JP2005537291A

JP2005537291A - イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

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Publication number: JP2005537291A
Application number: JP2004525375A
Authority: JP
Inventors: ネリナ・ドディック; フランソワーズ・ジャンヌ・ジェリベール
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2002-07-31
Filing date: 2003-07-29
Publication date: 2005-12-08
Also published as: US20050234029A1; DE60305332D1; ES2259419T3; WO2004013138A3; ATE326467T1; AR040724A1; EP1543003A2; GB0217783D0; EP1543003B1; DE60305332T2; AU2003255323A8; WO2004013138A2; AU2003255323A1; TW200413366A

Abstract

本発明は、トランスフォーミング成長因子（「ＴＧＦ」）βシグナル伝達経路、具体的には、ＴＧＦ−βタイプＩ受容体またはまたはアクチビン様キナーゼ（「ＡＬＫ」）５受容体によるｓｍａｄ２またはｓｍａｄ３のリン酸化のインヒビター、その製造方法、および医薬、特に、この経路により仲介される疾患状態の処置および予防でのその使用に関する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、トランスフォーミング成長因子（「ＴＧＦ」）βのシグナル伝達経路、具体的には、ＴＧＦ−βタイプＩまたはアクチビン様キナーゼ（「ＡＬＫ」）５受容体によるｓｍａｄ２またはｓｍａｄ３のリン酸化のインヒビターである、新規イミダゾピリジン誘導体、その製造方法、および医薬、特に、該経路により仲介される疾病状態の処置および予防でのその使用に関する。

ＴＧＦ−β１は、１回膜貫通型のセリン／スレオニンキナーゼ受容体ファミリーを介してシグナル伝達する、ＴＧＦ−β、アクチビン、インヒビン、骨形成タンパク質、およびミュラー管抑制物質を含む、サイトカインファミリーの原型メンバーである。該受容体は、２つのクラス、タイプＩまたはアクチビン様キナーゼ（ＡＬＫ）受容体、およびタイプＩＩ受容体に分けられ得る。ＡＬＫ受容体は、（ａ）セリン／スレオニンリッチの細胞内末端を欠いていること、（ｂ）タイプＩ受容体と非常に相同なセリン／スレオニンキナーゼドメインを有すること、および（ｃ）ＧＳドメインと呼ばれる、共通配列モチーフを有するという点で、タイプＩＩ受容体と区別され、そしてこれは、グリシン残基およびセリン残基リッチな領域からなる。該ＧＳドメインは、細胞内キナーゼドメインのアミノ末端にあり、タイプＩＩ受容体による活性化に重大な意味をもつ。いくつかの研究により、ＴＧＦ−βのシグナル伝達が、ＡＬＫ受容体およびタイプＩＩ受容体両方を必要とすることが示された。具体的には、タイプＩＩ受容体は、ＴＧＦ−βの存在下で、ＴＧＦ−βのタイプＩ受容体、ＡＬＫ５受容体のＧＳドメインをリン酸化する。言い換えると、ＡＬＫ５は、細胞質タンパク質である、ｓｍａｄ２およびｓｍａｄ３をそのカルボキシ末端のセリンでリン酸化する。リン酸化されたｓｍａｄタンパク質は、核に移動し、そして細胞外基質の産生に関与する遺伝子を活性化する。それゆえ、本発明の好ましい化合物は、タイプＩ受容体、従って、基質産生を阻害するという点で選択的である。

意外にも、この度、新規イミダゾピリジン誘導体が、ＡＬＫ５キナーゼの強力かつ選択的非ペプチドインヒビターとして機能することが見出された。

第１の態様により、本発明は、式（Ｉ）

［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロＣ_１−６アルキル、ペルフルオロＣ_１−６アルコキシ、−ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^７、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｈｅｔ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＯ_２Ｒ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^７、−ＮＲ^５ＣＯＲ^７、および−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ^５Ｒ^６から選択され；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロ、シアノまたはペルフルオロＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、水素、またはハロであり；
Ｒ^４は、水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、または−ＮＲ^５Ｒ^６であり；
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ペルフルオロＣ_１−６アルキル、Ｈｅｔ、またはＣ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキルから選択されるか；あるいはＲ^５およびＲ^６は、結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい、３員、４員、５員、６員、または７員の飽和環または不飽和環を形成し、ここで、該環は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、シアノ、−ＣＦ_３、ヒドロキシ、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシから選択される１個以上の置換基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ^７は、水素、またはＣ_１−６アルキルであり；
Ｈｅｔは、飽和、不飽和、または芳香族性であってもよい、５員または６員のＣ結合複素環基であり、これは、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよく、かつＣ_１−６アルキルにより置換されていてもよく；そして
ｎは、１〜４である]の化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、または誘導体を提供する。

本明細書で用いられる用語「Ｃ_１−６アルキル」は、それ自体または基の部分としてであるかに関わらず、鎖の長さがこれに限定されない限り、１から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、これはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含むが、これらに限定されない。

基、または基の部分としての用語「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖のモノ−またはポリ−飽和脂肪族炭化水素基を意味し、これは、特定の数の炭素原子を含有している。「アルケニル」基への言及には、Ｅ形またはＺ形、またはその混合である基を含む。

基または基の部分としての用語「アルコキシ」は、アルキルエーテル基を意味し、ここで、用語「アルキル」が上で定義されている。かかるアルコキシ基は、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。

本明細書で用いられる用語「ペルフルオロアルキル」は、トリフルオロメチルの様な化合物を含む。
本明細書で用いられる用語「ペルフルオロアルコキシ」は、トリフルオロメトキシの様な化合物を含む。

用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書において互換使用され、塩素、フッ素、ヨウ素、および臭素分子からもたらされた基を意味する。

本明細書で用いられる用語「複素環」は、５員から７員の環原子を含有する、環基を含む、このうち最大４個が、窒素、酸素、および硫黄の様なヘテロ原子であってもよく、かつ飽和、不飽和、または芳香族性であってもよい。複素環基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノ、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルホラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキソアゼピニル、チアゼピニル、ジアゼピニル、およびチアゾリニルである。さらに、用語複素環は、縮合複素環基、例えば、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリル、およびイソインドリルを含む。
好ましくは、ＸはＮである。

好ましくは、Ｒ^１は、−ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｈｅｔ（好ましくは、イミダゾリル）、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、または−ＳＯ_２Ｒ^７である。より好ましくは、Ｒ^１は、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｈｅｔ（好ましくは、イミダゾリル）、または−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６である。

好ましくは、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、クロロ、またはフルオロである。より好ましくは、Ｒ^２は、水素、メチル、クロロ、またはフルオロである。より好ましくは、Ｒ^２は、メチルである。
好ましくは、Ｒ^３は、水素、またはフルオロである。

好ましくは、ＸがＮであると、Ｒ^２はメチルである。より好ましくは、ＸがＮであり、Ｒ^２がメチルであると、Ｒ^３はＨである。
好ましくは、Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、またはハロである。より好ましくは、Ｒ^４は、水素、メチル、またはクロロである。

好ましくは、Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、水素、メチル、またはＨｅｔであるか；あるいはＲ^５およびＲ^６は、結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい、３員、４員、５員、６員、または７員の飽和環または不飽和環を形成し、ここで、該環は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、シアノ、−ＣＦ_３、ヒドロキシ、ＯＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_１−４アルコキシから選択される１個以上の置換基によりさらに置換されていてもよい。

より好ましくは、Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、水素、メチル、またはテトラヒドロピラニルであるか；あるいはＲ^５およびＲ^６は、結合している窒素原子と一体となって、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン環を形成し、それぞれが、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、シアノ、−ＣＦ_３、ヒドロキシ、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_１−４アルコキシにより置換されていてもよい。

本発明が、上記の好ましい基の任意の組合せを有する化合物を含むことが意図されていると理解されるだろう。

好ましくは、
Ｘは、Ｎであり；
Ｒ^１は、−ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｈｅｔ（好ましくは、イミダゾリル）、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、または−ＳＯ_２Ｒ^７であり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、クロロ、またはフルオロであり；
Ｒ^３は、水素、またはフルオロであり；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、またはハロであり；
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、水素、メチル、またはＨｅｔであるか；あるいはＲ^５およびＲ^６は、結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい、３員、４員、５員、６員、または７員の飽和環または不飽和環を形成し、ここで、該環は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、シアノ、−ＣＦ_３、ヒドロキシ、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_１−４アルコキシから選択される１個以上の置換基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ^７は、水素、またはＣ_１−６アルキルであり；
Ｈｅｔは、飽和、不飽和、または芳香族性であってもよい、５員または６員のＣ結合複素環基であり、これは、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよく、かつＣ_１−６アルキルにより置換されていてもよく；そして
ｎは、１〜４である。

ＴＧＦ−βの過剰発現により特徴付けられる疾患の処置または予防において有用な薬物として特に興味深い式（Ｉ）の化合物は：
３−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（実施例６）；
３−［２−（４−（モルホリン−４−イル）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（実施例１４）；
３−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（実施例１５）；
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−［２−（４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（実施例１６）；
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（（モルホリン−４−イル）カルボニル）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（実施例２９）；
２−（ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（実施例３４）；
７−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（実施例３８）；
７−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（（１−メチル−イミダゾール−４−イル）メチルオキシ）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（実施例４１）；および
７−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４（アミノカルボニルメチルオキシ）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（実施例４３）；
およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、および誘導体である。

疑いを回避するため、別段に示されていない限り、用語「置換された」は、１個以上の定義された基により置換されていることを意味する。基が、多数の代わりの基から選択される場合、該選択された基は、同一または異なっていてもよい。

疑いを回避するために、用語「独立して」は、１個より多くの置換基が、多数の可能性のある置換基から選択される場合を意味し、該置換基は、同一または異なっていてもよい。

本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される誘導体」は、式（Ｉ）の化合物の任意の医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはアミド、またはエステルまたはアミドの様な塩または溶媒和物、またはレシピエントへの投与の際、式（Ｉ）の化合物、またはその活性な代謝産物または残基、例えば、プロドラッグを（直接的または間接的に）提供することが可能な任意の他の化合物を意味する。本発明による好ましい医薬的に許容される誘導体は、任意の医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。

式（Ｉ）の化合物の適当な医薬的に許容される塩は、酸性塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびテトラアルキルアンモニウム等、または、適当な酸、例えば、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、およびコハク酸の様な有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸の様な有機スルホン酸、および塩酸、硫酸、リン酸、およびスルファミン酸等の様な無機酸とのモノ−またはジ−塩基性塩を含む。本発明の化合物のいくつかは、水性溶媒または有機溶媒の様な溶媒から結晶化または再結晶されてもよい。かかる場合、溶媒和物が形成されてもよい。本発明は、その範囲内に、水和物、ならびに凍結乾燥の様な工程により生成される、可変量の水を含有する化合物を含む、化学量論的な溶媒和物を含む。

