KR100738071B1 - 농도구배발생부가 구비된 유전영동 장치, 그를 이용한물질의 분리방법 및 물질 분리의 최적 조건을 탐색하는 방법 - Google Patents

농도구배발생부가 구비된 유전영동 장치, 그를 이용한물질의 분리방법 및 물질 분리의 최적 조건을 탐색하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 농도구배발생부가 구비된 유전영동 장치, 그를 이용한 물질의 분리방법 및 물질 분리의 최적 조건을 탐색하는 방법을 제공한다.
유전영동, 농도구배

Description

농도구배발생부가 구비된 유전영동 장치, 그를 이용한 물질의 분리방법 및 물질 분리의 최적 조건을 탐색하는 방법{A dielectrophoresis apparatus disposed of means for concentration gradient generation, method for separating a material and method for screening a suitable conditions for separating a material}
도 1은 본 발명의 장치의 일 예를 도식적으로 나타낸 도면이다.
도 2는 도 1의 3-3' 선의 단면을 5의 방향으로 본 단면을 나타내는 도면이다.
도 3 내지 5는 각각 본 발명의 장치를 또다른 일 예를 도식적으로 나타낸 도면이다.
도 6은 농도구배발생부를 통과한 유체에 대하여 물질분리부에서 현광 현미경을 이용하여 농도구배를 확인한 결과를 나타내는 도면이다.
도 7은 농도구배발생부의 분배채널이 유체가 흐르 방향의 혼합채널과 연결되어 있는 부분에서 유체의 혼합체이 층류의 형태로 이루어진다는 것을 나타내는 형광 현미경 사진이다.
도 8은 시간에 따라 대장균이 물질분리부에서 분리되는 정도를 관찰한 결과를 나타낸 도면이다.
도 9은 주파수에 따라 대장균이 물질분리부에서 분리되는 정도를 관찰한 결과를 나타낸 도면이다.
도 10은 컨덕턴스에 따라 대장균이 물질분리부에서 분리되는 정도를 관찰한 결과를 나타낸 도면이다.
도 11은 0.394 mS/m 내지 298 mS/m의 컨덕턴스 구배 하에서 2 Vp-p 및 다양한 주파수에서 죽은 대장균을 분리한 결과를 나타내는 도면이다.
본 발명은 유전영동을 이용하여 혼합물 중의 표적물질을 분리하는 장치 및 그를 이용하여 표적물질을 분리하거나 표적물질이 분리되는 조건을 결정하는 방법에 관한 것이다.
비균질 전기장 중에서 유전적으로 분극가능한 입자 (dielectrically polarizable particles)는, 비록 전하를 가지고 있지 않더라도 상기 입자의 유효 분극성 (polarizability)이 주위 매질(medium)의 분극성과 다른 경우 "유전영동력 (dielectrophoretic force)"를 받는다는 것은 잘 알려져 있다. 상기 입자의 이동은 전기영동에서 널리 알려져 있는 바와 같은 입자의 전하에 의하여 결정되는 것이 아니라 유전특성 (전도도 및 유전율)에 의하여 결정된다.
입자에 작용하는 유전영동력은 다음과 같은 관계식으로 표시될 수 있다.
Figure 112005003609951-pat00001
(식 1)
식중 FDEP는 입자에 작용하는 유전영동력이고, a는 입자의 지름이고, εm은 매질의 유전율 (permitivity)이고, εp는 입자의 유전율이고, Re은 real part를 의미하고, E는 전기장이고, ∇는 델 벡터 오퍼레이션을 의미한다. 식 1에 나타낸 바와 같이, 유전영동력은 입자의 부피에 비례하고, 매질과 입자의 유전율의 차이에 비례하고, 전기장의 세기의 2승에 비례한다.
Figure 112005003609951-pat00002
(식 2)
식 중 f는 클라우지우스-모소티 (CM) 인자로서
Figure 112005003609951-pat00003
와
Figure 112005003609951-pat00004
는 각각 입자와 매질의 복합 전도도이다. f > 0인 경우, 양성 DEP이고, 입자는 높은 전기장 구배의 영역으로 끌리고, f < 0인 경우, 음성 DEP이고, 입자는 낮은 전기장 구배의 영역으로 끌린다.
상기 식 1과 2에 나타낸 바와 같이, 입자에 작용하는 유전영동력은 매질의 전도도 및 교류 전압의 주파수 및 전압에 따라 달라질 수 있다.
종래 유전영동을 이용하여 물질을 분리하는 장치가 알려져 있었다. 예를 들면, 미국특허 제5,569,367호에는 입구 및 출구가 구비된 챔버, 상기 챔버에 설치된 전극구조 및 상기 전극 사이에 교류 전압을 인가하는 수단을 포함하는 입자의 선택 적인 지체에 의하여 물질을 분리하는 장치가 개시되어 있다. 그러나, 상기 장치에는 분리하고자 하는 표적물질이 흐르는 경로에 공간적으로 비균질한 교류 전기장을 제공하는 수단에 의하여 표적물질을 분리하는 장치로서, 표적 물질이 포함되어 있는 혼합물의 전도도의 구배를 형성하는 수단은 개시되어 있지 않다.
따라서, 종래 발명에 의하는 경우 표적물질이 분리되는 최적 컨덕턴스 값 및 전류의 전압 및 주파수를 구하기 위하여는 각 별도의 분리 시험을 반복하여야 하는 문제점이 있었다. 이에 본 발명자들은 한번의 실험으로 표적물질이 분리되는 최적의 컨덕턴스, 전압 및 주파수 조건을 결정하는데 사용될 수 있는 장치를 연구하던 전해질의 농도구배발생부를 사용함으로써 상기한 바와 같은 문제점을 해결할 수 있다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 목적은 표적 물질이 유전영동에 의하여 분리되는 최적 조건을 탐색하는데 사용될 수 있는 유전영동에 의하여 표적물질을 분리하는 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 장치를 이용하여 표적물질이 분리되는 최적 조건을 결정하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 장치를 이용하여 표적물질을 분리하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 마이크로채널 네트워크로 이루어지는 농도구배발생부와 상기 농도 구배발생부와 연통되어 있고 복수 개의 전극이 구비되어 있는 물질분리부를 포함하는, 유전영동에 의하여 물질을 분리 또는 물질분리 조건을 탐색하기 위한 장치를 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은 제1 입구 및 제2 입구, 상기 제1 입구 및 제2 입구와 연통되어 있는 마이크로채널로 구성되는 농도구배발생부,상기 농도구배발생부의 마이크로채널이 수렴되어 연통되어 있는 물질 분리부, 상기 물질 분리부에 구비되어 있는 출구, 및 상기 입구 및 출구 사이에 유체 흐름을 제공하는 수단을 포함하는 표적물질을 분리 또는 분리조건을 탐색하기 위한 장치로서,
상기 농도구배발생부는 상기 제1 입구 및 제2 입구와 분배 마이크로채널을 각각 연통시키는 제1 및 제2 주입 마이크로채널,
상기 주입 마이크로채널, 제1 이동채널, 혼합채널 및 제2 이동채널과 연통되어 있고, 상기 주입 채널은 상기 제1 이동채널과 상기 제1 이동채널로부터 가장 가까운 이웃하는 혼합채널 및 상기 제2 이동채널과 상기 제2 이동채널과 가장 가까운 이웃하는 혼합채널 사이의 위치에서 각각 연통되어 있고, 유체의 순이동방향에 대하여 실질적으로 수직으로 배치되어 있는 분배 마이크로채널;
상기 분배 마이크로채널에 연통되어 있고, 상기 제1 입구 또는 제2 입구로부터의 유체가 상기 제2 입구 또는 제1 입구로부터의 유체와 서로 혼합되지 않은 상태로 이동하는 제1 및 제2 이동 채널, 및
상기 분배 마이크로채널에 연통되어 있고, 상기 제1 입구 및 제2 입구로부터의 유체가 서로 혼합되는 혼합채널을 포함하는 것이고,
상기 물질 분리부는 상기 제1 이동채널, 혼합채널 및 제2 이동채널이 수렴되는 챔버로서, 상기 챔버 내에 구비되어 있는 2이상의 전극, 상기 전극에 교류를 인가하는 수단 및 검출부를 포함하고, 상기 전극은 교류전원이 인가되었을 경우 상기 챔버 내에 공간적으로 불균질한 교류장을 형성시켜, 혼합물 중의 표적물질이 상기 전극을 통과하는 경우 분획으로 분리되도록 되어 있는 전극인 것을 특징으로 하는 장치를 제공한다.
