JP2005531600A - ヒトアデノシン−ａ３受容体へのリガンドとしての１，３，５−トリアジン誘導体 - Google Patents

ヒトアデノシン−ａ３受容体へのリガンドとしての１，３，５−トリアジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2005531600A
JP2005531600A JP2004509671A JP2004509671A JP2005531600A JP 2005531600 A JP2005531600 A JP 2005531600A JP 2004509671 A JP2004509671 A JP 2004509671A JP 2004509671 A JP2004509671 A JP 2004509671A JP 2005531600 A JP2005531600 A JP 2005531600A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
general formula
formula
group
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2004509671A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4590260B2 (ja
Inventor
デン・ハルトーク，ヤコブス・エイ・ジエイ
レインダース，ヤン・エイチ
バン・シヤレンブルク，グスターフ・ジエイ・エム
プラス−ラベス，マリア・エル
グスタフソン，ゲイリー・アール
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Healthcare Products BV
Original Assignee
Abbott Healthcare Products BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Healthcare Products BV filed Critical Abbott Healthcare Products BV
Publication of JP2005531600A publication Critical patent/JP2005531600A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4590260B2 publication Critical patent/JP4590260B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/50—Two nitrogen atoms with a halogen atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Virology (AREA)

Abstract

【化１】
Figure 2005531600

本発明は、ヒトアデノシン−Ａ３受容体へのリガンドである新規のトリアジン誘導体の群、ならびに活性成分としてそれらの化合物の少なくとも１種の薬理学的活性量を含む製薬学的組成物に関する。本発明は、一般式（１）〔式中、Ｙは一般式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）の基を表しそしてすべての他の記号は明細書中に記載の意味を有する〕の化合物に関する。

