro-6-hidroxi-1 , 1 '-bifenil-3-il)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(1 -metil-1 H-indol-2-il)-prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(3-piridin-2-ilfenil)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(berízoilamino)-3-(3-piridin-3-ilfenil)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(3-piridin-4-ilfenil)prop-2-eno¡co; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(4-fenoxifenil)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2-fenoxifenil)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(feniletinil)t¡en-2-il]prop-2-enoico; Acido 3-{5[(Z)-2-(benzoilamino)-2-carboxietenil]-2-furil}tiofeno-2-carboxílico; Acido (2Z)-2-(benzoilamíno)-3-{5-[1 -metil-3-(trifluorometii)-1 H-pirazol-5-il]tien-2-il}prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[1 -metil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-il]tien-2-il}prop-2-enoico; N-((Z)-2-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}etenil)benzamida; N-[(Z)-2-[5-(2-c!orofenil)tien-2-il]-1 -(morfolin-4-ilcarbonil)etenil]benzamida; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2',4'-dicloro-1 ,1 '-bifenil-3-il)prop- 2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2'!5'-dicloro-1 ,1'-bifenil-3-¡l)prop- 2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2',4-dicloro-1 ,1 '-bifenil-3-il)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2,5-diclorofenil)-2-furil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilam¡no)-3-{5-[2-cloro-4-(trifluoromet¡l)feníl]-2-f u ri l}pro ?-2-e no i co ; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2-clorofenil)piridin-2-il]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2-metü-1 , 1 '-bifenil-3-il)prop-2-enoico; Acido 2-[(Z)-2-(benzoilamino)-2-carboxietenil]-5-(4-clorofenil)-3-furoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-clorofenoxi)fenil]prop-2-enoico; (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[2'-(triflurometil)-1 ,1'-bifenil-3-¡l)prop-2-enoato de metilo; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[2'-(trifluoromet¡I)-1 ,1 '-bifenil-3-il)prop-2-enoico; N-[(Z)-2-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-1 -(piperidin-1 -ilcarbonil)etenil]benzamida; N-[(Z)-2-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-1 -(piperidin- -¡lcarbonil)etenil]benzamida; N-{(2Z)-2-(benzo¡lamino)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]prop-2-enoiljglicinato de metilo; N-{(2Z)-2-(benzoiiamino)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]prop-2-enoil}beta alaninato de metilo; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(feniltio)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(fenilsulfonil)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2-hidrox¡-1 ,1 '-bifenil-3-il)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-fenoxi-2-(trifluorometil)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-fenoxi-3-(trifluorometil)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(3-ciano-4-fenoxifenil)prop-2-enoico; Acido 3-{5-[(Z)-2-(benzoilamino)-2-carboxietenil]-2-fur¡l}-4-metilfiofeno-2-carboxílico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(benziloxi)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2-morfol¡n-4-ilfenil)prop-2-enoico; Acido 3'-[(Z)-2-(benzoilamino)-2-carboxietenil]-1 ,1 '-bifenil-2-carboxílico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2'-ciano-1 ,1 '-bifenil-3-il)prop-2-enoico; N-{(2Z)-2-(benzo¡lam¡no)-3-[5-(2-clorofen¡l)t¡en-2-¡l]prop-2-enoil}-beta-alanina; N-[(Z)-2-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-1 -{[(3-h¡drox¡prop¡l)amino]carbonil}etenil)benzamida; N-[(Z)-2-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-1-{[(4-hidroxibutil)amino]carbonil}eten¡l)benzamida; N-[(Z)-2-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-1-{[(2,3-d!hidroxipropiI)am¡no]carbon¡l}etenil)benzamida; N-{(Z)-1-{[bis(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]etenil)benzamida; N-{(2Z)-2-(benzo¡lamino)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-¡l]prop-2-eno¡I}-glicinato de etilo; N-{(2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]prop-2-enoil}-glicína; Acido (2Z)-3-[4-(1H-bencimidazol-1-il)fenil]-2-(benzoilamino)prop- 2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-fluorofenox¡)fenoxi)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzo¡lamino)-3-[4-(2-bromofenoxi)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-clorofenoxi)-3-meíilfenil]prop- 2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-clorofenoxi)-3-nitrofen¡l]prop- 2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilam¡no)-3-(3-pir¡midin-5-ilfenil)prop-2-eno¡co; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-cianofenoxi)fenil]prop-2-enoico; ' Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-clorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[(2-clorofenil)tio]fenil}prop-2-enoico; Acido 2-{5-[(Z)-2-(benzoilamino)2-carboxietenil]tien-2-iI}benzoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2-cianofenil)tien-2-il]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(3'-formil-1 , 1 '-bifenil-3-il)prop-2-enoico; N-[(Z)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-(5-fenil-2-furil)etenil]benzamida; N-((Z)-2-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}etenil]-2-hidroxibenzamida; N-((Z)-2-[4-(2-ciorofenoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}etenil)benzamida; Acido (2Z)-3-{4-[(2-clorofenil)tio]fenil}-2-[(2- nidroxibenzil)amino]prop-2-enoico; N-((Z)-2-{4-[(2-clorofenil)tio]fenil}-1-{[(2- hidroxietil)amino]carbonil}etenil)benzamida; N-((Z)-2-[4-(2-clorofenoxi)tio]fenil}-1 -{[(2- hidroxietü)amino]carbonil}etenil)-2-hidroxibenzamida; N-((Z)-2-{4-[(2-clorofenil)tio]fenil}-1-{[(2- hidroxietil)am¡no]carbonü}eteniI)-2-hidroxienzamida; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(3-clorofenoxi)fenil]prop-2- enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[3-cloro-4-(2-clorofenoxi)fenil]prop- 2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[(2-clorobencil)oxi]fenil}prop-2- enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[(2-clorofeníl)tio]-2-furil}prop-2- enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[(2-clorofenil)tio]tien-2-il}prop-2- : enoico; Acido (2Z)-2-(bezoilamino)-3-[4-(2-feniletoxi)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2,3-diclorofenox¡)fenil]prop-2- enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[(2-bromofenil)tio]fenil}prop-2- enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-metoxifenoxi)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-etilfenoxi)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-bromo-5-fluorofenoxi)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-bromo-4-clorofenoxi)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-bromofenoxi)-3-fluorofenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[(2-bromofenil)tio]-2-furil}prop- 2-enoico; N-{[(2Z)-3-[4-(2-bromofenoxi)fenil]-2-[(2-hidroxibenzoil)amino]prop-2-enoii}glicina; N-{[(2Z)-2-(2-benzoilamino)-3-[4-(2-bromofenoxi)fenil]prop-2-enoiljglicina; N-((Z)-2[4(2-bromofenoxi)fenil]-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbon¡l}etenil)benzamida; Acido (2Z)-3-(2'-amino-1 ,1'-bifenil-3-il)-2-(benzoilamino)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2'-hidroxi- ,1 '-bifenil-3-il)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2'-nitro-1 ,1'-bifenil-3-il)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2-n¡trofenil)tien-2-il]prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-[5-(2-aminofenil)tien-2-il]-2-(benzoilamino)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[(2-clorofenil)amino]fenil}prop- 2-enoico; Acido (2Z)-2-(bezoilamino)-3-[4-(2-metilfenoxi)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilam¡no)-3-[4-(2-¡sopropoxifenoxi)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-iodofenox¡)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzo¡lamino)-3-{5-[(2-bromofenil)tio]tien-2-il}prop- 2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzo¡lamino)-3-{2-[(2-bromofenil)t¡o]-1 ,3-tiazol-4-il}prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-2-[(4-metoxibenzoil)amino]prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-2-{[(4-(trifluoromet¡l)benzoil)amino]prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-2-[(3,4,5-tr¡metoxibenzoil)am¡no]prop-2-eno¡co; Acido (2Z)-2-[(4-clorobenzo¡l)amino]-3-[5-(2-clorofenil)t¡en-2-il]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-[(4-bromobenzoil)amino]-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-2-{[3-(trifluorometil)benzoil]amino}prop-2-enoico; 3'-[(1 Z)-2-(benzoilamino)-3-metoxi-3-oxoprop-1 -enil]-1 , 1 '-bifenil-2-carbox¡lato de metilo; (2Z)-2-(benzoilam¡no)-3-(2'-ciano-1 ,1'-b¡fen¡l-3-¡l)prop-2-enoato de metilo; 2-{5-[(1Z)-2-(benzoilamino)-3-metoxi-3-oxoprop-1-enil]tien-2-iljbenzoato de metilo; (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2-nitrofenil)tien-2-il]prop-2-enoato de metilo; (2Z)-2-(benzo¡lamino)-3-(2'-nitro-1 ,1'-b¡fenil-3-il)prop-2-enoato de metilo; (2Z)-3-[2'-(acetiloxi)-1 , 1 '-bifenil-3-il]-2-(benzoilamino)prop-2-enoato de metilo; N-[4-(2-bromofenoxi)fenil]benzamida; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]fenil}prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[2-(metiltio)fenoxi]fenil}prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-bromo-4-cianofenoxi)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-bromob6nzo¡l)fen¡l]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[(2-clorofenil)(metil)amino]fenil}prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-bromo-4-metilfenoxi(fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-ciclopentilfenoxi)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[2-trifluorometoxi)fenoxi]fenil}prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(1 ,1 '-bifenil-2-iloxi)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2,3-difluorofenox¡)fen¡l]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-isopropilfenoxi)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-cloro-4-metoxifenoxi)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-nitrofenoxi)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzo¡lamino)-3-{4-[(1-bromo-2-naftil)oxi]fenil}prop- 2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(4-{[4-nitro-2- (trifluoromet¡l)ciclohexa-1 ,5-dien-1-il]oxi}fenil)prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-(4-{[4-amino-2-(trifluorometil)ciclohexa-1 ,5-dien-1 -¡l]oxi}fenil)-2-benzoil-amino)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[2-(trifluorometil)fenoxi]fenil}prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-[4-(2-bromofenoxi)fenil]-2-[(hidroxibenzoil)amino]prop-2-eno¡co; Acido (2Z)-2-[(2-hdiroxibenzoil)amino]-3-[4-(2-¡odofenoxi)fen¡l]prop-2-enoico; 2-hidroxi-N-{(Z)-1 -{[2-hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(2-iodofenoxi)fenil]etenil}benzamida; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-bromfenoxi)-3-nitrofenil]prop- 2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-fenoximetil)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(4-[(2-fluorobencil)oxi]fenil}prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(4-{[3-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)prop-2-enoico; Acido (2Z)-3-[3-amino-4-(2-bromofenoxi)fenil]-2- (benzoilamino)prop-2-enoico; (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-bromofenoxi)feni!]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-[({(Z)-2-[4-(2-bromofenoxi)fenil]-1 -carbocietenil}amino)carbonil]benzoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{(4-[(4-cianobencil)oxi]fenil)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(piridin-3-ilmetoxi)fen¡l]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-{[4-(trifluoromet¡l)bencil]oxi}fenil)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[(4-filuorobencil)oxi]fenil}prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[(3-nitrobencil)oxi]fenil}prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[(4-metilbencil)oxi]fenil}prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[(4-clorobencil)oxi]fenil}prop-2-enoico; N-{(Z)-1-(aminocarbonil)-2-[4-(2-bromofenoxi)fenil]etenil}benzam¡da; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[3-(benciloxi)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-[benzoil(metil)amino]-3-[4-(2-bromofenoxi)fenil]prop- 2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[3-(4-clorofenoxi)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[3-(4-metiifenoxi)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[3-(4-metoxifenoxi)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{3-[(2-clorobencil)oxi]fenil}prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[(3-metoxibencil)oxi]fenil}-prop- 2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[(3-clorobencil)oxi]fenil}prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(4-{[3- (trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[3-(2-clorofenoxi)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[3-(2-bromofenoxi)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[3-(2-cloro-4-nitrofenoxi)fenil]prop- 2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[(3-metilbencil)oxr]fenil}prop-2-noíco; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-terc-butilfenoxi)fenil]prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[(3-cianobencil)oxi]fenoxi]fenil}prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{3-[3-trifluorometil)fenoxi]fenil}prop-2-enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[3-(4-terc-butilfenoxi)fenil]prop-2-enoico; EJEMPLO 15 Evaluación de la actividad de polimerasa Se evalúa la inhibición de la actividad de polimerasa de ARN dependiente de ARN de NS5b de HCV producida por los compuestos de la presente invención en ensayos que comprenden una disolución tampón adecuada (por ejemplo Tris-HCI 20 mM a pH 7.6), moldes de ARN imprintados o no imprintados, GTP, ATP, CTP y UTP, MnCI2 ó MgCI2, y un agente reductor tal como el ditiotreitol o el 2-mercaptoetanol 10 mM. El tampón de ensayo puede contener sales tales como acetato de amonio, KCI o NaCI, y detergentes no iónicos o Zwitteriónicos tales como el Tween o el CHAPS. La incorporación de nucleótidos en la cadena de ARN complementario puede ser monitorizada mediante la incorporación de NTP radioetiquetado (por ejemplo, GTP etiquetado con 3H). Los moldes de ARN para la iniciación de novo en presencia de GTP o de ATP 20-50 µ? son los homopolímeros poli rC y poli rU, respectivamente. También se pueden usar los moldes de ARN de heteropolímero con bases 1-3 citidina (C) o con las bases 1-3 uridina (U) en el extremo 3' del molde para la iniciación de novo. Los moldes de ARN imprintados tales como el poli rC imprintado con oligo rG ó oligo dG, y poli rA ¡mprintado con oligo rU también pueden ser usados para detectar la actividad de polimerasa. Los primeros pueden tener cualquier longitud superior a 10 bases. Se puede añadir un residuo de biotina al extremo 5' del molde o el extremo 5' del primero que captura el molde y la cadena complementaria recién sintetizada sobre las esferas recubiertas de avidina. Una modalidad de esta tecnología consiste en una mezcla de polimerasa de NS5b, un molde de ARN poli rC imprintado con oligo rG 5' biotinilado, Tris HCI 20 mM de pH 7.6, acetato de amonio 100 mM, ditiotreitol 10 mM, CHAPS 2 mM, MgCI2 1 mM, y GTP etiquetado con 3H 150-200 nM. Los compuestos evaluados (inhibidores) pueden ser incorporados a la mezcla de reacción con hasta un 10% de DMSO. La reacción se lleva a cabo a diversos tiempos (1-180 minutos) a 22-37°C, y es detenida mediante la adición de EDTA 10-140 mM. Se añaden gotas recubiertas de avidina del ensayo de proximidad de centelleo (Amersham Pharmacia Biotech) para capturar el producto de ds ARN; o las mezclas de reacción pueden ser transferidas a Placas Flash recubiertas de avidina (Perkin Élmer Life Sciences). La incorporación de GTP radioetiquetado a la cadena complementaria se mide de placas de 96, 384 y 536 pocilios en contadores de centelleo tales como Wallac Microbeta y Packard TopCount. Un número sustancial de los compuestos exhibieron valores IC50 que oscilan entre menos de 1 y aproximadamente 30 µ? o más. En el cuadro 2, se presenta la actividad inhibidora de los ejemplos representativos. La actividad se presenta en el cuadro 2 como +++ si la concentración para una inhibición del 50% es <10 µ?, ++ si la actividad es 11-30 µ? y + si la actividad es >30 µ?.