본 발명의 장치에 있어서, 농도 구배발생부는 제1 입구 및 제2 입구와 마이크로채널을 통하여 연결되어 있는 마이크로채널의 네트워크로 이루어져 있다. 상기 네트워크는 상기 제1 입구와 제2 입구를 통하여 서로 다른 농도의 전해질을 유입시키고, 상기 네트워크를 통하여 유체의 흐름을 형성시키는 경우, 상기 전해질의 농도 구배가 상기 유체의 순흐름 방향에 대하여 실질적으로 수직인 방향으로 형성되도록 형성되어 있다. 이러한 농도 구배발생을 위한 마이크로채널 네트워크는 당업계에 잘 알려져 있으며, 임의의 형태의 마이크로채널 네트워크가 본 발명의 장치에 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 농도 구배발생부는 상기 제1 입구 및 제2 입구와 분배 마이크로채널을 각각 연통시키는 제1 및 제2 주입 마이크로채널, 상기 주입 마이크로채널, 제1 이동채널, 혼합채널 및 제2 이동채널과 연통되어 있고, 상기 주입 채널은 상기 제1 이동채널과 상기 제1 이동채널로부터 가장 가까운 이웃하는 혼합채널 및 상기 제2 이동채널과 상기 제2 이동채널과 가장 가까운 이웃하는 혼합채널 사이의 위치에서 각각 연통되어 있고, 유체의 순이동방향에 대하여 실질적으로 수직으로 배치되어 있는 분배 마이크로채널; 상기 분배 마이크로채널에 연통되어 있고, 상기 제1 입구 또는 제2 입구로부터의 유체가 상기 제2 입구 또는 제1 입구로부터의 유체와 서로 혼합되지 않은 상태로 이동하는 제1 및 제2 이동 채널, 및 상기 분배 마이크로채널에 연통되어 있고, 상기 제1 입구 및 제2 입구로부터의 유체가 서로 혼합되는 혼합채널을 포함하는 것이다. 바람직하게는, 제1 이동채널, 제2 이동 채널 및 혼합채널은 상기 분배 채널에 대하여 그의 대체적인 방향이 유체의 흐름의 방향과 평행한 방향으로 상기 분배채널에 연결되어 있는 것이다.
본 발명의 제1 입구 및 제2 입구를 통하여 서로 농도가 다른 전해질을 포함하는 제1 용액 및 제2 용액을 도입하고, 유체의 흐름을 발생시키는 경우 상기 농도 구배발생부의 마이크로채널을 통과한 후 상기 제1 이동채널, 혼합채널 및 제2 이동 채널을 통하여 흘러나오는 유체는 일정한 농도 구배가 형성되게 된다. 예를 들면, 상기 제1 입구 및 제2 입구에 각각 저농도와 고농도의 전해질을 주입하고 마이크로채널을 통하여 출구 방향으로 흐름을 형성시키면 제1 이동채널을 통하여는 저농도의 전해질이 흐르고, 상기 혼합채널에는 상기 저농도와 고농도의 전해질의 혼합에 의하여 중간정도로 희석된 전해질이 흐르고, 상기 제2 이동채널에서는 고농도의 전해질이 흐르게 된다. 결과적으로, 최종적으로 제1 이동채널, 혼합채널 및 제2 이동채널로부터 흘러나오는 유체는 상기 순서대로 전해질의 농도가 증가하는 형태의 농도 구배가 형성되어 있는 것이다. 이러한 전해질의 농도 구배는 또한 컨덕턴스의 구배를 유발할 수 있기 때문에, 본 발명에 있어서 전해질의 농도구배는 컨던턱스의 구배와 상호교환가능하게 사용된다. 본 발명의 장치에 있어서, 상기 농도구배발생 부에 의하여 발생될 수 있는 농도구배는 상기한 형태의 농도구배에 한정되는 것은 아니며, 제1 입구에 더 높은 농도의 전해질 및 제2 입구에 더 낮은 전해질을 도입하여 반대 형태의 농도구배도 형성할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 제1 및 제 2 이동 채널은 직선형 또는 굴곡을 갖는 형태 (지그재그형태) 등의 임의의 형태가 될 수 있다. 또한, 상기 혼합채널은 상기 분배채널에서 층류의 형태로 함께 혼합되어 있느 서로 다른 농도의 전해질이 서로 혼합되어질 수 있는 형태를 취하는 것일 수 있다. 바람직하게는, 상기 혼합채널은 굴곡을 갖는 형태 (예, 지그재그 형태)를 갖는 것이다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 농도구배발생부는 하나 이상의 제1 이동채널, 혼합채널 및 제2 이동채널과 연통되는 분배 채널 및 상기 분배 채널에 연통되어 있는 제1 이동채널, 혼합채널 및 제2 이동채널이 직렬로 더 연결되어 있는 것일 수 있다. 즉, 본 발명의 농도구배발생부를 구성하는 마이크로채널의 네트워크는 제1 이동채널, 혼합채널 및 제2 이동채널과 연통되는 분배 채널로 이루어지는 단위체가 직렬적으로 연결되어 있는 형태를 갖는 것일 수 있다.
본 발명의 장치에 있어서, 물질분리부는 상기 제1 이동채널, 혼합채널 및 제2 이동채널이 수렴되는 챔버로서, 상기 챔버 내에 구비되어 있는 2이상의 전극, 상기 전극에 교류를 인가하는 수단 및 검출부를 포함한다. 이 경우 상기 전극은 교류전원이 인가되었을 경우 상기 챔버 내에 공간적으로 불균질한 교류장을 형성시켜, 혼합물 중의 표적물질이 상기 전극을 통과하는 경우 분획으로 분리되도록 된 구조를 갖는다. 상기 2이상의 전극은 교류 전압이 인가되는 경우, 상기 물질분리부에서 공간적으로 불균질한 교류 전기장을 형성할 수 있는 구조로 배열된 것이면 임의의 구조로 배열될 수 있다. 예를 들면, 상기 전극은 유체의 이동방향에 대하여 실질적으로 수직인 방향으로 서로 어긋나게 (interdigitated) 서로 일정한 간격 (예, 수십 마이크로미터)으로 배치되어 있는 것일 수 있다. 전극은 예를 들면, 알루미늄, 백금 또는 금 도포된 크롬 전극이 사용될 수 있다. 이러한 전극 구조는 종래 알려진 다양한 기술 예를 들면, 포토리소그래피에 의하여 챔버 또는 마크로채널 내에 형성되어질 수 있다. 전극은 분리하고자 하는 표적 물질의 차원 (예를 들면, 대장균 2 ㎛, 효모 10 ㎛)에 따라 다양한 간격으로 제조될 수 있다. 차원이 보통 0.5 ㎛ 인 박테리아의 분리에는 5 ㎛와 같은 더 세밀한 간격을 갖는 전극 구조가 적합하나, 회로의 단락 (short) 및 전극의 절단이 될 수 있다는 점에 유의하여야 한다.
또한, 상기 검출부는 전극이 구비되어 있는 영역에서 표적 물질이 분리되는지 여부를 검출하는데 사용되는 것으로, 당업계에 알려진의 임의의 신호 검출기가 사용될 수 있다. 예를 들면, 현미경, 광 검출기 및 CCD 카메라로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것일 수 있다. 이러한 검출기는 물질분리부의 임의의 영역에 위치할 수 있으나, 바람직하게는 상기 전극이 설치되어 있는 영역으로부터 신호를 검출할 수 있도록 배치되는 것이다.
본 발명에 있어서, 챔버 또는 채널의 재질은 PDMS (폴리디메틸실록산)을 포함한 투명한 물질이 바람직하나, 여기에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서, "채널"은 특별히 언급이 없는 한 마이크로채널을 의미하는 것으로, 예를 들면 1 ㎛ 내지 1 mm의 직경을 갖는 것일 수 있으나, 여기에 한 정되는 것은 아니다. 채널은 그 단면이 구형 및 사각형 등의 다양한 모양을 가질 수 있다.
본 발명의 장치에 있어서, 상기 입구 및 출구 사이에 유체 흐름을 제공하는 수단은 펌프 및 중력과 같은 당업계에 알려진 임의의 유체 흐름을 제공하는 수단이 사용될 수 있다.
본 발명의 장치의 일 예를 도면을 통하여 설명하면 다음과 같다.