Description

本発明は、ヒトアデノシン−Ａ３受容体へのリガンドである新規のトリアジン誘導体の群に関する。本発明は、活性成分としてそれらの新規のトリアジン誘導体の少なくとも１種の薬理学的活性量を含む製薬学的組成物にも関する。
カフェインおよびテオフィリンは、二種の周知の天然化合物であり、アデノシン受容体と相互作用することによりそれらの薬理学的活性を発揮する。この発見は、アデノシン受容体研究に大きい影響を及ぼした。現在、４種類のアデノシン受容体が同定されそしてそれぞれＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３と呼ばれている。４種類すべて、７回膜貫通型Ｇ−タンパク質共役型受容体のスーパーファミリーに属する。アデノシン受容体は遍在性でありそして多数の各種生物学的プロセスに関与する。従って、過去数十年間に、アデノシン受容体リガンドの治療潜在能力は多数の研究的興味をもたらした。最近の総説は、非特許文献１および非特許文献２である。
さまざまなアデノシン受容体へのリガンドは、多数の特許出願および特許の主題である。それらのトリアジンの２種のみが記載されている。特許文献１は、ヒトアデノシン−Ａ１受容体へのナノモル親和性を示す一連の２，４−ビスフェニル置換トリアジンを記載している。
トリアジンを記載する第二の特許である特許文献２は、最も近い従来技術である。それは、ヒトアデノシン−Ａ３受容体へのリガンドである一連の置換１，３，５−トリアジンを記載し、それらの最強のものは１５ｎＭ程度の親和性を有する。
ＷＯ９９１１６３ 特開平１１−１５８０７３号公報 Ｓ．Ｈｅｓｓ，Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１，１５４７−１５６２，２００１。 Ｍ．Ａ．Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １２（４），４８９−５０１，２００２。
意外にも、置換基の新規の組合せを有する一連のトリアジン誘導体中で、一群の化合物が、低いナノモル範囲内でヒトアデノシン−Ａ３受容体への親和性を有することを示すことをここに発見した。
本発明は、一般式（１）
Figure 2005531600
〔式中、
Ｒ１は、ハロゲン、アルキル（１−３Ｃ）、Ｏ−アルキル（１−３Ｃ）、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ−（ジ）−アルキル（１−３Ｃ）、Ｎ−（ジ）−アルケニル（１−３Ｃ）、Ｎ−（ジ）−アルキニル（１−３Ｃ）、Ｎ−アルキル（１−３Ｃ）アルケニル（１−３Ｃ）、Ｎ−アルキル（１−３Ｃ）アルキニル（１−３Ｃ）、Ｎ−アルケニル（１−３Ｃ）アルキニル（１−３Ｃ）または場合により置換されているＣ２〜Ｃ８−シクロアルキルアミノ基を表し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、ハロゲン、アルキル（１−３Ｃ）、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル（１−３Ｃ）、
フェノキシ、ヒドロキシアルキル（１−３Ｃ）、アルコキシ（１−２Ｃ）−アルキル（１−２Ｃ）、フェニル、Ｎ−（ジ）−アルキル（１−３Ｃ）、
１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３を表しまたはＲ２およびＲ３はそれらが結合しているフェニル環と一緒になって、場合により置換されているベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソランまたはナフタレン環系を表し、
Ｘは、ＮＨ、Ｎ−アルキル（１−３Ｃ）、ＣＨ２、Ｏ、Ｓまたは炭素−炭素結合を表し、
Ｙは、一般式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）：
Figure 2005531600
〔式中、
Ｒ５は、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨのいずれかであり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル（１−３Ｃ）、フェニル、ＮＨ２、Ｎ−（ジ）−アルキル（１−３Ｃ）、ＯＨ、Ｏ−アルキル（１−３Ｃ）またはヒドロキシアルキル（１−２Ｃ）を表し、
ｎは、０、１または２の値を有し、
Ｒ７は、アルキル（１−３Ｃ）、ベンジル、ヒドロキシアルキル（１−２Ｃ）またはメトキシアルキル（１−２Ｃ）を表し、
Ｒ８およびＲ９は、独立してＨ、ハロゲン、アルキル（１−３Ｃ）、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル（１−３Ｃ）、Ｎ−（ジ）−アルキル（１−３Ｃ）、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、またはＳＯ２ＣＨ３を表し、
Ｒ１０は、Ｈまたはアルキル（１−３Ｃ）を表し、
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル（１−３Ｃ）、ベンジル、ヒドロキシアルキル（１−２Ｃ）またはメトキシアルキル（１−２Ｃ）を表し、
