TW202237088A - 作為抗癌劑的三環化合物 - Google Patents

作為抗癌劑的三環化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW202237088A
TW202237088A TW111102503A TW111102503A TW202237088A TW 202237088 A TW202237088 A TW 202237088A TW 111102503 A TW111102503 A TW 111102503A TW 111102503 A TW111102503 A TW 111102503A TW 202237088 A TW202237088 A TW 202237088A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
methyl
pharmaceutically acceptable
formula
stereoisomer
Prior art date
Application number
TW111102503A
Other languages
English (en)
Inventor
迎 韓
李大鵬
龍華軍
王彤
銀志煜
王禹
Original Assignee
大陸商晶銳醫藥（蘇州）有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商晶銳醫藥（蘇州）有限公司 filed Critical 大陸商晶銳醫藥（蘇州）有限公司
Publication of TW202237088A publication Critical patent/TW202237088A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Abstract

本發明涉及三環化合物、包含本發明的化合物的醫藥上可接受的組合物以及使用所述組合物治療各種障礙的方法。

Description

作為抗癌劑的三環化合物
本發明涉及作為布羅莫結構域和額外末端（BET）抑制劑的新型三環化合物（式I、I-1和I-2）、它們的合成以及它們在治療疾病中的用途。
真核生物的基因組在細胞核內高度組織。雙鏈體DNA的長鏈纏繞在組蛋白的八聚體周圍，形成核小體。然後這個基本單元通過核小體的聚集和折疊被進一步壓縮，形成高度凝聚的染色質結構。一系列不同的凝聚狀態是可能的，並且這種結構的緊密度在細胞週期期間發生變化，在細胞***過程期間最為緊湊。最近人們認識到，染色質模板形成了一組極為重要的基因控制機制，稱為表觀遺傳調節。通過對組蛋白和DNA賦予廣泛的特定化學修飾（如乙醯化、甲基化、磷酸化、泛素化和SUMO化），表觀遺傳調節物調節我們的基因組的結構、功能和可及性，從而對基因表現產生巨大影響。
組蛋白乙醯化通常與基因轉錄的啟動相關，因為修飾通過改變靜電來鬆弛化DNA與組蛋白八聚體的相互作用。除了這種物理變化之外，特定的蛋白質還與組蛋白內的乙醯化離胺酸殘基結合以讀取表觀遺傳密碼。布羅莫結構域（bromodomain）是蛋白質內的小（約110個胺基酸）的不同結構域，一般（而不是僅僅在組蛋白的背景下）與乙醯化離胺酸殘基結合。已知有一個大約50種蛋白質的家族含有布羅莫結構域，並且它們在細胞內具有一系列功能。含布羅莫結構域的蛋白質BET家族包含4種蛋白質（BRD2、BRD3、BRD4和BRD-T），它們含有能夠與兩個緊鄰的乙醯化離胺酸殘基結合的串聯布羅莫結構域，從而提高了相互作用的特異性。
據報導，BRD2和BRD3與沿著活躍轉錄基因的組蛋白締合，並可能參與促進轉錄延伸（Leroy等人, Mol. Cell. 2008 30(1):51-60），而BRD4顯現參與pTEF-I3複合物向誘導型基因的募集，導致RNA聚合酶的磷酸化和轉錄輸出增加（Hargreaves等人, Cell, 2009 138(1): 1294145）。據報導，所有家族成員在控制或執行細胞週期的多個方面都具有一定的功能，並且已顯示在細胞***期間與染色體保持為複合物，這表明在維持表觀遺傳記憶中發揮作用。此外，作為病毒複製過程的一部分，一些病毒利用這些蛋白質將它們的基因組束縛至宿主細胞染色質上（You等人, Cell, 2004 117(3):349-60）。
因此，需要調節BET蛋白家族（如BRD4）的活性的化合物，所述化合物可以用於治療BET蛋白相關疾病如癌症。本發明的化合物有助於滿足這種需要。
在一個態樣，提供了式I的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體：
Figure 02_image001
其中組成成員在本文中定義。
在另一態樣，提供了一種醫藥組合物，其包含本發明的化合物或其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體以及一種或多種醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。
在另一態樣，提供了本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體在製造用於治療適用布羅莫結構域抑制劑的疾病或病症的藥物中的用途。
在又另一態樣，提供了一種治療適用布羅莫結構域抑制劑的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受試者投予本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體。
在本發明的第一態樣，本申請提供了式I的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體：
Figure 02_image001
其中： Q選自N、O和S，條件為當Q是O或S時，R 1不存在； A選自以下：
Figure 02_image003
，R各自獨立地選自氫、任選經取代的(C 1-C 6)烷基、鹵素和-CD 3； X和Y獨立地選自苯基；含有1或2個選自N的雜原子的6元雜芳基；含有1或2個選自O、S的雜原子的6元雜環；或6元碳環；並且它們各自在每次出現時獨立地任選地被氫、-C 1-3烷基或鹵素取代； Z選自氫、-F、-Cl、-OH、-C 1-3烷基或-C 1-3烷氧基； R 1選自鹵素、任選經取代的(C 1-C 6)烷基、任選經取代的(C 2-C 6)烯基、任選經取代的(C 2-C 6)炔基； R 2選自-COOR 21和-(CH 2) n-CR 22R 23-OH，其中R 21是氫、或任選經取代的(C 1-C 6)烷基，R 22和R 23各自選自氫、鹵素和-C 1-6烷基；n選自0、1、2、3、4、5或6。
在一些實施例中，所述化合物具有式I-1：
Figure 02_image005
所述式I-1中的R*表示當與所述X、Y和Z接觸的碳是對掌性碳時，所述碳的絕對組態是R組態。
在一些實施例中，所述化合物具有式I-2：
Figure 02_image007
所述式I-2中的S*表示當與所述X、Y和Z接觸的碳是對掌性碳時，所述碳的絕對組態是S組態。
在本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體的一個實施例中，Q是N。在本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體的一個實施例中，Q是S。在本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體的一個實施例中，Q是O。
在本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體的一個實施例中，R 1選自C 1-6烷基；其中所述C 1-6烷基上的一個或多個氫原子任選地被氘取代。在本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體的一個實施例中，R 1選自甲基、乙基、丙基或異丙基。在本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體的一個實施例中，R 1選自-CH 3或-CD 3。
在本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體的一個實施例中，R 2選自-COOR 21和-(CH 2) n-CR 22R 23-OH，其中R 21是(C 1-C 6)烷基，R 22和R 23各自選自-C 1-6烷基；n選自0、1、2、3、4、5或6。在本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體的一個實施例中，R 2選自-COOR 21和-(CH 2) n-CR 22R 23-OH，其中R 21是甲基、乙基、丙基或異丙基，R 22和R 23各自選自甲基、乙基、丙基或異丙基；n選自0、1、2、3、4、5或6。在本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體的一個實施例中，R 2選自-COOR 21和-(CH 2) n-CR 22R 23-OH，其中R 21是-CH 3，R 22和R 23各自是-CH 3；n選自0。在本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體的一個實施例中，R 2是-C(CH 3) 2-OH。
在本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體的一個實施例中，A選自以下：
Figure 02_image009
、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image011
和
Figure 02_image012
。
在本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體的一個實施例中，A選自以下：
Figure 02_image013
和
Figure 02_image014
。
在本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體的一個實施例中，X和Y獨立地選自苯基，含有1或2個選自N的雜原子的6元雜芳基；含有1或2個選自O、S的雜原子的6元飽和雜環；或6元飽和碳環，它們各自在每次出現時獨立地任選地被-C 1-3烷基或鹵素取代。在本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體的一個實施例中，X和Y獨立地選自苯基，含有1個選自N的雜原子的6元雜芳基；含有1個選自O、S的雜原子的6元飽和雜環；或6元飽和碳環，它們各自在每次出現時獨立地任選地被-C 1-3烷基或鹵素取代。在本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體的一個實施例中，X和Y獨立地選自苯基，含有1個選自N的雜原子的6元雜芳基；含有1個選自O的雜原子的6元飽和雜環；或6元飽和碳環，它們各自在每次出現時獨立地任選地被-CH 3、-F或-Cl取代。在本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體的一個實施例中，X和Y獨立地選自苯基；
Figure 02_image015
；
Figure 02_image017
Figure 02_image019
Figure 02_image021
。
在本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體的一個實施例中，X和Y獨立地選自苯基；
Figure 02_image022
；
Figure 02_image024
和
Figure 02_image026
。在本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體的一個實施例中，X是
Figure 02_image022
，並且Y是苯基、
Figure 02_image024
或
Figure 02_image026
。
在本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體的一個實施例中，Z選自氫、-F、-Cl、-OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。在本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體的一個實施例中，Z是氫或甲基。在本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體的一個實施例中，Z是氫。
在本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體的一個實施例中，
Figure 02_image028
選自
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
，其中吡啶環和苯環獨立地任選地被1個取代基取代，並且所述取代基在每次出現時選自-F、-Cl或甲基。在本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體的一個實施例中，
Figure 02_image028
選自
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
，其中吡啶環任選地被1個取代基取代，並且所述取代基在每次出現時選自-F。
在較佳的實施例中，本發明提供了式I的化合物，其中Q是N。
在更佳的實施例中，本發明提供了式I的化合物，其中Q是N，X是四氫吡喃基，如四氫吡喃4-基，Y是苯基、吡啶基（如吡啶-2-基）或被F取代的吡啶基（如3-氟吡啶-2-基），並且Z是H。
在進一步更佳的實施例中，本發明提供了式I的化合物，其中所述化合物選自以下：
Figure 02_image035
Figure 02_image037
Figure 02_image039
。
在更進一步更佳的實施例中，本發明提供了式I的化合物，其中所述化合物選自以下：
Figure 02_image041
Figure 02_image043
。
在最佳的實施例中，本發明提供了式I的化合物，其中所述化合物選自以下：
Figure 02_image045
和
Figure 02_image047
。
本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體在BRD4（BD1）結合測定中具有小於500 nM的IC50。本發明的較佳實施例中的化合物在BRD4（BD1）結合測定中具有小於100 nM的IC50。本發明的更佳實施例中的化合物在BRD4（BD1）結合測定中具有小於50 nM的IC50。本發明的進一步更佳的實施例中的化合物在BRD4（BD1）結合測定中具有小於10 nM的IC50。本發明的更進一步更佳的實施例中的化合物在BRD4（BD1）結合測定中具有小於0.5 nM的IC50。本發明的最佳實施例中的化合物在BRD4（BD1）結合測定中具有小於0.2 nM（如0.17 nM）的IC50。
在本發明的第二態樣，提供了一種醫藥組合物，其包含本發明的化合物或其立體異構體或醫藥上可接受的鹽以及一種或多種醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。
在本發明的第三態樣，提供了本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體在製造用於治療適用布羅莫結構域抑制劑的疾病或病症的藥物中的用途。
在本發明的第四態樣，提供了一種抑制布羅莫結構域的方法，其包括使所述布羅莫結構域與本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體接觸。
在本發明的第五態樣，提供了一種治療癌症的方法，其包括投予治療有效量的一種或多種本發明的化合物或其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體。
在本發明的第六態樣，提供了一種製備本發明化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受的鹽的方法。
治療應用
本發明的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體是布羅莫結構域抑制劑，並且在治療適用布羅莫結構域抑制劑的疾病和病症中具有潛在的效用。
在一個實施例中，提供了一種在有需要的受試者中治療適用布羅莫結構域抑制劑的疾病或病症的方法，其包括投予治療有效量的本發明的化合物或其醫藥上可接受的鹽。