도 1은 본 발명의 장치의 일 예를 도식적으로 나타낸 도면이다. 농도 구배 발생부 (20)는 제1 입구 (2) 및 제2 입구 (4)가 마이크로채널 네트워크를 통하여 물질분리부 (30)와 연결되어 있다. 상기 마이크로채널 네트워크는 유체의 이동방향에 대하여 실질적으로 수직으로 배치되어 있는 복수 개의 분배채널(16)과 상기 입구 (2,4)와 상기 분배 채널 (16) 사이를 연결하는 주입 채널 (6,8) 및 상기 분배채널 (16)과 분배채널 (16) 또는 상기 분배채널 (16)과 상기 물질분리부 (30)를 연결하는 제1 이동채널 (10), 혼합채널 (12) 및 제2 이동채널 (14)로 구성되어 있다.
물질분리부는 챔버의 바닥에 설치되어 있는 전극 (34, 36), 상기 전극에 교류 전원을 인가하는 교류 전원 (32) 및 검출기 (도시되지 않음)로 구성된다. 상기 전극은 상기 챔버의 맞은 편의 연결탭 (40)으로부터 연장되어 서로 평행하게 엇갈리게 (interdigitated) 배치되어 있다. 상기 농도구배발생부 (20) 및 물질분리부 (30)을 통과한 혼합물은 출구 (38)를 통하여 분별적으로 용출된다.
도 2는 도 1의 3-3' 선의 단면을 5의 방향으로 본 단면을 나타내는 도면이다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 전극 (34, 36)은 챔버의 바닥에 서로 평행하게 일정 한 간격을 두고배치되어 있고, 교류 전압이 인가되는 경우 점선으로 표시한 바와 같은 공간적으로 불균일한 전기장을 발생시킨다.
도 1 및 도 2에 나타낸 전극 구조는 교류 전압이 인가되었을 때 공간적으로 불균질한 전기장을 발생시키는 구조이면 어떠한 것이라도 포함된다. 또한, 도 1 및 도 2에 나타낸 모양 및 구조는 본 발명의 장치의 일예를 나타낸 것으로 당업자라면 본 발명의 범위 내에 변경을 가하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 연결탭은 물질분리부 (30)에 설치될 수도 있을 것이다.
도 3은 본 발명의 장치의 또다른 일 예를 도식적으로 나타낸 도면이다. 도 3에 나타낸 장치는 분배채널 (16)과 분배채널 (16)을 연결하는 채널 즉, 제1 이동채널 (10), 혼합채널 (12) 및 제2 이동채널 (14)이 유체의 순이동방향에 대하여 지그재그형의 모양을 하고 있어, 층류의 혼합에 유용하다. 그외 도 3에 표시한 번호는 도 1 및 도 2에 나타낸 바와 같다. 도면 부호 (40)은 검출기를 나타낸다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 장치는 상기한 바와 같은 장치에 제3 및 제4 입구를 더 포함하고, 상기 제1 입구 및 제3 입구는 채널을 통하여 분배 채널에 연결되어 있고 상기 각 채널은 하나의 채널로 합류되어 하나의 위치에서 상기 분배 채널에 연결되어 있고, 상기 제2 입구 및 제4 입구는 채널을 통하여 분배 채널에 연결되어 있고 상기 각 채널은 하나의 채널로 합류되어 하나의 위치에서 상기 분배 채널에 연결되어 있는 것일 수 있다.
도 4의 A는 제1 입구 (2)와 제3 입구 (7) 및 제2 입구 (4)와 제4 입구 (9)가 각각 하나의 채널로 합류되어 분배 채널 (16)에 연결되어 있는 본 발명의 장치의 일 예를 나타내는 도면이다. 상기 분배채널 (16)에 연결되는 지점은 제1 이동 채널 (10)과 혼합채널 (12) 사이 및 혼합채널 (12)과 제2 이동채널 (14) 사이에 위치하고 있다. 도 4의 A의 장치는 농도구배발생부로 도입되는 전해질의 농도를 상기 제 1 내지 제 4 입구에 도입되는 유체의 전해질의 농도를 조절함으로써 다양하게 조절할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 장치는 상기한 바와 같은 장치에 하나 이상의 입구를 더 포함하고, 상기 입구는 채널을 통하여 상기 혼합채널과 혼합채널의 사이에서 상기 분배채널에 연결되어 있는 것일 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 장치는 상기한 바와 같은 장치에 2 이상의 입구를 더 포함하고, 각각 2 개의 입구가 채널을 통하여 상기 분배채널에 연결되어 있고 상기 각 채널은 하나의 채널로 합류되어 상기 혼합채널과 혼합채널의 사이에서 상기 분배 채널에 연결되어 있는 것일 수 있다.
도 4의 B는 본 발명의 장치의 일 예를 나타내는 도면이다. 도 4의 B에 나타낸 바와 같이, 상기 장치는 제1 입구 및 제2 입구외에 채널을 통하여 분배채널 (16)에 연력되어 있는 2개의 입구 (11,13)를 더 포함하고 있다.
본 발명의 또다른 일 구체예에서, 본 발명의 장치는 상기한 바와 같은 장치에 상기 제1 입구 또는 제2 입구 또는 제1 입구 및 제2 입구는 채널을 통하여 분배채널에 연결되어 있고 하나 이상의 상기 채널은 복수 개의 채널로 분지되어 있어 복수 위치에서 상기 분배 채널과 연결되어 있는 것일 수 있다.
도 4의 C는 본 발명의 장치의 일 예를 나타내는 도면이다. 도 4의 (C)에 나 타낸 바와 같이, 상기 장치는 제1 입구가 채널을 통하여 분배채널 (16)에 연결되고 상기 분배채널 (16)로부터 4개의 채널 (6)로 분지되어 다음의 분배채널 (16)에 연결되어 있고, 제2 입구(4)는 채널을 통하여 분배채널 (16)에 연결되어 있다. 상기 장치에서 제2 입구는 분배채널을 통하여 4개의 채널로 분지되어 있으나, 본 발명의 장치가 반드시 이러한 형태에 한정되는 것은 아니며 분배채널이 개재됨이 없이 다수의 채널로 분지하여 다음의 분배채널에 연결되어질 수 있다.
상기한 바와 같은 본 발명의 장치는 혼합물의 중의 표적 물질을 분리하는데 뿐만 아니라 표적물질을 분리하는데 필요한 최적의 조건을 탐색하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 장치는 전해질의 농도구배, 즉 컨덕턴스 구배가 형성되어 있는, 혼합물에 대하여 공간적으로 비균질한 전기장을 제공하여 선택적으로 표적물질을 지체시킴으로써 표적물질을 분리할 수 있다. 따라서, 본 발명의 장치를 이용하면 다양한 컨덕턴스 조건에서 표적물질의 분리가 수행되므로 최적 컨덕턴스 조건을 탐색할 수 있다. 또한, 본 발명의 장치는 상기한 바와 같이 컨던턴스 조건을 결정할 수 있을 뿐만 아니라, 인가되는 교류 전압 및 주파수를 변동하여 작동시킴으로써, 물질분리에 요구되는 최적의 교류 전압 및 주파수를 결정하는데에도 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기한 바와 같은 본 발명의 장치 중 어느 한 장치를 이용하여 혼합물 중의 표적물질을 유전영동 (dielectrophoresis : 이하 DEP라고도 한다)에 의하여 분리하기 위한 조건을 탐색하는 방법으로서, 하나 이상의 입구에 서로 다른 컨덕턴스를 갖는 혼합물을 도입하고 상기 입구로부터 출구로의 유체의 흐 름을 제공함으로써 물질분리부 내에서 유체의 흐름 방향에 대하여 실질적으로 수직 방향으로 컨덕턴스의 구배를 발생시키는 단계; 교류전원 공급부로부터 전극에 교류 전압을 인가하여 물질분리부 내에서 공간적으로 불균질한 교류장을 발생시켜 상기 혼합물 중의 표적 물질의 흐름을 선택적으로 지체시키는 단계; 및 검출부를 통하여 상기 선택적으로 흐름이 지체된 표적 물질이 존재하는 위치를 결정하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에 있어서, 상기 표적물질은 검출가능한 표지물질로 표지되어 있는 것일 수 있다. 상기 표지물질은 예를 들면, 방사성 물질 및 형광발생 물질이 포함되나 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 방법은 하나 이상의 입구에 서로 다른 컨덕턴스를 갖는 혼합물을 도입하고 상기 입구로부터 출구로의 유체의 흐름을 제공함으로써 물질분리부 내에서 유체의 흐름 방향에 대하여 실질적으로 수직 방향으로 컨덕턴스의 구배를 발생시키는 단계를 포함한다. 서로 다른 컨덕턴스를 갖는 물질은 예를 들면, 표적 물질을 포함하는 물질에 각각 서로 다른 농도의 전해질 (예, NaCl)을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 유체의 흐름은 펌프 및 중력과 같은 당업계에 알려진 임의의 수단에 의하여 이루어질 수 있다. 당업자라면 제1 입구 및 제2 입구로 유입되는 혼합물의 컨덕턴스를 임의적으로 조합하여 임의의 형태의 농도구배를 생성시킬 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 교류전원 공급부로부터 전극에 교류 전압을 인가하여 물질분리부 내에서 공간적으로 불균질한 교류장을 발생시켜 상기 혼합물 중의 표적 물질의 흐름을 선택적으로 지체시키는 단계를 포함한다.