本明細書において、以下、本発明の任意の態様において定義される、化合物、その医薬的に許容される塩、その溶媒和物、および多形体（化学工程における中間生成化合物を除く）は、「本発明の化合物」として言及される。

本発明の化合物は、１種以上の互変異性体形で存在していもよい。互変異性体、およびその混合物は全て、本発明の範囲に含まれる。

本発明の化合物は、光学異性体の形、例えば、ジアステレオ異性体、および全比率の異性体混合物、例えば、ラセミ混合物の形で存在していてもよい。本発明は、かかる形全て、特に、純粋な異性体形を含む。異なる異性体形は、通常の方法により、互いに分けられるかまたは分解されてもよく、あるいは、任意の所定の異性体は、通常の合成方法により、または立体特異的合成または不斉合成により得られてもよい。

本発明の化合物は、医薬組成物で使用することが意図されているので、これらは、それぞれ、好ましくは、実質的に純粋な形、例えば、少なくとも６０％純粋、より適当には、少なくとも７５％純粋、そして好ましくは、少なくとも８５％、特に、少なくとも９８％純粋な形（重量ベースの重量％である）で提供されることは、容易に理解されるだろう。化合物の純粋でない製造物は、医薬組成物で用いられる、より純粋な形を製造するために用いられてもよく；化合物のあまり純粋でない製造物は、少なくとも１％、より適当には、少なくとも５％、そして好ましくは、１０から５９％の本発明の化合物を含有していなければならない。

本発明の化合物は、様々なやり方の既知の方法で製造されてもよい。次の反応スキーム、および以下で、別段に規定されていない限り、Ｒ^１からＲ^７、Ｘ、およびｎは、第１の態様で定義されたとおりである。該工程は、本発明のさらなる態様を形成する。

本明細書を通じて、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）等で呼ばれる。該一般式のサブセットは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）等・・・・・（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）等として定義される。

式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から、反応スキーム１に従い製造されてもよく、これは、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによる。好ましい反応条件は、式（ＩＩＩ）（ここで、Ｙは、−Ｂ（ＯＨ）_２である）の化合物または４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イルサイクリック誘導体を式（ＩＩ）の化合物と、適当なパラジウム触媒（好ましくは、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）および適当な塩基（好ましくは、炭酸ナトリウム）の存在下、不活性な溶媒（好ましくは、１，２−ジメトキシエタン）中、高温でホウ素結合させることを含む。
スキーム１

式（Ｉａ）の化合物、すなわち、式（Ｉ）（式中、Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＮＲ^５Ｒ^６である）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物をスキーム２に従い還元アミノ化することにより、製造されてもよい。好ましい反応条件は、（ＩＶ）をＨＮＲ^５Ｒ^６とＮａＨＢ（ＯＡｃ）_３の存在下、適当な溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中、室温で反応させることを含む。
スキーム２

式（ＩＩＩ）の化合物は、商業用供給源から入手可能であるか、あるいは以下の実施例の部で記載されるものに類似の方法により、製造されてもよい。

式（Ｉｂ）の化合物、すなわち、式（Ｉ）（式中、Ｒ^１は、−ＮＲ^５Ｒ^６である）の化合物は、反応スキーム３に従い製造されてもよく、これは、式（Ｉｃ）の化合物、すなわち、式（Ｉ）（式中、Ｒ^１は、臭素である）の化合物をＨＮＲ^５Ｒ^６と、触媒システム、好ましくは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（Ｂｉｎａｐ）の存在下、トルエンの様な適当な溶媒中、高温で反応させることによる。
スキーム３

式（Ｉｄ）の化合物、すなわち、式（Ｉ）（式中、Ｒ^１は、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲ^５Ｒ^６である）の化合物は、反応スキーム４に従い製造されてもよく、これは、式（Ｖ）の化合物を１，２−ジブロモエタンと、塩基、好ましくは、炭酸カリウムの存在下、アセトンの様な適当な溶媒中、高温で反応させることによる。テトラヒドロフランの様な適当な溶媒中、高温でのＨＮＲ^５Ｒ^６での処理により、（Ｉｄ）を得る。
スキーム４

式（Ｉｅ）の化合物、すなわち、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ^１は、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６である）の化合物は、反応スキーム５に従い製造されてもよい。式（ＶＩ）（式中、Ｒは、メチル、またはエチルである）の化合物は、まず、メタノール中の水酸化ナトリウムとの加熱により鹸化され、次に、生じたカルボン酸の転換により、アミド（Ｉｅ）とされる。好ましい反応条件は、中間生成物のカルボン酸をＨＮＲ^５Ｒ^６と、ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ、およびトリエチルアミンの様な適当な塩基の存在下、ジメチルホルムアミドの様な適当な溶媒中、室温で反応させることを含む。
スキーム５

式（Ｉｇ）の化合物、すなわち、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ^１は、−ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３である）の化合物は、反応スキーム６に従い、２段階で製造されてもよい。まず、アセチル基が、式（Ｉｈ）の化合物から、メタノール中、高温で水酸化ナトリウムで処理することにより除去される。次に、生じたアミンは、好ましくは、トリエチルアミンの様な塩基の存在下、ジクロロメタンの様な適当な溶媒中、室温でＣＦ_３ＳＯ_２Ｃｌで処理される。
スキーム６

式（Ｉ）の化合物が、Ｒ^１を導入し、その後イミダゾピリジンを形成することによっても製造されることは、当業者に明らかであろう。例えば、式（Ｉｉ）の化合物、すなわち、式（Ｉ）（式中、Ｒ^１は、モルホリンであり、Ｘは、Ｎであり、そしてＲ^３は、Ｈである）の化合物は、反応スキーム７に従い、製造されてもよい。
スキーム７

式（ＩＩ）の化合物（スキーム１参照）は、反応スキーム８に従い、２段階で製造されてもよい。式（ＶＩＩ）の化合物は、まず、ポリマー−支持された過臭化ピリジニウムの様な適当なポリマー−支持された臭素試薬と、ジクロロメタンの様な適当な溶媒中、室温で反応させられる。エタノールの様な適当な溶媒中、高温で式（ＶＩＩＩ）の化合物で処理することにより、式（ＩＩ）の化合物を得る。
スキーム８

式（ＶＩＩ）の化合物は、反応スキーム９に従い製造されてもよく、これは、２−ブロモ−４−メチルピリジンを式（ＩＸ）の化合物と、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの様な適当な塩基の存在下、テトラヒドロフランの様な適当な溶媒中、−７８℃から−３０℃で反応させることによる。
スキーム９

式（Ｉ）の化合物の製造についてのさらなる詳細は、実施例で見出される。

本発明の化合物は、単独で、あるいは少なくとも２種、例えば、５から１０００種の化合物、そしてより好ましくは、１０から１００種の化合物を含む化合物を含む、化合物ライブラリーとして製造されてもよい。本発明の化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリット＆ミックス」法により、または液相または固相化学のいずれかを用いた多数のパラレル合成により、当業者に既知の手段により、製造されてもよい。従って、さらなる態様により、少なくとも２種の本発明の化合物を含む化合物ライブラリーが提供される。

ＴＧＦ−β１軸の活性化および細胞外基質の増大は、慢性腎疾患および血管疾患の発症および進行に早期、そして持続的に関与する。Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994；331(19), 1286-92を参照。さらに、ＴＧＦ−β１は、ＴＧＦ−β受容体のＡＬＫ５によるｓｍａｄ３のリン酸化作用により、硬化性沈積物の成分である、フィブロネクチンとプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１の形成において一の役割を果たす。Zhang Y., et al, Nature, 1998；394(6696), 909-13；Usui T., et al, Invest, Ophthalmol. Vis. Sci., 1998； 39(11), 1981-9を参照。

腎臓および心臓血管系での進行性の線維形成は、罹患および死亡の主要な原因であり、かつ健康ケアのコストの重大な一因である。ＴＧＦ−β１は、多くの腎線維性疾患に関係している。Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994；331(19), 1286-92を参照。ＴＧＦ−β１は、急性および慢性糸球体腎炎（Yoshioka K., et al, Lab. Invest., 1993；68(2), 154-63）、糖尿病性腎症（Yamamoto, T., et al, 1993, PNAS 90, 1814-1818）、同種移植拒絶反応、ＨＩＶ性腎症、およびアンジオテンシン誘導性腎症（Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994； 331(19), 1286-92）で上昇する。該疾患において、ＴＧＦ−β１の発現レベルは、細胞外基質の産生と同時に生じる。３系統の証拠が、ＴＧＦ−β１と基質の産生との間の原因となる関係を示唆している。第１に、正常な糸球体メサンギウム細胞および非腎臓細胞が誘導され、細胞外基質タンパク質が産生され、かつインビトロで外因性ＴＧＦ−β１によるプロテアーゼ活性が阻害され得る。第２に、抗ＴＧＦ−β１抗体の中和により、腎症のラットにおいて細胞外基質の蓄積を妨げることができる。第３に、ＴＧＦ−β１トランスジェニックマウス、またはインビボでの正常ラットの腎臓へのＴＧＦ−β１遺伝子のトランスフェクションは、糸球体硬化症を早期に発症した。Kopp J.B., et al, Lab. Invest., 1996；74(6), 991-1003を参照。従って、ＴＧＦ−β１活性の阻害は、慢性腎疾患の治療的介入として必要とされる。

ＴＧＦ−β１およびその受容体は、傷害を受けた血管で増加し、バルーン血管形成後の新生形成において必要とされる（Saltis J., et al, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1996； 23(3), 193-200参照）。さらに、ＴＧＦ−β１は、インビトロの平滑筋細胞（「ＳＭＣ」）遊走の強力な刺激因子であり、そして動脈壁でのＳＭＣの遊走は、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の病因に関与する因子である。さらに、内皮細胞産生物の総コレステロールに対する多変量解析において、ＴＧＦ−β受容体であるＡＬＫ５は、総コレステロールと相関した（Ｐ＜０．００１）（Blann A.D., et al, Atherosclerosis, 1996； 120(1-2), 221-6）。さらに、ヒトアテローム性動脈硬化症の病巣由来のＳＭＣは、増加した割合のＡＬＫ５／ＴＧＦ−βタイプＩＩ受容体を有する。ＴＧＦ−β１は、線維増殖性血管の病巣で過剰発現するため、受容体の変異細胞は、細胞外基質成分を過剰産生しながら、ゆっくりだが非制御の方法で増殖する（McCaffrey T.A., et al, Jr., J. Clin. Invest., 1995； 96(6), 2667-75参照）。ＴＧＦ−β１は、活性な基質合成が生じている、アテローム性動脈硬化症の病巣の非泡沫化マクロファージに免疫局在性であり、このことは、非泡沫化マクロファージが、ＴＧＦ−β依存性機序を介したアテローム性動脈硬化症のリモデリングにおいて、基質遺伝子の発現の調節に関係することを示している。従って、ＡＬＫ５でのＴＧＦ−β１作用の阻害は、アテローム性動脈硬化症および再狭窄においても必要とされる。