CUADRO 2 Compuesto Actividad inhibidora de NS5B 1 +++ 2 +++ 3 ++ 4 +++ 5 ++ 6 ++ 7 + 8 +++ 9 +++ 10 +++ 11 + 12 + 13 +++ 14 ++ 15 ++ 16 +++ 17 + 18 +++ 19 + 20 + En el cuadro 3 ¡lustran más compuestos de esta invención.
Compuesto Estructura Nombre número 1 Acido (2Z)-2-( benzoilam¡no)-3-[5-[(2- OH°y cIorofen¡l)tien-2-il]prop-2-enoico; 2 Acido (2Z)-3-(5-feniI-furii)-2-[(piridin-3- i!carbonil)amino]prop-2-enoico; 3 Acido (2Z)-2-[(2hidroxibenzoil)amino]-3- ( 5-f eni!-2-f uril)prop-2-eno¡co; 4 Acido (2Z)-2-(2-furoilamino)-3-(5-fen¡l-2- furii)prop-2-enoico; 5 Acido (2Z)-2-[(3-metilbenzoil)amino]-3-(5- ??°?(? fenil-2-furil)prop-2-enoico; 6 Acido (2Z)-2-{[4- (acetilamino)benzoi!]amino}-3-(5-fenil-2- furil)prop-2-enoico; 7 Acido (2Z)-[(4-metilbenzoil)amino]-3-(5- fenil-2-furil)prop-2-enoico; 8 Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofeniltien)-2-il]-2- 5 ([(piridin-3-ilcarbonil)amino]prop-2- enoico; 9 Acido (2Z)-3— [5-(2-clorofenil)tien-2-il]-2- ??°?? [(2-hidroxibenzoil)amino]prop-2-enoico; 10 10 Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-2- (2-furoilamino)prop-2-enoico; 11 Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-2- [(4-metilbenzoil)amino]prop-2-enoico; 15 12 Acido (2Z)-2-[(4-aminobenzoil)amino]-3- OH0yU (5-fenil-2-furil)prop-2-6noico; 20 13 Acido (2Z)-3-[5-(2-c!orafenii)tien-2-il]-2- [(4-nitrobenzoil)amino]prop-2-enoico; ° |J CL 14 Acido (2Z)-2-[(4-aminobenzolil)amino]-3- [5-(2-clorofenil)tien-2-il]prop-2-enoico; 15 Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-i!]-2- [(2-metilbenzoiI)amino]prop-2-enoico; 16 Acido (2Z)-2-{[4- (acetilamino)benzoil]amino}-3-[5-(2- clorofenil)tien-2-il]prop-2-enoico; 17 Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-2- [(4-metilbenzoil)amino]prop-2-enoico; 18 Acido (2Z)-2-[(2,5- dihidroxibenzoil)amino]-3-(5-fenil-2- furil)prop-2-enoico; 19 Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-2- [2,5-dihidroxibenzoil)amino]prop-2- enoico; 20 Acido (2Z)-2-[(3-hidroxibenzoil)amino]-3- (5-fenil-2-furil)prop-2-enoico; ???? ^?? 21 Acido (2Z)-2-[(4-hidroxibenzoil)arnino]-3- (5-fenil-2-fur¡l)prop-2-enoico; 22 Acido (2Z)-2-[(3,5- dihidroxibenzoil)amino]-3-(5-f8nil-2- furil)prop-2-enoico; 23 Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-¡l]-2- [(4-hidroxibenzoil)amino]prop-2-eno¡co; 10 24 Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-2- [(3-hidroxibenzoil)amino]prop-2-enoico; 25 Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-2- [(3,5-dihidroxibenzoil)amino]prop-2- enoico; 26 Acido (2Z)-2-[[(3-nitrobenzoil)amino]-3- (5-fenil-2-furil)prop-2-enoico; 20 Acido (2Z)-2-[(2- hidroxibenzoil)amino]-3-[4-(2- iodofenoxi)fenil]prop-2-enoico; 2-hidraxi-N-{(Z)-1-{[(2- hidroxietil)amino]carbonil}-2-[4-(2- ¡odofenoxi)fen¡l]etenil}benzam¡da; Acido 2-[({(Z)-2-[4-(2-bromofenzi)fenil]-1- carbox¡eten¡l}amino)carbon¡l]benzoico; N-[(E)-2-bromo-2-[5-(2-ciorofenil)t¡en-2- ¡l]-1-(piperidin-1- ilcarbonil)etenil]benzamida; 2-hidroxi-N-{[(2- hidrox¡eten¡l)amino]carbon¡l}-2-(4-[(3- metoxibenc¡l)oxi]fenil}etenil)benzamida; 74 Acido (2Z)-3-[4-(2-bromofenoxi)fen¡l]-2- [(2,4-diclorobenzoil)amino]prop-2-enoico; 75 Acido (2Z)-3-[4-(2-bromofenoxi)fenil]-2- [(2-fluorobenzoil)amino]prop-2-enoico; 76 Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]-2- [(2-fluorobenzoil)amino]prop-2-enoico; 77 Acido (2Z)-3-[4-(2-bromofenoxi)fenii]-2- [(2,4-difIuorobenzoil)amino]prop-2- enoico; 78 Acido (2Z)-2-[(2-fIuorobenzoil)amino]-3- {4-[(3-metoxibencil)oxi]fenil}prop-2- enoico; 104 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[2- 0?°? (tr¡fluoromet¡l)fenil]-2-furil}prop-2- enoico; 105 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[3- ??°?? (trifluorometil)fenil]-2-furil}prop-2-enoico; 106 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(5-[4- ??°?? (trifiuorometii)fenil]-2-furil}prop-2-enoico; 107 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(5-fenitien- ???? 2-il)prop-2-enoico; 108 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(4- ??°? fluorofen¡l)-2-furil]prop-2-enoico; 09 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2- ???? clorofenil)-2-furil]prop-2-enoico; 10 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(3- clorofenil)-2-furil]prop-2-enoico; 117 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-((3- ??°? fluorofenil)-2-furil]prop-2-enoico; 118 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(3- nitrofenil)-2-furil]prop-2-enoico; 119 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2- ??°?? nitrofenil)-2-furil]prop-2-enoico; 120 (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(5-fenil-2- f ????? uril)prop-2-enonato de metilo: 121 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(4- cianofen¡l)-2-furil]prop-2-enoico; 122 Acido (2Z)-2-[5-(4-terc-butilfenil)-2- ?? ? furil]prop-2-enoico; 123 Acido (2Z)-3-{5-[4-aminosulfonil)fenil]-2- furil}-2-(benzoilamino)prop-2-enoico; 124 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[4- ??°?? (metilito)fen¡l]-2-fur¡l}prop-2-enoico; 125 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-bromo- 2-furil)prop-2-enoico; 126 i~Br Acido (2Z)-3-[5-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-2- ??°? fur¡l]-2-(benzoilamino)prop-2-enoico; 127 ??°?? Acido (2Z)-3-[5-(1-benzotien-2-il)-2-furil]- 2-(benzoilamino)prop-2-enoico; 128 Acido (2Z)-2-(benzo¡lamino)-3-[5-(3,5- ??