TW200413366A

TW200413366A - Compounds

Info

Publication number: TW200413366A
Application number: TW092120589A
Authority: TW
Inventors: Francoise Jeanne Gellibert; Nerina Dodic
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 2002-07-31
Filing date: 2003-07-29
Publication date: 2004-08-01
Also published as: ES2259419T3; AU2003255323A8; DE60305332T2; DE60305332D1; EP1543003B1; US20050234029A1; GB0217783D0; ATE326467T1; WO2004013138A2; WO2004013138A3; EP1543003A2; AU2003255323A1; JP2005537291A; AR040724A1

Description

200413366 A7 B7 五、發明說明（i ) [發明所屬之技術領域] 本發明疋有關一新穎之咪。坐並吡唆(imidaz〇p^idine) 何生物’此物為變化生長因子，（“TGF》_p信號傳遞路徑 5的抑制劑，特別是藉由丁肌^型或是似活化素激酶 (ALK )-5又體之smacj2或smad3的構酸化，其製備方法和其在醫學上的應用，特別是藉由此種路徑傳介之疾病的治療及預防。 [先前技術] 10 TGF-βΙ是一個典型細胞介素的家族成員包括TGFj 寺活化素抑制蛋白，成骨蛋白和Mullerian-抑制物質，此信號透過一個單一跨膜(絲胺酸/蘇胺酸激酶)受體。此等受體可分為兩類，第一型或活化素類似激酶(1K)受體和第二型受體。ALK受體和第二型受體的差別在於 15 ALK受體(a)欠缺含多量的絲胺酸/蘇胺酸的細胞内末端， (b)具有與第一型受體同源性相當高之絲胺酸/蘇胺酸激酶領域，（c)分擔一共通順序的特徵，此特徵叫做Gs領域，經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製其組成包括一個甘胺酸和絲胺酸殘基。此GS領域是在細胞内的激酶區域之胺基末端，是用來活化第二型受體之重 20要因素。由幾個研究例子中證明TGF_p傳訊需要alK和第二型受體兩者，特別是當TGF-(3存在時，第二型受體將 TGF-β之第一型受體ALK5的GS領域磷酸化。繼而， ALK5將細胞質的蛋白smad2和smad3之兩個末端羧基絲胺酸填酸化。此碟酸化smad蛋白會轉移到細胞核和活化本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公餐） 04 200 3366 A7 B7 五、發明說明（2 ) 製造有貢獻之基因。因此本發明之較佳化外的母質製造。纟⑽因而抑制細胞 5令人驚锜的，目前揭露一類新穎㈣唾並吼咬衍生物可作為有效的具選擇性的似5激酶的非胜肽抑制劑。 [發明内容] _第—面向，本發明提供-具化學式(I)之化合物，-種 1〇藥物可接受鹽，溶劑化物或衍生物其中 X是N或CH ; 經濟部智慧財產局員H消費合作社印製

FT Rc 15 20 R1是Η，Ci〜6烷基，Ci〜6烯基，Ci〜6烷氧基，鹵素， CN，全氟(^〜6烷基，全氟¢:^6烷氧基，-NR5R6， (CH2)nNR5R6，-〇(CH2)n〇R7，-〇(CH2)nHet，-〇(CH2)nNR5R6，-C〇NR5R6，-C(〇）R7，-C〇(CH2)nNR5R6，-S〇2R7，-S〇2NR5R6，-NR5S〇2R] NR5C〇R7，及-〇(CH2)nC〇NR5R6 ; R2是H，（^〜6烷基，鹵素，CN或全氟烷基； -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413366 A7 B7 五、發明說明 R3是Η或鹵素； R4是Η，鹵素，Cl〜6烷基或_NR5R6 ; R5和R6為分別選自η，烷基，全氟Cl〜6烷基， 5 或Q〜4烷氧基Q〜4烷基；或以及义6與和其 N原子一起形成飽和或不飽和的，可含一之、夕個選白 N，s，〇之雜原子的3、4、5、6或7元環，且装環上可再有一或多個選自鹵素(例如F，Cl，、中 CN，_CF3，-OH，-〇CF3，Cl〜6 烷基及 Cl 」取代基；垸氧基交 10 R7可選自Η或Cb6烷基； —Het是可含有一個或多個選自N，S，〇之雜原子的元與碳連結之雜環，其可為飽和，不飽和雜壤6 環，且可被Ciq烷基取代； 2芳香 η為1〜4 ; 15 此處所用到的” 基”，無論是其本身或為一個爲經濟部智慧財產局員工消費合作社印製的一部份，均是指含卜6 _原子的直鏈或支鍵餘= 肪碳氫基，除非鏈長另有限制，包含但不限於甲基，基，正-丙基，異-丙基，正_丁基，2·丁基，異·丁美，乙 20 丁基，戊基及己基。土 ’ $ 作為一個基團或基團之一部份的，，燦基,，是指含特定數的直鏈或支叙單或多不細輯錢基。含有，，㈣基團的基團可能為WZ型式或其混合物亦都包^ 200413366 A7

中經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

作為個基團或基團之一部份的，，烧氧基，，項是指一烧基酸基厂中燒基的定義如上。此種烧氧基特別包括甲氧基， 5乙氧f正’氧基，異·丙氧基，正_丁氧基，異-丁氧基，第二-丁氧基及第三_丁氧基。此處所用的”全氟烧基，，包含如三I甲基等化合物。此處所用的，，全氟烧氧基，，包含如三氟甲氧基等化合物。 1〇此處所交替使用的或齒素意指由氯，氣，埃及溴元素衍生出之基團。 ΐίϊΐί”雜Λ基Γ包括含5〜7個原子的環狀基團，其 “iimiA，〇雜原子且可為飽和，不飽口各咐其雜衣基例如呋喃基，噻吩基，吡咯基，口I 基，i咕t各ΐ基，17米唾基，五氧五圜基，ϋ惡哇基，‘唑ί美咪咪唑烷基，哌唑基，哌唑咁口坐，嗜，，f，異°惡°坐基，異17塞ϋ坐基，4二唾基，三某，嗎基，吡喃基，吡啶基，哌啶基，二呤烷美，二—土，硫代嗎口林基，。荅Π井基，Ρ密ϋ定基，ϋ比口井 5其7井基，四曱基石風基，四σ坐，三σ井基，氮雜咐歲，ΐ氮雜箪基，噻氮雜箪基，二氮雜箪基及噻唑其此1卜，雜環基包含融合的雜環基團，例如苯並本苎喔。坐基，咪唾吼咬基，苯並喧4基，嗔美，，本並呋喃基，喹咁基，喹唑咁基，哼喏咁氧喹唑咁基，苯並噻唑基，酞醯亞胺基，苯並大南暴，苯並二氮雜草基，吲哚基，異吲哚基。 χ較適宜為Ν。 R1 較適宜為-NR5R6，-(CH2)nNR5R6，-〇(CH2)nNR 口比 4 訂 15 20 5R6 本紙張尺度顧中0@家標準(CNS)M規袼（2心297公爱） 200413366 A7 B7

〇(CH2)nHet(較佳為咪唑基），_c〇NR5R6，_ CO(CH2)nNR5R6或-S〇2r7。Ri更適宜為姆5汉6，〇(CH2)nHet(較佳為口米0坐基)。 R2較適宜為Η，Q〜6烷基，C1或F。R2更適宜為基，C1或F°R2再更適宜為曱基。 #' Η 或甲

R3較適宜為Η或F

1〇較適宜的是，當X為Ν時，r2為甲基。更適宜的 -為Ν且R2為曱基時，R3為η。田X R較適且為Η，Ci〜6烧基或_素。更適宜的是， Η，甲基或C1。 15 經濟部智慧財產局員i消費合作、社印製 20 R5和R6較適宜為分別選自Η，曱基或Het ; 砹R和反6 與和其連結之氮原子一起形成飽和或不飽和的3，4 、 6元環其中可含有1或多個選自N，S或〇等雜搭或 ^ 雜席子，且環上可再有一個或多個選自鹵素(例如F，Ci，λ Γ)，CN，一 CF3，-OH，-〇CF3，C!〜4烷基及Cl〜4烷氧基之取代基。 R5和R6更適宜為分別選自Η，甲基或四氫毗喃；或R5及 R與原子結合形成嗎咐’吼p各烧或σ底π秦環，其各自可被鹵素(例如 F，a，Br)，CN，-CF3，-OH，-0Cf3，Cl 〜4 烷基本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200413366 A7 B7 五、發明說明（6 ) 及CiM烷氧基取代。可理解的是本發明意欲具有包括上述所列各個較適宜的基團的任何組合之化合物。 5 較適宜的是 X為N ; R1 為-NR5R6，-(CH2)nNR5R6，-〇(CH2)nNR5R6，· 〇(CH2)nHet(較佳是咪唑基），_c〇NR5R6，_ 10 CO(CH2)nNR5R6 或-S〇2R7 ; R2較適宜為Η，烷基，ci或F ; R3是H或F ; 15 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 20 R4是Η，烷基或鹵素； R5和R6更適宜為分別選自Η，甲基或Het;或R5和R6可與和其連結之氮原子一起形成飽和或不飽和的3，4，5或 6元環其中可含有1或多個選自n，S或〇等雜原子，且環上可再有一個或多個選自鹵素(^,H〇F，a，Br)，CN，-CF3，-OH，-OCF3，C〗〜4烷基及烷氧基之取代基。 R7為Η與Ci〜6烷基；本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐 200413366 A7 ------— B7 五、發明說明（7)

Het是可含有一個或多個選自n，S，0之雜原子，且可被〜6烧基取代的5或6元的飽和，不飽和或芳香族之經C鍵聯之雜環； η為1〜4 〇 5 化學式C0的化合物，在由TGF-β之過度表現所引起的失調的治療或預防特別有用，為：4 3 一 [2-(4-甲磺醯基-苯基)-吡啶-4-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-咪唑並[l，2a]吡啶(實施例6); 10 3 [2-(4-(嗎。林-4-基)-笨基)-吼。定-4-基]-2-。比^定-2-基米σ坐並 [l，2a]吡啶(實施例η); 3·{2-[4-(4-曱基哌嗪-1-基)·苯基]-吡啶_4_基卜2-吡啶-2-基)- 咪唑並[l，2a]吡啶(實施例15); 2-(6_曱基』比啶-2-基)-3-[2-(4-(嗎咁-4-基甲基)-苯基)-吡唆-4-基]咪唑並[l，2a]吡啶(實施例16); 15 2_(6_甲基-π比啶1基)_ 3_{2_[4_(嗎啩斗基)幾基]_苯基卜吡啶冬基}咪唑並[l；2a]吡啶(實施例29); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2七比啶！基>Η2-[4·(°比咯烷小基）乙氧基]-苯基}-吡啶-4-基}咪唑並[l，2a]吡啶(實施例34); 7_甲基_2-(6-甲基』比°定-2·基)-3_{2_[4十比洛烧小基）乙氧 20 基l·苯基}-吡唆_4_基}咪唑並[l，2a]吡咬(實施例38); 7-甲基-2-(6-甲基』比咬-2-基)-3-{2-[4-((1-曱基』米α坐-4-基）甲氧基)_苯基]』比唆_4_基}咪嗤並[l，2a]吼咬(實施例41); 及 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366

甲基-2-(6-甲基_吡啶_2-基)-3-{2-[4-(胺基羰基甲氧基)_笨基l·毗啶-‘基}咪唑並[ija]吡啶(實施例43); 及其藥物可接受鹽，溶劑化物及衍生物。 :避免疑惑，除非另有指示，”經取代，，_詞意指被一個或多個指定的基團所取代。在基團可被選自多個可替換之基團的情況，所選擇的基團可為相同或不同的。土，避免疑惑，，，個制”-詞意指—個以上的取代基被選自 10夕個可能的取代基時，那些取代基可為相同或不同的。此處所指的，，藥物可接受衍生物，，意指化學式⑴化合物之任何藥物可接受鹽，溶劑化物，酷類或醯胺，或該賴或酿胺的鹽或溶麻物，或任何其他㈣(直接朗接)提供化 15合物(I)的受體的化合物或其新陳代謝物_餘物，亦即，前驅藥物。根據本發明較佳的藥物可接受衍生物是任何藥物可接受鹽，溶劑化物或前驅藥物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化學式(I)化合物之適當的藥物可接受鹽包括有酸式鹽，如 20鈉，鉀，鈣，鎂與四烷基銨鹽及其類似物，或與適當酸形成的單或二元鹽例如有機羧酸像醋酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，2-羥乙磺酸，乳糖醛酸與琥珀酸；有機磺酸像是甲石頁酸，乙磺酸，苯磺酸與對_甲苯磺酸及無機酸如鹽酸，硫酸，磷酸與氨基磺酸及其相似物。本發明之某些化合物 -10· 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 χ 297公爱) --------- ----- 200413366 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（9) 可自如水或有機溶劑等溶劑中結晶或再結晶。在這些情況下可能生成溶劑化物。本發明包括含化學計量的溶劑化物包括水合物與由冷凍乾燥製程製得之含不同量水的化合物。下文中，在本發明之各方面所定義的化合物，它們的藥物可接受鹽，它們的溶劑化物與同質異形體(除了化學製程的中間化合物)均表示為本發明之化合物。本發明之化合物可能存在一個或多個互變異構型式。所有異構體或其混合物均包含於本發明之領域中。本發明之化合物可能以光學異構物的型式存在亦即立體異構物與以所有比例之異構混合物亦即消旋混合物。本發明包括所有的這種型式尤其是純的異構物。不同的異構物可以傳統的方法自其他型式分離或分解出來，或任何異構物可以傳統的合成方法或定向或非對稱合成法取得。因本發明的化合物可用於藥物組成物因此很容易理解 _ 到它們必須以較純的型式供應，例如至少60%純度，較適宜的是至少75%，更適宜是85%，尤其是98%純度（％為重量百分比）。不純的化合物調配可被用在藥物組成物中調配較純的型式；這些較不純的化合物調配中本發明的化合物至少需含有1%，較宜是至少5%及 20更適宜的是10〜59%。本發明的化合物可用熟知的各種不同的方法製備。下面的反應圖式及下文中，除非另有陳述R1至R7, X與 η均如前面所定義。這些製程更進一步構成本發明之狀況。 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） •i 訂線·! 200413366 A7 B7 五、發明說明（1(〇整個說明中，一般化學式以羅馬數字表示⑴，（Π)， (III)，（IV)等等。這些通式的子集（subsets)則以（la)， (lb)，（Ic)等等.........(IVa)，（IVb)，（IVc)等等表示。式（i)化合物可自式（n)化合物依反應圖式i，由式（n)化 5 合物與式（111)化合物反應而得。較佳的反應條件是包含式（ΠΙ)化合物的硼偶合其中Y為·Β(ΟΗ)2或4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]-二氧硼圜-2-基環狀衍生物，與式(η)化合物在適當的鈀觸媒（較佳為Pd(PPh3)4)及一適當的鹼(較佳為碳酸鈉）在惰性溶劑（較佳為丨，2-二甲氧基乙烷）中面溫條件下進行。反應圖式1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式(la)化合物，即式(I)化合物中以1為<112]^51^，可依反應圖式2由式(IV)化合物之還原氨化製備而得。較佳的反應條件包含在室溫下適當的溶劑中（較佳為二氣甲烷)與HN R5R6在NaHB(OAc)3存在下反應。反應圖式2 20 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 A7 B7 五、發明說明（11)

(IV) da) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r-,4

(lb) 式（III)化合物可購自市售或由實施例中所描述之類似方法製備而得。式（lb)化合物，即式（I)化合物中R1為-NR5R6，可依反應圖式3由式（Ic)，即式⑴化合物中R1為Br，在升溫下適當的溶劑中（如甲苯）與HNR5R6在一觸媒系統較佳為三（二亞苄基酮)二鈀（0)及Binap在叔-丁氧基鉀中反應而得。反應圖式3 R\

(Ic) 式(Id)化合物，即式(I)化合物中R1為-OCH2CH2NR5R6，可依反應圖式4由式（V)在高溫下， -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 A7 B7 五、發明說明（l2 適當的溶劑中（如丙酮），與1，2-二溴曱烷在鹼較佳為碳酸鉀存在下反應而得。在高溫下，於適當的溶劑中（如 THF)中以HNR5R6處理即得式（Id)化合物。

N N

Rz (IV) (le) 式（Ie)化合物，即式(I)化合物中R1為-CONR5R6，可依反應圖式5製得。由式（VI)化合物（其中R為甲基或乙基）先於甲醇中加熱以氫氧化鈉皂化隨後將所得的縮酸轉化為醯胺（Ie)。較佳的反應條件包含在室溫下，適當 15的溶劑中（如DMF)中，與HNR5R6在HOBT，EDCI及一適當鹼如三乙基胺存在下反應而得。反應圖式5

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 A7 B7 五、發明說明（13 ) 式（Ig)化合物，即式（I)化合物中R1為-NHS02CF3，可依反應圖式6製得。首先於高溫下甲醇中以氫氧化鈉處理式（Ih)化合物以去除乙醯基。所得胺在室溫下適當的溶劑中（如二氯甲烷）中鹼如三乙基胺存在下以 CF3SO2CI處理而得。

N N

(Ih) 去除乙醯基續酸化 -:-^

R2 (ig) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製熟知技藝人士了解式（I)化合物亦可於形成咪唑並吡啶之前導入R1基而製得。例如，式（Ii)化合物，亦即式 15 (I)化合物中R1為嗎咁，X為N且R3為Η，可依據反應圖式7製得。反應圖式7 〇

R2

.15· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 A7 B7 五、發明說明（^ ) R4

1. Br2/樹脂 CH2C12，室溫 2. EtOH，迴流 0 i (Η) 訂式(II)化合物（見反應圖式1)可依反應圖式8分二個步 10驟製得。首先在室溫下適當的溶劑如二氣甲烷中以將式(II)化合物與一聚合物支撐的溴試劑，如聚合物支撐的高溴吡啶，反應。在高溫下適當的溶劑中（如乙醇）以式（VIII)化合物處理即可得式(II)化合物。反應圖式8 15

R2 (VII)

R2 (II) 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式（VII)化合物可依反應圖式9由2->臭-4-甲基ϋ比咬盘式 (IX)化合物在適當的鹼如雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉^在 20下在適當的溶劑如THF在-78°C至-30°C下反應製得。反應圖式9 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 A7 B7 五、發明說明（15) 10 15

+ N Br

N Br (ix) (vii) 式（I)化合物更詳細的製備細節可見於各實施例。本發明中的化合物可被單獨製備或為化合物庫，其包含至少2個，例如5至1000個化合物，且更適合為1〇到 100個化合物。本發明之化合物庫可用結合，分化及混合方式或用熟知技藝之程序的液相或固相多重平行合成法製得。因此根據近一步的思考本發明可提供包含至少2個本發明化合物之化合物庫。 TGF-βΙ主軸的活化與細胞外基質的擴充對慢性腎臟病與血管疾病的發展與蔓延是很早且持續的貢獻者。 Border W. A·，et al，N· Engl. J. Med.，1994; 331(19)， 1286-92·更進一步，TGF-βΙ在纖維黏連蛋白及血纖維蛋白溶原活化體抑制體-1，鞏膜儲存的成分的合成中扮演一個角色，貫穿smad3被TGF-βΙ受體ALK5磷酸化的作用。ZhangY·，etal·，NatuΓe，1998;394(6699)，909-13; Usui T·，et al·，Invest· Ophthalmol. Vis· Sci·，1998; 39(11)，1981-9. 4 t 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在腎臟及心血管系統的蔓延性纖維症是受苦和死亡的主要原因且為健康照護之成本的最重要的貢獻者。TGF-βΙ 和許多腎臟纖維失序有關。Border W· A·，et al，N· Engl· 2() J.Med·，1994; 331(19)，1286-92.在嚴重的長期的血管球性腎炎 Yoshioka K.，et al，Lab. Invest·，1993; 68(2)，154-63，糖尿病的腎病 Yamamoto, T·，et al，1993, PNAS 90， 1814-1818，移植物之排斥，HIV腎病與血管緊縮引起的腎病 Border W. A·，et al，N· Engl· J· Med·，1994; 331(19)， 1286-92中TGF-βΙ會升高。在這些疾病中TGF-βΙ表現的程度和細胞外基質的產製一致。三項證明可提示 17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 A7 B7 五、發明說明（16) TGF-β 1和基質之產製間的關係。首先，在體外試驗中正常的血管球mesangial細胞及非腎臟的細胞可被感應而製造細胞外基質蛋白質且被外在的TGF-βΙ抑制蛋白質酵素活性。第二’對抗TGF-βΙ之中和抗體可避免細胞外基質在腎老鼠之體内累積。第三，TGF-βΙ基因轉移老鼠或體内TGF-βΙ基因轉移感染到正常老鼠的腎臟 5 會造成快速血管球硬化之發展。Kopp J. B·，et al，Lab.

Inves.，1996; 74(6)，991-1003·因此，TGF-βΙ 活性的抑制可在治療慢性腎臟疾病中看出。 TGF-βΙ與其受體在損傷的血管中會增加且在氣球血管成形術後新内膜形成會顯現出。Saltis J.，et al，Clin.

Exp· Pharmacol· Physiol·，1996; 23(3)，193-200.此外 10 TGF-βΙ是平滑肌(“SMC”)體外轉移的潛在興奮劑且 SMC在動脈壁轉移是動脈硬化發病的主要貢獻者。再者，在相對於總膽固醇之内皮細胞生成物的多元分析中，TGF-β受體ALK5和總膽固醇有關。（p<0 001)

Blann A. D·，et al，Atherosclerosis，1996; 120(1-2)，221_6, 更進一步，由人體動脈硬化病變衍生出的SMC备有遞增的ALK5 / TGF-β型式II受體比例。因為TGF-βΙ在纖 15維增生血管病變中過度表現，受體細胞被允許以一緩慢但不受控制的形式成長，另一方面，過度產製細胞基質經濟部智慧財產局員工消費合作社印製成分。McCaffrey T. A· et al，Jr·，J· Clin· Invest·，1995; 96(6)，2667-75。TGF-βΙ在發生活性基質合成的動脈硬化病變中會被免疫化成非泡沫的巨噬細胞，假設相對於一巧TGF-β -依存性機構中，非泡洙的巨噬細胞可參與調節動脈硬化改造中的基質基因表現。因此在動脈硬化 2〇及血管狹窄中亦可見TGF_pi抑制ALK5的行動。 TGF-βΙ在創傷修復中亦可見。對TGF—β〗之中和性抗體可被用於許多模式來說明，受傷後藉由癒合程序中過度瘢痕的形成，TGF-βΙ的抑制對回復功能是有益的。例如TGF_01與TGF-P2之中和性抗體及由降低許多單核 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 A7 _ B7 五、發明說明（17 細胞與巨嗟細胞以及在鼠類中皮膚減少皮膚纖維黏連蛋白及膠原的沉積來減少瘢痕的形成及改進新表皮的細胞構造 Shah M·，J· Cell· Sci·，1995, 108, 985-1002。再者， TGF-βΙ抗體在兔子中亦可改進角膜受傷的癒合M〇iler_

Pedersen T·，Curr. Eye Res·，1998, 17, 736-747，且促進老鼠中胃潰瘍的傷口愈合Ernst Η.，Gut，1996, 39, 172-175。這些數據強烈的暗示在許多組織中限制TGF-βΐ的活性是有益的且伴隨有TGF-βΙ之慢性上升之任何疾病可自抑制smad2與smad3傳訊途徑獲益。 TGF-β亦和腹膜的黏結有關Saed G. M. et al，Wound

Repair Regeneration，1990 Nov-Dec，7(6)，504-510。因此 10 ALK5的抑制在外科程序中防止腹膜及皮下纖維病變黏結是有利的。

TGF-β亦和皮膚的光老化(ph〇t〇aging)有關（見Fisher GJ

Kang SW. Varani J. Bata-Csorgo Z. Wan YS. Data S Voorhees JJ·，光老化及皮膚慢性老化，Archives〇f

Dermatology, 138(11) : 1462_1470, 2002 Nov·及 Schwab Ε· Sapadin AN· Kligman LH·。”紫外線B輻射在以局部的維生素A酸調整無毛老鼠皮膚中會穩太增加員將及驾合素的 mRNA 層次”，Archives if Dermatological Research，290(3) : 137-144, 1998 Mar·) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 20 因此根據更進一步的觀念，本發明提供在前述所定義的贷昃在治療或預防由ALK5抑制的疾病或狀態之樂劑的製備。適宜的由ALK5抑制的疾病或狀態可選擇如臟病，嚴重腎臟病，傷口癒合，關節炎，骨質萨以，^ 臟病，充血性心臟衰竭，潰瘍（包括糖尿病潰癌，^生潰瘍，胃潰瘍，及十二指腸潰瘍），眼睛的失調，: 受傷，糖尿病腎臟病，受傷神經功能，阿茲士默症，） -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 200413366 A7

ΐί化包纖維病變占主要成份的任何肝纖維病變，例如月臟纖維病變，肺纖維病變，及酒精引發性肝炎，务1肝病毒(HBV)，C肝病毒(HCV)，窄，腹膜後的ί唯Ιί性變，初級膽肝硬化，众狹位，瘢瘤，癌ί ’子宮内膜異 5瘢痕及光老化。、㊉月質功此，炎性的失凋，皮膚的抑制的疾病或狀態是纖維病變。較佳其他治療用的藥劑結合後服用，例 10血管收縮抗腎臟病之ACE抑制劑或據-般技藝之傳統程序結合本發明化體或稀釋劑製成-般的用藥⑵ 適!ΐίί可包括混合’造粒及壓縮或溶‘i; 15 形式訂線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製劑，膠何，铲服1的形5。此組合物可形成片 2〇口服或無菌“經▲的溶㈡懸JJ或液狀成品，例如液，眼f 論用如軟膏，乳劑或乳 -20-

200413366 A7 B7 五、發明說明（19) 此形式亦可包含可相容的一般性的載體，例如乳膏或軟膏的基劑及乳液中的乙醇或十八烯-[9]-醇。這些載體可站配方中的1%至約98%。較常用的是約80%。 5 口服用之片劑及膠囊可以以單位劑量的表現形式且可包含一般的賦形劑如結合劑，例如糖漿，***膠，明膠，山梨醇，西黃鬌膠，聚乙烯砒咯酮，纖維，例如乳糖，蔗糖，玉蜀黍-澱粉，磷酸鈣，山梨醇或胺基醋酸；片劑潤滑劑，例如硬脂酸鎂，滑石粉，聚乙烯乙二醇或氧化矽；藥片分解素，例如馬鈴薯澱粉；或可接受的濕式藥劑例如十二烷基硫酸納。片劑可依據一般藥物技術中熟知的方法進行包覆。口服成品可以下列形式， 1()例如，液狀或油性懸浮物，溶液，乳狀，糖漿狀或特效藥，或可作為乾性產品再摻水或其他使用過的溶液。這種液狀產品可包含一般的添加劑，如懸浮劑，例如山梨醇，曱基纖維素，葡萄糖漿，明膠，莖基乙基纖維素，碳酸甲基纖維素，硬脂酸鋁膠或氫化的食用脂肪，乳化劑，例如蛋黃素，花揪糖，單油酸鹽，或***膠；非水溶劑（包含食用油），例如杏仁油，油醋例如甘油，丙 15二醇，或乙醇；防腐劑例如對經基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，且如有需要，一般的調味劑及調色劑。栓劑可包含一般的栓劑基劑，亦即可可脂或其他甘油類。經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製對非腸胃用投予，可利用化合物及無菌溶液，最佳為水，製成液狀單位劑量形式。依據使用的溶劑及濃度，此化合物可懸浮或溶解在溶液中。在製備溶劑中化合物可溶解在水中作為針劑且在裝入適當的瓶子或壺腹狀玻璃管且密封之前要過濾。有益地，藥劑如局部麻醉劑，防腐劑及緩衝劑可被溶解 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 A7 B7 五、發明說明（20 ) 在溶液中。為增進其穩定性此組合物在充入試樣瓶中且真空下脫水後可冷凍保存之。乾的親水性的粉末隨後封入試樣瓶中且伴隨一瓶水在使用前可用來與粉末摻混以作注射用。非經腸的懸浮物實際上用相同的製法除了化合物是懸浮在溶液中來取代溶解且無菌化亦不能靠過濾來完成。此化合物在懸浮在無菌液之前可以暴露在環氧 5 乙烷中以無菌化。有益地介面活性劑或濕式藥劑可包含於組合物中可幫助化合物的均勻分散。根據使用的方法組合物可包含0.1%重量百分比，最佳為 10-60%重量百分比的活性物質。其中組合物包含用藥單位，每一單位最好含有50 -500 mg的活性成分。此用量用於治療成年人最好是每天100到3000 mg，例如每天 10 1500 mg，根據使用的途徑與頻率而定。此用量相當於每天1.5至50 mg/kg。適合的用量罡每天5至20 mg/ kg 〇由熟知技藝可知本發明知化合物最適宜的用量是由待治療的狀態的本質與程度，形式，服用的途徑與位置，及待治療的特殊哺乳動物來決定，且此最適量可決定於一 15般技術。由熟知技藝亦知最適當的治療途徑，亦即每天所給予的本發明化合物在數天的劑量可用熟知技藝之一般治療途徑來確認。無毒性效應說明本發明之化合物可在上述之用量範圍被月艮用。 2()所有的刊物，包括，但不限制於，專利及在本說明中引用的專利申請案，於此併作參考猶如每一個別刊物被特別且清楚的說明及完全併於此供作參考。本發明包括以下各面向。第一面向所述較佳具體例延伸至其他面向： -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200413366 五、發明說明 i) ii) ιϋ) 5 10 iv) :包含本發明化合物及藥物可接受之，發明之化合物可用為藥物； ?3哺=中；^性腎臟病，嚴重腎臟病’傷妄生!!即炎，骨質疏鬆，腎臟病，充血性心臟 Ϊ竭:ΐ瘍（包括糖尿病潰瘍，慢性潰瘍，胃潰撼^ ϋ二指腸潰瘍），眼睛的失調，角膜受傷，，受傷神經功能，阿兹海默症，動脈二腹，及皮下黏著，纖維病變占主要成份的任鐵味’包括’但不限制腎臟纖維病變，肺纖維病 >丄免肝纖維病變，例如，Β肝病毒(HBV)，C肝 = i ，酒精引發性肝炎，色素性肝硬變，初继Ϊί化，血狹窄，腹膜後的纖維病變，腸系膜病5，子宮内膜異位，瘢瘤，癌症，異常骨質丄炎性的失調’皮膚的瘢痕及光老化之失調的 =療或預防方法，其中包含此種治療所需之服用方法，及本發明化合之有效用量；與明化合物與一 ACE抑制劑或一血管收縮素II 受體结抗劑之組合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 進一步的觀念，本發明提供一式⑴化合物，一藥物可接受鹽，溶劑化物或衍生物，其中，

R" RJ 0) X是N或CH ; R1是Η，（^〜6烷基，Ci〜6烯基，Ci —烷氧基，鹵素，CN，全氟（^〜6烷基，全氟c!〜6烷氧基， NR5R6，-(CH2)nNR5R6，-〇(CH2)nOR7，-〇(CH2)nNR5R6，-CONR5R6，-CO(CH2)nNR5R6， -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 A7 B7 五、發明說明（22 ) so2r7，-S02NR5R6，-NR5S02R7 及-NR5COR7 ; R2是Η，心〜6烷基，鹵素，CN或全氟Ci〜6烷基； R3是H或_素； R4是Η，_素，心〜6烷基或-NR5R6 ; R5，R6和R7為分別選自Η或Q〜6烷基；或R5與R6 5 可與一或多個選自N，S，Ο之雜原子結合為飽和或不飽和的3、4、5、6或7元環，且其中環上可再有一或二個選自鹵素(^，〗WF，Cl，Br)，CN’-CF3，-OH，-OCF3，Ci〜6烷基及（^〜6烷氧基之取代基；且 η為1〜4 〇 1〇 [實施方式] 下列非限制性實施例說明本發明。細寫

Binap 2,2’-雙（二苯磷二萘基 CH2C12 二氯甲烷 15 DME 1，2-二甲氧基乙烷 DMF 二甲基甲醯胺 EDC1 1-[3-(二甲基氨基）丙基]-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽

EtOH 乙醇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

EtOAc 乙酸乙酯 HOBT 1-羥基苯並***水合物 20 KMn04 過錳酸鉀

NaHB(0Ac)3三乙醯氧基氫硼化鈉 NaHMDS 二甲基矽烷醯胺鈉 NaOH 氫氧化鈉

Na2S04 硫酸鈉 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（23 )

MeOH THF TEA DME Pd2(dba)3 Pd(PPh3)4 PTS 甲醇四氫呋喃三乙基胺 1，2-二甲氧基乙烷三（二亞苄基丙酮）二鈀（〇) 四（三苯瞵）鈀（0) 對-甲苯磺酸中間物1 : 3-氣-4_氟-笨甲酸乙酯 10 15 20

在3-氯-4-氟-苯甲酸（11.75克，67.3毫莫耳）的乙醇溶液中加入PTS( 1.2克）並將所得混合物加熱迴流2天。冷卻後之混合物倒入水中，水層可用1 N之氫氧化鈉溶液鹼化。產物以CH2C12萃取且將有機相於硫酸鈉上乾燥並於減壓下濃縮可得標題化合物為一油狀物（13.08 克，96%) ; [APCI MS] m/z 203 (MH+)。中間物2 : 3,4-二氟-苯甲酸乙酯

3,4-二氟-苯甲酸（11克，69.57毫莫耳）進行如中間物1 所述之反應可得標題化合物為一油狀物（11.78克， 91%) ; 4 NMR (300 MHz CDC13) δ ppm ·· 7.84 (m，2H)， 7.22 (m，1H)，4.37 (q，2H)，1.38 (t，3H)。中間物3 · 6-甲基-〇比唆-2-竣酸乙醋 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 A7 _ B7 五、發明說明（24) Ο

6-曱基-吡啶-2-羧酸(25克，182.3毫莫耳）進行如中間物1所述之反應可得標題化合物為一油狀物（22.9克， 5 76.13%) ; 4 NMR (300 MHz CDC13) δ ppm : 7·95 (d5 1Η)，7·75 (t5 1Η)，7.35 (d，1Η)，4·5 (q5 2Η)，2·7 (s，3Η)， 1.45 (t，3H) 〇土間物4 : 6-氟-吡啶-2-羧酸

在2_氟_6_曱基-吡啶(2.5克，22.5毫莫耳）的水（17〇毫升）溶液中一部份一部份加入KMn04(2克，12.65毫莫耳）並將混合物加熱迴流。KMn04(8克，50.63毫莫耳) 一部份一部份加入並將混合物加熱迴流3小時後冷卻。將沉澱物過濾且濾液以HC1溶液酸化後於減壓下濃縮。剩餘物與熱的乙醇研磨，濾得的固體與濾液於 15減壓下濃縮到乾。可得標題化合物為一白色固體（1.7 克，53%) ; m.p· 137 °C。土間物5 · 6-氟-吼咬-2-魏酸異丙醋經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

硫濃溫酸相為氯 ϊίί 份植h以集標部>0.;2物收得 1 dJ餘。可份剩取。卜⑶f縮δι濃耳4 y濃乙下莫；JIJA下酸壓毫7)^壓乙減 9 U升減以在 7.0B毫於並並，：2(3後理燥克)ii醇鐘處乾 1升丙分液中 4(毫異5溶納物(3將拌水酸間基。攪鈉硫中醯縮下氫於 ο 2 -26- 200413366 A7 B7 五、發明說明（25 ) 一油狀物（1.2 克，93%) ; [APCI MS] m/z 184 (MH+)。 5 10

中ϋ 6 : 1-曱基_4_氫氣基甲某__咄在1-甲基-味唑-4_縮酸（11.4克，90毫莫耳）的丁册(500 毫升）懸浮液中於下，逐滴加入氫化鋁鋰（1 Μ在 THF中，117毫升，117毫莫耳）並將混合物於室溫下授摔隔仗後於5 0 C下授摔1小時。加入水(3毫升）後加入硫酸鈉並將混合物經celite過濾。濾液於減壓下濃縮可得標題化合物為一固體（8克，78.95%) ; 4 NMR (300 MHz CDC13) δ ppm ·· 7.25 (s，1H)，6.7 (s，1H) 5 25 (m，1H)，4.4 (s，2H)，3·45 (s，3H)。 ’ ’ · -中·&1—物7 : 1-曱基-4-氮基曱基·啼〇坐隳酸瞜在中間物。6(5克，44.64毫莫耳）的CH2C^ (10毫升）溶液中於0 C下，逐滴加入氯化硫酸基（50毫升）並將混合室溫下攪拌隔夜後迴流3小時。混合物在減壓下 /辰細且剩餘物加入二乙基鱗可得一沉殿物。此沉緞物過濾乾燥後即得標題化合物（4克，53 81%) ; ihnmr (300 MHz DMSO-d6) δ ppm ： 9.25 (s, 1H) 7.8 (s 4.95 (s，2H)，3.9 (s，3H)。，·，人 15 ±ΜΜΛ : 4-(嗎咁-4-m 笨在4-苯-嗎咁（18克，110.4毫莫耳）的乙醇(4〇〇毫冰***液中，逐滴加入溴（5.95毫升，115 9毫莫耳）。加完後混合物回溫到室溫並攪拌2小時。將混‘物倒〇水中並以1 N氫氧化鈉溶液鹼化。所得沉澱物過經濟部智慧財產局員工消費合作社印製洗並乾燥後。於二異丙醚中在結晶即得標題化。合物為一白色結晶（15 克，56.13。/0) ; m.p. 126_128 20 四甲基迎儿二氫硼圊士基）-苯1-嗎_ --

〇 -27- 200413366 A7 B7 五、發明說明（26 ) 在中間物8(20克，82.64毫莫耳）的二噁烷(200毫升）的溶液中加入四甲基_[1，3,2]-二氧硼圜（13.2毫 $，99.17毫莫，），二氯雙(三苯瞵)把(π) (3克，4 13 毫莫耳）及三乙基胺（34.5毫升，247.93毫莫耳）並將混合物加熱迴流4小時。將反應混合物冷卻，收集的有機相於硫酸納中乾燥並在減壓下濃縮。剩餘物以石夕膠 5層析以CHiCU沖提純化可得標題化合物為一橘色油狀物（19.98 克，83.94%) ; [APCI MS] m/z 289.07 (MH+) 〇土遇四甲基-Π,3·21-二 1硼圜-2_ 基）- Μτί四氫吡喃二苯甲醯脖

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]-二氧硼圜-2-基）苯甲酸(70.16 克，0.28莫耳）以氯化硫醯基(2體積）處理並將混合物搜拌迴流2小時。將反應混合物冷卻並蒸發以得一剩餘物。剩餘物溶於甲苯中並在10°C下將混合物倒入四 15今-吡喃-4-基胺(34.34克，0.339毫莫耳）與三乙基胺(79 毫升’ 0.57莫耳）於之CH2C12溶液中。混合物回溫至室溫並攪拌2天。水(490毫升）的加入可得一沉澱物其可經過濾並以EtOAc清洗。以CH2Cl2/MeOH (95 : 5) 沖提層析純化可得標題化合物為一固體（17.02克， 18%) ; lu NMR (400 MHz CDC13) δ ppm ： 7.85 (d, 2H)9 7·72 (d5 2H)，5.98 (m，1H)，4.20 (s，1H)，3.99 (m5 2H)， 2〇 3 35 (t，2H)，2·01 (d，2H)，1·57 (m，2H)，1.35 (s，12H)。 : Ν_Γ4-(4.4·5.5-四甲某二氣硼圜-2-甲碏醯脍 -28-

本紙張尺度適用中國國規格⑽X 297公髮T 200413366 A7 B7 五、發明說明（27 )

在4_(4,4，ϋ四甲基_[1，3,2]_二氧硼圜-2_基）苯胺（5 克’ 22·8毫莫耳）的cHaCI2 (2〇毫升）的溶液中加入石炭酸氫鈉ρ·3毫升，27·4毫莫耳）及曱磺酸氯(13 2毫升， 171毫莫耳）並將，反應混合物在室溫下攪拌6天。加入水並以萃取。有機相於硫酸鈉中乾燥，過濾炎在減壓下濃縮。剩餘物於二乙基醚中再結晶可得標題化合物為一白色粉末(2.52克，37%) ; ^NMR (300 MHz CDC13) δ ppm ： 7.78 (d? 2H)? 7.18 (d5 2H)? 6.69 (m, 1H)，3.02 (s5 3H)，1·33 (s，12H)。 ’ 土過^_12 : NIK^，4,5,5_四甲某-π·3.21_二氧綱

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 f 4-(4,4,5，£-四甲基_[1，3,2]-二氧硼圜-2-基）苯甲酸(5 克’ 20.15宅莫耳）的CH2CI2/DMF (50毫升/5毫升）的漆液中加入嗎咁(2.1毫升，24.2毫莫耳），ΗΟΒΤ (3.3 克’ 24.2毫$耳），EDC1 (4.65克，24.2毫莫耳）及三乙基胺(4.2毫升，30.2毫莫耳）並將反應混合物在室溫下擾拌3天。加入水並將產物以ch2C12萃取。收集萃取之有機相於硫酸鈉中乾燥並在減壓下濃縮以得一剩餘物。將剩餘物與二異丙醚研磨可得標題化合物為一白色固體(4.21 克，66%) ; 4 NMR (300 MHz CDCh) δ ppm : 7.8 (d5 2H)，7.4 (d，2H)，3.7 (m，4H)，3.55 (m， 2H)，3.35 (m，2H)，1·3 (s，12H)。土: 1-乙某四甲基4L3.2卜二氧 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200413366 B7 A7

刪圜-2_基V笨基）毅基l-唆p秦 0 5 4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]-二氧硼圜-2-基）苯甲酸克’ 33·22宅莫耳）與N-乙基口辰口秦(5·1毫升，39 古耳）依中間物12所描述的方法反應在經矽膠層析笔吴 (Ct^Ch/MeOH，95 : 5)後可得標題化合物（9 64 .， 84%) ; [APCI MS] m/z 345 (MH+)。中間-物14 : 2-『2-演-p比唆-4-某1-1-口比唯：-2-某-λ酿| 在2_溴-4-甲基-吼啶(27克，157毫莫耳）的無水 THF(270毫升）溶液中加入乙基異煙酸酯（28"'5克， 18，·7亳莫耳）。所得混合物在氬氣下冷卻到_78〇c且在_ 78°C下逐滴加入雙-(三甲基矽烷）醯胺鈉（丨M在THF 15中'345^毫升，345毫莫耳）。反應混合物回到室溫並授拌隔夜。在減壓下蒸除溶劑並將剩餘物與二乙基醚研^。將固體過濾並以二乙基醚清洗。固體放入飽和的氯化銨f液並將水相以乙酸乙酯萃取。有機相在硫酸納中乾燥並濃縮以得一橘色粉末其可經戊烷清洗後經濟部智慧財產局員工消費合作社印製，一標題化合物為一黃色固體（33.97克）；m.p. 111.2 〇C。 2〇中間^物15 : 2-[2·淳二^匕啶-4-某1-1-(6-甲摹-吼啶-2-某)- 乙酮

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） 200413366 A7 B7 五、發明說明（29 ) 雙-(三曱基矽烷）醯胺鈉（2 Μ在THF中，32毫升，64 毫莫耳）溶液在-3 0 °C下逐滴加到2 -溴-4 -甲基-吡啶（5 克，29毫莫耳）的無水THF(70毫升）溶液中。混合物在-30下攪拌1小時後加入6-甲基異煙酸(4.82克， 32.3毫莫耳，1.1當量）。反應混合物在室溫下並攪拌隔夜。加入二乙基醚且將所得固體過濾並以二乙基醚 5 清洗。固體放入飽和的氯化銨溶液並將水相以乙酸乙酯萃取。有機相在硫酸鈉中乾燥並濃縮。所得橘色粉末以戊烷清洗後得一標題化合物為一黃色固體（5.84 克，70%) ; [APCI MS] m/z 292 (MH+)。中間物16 : 2-丨2-溴-吡啶-4-基1-1-(3-氩-4-氟-茉V乙酮

2-溴-4-甲基·吡啶(9.2克，53.5毫莫耳）與3-氯_4_氟-苯甲酸乙酯（13克，64.2毫莫耳）依中間物14所描述的方法反應可得標題化合物為一橘色固體（17.16克， 15 98%) ; [APCI MS] m/z 330 (MH+)。中間物17 : 2-『2->臭-口比〇定_4_基飞 1-(3,4-二氣•笨V乙綱

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-溴-4-甲基-吡啶(9.056克，52.64毫莫耳）與3,4-二氟-苯曱酸乙酯（11.75克，63.17毫莫耳）依中間物14所描述的方法反應可得標題化合物為一固體（14.54克， 88.5%) ; [APCI MS] m/z 314 (MH+)。 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 A7 B7

中問物11.: 乙酮

2_溴-4-甲基-吡啶（7·75克，45 1毫甲酸醋（10克，53.6毫莫耳）依中間fit所^基^II苯反應可得標題化合物為-橘色固#所描法 4 NMR (300 MHz CDC13) δ ppm : ^ 34 克 93 ^)， (m，1H)，7.84 (d, 1H), 7.59 (d，1H)，7 46，m，7.; (d, 1H)，7.13 (d，1H)，4.24 (s，2H) : (，1H)，·41 10 中間物19 : 2_『2_、;臭比咬_4-甚：惫 i啶-2-基

在2_溴-4-甲基』比啶(2.58克，15毫莫耳）的無水 THF(50毫升）溶液中在-30°C下逐滴加入NaHMDS (2 Μ 15 THF溶液，15毫升，30毫莫耳）並將混合物在_3(rc下攪拌2小時。逐滴加入中間物5 (2·74克15毫莫耳）之 THF (50毫升）溶液並將混合物在_3〇。(3下擾拌1小時。混合物回到室溫並倒入水中。混合物以EtOAc萃取， ·； 4 t

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 收集有機相於硫酸鈉中乾燥並在減壓下濃縮。此濃縮物經矽膠層析（Cl^Cl2 /MeOH，99 : 1)純化以得標題化合物為一黃色固體（1.6克 295 (MH+)。 5 36%); ；[APCI MS] m/z 中間物20 · 2-(2-(4-(嗎p林-4_幕）苯)-P比咬-4_基)-1-(6-氣-吡啶-2-基乙酮 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 A7 B7

10 在中間物15 (3克，10·3毫莫耳）的DME (100毫升)溶液中加入四（三苯瞵）鈀(〇) (1·2克，1〇莫耳％)，中間/物 9 (3.86克，13.4毫莫耳）及碳酸氫鈉（2Μ，10.3毫升）並將混合物加熱+迴流18小時。冷卻後的混合物倒入水中並以CHzCl2萃取。有機相以水洗於硫酸鈉中乾燥並過濾。在真空下蒸除溶劑可得一粗油，其可經矽膠層析 (CH2C12 /MeOH，97 : 3)純化以得標題化合物（3^77 克，98%) ; [APCI MS] m/z 374·13(ΜΗ+)。中間物3-(2二演-吡啶-4-基筝ν啐冲祐『1.2al吡啶 ~~ -

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在中巧物U (5克，IS·。5毫莫耳〉的CH2C12 (3〇毫升）溶液=加入溴-聚合物支撐（11 28克，18.05毫莫耳）並將Ϊ在ί溫下授拌5小時。將懸浮物過滤，並經乙醇洗。濾液及清洗液加入2_胺基吡啶(3 4克，並將混合物加熱迴流18小時。混合物冷物在水及CH2Cl2中萃取。收集有機相於瓜馱鈉中乾燥並在減壓下揮發可得一粗固體，立可 ^ ^沉殿以得標題化合物(3.053克，48%);

-33· 200413366 A7 B7 五、發明說明（32)

中間物15 (5克，17.18毫莫耳）與2-胺基吡啶（3.23 5 克，34.32毫莫耳）偶合並依中間物21所描述的方法處理可得標題化合物為一棕色粉末(3.621克，58%) ; 4 NMR (300 MHz CDC13) δ ppm ： 8.47 (d, 1H), 8.12 (d? 1H)，7.8 (m，2H)，7.7 (d，1H)，7.6 (t，1H)，7.47 (d，1H)， 7.29 (t，1H)，7.05 (d，1H)，6.85 (t，1H)，2.39 (s，3H)。中間物23 : 3-(2-溴-吡啶-4-某V2-(3-氣-4-氟-茏V唑崦並『L2a"l·比咬

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物16 (5克，15.22毫莫耳）與2-胺基吡啶（2.86 克’ 30.44宅莫耳）偶合並依中間物21所描述的方法處 15理可得標題化合物為一棕色粉末(3克，49%) ; [APCI MS] m/z 404 (MH+)。中間物24 : 3彳2-溴-吡唆-4-某)-2-(3-4-二氟-苯V咪嗤並 fl，2al吡啶

中間物17 (5克，16毫莫耳）與2-胺基吡啶（3克，32 毫莫耳）偶合並依中間物21所描述的方法處理，經二異丙醚結晶後，可得標題化合物為一棕色粉末(2.95 克，88%) ; [APCI MS] m/z 386 (MH+)。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200413366 A7 B7 五、發明說明（33 ) 土間物25 · 3-Q-漠-吼咬-4-摹)-6-氣-2-(6-甲基_p比唆-2·^ 基V咪嗤並n,2a〗pfc^

中間物15 (2克，6.87毫莫耳）與2_胺基_5_氣-吡啶 (1.77克，13.75毫莫耳）偶合並依中間物21所描述的方法處理可得標題化合物為一棕色粉末（1152克， 42%) ； lR NMR (300 MHz CDC13) δ ppm ： 8.50 (d, 1H)? 8.09 (d，1H)，7.82 (s，2H)，7.65 (t，2H)，7.45 (d 1H) 7.27 (d5 1H)，7.08 (d，1H)，2.39 (s，3H)。，土_間物26 : 3-(2-漠“比啶m-氧-2-(6-甲某4嘧-2-基V11米°坐並

15中間物15 (2.53克，6.87毫莫耳）與2_胺基-4_甲吼唆 (1.49克，13.75毫莫耳）反應並依中間物21所描述的方法處理可得標題化合物為一棕色固體（1 43克，55%); NMR (300 MHz CDC13) δ ppm ： 8.43 (d, 1H), 8.00 (d，1H)，7.82 (s，1H)，7·78 (d，1H)，7.6 (t，1H)，7.44 (m， 2H)，7.05 (d5 1H)，6·70 (d，1H)，2.43 (s5 3H)，2.40 (s 3H)。、， ^ v， ?0 史盟物27 ·· 3_(2-淳-口比咬土基)_8_氣_2_i6_y某4嘧_2_ 基）-味唾並丨1，2al批咬

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱）

200413366 A7 B7 五、發明說明（34) 中間物15 (5克，17.24毫莫耳）與2-胺基-3-甲吡啶 (3.73克，34.5毫莫耳）.偶合並依中間物21所描述的方法處理可得標題化合物為一棕色固體(4.08克，62%); lH NMR (300 MHz CDC13) δ ppm ： 8.55 (d, 1H), 8.00 (d，1H)，7.85 (d，1H)，7·8 (s，1H)，7.65 (t，1H)，7.45 (d， 2H)，7.1 (m，2H)，6.80 (t，1H)，2.7 (s，3H)，2.40 (s， 5 3H) 〇中間物28 : 3彳2·溴-吡啶-4-基）-2-(3-氣-4-茉基V咪唑並『l，2al吡啶

中間物18 (13克，42.1毫莫耳）與2-胺基-吡啶（7.9 克，2當量，84毫莫耳）.偶合並依中間物21所描述的方法處理可得標題化合物為一黃色固體（8.45克， 52%) ; [APCI MS] m/z 384 (MH+)。中間物29 : 3-(2-溴-吡啶-4-基）-2-(6-氟-吡啶-2-基V咪 15 口坐並『l，2al口比口定

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物19 (0.65克，2.1毫莫耳）與2-胺基吡啶（0.42 克，4.4毫莫耳）.偶合並依中間物21所描述的方法處 2()理，在與二異丙醚研磨後，可得標題化合物為一乳霜狀固體（199 毫克，25%) ; [APCI MS] m/z 369 (MH+)。中間物30 : 3-(2-(4-甲醯-茉基V吡啶-4-基）-2-(6-甲基- 口比。定-2-基V口米嗤並fl,2al口比口定 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 A7 __ B7 五、發明說明（35 )

在中間物22 (5〇〇毫克，1.37毫莫耳）的DME (50毫升) 中加入四（三笨磷）鈀(0) (158毫克，1〇莫耳％)並在 5室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中加入碳酸鈉水溶液（2M ’ 4·2毫升），隨後加入4-曱醯苯硼酸(267毫克’ 1.78毫莫耳）及並將混合物加熱迴流隔夜。冷卻後的混合物倒入冰中並以CH2C12萃取。有機相以水洗，於硫酸鈉中乾燥並過濾。在真空下蒸除溶劑可得一粗油，其可經矽膠層析（CH2Cl2/MeOH，95 : 5)純化以得標題化合物（310毫克，58%) ; ^NMR (300 MHz 1〇 CDC13) δ ppm : 1〇·〇8 (s，1H)，8.86 (d，1H)，8·10·8·20 (m，4H)，7.98 (d，1H)，7.83 (d，1H), 7.75 (d，1H)，7.61 (t, 1H)，7.51 (m，ih)，7 3〇 (t，1H)，7.04 (d，1H)，6.85 (t， 1H)，2.31 (s，3H)。土_間物31丄甲醯-I某V吡啶-4·某）-2-吡啶_2-基-咪唑並『l,2al吡嘧

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物21 (1.2克，3.4毫莫耳）與4-甲醯苯硼酸（612 毫克’ 4.1毫莫耳）.偶合並依中間物30所描述的方法處理’在經丙酮結晶後，可得標題化合物為一乳霜狀粉 π 末（11 克，86%) ; m.p. 216-218°c ; [APCI MS] m/z 377 2υ (MH+)。 : 3-(244-甲醯-笨基吡啶-4-基）-2-(3-氮-4-氣-采V咪嗤並丨l、2al。比〇定 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 Α7 Β7 五、發明說明（36 )

中間物23(1克，2.48毫莫耳）與4-甲醯苯硼酸（484毫 5 克，3.22毫莫耳）.偶合並依中間物30所描述的方法處理，在經矽膠層析（CH2C12/MeOH，98 : 2)純化後，可得標題化合物為一黃色固體(380毫克，36%) ; [APCI MS] m/z 428 (MH+)。中間物33 : 甲醯-茉某V吡嘧-4-某V2-(3,4-二I.- 笨咪唑並H、2al吡啶

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物24(1克，2·6毫莫耳）與4-甲醯苯硼酸（506毫克，3.37毫莫耳）.偶合並依中間物30所描述的方法處理可得標題化合物為一固體(6〇〇毫克，56%) ; [APCI 15 MS]m/z412(MH+)。中間物 34 : 6-氣-3-(2-(4-甲 Bi-HV吡啶-4-基）-2-(6-甲基-。比°定-2-基米嗤並f l，2al吼咬

中間物25 (1.15克，2·δ8亳莫耳）與4_甲醯苯硼酸 (563毫克，3·75亳莫耳）反應並依中間物30所描述的方法處理，在經矽膠層析（CH2Cl2/MeOH，90 : 10)純化後，可得標題化合物（1.15克，93%) ; [APCI MS] m/z 425 (MH+) 〇 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200413366 A7 B7 五、發明說明（37) 中間物35 : 7-甲基-3-(2-(4-甲醯-茉基）-吡啶-4-基）-2-(6-甲基-0比贫_2-基口米嗤並『l,2al 口比唆

中間物26 (1.43克，3.78毫莫耳）與4-甲醯苯硼酸 (738毫克，4.92毫莫耳）偶合並依中間物30所描述的方法處理，在經矽膠層析（CH2C12/MeOH，95 : 5)純化後，可得標題化合物為一橘色泡沫(270毫克，18%); [APCI MS] m/z 405 (MH+)。 10中間物36 : 8•甲基-3-(2-(4-甲醯·茉基吡啶-4-基）-2-(6-甲基-p比淀-2-基味唆fl，2alp比口定

15中間物27 (1.5克，3.97毫莫耳）與4-曱醯苯硼酸 (0.773克，5.16毫莫耳）偶合並依中間物30所描述的方法處理可得標題化合物為一乳霜狀固體（1.39克，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 86%) ； NMR (300 MHz CDC13) δ ppm ： 10.1 (s5 1H)5 8.9 (d5 1H)，8.20 (d，2H)，8.15 (s，1H)，8.1 (d，1H)，8 (d， 2H)，7.85 (d，1H)，7.6 (m，2H)，7.1 (m，2H)，6.8 (t5 1H)， 2.8 (s，3H)，2.4 (s，3H)。。 20中間物37 : 3-(244-(羰基V·茉基1-吡啶-4-基丨_2-(6-曱基-°比。定-2-基口米吐並H，2al 口比唆

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 A7 B7 五、發明說明（38) 中間物22 (2克，5.49毫莫耳）與4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]-二氧硼圜-2-基）苯甲酸（2.04克，8.24毫莫耳）偶合並依中間物30所描述的方法處理，在經與CH2C12 /二異丙醚研磨後，可得標題化合物（1.4克，62.76%); [APCI MS] m/z 407 (MH+) 〇 5 中間物38 : 3-(2-(4-羥基-茉基吡啶-4-基）-2-(吡啶-2-基咪唑並H，2al吡啶

中間物21 (1.85克，5.27毫莫耳）與4-(4,4,5,5-四甲基-1() [1，3,2]-二氧硼圜-2-基）酚（1.5克，6.85毫莫耳）偶合並依中間物30所描述的方法處理，在經矽膠層析 (CH2C12 /MeOH，98 : 2 然後 95 : 5 然後 93 : 7)純化後，可得標題化合物為一固體（1.4克，73%) ; [APCI MS] m/z 365 (MH+)。中間物39 : 3-(2-(4-羥基-苯基V吡啶-4-基）-2-(6-曱基- 15 p比^定-2-基）-口米口坐並|~1，231口比〇定

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物22 (1克，2.74毫莫耳）與4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]-二氧硼圜-2-基）酚（786牽克，3.57毫莫耳）偶合 2Q並依中間物30所描述的方法處理，在經矽膠層析 (CH2C12 /Me〇H，90 : 10)純化後，可得標題化合物 (470 毫克，45%) ; [APCI MS] m/z 379 (MH+)。中間物40 : 3-(2-(4-羥基-苯基V吡啶-4-基)-2-(3-氮-笨基）-口米唆並fl，2a卜比咬 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413366 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（39)

中間物28 (3克，7.83毫莫耳）與4-(4,4,5,5-四甲基-5 [1，3,2]-二氧硼圜-2-基）酚（2.24克，10.2毫莫耳）偶合並依中間物30所描述的方法處理，在經矽膠層析 (CH2C12 /MeOH，95 : 5)純化後，可得標題化合物（1.6 克，51%) ; 4 NMR (300 MHz CDC13) δ ppm : 9.05 (s5 1H)，8.55 (d，1Η)，7.95 (d，2H)，7.6 (m，3H)，7.5 (m，2H)， 7.25 (m，1H)，7.1 (m，4H)，6.7 (m5 3H)。中間物41 · 8-曱基-3-(2-(4-經基-笨基)-口比口定·4_基 10甲基-吡啶-2-基咪唑並吡啶

中間物27 (2.06克，5.45毫莫耳）與4-(4,4,5,5-四甲基-15 [1，3,2]-二氧硼圜-2·基）酚（1.56克，7.08亳莫耳）偶合並依中間物30所描述的方法處理可得標題化合物為一棕色粉末(0.865 克，40%) ; [APCI MS] m/z 393 (MH+) 〇中間物42 · 7_甲基_3_(2_(4_經基-笨基V口比口定_4_基)-2-(6-甲基比淀-2-基)-咪峻並丨l，2a"Kb唆

中間物26 (1.17克，3.1毫莫耳）與4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]-二氧硼圜-2-基）酚（0.55克，4.02亳莫耳）偶合 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐）

200413366 A7 B7 五、發明說明（40) 並依中間物30所描述的方法戽理可得標題化合物 (0‘932 克，77%) ; [APCI MS] m/z 393 (MH+)。中問铷43 ·· 3-(2-(4•溴-笨基V吡啶-4-某）-2-(吡咬-2-基V 咪唑並丨

中間物21 (3克，8.55毫莫耳）與4·溴苯硼酸 (Aldrich，2.23克，11.11毫莫耳）偶合並依中間物30 所描述的方法處理’在經矽膠層析（CH2Cl2/MeOH， 98 : 2然後95 : 5)純化後’可得標題化合物為一油狀 10 物（2.9 克，79.5%) ; [APCI MS] m/z 428·5 (MH+)。中間物44 : 3-(2-丨4-(2-浪乙氧基)_茉某~)_〇比咬_4_基)-2· 口比。定-2-基-味唑並『1,2al吡啶

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在中間物38 (0.38克，L04毫莫耳）的丙酮（20毫升）溶液中加入碳酸铯(〇·68毫克，2.08毫莫耳）與1，2-二溴乙烧(0.9毫升，，10.4毫莫耳）並使反應加熱迴硫2天。冷卻後，反應過濾並在真空下蒸除溶劑。經矽膠層析 (CP^Ch/MeOH，90 : 10)純化後可得標題化合物（140 毫克，28%) ; ^ NMR (300 MHz CDCI3) δ ppm : 8.78 (d? 1H)? 8.49 (d5 1H)5 8.14 (d? 1H)5 7.93 (m5 4H)? 7.72 (t5 2H)，7.34 (m，2H)，7.17 (m，1H)，7.00 (d，2H)，6.83 (t， 1H)，4.33 (t，2H)，3.65 (t，3H)。中間物45 : 3-(244-(2-溴-乙氣基)-茉基1-吡嘧-4-其W-(6-曱基-σ比啶-2-基）-咪唑並『l，2al吡啶 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 A7 B7 五、發明說明（4〇

中間物39 (0·46克，1.22毫莫耳）與1，2-二溴乙烷 5 (2.08毫升，24.32毫莫耳）反應並依中間物44所描述的方法處理，在經矽膠層析（CH2C12/MeOH，95 : 5)純化後，可得標題化合物為一油狀物（0.3克，50%);咕 NMR (300 MHz CDC13) δ ppm : 8.75 (d，1H)，8.15 (d， 1H)，7.93 (m，3H)，7.71 (t，2H)，7.56 (t，2H)，7.35 (d， 1H)，7.26 (m，1H)，7.00 (m，3H)，6.82 (t，1H)，4.33 (t5 2H)5 3.65 (t5 2H)5 2.37 (s5 3H) 〇 10中間物46 : 3-{2·丨4-(2-溴-乙氣基茉基1-吡啶-4-基）-2-(6-氣-笨基咪唑並『l,2al吡啶

15中間物40 (1.6克，4毫莫耳）與1，2-二溴乙烷（4.37毫升，50毫莫耳）反應並依中間物44所描述的方法處理，在經矽膠層析（CH2C12/MeOH，95 : 5)純化後，可得標題化合物為一橘色油狀物（2.98克，100%); [APCI MS] m/z 505 (MH+) 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物47 : 7-甲基-3-(244-(2-溴-乙氣基茉基l-吡啶-4-基）-2-(6-甲基-吨啶-2-基咪唑並『l，2al吡啶 20

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 A7 B7 五、發明說明（42 中間物42 (3·72克，9·49.毫莫耳）與1，2-二溴乙烷（8.2 毫升，94.88毫莫耳）反應並依中間物44所描述的方法處理，在經矽膠層析（CH2Cl2/MeOH，95 : 5)純化且與戊烷研磨後，可得標題化合物為一黃色粉末（1.28 ' 克，27%) ; [APCI MS] m/z 500 (MH+)。中間物48 : 8•甲某-3-(2-丨4-(2-溴-乙氣基茉某1-毗咜_ 4-基）-2-(6-甲某-吡咭-2-基V咪唑並H，2al吡啶

Br i 10中間物41 (0.865克，2.2毫莫耳）與1，2-二溴乙烷（19 毫升，22.06毫莫耳）反應並依中間物44所描述的方法處理，在經矽膠層析（CH2Cl2/MeOH，95 : 5)純化後，可得標題化合物（0.389克，35%) ; ^NMR (300 MHz CDC13) δ ppm : 8·75 (d，1H)，8.05 (d5 1H)，7.95 (s5 1H)， 7.9 (d，2H)，7.7 (d，1H)，7.55 (t，1H)，7·35 (d，1H)’7 00’ (m，2H)，6.9 (d，2H)，6.75 (t，1H)，4.35 (t，2H)，3 ‘5 (t 15 2H)，2.75 (s，3H)，2.35 (s，3H)。實施例 1 : 342-(4-甲氣基-笨基吡啶-4H-2-吡嗆-2-基米唾並丨1，2al吼。定訂線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

中間物21 (0.5克，1.42宅莫耳）的甲苯溶液以四（三笼磷）鈀(0)(165毫克，10%莫耳）處理並在室溫下攪分鐘。於反應混合物中加入碳酸鈉水溶液(2 M，〇 6古升）再加入4-曱氧基苯硼酸(0.282克，ι·3當量，j 85笔 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐) — -------- 200413366 A7 B7 五、發明說明（43 ) 毫莫耳）並將混合物加熱迴硫隔夜。冷卻的混合物倒入冰中並以曱苯萃取。有機層以水洗，於硫酸鈉下乾燥並過濾。濾液在真空中蒸去溶劑可得一油狀物其可經矽膠層析（CH2C12/MeOH，90 : 10)純化後，可得標題化合物（68 毫克，13%) ; ηχ·ρ· 222。(：； TOF MS ES+ C24H18N40正確質量計算值為：379.1559 (MH+)。測試 5 值：379.1540 (MH+)。實施例2 : 3-丨2-(4-甲氧基_笼基V吡嘧-4-某甲某-吼啶-2-基）-咪唑並Γ1,2al吡嘧

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物22 (300毫克，〇·82毫莫耳）與4-甲氧基苯硼酸 (162毫克，1.07毫莫耳）偶合並依實施例1所描述的方法處理，在經矽膠層析（CH2C12/MeOH，95 : 5)純化後，可得標題化合物為一黃色粉末（112毫克，35%); m.p. 174°C ; [APCI MS] m/z 393 (MH+) 〇 15實座..例3 : 2-(6-甲基·吡啶-2-某V3-丨2-Γ4-三氟甲氣基-笔基)-吼°定-4-基1-味唾並『1、2alσ比唆

中間物22 (300毫克，0.82毫莫耳）與4-三氟甲氧基笨 2υ硼酸(200亳克，ι·07毫莫耳）偶合並依實施例1所描述巧方法處理，在於戊烷中沉澱後，可得標題產物（Π7 毫克，37%) ; m.p. i2〇°c ; [APCI MS] m/z 447 (MH+) 〇氮某-芡基V吡啶_4-基1·2·(6-甲某 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公餐） 200413366 A7 _ B7 五、發明說明（44 ) p定-2-基米嗤並丨ln2a]phhi

中間，22 (300毫克，〇 82毫莫耳）與4-氰基苯硼酸 (157毫克’ 1」07毫莫耳）偶合並依备施例1所描述的方法處理，在經EtOAc中再結晶後，可得標題化合物為一黃色粉末(31 毫克，10%广 m 214〇c ; [Αρα MS] m/z 388 (MH+)。 2-基-喃嗤並『L2a]^j^ 10 實 y 例 5. · 2基-茉基)_吼p定 _4_基 1 ·2-°比 p定_

t ?物23d 4.3 *莫耳)與4(甲續酿基)_苯删酸 15 (1克丄5.1笔莫耳）偶合並依實施例丨所描述的方法處，可得標題化合物為-粉紅色粉末%) ; m.P· 242-244°C ; [APCI MS] m/z 427 (MH+) 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實^例6 : 3-『2_(4二^磺醯基-笨基V吡变^^基^彳卜甲基-吼°定-2-基口米°坐# |^2alp|；bg定

20 中間物22 (300毫克，0.82毫莫耳）與4-(甲項醯基)_苯 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 A7 B7 實施例7 ·· 8-甲基_2彳6-甲某吡嘧-2_基）-3_{2·[4彳甲色酿基）本基1-〇比g定-4-基}-味吨诉丨1，2al°比咬

經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製五、發明說明（45 硼酸(214毫克，1.06毫莫耳）偶合並依實施例1所描述的方法處理，在經矽膠層析（CHiCh /MeOH，95 : 5)純化後，可得標題化合物為一黃色泡沫（121毫克，、 33%) ； [APCI MS] m/z 441 (MH+) ； lH NMR (300 MHz CDC13) δ ppm : 8.85 (d，1H)，8.2 (d，1H)，8.14 (d， 1H)，8·09 (m5 3H)，7.82 (d，1H)，7.74 (d, 1H), 7.58 (m/ 2H)，7.53 (m，1H)，7.44 (dd，1H)，7.3 (t，1H)，7.05 (d ’ 1H)，6.85 (t，1H)，3.09 (s，3H)，2.31 (s，1H)。 ’ 10 中間物27 (0.5克，1.3毫莫耳）與4-(曱颯基)-苯硼酸 (0.344克’ 1.72毫莫耳）偶合並依實施例1所描述的方法處理，在經與EtOAc研磨後，可得標題化合物為一黃色膠狀固體(250毫克，41%) ; [APCI MS] m/z 455 15 (MH+) ； lR NMR (300 MHz CDC13) δ ppm ： 8.85 (d5 1H)，8.2 (d，2H)，8.05 (m，3H)，7·85 (d，1H)，7.5 (m，3H): 7.1 (m，2H)，6.8 (t，1H)，3.1 (s，3H)，2.75 (s，3H)，2.35 (s，3H)。 ο 2

έ: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 A7 B7 五、發明說明（46 ) 處理，在經與EtO Ac研磨後，可得標題化合物為一乳霜狀固體（1.9 克，81.4%) ; m.p· 214°C ; [APCI MS] m/z 391 (MH+)。實施例9 : 3-丨2-(4-(甲基羰基胺基）茉基V吡嘧_4_其卜？_ 吡咬-2-基-咪唑並丨l，2al吡啶

中間物21 (0.3克，0.85毫莫耳）與4’-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼圜-2-基）乙醯替苯胺（0.29克，Ml毫莫耳）偶合並依實施例1所描述的方法處理可得標題化合物為一黃色粉末(283 毫克，82%) ; m.p. 133°C ; fAPCI MS] m/z 406 (MH+)。實施例10 ·· 342-(4-(甲基羰基胺基）笨基V吡啶-4-篡1-2-(6-甲基比啶-2-基）·咪唑並『l，2a~|吡啶

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物22 (2·76克，10.32毫莫耳）與4，_(4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧硼圜-2-基）乙醯替苯胺（3.5克，13.42毫莫耳）偶合並依實施例1所描述的方法處理，在經於 CH2Ci2中結晶後，可得標題化合物為一乳霜狀粉末 2〇 (2.34 克，54%) ; m.p. 257°C ; TOF MS ES+ C26H21N50 正確質量計算值為：420.1824 (MH+)。測試值： 420.1808 (MH+)。 : 2-(3-氣-茉某）-342-(4-(甲磺醯某脍篡 ilA交_4_基1-咪唑並『1.2al吡啶 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 200413366 A7 B7

5 中間物28 (3〇0毫克，0.78毫莫耳）與中間物12 (3〇2毫克，1.02毫莫耳）偶合並依實施例1所描述的方法處理，在經矽膠層析（CI^ClWMeOH，95 : 5)純化後，可得標題化合物為一黃色泡沫(93毫克，25%) ; m p 60 °C (變成膠狀）；T0FMSES+C25H19ClN402Si確質量計算值為：475.0995 (MH+)。測試值：475.0975 、 (MH+)。 10竇座⑨曱基-吡啶-2-基）_3_(又-『4_胺某-茉某卜 °比咬-4-基丨-味嗤並『1，2&1吼口定

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例1〇 (2·3克，5.48毫莫耳)在甲醇(50毫升）與1 ν HC1 (50毫升）中之混合物在室溫下攪拌18小時。此混合物以1 NNaOH鹼化然後以CH2C12萃取。收集有機相於硫酸鈉下乾燥，過濾並於減壓下濃縮可得標題化合物為一黃色固體（0.79 克，38%) ; [APCI MS] m/z 406 (MH+) ； !H NMR (300 MHz CDC13) δ ppm ： 8.7 (d5 1H), 8.1 (d，1H)，7.85 (m，3H)，7.7 (d5 1H)，7.6 (d5 1H), 7.45 (t，1H)，7.25 (m5 2H)，7 (d5 1H)，6.8 1H)，6.7 (d，2H)， 3.85 (m，2H)，2.4 (s，3H) 〇复jUW 13 : 2-(6-甲基·吡啶-2-基三氟甲某碏歡基I基）_苯基1-吡啶-4-某卜咪唑並『l，2al吡啶 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 A7 B7 五、發明說明（48 )

10 在實施例12 (390毫克，1.03毫莫耳）在CH2C12(20毫升）之溶液中加入三氟甲基磺酸酐（0.2毫升，8.55毫莫界）與三乙基胺(0.17毫升，1.24毫莫耳）並將混合物在室溫下攪拌3天。將混合物倒入水中並以CH2C12萃取。有機相於硫酸鈉下乾燥，過濾並於減壓下濃縮。剩餘物經矽膠層析（CH2Cl2/MeOH，90 : 10)純化後可得標題化合物為一黃色固體（178毫克，33.8%) ; m.p. 135°C ; T0FMSES+C25H18F3N502S 正確質量計算值為·· 510.1212 (MH+)。測試值：510.1229 (MH+)。實施例14 · 3-丨2-(4-(嗎°林-4_基笨基)-p比p定_4-某1-2-口比〇定-二-基-^米嗤並『1，2al吼g定

15 將中間物43 (400毫克，0.93毫莫耳），嗎咐（1 2當量，〇·1 亳升，1.1 毫莫耳），Pd2(dba)3 (〇·〇5 當量' 4 毫克，0.05毫莫耳），BINAP (0.15當量，88 ^克，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0.14毫莫耳）與叔-丁氧基鉀（1.4當量，126毫 13 20 宅莫耳）在甲本（50宅升）中之混合物加熱迴硫2小時反應混合物在CH2C12與水之間萃取並收集有酸納下乾燥，過濾並於減壓下濃縮。剩餘物^夕膠声 ίi!l2Cl2 /Me〇H，98 ·· 2，95 : 5 然後 93 ·· 7)4;。曰

黃色固體(140 毫克，35%) ; m.p· 14rc ^ J J ΕΓ㈣2湖正確f量計算^ 8 (ΜΗ+)。測試值·_ 434.1993 (ΜΗ+)。 · ^ -50- 200413366 A7 B7 五、發明說明（49 ) 甲基i嗪：1^笨某卜p比啶4 基1-2-吼咬-2-某-味唾並『l,2al吼兔

5 -〇將中間物43 (400毫克，0.93毫莫耳）與义基_哌嗉 (1.2當量，〇·125毫升，1.13毫莫耳）偶合並依實施例 14所述之方法處理’在經CH2C12 /二異丙謎中結晶可付標題化合物（70宅克’ 17%) ; ni.p. i5〇°c ;丨APCI MS] m/z 447 (MH+)。 ’

1〇甲基-吡啶二2二^：bH2-(4_(嗎咁-4H 基)-苯基V吡啶-4-基1-咪唑並丨

Q 15 中間物30 (310毫克，0.79毫莫耳)與嗎啉（1.5當量，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0.1毫升，1.2毫莫耳)在無水二氯乙烷(30毫升）中加入三乙醯硼氫化鈉（1.5當量，232毫克，1.2毫莫耳）並將混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物乙1 NNaOH 鹼化並將水層以CH2C12萃取。收集有機萃取物於硫酸鈉下乾燥，過濾並濃縮。濃縮物於乙酸乙酯中再結晶可得標題化合物為一白色固體（194毫克，53%) ; m.p· 20 156°C ; [APCI MS] m/z 462.28 (MH+)。

_β·私例_L7 · 3-『2-(4-(嗎咐-4-基-甲基笨基^比g定-4-基1_ •咪唑並丨1.2al吡啶 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 200413366 A7 B7 五、發明說明（50) 中間物31 (1.1克，2.9毫莫耳）與嗎咁(307微升，3.5 毫莫耳）偶'合並依實施例16所述之方法處理，在經矽膠層析（CH2Cl2/MeOH，90 : 10)純化後可得標題化合物（1.1 克，85%) ; m.p. 80。〇(裂解）；[APCI MS] m/z 448 (MH+)。 5 宜AM 18 : 2-(3-氣-4-氣-茉噁咁-4-基-甲某）- 苯基V吡啶-4-基1_咪唑並丨12叫外h嘧

中間物32 (0.35克，0.82毫莫耳）與嗎咁(0.107毫升， 1.5當量，1.23毫莫耳）偶合並依實施例16所述之方法處理，在經CH2C12/二異丙醚中結晶後，可得標題化合物（45 毫克，11%) ; mp 189°c ; [Apci MS] m/z 499 (MH+) 〇實施例 19 : 2-(3,4-二氟吡咯烷-1-基-甲基）-笨基V吡啶-4-某1_咪4祐p.，2al吡啶

Q 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將中間物33 (0.3克，0.73毫莫耳）與吡咯烷(0.09毫升’ 1.5當量，1·1毫莫耳）偶合並依實施例16所述之方法處理，在經在經CH2C12/戊烷中結晶後，可得標題化合物為一黃色粉末(51毫克，45%) ; m.p. 155°C ; T〇F MS ES+C29H24F2N4正確質量計算值為：467.2047 (MH+)。測試值：467.2063 (ΜΗ +)。 2-(3,4-二氣_茉某）-3-『2-(4-(嗎咁-1-基-甲基基)^比啶-4-基1_咣崦祓丨1.2a〗吡嘧 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 A7 B7 五、發明說明（5i)

將中間物33 (0.3克，0·73毫莫耳）與嗎啉(0.095毫升， 5 1.1毫莫耳）偶合並依實施例16所述之方法處理，在經 CH2C12 /戊烧中結晶後，可得標題化合物為一白色粉末 (135 毫克，38%) ; m.p· 205°C ; TOF MS ES+ C29H24F2N40正確質量計算值為：483.1996 (MH+)。測試值：483.2030 (MH +)。實施例21 : 6·氮-2-(6•甲基·吡啶-2-基V3-丨2-(4_(嗎咁-4_ 基-甲基）笨基V吡啶-4-基1-咪唑並『l，2al吡啶

15將中間物34 (0.40克，0.94毫莫耳）與嗎咁(0.123毫升，1.41毫莫耳）偶合並依實施例16所述之方法處理，在經自二***中結晶後，可得標題化合物（129毫克，28%) ; m.p. 157°C ; [APCI MS] m/z 496 (MH+)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例22 · 7-甲基-2-(6-曱基-口比口定-2-基嗎口林 4-基-甲基）笨基:吡啶-4-基μ咪唑並丨l，2al吡啶

將中間物35 (270毫克，0.66毫莫耳）與嗎咁(0.09毫 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 A7 B7 五、發明說明（52 升，1毫莫耳）偶合並依實施例16所述之方法處理，在經自EtOAc中結晶後，可得標題化合物（68毫克， 22%) ; m.p· 188°C ; TOF MS ES+ C30H29N5O 正確質量計算值為：476.2450 (MH+)。測試值：476.2445 (ΜΗ +)。 10 實施例23 : 6-氮-2-(6-甲基-口比啶-2_某彳毗吟校· 1-基-曱某）茉基吡啶-4-基1-咪唑並[l,2al吡啶

15 將中間物34 (0.30克，0.7毫莫耳）與砒咯烷(0.09毫升，1.06毫莫耳）偶合並依實施例16所述之方法處理，在經矽膠層析乙CH2C12 /MeOH (90 : 10然後80 : 10)沖提純化後，可得標題化合物為一白色粉末（122毫克，36%) ; m.p· 134°C ; TOF MS ES+ C29H26C1N5 正確質量計算值為·· 480.1955 (MH+)。測試值：480.1900 (MH +) 〇實施例24 : 8-甲基-2彳6-甲某-吡啶-2-某V3-『2-(4-(嗎咁： 4-基-甲篡）苯基)-吡啶-4-某1-咪唑並『L2al吡啶經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

將中間物36 (400毫克，0.99毫莫耳）與嗎咁(〇·13毫升，1.49毫莫耳）偶合並依實施例16所述之方法處理’在經與CH2CI2 /戊烧研磨後，可得標題化合物為一白色固體（198 毫克，42.13%) ; m.p. 122°C ; [APCI MS] m/z 476 (MH+)。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366

5

$)中容===克’0.99毫莫耳)之二氣甲烷(20毫 ϋί化納&^貌⑼13毫升，W毫莫耳)與三Λ 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 l ch^ci^ fίί iic。剩餘物溶於二氣甲烧並加人二液(1N，U毫升，L3毫莫耳）。所得

ΐ二ίϊίί一異丙謎洗務並乾燥可得標題化合物 y 汽色口體（322 毫克，71%) ; m.p· 1970C ; 4 NMR (300 MHz DMS〇-d6) δ ppm : 8·95 (d，1Η)，8·45 (m，2H)， ϋ2^，7 95 (t，1H)，7 8 (d，2H)，7 75 (m，3H)，7 5 o o, ；25 ,(t； 1HX 4 4 ^ 2H>^ 3 3 ^ 2H)^ 3 05 (m? =，2·95 (s，3H)，2.5 (s，3H)，2 〇5 (m，2H)，1.9 (m, 魅例四氡吡喃-4_基）胺基羰基）-苯基）-

中間物21 (0.224克，0.638毫莫耳）與中間物1〇 (0.206 克，0.83毫莫耳）偶合並依實施例1所述之方法處理， -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413366 A7 B7 五、發明說明（54) 在經矽膠層析（CH2C12/MeOH，90 : 10)純化後可得。標題化合物為一黃色粉末(0.057克，19%) ; m.p· 179°C ; [APCI MS] m/z 476 (MH+)。實施例27 ·· 3-丨2-(4-((四氡吡喃基蓋基V苯基) 吡啶-4-某1-2-(6 -甲基-吡啶-2-基p比咬

中間物22 (300毫克，0. 82毫莫耳）與中間物1〇 (266 10毫克，1.07毫莫耳）偶合並依實施例1所述之方法處理，在經矽膠層析（CH2C12/MeOH，90 : 1〇)純化後可得標題化合物為一黃色粉末(0.057克，19%) ; m.p. 128 °C ; [APCI MS] m/z 490 (MH+)。實施例28 : 2-(3-氮·茉基）-342-(4+四氢吡喃基羰基茉基）-吡啶-4-基1-咪唑#丨L2al吡啶

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物28 (300毫克，0.78毫莫耳）與中間物1〇 (253毫克，1.02毫莫耳）偶合並依實施例1所述之方法處理’ 20在經矽膠層析（CH2Cl2/MeOH，90 ·· 10)純化後可得― 題化合物為一黃色粉末（51克，13%) ; m.p. 234°C ; Η NMR (300 MHz CDC13) δ ppm ： 7.85 (d5 2H), 7.75 (d9 2H)，7.65-7.55 (m，4H)，7.45-7.35 (m5 6H)，7.2 (m，1H)， 6 (d，1H)，4.2 (m，1H)，4 (m，2H)，3.5 (m，2H)，2 (m，2H) 1.6 (m，2H)。 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 A7 B7 五、發明說明（55 ) 實施例29 : 2-(6-甲基-吡啶-2-基)嗎咁_4_基）毅基）-笨基吼p定-4-基1-口米0坐並丨1,2a] 卜,〇空

〇在中間物37 (500毫克，1.23毫莫耳）之DMF (30毫升) 溶液中加入嗎咻（0.13毫升，1.48毫莫耳），HOBT (200 毫克，1.48毫莫耳），EDCI (283毫克，1.48毫莫耳）與三乙基胺（0.21毫升，1.48毫莫耳）並將混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物於CH2C12與1 N氢氧化鈉溶液中萃取。相分離並收集有機相以水洗，於硫酸納下乾 10燥，過濾並在減壓下濃縮。剩餘物經矽膠層析（CH2C12 /MeOH，95 : 5)純化後可得（在與二異丙醚斫磨後)標題化合物為一黃色固體（147毫克，25.13%) ; ιη·Ρ· 11〇〇C ; [APCI MS] m/z 476.33 (ΜΗ+)。實施例 30 : 2-(6-甲基-吼啶-2-某基胺基）羰基V茉某V吡啶-4·•基μ咪唑並丨

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物37 (400毫克，0.98毫莫耳）與3-甲氧基丙胺 (0.11毫升，1.18毫莫耳）偶合並依备施例29所述之方 20法處理，在經與二氣甲烷/戍烷研磨後，可得標題化合物為一淡黃色固體(210宅克’ 44.69%) ; m.P. 165 C ; [APCI MS] m/z 478.36 (MH+) 〇實施例 31 : 8•甲基-2_(6-曱基定_2_基咁-4 -基）羰某V茉基）-虫变咪唑並『1, -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（X 297公釐） 200413366 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（57 A7 B7

20 中間物27 (500毫兄υ，1.32毫莫耳）與中間物12 (545 毫克，1.72毫莫耳）偶合並依實施例1所述之方法處理可得標題化合物為一黃色油狀物（543毫克， 84%) ; [APCI MS] m/z 490 (ΜΗ+)。實施例32 : 8-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基乙基-哌啳-4-基）羰基笨基吡啶-4-基1-咪唑並fl，2al 吡唆

10 中間物27 (500毫克，1.32毫莫耳）與中間物13 (591 毫克，1.72毫莫耳）偶合並依實施例1所述之方法處理可得標題化合物為一黃色油狀物（316毫克， 46%) ; m.p· 212°C ; TOF MS ES+ C32H32N60 正確質量計算值為：517.2715 (MH+)。測試值：517.2751 (ΜΗ +)。實施例33 : 2-(6-氟-吡啶-2-基(嗎咁-4-基）羰基V苯基口比p定-4-基1-口米p坐並「1,2al °比p定

15 中間物29 (200毫克，0.54毫莫耳）與中間物12 (224 毫克，0.7毫莫耳）偶合並依實施例1所述之方法處理可得標題化合物為一白色固體（30毫克，12%) ; m.p. 191°C ;TOFMSES+C28H22N502F 正確質量計算值為： -SS~ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413366 A7 _ B7 五、發明說明（57 ) 480.1836 (MH+)。測試值：480.1.756 (MH +)。复列34 : 2彳吡啶-2-某V3-{2·丨4-((吡咯烷-1-某）乙氣基上_苯基吡啶-4_基1-咪唑並『l.2al吡啶

中，物44 (140亳克，〇.〇3毫莫耳）與吡咯烷(0.75毫升 9晕莫耳）之EtOH (5毫升）溶液加熱迴流6天。冷卻後加入水並將產物以CH2C12萃取。有機相於硫酸鈉下乾 1()燥，過濾並將濾液在減壓下蒸發。剩餘物經矽膠層析以CH2C12 /MeOH/TEA(80 : 20 : 1%)沖提純化後可得標題化合物（13 毫克，10%) ; [APCI MS] m/z 462 (MH+) ； !H NMR (300 MHz CDC13) δ ppm ： 8.75 (d5 1H)，8.5 (d，1H)，8.15 (d，1H)，7.9 (m，3H)，7.85 (s，1H)， 7.7 (m，2H)，7.3 (m，2H)，7·2 (m，1H)，7 (d，2H)，6.85 (t, 1H)，4.2 (t，2H)，3 (t，2H)，2.75 (m，4H)，1.85 (m, 4H)。 15复施例35 : 2-(6-甲基-吡啶-2-某V3-{2-丨4-(2彳二甲某胺基）乙氧基V策某V吡啶-4_基1-咪唑並丨l，2al吡啶

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20中間物45 (300毫克，6.2毫莫耳）與二曱基胺(40%水溶液’ 2毫升）的THF(2毫升）溶液在室溫下攪拌18小時。冷卻後加入水並將產物以CH2C12萃取。有機相於硫酸鈉下乾燥，過濾並將濾液在減壓下蒸去溶劑可得標題化合物為一橘色膠（135毫克，48%) ; [APCI MS] m/z 450 (MH+) ； lU NMR (300 MHz CDC13) δ ppm ： 8.8 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 A7 _______________B7

五、發明說明（W (d，1H)，8.2 (d，1H)，7.95 (m，3H)，7·75 (m，2H)，7·6 (t， 7 3 (m，1H)，7 05 (m，3H)，6 9 化 1H)， 4.25 (t，2H)，3 (t，2H)，2.55 (s，6H)，2.4 (s，3H)。實掩^ 36丄笨基ν3_{2_Γ4_ί2彳二甲某胺某πι 基)-苯基:4'基μ咪唑並Π .2al吡嘧

10 中間物46 (300毫克，0.6毫莫耳）與二甲基胺(40%水溶液，2毫升）偶合並依實施例35所述之方法處理，在經矽膠以二氣曱烷/甲醇(90 : 10然後80 : 20)沖提層析純化後’可得標題化合物為一黃色膠(98毫克，35%); TOF MS ES+ C28H25C1N40正確質量計算值為： 469.1795 (MH+)。測試值：469.1723 (MH+); 4 NMR (300 MHz CDC13) δ ppm : 8.8 (d，1H)，8.1 (d，1H)，7.9 (d，2H), 7.8 (s，1H)，7.7 (m，2H)，7·45 (d，lH)，7.25 (m， 3H)，7.2 (m5 1H)，7 (d，2H)，6.85 (t，1H)，4.35 (t，2H)， 15 3.25 (t，2H)，2.7 (s，6H)。實施例37 : 2-n-氣基）-3-{2_丨4_(2_(吡咯烷-1-篡V, 氧基V笨某比唆-4-基1-喃唾並『l，2a~Kb。定 2〇 Ο

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物46 (300毫克，0.59毫莫耳）與砒咯烷(〇.5毫升，5·96毫莫耳）偶合並依實施例34所述之方法處理’在經與戊烷研磨後，可得標題化合物為一淡黃色固體（80 毫克，27.1%) ; m.p· 298 °C ; TOF MS ES. -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 A7 五、發明說明（59 ) C3〇H27C1N4〇正確質量計算偉為：495.1952 (MH+)。測試值：495.1957 +；) 复^例38 : 7-甲某-2-Γ6-甲基-口比啶-2-某）_3_{244-(2彳吡翌A-1-基）乙氣基V茉某V吡啶-4-基1-咪唑並[l，2al吡啶

中間物47 (426毫克，0.85毫莫耳）與吡咯烷(0.71毫升，8.55毫莫耳）偶合並依實施例34所述之方法處理，在經與戊烷研磨後，可得標題化合物為一淡黃色固體（102 毫克，24.4%) ; m.p· 163 °C ; TOF MS ES+ CnHnNsO正確質量計算值為：490.2607 (MH+)。測試值：490.2600 (MH +)。 _施例39 : 7-甲某_2彳6_甲某-吡啶-2-某V3-{244-(2-(嗎也-4-基）乙氧基茉某v吡啶-4-基1-咪唑複丨L2al吡啶

經濟部智慧財產局員H消費合作社印製中間，47 (426毫克，0·85毫莫耳）與嗎咁(0.74亳升， 8·55毫莫耳）偶合並依實施例34所述之方法處理可得標題化合物為一橘色泡沫(357毫克，82.64%) ; TOF 20 MS ES+C31H31N502 正確質量計算值為：506.2556 (MH+)。測試值：506.2534 (MH +); 4 NMR (300 MHz CDC13) δ ppm : 8.8 (d，1H)，8.05 (d5 1H), 7.9 (m， 3H)，7.7 (d，1H)，7.6 (t，1H)，7.5 (s，1H)，7.35 (d5 1H)，7 (m，3H)，6.7 (d，1H)，4.2 (t5 2H)，3·8 (m，4H)，2.85 (t5 2H)5 2.6 (m? 4H)5 2.45 (s5 3H)5 2.4 (s5 3H) 〇 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 A7 B7 五、發明說明（60 ) 10 15 實族例 40 : 3-甲某-2-Γ6-甲某-p比0定-2·基）-3-{2-『4-(2-(口二咯烷-1-基某V芙某V吡啶_4_基〗-咪唑並丨1，2^0!!!

中間物48 (389毫克，0.78毫莫耳）與吡咯烷(〇·65毫升，7.8毫莫耳）偶合並依實施例34所述之方法處理可得標題化合物為一膠狀固體（160毫克，41.9%) ; [APCI MS] m/z 490 (MH+) ； NMR (300 MHz CDC13) δ ppm : 8·75 (d，1H)，8.05 (d5 1H)，7.9 (m5 3H)，7.7 (d， 1H)，7.55 (t，1H)，7·3 (d，1H)，7.05 (m，2H)，6.95 (d, 2H)，6·7 (t，1H)，4.25 (t，2H)，3.05 (t，2H)，2·9 (m，4’H) 2.7 (s，3H), 2.4 (s，3H)，1.95 (m，4H) 〇 ’ 實施例41 · 7_曱基-2-(6-甲基-吼g定-2-基）-3-1 -甲基-咪唑-4-P曱氣某V笨基V吡啶-4-基1-咪唑祓丨1

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在中間物42 (0·4克，1.02毫莫耳）之DMF (2〇毫升）中逐滴加入氢化鈉（60%在礦油中，ι〇1毫克，2 55 ^ 耳）並在室溫下攪拌18小時。加入中間物7 (173 1.32毫莫耳）然後將混合物在6〇它下攪拌3天。反庫、、B =中並以CH2Cl2萃取。收出來ίίί =取ft硫酸鈉下乾燥，過濾並將濾液在減壓下f機 Ϊ =膠以二氯甲烧/甲醇(9〇: 1〇)沖提層 Ϊ = ί f以二異丙鍵研磨後)標題化合物為一 κ 色口體（130 宅克，26%) ; m.p· 217 〇C ; TOF MS ES+ -62- 200413366 A7 B7 五、發明說明（61) C30H26N6O正確質量計算值為：487.2246 (MH+)。測試值：487.2247 (MH +) 〇實施例42 : 2彳6-甲某-吡啶篡）-3-{2丄4-(1-曱H 唑-4基）曱氧基V茉某V吡啶-4-某1-咪峻JjH，2al吡啶

中間物39 (400毫克，1.06亳莫耳）與中間物7 (212毫克，1.27毫莫耳）偶合並依實施例41所述之方法處理，在經與二異丙醚研磨後，可得標題化合物為一白 10 色固體(200 亳克，40%) ; m.p. 120 °C ; [APCI MS] m/z 473 (MH+) 〇實施例43 ·· 7·甲某-2-(6-甲某-吡嘧-2_臬）-3_{2_Γ4彳胺基魏基甲氧基V笨基1·吡咬-4-某卜啼崦祓『l，2al吡啶

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在中間物42 (500毫克，1.27毫莫耳）之丙酮溶液中 (25亳升）中加入碳酸铯(623毫克，L91毫莫耳）及溴乙驢胺（264毫克，1.91毫莫耳）並將混合物加熱迴流48 小時。冷卻後，反應混合物於水和CH2C12之間萃取。相分離並收集分離出來的有機層於硫酸鈉下乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。剩餘物在經矽膠以二氣甲烧/曱醇(95 : 5)沖提層析純化後，可得（經以戊院/乙酸乙酯研磨後）標題化合物（133毫克，23%) ; m.p. 213 °C ; [APCI MS] m/z 450 (MH+)。 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 A7 B7 、發明說明 10 15

t間fQH5*’ 127毫莫耳)與乙酿胺漠（0.264 理，莫耳）偶合並依實施例43所述之方法處克，’ ίιίν、二異丙醚研磨後，可得標題化合物（0.08 !4/〇) ^ m.p. 183 °C ； [APCI MS] m/z 450 (MH+)( 基 V3_{244 彳嗎咁 HV 矣美1^咬_4-基卜咪4祐μ 2ai吡啶

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 奎物20 (3克，8·04毫莫耳）之二氣甲烷溶液中（8〇 ^升,)中加。聚合物支撐之溴化物（5.03克，8.04亳莫抖將懸ί物在室溫下攪拌3小時。將懸浮物過濾，以乙醇洗滌。於收集的濾液及洗液中加入2_胺基疋（I;〗克，ΐ6·08毫莫耳）並將混合物加熱迴流μ小冷卻後，剩餘物於水和CH2C12之間萃取。收集有硫酸鈉下乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。物在經矽膠（二氣甲烷/曱醇，: 2然後95 : 5沖層析純化後，可得（經以二異丙醚研磨後）標題化合物（12 克 ’ 33.38%) ; m.p· 19〇它；TOF MS ES+ C28H25Ns〇正確質量計算值為：448.2137 (MH+)。測試值·· 448.2081 (MH +)。 -64- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 X 297公麓） 200413366 A7 B7 五、發明說明（63 ) 實施例46^L_7-见基_2·(6-甲基-吡啶_2_基）_3_(2_丨4_d 口林_4_基基)二％〇定_4-基μ咪唾祐p jal口比啶

中間物20 (1.27克，3.4毫莫耳）依實施例45所述之方法處理，在經與二異丙醚研磨後，可得標題化合物（〇6 克，38.22%)」m.p· 208 °C ; TOF MS ES+ C29H27N5〇正確質量計算值為：462.2294 (MH+)。測試值： 462.2263 (MH +)。 10 生物學本發明之生物活性可經由下列試驗來評估：試驗1 (細胞轉縴謎.給、本發明之化合物在抑制TGF-β傳訊之潛力可用，例如，下列之體外試驗來描述。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15本試驗是在HepG2與連結到螢光素酶（螢火蟲）報導之基因的PAI-1啟動子（已知為一強烈的TGF-β反應啟動子）穩定的轉化中完成。此化合物是依其曝露在TGF-β下抑制細胞中螢光素酶之活性的能力來選擇。此外，細胞可以與不受TGF-β感應啟動子驅使且可作為毒性控制之第二營光素酶(Renilla)轉染。在含200 μΐ之含血清的培養基中，使用多重滴裝置，在 20每孔35000個細胞的濃度下以經安定轉染之細胞林接種 96管狀微盤。這些盤放置在細胞培養器中。 18至24小時後（第二天），啟動細胞培養程序。細胞以 TGF-β及濃度範圍在50ηΜ至l〇pM(DMSO最終濃度 1%)之候選化合物培養。在此試驗中所用的TGF-β (rhTGF_e)之最終濃度為1 ng/L。在TGF-β加入之前， -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413366 A7 B7 發明說明 5 10 15 細胞以候選化合，培養15_3〇分鐘。本試驗反應最終的體積為150 μΐ。每一孔中只含有一種化合物且其對pA 1啟動子之效應被監視中。 _ 弟11與12搁作為控制組。第11棚含有$個孔其中細胞是在TGF-β存在下培養並無候選化合物。第n欄是用來決定’’參~考TGF-β誘導的螢火蟲螢光素酶值，，相對於在本試驗之管（定量抑制活性用）中所測試之值。在第、 A12至D12孔中，細胞在介質中成長而無TGF-β。由這些位置所獲得的螢火蟲螢光素酶值是代表，，基本的螢火蟲螢光素酶活性”。在E12至H12孔中，細胞在TGF-β 與500 μΜ CPO (環戊烯綱，Sigma)，一種細胞毒性化合巧，存在中培養。在螢火蟲及螢光素酶活性(於第η欄獲得者約在50%左右）降低下毒性會顯現出來。在18至24小時（第三天），開始螢光素酶定量程序。下列反應在使用取自雙螢光素酶試驗組(Dual Luciferase Assay Kit，Promega)獲得的試劑中完成。細胞清洗並以添加10 μΐ非活性溶化緩衝劑溶化之(Pr〇mega)。接著攪拌（15至30分鐘）這些盤的螢光素酶活性可自雙注射器發光儀(BMG lumistar)讀取。為此，連續注入5〇 μ1的螢光^酶試劑及50 μΐ ’’Stop & Glo”緩衝劑以定量二種螢光素酶之活性。由此量測所獲得的數據被處理並以適當軟體分析之。自All至H11孔（第Π欄只含）中獲得之平均螢光素酶活性值被認為代表1〇〇%且自A12至D12孔 (細^胞只在介質中）中所獲得的值可得一基線(〇%)。對每試驗的化合物，均可由圖表決定之IC5〇值建立其濃度感應曲線。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 H致2 (ALK5 #光極化試驗、 ^螢光核接合之碟酸轉換促進酶抑制劑可被用為螢光性、配體可監控其他化合物的競爭鍵結以得激酶。由鍵結 $ =體釋出到溶液中而引起的平面極光去極化之增加可為極性/各向異性值。此說明書詳述綠標配體若丹明使用重組GST-ALK 5 (剩餘物198_5〇3)之試驗中的使 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200413366 A7 五、發明說明（65 ) 用0 試驗緩衝成分：62.5 mM Hepes pH 7.5 (Sigma H-4034)， 1 mM DTT (Sigma D-0632) ^ 12.5 mM MgCl2 (Sigma M-9272)，1.25 mM CHAPS (Signa C-3023)。 5 說明：固體化合物原料溶解於100% DMSO中以得1 mM濃度並轉移到第1欄，96孔之第A至Η列，U形底，聚丙烯板(Costar #3365)以製得化合物板。這些化合物連續被稀釋(3倍100% DMSO中）跨越板子到第11攔以對每個測試化合物產生11種濃度。第12攔只有 DMSO。以Rapidplate™_96將1 μΐ樣品自每個孔中轉移 1()到96-孔，黑色，U形底，未處理盤中以產生試驗盤。 ALK5加到含有上述化合物之試驗緩衝劑及1 ηΜ的若丹明綠標配位基中因此ALK5之最終濃度為以酵素滴定之活性位置為基準的10 ηΜ。酵素/配體試劑（39 μΐ)加到前述製備之試驗板中的每一孔。一控制組化合物（1 μΐ)加到第12襴’第Ε到Η列以得低的控制值。這些盤可立即 15於LJL Acquest螢光讀取機（分子元件序號Aqi〇48)中分別讀取激發’放射及485 nm，530 nm及505 nm之二色經濟部智慧財產局員工消費合作社印製性滤光為。母個管的螢光極化可由讀取機計算秋後輸入曲線配式軟體中以建立濃度感應曲線。2‘化 (noraialization)可由高控制組（第12攔，A_D列，ί μι DMSO)與低控制組（第12攔，Ε_η列，1 μ1控制化合物）之相對關係決定。然後可計算每個化合物的IC5〇。 20 … 以上述忒驗所有本發明之實施例顯示ALK5受體調節劑活性（具IC5〇值在i至200 nM範圍中）及TGF_p細胞活性（具IC50值在0.001至10 μΜ範圍中）。 3-[2-(4-甲石黃醯基-苯基)_吡啶_4_基]_2_(6_甲基-吡唆_2_ -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200413366 A7 B7 五、發明說明（66 ) 基）-咪唑-[1,2a]吡啶（實施例6)顯示ALK5受體調節體活性為11 nM且TGF-β細胞活性為125 nM。 7-甲基-2-(6-甲基比°定-2-基）-3-(2-14-(2-11比略烧-1-基）乙氧基]苯基}-吡啶-4-基卜咪唑[l，2a]吡啶（實施例38)顯示 ALK5受體調節體活性為15nM且TGF-β細胞活性為 127 nM。 [簡單圖示說明] 無經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

200413366 A8 B8 C8 ____D8 六、申請專利範圍 1· 一式(I)化合物，一種藥物可接受鹽，溶劑化物或衍生物

其中 ίο X 是 N 或 CH; R1是Η ’ Cl〜6烧基，Cl〜6 '烯基，Cl〜6烧氧基，鹵素，CN，全氟Ciw烷基，全氟烷氧基， NR5R6，-(CH2)nNR5R6，-0(CH2)n0R7，-0(CH2)nHet，-0(CH2)nNR5R6，-C0NR5R6，-C(O) R7，-CO(CH2)nNR5R6，-S02R7，- 15 S02NR5R6，-NR5S02R7，-NR5COR7 及- 0(CH2)nC0NR5R6 ； R2是H，Q〜6烷基，鹵素，CN或全氟烷基； R3是H或鹵素；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4是Η，鹵素，烷基或-NR5R6 ; 20 其中 R5和R6為分別選自Η，烷基，全氟(^〜6烷基，Het，或烷氧基烷基；或R5及 R6與和其連結之N原子一起形成飽和或不飽和的，可含一或多個選自N，S，0之雜原子的 -69 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 200413366 A8 B8 C8 D8

六、申請專利範圍 3、4、5、6或7元環，且其中環上可再有_ 多個選自鹵素(例如F，C卜Br)，CN，，或 OH，-OCF3，Ci〜6烷基及C!〜6烷氧基之取代基； R7可選自Η或Q〜6烷基； Het是可含有一個或多個選自N，S，Ο之雜焉可被Q〜6烧基取代的5或6-元經碳鍵聯；^ 基，其可為飽和，不飽和或芳香環；玉 <雜衣 η為1〜4 ; 10 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X 為Ν 3·根坪，一前述申請專利範圍之化合物，其 NR R，-(CH2)nNR5R6，_〇(CH2)nOR7，- 疋· 15 〇(CH72)nHet ’ _CONr5r6，_CO(CH2)nNR5R6 或· 範圍之化合物’其中於是經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 任一前述申請專利範圍之化合物，其中R3是 Η 6. f ί象3是申請專利範圍之化合物，其中 X是本紙張尺度適财目® -70 - 200413366 A8 B8 C8 D8

申請專利範圍申㉟範圍之化合物’其中x是 1據 1¾利範圍之化合物，其中以是 10 H气：：述申請專利範圍之化合物，其中R5和R6 為7刀別1自H，甲基或Het;或R5及R6與和其連結原子一起形成飽和或不飽和的，可含一或多個° ^ 1^，8，〇之雜原子的3、4、5、6或7元環，日其中環上可再有一或多個選自鹵素(例如F，C卜 =)，CN ’ -CF3 ’ -0H，_〇CF3，Ci 〜6 烷基及 c 氧基之取代基； 1〜6沉 10· t艮據任一前述申請專利範圍之化合物，其中汉5和 R為分別選自Η，甲基或四氫吡喃；或r5及R6與和 15 其連結之Ν原子一起形成嗎咐，吨洛烧，唆嗔環，其中各自可被鹵素G?i^F，a，Br)，CN，-CF3，_ OH，-〇CF3 ’ 烷基或Cl〜4烷氧基取代。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 11·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 X是Ν ; R1 tNR5R6，-(CH2)nNR5R6，-0(CH2)nNR5R6，-〇(CH2)n-Het，-CONR5R6，-CO(CH2)nNR5R6 或-S〇2R7。 R2是Η，Ci〜6烷基，氣或f ; 71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200413366 Α8 Β8 C8 D8 、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製申請專利範圍 R3是Η或氟； R4是Η，CN6烷基或鹵素；其中 5 R5和R6為分別選自Η，甲基或Het;或R5及R6與和其連結之N原子一起形成飽和或不飽和的，可含一或多個選自N，S，0之雜原子的3、4、 5、6或7元環，且其中環上可再有一或多個選自鹵素(例如 F，Cl，Br)，CN，-CF3，_OH， OCF3 ’ Ci〜4烧基及Ci〜4烧氧基之取代基； 1〇 R7可選自Η或烷基； Het是一個5-6元經C鍵結之雜環基，其可含有一個或多個選自N，S，0之雜原子的飽和，不飽和或芳香環，且可被Ci〜6烷基取代； η為1〜4 ; 15 12.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物可選自下列： 3-[2-(4-甲磺醯基-苯基)-吡啶-4-基]-2-(6-甲基-响啶- 2_基)-咪唑並[l，2a]吡啶(實施例6); 3-[2-(4-(嗎12林-4-基)-苯基)-^1比唆-4-基]-2-11比11定-2-基- 咪唑並[l，2a]吡啶(實施例14); 20 3-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)_苯基]-吡啶-4-基}-2-吡啶基)-咪唑並[l，2a]吡啶(實施例I5); 2-(6-曱基-吡啶-2-基)-3-[2-(4-(嗎啡-4-基甲基)-苯基)-吡啶-4-基]咪唑並[l，2a]吡啶(實施例16); 2-(6-甲基-口比口定·^-基)-3-{2-[4-(嗎π林-4-基)援基]笨 -72 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 A8 B8 C8 D8

申請專利範圍 5 10 15 .基卜比唆冰基卜米唾並[i»比咬(實施例Μ); ^ -土卜米ϋ坐並[!，2a]吡啶（實施例別）； 7乙lifi6其甲Λ_2-基) 3·{2_[4_(鱗燒小基) ϋ基]_本基卜岭4_基咐並[12a]ntbe定(實麵j 7;甲基·2_(6-甲基-吡啶冬基) 及其藥物可接受鹽，溶劑化物及衍生物。 13圍包含前述贿—射請專利範義的化口物及藥物可接受的載體或稀釋劑。14 ά種ν根據申請專利範圍第Μ2項所定義之化入物為 Ε5;;物中由—受體傳介之“ 韓線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 15 撰範圍„第14項之顧’其中的失調可關節、极a… 項4應用，具中的类病重型腎臟病’傷口癒合，關節 i 氣、1月臟病，充血性心臟衰蝎，潰瘍，阿兹海默症，動脈硬化，腹膜及皮下魏‘、、、二變占主要成份的任何疾病，包括，但3制月蜮、、戴維病變，肺纖維病變，及肝纖維病變[例如， -73 本紙張尺度適用格⑽靡公楚) 200413366 A8 B8 C8 _D8 六、申請專利範圍 B肝病毒(HBV)，C肝病毒(HCV)]，酒精引發性肝炎，腹膜後的纖維病變，腸系膜纖維病變，色素性肝硬變，初級膽肝硬化，子宮内膜異位，瘢瘤，血狹窄。 16.根據專利申請範圍第15項之應用，其中的失調是指腎臟纖維病變。、 17. —種如申請專利範圍第1-12項所定義之任何一個化合物，其可用作藥劑。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413366 (一）、本索指定代表爾爲：第圖（無) (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無

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