ＴＧＦ−βは、創傷修復においても必要とされる。ＴＧＦ−β１抗体の中和を多くのモデルで用い、ＴＧＦ−β１のシグナル伝達の阻害が、治癒過程の過度の瘢痕形成を制限することにより、損傷後の機能回復で有益であることが示された。例えば、ＴＧＦ−β１およびＴＧＦ−β２抗体の中和は、ラットでの単球およびマクロファージ数の低減、ならびに皮膚のフィブロネクチンおよびコラーゲン蓄積の減少により、瘢痕形成を低減し、そして新線維層の（neodermis）細胞構築を改善した（Shah M., J. Cell. Sci., 1995, 108, 985-1002参照）。さらに、ＴＧＦ−β抗体はまた、ウサギで角膜創傷治癒を改善し（Moller-Pedersen T., Curr. Eye Res., 1998, 17, 736-747）、ラットで胃潰瘍の創傷治癒を速めた（Ernst H., Gut, 1996, 39, 172-175）。これらのデータは、ＴＧＦ−β活性の制限が、多くの組織において有益であること、およびＴＧＦ−βの慢性的上昇を伴う任意の疾患が、ｓｍａｄ２およびｓｍａｄ３シグナル伝達経路を阻害することにより、利益を得ることを強く示している。

ＴＧＦ−βは、腹膜の癒着においても関与する（Saed G.M., et al, Wound Repair Regeneration, 1999 Nov-Dec, 7(6), 504-510）。従って、ＡＬＫ５のインヒビターは、外科処置後の腹膜と皮下の線維性癒着の予防において有益だろう。

ＴＧＦ−βは、皮膚の紫外線による老化においても関与する（Fisher GJ. Kang SW. Varani J. Bata-Csorgo Z. Wan YS. Data S. Voorhees JJ. , Mechanisms of photoaging and chronological skin ageing, Archives of Dermatology, 138(11):1462-1470, 2002 Nov. and Schwartz E. Sapadin AN. Kligman LH. 填ltraviolet B radiation increases steady state mRNA levels for cytokines and integrins in hairless mouse skin- modulation by topical tretinoin Archives if Dermatological Research, 290(3):137-144, 1998 Marを参照）。

従って、さらなる態様により、本発明は、ＡＬＫ５の阻害により仲介される、疾患または状態の処置又は予防のための医薬の製造での第１の態様で定義された化合物の使用を提供する。

好ましくは、ＡＬＫ５の阻害により仲介される疾患または状態は、一群：慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎臓疾患、鬱血性心不全、潰瘍（糖尿病性潰瘍、慢性潰瘍、胃潰瘍、および十二指腸潰瘍を含む）、眼疾患、角膜創、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜と皮下の癒着、腎線維症、肺線維症、および肝線維症、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、アルコール性肝炎、血色素症、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、癌、骨機能の異常、炎症性疾患、皮膚の瘢痕化および紫外線による老化を含む（これらに制限されない）、線維形成が主要素である任意の疾患から選択される。

より好ましくは、ＡＬＫ５の阻害により仲介される疾患または状態は、線維症である。好ましくは、腎線維症である。
本明細書での処置への言及は、確立された状態の予防ならびに処理に及ぶことは、理解されるだろう。

本発明の化合物は、他の治療剤、例えば、肝疾患のための抗ウイルス剤と組み合わせて、または腎臓疾患のためのＡＣＥ阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤と組み合わせて投与されてもよい。

本発明の化合物は、本発明の化合物を標準的医薬担体または希釈剤と当該技術分野でよく知られた通常の手段に従い組合せることにより製造された、通常の投薬剤形で投与されてもよい。該手段は、所望の製剤に応じて、成分を混合、造粒、そして圧縮または溶解することを含んでもよい。

本発明の医薬組成物は、任意の経路による投与のために製剤され、そしてヒトを含む哺乳類への経口投与、局所投与、または非経腸投与に適した形のものを含む。

組成物は、任意の経路による投与のために製剤されてもよい。組成物は、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、クリーム剤、または経口または滅菌済み非経腸液剤または懸濁剤の様な液体製剤の形であってもよい。

本発明の局所用製剤は、例えば、軟膏、クリーム剤またはローション剤、眼用軟膏、および点眼薬または点耳薬、包埋ドレッシング、およびエアゾールとして存在してもよく、そして保存剤、薬物浸透をアシストするための溶媒、および軟膏およびクリーム剤の緩和剤の様な適当な通常の添加剤を含有していてもよい。

製剤はまた、クリームベースまたは軟膏ベース、およびローション剤用のエタノールまたはオレイルアルコールの様な適合可能な通常の担体を含有していてもよい。かかる担体は、製剤の約１％から約９８％で存在してもよい。より普通には、それは、製剤の最大約８０％であるだろう。

経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位用量の服用形であってもよく、そして結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、メイズスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、またはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、またはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモでんぷん；またはラウリル硫酸ナトリウムの様な許容される湿潤剤の様な通常の賦形剤を含有していてもよい。錠剤は、正常の医薬上の実施でよく知られた方法に従い、被覆されてもよい。経口用液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形であってもよいし、あるいは使用前の水または他の適したビークルとの再構成のための乾燥製品として提示されてもよい。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または硬化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアカシア；非水性ビークル（食用油を含んでいてもよい）、例えば、アーモンドオイル、グリセリンの様な油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、またはソルビン酸の様な通常の添加剤、および所望なら、通常の香味剤または着色剤を含有してもよい。

座剤は、通常の座剤ベース、例えば、カカオバター、または他のグリセリドを含有する。
非経腸投与のため、流動体の単位投薬剤形は、化合物、および滅菌済ビークル、好ましくは水を利用して、製造される。用いられるビークルおよび濃度に依存して、化合物は、ビークルに懸濁されるか、または溶解され得る。液剤の製造において、化合物は、注射用水に溶解され、フィルター滅菌され、その後、適当なバイアルまたはアンプルに充填され、密封され得る。

好都合なことに、局部麻酔薬の様な薬剤、保存剤、および緩衝剤は、ビークルに溶解され得る。安定性を増強するために、組成物はバイアルに充填後に凍結され、そして真空下で水が除去され得る。次に、凍結乾燥された粉末はバイアル中に密封され、添付の注射用水のバイアルが、使用前に液剤を再構成するために用意されてもよい。非経腸用懸濁剤は、化合物が、溶解される代わりにビークルに懸濁され、そして滅菌をフィルターにより行うことができないことを除き、実質的に同一の方法で製造される。化合物は、エチレンオキシドへの曝露により滅菌され、滅菌済ビークルに懸濁され得る。都合のよいことに、界面活性剤または湿潤剤が、化合物の均等な分布を促進するために組成物中に含まれる。

組成物は、投与方法に依存して、０．１重量％、好ましくは、１０〜６０重量％の活性物質を含有してもよい。組成物が投薬量単位を含む場合、それぞれの単位は、好ましくは、有効成分５０〜５００ｍｇを含有するだろう。成人のヒトの処置に利用される投薬量は、好ましくは、投与経路および頻度に依存して、１日当たり１００から３０００ｍｇの範囲、例えば、１日当たり１５００ｍｇであるだろう。かかる投薬量は、１日当たり１．５から５０ｍｇ／ｋｇに対応する。適当には、投薬量は、１日当たり５から２０ｍｇ／ｋｇである。

本発明の化合物の個々の投薬の最適な量および間隔が、処置される状態の性質および程度、投与の形態、経路、および部位、および処置される具体的な哺乳類により決定され、そしてかかる最適条件が通常の技術により決定され得ることは、当該技術分野の技術者に理解されるだろう。最適な処置の進行、すなわち、所定の日数、１日毎に与えられた本発明の化合物の投与回数は、通常の進行である処置決定検査を用いて、当該技術分野の技術者により確認され得る。
本発明の化合物が、上記の投薬量範囲で投与された場合、非毒性効果が示される。

本明細書で引用される特許および特許出願を含む（これに制限されない）刊行物は全て、個々の刊行物がそれぞれ、完全に説明されるかのように本明細書において引用により取り込まれることが、特定かつ個々に示されているかのように、引用により本明細書に取り込まれる。

本発明は、次のさらなる態様を含むことが、意図されている。第１の態様について記載された好ましい実施態様は、このさらなる態様：
ｉ）本発明の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物；
ｉｉ）医薬として使用するための本発明の化合物；
ｉｉｉ）哺乳類の慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎臓疾患、鬱血性心不全、潰瘍（糖尿病性潰瘍、慢性潰瘍、胃潰瘍、および十二指腸潰瘍を含む）、眼疾患、角膜創、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜と皮下の癒着、腎線維症、肺線維症、および肝線維症、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、アルコール性肝炎、血色素症、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、癌、骨機能の異常、炎症性疾患、皮膚の瘢痕化および紫外線による老化を含む（これらに制限されない）、線維形成が主要素である、任意の疾患から選択される疾患の処置方法または予防方法であって、かかる処置の必要な哺乳類に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法；および
ｉｖ）本発明の化合物のＡＣＥ阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤との組合せ、
に拡大される。

本発明により、式（Ｉ）

［式中、Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロＣ_１−６アルキル、ペルフルオロＣ_１−６アルコキシ、−ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＲ^５Ｒ^６、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^７、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＯ_２Ｒ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^７、および−ＮＲ^５ＣＯＲ^７から選択され；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ＣＮ、またはペルフルオロＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、またはハロから選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、または−ＮＲ^５Ｒ^６から選択され；
Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７は、独立して、Ｈ、またはＣ_１−６アルキルから選択されるか；あるいはＲ^５およびＲ^６は、結合している原子と一体となって、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい、３員、４員、５員、６員、または７員の飽和環または不飽和環を形成し、ここで、該環は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシから選択される１個以上の置換基によりさらに置換されていてもよく；そして
ｎは、１〜４である］の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、または誘導体が提供される。

制限するものでない以下の実施例を用いて、本発明を説明する。
略語

中間生成物１：３−クロロ−４−フルオロ−安息香酸エチルエステル

ＥｔＯＨ中の３−クロロ−４−フルオロ−安息香酸（１１．７５ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）溶液にＰＴＳ（１．２ｇ）を添加し、生じた混合物を２日間、加熱還流した。冷却の際、該混合物を水に注いだ。水相を、１ＮＮａＯＨ溶液で塩基性化した。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物（１３．０８ｇ、９６％）を油状物として得た；［APCI MS］m/z 203 (MH+)。