Ｚは、ＮＯＨ、ＮＯアルキル（１−３Ｃ）、ＯまたはＳを表す〕の基を表す〕
の化合物、および薬理学的に受容できるそれらの塩に関する。
置換基の記載中、「アルキル（１−３Ｃ）」の略号は、「メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル」を意味する。
本明細書中で、「Ｃ２〜Ｃ８シクロアルキルアミノ」とは、環内に炭素２〜８個を含むあらゆる環状アミンを意味する。シクロアルキルアミノ環は、他の原子を含んでもよくそして場合により置換されていてもよい。Ｃ２〜Ｃ８シクロアルキルアミノの例には、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジリジニル、ピロリニルなどが含まれる。
本明細書中で、「場合により置換される」とは、基がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、オキソ、ニトロ、アシル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、カルボキシルより選ばれた１個またはそれ以上の基によりさらに置換されていてもよくまたは置換されていなくてもよく、または２個の任意の置換基がそれらが結合している炭素原子と一緒になって窒素、酸素もしくは硫黄より選ばれる０，１もしくは２個のヘテロ原子を含む５〜６員環芳香族または非芳香族環を形成してもよいことを意味する。任意の置換基は、それ自体が追加的な任意の置換基を有してもよい。好ましい任意の置換基には、Ｃ１−３アルキル、例えばメチル、エチル、およびトリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、Ｃ１−３アルキルオキシ、例えばメトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシ、およびアミノが含まれる。
不斉炭素原子上の置換基がＲ−配置またはＳ配置のいずれかである式（１）を有するすべての化合物が本発明に属する。
プロドラッグ、すなわちいずれかの既知の経路によりヒトに投与された場合に式（１）を有する化合物に代謝される化合物も本発明に属する。特にこれは第一級および第二級アミノ基またはヒドロキシル基を有する化合物、すなわち典型的な例が式（９）を有する化合物であるものおよびその鏡像異性体に関する（下記参照）。かかる化合物は、有機酸と反応して式（１）を有する化合物に代謝できる化合物を生成できる。
本発明は、特に、Ｒ１がハロゲン、アルキル（１−３Ｃ）、Ｏ−アルキル（１−３Ｃ）、ＣＦ３、ＮＨ２またはＮ−（ジ）−アルキル（１−３Ｃ）を表す式（１）を有する化合物に関し、そしてその他の記号は上記の意味を有する。
さらに特定すると、本発明は、Ｒ１＝Ｃｌ、
Ｒ２＝Ｈ、Ｘ＝ＮＨ、Ｙが基（Ａ），（Ｂ）または（Ｃ）のいずれかであり、Ｒ６＝Ｈ、ｎ＝１、Ｚ＝Ｏ、Ｒ１０＝Ｈ、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１が上記の意味を有する式（１）を有する化合物に関し、そして以上に大要を記載したようなすべての可能な立体異性体およびプロドラッグを含み、従って一般式（２）、（３）および（４）により表される。
Figure 2005531600
さらに特定すると、本発明は、Ｒ５＝３−ＣＨ２ＯＨ、Ｒ７＝ＣＨ３、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９ ＝Ｈ、Ｒ１１＝ＣＨ３でありそしてＲ３およびＲ４が上記の意味を有する式（２）、（３）または（４）のいずれかの化合物に関し、そして以上に大要を記載したすべての可能な立体異性体およびプロドラッグを含み、従って一般式（５）、（６）および（７）により表される。
Figure 2005531600
さらに好ましくは、式（８）を有する化合物およびその鏡像異性体である。
Figure 2005531600
本発明の最良の様式は、式（９）により表される化合物である。
Figure 2005531600
この化合物は、ｐＫｉ９．０±０．３のヒトアデノシン−Ａ３受容体に対する親和性を有する。
本発明の化合物およびそれらの塩は、以下に大要を記載する一般的スキームに従って得ることができる。Ｒ１＝Ｃｌを有するそれらのものはスキーム１に従って合成される。
Figure 2005531600
この一般的スキームにおける第一段階の実験的詳細は
・Ｘ＝ＮＨに対しては、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６，１９９４，４３２６、
・Ｘ＝Ｎ−アルキルに対しては、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４５，１９９７，２９１、
・Ｘ＝ＣＨ２に対しては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５６，２０００，９７０５、
・Ｘ＝Ｏに対しては、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．７４，２０００，８３７、
・Ｘ＝Ｓに対しては、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ １９６７，４６６、そして