在一個實施例中，提供了一種抑制布羅莫結構域的方法，其包括使所述布羅莫結構域與本發明的化合物或其醫藥上可接受的鹽接觸。
儘管對於在療法中使用，本發明的化合物及其醫藥上可接受的鹽可以作為化合物本身投予是可行的，但更通常是以醫藥組合物呈現。
定義
除非本文另有明確說明，否則以單數形式作出的引用也可以包括複數形式。例如，“一個”和“一種”可以指代一個/一種、或者一個/一種或多個/多種。
除非另有說明，否則具有未滿足的化合價的任何雜原子被假定為具有足以滿足這些化合價的氫原子。
在整個說明書和所附申請專利範圍中，給定的化學式或名稱應包括其所有立體和光學異構體和外消旋體，在存在此類異構體的情況下。除非另有說明，否則所有對掌性（對映異構體和非對映異構體）和外消旋形式都在本發明的範圍內。在化合物中也可以存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統等的許多幾何異構體，並且所有此類穩定的異構體都考慮在本發明中。描述了本發明化合物的順式-和反式-（或E-和Z-）幾何異構體，並且可被分離為異構體的混合物或分離的異構形式。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。光學活性形式可以通過拆分外消旋形式或通過由光學活性起始材料合成來製備。用於製備本發明的化合物的所有方法和在其中製備的中間體都被認為是本發明的一部分。當製備對映異構體或非對映異構體產物時，它們可以通過常規方法（例如通過層析或分級結晶）分離。取決於方法條件，本發明的最終產物以游離（中性）或鹽形式獲得。這些最終產物的游離形式和鹽都在本發明的範圍內。如果希望這樣的話，可以將一種形式的化合物轉化成另一種形式。可以將游離鹼或酸轉化成鹽；可以將鹽轉化成游離化合物或另一種鹽；可以將本發明的異構體化合物的混合物分離成單獨的異構體。本發明的化合物（游離形式及其鹽）能以多種互變異構體形式存在，其中氫原子轉置到分子的其他部分，並且因此分子的原子之間的化學鍵得以重排。應理解，所有互變異構體形式只要它們可存在都包括在本發明內。
本發明包括所描述的化合物可含有一個或多個不對稱中心，因此可以產生非對映異構體和光學異構體。本發明包括所有此類可能的非對映異構體以及它們的外消旋混合物，其基本上純的拆分的對映異構體，所有可能的幾何異構體，以及其醫藥上可接受的鹽。
本發明包括化合物的所有立體異構體及其醫藥上可接受的鹽。另外，還包括立體異構體的混合物以及分離的特定立體異構體。在用於製備此類化合物的合成程序歷程中或在使用本領域技術人員已知的外消旋化或差向異構化程序中，此類程序的產物可以是立體異構體的混合物。
如本發明中使用的術語“立體異構體”是指分子中的原子或原子團以相同的順序彼此連接但在空間排列方面不同的異構體，包括構形異構體和組態異構體。組態異構體包括幾何異構體和光學異構體，並且光學異構體主要包括對映異構體和非對映異構體。
當取代基稱為“任選經取代的”時，所述取代基選自例如諸如以下的取代基：烷基、環烷基、芳基、雜環、鹵代、羥基、烷氧基、側氧基、鏈烷醯基、芳氧基、鏈烷醯氧基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、芳基烷基胺基、二取代的胺（其中2個胺基取代基選自烷基、芳基或芳基烷基）；鏈烷醯胺基、芳醯胺基、芳烷醯胺基、取代的鏈烷醯胺基、取代的芳基胺基、取代的芳烷醯胺基、硫醇、烷硫基、芳硫基、芳基烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、磺醯胺基（例如-SO 2NH 2）、取代的磺醯胺基、硝基、氰基、羧基、胺基甲醯基（例如-CONH 2）、取代的胺基甲醯基（例如-CONH烷基、-CONH芳基、-CONH芳基烷基，或在氮上存在兩個選自烷基、芳基或芳基烷基的取代基的情況）；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、雜環基（例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯啶基（pyrrolidyl）、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基（pyrrolidinyl）、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基等）、以及取代的雜環基，除非另外定義。
為了清楚起見並根據本領域的標準慣例，符號
Figure 02_image049
用於公式和表格中以顯示鍵，所述鍵是部分或取代基至結構的核心/核的附接點。
另外，為了清楚起見，在取代基具有不位於兩個字母或符號之間的劃線（-）時，這用於指示取代基的附接點。例如，-CONH 2是通過碳原子附接。
另外，為了清楚起見，當在實線的末端沒有顯示取代基時，這表明存在連接到鍵的甲基（CH 3）基團。
如本文所用，術語“烷基”或“伸烷基”旨在包括具有指定碳原子數的分支和直鏈飽和脂肪族烴基團二者。例如，“C 1-C 6烷基”表示具有1至6個碳原子的烷基。示例性烷基包括但不限於甲基（Me）、乙基（Et）、丙基（例如，正丙基和異丙基）、丁基（例如，正丁基、異丁基、三級丁基）和戊基（例如，正戊基、異戊基、新戊基）。
術語“烯基”表示含有一個或多個雙鍵並且通常長度為2至20個碳原子的直鏈或支鏈烴基。例如，“C 2-C 8烯基”含有二至八個碳原子。烯基包括但不限於例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
術語“炔基”表示含有一個或多個三鍵並且通常長度為2至20個碳原子的直鏈或支鏈烴基。例如，“C 2-C 8烯基”含有二至八個碳原子。代表性的炔基包括但不限於例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
術語“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C 1-6烷氧基”（或烷基氧基）旨在包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5和C 6烷氧基。示例性的烷氧基包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基（例如，正丙氧基和異丙氧基）和三級丁氧基。
如本文所用，除非另有說明，否則術語“芳基”是指含有碳環原子的未經取代或經取代的單環或多環芳族環系統。較佳的芳基是單環或雙環6-10元芳族環系統。苯基和萘基是較佳的芳基。最佳的芳基是苯基。
如本文所用，除非另有說明，否則術語“雜環”是指含有一個或多個雜原子的未經取代和經取代的單環或多環非芳族環系統。較佳的雜原子包括N、O和S，包括N氧化物、硫氧化物和二氧化物。較佳地，所述環是三元至八元的，並且是完全飽和的或者具有一個或多個不飽和度。多個取代度，較佳一個、兩個或三個取代度，包括在本定義內。
此類雜環基團的例子包括但不限於氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、側氧基哌嗪基、側氧基哌啶基、側氧基氮雜卓基、氮雜卓基、四氫呋喃基、二氧戊環基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫噁唑基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基亞碸（thiamorpholinyl sulfoxide）、噻嗎啉基碸（thiamorpholinyl sulfone）和噁二唑基（oxadiazolyl）。
如本文所用，除非另有說明，否則術語“雜芳基”表示含有一個或多個碳和至少一個雜原子的芳族環系統。雜芳基可以是經取代或未經取代的單環或多環。單環雜芳基可以在環中具有1至4個雜原子，而多環雜芳基可以含有1至10個雜原子。多環雜芳基環可以含有稠合環、螺環或橋環連接，例如，雙環雜芳基是多環雜芳基。雙環雜芳基環可以含有8至12個成員原子。單環雜芳基環可以含有5至8個成員原子（碳和雜原子）。雜芳基的例子包括但不限於噻吩基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、***基、吡啶基、嗒嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並異噁唑基、苯並噁唑基、苯並吡唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並***基腺嘌呤基、喹啉基或異喹啉基。
術語“碳環”是指經取代或未經取代的單環、雙環或多環非芳族飽和環，其任選地包括可以附接環烷基的伸烷基連接基。示例性“環烷基”基團包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
“鹵代”或“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。“鹵代烷基”旨在包括被一個或多個鹵素取代的具有指定數量的碳原子的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基二者。鹵代烷基的例子包括但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。鹵代烷基的例子還包括“氟烷基”，所述氟烷基旨在包括被1個或多個氟原子取代的具有指定碳原子數目的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基二者。
如本文所提及的，術語“經取代的”意指至少一個氫原子被非氫基團替代，條件是保持正常的化合價並且所述取代產生穩定的化合物。如本文所用，環雙鍵是在兩個相鄰環原子之間形成的雙鍵（例如，C=C、C=N或N=N）。
當任何變數在化合物的任何成分或式中出現超過一次時，其在每次出現時的定義與其在每次其他出現時的定義無關。因此，例如，如果顯示基團被0-3個R取代，則所述基團可任選地被最多三個R基團取代，並且R在每次出現時獨立地選自R的定義。並且，只有取代基和/或變數的組合產生穩定的化合物時，此類組合才是允許的。
在顯示到取代基的鍵與連接環中兩個原子的鍵交叉時，則這樣的取代基可以鍵合至環上的任何原子。當列出取代基而沒有指出這樣的取代基與給定式的化合物的其餘部分鍵合的原子時，則這樣的取代基可以經由在這樣的取代基中的任何原子鍵合。只有當取代基和/或變數的組合產生穩定的化合物時，此類組合才是可允許的。
本發明旨在包括本發明的化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子數相同但質量數不同的那些原子。作為一般例子而非限制，氫的同位素包括氘和氚。氫的同位素可以表示為 1H（氫）、 2H（氘）和 3H（氚）。它們通常還表示為：氘為D，以及氚為T。在本申請中，CD 3表示甲基，其中所有的氫原子都是氘。碳的同位素包括 13C和 14C。本發明的同位素標記的化合物通常可以通過本領域技術人員已知的常規技術或通過與本文所述那些類似的方法，使用適當的同位素標記的試劑代替原本採用的未經標記的試劑來製備。
如本文所用，“醫藥上可接受的鹽”是指所公開化合物的衍生物，其中母體化合物通過製備其酸式鹽或鹼式鹽而修飾。醫藥上可接受的鹽的例子包括但不限於例如胺等鹼性基團的無機酸或有機酸鹽；和例如羧酸等酸性基團的鹼性鹽或有機鹽。醫藥上可接受的鹽包括常規無毒鹽或例如從無毒無機酸或有機酸形成的母體化合物的季銨鹽。例如，此類常規無毒鹽包括從如下無機酸衍生的那些：如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸和硝酸；以及由如下有機酸製備的鹽：例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸（pamoic）、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、和羥乙磺酸等。
本發明的醫藥上可接受的鹽可以通過常規的化學方法由含有鹼性或酸性部分的母體化合物合成。通常，此類鹽可以通過使得游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量量的適當的鹼或酸在水中或在有機溶劑中或者在這兩者的混合物（通常較佳非水性介質，如***、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈）中進行反應而製備。合適鹽的列表見於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版, Allen, L. V. Jr., 編; Pharmaceutical Press, 倫敦, 英國(2012)，將其披露內容特此通過引用併入。
對於治療用途，本發明的化合物的鹽被認為是醫藥上可接受的。然而，非醫藥上可接受的酸和鹼的鹽也可以用於例如製備或純化醫藥上可接受的化合物。
製備方法
本發明中的化合物可以按下文描述的有機合成領域的技術人員所熟知的多種方式、以及合成有機化學領域中已知的合成方法或本領域技術人員所理解的其變型來合成。較佳的方法不限於下文描述的那些。這裡引用的參考文獻都通過引用以其整體併入。
下文描述的合成方法旨在說明本發明而不是限制其主題和對於這些實例所要求保護的化合物的範圍。在沒有描述起始化合物的製備的情況下，它們是商業上可獲得的或者可以與本文所述的已知化合物或方法類似地製備。根據公開的合成方法製備文獻中描述的物質。式I的化合物可以通過參考以下方案中說明的方法合成。如本文所示，最終化合物是具有與式I所繪相同結構式的產物。應理解，任何式I的化合物都可通過選擇具有適當替代的試劑來製備。本領域普通技術人員可以容易地選擇溶劑、溫度、壓力和其他反應條件。根據有機合成的標準方法操縱保護基團（T.W. Green和P.G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley &Sons）。使用對本領域技術人員而言清楚的方法，在化合物合成的某個階段除去這些基團。
式I的化合物可以通過參考以下方案中說明的方法來製備。如本文所示，最終產物是具有與式I相同的結構式的化合物。應理解，任何式I的化合物都可以通過經由合適地選擇具有適當替代的試劑的方案來產生。本領域普通技術人員可以容易地選擇溶劑、溫度、壓力和其他反應條件。起始材料是可商購的或由本領域普通技術人員容易地製備。化合物的成分是如本文中或說明書中其他地方所定義的。
如方案1中所繪，在THF/H 2O（5 : 1體積比率）中，在鹼（如K 3PO 4）的存在下，使用合適的偶聯催化劑（如Pd (dppf)Cl 2）使吡唑1與芳族雜環2（如2,5-二溴-3-硝基吡啶）進行鈴木（Suzuki）偶聯，可以得到3。通過鈴木或施蒂勒（Stille）反應使3與4（其中M是合適的偶聯配偶體，如硼酸、硼酸酯或錫烷）偶聯可以生成5。5的吡唑環被X 3取代，從而得到化合物6。6中的NO 2被還原為NH 2，從而得到化合物7。使用配體、鈀催化劑和Cs 2CO 3進行7的布赫瓦爾德（Buchwald）反應，得到8。使用三苯膦和偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD），8與烷化劑9發生光延（Mitsunobu）反應，得到10。
如方案2中所繪，10可以通過在鹼如碳酸銫的存在下8與烷化劑11之間的反應生成，其中L是離去基團，如鹵化物、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
方案1
Figure 02_image050
方案2
Figure 02_image051
注：方案1和方案2中R 1和R 2的定義與本文中R 1和R 2的定義相同。
實例
在以下實例中進一步定義了本發明。應理解的是，實例僅以說明的方式給出。從以上討論和實例看出，本領域技術人員可以確定本發明的本質特徵，並且在不偏離其精神和範圍的情況下，可以進行各種改變和修改以使本發明適應各種用途和條件。因此，本發明不受本文下面所列出的說明性實例的限制，而是由在此所附的申請專利範圍限定。
下表示出了本發明的部分縮寫：
aq 水性 EtOH 乙醇
CuI 碘化銅 g 克
DCM 二氯甲烷 h 小時
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯 HPLC 高壓液相層析
DMF 二甲基甲醯胺 LC-MS 液相層析-質譜
DMSO 二甲基亞碸 Me 甲烷
Equiv 當量 ACN 乙腈
Et 3N 三乙胺 min 分鐘
Et 2O *** mL 毫摩爾
EtOAc 乙酸乙酯 NH 4Cl 氯化銨