中間生成物２：３，４−ジフルオロ−安息香酸エチルエステル

３，４−ジフルオロ−安息香酸（１１ｇ、６９．５７ｍｍｏｌ）を、中間生成物１について記載のように反応させ、表題化合物（１１．７８ｇ、９１％）を油状物として得た；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δppm: 7.84 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 4.37 (q, 2H), 1.38 (t, 3H)。

中間生成物３：６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル

６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２５ｇ、１８２．３ｍｍｏｌ）を、中間生成物１について記載のように反応させ、表題化合物（２２．９ｇ、７６．１３％）を油状物として得た；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δppm: 7.95 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.5 (q, 2H), 2.7 (s, 3H), 1.45 (t, 3H)。

中間生成物４：６−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸

水（１７０ｍｌ）中の２−フルオロ−６−メチル−ピリジン（２．５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）溶液に、ＫＭｎＯ_４（２ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そして混合物を加熱還流した。ＫＭｎＯ_４（８ｇ、５０．６３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そして混合物を３時間加熱還流し、次に、冷却した。沈殿を濾去し、濾液をＨＣｌ溶液で酸性化し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を熱ＥｔＯＨでトリチュレートし、固形物を濾去し、そして濾液を減圧下で濃縮し、乾燥した。表題化合物（１．７ｇ、５３％）を白色固形物として得た；融点１３７℃。

中間生成物５：６−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル

中間生成物４（１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（３ｍｌ）に少しずつ添加し、そして混合物を３時間加熱還流し、次に、減圧下で濃縮した。イソプロパノール（３ｍｌ）を残渣に添加し、そして混合物を室温で５分間攪拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。合併した有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。表題化合物（１．２ｇ、９３％）を油状物として得た；［APCI MS］ m/z: 184 (MH+)。

中間生成物６：１−メチル−４−ヒドロキシメチル−イミダゾール
０℃のＴＨＦ（５００ｍｌ）中の１−メチル−イミダゾール−４−カルボン酸（１１．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）懸濁液に、水素化リチウムアルミニウム溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ、１１７ｍｌ、１１７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そして混合物を室温で一晩、次に、５０℃で１時間攪拌した。水（３ｍｌ）、続いて、Ｎａ_２ＳＯ_４を添加し、混合物をcelite［商標］で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（８ｇ、７８．９５％）を固形物として得た；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δppm: 7.25 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.4 (s, 2H), 3.45 (s, 3H)。

中間生成物７：１−メチル−４−クロロメチル−イミダゾール塩酸塩
０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の中間生成物６（５ｇ、４４．６４ｍｏｌ）溶液に、塩化チオニル（５０ｍｌ）を少しずつ添加し、そして混合物を室温で一晩、次に、還流温度で３時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル中に取り、沈殿を得た。沈殿を濾取し、乾燥し、表題化合物（４ｇ、５３．８１％）を得た；¹H NMR (300 MHz, DMSO- d₆)δppm: 9.25 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.9 (s, 3H)。

中間生成物８：４−（モルホリン−４−イル）−ブロモベンゼン
エタノール（４００ｍｌ）中の４−フェニル−モルホリン（１８ｇ、１１０．４ｍｍｏｌ）氷***液に、臭素（５．９５ｍｌ、１１５．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、混合物を室温まで温め、そして２時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、そして溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。生じた沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥した。ジイソプロピルエーテルからの再結晶により、表題化合物（１５ｇ、５６．１３％）を白色結晶として得た；融点１２６〜１２８℃。

中間生成物９：Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−モルホリン

ジオキサン（２００ｍｌ）中の中間生成物８（２０ｇ、８２．６４ｍｏｌ）溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン（１３．２ｍｌ、９９．１７ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３４．５ｍｌ、２４７．９３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合併した有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物をオレンジ色の油状物として得、そしてこれを結晶化した（１９．９８ｇ、８３．９４％）；［APCI MS］ m/z 289.07 (MH⁺)。

中間生成物１０：４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド

４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸（７０．１６ｇ、０．２８ｍｏｌ）を、塩化チオニル（２容量）で処理し、そして反応混合物を２時間加熱還流した。混合物を冷却し、蒸発させ、残渣を得た。残渣をトルエンに溶解し、そして混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン（３４．３４ｇ、０．３３９）およびトリエチルアミン（７９ｍＬ、０．５７ｍｏｌ）溶液に１０℃で注いだ。混合物を室温まで温め、２日間攪拌した。水（４９０ｍｌ）の添加により沈殿を得、これを濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（１７．０２ｇ、１８％）を固形物として得た；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δppm: 7.85 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 5.98 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.01 (d, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.35 (s, 12H)。

中間生成物１１：Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−アニリン（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ_３（２．３ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１３．２ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で６日間攪拌した。水を添加し、そして混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物（２．５２ｇ、３７％）を白色粉末として得た；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δppm: 7.78 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.69 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.33 (s, 12H)。

中間生成物１２：Ｎ−［（４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル）カルボニル］−モルホリン

ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＤＭＦ（５０ｍｌ／５ｍｌ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸（５ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）溶液に、モルホリン（２．１ｍｌ、２４．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３．３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．６５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４．２ｍｌ、３０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で３日間攪拌した。水を添加し、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合併した有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、表題生成物（４．２１ｇ、６６％）を白色固形物として得た；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δppm: 7.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 3.7 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.3 (s, 12H)。

中間生成物１３：１−エチル−４−［（４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル）カルボニル］−ピペラジン

４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸（８．２４ｇ、３３．２２ｍｍｏｌ）とＮ−エチルピペラジン（５．１ｍｌ、３９．８７ｍｍｏｌ）を、中間生成物１２について記載のように反応させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９５：５）後、表題化合物（９．６４ｇ、８４％）を得た；［APCI MS］ m/z 345 (MH⁺)。

中間生成物１４：２−［２−ブロモ−ピリジン−４−イル］−１−ピリジン−２−イル−エタノン

乾燥ＴＨＦ（２７０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−メチル−ピリジン（２７ｇ、１５７ｍｍｏｌ）溶液に、ピコリン酸エチル（２８．５ｇ、１８８．７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をアルゴン下で−７８℃に冷却し、ナトリウムビス−（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ、３４５ｍｌ、３４５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。生じた混合物を、放置して室温とし、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。固形物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。固形物をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液に取り、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、オレンジ色の粉末を得、これを、ペンタンで洗浄し、表題化合物（３３．９７ｇ）を黄色固形物として得た；融点１１１．２℃。

中間生成物１５：２−［２−ブロモ−ピリジン−４−イル］−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノン

ナトリウムビス−（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中の２Ｍ、３２ｍｌ、６４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−メチル−ピリジン（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）溶液に、−３０℃で滴下した。混合物を、−３０℃で１時間攪拌し、次に、６−メチルピコリン酸メチルエステル（４．８２ｇ、３２．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ジエチルエーテルを添加し、生じた固形物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。固形物をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液に取り、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。生じたオレンジ色の粉末をペンタンで洗浄し、表題化合物（５．８４ｇ、７０％）を黄色固形物として得た；[APCI MS] m/z 292 (MH+)。

中間生成物１６：２−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エタノン

２−ブロモ−４−メチル−ピリジン（９．２ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）と３−クロロ−４−フルオロ−安息香酸エチルエステル（１３ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）を、中間生成物１４について記載のように反応させ、表題化合物（１７．１６ｇ、９８％）をオレンジ色の固形物として得た；[APCI MS] m/z: 330 (MH+)。

中間生成物１７：２−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エタノン

２−ブロモ−４−メチル−ピリジン（９．０５６ｇ、５２．６４ｍｍｏｌ）と３，４−ジフルオロ−安息香酸エチルエステル（１１．７５ｇ、６３．１７ｍｍｏｌ）を、中間生成物１４について記載のように反応させ、表題化合物（１４．５４ｇ、８８．５％）をオレンジ色（ocre）の固形物として得た；[APCI MS] m/z: 314 (MH+)。

中間生成物１８：２−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−１−（３−クロロ−フェニル）−エタノン

２−ブロモ−４−メチル−ピリジン（７．７５ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）とメチル−３−クロロベンゾエート（１０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を、中間生成物１４について記載のように反応させ、表題化合物（１３．０２ｇ、９３％）をオレンジ色の粉末として得た；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δppm: 8.34 (d, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.24 (s, 2H)。

中間生成物１９：２−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−１−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エタノン

−３０℃の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−メチル−ピリジン（２．５８ｇ、１５ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、１５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を滴下し、そして混合物を−３０℃で２時間攪拌した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間性生成物５（２．７４ｇ、１５ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、混合物を−３０℃で１時間攪拌した。混合物を放置して室温とし、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合併した有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９９：１）により精製し、表題化合物（１．６ｇ、３６％）を黄色固形物として得た；[APCI MS] m/z 295 (MH+)。

中間生成物２０：２−（２−（４−（モルホリン−４−イル）フェニル）−ピリジン−４−イル）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノン

ＤＭＥ（１００ｍＬ）中の中間生成物１５（３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２ｇ、１０ｍｏｌ％）、中間生成物９（３．８６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（２Ｍ、１０．３ｍｌ）を添加し、そして混合物を１８時間加熱還流した。冷却した混合物を水に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。真空下で溶媒を蒸発させ、粗油状物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９７：３）により精製し、表題化合物（３．７７ｇ、９８％）を得た；[APCI MS] m/z 374.13 (MH+)。

中間生成物２１：３−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）中の中間生成物１４（５ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）溶液に、臭素支援ポリマー（１１．２８ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そして懸濁液を室温で５時間攪拌した。懸濁液を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液および洗浄液を、２−アミノピリジン（３．４ｇ、３６．０６ｍｍｏｌ）に添加し、そして混合物を１８時間加熱還流した。冷却の際、混合物を濃縮し、そして残渣を水とＣＨ_２Ｃｌ_２間で抽出した。合併した有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗固形物を得、これを、ジイソプロピルエーテルから沈殿し、表題化合物（３．０５３ｇ；４８％）を得た；融点２２７℃。

中間生成物２２：３−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物１５（５ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）と２−アミノピリジン（３．２３ｇ、３４．３２ｍｍｏｌ）を結合させ、中間生成物２１について記載のように処理し、表題化合物（３．６２１ｇ、５８％）を茶色の粉末として得た；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δppm: 8.47 (d, 1H)； 8.12 (d, 1H)； 7.8 (m, 2H)； 7.7 (d, 1H)； 7.6 (t,1H)； 7.47 (d, 1H)； 7.29 (t, 1H)； 7.05 ( d, 1H)； 6.85 (t,1H) ； 2.39 (s, 3H)。