°?? dibromofenil)-2-furil]prop-2-enoico; Br 129 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-[(3- cianofenil)-2-fur¡l]prop-2-eno¡co; 130 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[4- ????? (hidroximetil)fenil]-2-furil}prop-2-enoico; 131 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(4- butiifenil)-2-furil]prop-2-enoico; 132 Acido (2Z)-2-(benzoiIamino)-3-[5-(4- hidroxifenil)-2-furil]prop-2-enoico; 133 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[4- (etilsulfonil)fenil]-2-furil}prop-2-enoico; 134 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[3- (trifluorometoxi)fenil]-2-furil}prop-2- enoico; ,3- 1 ,1 '- 1 2 154 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[2- (tr¡fluorometoxi)fenil]-2-furil}prop-2- enoico; 155 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(4- feniltien-2-il)prop-2-enoico; 156 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(5-piridin- 2-iltien-2-il)prop-2-enoico; 157 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(5- fenilsoxazol-3-ü)prop-2-enoico; 158 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2- fluorofenil)tien-2-il]prop-2-enoico; 159 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2,5- d¡fIuorofenil)tien-2-il]prop-2-enoico; 160 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[2- (hidroximetil)fenil]tien-2-il}prop-2-enoico; 161 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2- metoxifenil)tien-2-il]prop-2-enoico; 162 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(3-metil-1- benzoitien-2-il)prop-2-enoico; 163 Acido (2Z)-2-[(metiibenzoil)amino]-3-(5- f9nil-2-furil)prop-2-enoico; 164 Acido (2Z)-2-[(4-nitrobenzoil)amino]-3-(5- fenil-2-furil)prop-2-enoico; 65 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(5-fenil- 0?°? 1 ,3-tiazol-2-il)prop-2-enoico; 172 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[2,6- ????? dicloro-4-(trifIuorometil)fenil]-2-furil}prop- 2-enoico; 173 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2'-c!oro- 1 ,1 '-bifenil-3-il)prop-2-enoico; 174 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[2-(2- clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]prop-2-enoico; 175 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4- (trifluorometil)fenil]prop-2-enoico; 176 (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2- clorofenil)tien-2-il]prop-2-enonato de metilo; 177 Acido (2Z)-2-[(2-hidroxibenzoil)amino]-3- [5-(2-metilfenil)tien-2-il]prop-2-enoico; ??°?? 178 Acido (2Z)-3-[5-(2,3-difluorofeni!)tien-2-il]- ??°?? 2-[(2-hidroxibenzoil)amino]prop-2-enoico; 1 79 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2'-cloro-6- 5 0?°? fluoro-1 ,1 '-bifenil-3-il)prop-2-enoico; 180 Acido (2Z)-2-(benzoi!amino)-3-(2'-cloro-6- ??°?? metoxi-1 ,1 -bifenil-3-¡l)prop-2-enoico; 10 181 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2'-cloro- 5,6-dimetoxi-1 ,1'-bifenil-3-il)prop-2- enoico; 182 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2',3'- difluoro-1 ,1 '-bifenil-3-il)prop-2-enoico; 183 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2'-cloro-4- 0?°? fluoro-1 ,1 '-bifenil-3-il)prop-2-enoico; 184 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2'-cloro-4- ??°?? metoxi-1 ,1 '-bifen¡l-3-il)prop-2-enoico; 185 Acido (2Z)-3-(2'-cIoro-6-fIuoro-1 ,1 '-bifenil- 3-il)-2-Í(2- idroxibenzoil)amino]prop-2- ??°? enoico; 186 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-cloro-3- ??°?? (trifluorometil)fenil]prop-2-enoico; 187 x, Acido (2Z)-2-(enzoilamino)-3-(3- ??°?? fenoxifenil)prop-2-enoico; 188 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(4-metil-2- fen¡l-1 ,3-tiazol-5-il)prop-2-enoico; 189 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[6-(2- clorofenil)piridin-2-il]prop-2-enoico; H- 196 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(4- fenoxifenii)prop-2-enoico; 197 Acido 3-{5-[(Z)-2-(benzoilamino)-2- ??°?? carboxietenil]-2-fur¡l}tiofeno-2-carboxílico; 198 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[1 -metil- 3-trifluorometil)-1 H-pirazol-5-il]tien-2- il}prop-2-enoico; 99 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[1 -metil- 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]tien-2- il}prop-2-enoico; 00 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2',4'- dicloro-1 ,1 '-bifenil-3-il)prop-2-enoico; 01 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2',5'- ??°? dicloro-1,1'-bifenil-3-il)prop-2-enoico; 202 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2',4- ??°? dicloro-1 ,1 '-bifenil-3-¡l)prop-2-enoico; 203 Acido (2Z)-2-8benzoilamino)-3-[5-(2,5- diclorofenil)-2-furil]prop-2-enoico; 204 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[2- cloro-4-(trifIuorometil)fenil]2-furil}prop-2- ??°?? enoico; 205 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2- clorofenil)piridin-3-il]prop-2-enoico; 206 Acido (2Z)-2-(benzoilam¡no)-3-(2-metil- 0H¾jQ 1 , 1 '-bifenil-3-il)prop-2-enoico; 207 Acido 2-[(Z)-2-(benzoilamino)-2- carboxietenil]-5-(4-clorofenil)-3-furoico; - 232 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-{4-[(2- ??°?? clorofenil)tio]fenil}prop-2-enoico; Cl 233 Acido 2-{5-[(2Z)-2-(benzo¡lam¡no)-2- carboxietenil]tien-2-il}benzoico; 234 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2- ??°?? cianofenil)tien-2-il]prop-2-enoico; 235 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(3'-formil- 1 , 1 '-bifenil-3-il)prop-2-enoico; 236 ofenoxi)fenil]prop-2-enoico; 0?°?? Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(3- clor 37 Acido (2Z)-2-(benzoilam¡no)-3-[3-cloro-4- ??°?? (2-cloro-fenoxi)fenil]prop-2-enoico; Cl CI 238 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[(2- clorobencil)oxi]fenil}prop-2-enoico; 239 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[(2- clorofeni!)tio]2-furil}prop-2-enoico; 240 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[(2- clorofenil)tio]2-furil}prop-2-enoico; 241 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2- ??°? feniletoxi)fenil]prop-2-enoico; 242 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2,3- diclorofenoxi)fenil]prop-2-enoico; 243 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[(2- bromofenil)tio]fenil}prop-2-enoico; 250 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(5-[(2- bromofenil)tio]-2-furil}prop-2-enoico 251 Acido (2Z)-3-(2'-amino-1 ,1 '-bifenil-3- 0?°? il)-2-(benzoilamino)prop-2-enoico; 252 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2'- ??°? hidroxi-1 ,1 '-bifenil-3-il)prop-2-enoico; 253 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2'- ??°?? nitro-1 ,1 '-bifenil-3-il)prop-2-enoico; 254 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2 - nitrofenil)tien-2-il)prop-2-enoico; 255 Acido (2Z)-3-[5-(2-aminofenil)tien-2- il]-2-(benzoiiamino)prop-2-enocio; 256 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[(2- clorofenil)amino]fenil}prop-2-enoico; 257 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2- 0?°? metilfenoxi)fenil]prop-2-enoico; 258 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2- ??°? isopropoxifenoxi)fenil]prop-2-enoico; CH3 259 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2- ??°?? yodofenoxi)fenil]prop-2-enoico; I 260 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{5-[(2- OH Ü bromofenil)tio]tien-2-il}prop-2-enoico; 261 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{2-[(2- bromofenil)tio]-1,3-tiazol-4-il}prop-2- enoico; Acido (2Z)-2-(benzoiíamino)-3-[(4- ??°? nitro-2(trifluorometil)ciclohexa-1 ,5- dien-1 -il]oxi)fenil)prop-2-enoico; CF3 279 Acido (2Z)-3-(4-{[4-amino-2- (trifluorometil)ciclohexa-l ,5-dien-1 - il]oxi}fenil)-2-(benzoilamino)prop-2-. enoico; 280 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[2- ??° ? (trifluorometil)fenoxi]fenil}prop-2- enoico; CF3 281 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2- ??°?? bromofenoxi)-3-nitrofenil]prop-2- enoico; ?02 Br 282 ??°? Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4- fenoximetil)fenil]prop-2-enoico; 0'*?^?/?? Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4- ??°?? (piridin-2-ilmetoxi)fenil]prop-2-enoico; 284 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-{(2- ??°?? f!uorobencil)oxi]feniI}prop-2-enoico; 285 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(4-{(3- trifluorometil)bencil]oxi}fenil)prop-2- enoico; 286 Acido (2Z)-3-[3-amino-4-(2- ??°? bromofenoxi)fenii]-2- (benzoilamino)prop-2-enoico; ??2 Br 287 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-(2- Me-0 °? bromofenoxi)fenil]prop-2-enoato de metilo; Br 288 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[(4- ????? cianobencil)oxi]fenil}prop-2-enoico; 289 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4- (piridin-3-ilmetoxi)fenil]prop-2-enoico; 290 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4- (piridin-4-ilmetox¡)fen¡l]prop-2-eno¡co; 291 Acido (2Z)-2-(benzoiiamino)-3-(4-{[4- ??°? (trifluorometil)bencil]oxi}fenil)prop-2- enoico; 292 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[(4- ??°? fluorobecil)oxi]fenil}prop-2-enoico; 293 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[(3- 0?°? nitrobencil)oxi]fenil}prop-2-enoico; 294 Acido (2Z)-2-( benzoila m i no)-3-{4-[(4- ??°? metilbencil)oxi]fenil}prop-2-enoico; 295 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[(4- ciorobencil)oxi]fenil}prop-2-enoico; 296 N-[(1Z)-1-(aminocarbonil)-2-[4-(2- bromofenoxi)fenil]etenil]benzamida; 97 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{3- ????? (benciloxi)fenil]prop-2-enoico; cA Yo^O 304 Acido (2Z)-2-(benzo¡lamino)-3-{4-[(3- clorobencil)oxi]fenil}prop-2-enoico; 305 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-([3- trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil) prop-2- enoico; 306 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[3-(2- ??<?? clorofenoxi)fenil]prop-2-enoico; 307 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[3-(2- bromofenoxi)fenii]prop-2-enoico; 308 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[3-(2- cloro-4-nitro-fenoxi)fenil]prop-2- enoico; 09 Acido 2-{[(2- fenoxifenil)amino]carbonil}benzoico; C02H 0 310 Acido (2Z)-2-(benzoilam¡no)-3-{4-[(3- 0?°? metilbencil)oxi]fenil}prop-2-enoico; 311 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-2- terc-butilfenoxi)fenil] prop-2-enoico; 312 Acido (2Z)-2-(benzoilam¡no)-3-{4-[(3- ??°?? fluorobencii)oxi]fenil}prop-2-enoico; 313 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-[(3- ??°? cianobencil)oxi]fenil}prop-2-enoico; 314 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{3-[(3- (trifluorometil)fenoxi]fenil}prop-2- enoico; 315 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[3-(4- ??°?? terc-butilfenoxi)fenil]prop-2-enoico; 316 a, Acido (2Z)-3-[4-(2-amino-6- ??°?? clorofenoxi)fenil]-2- (benzoilamino)prop-2-enoico; ??2 317 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2,6- ??°?? diclorofenoxi)fenil]prop-2-enoico; CI 318 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2- cloro-6-nitrofenoxi)fenil]prop-2-enoico; 319 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(3- metoxifenoxi)fenii]prop-2-enoico; 20 Acido (2Z)-3-[5-(2-aminofeni!)tien-2- il]-2-(benzoilamino)prop-2-enoato de metilo; 321 N-[(E)-2-bromo-2-(2-metox¡fenil)-1- . (piperidin-1-ilcarbonil)etenil]-4- nitrobenzamida; JVIH T 322 Acido 3-({4-[(Z)-2-(benzoilamino)-2- ??°?? carboxietenil]fenoxi}metil)benzoico; 323 Acido (2Z)-2-(benzoilam¡no)-3-{4- [(3,5-dimetoxibencil)oxi]fenil}prop-2- enoico; 324 Acido (2E)-2-(benzo¡lam¡no)-3-bromo- 0?°? 3-[4-(2-bromofenoxi)fenil]prop-2- enoico; Br 325 ??°?? Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2- cloro-6-fluorofenoxi)fenil]prop-2- enoico; Cl 326 N-benzoil-0-(2-bromofenil)tiros¡na; 327 Acido (2Z)-2-(benzoilam¡no)-3-[3-(2- cloro-6-nitrofenoxi)fenil]prop-2-enoico; 328 Acido (2Z)-3-[3-(2-am¡no-6- clorofenoxi)fenil]-2- (benzoilamino)prop-2-enoico; 329 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[5-(2- bromofenox¡)-2-nitrofenil]prop-2- enoico; 330 ??°?? Acido (2Z)-3-{4-[(3- aminobencll)oxi]fenil}-2- (benzoilam¡no)prop-2-eno¡co; 31 Br Acido (2Z)-2-{((5-bromopiridin-3- il)carbon¡l]amino}-3-[5-(2- clorofenil)t¡en-2-il]prop-2-enoico OH *Y J^^ 332 Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]- 2-[(2,4-d¡cloro-benzo¡l)amino]prop-2- enoico; 333 Acido (2Z)-2-({[3-(2,6-diclorofenil)-5- metilisoxazol-4-¡l]carbonil]amino)-3-(5- OH0¾¾ fenil-2-furil)prop-2-enoico; 334 Acido (2Z)-2-[(2,4- OH°¾r difluorobenzoil)amino]-3-(5-fenil-2- futil)prop-2-enoico; 335 Acido (2Z)-2-(benzoilam¡no)-3-[4-(2- bromo-6-nitrofenoxi)fenil]prop-2- enoico; Br 336 Acido (2Z)-3-[4-(2-amino-6- 0?° bromofenoxi)fenil]-2- (benzoilamino)prop-2-enoico; Br 337 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2,6- ??°?? d¡fluorofenoxi)fenil]prop-2-enoico F 338 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2- ??°?? bromo-6-fluorofenoxi)fenil]prop-2- enoico; 339 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3[4-(2- ??°?? fluoro-6-metoxifenoxi)fenil]prop-2- enoico; OMe 340 (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2-cloro-6- fluorofenoxi)fenil]prop-2-enoico; 41 N-{(Z)-1-(aminocarbonil)-2-[4-(2-cioro- ??2 6-flurofenoxi)fenil]etenil}benzamida; CI 42 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4- [(2,6-diclorofenil)tio]fenil}prop-2- enoico; 43 Acido (2Z)-3-[3-(2-aminofenoxi)fenil]- 0?«? 2-(benzoiiamino)prop-2-enoico 350 Acido (2Z)-2-[(5-nitro-2-furoi!)amino]- 3-(5-fenil-2-furil)prop-2-enoico; 351 Acido (2Z)-2-[(2-clorobenzoil)amino]- 3-{4-[(3-metoxibencil)oxi]fenil}prop-2- enoico; 352 Acido (2Z)-3-[4-(2-bromofenoxi)fenil]- 2-[(5-nitro-2-furoil)amino]prop-2- enoico; 353 Acido (2Z)-2-[(3- bromobenzoil)amino]-3-(5-fenil-2- furil)prop-2-enoico; 54 Acido (2Z)-2-[(2,5-dimetil-3- furoil)amino]-3-(5-fenil-2-furil)prop-2- enoico; 55 Acido (2Z)-3-(4-[(3- metoxibencil)oxi]fenil)-2-{(2- (trifluorometii)benzoil]amino}prop-2- enoico 362 Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]- 2-[(2,5-dimetil-3-furoil)amino]prop-2- enoico; 363 Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]- 2-{[(6-cloropiridin-3- il)carbonil]amino}prop-2-enotco; 364 Acido (2Z)-2-[(2,4- diclorobenzoil)amino]-3-(5-feni!-2- furil)prop-2-enoico; 365 Acido (2Z)-2-[(2-clorobenzoil)amino]- 3-(5-fenil-2-furil)prop-2-enoico; 366 Acido (2Z)-2-[(1-benzotien-2- ilcarbonil)amino]-3-[5-(2- clorofenil)tien-2-il]prop-2-enoico; 367 Acido (2Z)-2-[(3-clorobenzoii)amino]- 3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]prop-2- enoico 368 Acido (2Z)-2-[(2-clorobenzoil)amino]- 3-(5-(2-ciorofenil)tien-2-il]prop-2- enoico; 369 Acido (2Z)-2-[(2- bromobenzoil)amino]3-(5-fenil-2- furii)prop-2-enoico; 370 Acido (2Z)-3-[4-(2-bromofenoxi)fen¡l]- 2-{[(2,5-diclorotien-3- il)carbon¡l]amino)prop-2-enoico; 371 Acido (2Z)-3-t5-(2-clorofenil)tien-2-il]- 2-{[(2,5-diclorotien-3- il)carbonil]amino}prop-2-enoico; 72 Acido (2Z)-2-[(2,6- difluorobenzoil)amino]-3-(5-fenil-2- furii)prop-2-enoico; 73 Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]- 2-[(4-cianobenzoil)amino]prop-2- enoico 374 Acido (2Z)-3-(5-fenil-2-furil)-2-{[2- ??°?? (tr¡fluorometil)benzoil]amino}prop-2- enoico; 375 Acido (2Z)-2-{[3-,5- bis(trifluorometil)benzo¡l]amino}-3-(5- fenil-2-furil)prop-2-enoico; 376 Acido (2Z)-3-[4-(2-bromofenoxi)fenil]- 2-[(4-cioanobenzo¡l)amino]prop-2- enoico; 377 Acido (2Z)-2-[(3-clorobenzo¡l)amino]3- (5-f en i l-2-f u ril )prop-2-enoico; 78 Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]- 2-[(3-flurobenzoil)amino]prop-2- enoico; 79 Br Acido (2Z)-2-{[(5-bromopiridin-3- il)carbonil]amino}-3-(5-fenil-2- furil)prop-2-enoico 385 Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]- 2-[(2,6-difluorobenzoil)amino]prop-2- enoico; 386 Acido (2Z)-3-[5-(2-clorofenil)tien-2-il]- 2-({[3-(2,6-diclorofenil)-5- metilisoxazol-4-il]carbonil}amino)prop- 2-enoico; 387 Acido (2Z)-2-[(3- bromobenzoil)amino]3-[4-(2- bromofenoxi)fenil]prop-2-enoico; 388 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2- cIoro-6-metilfenoxi)fenil]prop-2- enoico; Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-{4-(2- cloro-5-metoxifenoxi)fenil]prop-2- enoico; 400 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(4-{[3- (1 H-pirrol-1 -il)bencil]oxi}fenil)prop-2- enoico; 401 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(4-{[4- ???? (1 ,2,3-tiadiazol-4- il)bencil]oxi}fenil)prop-2-enoico; 402 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(4-{[3- ??