유전영동(dielectrophoresis) 현상에 의하면 전하를 띠지 않는 물질이라 하더라도 비균질 교류전기장 중에서 일정한 방향으로 이동하게 된다. 이때 상기 표적물질이 (+) DEP인 경우, 상기 표적물질은 전극에 흡착하게 되고, 상기 표적물질이 (-) DEP인 경우, 상기 표적물질은 전극과 전극 사이에 흡착하게 된다. 따라서, 유전영동(dielectrophoresis) 현상에 의하여 전극 또는 전극과 전극 사이에 흡착하는 표적물질은 다른 물질보다 이동이 지체되어 다른 물질로부터 분리될 수 있다.
본 발명의 방법은 검출부를 통하여 상기 선택적으로 흐름이 지체된 표적 물질이 존재하는 위치를 결정하는 단계를 포함한다.
이러한 표적 물질이 존재하는 위치는 표적물질이 (+) DEP 성질을 띠는 물질인 경우, 표적 물질이 상기 전극에 흡착되어 있는 영역을 검출기 예를 들면, 현미경 또는 CCD 카메라를 통하여 확인할 수 있다. 상기 위치 정보로부터 그에 해당하는 전해질의 농도 또는 컨덕턴스를 결정함으로써, 상기 표적 물질이 분리되는 최적 조건에 해당되는 컨덕턴스 및 교류 전원의 주파수 조건을 결정할 수 있다. 또한, 표적물질이 존재하는 위치는, 표적물질이 (-) DEP 성질을 띠는 물질인 경우, 표적 물질이 상기 전극과 전극 사이에 흡착되어 있는 영역을 확인함으로써 이루어질 수 있다.
본 발명의 장치는 표적물질을 분리하는데 적합한 컨덕턴스 및 교류 전압의 주파수를 조건을 결정하는 데 뿐만 아니라, 표적물질 자체를 분리하는 데에도 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한, 상기한 바와 같은 본 발명의 장치의 어느 한 장치 를 이용하여 혼합물 중의 표적물질을 유전영동에 의하여 분리하는 방법으로서,
하나 이상의 입구에 서로 다른 컨덕턴스를 갖는 혼합물을 도입하고 상기 입구로부터 출구로의 유체의 흐름을 제공함으로써 물질분리부 내에서 유체의 흐름 방향에 대하여 실질적으로 수직 방향으로 컨덕턴스의 구배를 발생시키는 단계;
교류전원 공급부로부터 전극에 교류 전압을 인가하여 물질분리부 내에서 공간적으로 불균질한 교류장을 발생시켜 상기 혼합물 중의 표적 물질의 흐름을 선택적으로 지체시키는 단계; 및
상기 선택적으로 흐름이 지체된 표적 물질을 용출하여 표적 물질을 분리하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 표적물질을 분리하는 방법에 있어서, 상기 표적물질은 검출가능한 표지물질로 표지되어 있는 것일 수 있다.
본 발명의 표적물질을 분리하는 방법은, 상기한 바와 같은 본 발명의 장치를 이용하여 표적물질이 유전영동에 의하여 분리되는 최적의 조건을 탐색하는 방법에 의하여 미리 결정된 조건을 사용하여 표적물질 분리할 수 있다.
본 발명은 또한, 제1 입구 및 제2 입구, 상기 제1 입구 및 제2 입구와 연통되어 있는 마이크로채널로 구성되는 농도구배발생부, 상기 농도구배발생부의 각 마이크로채널과 연결되어 있는 마이크로채널로 구성되는 물질 분리부, 상기 물질 분리부에 구비되어 있는 출구, 및 상기 입구 및 출구 사이에 유체 흐름을 제공하는 수단을 포함하는, 혼합물 중의 표적물질을 분리하는 장치로서,
상기 농도구배발생부는 상기 제1 입구 및 제2 입구와 분배 마이크로채널을 각각 연통시키는 제1 및 제2 주입 마이크로채널,
상기 주입 마이크로채널, 제1 이동채널, 혼합채널 및 제2 이동채널과 연통되어 있고, 상기 주입 채널은 상기 제1 이동채널과 상기 제1 이동채널로부터 가장 가까운 이웃하는 혼합채널 및 상기 제2 이동채널과 상기 제2 이동채널과 가장 가까운 이웃하는 혼합채널 사이의 위치에서 각각 연통되어 있고, 유체의 순이동방향에 대하여 실질적으로 수직으로 배치되어 있는 분배 마이크로채널;
상기 분배 마이크로채널에 연통되어 있고, 상기 제1 입구 또는 제2 입구로부터의 유체가 상기 제2 입구 또는 제1 입구로부터의 유체와 서로 혼합되지 않은 상태로 이동하는 제1 및 제2 이동 채널, 및
상기 분배 마이크로채널에 연통되어 있고, 상기 제1 입구 및 제2 입구로부터의 유체가 서로 혼합되는 혼합채널을 포함하는 것이고,
상기 물질 분리부는 상기 제1 이동채널, 혼합채널 및 제2 이동채널이 각각 연장되어 형성되어 있는 것으로, 상기 각 채널 내에 구비되어 있는 2이상의 전극 및 상기 전극에 교류를 인가하는 수단을 포함하고, 상기 전극은 교류전원이 인가되었을 경우 상기 각 채널 내에 공간적으로 불균질한 교류장을 형성시켜, 혼합물 중의 표적물질이 상기 전극을 통과하는 경우 분획으로 분리되도록 되어 있는 전극인 것을 특징으로 하는 장치를 제공한다.
본 발명의 장치에 있어서, 농도구배발생부 및 상기 입구 및 출구 사이에 유체 흐름을 제공하는 수단에 대한 설명은 상기한 바와 같다. 따라서, 도 4의 (A), (B) 및 (C)에 나타낸 다양한 형태의 농도구배발생부가 상기 장치에 대하여도 동일하게 사용될 수 있다.
본 발명의 장치에 있어서, 상기 상기 물질 분리부는 상기 농도구배발생부로부터의 상기 제1 이동채널, 혼합채널 및 제2 이동채널이 각각 연장되어 형성되어 있는 것으로, 상기 각 채널 내에 구비되어 있는 2이상의 전극 및 상기 전극에 교류를 인가하는 수단을 포함한다. 상기 전극은 교류전원이 인가되었을 경우 상기 각 채널 내에 공간적으로 불균질한 교류장을 형성시켜, 혼합물 중의 표적물질이 상기 전극을 통과하는 경우 분획으로 분리되도록 된 구조를 갖는다. 상기 2이상의 전극은 교류 전압이 인가되는 경우, 상기 물질분리부에서 공간적으로 불균질한 교류 전기장을 형성할 수 있는 구조로 배열된 것이면 임의의 구조로 배열될 수 있다. 예를 들면, 상기 전극은 유체의 이동방향에 대하여 실질적으로 수직인 방향으로 서로 어긋나게 (interdigitated) 서로 일정한 간격 (예, 수십 마이크로미터)으로 배치되어 있는 것일 수 있다.
본 발명의 장치의 일 구체예에서, 상기한 본 발명의 장치에 하나 이상의 상기 제1 이동채널, 혼합채널 및 제2 이동채널과 연통되는 분배 채널 및 상기 분배 채널에 연통되어 있는 제1 이동채널, 혼합채널 및 제2 이동채널이 직렬로 더 연결되어 있는 것일 수 있다.