中間生成物２３：３−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物１６（５ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）と２−アミノ−ピリジン（２．８６ｇ、３０．４４ｍｍｏｌ）を結合させ、中間生成物２１について記載のように処理し、表題化合物（３ｇ、４９％）を得た；[APCI MS] m/z 404 (MH+)。

中間生成物２４：３−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物１７（５ｇ、１６ｍｍｏｌ）と２−アミノピリジン（３ｇ、３２ｍｍｏｌ）を結合させ、中間生成物２１について記載のように処理し、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物（２．９５ｇ、８８％）を茶色の粉末として得た；[APCI MS] m/z 386 (MH+)。

中間生成物２５：３−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−６−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物１５（２ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５−クロロピリジン（１．７７ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）を結合させ、中間生成物２１について記載のように処理し、表題化合物（１．１５２ｇ、４２％）を茶色の粉末として得た；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δppm: 8.50 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 2.39 (s, 3H)。

中間生成物２６：３−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−７−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物１５（２．５３ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）と２−アミノ−４−ピコリン（１．４９ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）を反応させ、中間生成物２１について記載のように処理し、表題化合物（１．４３ｇ、５５％）を茶色の固形物として得た；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δppm: 8.43 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。

中間生成物２７：３−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−８−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物１５（５ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）と２−アミノ−３−ピコリン（３．７３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を結合させ、中間生成物２１について記載のように処理し、表題化合物（４．０８ｇ、６２％）を茶色の固形物として得た；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δppm: 8.55 (d, 1H), 8 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.8 (t, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.4 (s, 3H)。

中間生成物２８：３−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物１８（１３ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）と２−アミノ−ピリジン（７．９ｇ、２当量、８４ｍｍｏｌ）を結合させ、中間生成物２１について記載のように処理し、表題化合物（８．４５ｇ、５２％）を黄色の固形物として得た；[APCI MS] m/z 384 (MH+)。

中間生成物２９：３−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物１９（０．６５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）と２−アミノピリジン（０．４２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を結合させ、中間生成物２１について記載のように処理し、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、表題化合物（１９９ｍｇ、２５％）をクリーム色の固形物として得た；[APCI MS] m/z 369 (MH+)。

中間生成物３０：３−（２−（４−ホルミル−フェニル）−ピリジン−４−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

ＤＭＥ（５０ｍｌ）中の中間生成物２２（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）溶液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５８ｍｇ、１０％ｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間攪拌した。水性Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ、４．２ｍｌ）、次に、４−ホルミルフェニルボロン酸（２６７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、そして混合物を一晩加熱還流した。冷却した混合物を氷に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させることにより、粗油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９５：５）により精製し、表題化合物（３１０ｍｇ、５８％）を得た；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δppm: 10.08 (s, 1H) ； 8.86 (d, 1H)； 8.10-8.20 (m, 4H)； 7.98 (d, 1H)； 7.83 (d, 1H)； 7.75 (d,1H)； 7.61 (t, 1H)； 7.51 (m, 1H)； 7.30 ( t, 1H)； 7.04 (d, 1H) ； 6.85(t,1H) ； 2.31 (s, 3H)。

中間生成物３１：３−（２−（４−ホルミル−フェニル）−ピリジン−４−イル）−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２１（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）と４−ホルミルフェニルボロン酸（６１２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を結合させ、中間生成物３０について記載のように処理し、アセトニトリルから結晶化し、化合物（１．１ｇ、８６％）をクリーム色の粉末として得た；融点２１６〜２１８℃；[APCI MS] m/z 377 (MH+)。

中間生成物３２：３−（２−（４−ホルミル−フェニル）−ピリジン−４−イル）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２３（１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）と４−ホルミルフェニルボロン酸（４８４ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を結合させ、中間生成物３０について記載のように処理し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９８：２）により精製し、表題化合物（３８０ｍｇ、３６％）を黄色の固形物として得た；[APCI MS] m/z 428 (MH+)。

中間生成物３３：３−（２−（４−ホルミル−フェニル）−ピリジン−４−イル）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２４（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と４−ホルミルフェニルボロン酸（５０６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を結合させ、中間生成物３０について記載のように処理し、表題化合物（６００ｍｇ、５６％）を固形物として得た；[APCI MS] m/z 412 (MH+)。

中間生成物３４：６−クロロ−３−（２−（４−ホルミル−フェニル）−ピリジン−４−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２５（１．１５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）と４−ホルミルフェニルボロン酸（５６３ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を反応させ、中間生成物３０について記載のように処理し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９０：１０）にりより精製し、表題化合物（１．１５ｇ、９３％）を得た；[APCI MS] m/z 425 (MH+)。

中間生成物３５：７−メチル−３−（２−（４−ホルミル−フェニル）−ピリジン−４−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２６（１．４３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）と４−ホルミルベンゼンボロン酸（７３８ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を結合させ、中間生成物３０について記載のように処理し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９５：５）により精製し、表題化合物（２７０ｍｇ、１８％）をオレンジ色の泡沫として得た；[APCI MS] m/z 405 (MH+)。

中間生成物３６：８−メチル−３−（２−（４−ホルミル−フェニル）−ピリジン−４−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２７（１．５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）と４−ホルミルフェニルボロン酸（０．７７３ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を結合させ、中間生成物３０について記載のように処理し、表題化合物（１．３９ｇ、８６％）をクリーム色の粉末として得た；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δppm:10.1 (s, 1H), 8.9 (d, 1H), 8.2 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 8 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.8 (t, 1H), 2.8 (s, 3H), 2.4 (s, 3H)。

中間生成物３７：３−｛２−［４−（カルボキシ）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２２（２ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）と４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸（２．０４ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を結合させ、中間生成物３０について記載のように処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、表題化合物（１．４ｇ、６２．７６％）を得た；[APCI MS] m/z 407 (MH+)。

中間生成物３８：３−（２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２１（１．８５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）と４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（１．５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を結合させ、中間生成物３０について記載のように処理し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９８：２、次に、９５：５、次に、９３：７）により精製し、表題化合物（１．４ｇ、７３％）を固形物として得た；[APCI MS] m/z = 365 (MH+)。

中間生成物３９：３−（２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２２（１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）と４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（７８６ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を結合させ、中間生成物３０について記載のように処理し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９０：１０）により精製し、表題化合物（４７０ｍｇ、４５％）を得た；[APCI MS] m/z 379 MH⁺。

中間生成物４０：３−（２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル）−２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２８（３ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）と４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（２．２４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を結合させ、中間生成物３０について記載のように処理し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９５：５）後、表題化合物（１．６ｇ、５１％）を得た；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δppm: 9.05 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.5 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 4H), 6.7 (m, 3H)。

中間生成物４１：８−メチル−３−（２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２７（２．０６ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）と４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（１．５６ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を結合させ、中間生成物３０について記載のように処理し、表題化合物（０．８６５ｇ、４０％）を茶色の粉末として得た；[APCI MS] m/z 393 (MH⁺)。

中間生成物４２：７−メチル−３−（２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２６（１．１７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）と４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（０．５５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を結合させ、中間生成物３０について記載のように処理し、表題化合物（０．９３２ｇ、７７％）として得た；[APCI MS] m/z 393 (MH⁺)。

中間生成物４３：３−（２−（４−ブロモ−フェニル）−ピリジン−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２１（３ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）と４−ブロモフェニルボロン酸（Aldrich、２．２３ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）を結合させ、中間生成物３０について記載のように処理し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９８：２、次に、９５：５）後、表題化合物（２．９ｇ、７９．５％）を油状物として得た；[APCI MS] m/z: 428.2 (MH+)。

中間生成物４４：３−｛２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

アセトン（２０ｍｌ）中の中間生成物３８（０．３８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸セシウム（０．６８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．９ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を２日間加熱還流した。冷却後、反応物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９０：１０）により精製し、表題化合物（１４０ｍｇ、２８％）を得た；¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δppm: 8.78 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.93 (m, 4H), 7.72 (t, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.83 (t, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.65 (t, 3H)。

中間生成物４５：３−｛２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物３９（０．４６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）と１，２−ジブロモエタン（２．０８ｍｌ、２４．３２ｍｍｏｌ）を、中間生成物４４について記載のように反応させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９５：５）で精製し、表題化合物（０．３ｇ、５０％）を得た；¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δppm: 8.75 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.93 (m, 3H), 7.71 (t, 2H), 7.56 (t, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.00 (m, 3H), 6.82 (t, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.37 (s, 3H)。

中間生成物４６：３−｛２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２−（６−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物４０（１．６ｇ、４ｍｍｏｌ）と１，２−ジブロモエタン（４．３７ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を反応させ、中間生成物４４について記載のように処理し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製し、表題化合物（２．９８ｇ、１００％）をオレンジ色の油状物として得た；[APCI MS] m/z 505 (MH⁺)。

中間生成物４７：７−メチル−３−｛２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物４２（３．７２ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）と１，２−ジブロモエタン（８．２ｍｌ、９４．８８ｍｍｏｌ）を反応させ、中間生成物４４について記載のように処理し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９５／５）で精製し、ペンタンでトリチュレートし、表題化合物（１．２８ｇ、２７％）を黄色の粉末として得た；[APCI MS] m/z 500 (MH⁺)。

中間生成物４８：８−メチル−３−｛２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物４１（０．８６５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と１，２−ジブロモエタン（１．９ｍｌ、２２．０６ｍｍｏｌ）を反応させ、中間生成物４４について記載のように処理し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製し、表題化合物（０．３８９ｇ、３５％）を得た；¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δppm: 8.75 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7 (m, 2H), 6.9 (d, 2H), 6.75 (t, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。

実施例
実施例１：３−［２−（４−メトキシフェニル）−ピリジン−４−イル］−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

トルエン（１０ｍｌ）中の中間生成物２１（０．５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）溶液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６５ｍｇ、１０％ｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に、水性Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ、０．６ｍｌ）、次に、４−メトキシフェニルボロン酸（０．２８２ｇ、１．３当量、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を一晩加熱還流した。冷却した混合物を氷に注ぎ、トルエンで抽出した。相を分離させ、有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、粗油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９０：１０）により精製し、表題化合物（６８ｍｇ、１３％）を得た；融点２２２℃；TOF MS ES⁺Ｃ_２４Ｈ_１８Ｎ_４Ｏについての正確な質量計算値:379.1559 (MH+)。実測値379.1540 (MH+)。

実施例２：３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２２（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と４−メトキシフェニルボロン酸（１６２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例１について記載のように処理し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製し、表題生成物（１１２ｍｇ、３５％）を黄色の粉末として得た；融点１７４℃；[APCI MS] m/z 393 (MH⁺)。