・Ｘ＝炭素−炭素結合に対してはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５６，２０００，９７０５
に記載されている。
Ｒ１＝ＦまたはＢｒを有する本発明の化合物は、相当するトリ−ハロ誘導体より全く同様にして得ることができる。実験的詳細は
・Ｒ１がＦである場合に対しては、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６（２６），４１９５−４２００，１９９３、および
・Ｒ１＝Ｂｒに対しては、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．８２，５３６，１９１０、
に記載されている。
Ｒ１＝Ｏ−アルキル（１−３Ｃ）またはアミン置換基：ＮＨ２、Ｎ−（ジ）−アルキル（１−３Ｃ）、Ｎ−（ジ）−アルケニル（１−３Ｃ）、Ｎ−（ジ）−アルキニル（１−３Ｃ）、Ｎ−アルキル（１−３Ｃ）アルケニル（１−３Ｃ）、Ｎ−アルキル（１−３Ｃ）アルキニル（１−３Ｃ）、Ｎ−アルケニル（１−３Ｃ）アルキニル（１−３Ｃ）または場合により置換されているＣ２〜Ｃ８シクロアルキルアミノ基のいずれかを有する本発明の化合物は、以下のスキーム２に大要を記載するクロロ誘導体のさらなる置換により得ることができる。
Figure 2005531600
実験的詳細は
・Ｒ１＝アルコキシに対しては、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ３１（５），８９５−９０９，１９９０、および
・Ｒ１＝（置換）アミンに対しては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４（１９９８）４０５１−４０５６、
に記載されている。
Ｒ１＝アルキル（１−３Ｃ）、ＣＦ３またはヨウ素を有する本発明の化合物は、以下のスキーム３に大要を記載する合成段階の順に従って得ることができる。
Figure 2005531600
実験的詳細は
・Ｒ１＝アルキルに対しては、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（５），８０５−８１８，１９９９、
・Ｒ１＝ＣＦ３に対しては、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ １９８８，（１０）６３８−６３９、および
・Ｒ１＝ヨウ素に対しては、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４１８１−４１８４、
に記載されている。
製薬学的に許容できる塩は、当該技術分野で周知の標準手順、例えば本発明の化合物を適合する酸と混合することを用いて得てもよい。
適合する酸付加塩は、無機酸、例えば塩化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸を用いて、または有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸を用いて形成できる。
一般式（１）の本発明の化合物、ならびにそれらの塩は、アデノシン−Ａ３（アンチ）アゴニスト活性を有する。それらは、アデノシン−Ａ３受容体が関与する障害、またはそれらの受容体の操作を介して治療できるものの治療に有用である。例えば、急性および慢性の疼痛、関節炎、多発性硬化症、喘息および乾癬を含む炎症性疾患；消化器系疾患、例えば潰瘍、炎症性腸疾患（クローン病）および潰瘍性結腸炎；アレルギー反応、例えば湿疹、アトピー性皮膚炎および鼻炎；心血管系障害、例えば心筋梗塞、不整脈、高血圧、血栓症、貧血、動脈硬化、狭心症、皮膚疾患、例えば蕁麻疹、エリテマトーデスおよびかゆみ症；緑内障などの眼科疾患；慢性閉塞性肺疾患、気管支炎および膵嚢胞性繊維症を含む呼吸器障害；種々の形の癲癇、卒中、鬱病、睡眠時無呼吸症を含む中枢神経系障害；認識および記憶の機能障害を特徴とする障害、例えばアルツハイマー病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン病、パーキンソン病、神経リハビリテーション（外傷後脳障害）；急性脳または脊髄損傷；糖尿病、骨粗鬆症、免疫系疾患、種々のガンおよび白血症、細菌およびウイルス感染症において有用である。
本発明の化合物のアデノシン−Ａ３受容体（アンチ）アゴニスト性は、以下に大要を記載する方法を用いて決定された。
ヒトアデノシン−Ａ ３ 受容体への受容体結合
