JP2010509233A - 新規sEH阻害剤およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明を説明するにおいて、化学元素は、元素周期表に従って同定される。本明細書で用いられる略語および記号は、化学的技術分野よび生物学的技術分野の当業者によるかかる略語および記号の汎用に従う。例えば、本明細書では以下の略語が使用される:
「aq」は、水性(aqueous)の略語である。
「BOP」は、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩の略語である。
「℃」は、摂氏温度の略語である。
「DIEA」は、ジ−イソプロピルエチルアミンの略語である。
「DMAP」は、ジメチルアミノピリジンの略語である。
「DMF」は、ジメチルホルムアミドの略語である。
「DMSO」は、ジメチルスルホキシドの略語である。
「EDCI」は、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド・塩酸塩の略語である。
「equiv」は、当量の略語である。
「HOBT」は、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの略語である。
「HPLC」は、高速液体クロマトグラフィーの略語である。
「g」は、グラムの略語である。
「L」は、リットルの略語である。
「LC−MS」は、液体クロマトグラフィー−質量分析の略語である。
「mL」は、ミリリットルの略語である。
「min」は、分の略語である。
「mmol」は、ミリモルの略語である。
「N」は、規定の略語であり、溶液1リットル当たりの試薬の当量数をいう。
「Ph」は、フェニルの略語である。
「sat」は、飽和の略語である。
「TFA」は、トリフルオロ酢酸の略語である。
「THF」は、テトラヒドロフランの略語である。
「アルキル」とは、所定の数の構成原子を有する一価の飽和炭化水素鎖をいう。例えば、C1〜C8アルキルは、構成原子を1〜8個有するアルキル基をいう。アルキル基は、本明細書で定義されるような1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。代表的な分枝アルキル基は、1、2または3本の分枝を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル(n−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(n−ブチル、イソブチル、およびt−ブチル)、ペンチル(n−ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチル)、およびヘキシルが挙げられる。
一の実施態様では、本発明は、式A:
Tは、フェニル、単環式ヘテロアリール、またはC5〜C6シクロアルキルであり;
Tがフェニルまたは単環式ヘテロアリールである場合、各R15は、独立して、ハロ、−CN、Ra、Rl、Rm、−ORc、−C(O)ORd、−C(O)NRdRd、−NReRe、−NRdC(O)Rc、−NRdS(O2)Ra、−SRc、−S(O2)Ra、および−S(O2)NRdRdからなる群から選択され;
TがC5〜C6シクロアルキルである場合、各R15は、独立して、Ra、−ORc、−C(O)ORd、−C(O)NRdRd、−NRdRd、および−NRdC(O)Rcからなる群から選択され;
eは、0〜5の整数であり;
各R20aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R20bは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
fは、0、1または2であり;
Zは、OまたはSであり;
Uは、C3〜C10シクロアルキルであり;
各R30は、独立して、ハロ、C1〜C6アルキル、−ORc、または−SRcであり;
gは、0〜6の整数であり;
R40は、H、R41、またはR42であり;
R41は、CF3、−ORc、−SRc、−NReRe、−C(O)ORd、−C(O)NRdRd、C3〜C6シクロアルキル、Rl、およびRmからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R42は、−ORc、−SRc、−NReRe、C1〜C3アルキル、およびC1〜C3ハロアルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルであり;
K、L、およびMは、各々独立して、NまたはCR70であり(ただし、K、LおよびMのうち少なくとも1つはNである);
Vは、H、ハロ、−OR80、またはNR50bR60bであり;
R50aおよびR50bは、各々独立して、H、R51、R52、R53、R54、R55、−C(O)Rc、−−C(O)NRdRd、−S(O2)Ra、または−S(O2)NRdRdであり;
各R51は、ハロ、−ORa、−ORi、−ORj、−ORk、−SRa、−SRi、−SRj、−SRk、−C(O)ORd、−C(O)NReRe、−NReRe、Rg、Rh、Ri、およびRjからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
各R52は、ハロ、−ORc、−SRc、−C(O)ORc、−C(O)NReRe、−NReRe、C1〜C3アルキル、およびC1〜C3ハロアルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルであり;
R53は、1個またはそれ以上のC1〜C3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり;
R54は、ハロ、CN、Ra、−ORc、−C(O)ORd、−C(O)NRdRd、−NRdRd、−NRcC(O)Rc、−NRdS(O2)Ra、−SRc、−S(O2)Ra、および−S(O2)NReReからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R55は、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORc、−SRc、−S(O2)Ra、−S(O2)NReRe、およびNRdRdからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり;
R60aおよびR60bは、各々独立して、H、R51、またはR52であるか;または
R50aおよびR60a、および/または、R50bおよびR60bは、それぞれの場合において独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し(ここで、該環は、構成原子としてさらに1個のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ、該環は、C1〜C3アルキル、ORc、およびNRfRfからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい);
R70は、H、R71、または−OR71であり;
R71は、ハロ、−ORc、−SRc、−C(O)ORd、および−NReReからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R80は、Hであるか、または、ハロ、−ORc、−SRc、−NReRe、C3〜C6シクロアルキル、Ri、およびRjからなる群から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜C8アルキルであり;
各Raは、独立して、ハロ、−ORc、−SRc、−C(O)ORd、−C(O)NReRe、−NReRe、Rg、Rh、Ri、Rjからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
各Rcは、独立して、H、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各Rdは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
各Reは、独立して、H、C1〜C6アルキル、CH2−CF3であるか;または
2つのRe基は、それぞれの場合において独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し(ここで、該環は、構成原子としてさらに1個のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ、該環は、C1〜C3アルキル、−ORd、および−NRfRfからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい);
各Rfは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各Rgは、ハロ、−ORc、−SRc、−C(O)ORd、−C(O)NReRe、−NReRe、およびC1〜C3アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルであり;
各Rhは、1個またはそれ以上のC1〜C3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり;
各Riは、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、−ORc、および−NReReからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
各Rjは、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、−ORc、および−NReReからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり;
各Rkは、独立して、−CH2−Riまたは−CH2−Rjであり;
各Rlは、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、−ORc、−C(O)ORd、および−NRfRfからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