実施例３：２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２２（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸（２２０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例１について記載のように処理し、ペンタン中で沈殿させ、表題生成物（１３７ｍｇ、３７％）を得た；融点１２０℃；[APCI MS] m/z 447 (MH⁺)。

実施例４：３−［２−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２２（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と４−シアノベンゼンボロン酸（１５７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例１について記載のように処理し、ＥｔＯＡｃから再結晶し、表題化合物（３１ｍｇ、１０％）を黄色の粉末として得た；融点２１４℃；[APCI MS] m/z 388 (MH⁺)。

実施例５：３−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２３（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）と４−（メタンスルホニル）−フェニルボロン酸（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例１に記載のように処理し、アセトニトリル中で結晶化し、表題化合物（７３０ｍｇ、４０．３３％）をピンク色の粉末として得た；融点２４２〜２４４℃；[APCI MS] m/z 427 (MH+)。

実施例６：３−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２２（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と４−（メタンスルホニル）−フェニルボロン酸（２１４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例１について記載のように処理し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９５：５）で精製し、表題化合物（１２１ｍｇ、３３％）を黄色の泡沫として得た；[APCI MS] m/z 441 (MH+)； ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ(ppm) 8.85 (d, 1H) ； 8.2 (d, 1H)； 8.14 (d, 1H)； 8.09 (m, 3H)； 7.82 (d, 1H)； 7.74 (d,1H)； 7.58 (m, 2H)； 7.53 (m, 1H)； 7.44( dd, 1H)； 7.3 (t, 1H) ； 7.05 (d,1H) ； 6.85 (t, 1H) ； 3.09 (s, 3H) ； 2.31 (s, 1H)。

実施例７：８−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２７（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．３４４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例１について記載のように処理し、ＥｔＯＡｃでトリチュレートし、表題化合物を黄色のゴム状固形物（２５０ｍｇ、４１％）として得た；［APCI MS］ m/z 455 (MH⁺)； ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ(ppm) 8.85 (d, 1H), 8.2 (d, 2H), 8.05 (m, 3H), 7.85 (d, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.1 (m, 2H), 6.8 (t, 1H), 3.1 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。

実施例８：３−［２−（４−（アセチル）フェニル）−ピリジン−４−イル］−２−（ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２１（２．１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）と４−（アセチル）フェニルボロン酸（１．２７ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例１について記載のように処理し、ＥｔＯＡｃでトリチュレートし、表題化合物（１．９ｇ、８１．４％）をクリーム色の固形物として得た；融点２１４℃；［APCI MS］ m/z 391.22 (MH⁺)。

実施例９：３−［２−（４−（メチルカルボニルアミノ）フェニル）−ピリジン−４−イル］−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２１（０．３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボラン−２−イル）−アセトアニリド（０．２９ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例１について記載のように処理し、表題化合物（２８３ｍｇ、８２％）を黄色の粉末として得た；融点１３３℃；[APCI MS] m/z 406 (MH+)。

実施例１０：３−［２−（４−（メチルカルボニルアミノ）フェニル）−ピリジン−４−イル］−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２２（３．７６ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）と４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボラン−２−イル）−アセトアニリド（３．５ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例１について記載のように処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２から結晶化し、表題化合物（２．３４ｇ、５４％）をクリーム色の粉末として得た；融点２５７℃；TOF MS ES⁺Ｃ_２６Ｈ_２１Ｎ_５Ｏについての正確な質量計算値:420.1824 (MH+)。実測値420.1808 (MH⁺)。

実施例１１：２−（３−クロロ−フェニル）−３−［２−（４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２８（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と中間生成物１２（３０２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例１について記載のように処理し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製し、表題化合物（９３ｍｇ、２５％）を黄色の泡沫として得た；融点６０℃（ゴム状となる）；TOF MS ES⁺Ｃ_２５Ｈ_１９ＣｌＮ_４Ｏ_２Ｓについての正確な質量計算値:475.0995 (MH+)。実測値: 475.0975 (MH+)。

実施例１２：２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−アミノ−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の実施例１０（２．３ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）混合物および１ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）を室温で１８時間攪拌した。次に、混合物を１ＮＮａＯＨで塩基性化し、次に、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合併した有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（０．７９ｇ、３８％）を黄色の固形物として得た；［APCI MS］ m/z: 378 (MH⁺)； ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δppm: 8.7 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.7 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.25 (m, 2H), 7 (d, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.7 (d, 2H), 3.85 (m, 2H), 2.4 (s, 3H)。

実施例１３：２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の実施例１２（３９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２ｍｌ、８．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で３日間攪拌した。混合物を水に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９０：１０）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１７８ｍｇ、３３．８％）を黄色の粉末として得た；融点１３５℃；TOF MS ES⁺Ｃ_２５Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２Ｓについての正確な質量計算値:510.1212 (MH⁺)。実測値: 510.1229 (MH⁺)。

実施例１４：３−［２−（４−（モルホリン−４−イル）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

トルエン（５０ｍｌ）中の中間生成物４３（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．２当量、０．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０５当量、４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１５当量、８８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４当量、１２６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２と水の間で抽出し、合併した有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９８：２、９５：５、次に、９３：７）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生じた油状物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ペンタンから結晶化し、表題化合物（１４０ｍｇ、３５％）を黄色の固形物として得た；融点１４５℃（ゴム状となる）；TOF MS ES⁺Ｃ_２７Ｈ_２３Ｎ_５Ｏについての正確な質量計算値:434.1981 (MH+)。実測値434.1993 (MH+)。

実施例１５：３−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物４３（４００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）とＮ−メチル−ピペラジン（０．１２５ｍｌ、１．２当量、１．１３ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例１４について記載のように処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ジイソプロピルエーテル中で結晶化し、表題化合物（７０ｍｇ、１７％）を得た；融点１５０℃（ゴム状となる）；[APCI MS] m/z 447 (MH+)。

実施例１６：２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−［２−（４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

乾燥ジクロロエタン（３０ｍｌ）中の中間生成物３０（３１０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．５当量、０．１ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量、２５３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を１ＮＮａＯＨで塩基性化し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合併した有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮した。濃縮液を酢酸エチルから再結晶し、表題化合物（１９４ｍｇ、５３％）を白色の粉末として得た；融点１５６℃；[APCI MS] m/z 462.28 (MH+)。

実施例１７：３−［２−（４−（モルホリン−４−イル−メチル）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物３１（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）とモルホリン（３０７μｌ、３．５ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例１６について記載のように処理し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９０：１０）により精製し、表題化合物（１．１ｇ、８５％）を粉末として得た；融点８０℃（分解）；[APCI MS] m/z 448 (MH⁺)。

実施例１８：２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（４−（モルホリン−４−イル−メチル）フェニル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物３２（０．３５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．１０７ｍｌ、１．５当量、１．２３ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例１６について記載のように処理し、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒ_２Ｏから結晶化し、表題化合物（４５ｍｇ、１１％）を得た；融点１８９℃；[APCI MS] m/z 499 (MH+)。

実施例１９：２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［２−（４−（ピロリジン−１−イル−メチル）フェニル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物３３（０．３０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）とピロリジン（０．０９ｍｌ、１．５当量、１．１ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例１６について記載のように処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ペンタンから結晶化し、表題化合物（５１ｍｇ、４５％）を黄色の粉末として得た；融点１５５℃；TOF MS ES⁺Ｃ_２９Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_４についての正確な質量計算値:467.2047 (MH+)。実測値467.2063 (MH+)。

実施例２０：２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［２−（４−（モルホリン−１−イル−メチル）フェニル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物３３（０．３０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．０９５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例１６について記載のように処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ペンタンから結晶化し、表題化合物（１３５ｍｇ、３８％）を白色の粉末として得た；融点２０５℃；TOF MS ES⁺Ｃ_２９Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_４Ｏについての正確な質量計算値:483.1996(MH+)。実測値483.2030 (MH+)。

実施例２１：６−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−［２−（４−（モルホリン−４−イル−メチル）フェニル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物３４（０．４０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．１２３ｍｌ、１．４１ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例１６について記載のように処理し、ジエチルエーテルから結晶化し、表題化合物（１２９ｍｇ、２８％）を得た；融点１５７℃；[APCI MS] m/z 496 (MH⁺)。

実施例２２：７−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−［２−（４−（モルホリン−４−イル−メチル）フェニル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物３５（２７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．０９ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例１６について記載のように処理し、ＥｔＯＡｃから結晶化し、表題化合物（６８ｍｇ、２２％）をオレンジ色の固形物として得た；融点１８８℃；TOF MS ES⁺Ｃ_３０Ｈ_２９Ｎ_５Ｏについての正確な質量計算値:476.2450 (MH+)。実測値:476.2445 (MH+)。

実施例２３：６−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−［２−（４−（ピロリジン−１−イル−メチル）フェニル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物３４（０．３０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）とピロリジン（０．０９ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例１６について記載のように処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９０：１０、次に、８０：２０）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１２２ｍｇ、３６％）を白色の粉末として得た；融点１３４℃；TOF MS ES⁺Ｃ_２９Ｈ_２６ＣｌＮ_５についての正確な質量計算値:480.1955 (MH+)。実測値480.1900 (MH+)。

実施例２４：８−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（（モルホリン−４−イル）メチル）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物３６（４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．１３ｍｌ、１．４９ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例１６について記載のように処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ペンタンでトリチュレートし、表題化合物（１９８ｍｇ、４２．１３％）を白色の固形物として得た；融点１２２℃；［APCI MS］ m/z 476 (MH⁺)。

実施例２５：８−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン，塩酸塩

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中の中間生成物３６（４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）溶液に、ピロリジン（０．１３ｍｌ、１．４９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。相を分離させ、合併した有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ジエチルエーテル中の塩酸溶液（１Ｎ、１．３ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた沈殿を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥し、表題化合物（３２２ｍｇ、７１％）を黄色の固形物として得た；融点１９７℃；¹H NMR (300 MHz, DMSO- d₆)δppm: 8.95 (d, 1H), 8.45 (m, 2H), 8.2 (d, 2H), 7.95 (t, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.75 (m, 3H), 7.5 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 4.4 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.9 (m, 2H)。

実施例２６：３−［２−（４−（（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノカルボニル）フェニル）−ピリジン−４−イル］−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２１（０．２２４ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）と中間生成物１０（０．２０６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例１に記載のように処理し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９０：１０）により精製し、表題化合物（０．０５７ｇ、１９％）を黄色の粉末として得た；融点１７９℃；[APCI MS] m/z 476 (MH+)。