ヒトアデノシン−Ａ３受容体への本化合物の親和性は、Ｃ．Ａ．サルヴァトールら「ヒトＡ３アデノシン受容体の分子クローニングおよび特性」（Ｃ．Ａ．Ｓａｌｖａｔｏｒｅ ｅｔ ａｌ．：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ Ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０，１０３６５−１０３６９，１９９３）に記載された受容体結合アッセイを用いて決定した。要約すると、膜調製物は、ヒトアデノシン−Ａ３受容体が安定して発現されるヒト組換え（ＨＥＫ２９３）細胞から得られた。適当な緩衝液中で希釈した１０μＭ〜０．１ｎＭまでの濃度範囲内の試験化合物の非存在または存在の〔１２５Ｉ〕−ＡＢ−ＭＥＣＡを用いて、２２℃で９０分間、膜をインキュベーションした。遊離放射能から結合放射能の分離はパッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）細胞ハーベスターを利用し、氷冷緩衝液を用いて数回洗浄したパッカードＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターを通す濾過により行った。結合放射能は、液体シンチレーションカクテル（マイクロシント（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ）０、パッカード）を用いるシンチレーションカウンター（トップカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）、パッカード）を用いて測定した。測定した放射能を置換試験化合物の濃度に対してプロットしそして置換曲線を４パラメーターロジスティック回帰法により計算して、ＩＣ５０曲線、すなわち放射リガンドの５０％が置換される置換化合物の濃度が得られた。アフィニティーｐＫ１値は、チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）式
ｐＫ１＝−ｌｏｇ（ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｄ））
〔式中、ＩＣ５０は以上に記載され、Ｓはモル／ｌで表したアッセイに使用した〔１２５ Ｉ〕−ＡＢ−ＭＥＣＡ濃度（典型的には０．１ｎＭ）であり、そしてＫｄはヒトアデノシン−Ａ３受容体に対する〔１２５Ｉ〕−ＡＢ−ＭＥＣＡの平衡解離定数である（０．２２ｎＭ）〕に従ってヒトアデノシン−Ａ３受容体に対する放射リガンド濃度およびその親和性に対するＩＣ５０曲線を補正して算出した。
本発明の化合物は、上記の結合アッセイにおいてアデノシン−Ａ３受容体への高い親和性を有する。この性質は、アデノシン−Ａ３受容体が関与する障害、またはそれらの受容体の操作を介して治療できる障害の治療に有用とさせる。
（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛〔４−クロロ−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェニルアミノ）−〔１，３，５〕トリアジン−２−イル〕−アミノ｝−１−フェニル−プロパン−１−オール
攪拌しながら−２０℃の温度に保持されたアセトニトリル（２０ｍｌ）中のシアヌル酸塩化物（１．８４ｇ）の溶液に、アセトニトリル（２０ｍｌ）中の３，４−メチレンジオキシ−アニリン（１．３７ｇ）およびアセトニトリル（２０ｍｌ）中のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．２９ｇ）の溶液を順番に滴下して加えた。−２０℃で１時間攪拌した後、アセトニトリル（２０ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（１．２９ｇ）およびアセトニトリル（２０ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン（１．５１ｇ）の溶液を順番に滴下して加えた。混合物を室温まで加温しそしてさらに２時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加えた後、有機層を水中のＨＣｌ溶液（１Ｍ、１００ｍｌ）、水中のＮａＯＨ溶液（１Ｍ、１００ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）を順番に用いて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮した。得られた生成物をシリカゲルおよび溶離剤としてヘプタン：酢酸エチル（３：１）の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成した純粋製品（式（９）、上記参照、実施例Ｂ−４４、表参照）が白色固体、収率８０％で得られた。
本発明は、下記の表に示した下記の特定の実施例を利用してさらに具体的に説明され、そして一般式
Figure 2005531600
〔式中、Ｙは一般式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）の基を表す〕
Figure 2005531600
により表される。
それらの実施例は、本発明をさらに詳細により具体的に説明することを意図するのみであり、従って、いかなる意味でも本発明の範囲を制限するとはみなされない。
Figure 2005531600
Figure 2005531600
Figure 2005531600
Figure 2005531600
Figure 2005531600
Figure 2005531600
プロドラッグの実施例
「プロドラッグ」の概念を例示するために、一般式（１０）を有する下記の化合物を調製した。
Figure 2005531600
式（１０）を有するプロドラッグは、ヒトアデノシン−Ａ３受容体に親和性を持たないが、しかし加水分解後にそれらは高度に活性の式（９）（上記参照）を有する化合物を生成する。