Pd(dppf)Cl 2 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) CuBr 溴化亞銅
Prep-TLC 製備型薄層層析 Na 2SO 4 硫酸鈉
TEA 三乙胺 I 2 碘
THF 四氫呋喃 KOAc 乙酸鉀
PE 石油醚 Xantphos 4,5-雙(聯苯膦基)-9,9-二甲基呫噸
中間體製備
除非另有說明，用於製備中間體和實例的起始材料是可商購的。
中間體-1
3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
Figure 02_image053
步驟1：3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在N 2氣氛下，在50ºC-60ºC下，向3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸（450 g，2.86 mol）在MeOH（4.5 L）中的溶液中添加亞硫醯氯（681.3 g，5.73 mol）。將反應混合物在50ºC攪拌16 h。將反應溶液冷卻至25ºC並濃縮，得到呈淡黃色固體的標題產物（477 g，97.4%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.51 (s, 1H), 3.90 (s, 3H)。
步驟2：1-甲基-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯（270 g，1.58 mol）在DMF（1.89 L）中的溶液中添加K 2CO 3（435 g，3.15 mol）。將混合物冷卻至5ºC，將CH 3I（291 g，2.05 mol）逐滴添加至混合物中，並將反應溫度控制在低於10ºC。逐滴添加後，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水稀釋並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物通過用MeOH重結晶而純化，得到呈白色固體的標題產物（144 g，51%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ7.55 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.89 (s, 3H)。
步驟3：3-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向1-甲基-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯（144 g，778 mmol）在MeOH（1.5 L）中的溶液中添加Pd/C（10% wt，14.4 g）。將反應混合物在氫氣氣氛下在室溫攪拌12 h。將反應混合物過濾，並將濾液濃縮，得到呈黃色固體的標題產物（110 g，92%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ5.97 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H)。
步驟4：3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向3-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯（110 g，709 mmol）在ACN（1.65 L）中的溶液中添加CuBr（136 g，638 mmol）。將混合物冷卻至0ºC，逐滴添加亞硝酸三級丁酯（121 g 90%純度，1055 mmol）。然後將反應混合物在0ºC攪拌2 h，並用水稀釋並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物通過矽膠柱純化，得到呈黃色油狀物的標題產物（110 g，71%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.81 (s, 1H), 4.16 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.89 (s, 3H)。
中間體-2
3-溴-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
Figure 02_image055
步驟1：1-(甲基-d3)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯（5 g，29.22 mmol）在DMF（35 mL）中的溶液中添加K 2CO 3（8.06 g，58.44 mmol）。將混合物冷卻至5ºC，逐滴添加CD 3I（5.5 g，37.9 8mmol），並將反應溫度保持在低於10ºC。添加後，將反應混合物加溫至室溫，並在室溫下攪拌過夜。向溶液中添加水（140ml），並用DCM（10 mL）*3萃取。將有機層用鹽水（5 mL）*5洗滌，經Na 2SO 4乾燥並蒸發得到殘餘物。將殘餘物通過用MeOH重結晶而純化，得到呈白色固體的標題產物（2 g，37%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.382 (s, 1H), 3.943 (s, 3H)。
步驟2：3-胺基-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向1-(甲基-d3)-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯（5 g，26.60 mmol）在MeOH（100 mL）中的溶液中添加Pd/C（10% wt，0.5 g）。將反應溶液在氫氣氣氛下在室溫攪拌12 h。將反應混合物過濾，並將濾液真空濃縮，得到呈黃色固體的標題產物（3.8 g，90.4%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.121 (s, 1H), 3.832 (s, 3H), 3.139 (s, 2H)。
步驟3：3-溴-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向3-胺基-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯（5 g，31.64 mmol）在ACN（175 mL）中的溶液中添加CuBr 2（II）（6.06 g，27.17 mmol）。將混合物冷卻至0ºC，在-5ºC逐滴添加亞硝酸三級丁酯（5.45 g，90%，47.56 mmol），並將反應混合物在0ºC攪拌2 h。將反應混合物用水淬滅並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並蒸發得到殘餘物。將殘餘物通過矽膠柱純化，得到呈淺黃色油狀物的標題產物（4.25 g），並直接用於下一步驟。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.080 (s, 1H), 3.885 (s, 3H)。
實例1
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-2-甲基-4-(苯基(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure 02_image057
步驟1：
1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯（110 g，502 mmol）和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（140 g，552 mmol）在二噁烷（1.1 L）中的溶液中添加KOAc（148 g，1506 mmol）。將反應混合物用N 2吹掃約5 min，並添加Pd(dppf)Cl 2（18.2 g，251 mmol）。將反應混合物在N 2氣氛下在100ºC加熱16 h。將反應混合物冷卻至室溫並且過濾。將濾液濃縮，得到呈棕色固體的標題產物（120 g）。LC-MS：[M+H] += 267.1。
步驟2：3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯（120 g，411 mmol）和2,5-二溴-3-硝基吡啶（93 g，330 mmol）在THF（550 mL）和水（110 mL）中的溶液中添加K 3PO 4（175 g，823 mmol）。將反應混合物用N 2吹掃5 min，並添加Pd(dppf)Cl 2（30 g，42 mmol）。將反應混合物在N 2氣氛下在90ºC加熱3 h。將反應混合物過濾，並將濾液濃縮。將殘餘物通過矽膠柱純化，得到標題產物（62 g，兩步產率22%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.91 ( s, 3H)。
步驟3：1,4-二甲基-5-(三丁基甲錫烷基)-1H-1,2,3-***
在-70ºC下，向1,4-二甲基-1H-1,2,3-***（15 g，150 mmol）在THF（300 mL）中的溶液中添加n-BuLi（73.88 mL，180 mmol）。將混合物在-70ºC攪拌1 h。然後在-70ºC將三丁基氯錫烷（55.37 g，180 mmol）添加至反應混合物中。將反應混合物加溫至-30ºC並在-30ºC攪拌1 h。將反應混合物用1 M CeF 2溶液和飽和NH 4Cl溶液淬滅，用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析（PE : EtOAc = 1 : 0至20 : 1）純化，得到呈無色油狀物的標題產物（53 g，88%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.02 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.50 (dt, J = 11.8, 7.5 Hz, 6H), 1.34 (dt, J = 14.6, 7.3 Hz, 6H), 1.28 – 1.17 (m, 6H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 9H)。 LC-MS: [M+H] += 388.2。
步驟4：3-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在室溫下，向3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯（10 g, 0.029 mol）和1,4-二甲基-5-(三丁基甲錫烷基)-1H-1,2,3-***（13.6 g，350 mmol）在DMF（100 mL）中的溶液中添加Pd(PPh 3) 4（2.2 g，1.88 mmol）和CuI（0.84 g，4.35 mmol）。將混合物在N 2氣氛下在95ºC加熱3 h。將反應混合物用水淬滅並用DCM萃取，將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析（PE : DCM = 1 : 1至DCM : MeOH = 100 : 1）純化，得到呈黃色固體的標題產物（8.12 g，81.7%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.78 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。 LC-MS: [M+H] += 358.1。
步驟5：3-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在N 2氣氛下，向3-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯（3.0 g，8.4 mmol）在ACN（150 mL）中的溶液中添加Ce(NH 4) 2(NO 3) 6（2.7 g，5.04 mmol）和I 2（1.065 g，4.2 mmol）。將反應混合物在80ºC加熱2 h。然後在N 2氣氛下，將Ce(NH 4) 2(NO 3) 6（2.7 g，5.04 mmol）和I 2（1.065 g，4.2 mmol）添加至反應混合物中。將反應混合物濃縮。將殘餘物用DCM和水稀釋，將分離的水相用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並濃縮，得到呈黃色固體的標題產物（3.5 g，86%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。 LC-MS: [M+H] += 484.0。
步驟6：3-(3-胺基-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)吡啶-2-基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向3-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯（3.5 g，7.24 mmol）在EtOH（160 mL）和水（20 mL）中的溶液中添加鐵粉（3.2 g，58 mmol）和NH 4Cl（4.6 g，87 mmol）。將反應混合物在80ºC加熱3 h。將反應混合物過濾並且將濾液濃縮。將殘餘物用DCM和水稀釋，將分離的水相用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析（DCM : MeOH = 80 : 1至60 : 1）純化，得到呈黃色固體的標題產物（2.35 g，71.6%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.09 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.28 (s, 3H), 4.01 (s, 6H), 2.37 (s, 3H)。 LC-MS: [M+H] += 454. 1。
步驟7：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-2-甲基-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
將3-(3-胺基-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)吡啶-2-基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯（100 mg，0.183 mmol）、Pd 2(dba) 3（30 mg，0.033 mmol）、Xantphos（30 mg，0.052 mmol）和Cs 2CO 3（148 mg，0.46 mmol）在甲苯（16 mL）中的溶液在N 2氣氛下通過微波在160ºC加熱3 h（18批次）。將反應混合物濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析（DCM : MeOH = 80 : 1至40 : 1）純化，得到呈黃色固體的標題產物（488 mg，37.8%產率，45%純度）。LC-MS：[M+H] += 326.2。
步驟8：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-2-甲基-4-(苯基(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
在20ºC下，向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-2-甲基-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯（500 mg，1.52 mmol）、苯基(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇（140 mg，0.77 mmol）和PPh 3（980 mg，3.8 mmol）在甲苯（40 mL）中的溶液中添加DIAD（700 mg，3.4 mmol）。將反應混合物在80ºC加熱12 h。將反應濃縮。將殘餘物通過製備型TLC（DCM : MeOH = 20:1）純化，得到呈黃色固體的標題產物（120 mg，18%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.35 (s, 1H), 7.46~7.42 (m, 3H), 7.36~7.32 (m, 2H),7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.05~4.01 (m, 1H), 3.88~3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56~3.50 (m, 1H), 3.35~3.29 (m, 1H), 2.98~2.90 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.04~2.01 (m, 1H), 1.58~1.42(m, 3H), 1.00~0.97 (m, 1H)。 LC-MS: [M+H] += 500.3。
實例2、3和4
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-2-甲基-4-(苯基(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇
Figure 02_image058
步驟1：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-2-甲基-4-(苯基(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇
在0ºC下，向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-2-甲基-4-(苯基(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯（120 mg，0.24 mmol）在THF（1.2 mL）中的溶液中添加MeMgCl（12 mL，12 mmol）。將反應混合物在0ºC攪拌5 min。然後將反應混合物加熱至66ºC並在66ºC攪拌40 min。將反應混合物冷卻至-10ºC。將反應混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅，並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物通過製備型TLC（DCM : MeOH = 20 : 1）和製備型HPLC（Welch Ultimate XB-C18，21.2*250mm，5um，30%-80% CH 3CN/水，0.1% CF 3COOH）純化，得到呈黃色固體的產物（26.5 mg，22%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.28 (s, 1H), 7.43~7.40 (m, 2H), 7.32~7.29 (m, 3H), 7.24~7.19 (m, 1H), 6.64 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.02~3.98 (m, 1H), 3.86~3.83 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.54~3.48(m, 1H), 3.31~3.25 (m,1H), 2.88~2.84 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.05~2.01 (m, 1H), 1.94~1.92 (m, 6H), 1.59~1.50 (m, 2H), 0.91~0.88 (m, 1H)。 LC-MS: [M+H] += 500.3。將外消旋實例1（25.1 mg）通過對掌性製備型SFC（柱：Lux 5um Cellulose-42cm × 25cm，5um；移動相：MeOH : EtOH = 50 : 50；流速：25 mL/min）分離，得到對映異構體A實例2（11.1 mg，產率44.2%）和對映異構體B實例B（12.1 mg，產率48.2%）。對映異構體A實例3： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.35 (s, 1H), 7.43-7.29 (m, 5H), 6.68 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.95-1.93 (m, 6H), 1.61-1.51 (m, 2H), 0.89-0.85 (m, 1H)。 LC-MS: [M+H] += 500.3。對掌性SFC = 2.499 min（柱：Lux Cellulose-4，100*4.6mm，3um H19-381245；移動相A：乙醇；移動相B：甲醇；流速：1 mL/min；檢測：在254 nm處UV）。對映異構體B實例4： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.35 (s, 1H), 7.43-7.29 (m, 5H), 6.68 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.95-1.93 (m, 6H), 1.61-1.51 (m, 2H), 0.89-0.85 (m, 1H)。 LC-MS: [M+H] += 500.3。對掌性SFC = 2.926 min（柱：Lux Cellulose-4，100*4.6mm，3um H19-381245；移動相A：乙醇；移動相B：甲醇；流速：1 mL/min；檢測：在254 nm處UV）。
實例5
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-2-甲基-4-(吡啶-2-基(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure 02_image060
步驟1：吡啶-2-基(四氫-2H-吡喃-4-基)甲磺酸甲酯
在0ºC在N 2氣氛下，向吡啶-2-基(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇（5 g，25 mmol）和Et 3N（5.4 mL，35 mmol）在DCM（100 mL）中的溶液中添加MsCl（2.9 g，26 mmol）。將反應混合物在0ºC攪拌2 h。將反應混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅，並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並濃縮，得到呈棕色固體的標題產物（6.4 g）。
步驟2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-2-甲基-4-(吡啶-2-基(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
在20ºC下，向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-2-甲基-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯（690 mg，2.1 mmol）和吡啶-2-基(四氫-2H-吡喃-4-基)甲磺酸甲酯（630 mg，2.3 mmol）在ACN（60 mL）中的溶液中添加Cs 2CO 3（990 mg，2.5 mmol）。將反應混合物在70ºC加熱12 h。將反應混合物濃縮。將殘餘物通過製備型TLC（DCM : MeOH = 20 : 1）純化，得到呈黃色固體的標題產物（200 mg，18.9%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H),7.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.46(s,3H),4.12 (s, 3H), 4.00~3.93 (m, 4H), 3.84~3.81 (m,1H), 3.50~3.44 (m, 1H), 3.34~3.25 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.44~1.33(m, 2H), 0.95~0.80 (m, 2H)。 LC-MS: [M+H] += 501.3。
實例6、7和8
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-2-甲基-4-(吡啶-2-基(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇
Figure 02_image061
步驟1：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-2-甲基-4-(吡啶-2-基(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇
在0ºC下，向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-2-甲基-4-(吡啶-2-基(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯（200 mg，0.41 mmol）在THF（4 mL）中的溶液中添加CH 3MgBr（20 mL，20 mmol）。將反應混合物在0ºC攪拌5 min。然後將反應混合物加溫至66ºC並在66ºC攪拌40 min。將反應混合物冷卻至-10ºC。然後將混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅，並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物通過製備型TLC（DCM : MeOH = 20 : 1）和製備型HPLC（Welch Ultimate XB-C18，21.2*250mm，5um，25%-70% CH 3CN/水，0.1% CF 3COOH）純化，得到呈黃色固體的標題產物（65 mg，32.5%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.50 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, 1H),7.60 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15~7.13(m,1H), 6.57(d, J=10.8Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.90~3.86 (m, 4H), 3.77~3.73 (m, 1H), 3.41~3.55 (m,1H), 3.20~3.04 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.86~1.83 (m, 6H), 1.31~1.24 (m, 3H), 0.82~0.76 (m, 1H)。 LC-MS: [M+H] += 501.3。將外消旋實例4（70.1 mg）通過對掌性製備型SFC（柱：Lux 5um Cellulose-4 2cm × 25cm,5um；移動相：MeOH : EtOH = 50 : 50；流速：25 mL/min）分離，得到對映異構體A實例5（24.4 mg，34.8%產率）和對映異構體B實例6（29.4 mg，41.9%產率）。對映異構體A實例7： 1H NMR (400 MHz CDCl 3) δ 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15~7.13 (m, 1H), 6.57 (d,  J=10.8Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.90~3.86 (m, 4H), 3.77~3.73 (m, 1H), 3.41~3.55 (m, 1H), 3.20~3.04 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.86~1.83 (m, 6H), 1.31~1.24 (m, 3H) 0.82~0.76 (m, 1H)。 LC-MS: [M+H] += 501.3。對掌性SFC = 2.788 min（柱：Lux Cellulose-4，100*4.6mm，3um H19-381245；移動相A：乙醇；移動相B：甲醇；流速：1 mL/min；檢測：在254 nm處UV）。對映異構體B實例8： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.50 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, 1H),7.60 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15~7.13 (m, 1H), 6.57 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.90~3.86 (m, 4H), 3.77~3.73 (m, 1H), 3.41~3.55 (m, 1H), 3.20~3.04 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.86~1.83 (m, 6H), 1.31~1.24 (m, 3H), 0.82~0.76 (m, 1H)。 LC-MS: [M+H] += 501.3。對掌性SFC = 3.568 min（柱：Lux Cellulose-4，100*4.6mm，3um H19-381245；移動相A：乙醇；移動相B：甲醇；流速：1 mL/min；檢測：在254 nm處UV）。
實例9
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure 02_image063
步驟1：(3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲磺酸甲酯
在0ºC在N 2氣氛下，向(3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇（5 g，24 mmol）和Et 3N（5.4 mL，35 mmol）在DCM（100 mL）中的溶液中添加MsCl（2.9 g，26 mmol）。將反應混合物在0ºC攪拌2 h。將反應混合物用飽和NH 4Cl淬滅，並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並濃縮，得到呈棕色油狀物的標題產物（6.1 g）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.97 – 3.87 (m, 1H), 3.37 (dt, J = 32.0, 11.6 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.55 – 2.36 (m, 1H), 2.00 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.63 – 1.54 (m, 1H), 1.43 (tt, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 13.0 Hz, 1H)。 LC-MS: [M+H] += 290.1。
步驟2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-2-甲基-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯（540 mg，1.6 mmol，40%純度）和(3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲磺酸甲酯（58 mg，0.201 mmol）在ACN (6 mL)中的溶液中添加Cs 2CO 3（648 mg，1.98 mmol）。將反應混合物在70ºC攪拌12 h。將反應混合物濃縮。將殘餘物通過製備型TLC（DCM : MeOH = 20 : 1）純化，得到呈黃色固體的標題產物（180 mg，21%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.87 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.96 (s, 4H), 3.53~3.40 (m, 1H), 3.37~3.30 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.85~1.76 (m, 2H), 0.88~084 (m, 2H)。 LC-MS: [M+H] += 519.2。