実施例２７：３−［２−（４−（（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノカルボニル）フェニル）−ピリジン−４−イル］−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２２（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と中間生成物１０（２６６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例１について記載のように処理し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９０：１０）により精製し、表題化合物（３７ｍｇ、９％）を黄色の粉末として得た；融点１２８℃；[APCI MS] m/z 490 (MH+)。

実施例２８：２−（３−クロロ−フェニル）−３−［２−（４−（（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノカルボニル）フェニル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２８（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と中間生成物１０（２５３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例１について記載のように処理し、分取用プレートのシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９０：１０）により精製し、表題化合物（５１ｍｇ、１３％）を黄色の粉末として得た；融点２３４℃；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δppm :7.85 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.65 to 7.55 (m, 4H), 7.45 to 7.35 (m, 6H), 7.2 (m, 1H), 6 (d, 1H), 4.2 (m, 1H), 4 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 2 (m, 2H), 1.6 (m, 2H)。

実施例２９：２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（（モルホリン−４−イル）カルボニル）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の中間生成物３７（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）溶液に、モルホリン（０．１３ｍｌ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２８３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ；１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２と１Ｎ水酸化ナトリウム溶液とで抽出した。相を分離させ、そして有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ジイソプロピルエーテルでトリチュレート後）、表題化合物（１４７ｍｇ、２５．１３％）を黄白色の固形物として得た；融点１１０℃；[APCI MS] m/z 476.33 (MH+)。

実施例３０：２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（（３−メトキシプロピルアミノ）カルボニル）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物３７（４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）と３−メトキシプロピルアミン（０．１１ｍｌ、１．１８ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例２９について記載のように処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ペンタンでトリチュレートし、表題化合物（２１０ｍｇ、４４．６９％）を黄白色の固形物として得た；融点１６５℃；[APCI MS] m/z 478.36 (MH⁺)。

実施例３１：８−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（（モルホリン−４−イル）カルボニル）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２７（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）と中間生成物１２（５４５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例１について記載のように処理し、表題化合物（５４３ｍｇ、８４％）を黄色の油状物として得た；[APCI MS] m/z 490 (MH+)。

実施例３２：８−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（（１−エチル−ピペラジン−４−イル）カルボニル）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２７（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）と中間生成物１３（５９１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例１について記載のように処理し、表題化合物（３１６ｍｇ、４６％）を得た；融点２１２℃；TOF MS ES⁺Ｃ_３２Ｈ_３２Ｎ_６Ｏについての正確な質量計算値:517.2715 (MH⁺)。実測値:517.2751(MH⁺)。

実施例３３：２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（（モルホリン−４−イル）カルボニル）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２９（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と中間生成物１２（２２４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例１について記載のように処理し、表題化合物（３０ｍｇ、１２％）を白色の固形物として得た；融点１９１℃；TOF MS ES⁺Ｃ_２８Ｈ_２２Ｎ_５Ｏ_２Ｆについての正確な質量計算値:480.1836 (MH⁺)。実測値:480.1756 (MH⁺)。

実施例３４：２−（ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の中間生成物４４（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とピロリジン（０．７５ｍｌ、９ｍｍｏｌ）溶液を６日間加熱還流した。冷却後、水を添加し、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（８０：２０：１％）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１３ｍｇ、１０％）を得た；[APCI MS] m/z 462 (MH+)； ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δppm: 8.75 (d, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.9 (m, 3H), 7.85 (s, 1H) , 7.7 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7 (d, 2H), 6.85 (t, 1H), 4.2 (t, 2H), 3 (t, 2H), 2.75 (m, 4H), 1.85 (m, 4H)。

実施例３５：２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

ＴＨＦ（２ｍｌ）中の中間生成物４５（３００ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）とジメチルアミン（水中の４０％溶液、２ｍｌ）を室温で１８時間攪拌した。冷却後、水を添加し、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物（１３５ｍｇ、４８％）をオレンジ色のゴムとして得た；[APCI MS] m/z 450 (MH+)； ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δppm: 8.8 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.75 (m, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.9 (t, 1H), 4.25 (t, 2H), 3 (t, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.4 (s, 3H)。

実施例３６：２−（３−クロロ−フェニル）−３−｛２−［４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物４６（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とジメチルアミン（水中の４０％溶液、２ｍｌ）を結合させ、実施例３５について記載のように処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９０：１０、次に、８０：２０）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（９８ｍｇ、３５％）を黄色のゴムとして得た；TOF MS ES⁺Ｃ_２８Ｈ_２５ＣｌＮ_４Ｏについての正確な質量計算値:469.1795 (MH+)。実測値: 469.1723 (MH+)； ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δppm: 8.8 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.2 (m, 1H), 7 (d, 2H), 6.85 (t, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.7 (s, 6H)。

実施例３７：２−（３−クロロ−フェニル）−３−｛２−［４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物４６（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とピロリジン（０．５ｍｌ、５．９６ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例３４について記載のように処理し、ペンタンでトリチュレートし、表題化合物（８０ｍｇ、２７．１％）を黄白色の固形物として得た；融点２９８℃；TOF MS ES⁺Ｃ_３０Ｈ_２７ＣｌＮ_４Ｏについての正確な質量計算値:495.1952 (MH+)。実測値:495.1957(MH+)。

実施例３８：７−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物４７（４２６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）とピロリジン（０．７１ｍｌ、８．５５ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例３４について記載のように処理し、ペンタンでトリチュレートし、表題化合物（１０２ｍｇ、２４．４％）を黄白色の固形物として得た；融点１６３℃；TOF MS ES⁺Ｃ_３１Ｈ_３１Ｎ_５Ｏについての正確な質量計算値:490.2607 (MH⁺)。実測値:490.2600 (MH⁺)。

実施例３９：７−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物４７（４２６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．７４ｍｌ、８．５５ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例３４について記載のように処理し、表題化合物（３５７ｍｇ、８２．６４％）をオレンジ色の泡沫として得た；TOF MS ES⁺Ｃ_３１Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_２についての正確な質量計算値:506.2556 (MH⁺)。実測値:506.2534 (MH⁺)； ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δppm: 8.8 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.9 (m, 3H), 7.7 (d, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7 (m, 3H), 6.7 (d, 1H), 4.2 (t, 2H), 3.8 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 2.6 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.4 (s, 3H)。

実施例４０：８−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ））フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物４８（３８９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）とピロリジン（０．６５ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例３４について記載のように処理し、表題化合物をゴム状固形物（１６０ｍｇ、４１．９％）として得た；[APCI MS] m/z 490 (MH+)； ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δppm: 8.75 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.9 (m, 3H), 7.7 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.7 (t, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.9 (m, 4H), 2.7 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 1.95 (m, 4H)。

実施例４１：７−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（（１−メチル−イミダゾール−４−イル）メチルオキシ）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の中間生成物４２（０．４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、１０１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そして混合物を室温で２０分間攪拌した。次に、中間生成物７（１７３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を６０℃で３日間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合併した有機抽出物を分離させ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９０：１０）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ジイソプロピルエーテルでトリチュレート後）、表題化合物（１３０ｍｇ、２６％）を黄色の固形物として得た；融点２１７°Ｃ；TOF MS ES⁺Ｃ_３０Ｈ_２６Ｎ_６Ｏについての正確な質量計算値:487.2246 (MH⁺)。実測値:487.2247 (MH⁺)。

実施例４２：２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（（１−メチル−イミダゾール−４−イル）メチルオキシ）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物３９（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）と中間生成物７（２１２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例４１について記載のように処理し、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、表題化合物（２００ｍｇ、４０％）を白色の固形物として得た；融点１２０℃；[APCI MS] m/z 473 (MH+)。

実施例４３：７−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４（アミノカルボニルメチルオキシ）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

アセトン（２５ｍｌ）中の中間生成物４２（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸セシウム（６２３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびブロモアセトアミド（２６４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を４８時間加熱還流した。冷却の際、反応混合物を、水とＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。相を分離させ、合併した有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ペンタン／酢酸エチルでトリチュレート後）、表題化合物（１３３ｍｇ、２３％）を得た；融点２１３°Ｃ；［APCI MS］ m/z 450 MH⁺。

実施例４４：８−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（アミノカルボニルメチルオキシル）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物４１（０．５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）とブロモアセトアミド（０．２６４、１．９１ｍｍｏｌ）を結合させ、実施例４３について記載のように処理し、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、表題化合物（０．０８ｇ、１４％）を得た；融点１８３℃；[APCI MS] m/z 450 (MH+)。

実施例４５：２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍｌ）中の中間生成物２０（３ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）溶液に、臭素支援ポリマー（５．０３ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして懸濁液を室温で３時間攪拌した。懸濁液を濾過し、エタノールを含む樹脂で洗浄した。２−アミノピリジン（１．５１ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）を、合併した濾液に添加し、洗浄し、そして混合物を１８時間加熱還流した。冷却の際、残渣を水とＣＨ_２Ｃｌ_２間で抽出した。合併した有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。濃縮物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９８：２、次に、９５：５で溶出）により精製し（ジイソプロピルエーテルでのトリチュレート後）、表題化合物（１．２ｇ；３３．３８％）を得た；融点１９０℃；TOF MS ES⁺Ｃ_２８Ｈ_２５Ｎ_５Ｏについての正確な質量計算値:448.2137(MH⁺)。実測値:448.2081 (MH⁺)。

実施例４６：７−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

中間生成物２０（１．２７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、実施例４５に記載のように反応させ、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、表題化合物（０．６ｇ、３８．２２％）を得た；融点２０８℃；TOF MS ES⁺Ｃ_２９Ｈ_２７Ｎ_５Ｏについての正確な質量計算値:462.2294(MH⁺)。実測値:462.2263 (MH⁺)。

生物学
本発明の化合物の生物学的活性を、次のアッセイを用いて評価してもよい。
アッセイ１（細胞の転写アッセイ）
本発明の化合物がＴＧＦ−βシグナル伝達経路を阻害する可能性を、例えば、次のインビトロアッセイを用いて、示してもよい。
アッセイを、ルシフェラーゼ（ホタル）レポーター遺伝子と結合したＰＡＩ−１プロモーター（強力なＴＧＦ−βの応答性プロモーターであると知られている）で安定的にトランスフェクションしたＨｅｐＧ２細胞で行った。化合物を、ＴＧＦ−βに曝露した細胞でのルシフェラーゼ活性を阻害する能力に基づき、選択する。さらに、細胞を、ＴＧＦ−βの応答性プロモーターにより誘導されず、そして毒性対照として用いた、第２のルシフェラーゼ（ウミシイタケ）遺伝子でトランスフェクションした。

９６ウェルのマイクロタイタープレートに、マルチドロップ装置を用いて、安定的にトランスフェクションした細胞株を、１ウェル当たり３５０００個の細胞密度で血清含有培地２００μｌ中に播種した。このプレートを細胞インキュベーターに入れた。