도 5는 본 발명의 장치의 일 예를 나타내는 도면이다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 농도구배발생부 (20)는 제1 입구 (2) 및 제2 입구 (4)가 주입 채널 (6,8)을 통하여 분배채널 (16)에 연결되어 있고, 분배채널 (16)과 분배채널 (16) 사이는 채 널 즉, 제1 이동채널 (10), 혼합채널 (12) 및 제2 이동채널 (14)에 의하여 연결되어 있고, 농도구배발생부 (20)는 이러한 분배채널 (16)로부터 연장되는 채널에 의하여 물질분리부 (30)와 연결되어 있다. 상기 물질분리부 (30)는 상기 농도구배발생부 (20)로부터 연장된 각각의 채널로 구성되고, 이들 채널에는 각각 전극 (34, 36)이 설치되어 있어, 이들 전극에 교류 전압이 인가되는 경우 공간적으로 불균질한 교류 전기장이 발생될 수 있도록 하는 구조로 배열되어 있다. 상기 장치에서 상기 전극 (34,36)은 각 연결탭 (37)으로부터 연장되어 서로 평행하게 어긋나게 (interdigitated) 배열되어 있다.
본 발명의 장치의 또다른 구체예에서, 제3 및 제4 입구를 더 포함하고, 상기 제1 입구 및 제3 입구는 채널을 통하여 분배 채널에 연결되어 있고 상기 각 채널은 하나의 채널로 합류되어 하나의 위치에서 상기 분배 채널에 연결되어 있고, 상기 제2 입구 및 제4 입구는 채널을 통하여 분배 채널에 연결되어 있고 상기 각 채널은 하나의 채널로 합류되어 하나의 위치에서 상기 분배 채널에 연결되어 있는 것일 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 장치는 하나 이상의 입구를 더 포함하고, 상기 입구는 채널을 통하여 상기 혼합채널과 혼합채널의 사이에서 상기 분배채널에 연결되어 있는 것일 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 장치는 2 이상의 입구를 더 포함하고, 각각 2 개의 입구가 채널을 통하여 상기 분배채널에 연결되어 있고 상기 각 채널은 하나의 채널로 합류되어 상기 혼합채널과 혼합채널의 사이에서 상기 분배 채 널에 연결되어 있는 것일 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 장치는 상기 제1 입구 또는 제2 입구 또는 제1 입구 및 제2 입구는 채널을 통하여 분배채널에 연결되어 있고 하나 이상의 상기 채널은 복수 개의 채널로 분지되어 있어 복수 위치에서 상기 분배 채널과 연결되어 있는 것일 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 장치는 상기 물질분리부의 각 채널 내의 전극이 설치되어 있는 영역을 관찰할 수 있도록 설치되어 있는 검출부를 더 포함하는 장치일 수 있다. 상기 검출부는 전극이 구비되어 있는 영역에서 표적 물질이 분리되는지 여부를 검출하는데 사용되는 것으로, 당업계에 알려진의 임의의 신호 검출기가 사용될 수 있다. 예를 들면, 현미경, 광 검출기 및 CCD 카메라로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것일 수 있다. 이러한 검출기는 물질분리부의 임의의 영역에 위치할 수 있으나, 바람직하게는 상기 전극이 설치되어 있는 영역으로부터 신호를 검출할 수 있도록 배치되는 것이다.
본 발명의 상기한 혼합물 중의 표적물질을 분리하는 장치는 농도 구배발생부 및 물질분리부를 포함하고, 상기 물질분리부는 복수 개의 채널의 각 채널에 2이상의 전극이 구비되어 있기 때문이, 각각 다른 컨덕턴스를 갖는 혼합물에 대하여 다른 교류 전압의 주파수를 적용하여 혼합물 중의 표적물질을 분리함을써, 표적물질이 분리되는 최적의 컨덕턴스 조건뿐만 아니라 최적 주파수 조건을 결정하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한, 상기한 바와 같은 본 발명의 장치 중 어느 한 장치 를 이용하여 혼합물 중의 표적물질을 유전영동에 의하여 분리하기 위한 컨덕턴스 조건을 탐색하는 방법으로서,
하나 이상의 입구에 서로 다른 컨덕턴스를 갖는 혼합물을 도입하고 상기 입구로부터 출구로의 유체의 흐름을 제공하는 단계; 및
교류전원 공급부로부터 상기 물질분리부의 각 채널에 구비되어 있는 전극에 교류 전압을 인가하여 상기 채널 내에서 공간적으로 불균질한 교류장을 발생시켜 상기 혼합물 중의 표적 물질의 흐름을 선택적으로 지체시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에 있어서, 상기 교류 전압은 상기 물질분리부의 각 채널에 따라 주파수가 동일하거나 다를 수 있는 것일 수 있다. 또한, 상기 표적물질은 검출가능한 표지물질로 표지되어 있는 것일 수 있다.
본 발명의 방법의 일 구체예에 있어서, 표적물질이 존재하는 채널의 위치를 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이 경우 표적 물질이 존재하는 채널의 위치는 검출부를 통하여 표적 물질이 전극에 흡착되어 있는 채널을 결정하고 그로부터 상기 채널 내의 컨덕턴스 및 인가된 교류 전압의 주파수를 결정하는 것일 수 있다. 또한, 상기 표적 물질이 존재하는 채널의 위치는 검출부를 통하여 표적 물질이 전극과 전극 사이에 흡착되어 있는 채널을 결정하고 그로부터 상기 채널 내의 컨덕턴스 및 인가된 교류 전압의 주파수를 결정하는 것일 수 있다.
본 발명의 방법은, 상기 물질분리부의 채널에 선택적으로 흡착되어 있는 표적물질을 용출하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이 경우 상기 표적 물질이 분리되는 최적의 컨덕턴스 및 인가된 교류 전압의 주파수 조건은 용출되는 상기 채널의 위치를 결정하고 그로부터 상기 채널 내의 컨덕턴스 및 인가된 교류 전압의 주파수를 결정함으로써 얻어질 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1 : 농도 (또는 컨덕턴스) 구배의 발생의 확인
본 실시예에서는 전극이 구비되지 않은 것을 제외하고는 도 3에 나타낸 바와 같은 본 발명의 장치와 동일한 장치를 이용하여 농도구배발생부를 통과한 후에 농도구배가 발생하는지를 조사하였다. 상기 장치는 각 채널의 직경은 약 50 ㎛이었고, 상기 물질분리부의 챔버의 넓이는 850 ㎛이었고, 길이는 1 cm이었다. 전극 및 전극과 전극 사이의 간격은 15 ㎛이었다. 챔버 및 채널의 재질은 PDMS 상부 기판가 유리 하부 기판으로서 투명하기 때문에 형광 현미경을 이용하여 농도구배가 발생하는지를 확인하였다.
먼저, 제1 입구에는 PBS를 주입하고, 제2 입구에는 PBS 중의 5μM FITC를 소정의 유속으로 시린지 펌프를 이용하여 입구로부터 출구로 유체의 흐름을 발생시킨 다음, 3 분 후 측정위치 1 및 2에서 형광 현미경을 이용하여 화면을 챕쳐한 다음, 좌측으로부터 우측 방향으로 회색 영역의 강도를 측정하였다.
도 6은 농도구배발생부를 통과한 유체에 대하여 물질분리부에서 현광 현미경 을 이용하여 농도구배를 확인한 결과를 나타내는 도면이다. 도 6에 나타낸 바와 같이, 넓은 영역에서 구배를 발생시키기 위하여는 층류의 특성을 유지하면서, 구배가 균일하게 일어나는 유속을 선정하는 것이 중요함을 알 수 있다. 도 6에서, 상단 열은 검출부위의 형광 현미경 사진을 나타내는 것이고, 가운데 및 하단 열은 각각 측정위치 1 및 2에서 화면을 캡쳐한 것을 분석한 결과이다. 가운데 및 하단 열에서 좌측으로부터 유속이 각각 4㎕/분, 10㎕/분, 20㎕/분, 40㎕/분 및 100㎕/분인 경우의 농도 구배를 나타낸 것이다.
도 7은 농도구배발생부의 분배채널이 유체가 흐르는 방향의 혼합채널과 연결되어 있는 부분에서 유체 혼합체 층류의 형태로 이루어진다는 것을 나타내는 형광 현미경 사진이다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 이웃하는 2개의 혼합채널로부터 유입된 각각 형광 농도가 다른 두 유체는 분배채널에서 층류의 형태로 각각 분배되어 상기 2개의 혼합채널 사이에서 연결되어 있는 또다른 혼합채널로 유입되는 것을 알 수 있다.