Claims (14)

  1. 一般式（１）
    Figure 2005531600
     〔式中、
    Ｒ１は、ハロゲン、アルキル（１−３Ｃ）、Ｏ−アルキル（１−３Ｃ）、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ−（ジ）−アルキル（１−３Ｃ）、Ｎ−（ジ）−アルケニル（１−３Ｃ）、Ｎ−（ジ）−アルキニル（１−３Ｃ）、Ｎ−アルキル（１−３Ｃ）アルケニル（１−３Ｃ）、Ｎ−アルキル（１−３Ｃ）アルキニル（１−３Ｃ）、Ｎ−アルケニル（１−３Ｃ）アルキニル（１−３Ｃ）または場合により置換されているＣ２〜Ｃ８−シクロアルキルアミノ基を表し、
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、ハロゲン、アルキル（１−３Ｃ）、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル（１−３Ｃ）、
    フェノキシ、ヒドロキシアルキル（１−３Ｃ）、アルコキシ（１−２Ｃ）−アルキル（１−２Ｃ）、フェニル、Ｎ−（ジ）−アルキル（１−３Ｃ）、
    １−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３を表しまたはＲ２およびＲ３はそれらが結合しているフェニル環と一緒になって、場合により置換されているベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソランまたはナフタレン環系を表し、
    Ｘは、ＮＨ、Ｎ−アルキル（１−３Ｃ）、ＣＨ２、Ｏ、Ｓまたは炭素−炭素結合を表し、
    Ｙは、一般式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）：
    Figure 2005531600
     〔式中、
    Ｒ５は、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨのいずれかであり、
    Ｒ６は、Ｈ、アルキル（１−３Ｃ）、フェニル、ＮＨ２、Ｎ−（ジ）−アルキル（１−３Ｃ）、ＯＨ、Ｏ−アルキル（１−３Ｃ）またはヒドロキシアルキル（１−２Ｃ）を表し、
    ｎは、０、１または２の値を有し、
    Ｒ７は、アルキル（１−３Ｃ）、ベンジル、ヒドロキシアルキル（１−２Ｃ）またはメトキシアルキル（１−２Ｃ）を表し、
    Ｒ８およびＲ９は、独立してＨ、ハロゲン、アルキル（１−３Ｃ）、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル（１−３Ｃ）、Ｎ−（ジ）−アルキル（１−３Ｃ）、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、またはＳＯ２ＣＨ３を表し、
    Ｒ１０は、Ｈまたはアルキル（１−３Ｃ）を表し、
    Ｒ１１は、Ｈ、アルキル（１−３Ｃ）、ベンジル、ヒドロキシアルキル（１−２Ｃ）またはメトキシアルキル（１−２Ｃ）を表し、
    Ｚは、ＮＯＨ、ＮＯアルキル（１−３Ｃ）、ＯまたはＳを表す〕の基を表す〕
    の化合物、薬理学的に受容できるそれらの塩、およびその中で存在する場合の不斉炭素原子上の置換基はＲ−配置またはＳ−配置のいずれかである式（１）を有するすべての化合物、ならびにそれらのプロドラッグ。
  2. 一般式（１）〔式中、Ｒ１が、ハロゲン、アルキル（１−３Ｃ）、Ｏ−アルキル（１−３Ｃ）、ＣＦ３、ＮＨ２またはＮ−（ジ）−アルキル（１−３Ｃ）を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立してＨ、ハロゲン、アルキル（１−３Ｃ）、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル（１−３Ｃ）、フェニル、Ｎ−（ジ）−アルキル（１−３Ｃ）、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３を表しまたはＲ２およびＲ３がそれらが結合しているフェニル環と一緒になってベンゾフラン、ベンゾジオキサン、またはベンゾジオキソラン環系を表し、Ｘが、ＮＨ、Ｎ−アルキル（１−３Ｃ）、ＣＨ２、Ｏ、Ｓまたは炭素−炭素結合を表し、Ｙが、一般式（Ａ）または（Ｂ）〔式中、Ｒ５が、ＯＨまたはＣＨ２ＯＨのいずれかであり、Ｒ６が、Ｈ、アルキル（１−３Ｃ）、フェニル、ＮＨ２、Ｎ−（ジ）−アルキル（１−３Ｃ）、ＯＨ、Ｏ−アルキル（１−３Ｃ）またはヒドロキシアルキル（１−２Ｃ）を表し、ｎが、０、１または２の値を有し、Ｒ７が、アルキル（１−３Ｃ）、ベンジルまたはヒドロキシアルキル（１−２Ｃ）を表し、Ｒ８およびＲ９が、独立してＨ、ハロゲン、アルキル（１−３Ｃ）、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル（１−３Ｃ）、Ｎ−（ジ）−アルキル（１−３Ｃ）、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、またはＳＯ２ＣＨ３を表し、そしてＲ１０＝Ｈである〕の基を表す〕
    の請求項１記載の化合物。
  3. Ｙが一般式（Ａ）の基でありそしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘおよびｎが請求項１におけると同様の意味を有する、一般式（１）の請求項１記載の化合物。
  4. Ｙが一般式（Ａ）の基でありそしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘおよびｎが請求項２におけると同様の意味を有する、一般式（１）の請求項１記載の化合物。
  5. Ｙが一般式（Ｂ）の基でありそしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＸが請求項１におけると同様の意味を有する、一般式（１）の請求項１記載の化合物。
  6. Ｙが一般式（Ｂ）の基でありそしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＸが請求項２におけると同様の意味を有する、一般式（１）の請求項１記載の化合物。
  7. Ｙが一般式（Ｃ）の基でありそしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ＸおよびＺが請求項１におけると同様の意味を有する、一般式（１）の請求項１記載の化合物。
  8. Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ２＝Ｈ、Ｘ＝ＮＨ、Ｙが基（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）のいずれかであり、Ｒ６＝Ｈ、ｎ＝１、Ｚ＝Ｏ、Ｒ１０＝ＨそしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１が請求項１におけると同様の意味を有する一般式（１）を有する、請求項１記載の化合物。
  9. Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ２＝Ｈ、Ｘ＝ＮＨ、Ｙが基（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）のいずれかであり、Ｒ５＝３−ＣＨ２ＯＨ、Ｒ６＝Ｈ、ｎ＝１、Ｒ７＝ＣＨ３、
    Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝Ｈ、Ｚ＝Ｏ、Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ１１＝ＣＨ３そしてＲ３およびＲ４が請求項１におけると同様の意味を有する一般式（１）を有する、請求項１記載の化合物。
  10. 式（８）
    Figure 2005531600
     およびその鏡像異性体を有する、請求項１記載の化合物。
  11. 式（９）
    Figure 2005531600
     を有する、請求項１記載の化合物。
  12. 活性成分として請求項１〜１１の１項に記載の化合物の少なくとも１種の薬理学的な活性量を含む製薬学的組成物。
  13. アデノシン−Ａ３受容体が関与する障害、またはそれらの受容体の操作を介してそれらが治療できる障害の治療のための製薬学的組成物の製造のための、請求項１〜１１の１項に記載の化合物の使用。
  14. 該疾患が、急性および慢性の疼痛、関節炎、多発性硬化症、喘息および乾癬を含む炎症性疾患；消化器系疾患、例えば潰瘍、炎症性腸疾患（クローン病）および潰瘍性結腸炎；アレルギー反応、例えば湿疹、アトピー性皮膚炎および鼻炎；心血管系障害、例えば心筋梗塞、不整脈、高血圧、血栓症、貧血、動脈硬化、狭心症、皮膚疾患、例えば蕁麻疹、エリテマトーデスおよびかゆみ症；緑内障のような眼科障害；慢性閉塞性肺疾患、気管支炎および膵嚢胞性繊維症を含む呼吸器障害；種々の形の癲癇、卒中、鬱病、睡眠時無呼吸症を含む中枢神経系障害；認識および記憶の機能障害を特徴とする障害、例えばアルツハイマー病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン病、パーキンソン病、神経リハビリテーション（外傷後脳障害）；急性脳または脊髄損傷；糖尿病、骨粗鬆症、免疫系疾患、種々のガンおよび白血症、細菌およびウイルス感染症であることを特徴とする、請求項１３記載の使用。
JP2004509671A 2002-05-30 2003-05-28 ヒトアデノシン−ａ３受容体へのリガンドとしての１，３，５−トリアジン誘導体 Expired - Fee Related JP4590260B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02077310 2002-05-30
PCT/EP2003/050203 WO2003101980A1 (en) 2002-05-30 2003-05-28 1,3,5-triazine derivatives as ligands for human adenosine-a3 receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2005531600A true JP2005531600A (ja) 2005-10-20
JP4590260B2 JP4590260B2 (ja) 2010-12-01