實例10、11和12
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇
Figure 02_image065
步驟1：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇
在0ºC下，向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯（180 mg，0.3 mmol）在THF（0.5 mL）中的溶液中添加MeMgCl（36 mL，36 mmol）。將反應混合物在0ºC攪拌5 min。然後將反應混合物加熱至66ºC，並在66ºC攪拌40 min。將反應混合物冷卻至-10ºC。然後將混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅，並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物通過製備型TLC（DCM : MeOH = 20 : 1）和製備型HPLC（Welch Ultimate XB-C18，21.2*250mm，5um，30%-80% CH 3CN/水，0.1% CF 3COOH）純化，得到呈黃色固體的標題產物（38 mg，21%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.44 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32~7.29 (m, 1H), 7.09 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.05~3.85 (m, 5H), 3.50~3.44 (m, 1H), 3.31~3.26 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), , 1.85~1.76 (m, 1H), 1.71~1.41 (m, 2H) 0.92~088 (m, 1H)。 LC-MS: [M+H] += 519.3。將外消旋實例10（30 mg）通過對掌性製備型SFC（柱：對掌性ART Cellulose-SB3cm × 25cm，5um；移動相：Hex : EtOH = 70 : 30；流速：35mL/min）分離，得到對映異構體A實例11（11.4 mg，38.0%產率）和對映異構體B實例12（12.8 mg，42.7%產率）。對映異構體A實例11： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.43 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 6.98 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.99-3.83 (m, 5H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.35-3.23 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.91 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.87~1.79 (m, 2H), 1.73~1.42 (m, 1H), 0.95~0.88 (m, 1H)。 LC-MS: [M+H] += 519.3。對掌性SFC = 4.426 min（柱：Lux Cellulose-4，100*4.6mm，3um H19-381245；移動相A：正己烷；移動相B：乙醇；流速：1 mL/min；檢測：在254 nm處UV）。對映異構體B實例12： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.43 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 6.98 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.99-3.83 (m, 5H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.35-3.23 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.91 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.87~1.79 (m, 2H), 1.73~1.42 (m, 1H), 0.95~0.88 (m, 1H)。LC-MS: [M+H] += 519.3.對掌性SFC = 3.908 min（柱：Lux Cellulose-4，100*4.6mm，3um H19-381245；移動相A：正己烷；移動相B：乙醇；流速：1 mL/min；檢測：在254 nm處UV）。
實例13
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(甲基-d3)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure 02_image067
步驟1：1-(甲基-d3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向3-溴-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯（5 g，22.52 mmol）和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（6.29 g，24.77 mmol）在二噁烷（50 mL）中的溶液中添加乙酸鉀（6.62 g，67.56 mmol）和Pd(dppf)Cl 2（0.82 g，11.26 mmol）。將反應混合物在100ºC在N 2氣氛下加熱16 h。將反應混合物冷卻至室溫，並過濾，並將濾餅用DCM洗滌。將有機層濃縮，得到呈黃色固體的標題產物（5.1 g），並直接用於下一步驟。LC-MS：[M+H] += 270.2。
步驟2：3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向1-(甲基-d3)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯（5 g，18.51 mmol）和2,5-二溴-3-硝基吡啶（4.17 g，14.8 mmol）在THF（25 mL）和水（5 mL）中的溶液中添加K 2PO 4（7.86 g，37.03 mmol）和Pd(dppf)Cl 2（1.35 g，1.85 mmol）。將反應混合物在90ºC在N 2氣氛下加熱3 h。將反應混合物冷卻至室溫並且過濾。將濾餅用DCM洗滌。將有機層濃縮。將殘餘物通過矽膠柱純化，得到呈黃色固體的標題產物（2.5 g）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.91 (d, J = 3.8 Hz, 3H)。
步驟3：3-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯（5 g，15 mmol）和Int-3（6.5 g，17 mmol）在DMF（50 mL）中的溶液中添加Pd(PPh 3) 4（1.09 g，0.94 mmol）和CuI（425 mg，2.24 mmol）。將反應混合物在95ºC在N 2氣氛下加熱3 h。將反應混合物倒入水中並且用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析（PE : EtOAc = 5 : 1至1 : 1，至DCM : MeOH = 80 : 1至40 : 1）純化，得到呈黃色固體的標題產物（5 g，96%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.77 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。 LC-MS: [M+H] += 361.1。
步驟4：3-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-4-碘-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在N 2氣氛下，向3-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯（5 g，13.89 mmol）在ACN（250 mL）中的溶液中添加Ce(NH 4) 2(NO 3) 6（4.56 g，8.32 mmol）和I 2（1.76 g，6.93 mmol）。將反應混合物在80ºC在N 2氣氛下加熱2 h。然後將Ce(NH 4) 2(NO 3) 6（4.56 g，8.31 mmol）和I 2（1.76 g，6.93 mmol）添加至反應混合物中。將反應混合物濃縮。將殘餘物用DCM和水稀釋，將分離的水相用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到呈黃色固體的標題產物（6.4 g，94.6%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。 LC-MS: [M+H] += 487.0。
步驟5：3-(3-胺基-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)吡啶-2-基)-4-碘-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向3-(5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯（3.2 g，6.58 mmol）在EtOH（160 mL）和水（20 mL）中的溶液中添加鐵粉（2.9 g，53 mmol）和NH 4Cl（4.6 g，79 mmol）。將反應混合物在80ºC加熱1 h。將反應混合物過濾並且將濾液濃縮。將殘餘物用DCM和水稀釋，將分離的水相用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析（DCM : MeOH = 80 : 1至60 : 1）純化，得到呈黃色固體的標題產物（4.4 g，73%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.09 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.01 (s, 6H), 2.37 (s, 3H)。 LC-MS: [M+H] += 457.0。
步驟6：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-2-(甲基-d3)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向3-(3-胺基-5-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)吡啶-2-基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯（100 mg，0.18 mmol）在甲苯（16 mL）中的溶液中添加Pd 2(dba) 3（30 mg）、Xantphos（30 mg）和Cs 2CO 3（148 mg）。將反應混合物在N 2氣氛下通過微波在160ºC加熱3 h（26批次）。將反應混合物濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析（DCM : MeOH = 80 : 1至40 : 1）純化，得到呈黃色固體的標題產物（535 mg，28.8%產率）。LC-MS：[M+H] += 329.15。
步驟7：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(甲基-d3)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-2-(甲基-d3)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯（520 mg，1.57 mmol）和(3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲磺酸甲酯（491 mg，1.71 mmol）在ACN（34 mL）中的溶液中添加Cs 2CO 3（595 mg，1.8 mmol）。將反應混合物在70ºC加熱12 h。將反應混合物濃縮。將殘餘物通過製備型TLC（DCM : MeOH = 20 : 1）純化，得到呈黃色固體的標題產物（140 mg，16.9%產率）。LC-MS：[M+H] += 502.2。
實例14、15和16
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(甲基-d3)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇
Figure 02_image069
步驟1：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(甲基-d3)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇
在0ºC下，向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(甲基-d3)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯（140 mg，0.28 mmol）在THF（0.8 mL）中的溶液中添加CH 3MgBr（14 mL，14 mmol）。將反應混合物在0ºC攪拌5 min。然後將反應混合物加溫至66ºC，並在66ºC攪拌40 min。將反應混合物冷卻至-10ºC。然後將混合物用飽和NH 4Cl淬滅，將分離的水相用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物通過製備型TLC（DCM : MeOH = 20 : 1）和製備型HPLC（Welch Ultimate XB-C18，21.2*250mm，5um，20%-70% CH 3CN/水，0.1% CF 3COOH）純化，得到呈黃色固體的標題產物（26.3 mg，18.8%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.48 (s, 1H), 8.45 (d, J =4.4Hz, 1H), 8.39 (s, 1H),7.42~7.37 (m, 1H), 7.33~7.30 (m, 1H), 7.13 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99~3.87 (m, 2H), 3.51~3.45 (m, 1H), 3.42~3.26 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.70~1.46 (m, 3H), 0.92~0.82 (m, 1H)。 LC-MS: [M+H] += 522.3。將外消旋實例14（20 mg）通過對掌性製備型SFC（柱：Lux 5um Cellulose-42cm × 25cm，5um；移動相：MeOH : EtOH = 50 : 50；流速：25 mL/min）分離，得到對映異構體A實例15（6.7 mg，33.5%產率）和對映異構體B實例16（6.5 mg，32.5%產率）。對映異構體A實例15： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 3.98-3.83 (m, 5H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.44-3.23 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.91-1.89 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 1.55-1.41 (m, 3H), 0.95-0.88 (m, 1H)。 LC-MS: [M+H] += 522.3。對掌性SFC = 2.819 min（柱：Lux Cellulose-4，100*4.6mm，3um H19-381245；移動相A：乙醇；移動相B：甲醇；流速：1 mL/min；檢測：在254 nm處UV）。對映異構體B實例16： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 3.98-3.83 (m, 5H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.44-3.23 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.91-1.89 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 1.55-1.41 (m, 3H), 0.95-0.88 (m, 1H)。 LC-MS: [M+H] += 522.3。對掌性SFC = 3.328 min（柱：Lux Cellulose-4，100*4.6mm，3um H19-381245；移動相A：乙醇；移動相B：甲醇；流速：1 mL/min；檢測：在254 nm處UV）。
實例17
4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-***-5-基)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure 02_image071
步驟1：1-甲基-4-(甲基-d3)-5-(三丁基甲錫烷基)-1H-1,2,3-***
在-70ºC下，向1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-***（400 mg，4 mmol）在THF（8 mL）中的溶液中添加n-BuLi（1.97 mL，4.8 mmol）。將混合物在-70ºC攪拌1 h。然後在-70ºC下將三丁基氯錫烷（1.43 g，4.4 mmol）添加至反應混合物中。將反應混合物在-30ºC攪拌1 h。將反應混合物用1 M CeF 2溶液和飽和NH 4Cl溶液淬滅，將水相用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析（PE : EtOAc = 1 : 0至10 : 1）純化，得到呈無色油狀物的標題產物（1 g，67%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.03 (s, 3H), 1.61 – 1.43 (m, 6H), 1.34 (dt, J = 14.5, 7.2 Hz, 6H), 1.26 – 1.15 (m, 6H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 9H)。 LC-MS: [M+H] += 391.1。
步驟2：1-甲基-3-(5-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-***-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在N 2氣氛下，向3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯（3 g，8.82 mmol）和1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-***（3.3 g，8.46 mmol）在DMF（50 mL）中的溶液中添加Pd(PPh 3) 4（656 mg，0.57 mmol）和CuI（249 mg，1.15 mmol）。將混合物在N 2氣氛下在95ºC加熱2 h。將反應混合物倒入水中並且用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析（PE : DCM = 2 : 1至DCM : MeOH = 100 : 1）純化，得到呈黃色固體的標題產物（2.5 g，79.6%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.94 (s, 3H)。 LC-MS: [M+H] += 361.1。
步驟3：4-碘-1-甲基-3-(5-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-***-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在N 2氣氛下，向1-甲基-3-(5-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-***-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯（2.5 g，6.94 mmol）在ACN（120 mL）中的溶液中添加Ce(NH 4) 2(NO 3) 6（2.1 g，4.17 mmol）和I 2（811 mg，3.47 mmol）。將反應混合物在80ºC加熱2 h。然後在N 2氣氛下，將Ce(NH 4) 2(NO 3) 6（2.1 g，4.17mmol）、I 2（811 mg，3.47 mmol）添加至反應混合物中。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物用DCM和水稀釋，將分離的水相用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到呈黃色固體的標題產物（3.1 g，91.7%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 4.01 (s, 3H)。 LC-MS: [M+H] += 487.0。
步驟4：3-(3-胺基-5-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-***-5-基)吡啶-2-基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向4-碘-1-甲基-3-(5-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-***-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯（3.1 g，6.38 mmol）在EtOH（160 mL）和水（20 mL）中的溶液中添加鐵粉（2.8 g，51 mmol）和NH 4Cl（4.1 g，77 mmol）。將反應混合物在80ºC加熱1 h。將反應混合物過濾並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物用DCM和水稀釋，將分離的水相用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析（PE : EtOAc = 1 : 1至DCM : MeOH = 50 : 1）純化，得到呈黃色固體的標題產物（2.0 g，69%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.27 (s, 3H), 4.01 (s, 6H)。 LC-MS: [M+H] += 457.0。
步驟5：2-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-***-5-基)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向3-(3-胺基-5-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-***-5-基)吡啶-2-基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯（100 mg，0.18 mmol）在甲苯（16 mL）中的溶液中添加Pd 2(dba) 3（30 mg）、Xantphos（30 mg）和Cs 2CO 3（148 mg）。將反應混合物在N 2氣氛下通過微波在160ºC加熱3 h（20批次）。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析（DCM : MeOH = 80 : 1至40 : 1）純化，得到呈黃色固體的標題產物（492 mg，34.4%產率）。LC-MS：[M+H] += 329.2。
步驟6：4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-***-5-基)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
在20ºC下，向2-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-***-5-基)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯（492 mg，1.5 mmol）和(3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲磺酸甲酯（441 mg，1.6 mmol）在CAN（2 mL）中的溶液中添加Cs 2CO 3（693 mg，1.8 mmol）。將反應混合物在70ºC加熱12 h。將反應濃縮。將殘餘物通過製備型TLC（DCM : MeOH = 20 : 1）純化，得到呈黃色固體的標題產物（125 mg，15.9%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.38~7.31 (m, 2H), 6.88 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.00~3.88 (m, 4H), 3.87~3.81 (m, 1H), 3.54~3.51 (m, 1H), 3.38~3.31 (m, 2H), 1.75~1.72 (m, 1H), 1.55~1.50 (m, 2H), 1.20~1.88 (m, 1H)。 LC-MS: [M+H] += 522.2。
實例18、19和20
2-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-***-5-基)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇
Figure 02_image072
步驟1：2-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-***-5-基)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇
在0ºC下，向4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-***-5-基)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯（125 mg，0.24 mmol）在THF（0.8 mL）中的溶液中添加CH 3MgCl（12 mL，12 mmol）。將反應混合物在0ºC攪拌5 min。然後將反應混合物加溫至66ºC並在66ºC攪拌40 min。將反應混合物冷卻至-10ºC。將混合物用飽和NH 4Cl淬滅，並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物通過製備型TLC（DCM : MeOH = 20 : 1）和製備型HPLC（Welch Ultimate XB-C18，21.2*250mm，5um，20%-70% CH 3CN/水，0.1% CF 3COOH）純化，得到呈黃色固體的標題產物（37.5 mg，30%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.43 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.32~7.30 (m, 1H), 7.09 (d, J=10.8Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.99 (s,3H), 3.95~3.85 (m, 2H), 3.50~3.44 (m, 1H), 3.30~3.25 (m 2H), 1.91 (s, 6H), 1.71~1.41 (m, 3H), 0.92~0.88 (m, 1H)。 LC-MS: [M+H] += 522.3。將外消旋實例18（34.3 mg）通過對掌性製備型SFC（柱：Lux 5um Cellulose-42cm × 25cm，5um；移動相：MeOH : EtOH = 50 : 50；流速：25 mL/min）分離，得到對映異構體A實例19（11.8 mg，34.4%產率）和對映異構體B實例20（11.6 mg，33.8%產率）。對映異構體A實例19： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.44-8.42 (m, 1H), 8.29 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.98-3.91 (m, 4H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.37-3.23 (m, 2H), 1.90 (d, J = 8.4 Hz, 6H), 1.58-1.40 (m, 3H), 0.97-0.88 (m, 1H)。 LC-MS: [M+H] += 522.3。對掌性SFC = 2.985 min（柱：Lux Cellulose-4，100*4.6mm，3um H19-381245；移動相A：乙醇；移動相B：甲醇；流速：1 mL/min；檢測：在254 nm處UV）。對映異構體B實例20： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.44-8.42 (m, 1H), 8.29 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.98-3.91 (m, 4H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.37-3.23 (m, 2H), 1.90 (d, J = 8.4 Hz, 6H), 1.58-1.40 (m, 3H), 0.97-0.88 (m, 1H)。 LC-MS: [M+H] += 522.3。對掌性SFC = 3.527 min（柱：Lux Cellulose-4，100*4.6mm，3um H19-381245；移動相A：乙醇；移動相B：甲醇；流速：1 mL/min；檢測：在254 nm處UV）。
實例21
4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(甲基-d3)-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-***-5-基)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure 02_image074
步驟1：1-(甲基-d3)-3-(5-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-***-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在N 2氣氛下，向3-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯（3 g，8.75 mmol）和1-甲基-4-(甲基-d3)-5-(三丁基甲錫烷基)-1H-1,2,3-***（3.4 g，8.72 mmol）在DMF（45 mL）中的溶液中添加Pd(PPh 3) 4（656 mg，0.49 mmol）和CuI（249 mg，1.31 mmol）。將混合物在N 2氣氛下在95ºC加熱2 h。將反應混合物倒入水中並且用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析（PE : DCM = 2 : 1至DCM : MeOH = 100 : 1）純化，得到呈黃色固體的標題產物（2.9 g，89%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.942 (s, 3H)。 LC-MS: [M+H] += 364.2。
步驟2：4-碘-1-(甲基-d3)-3-(5-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-***-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在N 2氣氛下，向1-(甲基-d3)-3-(5-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-***-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯（2.9 g，7.99 mmol）在ACN（150 mL）中的溶液中添加Ce(NH 4) 2(NO 3) 6（2.66 g，4.85 mmol）和I 2（1.02 g，4.05 mmol）。將反應混合物在80ºC加熱2 h。然後在N 2氣氛下添加Ce(NH 4) 2(NO 3) 6（2.66 g，4.854mmol）和I 2（1.02 g，4.045mmol）。將反應混合物濃縮。將殘餘物用DCM和水稀釋，將分離的水相用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，並經Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到呈黃色固體的標題產物（3.3 g，87%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.01 (s, 3H)。 LC-MS: [M+H] += 490.0。
步驟3：3-(3-胺基-5-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-***-5-基)吡啶-2-基)-4-碘-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
向4-碘-1-(甲基-d3)-3-(5-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-***-5-基)-3-硝基吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯（3.3 g，6.75 mmol）在EtOH（160 mL）和水（20 mL）中的溶液中添加鐵粉（2.8 g，50 mmol）和NH 4Cl（4.1 g，76 mmol）。將反應混合物在80ºC加熱1 h。將反應混合物過濾並且將濾液濃縮。將殘餘物用DCM和水稀釋，將分離的水相用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析（PE : EtOAc = 1 : 1至DCM : MeOH = 50 : 1）純化，得到呈黃色固體的標題產物（2.6 g，84%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.07 (d, J = 1.2 Hz, 6H)。 LC-MS: [M+H] += 460.1。
步驟4：2-(甲基-d3)-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-***-5-基)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向3-(3-胺基-5-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-***-5-基)吡啶-2-基)-4-碘-1-(甲基-d3)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯（100 mg，0.18 mmol）在甲苯（16 mL）中的溶液中添加Pd 2(dba) 3（30 mg，0.033 mmol）、Xantphos（30 mg，0.052 mmol）和Cs 2CO 3（148 mg，0.46 mmol）。將反應溶液在N 2氣氛下通過微波在160ºC加熱3 h（26批次）。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析（DCM : MeOH = 80 : 1至40 : 1）純化，得到呈黃色固體的產物（600 mg，32.2%產率）。LC-MS：[M+H] += 332.1。
步驟5：1-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(甲基-d3)-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-***-5-基)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)乙-1-酮
在20ºC下，向2-(甲基-d3)-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-***-5-基)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-甲酸甲酯（600 mg，1.81 mmol）和(3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲磺酸甲酯（576 mg，1.99 mmol）在ACN（48 mL）中的溶液中添加Cs 2CO 3（792 mg，2.44 mmol）。將反應混合物在70ºC加熱12 h。將反應混合物濃縮。將殘餘物通過製備型TLC（DCM : MeOH = 20 : 1）純化，得到呈黃色固體的產物（190 mg，20%產率）。LC-MS：[M+H] += 525.3。
實例22、23和24
2-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(甲基-d3)-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-***-5-基)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇
Figure 02_image076
步驟1：2-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(甲基-d3)-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-***-5-基)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)丙-2-醇
在0ºC下，向1-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(甲基-d3)-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-***-5-基)-2,4-二氫吡唑並[3',4':4,5]吡咯並[3,2-b]吡啶-3-基)乙-1-酮（190 mg，0.36 mmol）在THF（2.8 mL）中的溶液中添加MeMgCl（19 mL，19 mmol）。將反應混合物在0ºC攪拌5 min。然後將反應混合物加溫至66ºC並在66ºC攪拌40 min。將反應混合物冷卻至-10ºC。然後將混合物用飽和NH 4Cl淬滅，將分離的水相用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物通過製備型TLC（DCM : MeOH = 20 : 1）和製備型HPLC（Welch Ultimate XB-C18，21.2*250mm，5um，30%-80% CH 3CN/水，0.1% CF 3COOH）純化，得到呈黃色固體的標題產物（52 mg，27.4%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.44 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33~7.29 (m, 1H), 7.13 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99~3.87 (m, 2H), 3.51~3.45 (m, 1H), 3.31~3.26 (m, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.70~1.42 (m, 3H), 0.92~088 (m, 1H)。 LC-MS: c[M+H] += 525.3.將外消旋實例22（39.6 mg）通過對掌性製備型SFC（柱：Lux 5um Cellulose-42cm × 25cm，5um；移動相：MeOH : EtOH = 50 : 50；流速：25 mL/min）分離，得到對映異構體A實例23（13.9 mg，35.1%產率）和對映異構體B實例24（15.1 mg，38.1%產率）。對映異構體A實例17： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.44-8.42 (m, 1H), 8.29 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.99-3.83 (m, 5H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.36-3.23 (m, 2H), 1.90 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.54-1.37 (m, 3H), 0.96-0.88 (m, 1H)。 LC-MS: [M+H] += 525.3.對掌性SFC = 2.917 min（柱：Lux Cellulose-4，100*4.6mm，3um H19-381245；移動相A：乙醇；移動相B：甲醇；流速：1 mL/min；檢測：在254 nm處UV）。對映異構體B實例18： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.44-8.42 (m, 1H), 8.29 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.99-3.83 (m, 5H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.36-3.23 (m, 2H), 1.90 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.54-1.37 (m, 3H), 0.96-0.88 (m, 1H)。 LC-MS: [M+H] += 525.3。對掌性SFC = 3.450 min（柱：Lux Cellulose-4，100*4.6mm，3um H19-381245；移動相A：乙醇；移動相B：甲醇；流速：1 mL/min；檢測：在254 nm處UV）。
藥理學測試
1.     BRD4（BD1）結合測定：
BRD4（BD1）生化結合測定由Sundia MediTech Co., Ltd.進行。
材料和供應商： BRD4（D1）：Reaction Biology Company；目錄號：RD-11-157；批號1319 陽性對照化合物：AZD5153；Selleck，目錄號，S8344，批號，1 肽：GL China；目錄號329934；批號，P171229-JQ329934 DMSO：Sigma；目錄號，D8418-1L；批號，SHBG3288V OptiPlate-384：PerkinElmer；目錄號6007270，批號，8240-17211
儀器： 離心機（製造商：Eppendorf，型號：5430） 酶標儀（製造商：Perkin Elmer，型號：EnVision） 聲波移液系統（製造商：Labcyte，型號：Echo® 550）
在測定中，HTRF方法使用具有穴狀螯合物標記的銪元素的抗GST抗體作為供體，以d2或XL665標記的鏈黴親和素（具有與生物素的高親和力）作為受體來研究具有GST標籤的BRD4（D1）與生物素標記的乙醯化肽之間的相互作用。當供體和受體由於BRD4（D1）與生物素標記的肽的結合而彼此靠近時，供體的激發觸發螢光共振能量轉移（FRET）到受體，然後受體發出特定波長（665 nm）下的螢光。
一般測定程序：通過Labcyte Echo® 550液體處理器將20 nL化合物溶液轉移至384孔板中，並將5 μL來自Reaction Biology Company的BRD4（BD1）溶液RD-11-157或測定緩衝液添加至每個孔中。離心1分鐘並在室溫下培育15分鐘後，將5 µL肽（GL China，目錄號329934，批號P171229-JQ329934）添加至每個孔中。在1000 rpm下離心1分鐘後，向每個孔中添加10 µL檢測溶液。培育60分鐘、離心1分鐘後，用酶標儀測量信號。資料分析：根據下式計算在化合物的存在下的抑制百分比： 抑制% =(信號_max − 樣品信號 / 信號_max−信號_min) × 100
在GrphaPad Prism V5.0軟體中以log(抑制劑)相對於回應-變數斜率擬合數據，獲得IC50。
BRD4（BD1）結合測定的結果見下表1。
表1：BRD4（BD1）結合測定的結果
實例編號 BRD4(BD1) IC50/nM 實例編號 BRD4(BD1) IC50/nM
實例2 0.3 實例14 0.53
實例3 1.8 實例15 4.8
實例4 0.18 實例16 0.18
實例6 0.61 實例17 0.59
實例7 8.4 實例18 0.52
實例8 0.18 實例19 5.0
實例9 0.51 實例20 0.17
實例10 0.61 實例22 0.34
實例11 6.8 實例23 4.4
實例12 0.19 實例24 0.17
2.     細胞增殖測定
材料：
細胞株
細胞株 培養 特性 源培養基
MV-4-11 懸浮 ATCC IMDM+10%FBS
試劑
試劑 供應商 目錄號
CellTiter-Glo® Promega G7571 IMDM
IMDM Invitrogen 12440061
胎牛血清 EXCELL FND500
0.25% 胰蛋白酶-EDTA Gibco 25200-072
二甲亞碸 Sigma - Aldrich D2650
儀器和軟體
名稱 供應商 模型
培養箱 Thermo 3111
生物安全櫃 NuAire NU-543-600S
倒置顯微鏡 Nikon TS-100
自動細胞計數器 Life technologies Countess II
多標籤讀取器 PerkinElmer EnVision
GraphPad Prism 5.0軟體 / /
為了評價化合物對細胞的活性，使用Cell Titer-Glo測定進行檢測。將細胞在37ºC培養箱中培育並用化合物處理72小時。在反應結束時，通過定量測定ATP來測量培養物中活細胞的數量。ATP是活細胞新陳代謝的指示物。使用Cell Titer-Glo得出，細胞裂解產生的發光信號與存在的ATP的量成比例，並且ATP的量與培養物中的細胞數量成正比。這些信號比率反映了在該條件下在孔中在該濃度下的化合物的細胞活性。
(1) 接種細胞
對細胞進行胰蛋白酶處理並用自動細胞計數器計算細胞密度。
根據接種密度將細胞懸浮液稀釋至所需密度。
根據板分佈圖將100 ul細胞接種至在生長培養基中的96孔板中。僅培養基用作背景對照（Min）。
在37ºC、5% CO 2培育過夜。
(2) 化合物處理
在DMSO中製備200倍的化合物溶液。
通過將3 ul 200x 化合物添加至197 ul生長培養基中，用生長培養基將化合物稀釋至3x 最終濃度。
向細胞中添加50 ul稀釋的化合物，並在37ºC、5% CO 2下培育72 h。
(3) 測量
測量前將測定板平衡至室溫。
在每個孔中添加40 ul CellTiter-Glo®試劑。
將內容物在定軌搖床上混合2分鐘以誘導細胞裂解。
在室溫下培育60分鐘以穩定發光信號。
在Envision上記錄發光。
(4) 資料分析
(1) 使用GraphPad Prism 5。
(2) %Inh =(Max 信號 - 化合物信號) / (Max信號 - Min信號) x 100。
(3) 最大信號獲自DMSO的作用。
(4) 最小信號獲自僅培養基的作用。
細胞增殖活性的結果見下表2。
表2：細胞增殖活性的結果
實例編號 MV-4-11 IC50/nM 實例編號 MV-4-11 IC50/nM
實例2 1.48 實例14 1.77
實例3 36.87 實例15 72.17
實例4 1.28 實例16 0.49
實例6 1.98 實例17 3.30
實例7 139.4 實例18 1.94
實例8 0.75 實例19 85.28
實例9 1.52 實例20 0.81
實例10 3.42 實例22 1.40
實例11 63.32 實例23 66.75
實例12 0.52 實例24 0.47
無
無。
無。

Claims (20)

  1. 一種式I的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體：
    Figure 03_image001
    、 其中： Q選自N、O和S，條件為當Q是O或S時，R 1不存在； A選自以下：
    Figure 03_image003
    ，R各自獨立地選自氫、任選經取代的(C 1-C 6)烷基、鹵素和-CD 3； X和Y獨立地選自苯基；含有1或2個選自N的雜原子的6元雜芳基；含有1或2個選自O、S的雜原子的6元雜環；或6元碳環；並且它們各自在每次出現時獨立地任選地被氫、-C 1-3烷基或鹵素取代； Z選自氫、-F、-Cl、-OH、-C 1-3烷基或-C 1-3烷氧基； R 1選自鹵素、任選經取代的(C 1-C 6)烷基、任選經取代的(C 2-C 6)烯基、任選經取代的(C 2-C 6)炔基；並且 R 2選自-COOR 21和-(CH 2) n-CR 22R 23-OH，其中R 21是氫、或任選經取代的(C 1-C 6)烷基，R 22和R 23各自選自氫、鹵素和-C 1-6烷基；n選自0、1、2、3、4、5或6。
  2. 如請求項1所述的式I的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體，其中所述化合物具有式I-1：
    Figure 03_image005
    所述式I-1中的R*表示當與所述X、Y和Z接觸的碳是對掌性碳時，所述碳的絕對組態是R組態。
  3. 如請求項1所述的式I的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體，其中所述化合物具有式I-2：
    Figure 03_image007
    所述式I-2中的S*表示當與所述X、Y和Z接觸的碳是對掌性碳時，所述碳的絕對組態是S組態。
  4. 如請求項1-3中任一項所述的式I的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體，其中A選自以下：
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image010
    、
    Figure 03_image011
    和
    Figure 03_image012
    。
  5. 如請求項1-4中任一項所述的式I的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體，其中 A選自以下：
    Figure 03_image013
    和
    Figure 03_image014
    。
  6. 如請求項1-5中任一項所述的式I的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體，其中Q是N。
  7. 如請求項1-6中任一項所述的式I的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體，其中X和Y獨立地選自苯基；
    Figure 03_image015
    ；
    Figure 03_image022
    ；
    Figure 03_image084
    和
    Figure 03_image086
    。
  8. 如請求項1-7中任一項所述的式I的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體，其中X和Y獨立地選自苯基；
    Figure 03_image022
    ；
    Figure 03_image024
    和
    Figure 03_image026
    。
  9. 如請求項1-8中任一項所述的式I的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體，其中Z選自氫、-F、-Cl、-OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
  10. 如請求項1-9中任一項所述的式I的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體，其中Z是氫或甲基。
  11. 如請求項1-10中任一項所述的式I的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體，其中
    Figure 03_image028
    選自
    Figure 03_image090
    、
    Figure 03_image092
    ，其中吡啶環和苯環獨立地任選地被1、2或3個取代基取代，並且所述取代基各自在每次出現時選自-F、-Cl或甲基。
  12. 如請求項1-11中任一項所述的式I的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體，其中
    Figure 03_image028
    選自
    Figure 03_image090
    、
    Figure 03_image092
    ，其中吡啶環任選地被1個取代基取代，並且所述取代基在每次出現時選自-F。
  13. 如請求項1-12中任一項所述的式I的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體，其中R 2選自-COOR 21和-(CH 2) n-CR 22R 23-OH，其中R 21是(C 1-C 6)烷基，R 22和R 23各自選自-C 1-6烷基；n選自0、1、2、3、4、5或6。
  14. 如請求項1-13中任一項所述的式I的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體，其中R 2選自-COOR 21和-(CH 2) n-CR 22R 23-OH，其中R 21是-CH 3，R 22和R 23各自是-CH 3；n選自0。
  15. 如請求項1-14中任一項所述的式I的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體，其中R 1選自C 1-6烷基；其中所述C 1-6烷基上的一個或多個氫原子任選地被氘取代。
  16. 如請求項1-15中任一項所述的式I的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體，其中R 1選自-CH 3或-CD 3。
  17. 如請求項1-16中任一項所述的式I的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體，其中所述化合物選自本說明書的示例化合物。
  18. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1-17中任一項所述的式I的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體以及一種或多種醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。
  19. 如請求項1-17中任一項所述的式I的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體在製造用於治療適用布羅莫結構域抑制劑的疾病或病症的藥物中的用途。
  20. 一種抑制布羅莫結構域的方法，其包括使所述布羅莫結構域與如請求項1-17中任一項所述的式I的化合物、其醫藥上可接受的鹽或其立體異構體接觸。
TW111102503A 2021-01-22 2022-01-21 作為抗癌劑的三環化合物 TW202237088A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
WOPCT/CN2021/073348 2021-01-22
CN2021073348 2021-01-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202237088A true TW202237088A (zh) 2022-10-01

Family

ID=82548505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111102503A TW202237088A (zh) 2021-01-22 2022-01-21 作為抗癌劑的三環化合物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20240124455A1 (zh)
EP (1) EP4281451A1 (zh)
JP (1) JP2024506260A (zh)
KR (1) KR20230136618A (zh)
CN (1) CN117561257A (zh)
AU (1) AU2022211285A1 (zh)
CA (1) CA3206066A1 (zh)
TW (1) TW202237088A (zh)
WO (1) WO2022156757A1 (zh)

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9458156B2 (en) * 2014-12-23 2016-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
CN106029663B (zh) * 2013-12-24 2018-06-01 百时美施贵宝公司 作为抗癌剂的新颖三环化合物
US10307407B2 (en) * 2015-02-27 2019-06-04 The Regents Of The University Of Michigan 9H-pyrimido [4,5-B] indoles as BET bromodomain inhibitors
ES2815683T3 (es) * 2015-05-11 2021-03-30 Bristol Myers Squibb Co Compuestos tricíclicos como agentes antineoplásicos
US9725449B2 (en) * 2015-05-12 2017-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
US10174024B2 (en) * 2015-05-12 2019-01-08 Bristol-Myers Squibb Company 5H-pyrido[3,2-B]indole compounds as anticancer agents
EP3406612B1 (en) * 2016-01-20 2021-07-21 Ningbo Wenda Pharma Technology Ltd. Carboline derivative serving as bromodomain inhibitor
WO2017133681A1 (zh) * 2016-02-05 2017-08-10 正大天晴药业集团股份有限公司 溴区结构域蛋白抑制剂的三环类化合物及其制备、药物组合物和用途
CN111356695B (zh) * 2017-10-27 2022-12-30 北京加科思新药研发有限公司 新的三环化合物
CN115109061A (zh) * 2018-06-25 2022-09-27 北京加科思新药研发有限公司 三环化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN117561257A (zh) 2024-02-13
KR20230136618A (ko) 2023-09-26
AU2022211285A1 (en) 2023-08-17
EP4281451A1 (en) 2023-11-29
US20240124455A1 (en) 2024-04-18
CA3206066A1 (en) 2022-07-28
JP2024506260A (ja) 2024-02-13
WO2022156757A1 (en) 2022-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017208998B2 (en) Bruton's tyrosine kinase inhibitors
JP5222731B2 (ja) キナーゼ阻害薬として活性な置換ピロロ−ピラゾール誘導体
JP2005539000A (ja) Ａｌｋ５阻害剤としての２−フェニルピリジン−４−イル誘導体
KR20140104504A (ko) 신규인 니코틴아미드 유도체 또는 그 염
JP2009523748A (ja) α７ニコチン性アセチルコリン受容体の調節物質およびそれらの治療への使用
JP2004521915A (ja) Ｔｇｆ過剰発現に対するピラゾール誘導体
JP5208111B2 (ja) Ｐ３８ｍａｐキナーゼ阻害剤としての１，７−ナフチリジン誘導体
JP2004521901A (ja) Ｔｇｆ阻害剤としてのピラゾール
JP2014524414A (ja) フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル−メタノン及び薬物としてのこれらの使用
JP5219150B2 (ja) キナーゼ阻害薬として活性な置換ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン誘導体
US20050234029A1 (en) Compounds
JP6158193B2 (ja) 新規レニン阻害薬
US20060058329A1 (en) Pyrazole inhibitors of the transforming growth factor
JP2009527515A (ja) 新規のピリジン−３−アミン誘導体
Green et al. Structure–activity studies of a series of dipyrazolo [3, 4-b: 3′, 4′-d] pyridin-3-ones binding to the immune regulatory protein B7. 1
JP2020516672A (ja) 治療用化合物
JPH11240832A (ja) アミド若しくはアミン誘導体
EP1656367A1 (en) 4- (heterocyclyl- fused phenyl)- 3- (phenyl or pyrid -2- yl) pyrazoles as inhibitors of the alk-5- receptor
TW202237088A (zh) 作為抗癌劑的三環化合物
JP2023515728A (ja) Ｃｄｋ阻害剤としてのピリジンアセトアミド系誘導体、その調製方法及び用途
JP2005538997A (ja) Ｔｇｆ−ベータシグナル伝達経路の阻害剤としてのピリジニル置換（１，２，３）トリアゾール
JP2007099630A (ja) 含窒素複素環化合物およびそれを用いた医薬組成物
JP2005538996A (ja) 化合物
KR20240051859A (ko) Yap-tead 상호작용 억제를 위한 신규한 헤테로비시클릭 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
TW202304884A (zh) 經取代之吡咯甲醯胺、其製備方法及其作為激酶抑制劑之用途