실시예 2 : 시간이 표적물질의 분리에 미치는 영향의 확인
본 실시예에서는 도 1에 나타낸 바와 같은 구조 전극이 구비되어 있는 실시예1에서 사용된 장치에, 제1 입구 및 제2 입구에 각각 세포염색액( Molecular probe사의 Live/Dead cell kit 을 이용함.)을 이용해서 형광 염색한 대장균 106 세포/㎕, 컨덕턴스 0.804 mS/m 및 대장균 106 세포/㎕, 컨덕턴스 80.9 mS/m인 용액을 시린지 펌프를 이용하여 10 ㎕/분의 유속으로 유체 흐름을 발생시켰다. 상기 대장 균 용액은 LB 배지를 증류수로 희석한 용액을 사용을 분산매로 하였으며, 컨덕턴스는 NaCl에 의하여 조정되었다. 다음으로, 교류 전원으로부터 물질분리부의 상기 전극에 7 Vp-p (peak-to-peak 전압), 10kHz의 전압을 가한 후, 시간에 따라 형광 현미경을 이용하여 챔버 외부로부터 내부로 향하는 방향으로 상기 전극을 촬영하였다. 도 8은 시간에 따라 대장균이 물질분리부에서 분리되는 정도를 관찰한 결과를 나타낸 도면이다. 도 8에 나타낸 바와 같이, 시간이 증가함에 따라 전극에 부착하는 대장균의 양이 많아짐을 알 수 있다. 또한, 10kHz에서 대장균은 전극에 부착되어 (+) DEP 특성을 갖는 것을 알 수 있다. 도 8에 있어서, 좌측으로부터 우측 방향으로 각각 0분, 10분, 20분 및 30분 후의 결과를 나타낸다.
실시예3 : 주파수가 표적물질의 분리에 미치는 영향
본 실시예에서는 도 1에 나타낸 바와 같은 구조 전극이 구비되어 있는 실시예1에서 사용된 장치에, 제1 입구 및 제2 입구에 각각 세포염색액(FITC가 아니고, Molecular probe사의 Live/Dead cell kit 을 이용함.)을 이용해서 형광 염색한 대장균 106 세포/㎕, 컨덕턴스 0.322 mS/m 및 대장균 106 세포/㎕, 컨덕턴스 81.2 mS/m인 용액을 시린지 펌프를 이용하여 10 ㎕/분의 유속으로 유체 흐름을 발생시켰다. 상기 대장균 용액은 LB 배지를 증류수로 희석한 용액을 사용을 분산매로 하였으며, 컨덕턴스는 NaCl에 의하여 조정되었다. 다음으로, 교류 전원으로부터 물질분리부의 상기 전극에 5 Vp-p, 10kHz의 전압을 10분 동안 가하고, 다시 2 Vp-p, 10MHz의 전압을 1분 동안 가하고, 시간에 따라 형광 현미경을 이용하여 챔버 외부 로부터 내부로 향하는 방향으로 상기 전극을 촬영하였다. 도 9은 주파수에 따라 대장균이 물질분리부에서 분리되는 정도를 관찰한 결과를 나타낸 도면이다. 도 9에 나타낸 바와 같이, 10kHz의 이상의 주파수에는 대장균이 전극에 부착되어 있으므로, 살아 있는 대장균은 모두 (+) DEP 특성을 갖는 것을 알 수 있다. 도 9에 있어서, A, B, C, 및 D는 각각 0분, 5 Vp-p, 10kHz의 전압을 10분 동안 가한 후의 결과 및 그의 확대도, 2 Vp-p, 10MHz의 전압을 1분 동안 가한 후의 결과를 나타낸다. D에서 pearl chain effect는 전극 상에 대장균이 붙어 있는 양이 많아 전극과 전극 사이의 공간이 서로 연결되어 있는 상태를 나타낸 것이다.
실시예 4: 매질의 컨덕턴스가 표적물질의 분리에 미치는 영향
본 실시예에서는 도 1에 나타낸 바와 같은 구조 전극이 구비되어 있는 실시예1에서 사용된 장치에, 제1 입구 및 제2 입구에 각각 세포염색액(FITC가 아니고, Molecular probe사의 Live/Dead cell kit 을 이용함.)을 이용해서 형광 염색한 살아 있는 대장균 104 세포/㎕, 컨덕턴스 0.388 mS/m 및 대장균 104 세포/㎕, 컨덕턴스 302 mS/m인 용액을 시린지 펌프를 이용하여 10 ㎕/분의 유속으로 유체 흐름을 발생시켰다. 상기 대장균 용액은 LB 배지를 증류수로 희석한 용액을 사용을 분산매로 하였으며, 컨덕턴스는 NaCl에 의하여 조정되었다. 다음으로, 교류 전원으로부터 물질분리부의 상기 전극에 5 Vp-p, 1MHz의 전압을 10분 동안 가하고, 형광 현미경을 이용하여 챔버 외부로부터 내부로 향하는 방향으로 상기 전극을 촬영하였다. 마찬가지로 제1 입구 및 제2 입구에 각각 대장균 104 세포/㎕, 컨덕턴스 0.9 mS/m 및 대장균 104 세포/㎕, 컨덕턴스 1 S/m인 용액을 시린지 펌프를 이용하여 10 ㎕/분의 유속으로 유체 흐름을 발생시키고, 교류 전원으로부터 물질분리부의 상기 전극에 2 Vp-p, 10MHz의 전압을 10분 동안 가하고, 형광 현미경을 이용하여 챔버 외부로부터 내부로 향하는 방향으로 상기 전극을 촬영하였다.
도 10은 컨덕턴스에 따라 대장균이 물질분리부에서 분리되는 정도를 관찰한 결과를 나타낸 도면이다. 도 10에 나타낸 바와 같이, 주어진 컨덕턴스의 구배의 넓이와는 상관없이 대장균은 약 150 mS/m 이하에서 전극에 부착하였다. 따라서, 대장균은 2 내지 5 Vp-p, 1내지 10MHz에서는 약 150 mS/m 이하의 컨덕턴스 값을 갖는 조건에서 잘 분리됨을 알 수 있다 (도 10에서 네모칸으로 표시된 부분). 참고로, 약 150 mS/m 보다 높은 컨덕턴스에서는 대장균은 (-) DEP 특성을 나타내어 전극으로부터 멀어지는 방향으로 이동하고 그에 따라 유체의 흐름에 의하여 출구로 배출되어 현광 현미경에는 관찰되지 않았다 (도 10에서 네모칸 이외의 부분). 도 10에서 A 및 B는 각각 0.388 mS/m 내지 302 mS/m의 컨덕턴스 구배에서, 5 Vp-p, 1MHz의 조건에서 0 분 및 10분 후에 촬영한 것이고, C 및 D는 각각 0.9 mS/m 내지 1 S/m의 컨덕턴스 구배에서, 2 Vp-p, 10MHz의 조건에서 0 분 및 10분 후에 촬영한 것이다.
실시예 5: 매질의 컨덕턴스가 표적물질의 분리에 미치는 영향
실시예 2 내지 4의 결과로부터 살아 있는 대장균은 2 Vp-p에서 10KHz 이상의 주파수 조건에서 일정한 컨덕턴스 조건하에서 모두 (+) DEP 특성을 갖는 것으로 확인되었다. 즉, 상기 조건에서는 살아 있는 대장균은 전극에 부착하였다.
본 실시예에는 본 발명의 장치를 이용하여 2 Vp-p에서 컨덕턴스의 구배를 주고, 여러 주파수에서 죽은 대장균을 분리하였다. 도 1에 나타낸 바와 같은 구조 전극이 구비되어 있는 실시예1에서 사용된 장치에, 제1 입구 및 제2 입구에 각각 세포염색액(FITC가 아니고, Molecular probe사의 Live/Dead cell kit 을 이용함.)을 이용해서 형광 염색한 죽은 대장균 104 세포/㎕, 컨덕턴스 0.394 mS/m 및 대장균 104 세포/㎕, 컨덕턴스 298 mS/m인 용액을 시린지 펌프를 이용하여 10 ㎕/분의 유속으로 유체 흐름을 발생시켰다. 상기 대장균 용액은 LB 배지를 증류수로 희석한 용액을 사용을 분산매로 하였으며, 컨덕턴스는 NaCl에 의하여 조정되었다. 다음으로, 교류 전원으로부터 물질분리부의 상기 전극에 2 Vp-p, 및 다양한 주파수 (1kHz 내지 15MHz; 8회의 주파수 조건에서 8회 실험을 수행함)의 전압을 10분 동안 가하고, 형광 현미경을 이용하여 챔버 외부로부터 내부로 향하는 방향으로 상기 전극을 촬영하였다.