Family

ID=29595045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004509671A Expired - Fee Related JP4590260B2 (ja) 2002-05-30 2003-05-28 ヒトアデノシン−ａ３受容体へのリガンドとしての１，３，５−トリアジン誘導体

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1513827A1 (ja)
JP (1) JP4590260B2 (ja)
CN (1) CN1329388C (ja)
AR (1) AR040231A1 (ja)
AU (1) AU2003250232B2 (ja)
BR (1) BR0304925A (ja)
CA (1) CA2484981C (ja)
HK (1) HK1075045A1 (ja)
HR (1) HRP20040970A2 (ja)
IL (1) IL164240A (ja)
MX (1) MXPA04011948A (ja)
PL (1) PL372418A1 (ja)
RU (1) RU2312859C2 (ja)
UA (1) UA77816C2 (ja)
WO (1) WO2003101980A1 (ja)
ZA (1) ZA200408029B (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1826328A (zh) * 2003-07-22 2006-08-30 神经能质公司 经取代的吡啶－2－基胺类似物
US7223759B2 (en) 2003-09-15 2007-05-29 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substituted aromatic and heteroaromatic compounds
GB2465405A (en) * 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
JP6114958B2 (ja) 2012-07-04 2017-04-19 アグロカネショウ株式会社 ２−アミノニコチン酸エステル誘導体およびこれを有効成分とする殺菌剤
GB201810668D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Stiftelsen Alzecure New compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11158073A (ja) * 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9226735D0 (en) * 1992-12-22 1993-02-17 Ici Plc Azole derivatives
DE19735800A1 (de) * 1997-08-18 1999-02-25 Boehringer Ingelheim Pharma Triazine mit adenosinantagonistischer Wirkung