各Rmは、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、−ORc、−C(O)ORd、および−NRfRfからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである]
で示される化合物に関する。
R1は、水素、CO2H、CO2(C1〜C6)アルキル、CONR'R''(ここで、R'およびR''は、各々独立して、水素または(C1〜C6)アルキルである)、アラルキル、ヘテロアラルキル、−(C2〜C10)アルキレン−NR'R''、−(C2〜C10)アルキレン−OR'、および−O−(C1〜C6)アルキル、−S−(C1〜C6)アルキルであり(これらは、炭素上にて1、2または3個のハロで置換されていてもよい);
各R2は、存在する場合には、独立して、ハロ、(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキル、−S−(C1〜C6)アルキルであり(これらは、炭素上にて1、2または3個のハロで置換されていてもよい);
nは、0または1であり;
xは、0、1または2であり;
R3は、水素または(C1〜C6)アルキルであり;
pは、0、1、2または3であり;
各R4は、存在する場合には、独立して、ハロ、(C1〜C6)アルキル、または−O−(C1〜C6)アルキル、−S−(C1〜C6)アルキルである(これらは、炭素上にて1、2または3個のハロで置換されていてもよい)か、または結合している炭素と一緒になってC=Oを形成し;
yは、0、1または2であり;
R5は、水素または(C1〜C6)アルキルであり;
R6は、水素または(C1〜C6)アルキルであり;
R7は、水素、ハロまたは(C1〜C6)アルキルであるか;または
R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素上にてハロ、(C1〜C6)アルキル、および−O−(C1〜C6)アルキル、−S−(C1〜C6)アルキル(これらは、炭素上にて1、2または3個のハロで置換されていてもよい)から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい3〜10員環を形成するか、または結合している炭素と一緒になってC=Oを形成し;
R8は、水素、ハロ、もしくは(C1〜C6)アルキルであるか、または
R9は、水素、ハロ、または(C1〜C6)アルキルであり;
Xは、存在しないか、または、O、S(O)m(ここで、mは、0、1または2である)、−CH2−S−、−CH2−O−、−CH2−NH−、または−CH2−N(C1〜C6)アルキル−であり;
各R10は、存在する場合には、独立して、ハロ、(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキル、−S−(C1〜C6)アルキルである(これらは、炭素上にて1、2または3個のハロで置換されていてもよい)か、または結合している炭素と一緒になってC=Oを形成し;
zは、0、1または2であり;
Z1、Z2およびZ3のうち少なくとも1つはNであり、残りはC−Rbであり、ここで、Rbは、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、または(C1〜C6)アルコキシであり;
Yは、H、ハロ、OR11、またはNR11R12であり;
R11は、水素または(C1〜C6)アルキルであり;
R12は、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、アラルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、−アルキレン−(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−(C3〜C6)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルである(これらは、炭素上にてハロ、(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキル、−S−(C1〜C6)アルキルから選択される1または2個の基で置換されていてもよい)]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
R1は、水素、CO2H、CO2(C1〜C6)アルキル、CONR'R''(ここで、R'およびR''は、各々独立して、水素または(C1〜C6)アルキルである)、アラルキル、ヘテロアラルキル、−(C2〜C10)アルキレン−NR'R''、−(C2〜C10)アルキレン−OR'、および−O−(C1〜C6)アルキル、−S−(C1〜C6)アルキルであり(これらは、炭素上にて1、2または3個のハロで置換されていてもよい);
各R2は、存在する場合には、独立して、ハロ、(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキル、−S−(C1〜C6)アルキルであり(これらは、炭素上にて1、2または3個のハロで置換されていてもよい);
nは、0または1であり;
xは、0、1または2であり;
R3は、水素または(C1〜C6)アルキルであり;
pは、0、1、2または3であり;
各R4は、存在する場合には、独立して、ハロ、(C1〜C6)アルキル、または−O−(C1〜C6)アルキル、−S−(C1〜C6)アルキルである(これらは、炭素上にて1、2または3個のハロで置換されていてもよい)か、または結合している炭素と一緒になってC=Oを形成し;
yは、0、1または2であり;
R5は、水素または(C1〜C6)アルキルであり;
R6は、水素または(C1〜C6)アルキルであり;
R7は、水素、ハロまたは(C1〜C6)アルキルであり;
R9は、水素、ハロまたは(C1〜C6)アルキルであり;
Xは、存在しないか、または、O、S(O)m(ここで、mは0、1または2である)、−CH2−S−、−CH2−O−、−CH2−NH−、または−CH2−N(C1〜C6)アルキル−であり;
各R10は、存在する場合には、独立して、ハロ、(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキル、−S−(C1〜C6)アルキルである(これらは、炭素上にて1、2または3個のハロで置換されていてもよい)か、または結合している炭素と一緒になってC=Oを形成し;
zは、0、1または2であり;
Z1、Z2およびZ3のうち少なくとも1つはNであり、残りはC−Rbであり(ここで、Rbは、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、または(C1〜C6)アルコキシである);
Yは、H、ハロ、OR11、またはNR11R12であり;
R11は、水素または(C1〜C6)アルキルであり;
R12は、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、アラルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、−アルキレン−(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−(C3〜C6)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルである(これらは、炭素上にてハロ、(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキル、−S−(C1〜C6)アルキルから選択される1または2個の基で置換されていてもよい)]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
R1は、水素、CO2H、CO2(C1〜C6)アルキル、CONR'R''(ここで、R'およびR''は、各々独立して、水素または(C1〜C6)アルキルである)、アラルキル、ヘテロアラルキル、−(C2〜C10)アルキレン−NR'R''、−(C2〜C10)アルキレン−OR'、および−O−(C1〜C6)アルキル、−S−(C1〜C6)アルキルであり(これらは、炭素上にて1、2または3個のハロで置換されていてもよい);
各R2は、存在する場合には、独立して、ハロ、(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキル、−S−(C1〜C6)アルキルであり(これらは、炭素上にて1、2または3個のハロで置換されていてもよい);
nは、0または1であり;
xは、0、1または2であり;
R3は、水素または(C1〜C6)アルキルであり;
pは、0、1、2または3であり;
各R4は、存在する場合には、独立して、ハロ、(C1〜C6)アルキル、または−O−(C1〜C6)アルキル、−S−(C1〜C6)アルキルである(これらは、炭素上にて1、2または3個のハロで置換されていてもよい)か、または結合している炭素と一緒になってC=Oを形成し;
yは、0、1または2であり;
R5は、水素または(C1〜C6)アルキルであり;
各R13は、存在する場合には、独立して、ハロ、(C1〜C6)アルキル、または−O−(C1〜C6)アルキル、−S−(C1〜C6)アルキルである(これらは、炭素上にて1、2または3個のハロで置換されていてもよい)か、または結合している炭素と一緒になってC=Oを形成し;
wは、0、1または2であり;
Yは、H、ハロ、OR11、またはNR11R12であり;
R11は、水素または(C1〜C6)アルキルであり;
R12は、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、アラルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、−アルキレン−(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−(C3〜C6)ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルである(これらは、炭素上にてハロ、(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキル、−S−(C1〜C6)アルキルから選択される1または2個の基で置換されていてもよい)]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
本発明の化合物は、慣用の有機合成を使用して製造することができる。以下の一般的な反応スキームに好適な合成経路を示す。全ての官能基は、特に定義しない限り、上記で定義したとおりである。以下の一般的な反応スキームに示される出発物質および試薬は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法を使用して商業的に入手可能な出発物質から製造することができる。
4−(Boc−アミノ)シクロヘキサンカルボン酸(2.0g、8.22mmol、1当量)、4−(アミノメチル)安息香酸メチル・塩酸塩(1.89g、9.37mmol、1.14当量)およびDMAP(200.8mg、1.644mmol、0.2当量)の塩化メチレン(50mL)中溶液を氷浴中で撹拌しながら冷却した。DIEA(1.79mL、10.275mmol、1.25当量)を添加し、次いで、EDCI(1.97g、10.275mmol、1.25当量)を添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、室温で3時間撹拌した。溶液を塩化メチレン(50mL)で希釈し、それをさらに飽和重炭酸ナトリウム、水、塩で洗浄し、Mg2SO4で乾燥させた。溶媒を真空除去して、粗化合物を得、それをシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中60%〜70%EtOAc)により精製して、所望の生成物を得た(2.97g、92.5%)。この化合物(2.97g)をジクロロメタン(80ml)中50%TFAで室温にて25分間処理した。反応混合物を濃縮して、所望の化合物をTFA塩として薄黄色油状物として得た。MS:C16H22N2O3+H+の計算値:291.16、測定値:291.11。
氷浴中にて2,4−ジクロロトリアジン(96.6mg、0.612mmol、1当量)をCH3CN/H2O(1/1、6mL)と混合した。TFA塩としての化合物I(272mg、0.673mmol、1.1当量)を添加した。1N NaOHの滴下により反応混合物のpHを約9に調整した。該添加後、LC−MSモニターリングに基づいて反応混合物が完全であると決定した。粗生成物を同反応容器中でそのまま次工程に使用した。
化合物IIの製造からの反応混合物(1ml、約0.1mmol)に第一または第二アミン(5当量)を添加した。反応混合物を80℃で加熱し、LC−MSによりモニターした。2〜3時間後、反応が完了した。有機溶媒を蒸発させ、粗化合物を酸性化し、RP−HPLCで精製した。
CH3CN/H2O(1/1、1ml)中の粗化合物II(約0.1mmol)を(R)−(+)−β−メチルフェネチルアミン(67.7mg、0.5mmol、5当量)で80℃にて2時間処理した。粗物質をRP−HPLC(Luna 5μ C8(2)、100×21mm、20〜65%CH3CN/H2O、0.1%TFA、17分)で精製して、所望の生成物を得た(2.2mg)。MS:C28H34N6O3+H+の計算値:503.27、測定値:503.39。
CH3CN/H2O(1/1、1ml)中の粗化合物II(約0.1mmol)にS−ベンジルシステアミン・塩酸塩(101.9mg、0.5mmol、5当量)およびEt3N(84μl、0.6mmol、6当量)を添加した。反応混合物を80℃で2時間加熱した。粗物質をRP−HPLC(Luna 5μ C8(2)、100×21mm、20〜65%CH3CN/H2O、0.1%TFA、17分)で精製して、所望の生成物を得た(4mg)。MS:C28H34N6O3S+H+の計算値:535.24、測定値:535.33。
化合物III(0.044mmol、1当量)のMeOH(0.4mL)中溶液に1N NaOH(0.2mL)を添加した。反応混合物を室温で2〜3時間撹拌した。該反応をLC−MSでモニターした。該溶液を1N HClで中和し、粗生成物をRP−HPLCで精製した。
MeOH(0.4mL)中の化合物III(a)(約2.2mg)を1N NaOH(0.2mL)で処理して、化合物IV(a)(2mg)を得た。該生成物をRP−HPLC(Luna 5μ C8(2)、100×21mm、10〜65%CH3CN/H2O、0.1%TFA、20分)で精製した。MS:C27H32N6O3+H+の計算値:489.25、測定値:489.4。
MeOH(0.4mL)中の化合物III(b)(約4mg)を1N NaOH(0.2mL)で処理して、化合物IV(b)を得た(3.4mg、収率87%)。該生成物をRP−HPLC(Luna 5μ C8(2)、100×21mm、10〜65%CH3CN/H2O、0.1%TFA、20分)で精製した。MS:C27H32N6O3S+H+の計算値:521.23、測定値:521.3。
塩化シアヌル(1.22mmol、1当量)のCH3CN/H2O(1/1、2mL)中混合物を0℃に冷却した。第一または第二アミン(1当量)を添加した。1N NaOHを用いて、反応混合物のpHを約9〜10に調整した。30分間、pHを約9〜10に保持した。LC−MSを使用して反応をモニターした。粗生成物を同反応容器中にて次なるアミン付加のために使用した。
上記の一般的な方法に従って、塩化シアヌル(50mg、0.27mmol)を(R)−(+)−β−メチルフェネチルアミン(36.7mg、0.27mmol、1当量)と反応させた。MS:C12H12Cl2N4+H+の計算値:283.04、測定値:283.12。
上記の一般的な方法に従って、塩化シアヌル(50mg、0.27mmol)をS−ベンジルシステアミン・塩酸塩(55.2mg、0.27mmol、1当量)と反応させた。MS:C12H12Cl2N4S+H+の計算値:315.02、測定値:315.01。
上記の一般的な方法に従って、塩化シアヌル(50mg、0.27mmol)をヘプタメチレンイミン(30.7mg、0.27mmol、1当量)と反応させた。MS:C10H14Cl2N4+H+の計算値:260.06、測定値:261.17。
CH3CN/H2O(1/1、2mL)中の粗化合物V(0.27mmol、1当量)に化合物IをTFA塩として添加した(0.27mmol、1当量)。該反応物に1N NaOHを添加して、pHを約10に調整した。pHを9〜10に保持しながら反応混合物を室温で4時間撹拌した。粗化合物VIをそのまま次工程で使用した。
上記の一般的な方法に従って、CH3CN/H2O(1/1、2mL)中の粗化合物V(a)(0.27mmol)を化合物I(131.42mg、0.32mmol、1.2当量)と反応させた。MS:C28H33ClN6O3+H+の計算値:537.23、測定値:537.31。
上記の一般的な方法に従って、CH3CN/H2O(1/1、2mL)中の粗化合物V(b)(0.27mmol)を化合物I(131.42mg、0.32mmol、1.2当量)と反応させた。MS:C28H33ClN6O3S+H+の計算値:569.20、測定値:569.28。
上記の一般的な方法に従って、CH3CN/H2O(1/1、2mL)中の粗化合物V(c)(0.27mmol)を化合物I(131.42mg、0.32mmol、1.2当量)と反応させた。MS:C26H35ClN6O3+H+の計算値:515.24、測定値:515.31。
CH3CN/H2O(1/1、1mL)中の粗化合物VI(0.13mmol、1当量)にアミン(1.3mmol、10当量)を添加した。反応混合物を80℃で4〜6時間加熱した。該反応をLC−MSでモニターした。粗化合物VIIをそのまま次工程で使用した。
上記の一般的な方法に従って、CH3CN/H2O(1/1、2mL)中の粗化合物VI(a)(0.13mmol)をフェネチルアミン(170μl、1.3mmol、10当量)と反応させた。MS:C36H43N7O3+H+の計算値:622.34、測定値:622.47。
上記の一般的な方法に従って、CH3CN/H2O(1/1、2mL)中の粗化合物VI(a)(0.13mmol)を2−チオフェンエチルアミン(10当量)と反応させた。MS:C34H41N7O3S+H+の計算値:628.30、測定値:628.43。
上記の一般的な方法に従って、CH3CN/H2O(1/1、2mL)中の粗化合物VI(b)(0.13mmol)をフェネチルアミン(170μl、1.3mmol、10当量)と反応させた。MS:C36H43N7O3S+H+の計算値:654.31、測定値:654.43。
上記の一般的な方法に従って、CH3CN/H2O(1/1、2mL)中の粗化合物VI(b)(0.13mmol)を2−チオフェンエチルアミン(10当量)と反応させた。MS:C34H41N7O3S2+H+の計算値:660.27、測定値:660.38。
上記の一般的な方法に従って、CH3CN/H2O(1/1、4mL)中の粗化合物VI(a)(0.1625mmol)をメチルアミン(3.25mmol、20当量)と反応させた。MS:C29H37N7O3+H+の計算値:532.30、測定値:532.36。
上記の一般的な方法に従って、CH3CN/H2O(1/1、4mL)中の粗化合物VI(a)(0.1625mmol)をイソブチルアミン(1.625mmol、10当量)と反応させた。MS:C32H43N7O3+H+の計算値:574.34、測定値:574.42。
上記の一般的な方法に従って、CH3CN/H2O(1/1、4mL)中の粗化合物VI(b)(0.1625mmol)をメチルアミン(3.25mmol、20当量)と反応させた。MS:C29H37N7O3S+H+の計算値:564.27、測定値:564.34。
上記の一般的な方法に従って、CH3CN/H2O(1/1、4mL)中の粗化合物VI(b)(0.1625mmol)をイソブチルアミン(1.625mmol、10当量)と反応させた。該溶液のpHは約11であった。80℃で2時間加熱した後、ほとんど脱メチル化した生成物VIII(h)が少量の化合物VII(h)と合わせて製造された。化合物VIII(h)をRP−HPLC(Luna 5μ C8(2)、100×21mm、30〜70%CH3CN/H2O、0.1%TFA、20分)によって精製した。化合物VII(h)についてのMS:C32H43N7O3S+H+の計算値:606.31、測定値:606.39;化合物VIII(h)についてのMS:C31H41N7O3S+H+の計算値:592.30、測定値:592.37。
上記の一般的な方法に従って、CH3CN(0.5mL)中の粗化合物VI(c)(9.4mg、0.018mmol)をフェネチルアミン(11μl、0.09mmol、5当量)と反応させた。MS:C34H45N7O3+H+の計算値:600.36、測定値:600.49。
CH3CN/H2O(1/1、1mL)中の粗化合物VII(0.13mmol、1当量)に1N NaOH(0.5−1mL)を添加した。反応混合物を室温で3時間〜一夜撹拌した。該反応溶液を1N HClで中和し、それをRP−HPLCでさらに精製した。
上記の一般的な方法に従って、CH3CN/H2O(1/1、2mL)中の粗化合物VII(a)(0.13mmol)を1N NaOH(0.5mL)と室温で一夜反応させた。該生成物をRP−HPLC(Luna 5μ C8(2)、100×21mm、25〜80%CH3CN/H2O、0.1%TFA、20分)で精製した。MS:C35H41N7O3+H+の計算値:608.33、測定値:608.40。
上記の一般的な方法に従って、CH3CN/H2O(1/1、2mL)中の粗化合物VII(b)(0.13mmol)を1N NaOH(1.0mL)と室温で3時間反応させた。該生成物をRP−HPLC(Luna 5μ C8(2)、100×21mm、25〜80%CH3CN/H2O、0.1%TFA、20分)で精製した。MS:C33H39N7O3S+H+の計算値:614.28、測定値:614.36。
上記の一般的な方法に従って、CH3CN/H2O(1/1、2mL)中の粗化合物VII(c)(0.13mmol)を1N NaOH(0.5mL)と室温で一夜反応させた。該生成物をRP−HPLC(Luna 5μ C8(2)、100×21mm、20〜65%CH3CN/H2O、0.1%TFA、20分)で精製した。MS:C35H41N7O3S+H+の計算値:640.30、測定値:640.38。
上記の一般的な方法に従って、CH3CN/H2O(1/1、2mL)中の粗化合物VII(d)(0.13mmol)を1N NaOH(0.5mL)と室温で3時間反応させた。該生成物をRP−HPLC(Luna 5μ C8(2)、100×21mm、25〜80%CH3CN/H2O、0.1%TFA、20分)で精製した。MS:C33H39N7O3S2+H+の計算値:646.26、測定値:646.30。
上記の一般的な方法に従って、CH3CN/H2O(1/1、4mL)中の粗化合物VII(e)(0.1625mmol)を5N NaOH(0.5mL)と室温で14時間反応させた。該生成物をRP−HPLC(Luna 5μ C8(2)、100×21mm、25〜65%CH3CN/H2O、0.1%TFA、20分)で精製した。MS:C28H35N7O3+H+の計算値:518.28、測定値:518.36。
上記の一般的な方法に従って、CH3CN/H2O(1/1、4mL)中の粗化合物VII(f)(0.1625mmol)を5N NaOH(0.5mL)と室温で14時間反応させた。該生成物をRP−HPLC(Luna 5μ C8(2)、100×21mm、30〜85%CH3CN/H2O、0.1%TFA、20分)で精製した。MS:C31H41N7O3+H+の計算値:560.33、測定値:560.41。
上記の一般的な方法に従って、CH3CN/H2O(1/1、4mL)中の粗化合物VII(g)(0.1625mmol)を5N NaOH(0.5mL)と室温で14時間と反応させた。該生成物をRP−HPLC(Luna 5μ C8(2)、100×21mm、25〜70%CH3CN/H2O、0.1%TFA、20分)で精製した。MS:C28H35N7O3S+H+の計算値:550.25、測定値:550.31。
上記の一般的な方法に従って、CH3CN(0.5mL)中の粗化合物VII(i)(0.018mmol)を1N NaOH(0.2mL)と室温で一夜と反応させた。該生成物をRP−HPLC(Luna 5μ C8(2)、100×21mm、25〜70%CH3CN/H2O、0.1%TFA、17分)で精製した。MS:C33H43N7O3+H+の計算値:586.34、測定値:586.43。
化合物Vの一般的な製造方法に従って、塩化シアヌル(100mg、0.54mmol)をシクロヘキシルアミン(62μl、0.54mmol、1当量)と反応させた。LC−MSは、出発物質が所望の生成物VIVに変換されたことを示した。粗生成物を精製せずに次反応に使用した。
化合物VIの一般的な製造方法に従って、粗化合物VIV(0.54mmol)を4−アミノシクロヘキサンカルボン酸(77.2mg、0.54mmol、1当量)と反応させた。該反応物を室温で一夜撹拌した。粗生成物をさらには精製せずに使用した。MS:C16H24ClN5O2+H+の計算値:354.16、測定値:354.24。
化合物VIIの一般的な製造方法に従って、粗化合物VV(0.54mmol)を2−(2−クロロ−6−フルオロベンジルチオ)エチルアミン(236.5mg、1.08mmol、2当量)と反応させた。80℃で一夜撹拌した後、反応が完了した。溶媒を蒸発させ、粗化合物VVIをRP−HPLC(Luna 5μ C8(2)、100×21mm、30〜77%CH3CN/H2O、0.1%TFA、17分)によって精製して、所望の生成物(138.5mg、三工程で47.8%)を得た。MS:C25H34ClFN6O2S+H+の計算値:537.21、測定値:537.34。
化合物VVI(0.026mmol、1当量)、アミン(0.0326mmol、1.25当量)およびDMAP(0.2当量)のジクロロメタン(1mL)中溶液を氷浴中で撹拌しながら冷却した。1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド・塩酸塩(EDCI、0.039mmol、1.5当量)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、室温で2時間撹拌した。該溶液をジクロロメタン(1mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび水でさらに洗浄した。溶媒を真空除去して、粗化合物VVIIを得、RP−HPLCによってさらに精製した。
化合物VVIIの一般的な製造方法に従って、化合物VVI(14mg、0.026mmol、1当量)を4−(アミノメチル)安息香酸メチル・塩酸塩(6.6mg、0.0326mmol、1.25当量)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、6.8μl、0.039mmol、1.5当量)、DMAP(0.6mg、0.0052mmol、0.2当量)およびEDCI(7.5mg、0.039mmol、1.5当量)で処理した。後処理後、溶媒を真空除去し、粗生成物をMeOH(600μl)に再溶解した。1N NaOH(700μl)を添加し、反応混合物を室温で約2時間撹拌し、次いで、60℃で30分間加熱した。1N HClの添加により反応溶液を中和した後、粗生成物をRP−HPLC(Luna 5μ C8(2)、100×21mm、25〜75%CH3CN/H2O、0.1%TFA、17分)で精製して、所望の生成物(1.6mg)を生成し、メチルエステル(10.5mg)を回収した。MS:C33H41ClFN7O3S+H+の計算値:670.27、測定値:670.4。
化合物VVIIの一般的な製造方法に従って、化合物VVI(13.3mg、0.0247mmol、1当量)をベンジルアミン(3.4μl、0.031mmol、1.25当量)、DMAP(0.6mg、0.005mmol、0.2当量)およびEDCI(7.1mg、0.037mmol、1.5当量)で室温にて2時間処理した。粗生成物をRP−HPLC(Luna 5μ C8(2)、100×21mm、30〜78%CH3CN/H2O、0.1%TFA、17分)で精製して、化合物VVII(b)(6.4mg、41%)を得た。MS:C32H41ClFN7O3S+H+の計算値:626.28、測定値:626.40。
化合物VVIIの一般的な製造方法に従って、化合物VVI(11.38mg、0.0212mmol、1当量)を2−(トリフルオロメチル)−ベンゼンメタンアミン(5.1mg、0.0265mmol、1.25当量)、DMAP(0.5mg、0.2当量)およびEDCI(6.1mg、0.032mmol、1.5当量)で室温にて2時間処理した。粗生成物をRP−HPLC(Luna 5μ C8(2)、100×21mm、30〜78%CH3CN/H2O、0.1%TFA、17分)で精製して、化合物VVII(c)(9.2mg、61%)を得た。MS:C33H40ClF4N7O2S+H+の計算値:710.26、測定値:710.38。
化合物VVIIの一般的な製造方法に従って、化合物VVI(10.78mg、0.02mmol、1当量)をTFA塩としての2−(トリフルオロメチル)チオ−ベンゼンメタンアミン(8.2mg、0.033mmol、1.6当量)、DIEA(5.6μl、1.6当量)、DMAP(0.5mg、0.2当量)およびEDCI(5.8mg、0.03mmol、1.5当量)で室温にて2時間処理した。粗生成物をRP−HPLC(Luna 5μ C8(2)、100×21mm、30〜78%CH3CN/H2O、0.1%TFA、17分)で精製して、化合物VVII(d)(12.8mg、88%)を得た。MS:C33H40ClF4N7OS2+H+の計算値:726.24、測定値:726.36。
シス−N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキシアミド
2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジン(4.27g、17.46mmol)のCH3CN:H2O溶液(1:1、28.6mL)中混合物を0℃に冷却した。H2O中30%NH2Me溶液(17.46mmol)を添加した。1N NaOHを使用して反応混合物のpHを約9〜10に調整した。該pHを約9〜10に15分間維持した。LCMS分析は、2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジンの完全な消費を示した。粗生成物を次工程に使用した。MS(ES+):m/e 178.9 [M+H]+。
商業的に入手可能なシス−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸(17.46mmol)を上記の4,6−ジクロロ−N−メチル−1,3,5−トリアジン−2−アミンのCH3CN:H2O(1:1、28.6mL)中粗溶液に添加した。NaOH溶液の添加によりpHを9〜10に維持しながら、反応混合物を室温〜40℃で3時間撹拌した。LCMS分析は、4,6−ジクロロ−N−メチル−1,3,5−トリアジン−2−アミンの完全な消費を示した。粗生成物を次工程に使用した。MS(ES+):m/e 286.0 [M+H]+。
商業的に入手可能な1−メチルピペラジン(17.46g、174.6mmol)を粗シス−4−{[4−クロロ−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸(17.46mmol)のCH3CN:H2O溶液(1:1、28.6mL)中混合物に添加した。反応混合物を80℃に一夜加熱した。LCMS分析は、シス−4−{[4−クロロ−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸の完全な消費を示した。溶媒を除去し、残留物をDMSO/MeOHに溶解し、HPLCにより精製して、所望の生成物6g(92%)を得た。MS(ES+):m/e 350.1 [M+H]+。
4−{[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸(150mg、0.43mmol)、[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]アミン(95mg、0.54mmol)およびDMAP(8mg、0.06mmol)のDCM中溶液を室温で撹拌した。これにEDCI(90.8mg、0.47mmol)を添加し、得られた混合物を一夜撹拌した。該溶液を水で洗浄した。有機層を乾燥させ、HPLCにより精製して、該生成物78mg(収率36%)を白色固体として得た。MS(ES+):m/e 507.1 [M+H]+。
シス−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキシアミド・塩酸塩
シス−N−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキシアミド・塩酸塩
シス−N−シクロヘキシル−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキシアミド・塩酸塩
シス−N−(シクロヘキシルメチル)−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキシアミド・塩酸塩
シス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキシアミド・塩酸塩
シス−N−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキシアミド・塩酸塩
シス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキシアミド・塩酸塩
トランス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキシアミド・トリフルオロ酢酸塩
トランス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキシアミド・トリフルオロ酢酸塩
トランス−N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキシアミド・トリフルオロ酢酸塩
N−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−3−{[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキシアミド・塩酸塩
N−(シクロヘキシルメチル)−3−{[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキシアミド・塩酸塩
3−{[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキシアミド・塩酸塩
N−[(2−クロロフェニル)メチル]−3−{[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキシアミド・塩酸塩
N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−3−{[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキシアミド・塩酸塩
3−{[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキシアミド・塩酸塩
N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−3−{[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキシアミド・トリフルオロ酢酸塩
シス−N−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−{メチル[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキシアミド
水酸化ナトリウム(5.6g、0.14mol)および1,4−ジオキサンの水溶液をシス−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル(5g、0.035mol)に添加し、次いで、0℃でBoc無水物(15.3g、0.07mol)を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、1M HClを用いてpHを4〜5に調整した。有機層をさらなる水で洗浄し、濃縮して、白色固体として粗生成物9.3gを得た。MS(ES+):m/e 158.2 [M+H−boc]+。
シス−4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル(9g、粗物質)のN,N−ジメチルアセトアミド(50mL)中溶液を0℃に冷却し、60%NaH(2.45g、0.062mol)で30分間にわたって処理した。該混合物を室温に1時間加温し、次いで、0℃に再冷却し、ヨードメタン(30g、0.144mol)で処理した。得られた混合物を室温に加温し、一夜撹拌した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、塩化アンモニウムの氷***液中に注いだ。次いで、該混合物を1M硫酸ナトリウムで酸性化し、濃縮して、N,N−ジメチルアセトアミドを含有する粗生成物10gを油状物として得た。MS(ES+):m/e 172.1 [M+H−boc]+。
シス−4−[{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}(メチル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチル(約10g、上記からの粗生成物)およびジオキサン中1M HCl(20mL)の混合物を50℃に加熱し、一夜撹拌した。該混合物を濃縮して、粗生成物3gを得た。MS(ES+):m/e 172.1 [M+H]+。
上記からのシス−4−(メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル(3g、0.0175mol)をTHF/H2O混合液(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。次いで、NaOHの0.025M溶液2Lをゆっくりと添加した。該混合物を0℃でさらに0.5時間撹拌した。次いで、該混合物をpH7〜8に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。水層をpH3〜4に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、生成物2.49g(0.016mol、収率90%)を得た。
2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジン(0.5g、2.0mmol)のCH3CN:H2O溶液(1:1、20mL)中混合物を約0℃に冷却した。メチルアミンのTHF中2M溶液(1mL、2.0mmol)を添加した。1N NaOHで反応混合物のpHを約8〜9に調整した。pHを約9〜10に0.5時間維持した。LCMS分析は、2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジンの完全な消費を示した。この混合物にシス−4−(メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(0.32g、2.0mmol)を添加した。pHを8〜9に維持しながら、反応混合物を室温で撹拌した。次いで、1−メチルピペラジン(2g、20mmol)を添加し、該混合物を50℃に一夜加熱した。溶媒を除去し、粗生成物をHPLCにより精製して、所望の生成物0.32g(0.09mmol、収率44%)を得た。MS(ES+):m/e 364.2 [M+H]+。
シス−4−{メチル[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸(50mg、0.138mmol)、[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]アミン(30mg、0.17mmol)、およびDMAP(3.37mg、0.028mmol)のDMF/DCM中溶液を氷浴中で冷却した。EDCl(40mg、0.21mmol)を添加した。反応混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次いで、室温で2時間撹拌した。該溶液をDCMで希釈し、次いで、NaCl飽和溶液で洗浄した。有機層をNaSO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それをHPLCにより精製した。精製後、生成物29mg(0.06mmol、収率40%)を白色固体として得た。MS(ES+):m/e 521.1 [M+H]+。
シス−4−{メチル[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキシアミド・トリフルオロ酢酸塩
シス−4−{メチル[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−({2−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}メチル)シクロヘキサンカルボキシアミド・トリフルオロ酢酸塩
(1S,4S)−4−(4−(メチルアミノ)−6−((R)−2−フェニルプロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミド
塩化シアヌル(75mg、0.407mmol、1当量)のCH3CN/H2O(1/1、5ml)中混合物を0℃に冷却した。(R)−(+)−β−メチルフェネチルアミン(55mg、0.407mmol、1当量)を添加し、次いで、1N NaOH(0.366ml)を添加した。LCMS分析は、2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジンの完全な消費を示した。粗生成物を次工程で使用した。MS(ES+):m/e 283.06 [M+H]+。
上記の(R)−4,6−ジクロロ−N−(2−フェニルプロピル)−1,3,5−トリアジン−2−アミン(0.2035mmol)のCH3CN/H2O(1/1、2.5ml)中反応溶液にシス−4−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸(27.5mg、0.2035mmol、1当量)を添加した。該反応物に1N NaOHを添加して、pHを約9〜10に調整した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。該反応物にさらなるシス−4−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸(7.0mg、0.049mmol、0.25当量)を添加した。該反応物に1N NaOHを添加してpHを約9〜10に調整した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。粗生成物を次工程で使用した。MS(ES+):m/e 390.21 [M+H]+。
上記の(1S,4S)−4−(4−クロロ−6−((R)−2−フェニルプロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(0.2mmol)のCH3CN/H2O(1/1、2.5ml)中反応溶液にメチルアミン(40%水溶液(w)、0.158ml、2.305mmol、10当量)を添加した。反応混合物を80℃で3時間加熱した。該反応溶液を酸性化し、濃縮して、粗物質を得、それをRP−HPLC(Luna 5μ;C8(2)、100×21mm、30〜80%CH3CN/H2O、0.1%TFA、20分)によってさらに精製して、生成物(46.7mg)を得た。MS(ES+):m/e 385.28 [M+H]+。
(1S,4S)−4−(4−(メチルアミノ)−6−((R)−2−フェニルプロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(10.0mg、0.026mmol、1当量)、2−トリフルオロメチルベンジルアミン(23.0mg、0.130mmol、5.0当量)およびDMAP(0.6mg、0.2当量)のジクロロメタン(0.5ml)中溶液を氷浴中で撹拌しながら冷却した。EDCI(6.2mg、0.0324mmol、1.25当量)を添加した。反応混合物を徐々に室温に加温しながら16時間撹拌した。該溶液をジクロロメタンで希釈し、それを飽和重炭酸ナトリウムおよび水でさらに洗浄した。溶媒を除去して、粗生成物を得、それを逆相HPLC(Luna 5μ;C8(2)、100×21mm、25〜85%CH3CN/H2O、0.1%TFA、20分)によってさらに精製して、最終生成物(11.1mg、78.8%)を得た。MS(ES+):m/e 542.3 [M+H]+。
(1S,4S)−4−(4−(メチルアミノ)−6−((R)−2−フェニルプロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)−N−(2−(トリフルオロメチルチオ)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミド
(1S,4S)−4−(4−(メチルアミノ)−6−((R)−2−フェニルプロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)−N−(2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミド
(1S,4S)−N−ベンジル−4−(4−(メチルアミノ)−6−((R)−2−フェニルプロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)シクロヘキサンカルボキシアミド
(1S,4S)−4−(4−(メチルアミノ)−6−((R)−2−フェニルプロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミド
(1S,4S)−N−(4−フルオロベンジル)−4−(4−(メチルアミノ)−6−((R)−2−フェニルプロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)シクロヘキサンカルボキシアミド
(1S,4S)−N−(2−フルオロベンジル)−4−(4−(メチルアミノ)−6−((R)−2−フェニルプロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)シクロヘキサンカルボキシアミド
(1S,4S)−4−(4−(メチルアミノ)−6−((R)−2−フェニルプロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)−N−o−トリルシクロヘキサンカルボキシアミド
(1R,4R)−N−ベンジル−4−(4−(メチルアミノ)−6−((R)−2−フェニルプロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)シクロヘキサンカルボキシアミド
4−(((1S,4S)−4−(4−(メチルアミノ)−6−((R)−2−フェニルプロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)シクロヘキサンカルボキシアミド)メチル)安息香酸メチル
4−(((1R,4R)−4−(4−(メチルアミノ)−6−((R)−2−フェニルプロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)シクロヘキサンカルボキシアミド)メチル)安息香酸メチル
4−(((1S,4S)−4−(4−(メチルアミノ)−6−((R)−2−フェニルプロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)シクロヘキサンカルボキシアミド)メチル)安息香酸
4−(((1R,4R)−4−(4−(メチルアミノ)−6−((R)−2−フェニルプロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)シクロヘキサンカルボキシアミド)メチル)安息香酸
2−(4−((1S,4S)−4−(4−(メチルアミノ)−6−((R)−2−フェニルプロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)シクロヘキサンカルボキシアミド)フェニル)酢酸
(1S,4S)−4−(4−(メチルアミノ)−6−(ピペリジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミド
塩化シアヌル(493.65mg、2.7mmol、1当量)のCH3CN/H2O(1/1、20ml)中混合物を0℃に冷却した。シス−4−アミノシクロヘキシルカルボン酸(283.26mg、2.7mmol、1当量)を添加し、次いで、1N NaOH(10.7ml、2当量)を添加した。該反応物を0℃で15分間撹拌した。LCMS分析は、2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジンの完全な消費を示した。粗生成物を次工程で使用した。
シス−4−(4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(2.7mmol)のCH3CN/H2O(1/1、20ml)中粗溶液に冷メチルアミン(水中40%(w)、234μL、1当量)を添加し、次いで、1N NaOH(5.34ml、1当量)を添加した。反応混合物を室温で2〜3時間撹拌した。粗生成物を次工程で使用した。MS(ES+):m/e 286.09 [M+H]+。
シス−4−(4−クロロ−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(約0.38mmol)のCH3CN/H2O(1/1、5ml)中粗溶液にピペリジン(188μL、5当量)を添加した。反応混合物を80℃で一夜加熱した。該反応溶液を濃縮し、粗物質を酸性化し、RP−HPLC(Luna 5μ C8(2)、100×21mm、15〜60%CH3CN/H2O、0.1%TFA、17分)によって精製して、生成物(34.9mg)を得た。MS(ES+):m/e 335.22 [M+H]+。
シス−4−(4−(メチルアミノ)−6−(ピペリジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(7.6mg、0.023mmol、1当量)、2−トリフルオロメチルベンジルアミン(4μL、0.03mmol、1.25当量)およびDMAP(0.6mg、0.2当量)のジクロロメタン(1.5ml)中溶液を氷浴中で撹拌しながら冷却した。EDCI(6.6mg、0.034mmol、1.5当量)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、室温で2〜3時間撹拌した。該溶液をジクロロメタン(1ml)で希釈し、それを飽和重炭酸ナトリウムおよび水でさらに洗浄した。有機層を乾燥させ、HPLC(Luna 5μ C8(2)、100×21mm、28〜70%CH3CN/H2O、0.1%TFA、20分)によって精製して最終生成物(8.0mg、収率71%)を得た。MS(ES+):m/e 492.30 [M+H]+。
シス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキシアミド・塩酸塩
シス−4−(4−(メチルアミノ)−6−(ピロリジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミド
シス−4−(4−(ベンジルアミノ)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミド
シス−4−(4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミド
塩化シアヌル(142mg、0.77mmol、1当量)のCH3CN/H2O(1/1、20ml)中混合物を0℃に冷却した。ヘキサメチレンイミン(86.7μL、0.77mmol、1当量)を添加し、次いで、1N NaOH(0.77ml)を添加した。LC−MSは、反応が完了したことを示した。粗生成物を次工程で使用した。MS(ES+):m/e 247.18 [M+H]+。
粗1−(4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)アゼパン(0.77mmol)のCH3CN/H2O(1/1、20ml)中溶液にシス−4−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸(110mg、0.77mmol、1当量)を添加し、次いで、1N NaOH(1.54ml、1.54mmol、2当量)を添加した。反応混合物を室温で5〜6時間撹拌した。粗生成物を次工程で使用した。
粗シス−4−(4−(アゼパン−1−イル)−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(0.77mmol)のCH3CN/H2O(1/1、20ml)中溶液にメチルアミン(0.4ml、6当量)を添加した。反応混合物を80℃で一夜加熱した。該反応溶液を6N HClで酸性化した。該溶液を濃縮して、粗生成物を得、それをRP−HPLC(Luna 5μ C8(2)、100×21mm、15〜60%CH3CN/H2O、0.1%TFA、17分)によってさらに精製して、生成物(29mg)を得た。MS(ES+):m/e 349.33 [M+H]+。
シス−4−(4−(アゼパン−1−イル)−6−(メチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(8.96mg、0.026mmol、1当量)のDMF(1ml)中溶液にDMF(0.2ml)中のHATU(10.8mg、0.028mmol、1.1当量)を添加し、次いで、DIEA(11.2μL、0.064mmol、2.5当量)を添加した。DMF(0.1ml)中の2−(トリフルオロメチル)−ベンゼンメタンアミン(5.9mg、0.031mmol、1.2当量)を添加した。該反応溶液を室温で2時間撹拌した。LC−MSは、反応が完了したことを示した。反応物をEtOAc(2ml)で希釈し、それを水(2×1.5ml)でさらに洗浄した。有機層を乾燥させ、RP−HPLC(Luna 5μ C8(2)、100×21mm、25〜80%CH3CN/H2O、0.1%TFA、20分)によって精製して、最終生成物(約7.7mg、57%)を得た。MS(ES+):m/e 522.4 [M+H]+。
0℃で、2−アミノ−4,6−ジクロロトリアジン(307mg、1.86mmol、1当量)およびシス−4−アミノ−シクロヘキシルカルボン酸(266.5mg、1.86mmol、1当量)のCH3CN(20ml)およびH2O(4ml)中混合物に1N NaOH(1.86ml、1.86mmol、1当量)を添加した。未溶解出発物質は、徐々に消失した。LCMS分析は、2−アミノ−4,6−ジクロロトリアジンの完全な消費を示した。粗生成物を次工程で使用した。MS(ES+):m/e 272.14 [M+H]+。
粗シス−4−(4−アミノ−6−クロロ−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(約0.46mmol)のCH3CN/H2O(5ml/1ml)中溶液にヘキサメチレンイミン(240μl、約5当量)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、粗生成物をRP−HPLC(Luna 5μ C8(2)、100×21mm、15〜65%CH3CN/H2O、0.1%TFA、18分)によって精製して、生成物(65mg)を得た。MS(ES+):m/e 335.3 [M+H]+。
シス−4−(4−アミノ−6−(アゼパン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(13.9mg、0.042mmol、1当量)のDMF(1ml)中溶液にDMF(0.2ml)中のHATU(17.4mg、0.046mmol、1.1当量)を添加し、次いで、DIEA(18.1ul、0.104mmol、2.5当量)を添加した。DMF(0.1ml)中の2−(トリフルオロメチル)−ベンゼンメタンアミン(9.54mg、0.05mmol、1.2当量)を添加した。該反応溶液を室温で2時間撹拌した。LC−MSは、反応が完了したことを示した。反応物をEtOAc(2ml)で希釈し、それを水(2×1.5ml)でさらに洗浄した。有機層を乾燥させ、RP−HPLC(Luna 5μ C8(2)、100×21mm、25〜80%CH3CN/H2O、0.1%TFA、20分)によって精製して、所望の生成物を得た(12.2mg、58%)。MS(ES+):m/e 508.4 [M+H]+。
(1S,4S)−4−(4−アミノ−6−((R)−2−フェニルプロピルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)−N−(2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミド
トランス−4−(4−(メチルアミノ)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミド
塩化シアヌル(3.86g、20.9mmol、1当量)のCH3CN/H2O(1/1、200ml)中混合物を0℃に冷却した。メチルアミン水溶液(40%(w)、1.83ml、20.9mmol、1当量)を添加し、次いで、1N NaOH(20.9ml、20.9mmol、1当量)を添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、LCMSは、反応が完了したことを示した。0℃にて、N−メチルピペラジン(2.3ml、20.9mmol、1当量)を添加し、次いで、1N NaOH(4.2ml、0.2当量)を添加した。該溶液は透明になった。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液70%B、溶媒Bは1%Et3Nを含むDCM中10%MeOHである)によってさらに精製して、生成物(1.8g)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 2.33(s,3H)、2.44(br,4H)、2.95&2.96(3H)、3.86(br,4H)、5.1&5.7(br,1H)。
4−クロロ−N−メチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−アミン(100mg、0.412mmol、1当量)のCH3CN(8ml)中溶液にトランス−4−アミノシクロヘキシルカルボン酸(472mg、3.30mmol、8当量)およびトリエチルアミン(0.46ml、3.30mmol、8当量)を添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をRP−HPLC(Luna 5μ C8(2)、100×21mm、2〜45%CH3CN/H2O、0.1%TFA、25分)で精製して、生成物(18.4mg、10%)を得た。MS(ES+):m/e 350.13 [M+H]+。
TFA塩としてのトランス−4−(4−(メチルアミノ)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(18.4mg、0.04mmol、1当量)、2−トリフルオロメチルベンジルアミン(10.5mg、0.06mmol、1.5当量)およびDMAP(1.3mg、0.26当量)のジクロロメタン(1ml)中溶液を氷浴中で撹拌しながら冷却した。EDCI(12.7mg、0.066mmol、1.65当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。該溶液をジクロロメタン(1ml)で希釈し、それを飽和重炭酸ナトリウムおよび水でさらに洗浄した。溶媒を除去して、粗生成物を得、それをRP−HPLC(Luna 5μ C8(2)、100×21mm、5〜40%CH3CN/H2O、0.1%TFA、25分)によってさらに精製して、最終生成物(5.33mg、21.5%)を得た。MS(ES+):m/e 507.21 [M+H]+。
3−(Boc−アミノ)シクロヘキサンカルボン酸(500mg、2.055mmol、1当量)のジメチルホルムアミド(10ml)中溶液にO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩(HATU、781mg、2.055mmol、1当量)およびジイソプロピルエチルアミン(0.716ml、4.11mmol、2当量)を添加した。2−トリフルオロメチルベンジルアミン(360mg、2.055mmol、1当量)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、それをRP−HPLCで精製した。精製化合物をDCM中50%TFA(20ml)で室温にて2時間処理し、次いで、溶媒を真空除去した。生成物(103mg、収率12%)をそれ以上精製せずに次工程で使用した。MS(ES+):m/e 301.06 [M+H]+。
4−クロロ−N−メチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,3,5−トリアジン−2−アミン(30.0mg、0.084mmol、1当量)およびTFA塩としての3−アミノ−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキシアミド(103mg、0.248mmol、2.95当量)のCH3CN/H2O(1/1、2ml)中溶液のpHを1N NaOHで9〜10に調整した。得られた溶液を80℃で16時間加熱した。溶媒を真空除去して、粗生成物を得、それをRP−HPLC(Luna 5μ C8(2)、100×21mm、10〜50%CH3CN/H2O、0.1%TFA、25分)で精製して、最終化合物(0.94mg、1.8%)を得た。MS(ES+):m/e 507.17 [M+H]+。