도 11은 0.394 mS/m 내지 298 mS/m의 컨덕턴스 구배 하에서 2 Vp-p 및 다양한 주파수에서 죽은 대장균을 분리한 결과를 나타내는 도면이다. 도 11에 나타낸 바와 같이, 죽은 대장균은 2 Vp-p에서 컨덕턴스 및 주파수에 상관없이 전극에 부착하지 않았으며, 모두 용출되었음을 알 수 있다. 도 11에서, A 내지 H는 각각 1 kHz, 10 kHz, 100 kHz, 1 MHz, 2 MHz, 5 MHz, 10 MHz 및 15 MHz에서의 결과를 나타내는 도면이다.
이상과 같은 실시예에 의하여, 살아 있는 대장균은 2 Vp-p에서 10kHz이상의 주파수에서 약 150 mS/m이하의 컨덕턴스 조건에서 유전영동을 수행함으로써 죽은 대장균으로부터 분리될 수 있음을 알 수 있다.
본 발명의 혼합물 중의 표적물질을 분리하는 장치에 의하면, 농도구배발생부와 물질분리부를 함께 포함하고 있어 하나의 장치에 내에서 한번의 작동으로 여러 컨덕턴스를 갖는 혼합물로부터 표적 물질을 분리하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 장치는 표적물질이 분리되는 최적 컨덕턴스 조건을 탐색하는데 유용하다.
본 발명의 상기 장치를 이용한 혼합물 중의 표적물질을 유전영동에 의하여 분리하기 위한 컨덕턴스 조건을 탐색하는 방법에 의하면, 여러 농도 조건에서 표적물질을 분리하여 효율적으로 표적물질이 분리되는 컨덕턴스 조건을 탐색할 수 있다.
본 발명의 상기 장치를 이용한 혼합물 중의 표적물질을 유전영동에 의하여 분리하는 방법에 의하면, 표적물질이 분리되는 최적 컨덕턴스 조건을 확인할수 있는 동시에 표적물질을 분리할 수 있다.
본 발명의 혼합물 중의 표적물질을 분리하는 또다른 장치에 의하면, 여러 컨덕턴스를 갖는 혼합물이 흐를 수 있는 채널에 복수 개의 전극이 설치되어 있기 때문에 다양한 교류 전원의 주파수에서 표적물질을 분리할 수 있다. 따라서, 표적물질이 분리되는 최적 컨덕턴스 및 교류 전압의 주파수를 결정하는데 유용하다.
본 발명의 상기 장치를 이용한 혼합물 중의 표적물질을 유전영동에 의하여 분리하기 위한 컨덕턴스 조건을 탐색하는 방법에 의하면, 여러 농도 조건 및 주파수 조건에서 표적물질을 분리하여 효율적으로 표적물질이 분리되는 컨덕턴스 및 주파수 조건을 탐색할 수 있다.

Claims (34)

  1. 마이크로채널 네트워크로 이루어지는 농도구배발생부와 상기 농도구배발생부와 연통되어 있고 복수 개의 전극이 구비되어 있는 물질분리부를 포함하는, 유전영동에 의하여 물질을 분리 또는 물질분리 조건을 탐색하기 위한 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    제1 입구 및 제2 입구,
    상기 제1 입구 및 제2 입구와 연통되어 있는 마이크로채널로 구성되는 농도구배발생부,
    상기 농도구배발생부의 마이크로채널이 수렴되어 연통되어 있는 물질 분리부,
    상기 물질 분리부에 구비되어 있는 출구, 및
    상기 입구 및 출구 사이에 유체 흐름을 제공하는 수단을 포함하는 장치로서,
    상기 농도구배발생부는 상기 제1 입구 및 제2 입구와 분배 마이크로채널을 각각 연통시키는 제1 및 제2 주입 마이크로채널,
    상기 주입 마이크로채널, 제1 이동채널, 혼합채널 및 제2 이동채널과 연통되어 있고, 상기 주입 채널은 상기 제1 이동채널과 상기 제1 이동채널로부터 가장 가까운 이웃하는 혼합채널 및 상기 제2 이동채널과 상기 제2 이동채널과 가장 가까운 이웃하는 혼합채널 사이의 위치에서 각각 연통되어 있고, 유체의 순이동방향에 대하여 실질적으로 수직으로 배치되어 있는 분배 마이크로채널;
    상기 분배 마이크로채널에 연통되어 있고, 상기 제1 입구 또는 제2 입구로부터의 유체가 상기 제2 입구 또는 제1 입구로부터의 유체와 서로 혼합되지 않은 상태로 이동하는 제1 및 제2 이동 채널, 및
    상기 분배 마이크로채널에 연통되어 있고, 상기 제1 입구 및 제2 입구로부터의 유체가 서로 혼합되는 혼합채널을 포함하는 것이고,
    상기 물질 분리부는 상기 제1 이동채널, 혼합채널 및 제2 이동채널이 수렴되는 챔버로서, 상기 챔버 내에 구비되어 있는 2이상의 전극, 상기 전극에 교류를 인가하는 수단 및 검출부를 포함하고, 상기 전극은 교류전원이 인가되었을 경우 상기 챔버 내에 공간적으로 불균질한 교류장을 형성시켜, 혼합물 중의 표적물질이 상기 전극을 통과하는 경우 유전영동현상에 의해 분획으로 분리되도록 되어 있는 전극인 것을 특징으로 하는 장치.
  3. 제2항에 있어서, 하나 이상의 상기 제1 이동채널, 혼합채널 및 제2 이동채널과 연통되는 분배 채널 및 상기 분배 채널에 연통되어 있는 제1 이동채널, 혼합채널 및 제2 이동채널이 직렬로 더 연결되어 있는 것을 특징으로 하는 장치.
  4. 제2항에 있어서, 제3 및 제4 입구를 더 포함하고, 상기 제1 입구 및 제3 입구는 채널을 통하여 분배 채널에 연결되어 있고 상기 각 채널은 하나의 채널로 합류되어 하나의 위치에서 상기 분배 채널에 연결되어 있고, 상기 제2 입구 및 제4 입구는 채널을 통하여 분배 채널에 연결되어 있고 상기 각 채널은 하나의 채널로 합류되어 하나의 위치에서 상기 분배 채널에 연결되어 있는 것인 장치.
  5. 제2항에 있어서, 하나 이상의 입구를 더 포함하고, 상기 입구는 채널을 통하여 상기 혼합채널과 혼합채널의 사이에서 상기 분배채널에 연결되어 있는 것인 장치.
  6. 제2항에 있어서, 2 이상의 입구를 더 포함하고, 각각 2 개의 입구가 채널을 통하여 상기 분배채널에 연결되어 있고 상기 각 채널은 하나의 채널로 합류되어 상기 혼합채널과 혼합채널의 사이에서 상기 분배 채널에 연결되어 있는 것인 장치.
  7. 제2항에 있어서, 상기 제1 입구 또는 제2 입구 또는 제1 입구 및 제2 입구는 채널을 통하여 분배채널에 연결되어 있고 하나 이상의 상기 채널은 복수 개의 채널로 분지되어 있어 복수 위치에서 상기 분배 채널과 연결되어 있는 것인 장치.
  8. 제2항에 있어서, 상기 2이상의 전극은 유체의 이동방향에 대하여 실질적으로 수직인 방향으로 서로 어긋나게 (interdigitated) 배치되어 있는 것인 장치.
  9. 제2항에 있어서, 상기 검출부는 현미경, 광 검출기 및 CCD 카메라로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 장치.