１８から２４時間後（２日目）、細胞インキュベーション手段を開始した。細胞をＴＧＦ−β、および範囲５０ｎＭから１０μＭの濃度の候補化合物（最終濃度１％ＤＭＳＯ）と共にインキュベートした。試験に用いたＴＧＦ−β（ｒｈＴＧＦ−β１）の最終濃度は、１ｎｇ／ｍｌであった。細胞を候補化合物と１５〜３０分間インキュベートした後、ＴＧＦ−βを添加した。試験反応物の最終容量は、１５０μｌであった。それぞれのウェルは１種の候補化合物のみを含有し、そしてＰＡＩ−１プロモーターに対するその作用をモニターした。

列１１および１２を対照として利用した。列１１には８ウェルあり、ここで、細胞をＴＧＦ−βの存在下、候補化合物なしでインキュベートした。列１１を用いて、（阻害活性を定量するために）試験ウェルで測定した値と比較したものに対する「参照ＴＧＦ−β誘導性ホタルルシフェラーゼ値」を決定した。ウェルＡ１２からＤ１２において、細胞をＴＧＦを含まない培地で増殖させた。この位置から得たホタルルシフェラーゼ値は、代表的な「基礎となるホタルルシフェラーゼ活性」である。ウェルＥ１２からＨ１２において、細胞をＴＧＦ−β、および細胞毒性化合物である、５００μＭＣＰＯ（Cyclopentenone, Sigma）の存在下でインキュベートした。毒性を、ホタルおよびウミシイタケルシフェラーゼ活性の減少により示した（列１１で得たものの約５０％）。

１２から１８時間後（３日目）、ルシフェラーゼの定量手段を開始した。次の反応を、Dual Luciferase Assay Kit (Promega)から得た試薬を用いて行った。細胞を洗浄し、そしてpassive lysis buffer（Promega）１０μｌを添加して溶解した。攪拌（１５から３０分）後、プレートのルシフェラーゼ活性を、dual-injector luminometer（BMG lumistar）において読み取った。この目的のため、ルシフェラーゼアッセイ試薬５０μｌ、および「Stop＆Glo」バッファーを、両ルシフェラーゼ活性を定量するために連続して注入した。測定値から得たデータを処理し、適当なソフトウエアを用いて分析した。ウェルＡ１１からＨ１１（列１１、ＴＧＦ−βのみ）で得た平均ルシフェラーゼ活性値が１００％を表すと考え、ウェルＡ１２からＤ１２（培地のみの細胞）で得た値を、基礎となるレベル（０％）とした。試験した化合物それぞれについて、濃度反応曲線を描き、これからＩＣ_５０値をグラフ上決定した。

アッセイ２（ＡＬＫ５蛍光偏光アッセイ）
フルオロフォアと結合するキナーゼインヒビター化合物を蛍光リガンドとして用い、他の化合物の所定キナーゼに対するＡＴＰ競合的結合をモニター可能である。結合リガンドの溶液中への放出により生じる平坦な偏光の偏光解消の増加を、偏光／異方性値として測定した。このプロトコールは、組換えＧＳＴ−ＡＬＫ５（残基１９８〜５０３）を用いたアッセイのため、ローダミングリーン標識リガンドの使用を群述している。

アッセイバッファー成分：６２．５ｍＭＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５（Sigma H-4034）、１ｍＭＤＴＴ（Sigma D-0632）、１２．５ｍＭＭｇＣｌ_２（Sigma M-9272）、１．２５ｍＭＣＨＡＰＳ（Sigma C-3023）。

プロトコール：固体化合物ストックを１００％ＤＭＳＯに溶解し、濃度１ｍＭとし、そして９６ウェルＵ底ポリプロピレンプレート（Costar #3365）の列１行Ａ〜Ｈに移し、化合物プレートとした。化合物を、プレートをまたぎ列１１に連続希釈（１００％ＤＭＳＯ中３倍）し、１１種類の濃度のそれぞれの試験化合物とした。列１２はＤＭＳＯのみを含有している。Rapidplate［商標］−９６を用いて、試料１μｌをそれぞれのウェルから９６ウェル黒Ｕ底無処理プレート（Costar #3792）に移し、アッセイプレートとした。

ＡＬＫ５を、酵素活性部位のタイトレーションに基づき、ＡＬＫ５の最終濃度が１０ｎＭとなるように、上記成分および１ｎＭローダミングリーン標識リガンドを含有するアッセイバッファーに添加した。酵素／リガンド試薬（３９μｌ）を、あらかじめ調製したアッセイプレートのそれぞれのウェルに添加した。対照化合物（１μｌ）を、負の対照値のため列１２行Ｅ〜Ｈに添加した。プレートを直ちに、LJL Acquest fluorescence reader（Molecular Devices, serial number AQ1048）にて、励起、放出、およびダイクロイックフィルター、それぞれ４８５ｎｍ、５３０ｎｍ、および５０５ｎｍで読み取った。それぞれのウェルについての蛍光偏光をAcquest readerにより計算し、次に、濃度応答曲線を構築するため、曲線調整ソフトウエアに取り込んだ。標準化応答を正の対照（列１２行Ａ〜ＤのＤＭＳＯ１μｌ）および負の対照（列１２行Ｅ〜Ｈの対照化合物１μｌ）と比較して決定した。次に、ＩＣ_５０値をそれぞれの化合物について計算した。

上記のアッセイを用いて、本発明の全実施例が、ＡＬＫ５受容体のモジュレーター活性（１から２００ｎＭの範囲のＩＣ_５０値を有する）およびＴＧＦ−β細胞活性（０．０１から１０μＭの範囲のＩＣ_５０値を有する）を示す。

３−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（実施例６）は、ＡＬＫ５受容体モジュレーター活性１１ｎＭ、およびＴＧＦ−β細胞活性１２５ｎＭを示した。

７−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（実施例３８）は、ＡＬＫ５受容体モジュレーター活性１５ｎＭ、およびＴＧＦ−β細胞活性１２７ｎＭを示した。

Claims

式（Ｉ）

［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロＣ_１−６アルキル、ペルフルオロＣ_１−６アルコキシ、−ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^７、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｈｅｔ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＯ_２Ｒ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^７、−ＮＲ^５ＣＯＲ^７、および−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＲ^５Ｒ^６から選択され；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロ、シアノ、またはペルフルオロＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、水素、またはハロであり；
Ｒ^４は、水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、または−ＮＲ^５Ｒ^６であり；
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ペルフルオロＣ_１−６アルキル、Ｈｅｔ、またはＣ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキルから選択されるか；あるいはＲ^５およびＲ^６は、結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい、３員、４員、５員、６員、または７員の飽和環または不飽和環を形成し、ここで、該環は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、シアノ、−ＣＦ_３、ヒドロキシ、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシから選択される１個以上の置換基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ^７は、水素、またはＣ_１−６アルキルであり；
Ｈｅｔは、飽和、不飽和、または芳香族性であってもよい、５員または６員のＣ結合複素環基であり、これは、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよく、かつＣ_１−６アルキルによりさらに置換されていてもよく；そして
ｎは、１〜４である］の化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、または誘導体。
ＸがＮである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、−ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｈｅｔ、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、または−ＳＯ_２Ｒ^７である、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１−６アルキル、クロロ、またはフルオロである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^３が、水素またはフルオロである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
ＸがＮであると、Ｒ^２はメチルである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
ＸがＮであり、Ｒ^２がメチルであると、Ｒ^３は水素である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^４が、水素、Ｃ_１ー６アルキル、またはハロである、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^５およびＲ^６が、独立して、水素、メチル、またはＨｅｔであるか；あるいはＲ^５およびＲ^６は、結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含有してもよい、３員、４員、５員、６員、または７員の飽和環または不飽和環を形成し、ここで、該環が、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、シアノ、−ＣＦ_３、ヒドロキシ、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_１−４アルコキシから選択される１個以上の置換基によりさらに置換されていてもよい、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^５およびＲ^６が、独立して、水素、メチル、またはテトラヒドロピラニルであるか；あるいはＲ^５およびＲ^６が、結合している窒素原子と一体となって、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン環を形成し、それぞれの環が、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、シアノ、−ＣＦ_３、ヒドロキシ、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ_１−４アルコキシにより置換されていてもよい、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
Ｘが、Ｎであり；
Ｒ^１が、−ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｈｅｔ、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、または−ＳＯ_２Ｒ^７であり；
Ｒ^２が、水素、Ｃ_１−６アルキル、クロロ、またはフルオロであり；
Ｒ^３が、水素、またはフルオロであり；
Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−６アルキル、またはハロであり；
Ｒ^５およびＲ^６が、独立して、水素、メチル、またはＨｅｔであるか；あるいはＲ^５およびＲ^６が、結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含有してもよい、３員、４員、５員、６員、または７員の飽和環または不飽和環を形成し、ここで、該環が、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、シアノ、−ＣＦ_３、ヒドロキシ、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_１−４アルコキシから選択される１個以上の置換基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ^７が、水素、またはＣ_１−６アルキルであり；
Ｈｅｔが、飽和、不飽和、または芳香族性であってもよい、５員または６員のＣ結合複素環基であり、これは、Ｎ、Ｓ、またはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよく、かつＣ_１−６アルキルにより置換されていてもよく；そして
ｎが、１〜４である、請求項１に記載の化合物。
一群の
３−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（実施例６）；
３−［２−（４−（モルホリン−４−イル）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（実施例１４）；
３−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（実施例１５）；
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−［２−（４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（実施例１６）；
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（（モルホリン−４−イル）カルボニル）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（実施例２９）；
２−（ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（実施例３４）；
７−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（実施例３８）；
７−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（（１−メチル−イミダゾール−４−イル）メチルオキシ）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（実施例４１）；および
７−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４（アミノカルボニルメチルオキシ）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（実施例４３）；
およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、および誘導体から選択される請求項１に記載の化合物。
請求項１から１２のいずれかで定義した化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
哺乳類におけるＡＬＫ５受容体により仲介される疾患の処置または予防のための医薬の製造における請求項１から１２のいずれか１項で定義した化合物の使用。
疾患が、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎臓疾患、鬱血性心不全、潰瘍、眼疾患、角膜創、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜と皮下癒着、肺線維症、腎線維症、肝線維症（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ））、アルコール性肝炎、後腹膜線維症、腸間膜線維症、血色素症および原発性胆汁性肝硬変、子宮内膜症、ケロイド、および再狭窄を含む（これらに限定されない）、線維形成が主要素である任意の疾患から選択される、請求項１４に記載の使用。
疾患が腎線維症である、請求項１５に記載の使用。
医薬として使用するための請求項１から１２のいずれか１項で定義した化合物。