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11158073A (ja) * 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤

Also Published As

Publication number Publication date
CN1646520A (zh) 2005-07-27
EP1513827A1 (en) 2005-03-16
UA77816C2 (en) 2007-01-15
HK1075045A1 (en) 2005-12-02
AU2003250232B2 (en) 2008-09-11
RU2004138803A (ru) 2005-06-10
IL164240A0 (en) 2005-12-18
AR040231A1 (es) 2005-03-23
CA2484981A1 (en) 2003-12-11
CA2484981C (en) 2011-07-26
IL164240A (en) 2010-12-30
MXPA04011948A (es) 2005-03-31
RU2312859C2 (ru) 2007-12-20
BR0304925A (pt) 2004-09-28
ZA200408029B (en) 2005-10-06
JP4590260B2 (ja) 2010-12-01
CN1329388C (zh) 2007-08-01
PL372418A1 (en) 2005-07-25
HRP20040970A2 (en) 2005-06-30
WO2003101980A1 (en) 2003-12-11
AU2003250232A1 (en) 2003-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101140785B1 (ko) 4-〔〔4-〔〔4-（2-시아노에테닐）-2,6-디메틸페닐〕아미노〕-2-피리미디닐〕아미노〕벤조니트릴의 제조방법
RU2309154C9 (ru) 3-фенилсульфонил-8-пиперазин-1-ил-хинолины, обладающие аффинностью к 5-нт6 рецептору, способы их получения (варианты)
EP2927231B1 (en) Imidazopyridine compounds
HUT77444A (hu) Simaizomlazító hatású N-aril- és N-heteroaril-1,2-diamino-ciklobutén-3,4-dion-származékok, a hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JP2010524904A (ja) トリアゾロピリジンカルボキサミド誘導体およびトリアゾロピリミジンカルボキサミド誘導体、これらの調製、ならびにこれらの治療的使用
EP2956135B1 (en) Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
PL209339B1 (pl) Pochodne dioksano-2- alkilokarbaminianów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie
JP2008544965A (ja) ｐ３８キナーゼ阻害剤としての二環式誘導体
JP2002530276A (ja) 新規なピペラジンおよびピペリジン化合物
WO2010011917A1 (en) SEH AND 11β-HSD1 DUAL INHIBITORS
JP2006523638A (ja) キナゾリン化合物
JP2008536841A (ja) ３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
KR20000005505A (ko) 피페리딘 및 피롤리딘
JP2010509233A (ja) 新規ｓＥＨ阻害剤およびそれらの使用
JP4590260B2 (ja) ヒトアデノシン−ａ３受容体へのリガンドとしての１，３，５−トリアジン誘導体
JP2002525373A (ja) ２−ピペラジノアルキルアミノベンゾアゾール誘導体：ドーパミン受容体サブタイプ特殊リガンド
JP2002541137A (ja) ニューロキニン−１受容体アンタゴニストとしてのｎ−（２−フェニル−４−アミノ−ブチル）−１−ナフトアミド
US7307079B2 (en) 1,3,5-Triazine derivatives as ligands for human adenosine-A3 receptors
JP2010526045A (ja) Ｃｄｃ２５ホスファターゼインヒビターとしてのトリアミノピリミジン誘導体
US20120157482A1 (en) Compounds and methods
JP2001521935A (ja) ３−アミノアルキルアミノ−２ｈ−１，４−ベンゾキシアジン及び３−アミノアルキルアミノ−２ｈ−１，４−ベンゾチアジン：ドーパミン受容体サブタイプ特定の配位子
KR20050019724A (ko) 사람 아데노신-ａ３ 수용체에 대한 리간드로서1,3,5-트리아진 유도체
NO326697B1 (no) Nye 1,3,5-triazinderivater som ligander for humane adenosin-A3-reseptorer, og farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike
WO2003033477A1 (en) Alkynlated fused ring pyrimidine compounds as matrix metalloprotease-13 inhibitor
TW202409037A (zh) 嘧啶衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060516

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20080202

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20091117

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100216

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20100316

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100716

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20100716

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20100811

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100907

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100913

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130917

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees