JP2006126195A - 細胞単離方法およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明により、密度勾配遠心分離において有用な遠心管であって、ここで、該管の中央部における遠心管内径が、該管の上部および底部での直径よりも狭い遠心管が提供される。さらに本発明により、誘電泳動単離デバイスであって、該デバイスは、2つの誘電泳動チップ、ガスケット、シグナル発生器およびポンプを備え、ここで、該ガスケットは、チャネル を備え、そして該ガスケットは、該2つの誘電泳動チップ間に位置し、そして該誘電泳動チップ、該ガスケットおよび該ポンプは、流体接続される、誘電泳動単離デバイスもまた、提供される。
【選択図】図1
Description
本願は、2001年3月22日に出願した、表題「CELL ISOLATION METHOD AND USES THEREOF」の中国特許出願第01110015.X号に関連する。上記の参照特許出願の開示は、その全体において参考として援用される。
本発明は、一般的に細胞の分離または単離の分野に関する。特に、本発明は細胞の分離のための方法を提供し、この方法は、以下の工程を包含する:a)分離されるべき細胞を、色素により選択的に染色する工程であって、差示的に染色された細胞の分離可能な特性において十分な差異が存在するようにする、工程;およびb)上記分離可能な特性を介してその差示的に染色された細胞を分離する工程。好ましくは、上記分離可能な特性は、差示的に染色された細胞の誘電泳動特性であり、上記差示的に染色された細胞が誘電泳動を介して分離または単離される。血液サンプルにおいて種々の型の細胞を選択する方法もまた提供される。密度勾配遠心分離において有用な遠心管および種々の型の細胞を分離または単離するために有用な誘電泳動単離デバイスがさらに提供される。
出生前診断は、30年前に始まった(例えば、Williamson and Bob、Towards Non−invasive Prenatal Diagnosis、Nature Genetics、14:239−240(1996)を参照のこと)。現在、出生前診断は、非常に将来有望な分野となってきた。現在、胎児の細胞は、羊水穿刺または絨毛膜サンプリング(CVS)を使用することによって得られる。羊水穿刺は、母体の腹部を通して子宮および羊膜嚢内に挿入された針を介する羊水の取り出しである。CVSは、妊娠の10〜11週の間に実行され、そして胎盤が位置している場所に依存して、経腹部または経子宮頸部のいずれかで実行され;胎盤が前部にある場合は、経腹部アプローチが使用され得る。CVSは、針(腹部)またはカテーテル(子宮頸部)を、胎盤の実質に挿入する工程を包含し、但し、この工程は羊膜嚢内に達したまま維持する。次いで、吸引はシリンジによって適用され、そして組織の約10〜15ミリグラムがこのシリンジ内に吸引される。この組織は母体の子宮組織から手動で取り除かれ、次いで培養にて増殖される。核型は、羊水穿刺と同様の方法にて作製される。羊水穿刺および絨毛膜サンプリングの各々は、しばしば胎児の死亡を増加させる。羊水穿刺について、その可能性は、約0.5%であり、一方CVSについて、その可能性は約1.5%である(米国特許第5,948,278号;およびHolzgreveら、Fetal Cells In the Maternal Circulation、Journal of Reproductive Medicine、37(5):410−418(1992))。従って、これらは、35歳に達した女性のほとんど(異常な核型を有する子供を出産する危険性が、手順に関連する危険性に匹敵する)に提供される。
1つの局面において、本発明は、細胞を分離するための方法を提供し、その方法は、a)分離されるべき細胞を、色素により選択的に染色して、差示的に染色された細胞の分離可能な特性において十分な差異が存在するようにする工程;およびb)その分離可能な特性を介して、その差示的に染色された細胞を分離する工程、を包含する。好ましくは、上記分離可能な特性が、上記差次的に染色された細胞の誘電泳動特性であり、そしてその差次的に選択された細胞が、誘電泳動を介して分離または単離される。
開示を明確にするためであり、限定のためではないが、本発明の詳細な説明が、以下の小節へと分割される。
他のように定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中で言及されるすべての特許、出願、公開された出願、および他の刊行物は、その全体が、参考として援用される。この節において示される定義が、本明細書中で参考として援用されている特許、出願、公開された出願、および他の刊行物において示されている定義と反対であるかまたは一致しない場合は、この節において示される定義が、本明細書中で参考として援用される定義にまさる。