  10. 제2항에 있어서, 상기 유체 흐름을 제공하는 수단은 펌프 또는 중력인 장치.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 장치를 이용하여 혼합물 중의 표적물질을 유전영동에 의하여 분리하기 위한 조건을 탐색하는 방법으로서,
    하나 이상의 입구에 서로 다른 컨덕턴스를 갖는 혼합물을 도입하고 상기 입구로부터 출구로의 유체의 흐름을 제공함으로써 물질분리부 내에서 유체의 흐름 방향에 대하여 실질적으로 수직 방향으로 컨덕턴스의 구배를 발생시키는 단계;
    교류전원 공급부로부터 전극에 교류 전압을 인가하여 물질분리부 내에서 공간적으로 불균질한 교류장을 발생시켜 상기 혼합물 중의 표적 물질의 흐름을 선택적으로 지체시키는 단계; 및
    검출부를 통하여 상기 선택적으로 흐름이 지체된 표적 물질이 존재하는 위치를 컨덕턴스, 교류 전압 및 주파수로서 결정하는 단계를 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 표적물질은 검출가능한 표지물질로 표지되어 있는 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 표적물질이 존재하는 위치를 결정하는 단계는 표적 물질이 상기 전극에 흡착되어 있는 영역에서의 컨덕턴스, 교류 전압 및 주파수 범위를 결정하는 것인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 표적물질이 존재하는 위치를 결정하는 단계는 표적 물질이 상기 전극과 전극 사이에 흡착되어 있는 영역에서의 컨덕턴스, 교류 전압 및 주파수 범위를 결정하는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 장치를 이용하여 혼합물 중의 표적물질을 유전영동에 의하여 분리하는 방법으로서,
    하나 이상의 입구에 서로 다른 컨덕턴스를 갖는 혼합물을 도입하고 상기 입구로부터 출구로의 유체의 흐름을 제공함으로써 물질분리부 내에서 유체의 흐름 방향에 대하여 실질적으로 수직 방향으로 컨덕턴스의 구배를 발생시키는 단계;
    교류전원 공급부로부터 전극에 교류 전압을 인가하여 물질분리부 내에서 공간적으로 불균질한 교류장을 발생시켜 상기 혼합물 중의 표적 물질의 흐름을 선택적으로 지체시키는 단계; 및
    상기 선택적으로 흐름이 지체된 표적 물질을 용출하여 표적 물질을 분리하는 단계를 포함하는 방법.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제1항에 있어서,
    제1 입구 및 제2 입구,
    상기 제1 입구 및 제2 입구와 연통되어 있는 마이크로채널로 구성되는 농도구배발생부,
    상기 농도구배발생부의 각 마이크로채널과 연결되어 있는 마이크로채널로 구성되는 물질 분리부,
    상기 물질 분리부에 구비되어 있는 출구, 및
    상기 입구 및 출구 사이에 유체 흐름을 제공하는 수단을 포함하는 물질 분리 또는 물질분리 조건을 탐색하기 위한 장치로서,
    상기 농도구배발생부는 상기 제1 입구 및 제2 입구와 분배 마이크로채널을 각각 연통시키는 제1 및 제2 주입 마이크로채널,
    상기 주입 마이크로채널, 제1 이동채널, 혼합채널 및 제2 이동채널과 연통되어 있고, 상기 주입 채널은 상기 제1 이동채널과 상기 제1 이동채널로부터 가장 가까운 이웃하는 혼합채널 및 상기 제2 이동채널과 상기 제2 이동채널과 가장 가까운 이웃하는 혼합채널 사이의 위치에서 각각 연통되어 있고, 유체의 순이동방향에 대하여 실질적으로 수직으로 배치되어 있는 분배 마이크로채널;
    상기 분배 마이크로채널에 연통되어 있고, 상기 제1 입구 또는 제2 입구로부터의 유체가 상기 제2 입구 또는 제1 입구로부터의 유체와 서로 혼합되지 않은 상태로 이동하는 제1 및 제2 이동 채널, 및
    상기 분배 마이크로채널에 연통되어 있고, 상기 제1 입구 및 제2 입구로부터의 유체가 서로 혼합되는 혼합채널을 포함하는 것이고,
    상기 물질 분리부는 상기 제1 이동채널, 혼합채널 및 제2 이동채널이 각각 연장되어 형성되는 것으로, 상기 각 채널 내에 구비되어 있는 2이상의 전극 및 상기 전극에 교류를 인가하는 수단을 포함하고, 상기 전극은 교류전원이 인가되었을 경우 상기 각 채널 내에 공간적으로 불균질한 교류장을 형성시켜, 혼합물 중의 표적물질이 상기 전극을 통과하는 경우 유전영동에 의하여 분획으로 분리되도록 되어 있는 전극인 것을 특징으로 하는 장치.
  19. 제18항에 있어서, 하나 이상의 상기 제1 이동채널, 혼합채널 및 제2 이동채널과 연통되는 분배 채널 및 상기 분배 채널에 연통되어 있는 제1 이동채널, 혼합채널 및 제2 이동채널이 직렬로 더 연결되어 있는 것을 특징으로 하는 장치.
  20. 제18항에 있어서, 제3 및 제4 입구를 더 포함하고, 상기 제1 입구 및 제3 입구는 채널을 통하여 분배 채널에 연결되어 있고 상기 각 채널은 하나의 채널로 합 류되어 하나의 위치에서 상기 분배 채널에 연결되어 있고, 상기 제2 입구 및 제4 입구는 채널을 통하여 분배 채널에 연결되어 있고 상기 각 채널은 하나의 채널로 합류되어 하나의 위치에서 상기 분배 채널에 연결되어 있는 것인 장치.
  21. 제18항에 있어서, 하나 이상의 입구를 더 포함하고, 상기 입구는 채널을 통하여 상기 혼합채널과 혼합채널의 사이에서 상기 분배채널에 연결되어 있는 것인 장치.
  22. 제18항에 있어서, 2 이상의 입구를 더 포함하고, 각각 2 개의 입구가 채널을 통하여 상기 분배채널에 연결되어 있고 상기 각 채널은 하나의 채널로 합류되어 상기 혼합채널과 혼합채널의 사이에서 상기 분배 채널에 연결되어 있는 것인 장치.
  23. 제18항에 있어서, 상기 제1 입구 또는 제2 입구 또는 제1 입구 및 제2 입구는 채널을 통하여 분배채널에 연결되어 있고 하나 이상의 상기 채널은 복수 개의 채널로 분지되어 있어 복수 위치에서 상기 분배 채널과 연결되어 있는 것인 장치.
  24. 제18항에 있어서, 상기 2이상의 전극은 유체의 이동방향에 대하여 실질적으로 수직인 방향으로 서로 어긋나게 (interdigitated) 배치되어 있는 것인 장치.
  25. 제18항에 있어서, 상기 물질분리부의 각 채널 내의 전극이 설치되어 있는 영 역을 관찰할 수 있도록 설치되어 있는 검출부를 더 포함하는 장치.
  26. 제25항에 있어서, 상기 검출기는 현미경, 광 검출기 및 CCD 카메라로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 장치.
  27. 제18항에 있어서, 상기 유체 흐름을 제공하는 수단은 펌프 또는 중력인 장치.
  28. 제18항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 장치를 이용하여 혼합물 중의 표적물질을 유전영동에 의하여 분리하기 위한 조건을 탐색하는 방법으로서,
    하나 이상의 입구에 서로 다른 컨덕턴스를 갖는 혼합물을 도입하고 상기 입구로부터 출구로의 유체의 흐름을 제공하는 단계; 및
    교류전원 공급부로부터 상기 물질분리부의 각 채널에 구비되어 있는 전극에 교류 전압을 인가하여 상기 채널 내에서 공간적으로 불균질한 교류장을 발생시켜 상기 혼합물 중의 표적 물질의 흐름을 선택적으로 지체시키는 단계를 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 교류 전압은 상기 물질분리부의 각 채널에 따라 주파수가 동일하거나 다를 수 있는 것인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 상기 표적물질은 검출가능한 표지물질로 표지되어 있는 것인 방법.
  31. 제29항에 있어서, 표적물질이 존재하는 채널의 위치를 결정하는 단계를 더 포함하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 표적 물질이 존재하는 채널의 위치는 검출부를 통하여 표적 물질이 전극에 흡착되어 있는 채널을 결정하고 그로부터 상기 채널 내의 컨덕턴스, 교류 전압 및 주파수를 결정하는 것인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 상기 표적 물질이 존재하는 채널의 위치는 검출부를 통하여 표적 물질이 전극과 전극 사이에 흡착되어 있는 채널을 결정하고 그로부터 상기 채널 내의 컨덕턴스, 교류 전압 및 주파수를 결정하는 것인 방법.
  34. 제31항에 있어서, 상기 물질분리부의 채널에 선택적으로 흡착되어 있는 표적물질을 용출하고, 상기 표적 물질이 용출되는 상기 채널의 위치를 결정하고 그로부터 상기 채널 내의 컨덕턴스, 교류 전압 및 주파수를 결정하는 방법.
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