°?? (difIuorometoxi)bencil]oxi}fenil)prop-2- enoico; 403 Acido (2Z)-3-[4-(1 ,3-benzodioxol-4- 0?° ilmetoxi)fenil]-2-(benzoilamino)prop-2- enoico; 04 Acido (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(4-{[4- 0?° (1 H-1 ,2,4-triazol-1- il)bencil]oxi}fenil)prop-2-enoico; 420 N-{(Z)-2-[4-(2-iodofenoxi)fenil]-1-({[(4- nitrofenil)sulfonil]amino}carboniI)etenil ]benzamida; 421 N-{(Z)-2-[4-(2-iodofenoxi)fenil]-1-({[(3- nitrofenil)sulfonil]amino}carbonil)etenil ]benzamida; 422 N-{(Z)-2-[4-(2-bromofenoxi)fenil]-1- ({[(4- clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)eteni IJbenzamida; 423 (2Z)-2-(benzoilamino)-3-[4-(2- bromofenoxi)fenil]prop-2-enoato de 2- hidroxietilo; Br 424 Acido (2Z)-[(3-fluorobenzoil)amino]-3- [4-(2-iodofenoxi)fenil]prop-2-enoico; 1 431 Acido (2Z)-2-[(3-clorobenzoil)amino]- 3-[4-(2-iodofenoxi)fenil]prop-2-enoico; 432 Acido (2Z)-2-[(3-clorobenzoil)aminoj- 3-[4-(2-cloro-6-fluorofenoxi)fenil]prop- 2-enoico; 433 Acido (2Z)-2-[(2-fluorobenzoil)amino]- 3-[4-(2-iodofenoxi)fen¡l]prop-2-eno¡co; 434 Acido (2Z)-3-[4-(2-cloro-6- fluorofenoxi)fenii]-2-[(2- fluorobenzoil)amino]prop-2-enoico; 35 Acido (2Z)-3-[4-(2-cloro-6- metilfenoxi)feniI]-2-[(2- fluorobenzoil)amino]prop-2-enoico; 36 A Acido (2Z)-2-[(3-aminobenzoil)amino]- 3-[4-(2-bromofenoxi)fenil]prop-2- enoico; Br 449 Acido (2Z)-2-{(4- carboxibutanoil)amino]-3-[4-(2- iodofenoxi)fenil]prop-2-enoico; 450 Acido (2Z)-3-[4-(2- OH°y bromofenoxi)fenil]2-[(tien-2- ilcarbonil)amino]prop-2-enoico; Br 451 Acido (2Z)-3-[4-(2-iodofenoxi)fenil]-2- [(3-metilbenzoil)amino]prop-2-enoico; 452 Acido (2Z)-3-[4-(2-iodofenoxi)fenil]-2- [(4-nitrobenzoil)amino]prop-2-enoico; I 453 Acido (2Z)-3-[4-(2-iodofenoxi)fenil]2- 0?° £ [(4-metilbenzoil)amino]prop-2-enoico; 1 454 0 Acido (2Z)-2-{[(1-acetilpiperidin-4- il)carbonil]amino}-3-[4-(2- iodofenoxi)fenil]prop-2-enoico; 1 473 Acido (2Z)-2-[(4-fluorobenzoil)amino]- 3-[4-(2-iodofenoxi)fenil]prop-2-enoico; 474 Acido (2Z)-2-[(4-clorobenzail)amino]- ??°??" 3-[4-(2-iodofenoxi)fenilprop-2-enoico; I 475 Acido (2Z)-2-[(4- bromobenzoil)amino]-3-[4-(2- iodofenoxi)fenil]prop-2-enoico; 1 476 Acido (2Z)-3-[4-(2-iodofenoxi)fenil]-2- [(4-metoxibenzoil)amino]prop-2- enoico; 1 477 Acido (2Z)-2-(2-furoilamino)-3-[4-(2- iodofenoxi)fenil]prop-2-enoico; 478 Acido (2Z)-2-[(4-terc- butilbenzoil)amino]-3-[4-(2- iodofenoxi)fen¡l]prop-2-enoico; 479 Acido (2Z)-3-[4-(2-iodofenoxi)fenil]-2- (1-naftoilamino)prop-2-enoico; 480 Acido (2Z)-3-[4-(2-iodofenoxi)fenii]-2- (2-naftoilamino)prop-2-enoico; 481 Acido (2Z)-2-[(3- carboxipropanoil)amino]-3-[4-(2- iodofenoxí)fen¡l]prop-2-enoico; 482 Acido (2Z)-3-[4-(2-clorofenoxi)fenil]-2- ??°? [(tien-2-ilcarbon¡l)amino]prop-2- enoico; Cl 483 Acido (2Z)-3-[4-(2-fluorofenoxi)fenil]- 2-[(tien-2-ilcarbonil)am¡no]prop-2- enoico; F 484 Acido (2Z)-2-[(1- adamantilcarbonii)amino]-3-[4-(2- bromofenoxi)fenil]prop-2-enoico; 485 Acido (2Z)-2-[(4-iodobenzoil)amino]-3- [4-(2-iodofenoxi)fenil]prop-2-enoico; I 486 Acido (2Z)-3-[4-(2-bromofenoxi)fenil]- 2-[(4-metilbenzoil)amino]prop-2- enoico; 487 Acido (2Z)-2-[(4-etilbenzoil)amino]-3- [4-(2-iodofenoxi)fenil]prop-2-enoico; 488 Acido (2Z)-2-[(3-fluoro-4- metilbenzoil)amino]-3-[4-(2- iodofenoxi)fenil]prop-2-enoico; I Acido (2Z)-3-[4-(2- 501 bromofenoxi)fenil]-2-[(3,3- d¡metilbutano¡l)amino]prop-2- enoico; Br Acido (2Z)-3-[4-(2- 502 bromofenoxi)fenil]-2- (butirilamino)prop-2-enoico; Br Acido (2Z)-3-[4-(2- 503 clorofenox¡)fenil]-2-[(3- ciclopentilpropano¡l)amino]pr ??-2-enoico; Acido (2Z)-2-[(3,3- 504 dimetiibutanoil)amino]-3-[4- (2-iodofenoxi)fenil]prop-2- enoico; Acido (2Z)-3-[4-(2- 505 bromofenoxi)fenil]-2-[(3,4- diclorobenzoil)amino]prop-2- enoico; Br Acido (2Z)-3-[4-(2- 06 bromofenoxi)fenil]-2-[(3- metiibutanoil)amino]prop-2- enoico; Acido (2Z)-3-[4-(2- bromofenox¡)fenil]-2-[(3- 507 hidroxi-2- metilbenzo¡l)amino]prop-2- enoico; Acido (2Z)-3-[4-(2- 508 bromofenoxi)fen¡l]-2-{[4- trifluorometil)benzoil]amino}p rop-2-enoico; 0?°? Acido (2Z)-3-[4-(2- iodofenoxi)fenil]-2-{[(3- 509 metiitien-2- il)carbonil]amino}prop-2- IXQ enoico; I Acido (2Z)-3-[4-(2- 510 bromofenoxi)fenil]-2-[(3,4- difluorobenzoil)amino]prop- 2-enoico; Acido (2Z)-3-[4-(2- 11 bromofenoxi)fenil]-2-[(2- metiIpentanoil)amino]prop-2- enoico; Br Acido (2Z)-3-[4-(2- 550 bromofenoxi)fenil]-2-[(5-t¡en- 2-ilpentanoil)amino]acrílico; ó V00116671 Br Acido (2Z)-3-[4-(2- 551 bromofenoxi)fenil]-2-({[2- (trifiuorometil)fenil]acet¡l}ami no)acrílico; ó V00116644 CIJL CI -(2- 52 ??? Acido (2Z)-3-[4 bromofenoxi)fenil]-2-{[(2,3,6- triclorofenil)acetil]amino]acríli co; ó V00116621 Br Acido (2Z)-3-[4-(2-53 bromofenoxi)fen¡l]-2-{[(4- propilciclohexil)carbonil]amin o}acrílico; ó V00116711 Mezcla diastereomérica Acido (2Z)-3-[4-(2- bromofenoxi)fenil]-2-[(2,2-54 dihidro-1 H-inden-2- ilacetil)amino]acrílico; ó V00 16705 Br 1 1 2 Br Acido (2Z)-3-[4-(2- OH 565 bromofenoxi)fenil]-2-{[(4- bromofen¡l)acetil]amino}acríli co; Br Acido (2Z)-2-{[(4- 566 bromofenil)acetil]amino}-3- [4-(2-iodofenoxi)fenil]acrílico; Acido (2Z)-3-[4-(2- 567 bromofenoxi)fenil]-2-({[1 -(4- metilfenil)ciclopropil]carbonil} amino)acríiico; ó V00116670 Acido (2Z)-3-[4-(2- 68 bromofenoxi)fenil]-2-{[3-(4- fluorofenil)propano¡l]amino}a críiico; Acido (2Z)-3-[4-(2- 69 bromofenoxi)fenii]-2-{[3-(4- clorofenil)propanoil]am¡no}ac rílico; Br Acido (2Z)-3-[4-(2- 570 bromofenoxi)fenil]-2-{[3-(3- metoxifen¡l)propanoil]amino} acrílico; Acido (2Z)-3-[4-(2- 571 bromofenoxi)fenil]-2-{[3-(4- metilfenil)propanoil]am¡no}ac rílico; Br OHOyx j Acido (2Z)-3-[4-(2- 572 bromofenoxi)fenil]-2-{[3-(4- metoxifenil)propanoil]amino} acrílico; Br Acido (2Z)-3-[4-(2- 573 bromofenoxi)fenil]-2-({3-[3- (tr¡fluorometoxi)fenil]propanoi l}amino)acrílico; Br Acido (2Z)-3-[4-(2- 74 iodofenoxi)fenil]-2-{[(4- metilciclohexil)acetil]amino}a crilico; Mezcla diastereoérica Acido (2Z)-3-[4-(2- 75 clorofenoxi)fenil]-2-{[(4- metilciclohexil)acetil]am ino}a crilico; Mezcla dlastereomérica Acido (2Z)-3-[4-(2- 586 bromofenox¡)fenil]-2-[)3- fenilpentanoN)amino]acrílico; Acido (2Z)-3-[4-(2- bromofenoxi)fenil]-2-{[(4- 587 fenoxifenil)acetil]amino}acríli co; ó V00116652 Br Acido (2Z)-3-[4-(2- bromofenoxi)fenil]-2-{[2- 588 (feniltío)benzoil]amino}acrílic o; Br Acido (2Z)-3-[4-(2- OH bromofenoxi)fenil]-2-([(4- 589 fluorofenil)acetil]amino}acrílic o; Br Acido (2Z)-3-[4-(2- bromofenoxi)fenil]-2-{[(4- 90 iodofenil)acetil]amino}acrílico 1 1 2 o 2 Todas las publicaciones y las solicitudes de patente citadas en esta especificación son incorporadas aquí a modo de referencia como si cada publicación individual o cada solicitud de patente estuvieran específica e individualmente indicadas para ser incorporadas a modo de referencia. Aunque la anterior invención ha sido descrita con cierto detalle as modo de ilustración y de ejemplo para facilitar la comprensión, será evidente para aquellos con conocimientos en la técnica, a la vista de las enseñanzas de esta invención, que se pueden realizar determinados cambios y modificaciones sin alejarse del espíritu o del alcance las reivindicaciones anexas.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula 1 :
Fórmula 1 en donde: X representa un enlace covalente o es seleccionado del grupo NR2, S, O, C=0, C(R2)(R'2), CF2, CCI2, CR20R'2, CR2NR'2, SO, y SO2; Y es seleccionado del grupo alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heteroalquilo sustituido o no sustituido; Z es seleccionado del grupo de arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; dos sustituyentes adyacentes cualesquiera de Y ó Z pueden ser considerados en conjunto para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico cerrado de 5 a 7 miembros; R1 es seleccionado del grupo H, alquilo, heteroalquilo-Ci-C8, halógeno, CN, haloalquilo-Ci-C8, arilo, heteroarilo, cicloalquilo-C C8 y aralquilo- C C8; R2 es H, alquilo-CrC8) alquenilo-d-C-s, heteroalquilo-d-Cs, cicloalquilo-CrC8, heterocicloalquilo-C-i-Ce, arilo, aralquilo-Ci-Cs, heteroarilo o heteroaralquilo; R3 es seleccionado del grupo H, OH, OR2, N(R2)(R'2) y
N(R2)-T-W en el que T representa un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo de 1 a 8 carbonos; W se selecciona del grupo OH, N(R2)(R'2), CON(R2)(R'2), OCO N(R2)(R'2), NCON(R2)(R'2) y CO2R2; A representa un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido; los sustituyentes X y R1 -doble enlace (R1-C=) están conectados a A en una relación espacial 1,2, 1,3 ó 1,4; los sustituyentes A y COR3 tienen una configuración E (trans) con respecto al doble enlace al que están unidos. 2.- El uso de 1 a 3 compuestos de fórmula 1 , para preparar un medicamento para tratar una infección vírica en un animal. 3 - El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde dicha infección vírica es una infección de hepatitis.
4. - El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde dicha infección vírica es una infección debida al virus de la hepatitis C.
5. - El uso de 1 a 3 compuestos de fórmula 1 en combinación con otros agentes antivirales que son agentes terapéuticos o profilácticos, para preparar un medicamento para tratar una infección vírica en un animal.
6. - El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde los otros agentes antivirales son el interferón alfa-2b, el interferón alfa-2a, el interferón alfacon-1 y la ribavarina.
7.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde los otros agentes antivirales son el interferón alfa-2b, el interferón alfa-2a, o el interferón alfacon-1.
8. - El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde el otro agente antiviral es ribavarina.
9. - Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1.
10. - Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 en combinación con otros agentes antivirales que son agentes terapéuticos o profilácticos. 1 1 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el otro agente antiviral es interferón alfa-2b, interferón alfa-2a o interferón alfacon- . 12.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el otro agente antiviral es ribavarina.
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