1つの局面において、本発明は、細胞を分離するための方法に関し、その方法は、a)分離されるべき細胞を、色素により選択的に染色して、差示的に染色された細胞の分離可能な特性において十分な差異が存在するようにする工程;およびb)その分離可能な特性を介して、その差示的に染色された細胞を分離する工程、を包含する。
using miniaturized electric field traps
and travelling waves,Sensors and Materials,7:131−146(1995);およびWangら、Non−uniform
spatial distributions of both the magniture and phase of AC electric fields determine dielectrophoretic forces、Biochim Biophys Acta,1243:185−194(1995))。
AC electric fields determine dielectrophoretic forces,Biochim Biophys Acta,1243:185−194(1995);Wangら、Dielectrophoretic manipulation of particles,IEEE/IAS Trans.,33:660−669(1997);およびWangら、Dielectrophoretic Manipulation of Cells Using Spiral Electrodes,Biophys.J.,72:1887−1899(1997))。
ここで、Ermsは、電場の強さのRMS値であり、そしてεmは、媒質の誘電率である。cDEP力についての式(3)は、上記で利用されるDEP力の一般的表現と一致する。係数χcDEPは、粒子のcDEP分極係数であり、
ここで、Eは、電場の強さの大きさであり、そしてεmは、媒質の誘電体誘電率である。ζtwDEPは、粒子のtwDEP分極係数であり、そして
ここで、「Im」は、対応する複素数の虚数部分をいう。記号ε* x=εx−jσx/(2πf)は、複素誘電率である。パラメーターεpおよびσpは、それぞれ、粒子の有効誘電率および導電率であり、そして周波数に依存し得る。
Biotechnology,16(6):541−546(1998);およびPething,Dielectrophoresis:Using Inhomogenous AC Electrical Fields to Separate and Manipulate Cells,Critical Reviews in Biotechnology,16(4):331−348(1996))。類似の誘電特性を有する細胞について、良好な分離結果を得ることは困難である。誘電泳動および流れ場画分、または従来の誘電泳動および進行波誘電泳動は、より良好な分離を得るために共に適用され得るが、非常に類似した誘電特性を有する、胎児NRBC、母体NRBCおよび母リンパ球を分離することは、これらの細胞の間の誘電泳動特性の差異を増大させることなしには困難である(Huangら、Introducing Dielectrophoresis as a New Force Field for Field Flow Fractionation,Biophysical Journal,73:1118−1129(1997);およびWangら、Dielectrophretic Manipuration of Cells with Spiral Electrodes,Biophysical Journal,72:1887−1899(1997))。
別の局面では、本発明は、母体血液サンプルから有核赤血球(NRBC)を単離する方法に関し、この方法は、以下を包含する:a)示差的に染色された細胞の誘電泳動特性の十分な差異が存在するように、母体血液サンプル中の細胞の少なくとも1つの型を色素で選択的に染色する工程;およびb)胎児NRBC細胞を、誘電泳動を介して、この母体血液サンプルから単離する工程。
なお別の局面において、本発明は、密度勾配遠心分離に有用な遠心分離チューブに関する。このチューブの中央部分における遠心分離チューブの内径は、このチューブの頂部および底部での直径より小さい。遠心分離チューブは、任意の適切な材料(例えば、ポリマー、プラスチック、または他の適切な複合材料)から作製され得る。
1つの特定の実施形態において、サンプル細胞は、まず、誘電特性の差異を増幅するために染色される。次いで、誘電泳動チップは、迅速で、簡便かつ正確な出生前診断のための胎児NRBCを濃縮および精製するために適用される。この手順は、以下のとおりである。
場を有する領域に反発される。次いで、染色された白血球は、外部ポンプを適用することにより回収され得る。
in Traveling Electric Fields,J.Phys.Appl.Phys,29:474−482(1997);およびMuller,A 3−D Microelectrode System for Handling and Caging Single Cells and Particles,Biosensors&Bioelectronics,14:247−256(1999))。チャネル幅の寸法は、別の重要な値である。その寸法は、単一の細胞が容易に操作され得るように細胞と同じ位であり得る。
本発明は、以下を提供する。
(1)細胞を分離するための方法であって、上記方法は以下の工程:
a)分離されるべき細胞を、色素により選択的に染色し、差示的に染色された細胞の誘電泳動特性において十分な差異が存在するようにする、工程;および
b)誘電泳動を介して、上記差示的に染色された細胞を分離する工程、
を包含する、方法。
(2)上記分離されるべき細胞が、動物細胞、植物細胞、真菌細胞、細菌細胞、組換え細胞および培養細胞からなる群より選択される、項目1に記載の方法。
(3)上記分離されるべき細胞が、少なくとも2つの異なる細胞型を含む、項目1に記載の方法。
(4)上記細胞が、固定されずに液体中で染色される、項目1に記載の方法。
(5)サンプルから目的の細胞を単離するために使用される、項目1に記載の方法。
(6)上記単離されるべき細胞が、染色前のサンプルにおいて、他の細胞と同一または類似の誘電泳動特性を有する、項目5に記載の方法。
(7)項目1に記載の方法であって、上記分離されるべき細胞は、染色前と同一または類似の誘電泳動特性を有し、そして上記染色は、同一または類似の誘電泳動特性を有する細胞が、上記色素を差示的に吸収するように、適切な色素濃度および染色時間の条件下で実施される、方法。
(8)上記染色は、少なくとも1つの細胞型が染色され、そして少なくとも別の細胞型が染色されないように制御される、項目7に記載の方法。
(9)上記染色が、Giemsa染色、Wright染色、Romannowsky染色、Kleihauser−Betke染色およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目1に記載の方法。
(10)上記染色が、Wright−Giemsa染色である、項目9に記載の方法。
(11)上記誘電泳動が、従来型の誘電泳動または進行波誘電泳動である、項目1に記載の方法。
(12)上記分離がチップ形式で実施される、項目1に記載の方法。
(13)上記チップが、従来型の誘電泳動チップ、進行波誘電泳動チップおよび進行波誘電泳動に基づく粒子スイッチチップからなる群から選択される、項目12に記載の方法。
(14)上記粒子スイッチチップが、多チャネル粒子スイッチを備える、項目13に記載の方法。
(15)上記分離がビーカー、フラスコ、シリンダー、試験管、エップンドルフチューブ、遠心管、培養皿、マルチウェルプレートおよびフィルター膜からなる群より選択される液体容器内で実施される、項目1に記載の方法。
(16)
母体の血液サンプルから有核赤血球(NRBC)を単離する方法であって、上記方法は、以下の工程:
a)母体の血液サンプル中の少なくとも1つの細胞型を、色素により選択的に染色して、差示的に染色された細胞の誘電泳動特性において十分な差異が存在するようにする工程;および
b)誘電泳動を介して、上記母体の血液サンプルから胎児NRBC細胞を単離する工程、を包含する、方法。
(17)上記母体の血球サンプルから単離した上記NRBCが、母体のNRBCおよび/または胎児のNRBCである、項目16に記載の方法。
(18)少なくとも1つの細胞型を選択的に染色する工程の前に、上記母体の血液サンプルから赤血球を実質的に取り出す工程をさらに包含する、項目16に記載の方法。
(19)少なくとも1つの細胞型を選択的に染色する工程の前に、上記母体の血液サンプルが、等浸透圧性または等張性のグルコース緩衝液に添加される、項目16に記載の方法。
(20)上記グルコース緩衝液が、約10μs/cm〜約1.5ms/cmの範囲の伝導性を有する、項目19に記載の方法。
(21)上記色素がGiemsa色素である、項目16に記載の方法。
(22)上記Giemsa色素の緩衝液に対する割合が、約1:5(v/v)〜約1:500(v/v)の範囲である、項目21に記載の方法。
(23)上記色素が、胎児ヘモグロビンに特異的に結合する、項目16に記載の方法。
(24)上記単離がチップ形式において実施される、項目16に記載の方法。
(25)母体の白血球は、上記チップの電極上に捕捉され、そして染色したNRBCは、上記チップ上の電場が最も弱い場所にリパルスされる、項目24に記載の方法。
(26)多チャネル粒子スイッチを備えるチップが、母体の赤血球、母体の白血球、母体のNRBCおよび胎児のNRBCを、同時に単離および検出するために使用される、項目24に記載の方法。
(27)上記母体の血液サンプルが、誘電泳動を介して複数単離に供される、項目16に記載の方法。
(28)染色の時間が、約10秒〜約10分の範囲である、項目16に記載の方法。
(29)染色の時間が、約10秒〜約10分の範囲である、項目22に記載の方法。
(30)白血球から赤血球を分離する方法であって、上記方法は、以下の工程:
a)緩衝液中に、赤血球および白血球を含むサンプルを調製する工程;
b)上記調製したサンプル中の上記赤血球および/または上記白血球を選択的に染色して、差示的に染色した細胞の誘電泳動特性において十分な差異が存在するようにする工程;ならびに
c)誘電泳動を介して、上記白血球から上記赤血球を分離する工程、
を包含する、方法。
(31)上記赤血球および/または上記白血球が、Giemsa色素によって染色され、そして緩衝液に対する上記色素の割合が、約1:5(v/v)〜約1:500(v/v)の範囲である、項目30に記載の方法。
(32)上記赤血球および/または上記白血球が、少なくとも30分間染色される、項目30に記載の方法。
(33)上記赤血球および/または上記白血球が、少なくとも30分間染色される、項目31に記載の方法。
(34)上記分離が、チップ形式において実施される、項目30に記載の方法。
(35)上記赤血球は、ポジティブ誘電泳動に供され、そして上記チップの電極上に捕捉され、そして上記染色された白血球は、ネガティブ誘電泳動に供され、そして電場が最も弱い場所にリパルスされる、項目34に記載の方法。
(36)上記チップから白血球を回集する工程をさらに包含する、項目34に記載の方法。
(37)上記白血球が、外部ポンプを介して上記チップから回収される、項目36に記載の方法。
(38)密度勾配遠心分離において有用な遠心管であって、ここで、上記管の中央部における遠心管内径が、上記管の上部および底部での直径よりも狭い、遠心管。
(39)誘電泳動単離デバイスであって、上記デバイスは、2つの誘電泳動チップ、ガスケット、シグナル発生器およびポンプを備え、ここで、上記ガスケットは、チャネルを備え、そして上記ガスケットは、上記2つの誘電泳動チップ間に位置し、そして上記誘電泳動チップ、上記ガスケットおよび上記ポンプは、流体接続される、誘電泳動単離デバイス。
(40)上記誘電泳動チップの1つが、入力ポートおよび/または出力ポートに接続される、項目39に記載の誘電泳動単離デバイス。
(41)上記誘電泳動チップの1つが、複数の入力ポートおよび/または出力ポートに接続される、項目40に記載の誘電泳動単離デバイス。
(42)上記ガスケット上の上記誘電泳動チップが、入力ポートおよび/または出力ポートに接続される、項目40に記載の誘電泳動単離デバイス。
(43)上記ガスケット上の上記チャネルの形状が、上記誘電泳動チップ上の電極の形状に一致する、項目39に記載の誘電泳動単離デバイス。
(44)電極効果領域内の上記チャネルの直径が、上記電極効果領域外部の上記チャネルの直径よりも幅広い、項目39に記載の誘電泳動単離デバイス。
(45)電極効果領域内の上記チャネルの直径が、上記電極効果領域外部の上記チャネルの直径よりも幅広い、項目43に記載の誘電泳動単離デバイス。
Claims (9)
- 密度勾配遠心分離において有用な遠心管であって、ここで、該管の中央部における遠心管内径が、該管の上部および底部での直径よりも狭い、遠心管。
- 誘電泳動単離デバイスであって、該デバイスは、2つの誘電泳動チップ、ガスケット、シグナル発生器およびポンプを備え、ここで、該ガスケットは、チャネル を備え、そして該ガスケットは、該2つの誘電泳動チップ間に位置し、そして該誘電泳動チップ、該ガスケットおよび該ポンプは、流体接続される、誘電泳動単離デバイス。
- 前記誘電泳動チップの1つが、入力ポートおよび/または出力ポートに接続される、請求項2に記載の誘電泳動単離デバイス。
- 前記誘電泳動チップの1つが、複数の入力ポートおよび/または出力ポートに接続される、請求項3に記載の誘電泳動単離デバイス。
- 前記ガスケット上の前記誘電泳動チップが、入力ポートおよび/または出力ポートに接続される、請求項3に記載の誘電泳動単離デバイス。
- 前記ガスケット上の前記チャネルの形状が、前記誘電泳動チップ上の電極の形状に一致する、請求項2に記載の誘電泳動単離デバイス。
- 電極効果領域内の前記チャネルの直径が、該電極効果領域外部の該チャネルの直径よりも幅広い、請求項2に記載の誘電泳動単離デバイス。
- 電極効果領域内の前記チャネルの直径が、該電極効果領域外部の該チャネルの直径よりも幅広い、請求項6に記載の誘電泳動単離デバイス。
- 明細書に記載された誘電泳動単離デバイス。
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