アルゴンを充填した250mLの丸底フラスコに磁気撹拌棒およびオイルバブラーを装着した。室温にて該フラスコにシス−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸(9.27g、64.7mmol)、イソプロパノール(83mL)および1N NaOH(70.6mL、70.6mmol)を供給した。固体がすべて溶解した後、ジ炭酸ビス(tert−ブチル)(15.54g、71.2mmol)を添加し、該混合物をその温度で21時間維持した後、1H NMRにより、完了したと判定した。粗混合物をヘキサン(3×100mL)で洗浄した。その後、該水性層に1N HCl(100mL)を添加し、該混合物を酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シス−4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)シクロヘキサンカルボン酸12.85g(52.8mmol、82%)をオフホワイト色の固体として得た。
アルゴンを充填した250mLの丸底フラスコに磁気撹拌棒を装着した後、室温にてシス−4−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)シクロヘキサンカルボン酸(15.54g、63.9mmol)、2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(8.95mL、63.9mmol)およびDMF(100mL)を添加した。その後、トリエチルアミン(26.7mL、192mmol)を添加し、該溶液を数分間撹拌した後、DMF(60mL)に溶解した1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩(BOP試薬、28.3g、63.9mmol)の分離溶液を室温にて該混合物に供給した。反応物をその温度で2時間維持した後、LCMSにより、完了したと判定した(Rt=8.34分、m/e 401 [M+1]+)。飽和重炭酸ナトリウムおよび水を強く撹拌した50/50溶液(1.6L)中に粗混合物を注ぎ、所望の生成物の沈殿物をオフホワイト色の固体として得た。該固体を真空濾過によって回収し、24時間真空乾燥させて、{シス−4−[({[2(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]シクロヘキシル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル24.88g(62.1mmol、97%)を得た。MS(ES)m/e 401 [M+H]+。
磁気撹拌棒を装着した500mLの丸底フラスコに{シス−4−[({[2(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]シクロヘキシル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(24.88g、62.1mmol)およびDCM(100mL)を室温にて充填した。トリフルオロ酢酸(100mL)をゆっくりと添加し、反応物を室温で1時間維持した後、LCMSにより、完了したと判定した(保持時間=5.71分、m/e 301 [M+1]+)。ロータリー式蒸発によって揮発物質を除去し、粗油状物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液(3×200mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物18.3g(60.9mmol、98%)をオフホワイト色の固体として得た。MS(ES)m/e 301 [M+H]+。
2,6−ジクロロ−N−メチル−4−ピリミジンアミン
中間体3
4,6−ジクロロ−N−メチル−2−ピリミジンアミン
2,6−ジクロロ−N−メチル−4−ピリミジンアミン(360mg、2.0mmol)およびシス−4−アミノ−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキシアミド(中間体1)・トリフルオロ酢酸塩(829mg、2.0mmol)のMeCN/H2O(1:1、5mL)中溶液に1N NaOH溶液を、pHが12になるまで添加した。該混合物に170℃で4時間マイクロ波照射し、その時、LCMSは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出し、水(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、ワックス状の固体を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜5%MeOHの勾配液)によって精製して、無色のワックス状物質300mg(0.68mmol、34%)を得た。MS(ES+)m/e 442 [M+H]+。2D NMR分析によって位置化学を確認した。
シス−4−{[4−クロロ−6−(メチルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキシアミド(50.0mg、0.11mmol)およびベンジルアミン(59.0mg、0.55mmol)の2−プロパノール(3mL)中溶液に濃HClを1滴添加した。該混合物に170℃で3時間マイクロ波照射し、その時、LCMSは、所望の生成物の形成を示した。粗反応混合物を濾過し、そのまま分取HPLC(勾配液;30〜80%CH3CN:H2O(0.1%TFA))によって精製して、標記化合物(30mg、0.58mmol、52%)を得た。MS(ES+)m/e 513 [M+H]+。
シス−4−{[4−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキシアミド
シス−4−[(4−(メチルアミノ)−6−{[(2R)−2−フェニルプロピル]アミノ}−2−ピリミジニル)アミノ]−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキシアミド
シス−4−{[4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−6−(メチルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキシアミド
シス−4−{[2−(メチルアミノ)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−ピリミジニル]アミノ}−N−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキサンカルボキシアミド
本発明の化合物はsEH阻害剤である。したがって、本発明の化合物は、高血圧症、およびsEH活性に関連する他の状態の治療に有用である。上記のように、mEHは、哺乳動物において重要な解毒経路をもたらす。したがって、mEHに対するよりもsEHに対するほうが高い薬理選択性を示す化合物は、下記の処置法において望ましい。したがって、一の実施態様では、本発明は、mEHに対するよりもsEHに対するほうが10倍またはそれ以上高い選択性を示す本発明の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、mEHに対するよりもsEHに対するほうが100倍またはそれ以上高い選択性を示す本発明の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、mEHに対するよりもsEHに対するほうが1000倍またはそれ以上高い選択性を示す本発明の化合物に関する。
PCRプライマー5’aatcagcgatcgccATGACGCTGCGCGCGGおよび3’agatatctagactt CTACATC TTTGAGACCを使用して、sEH遺伝子を、ヒトsEHのcDNAクローンを用いて開始するポリメラーゼ連鎖反応(PCR)に付す。該PCR増幅sEH DNAを、2つの親和性標識6xHisおよびストレプトアビジン結合ペプチド(MDEKTTGWRGGH VVEGLAGELEQLRARLEHHPQGQREP)(Keefe, A.D., et al., Protein Expr. Purif., 23, 440-446 (2001))の配列を含有するpcDNA3.1哺乳動物発現ベクター(Invitrogen、V790−20)のAsiSIおよびXba I部位に挿入する。配列決定によってヒトsEH発現ベクターの配列が確認される。QIAGEN Plasmid Maxi Kit(Cat.N 12162)を使用して、該プラスミドを精製する。
精製タンパク質をアリコートに分け、−80℃で保持する。
非蛍光性EnzChekエポキシドヒドロラーゼ基質(Molecular Probes、カタログ番号E33956)を使用して、本発明の化合物の生物活性を測定することができる。エポキシドヒドロラーゼの存在下で、非蛍光性EnzChekエポキシドヒドロラーゼ基質は、励起極大および発光極大がそれぞれ約350nmおよび455nmである鮮やかな青色の蛍光生成物を生成する。
可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)活性の阻害は、Wolf et al.(Analytical Biochemistry Vol. 355 (2006) pp. 71-80)によって記載されているフォーマットに基づいて蛍光アッセイにて測定される。sEHの存在下で、PHOME((3−フェニル−オキシラニル)−酢酸シアノ−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−メチルエステル)をジオールに加水分解し、分子内環化させ、シアノヒドリンの遊離および分解を行う(生成物=シアニドおよび6−メトキシ−2−ナフタルデヒド)。6−メトキシ−2−ナフタルデヒドの生成を360nmの励起および465nmの発光でモニターする。
以下の方法に従って、Detroit R&Dから入手可能な14,15−DHETイムノアッセイELISAキット(カタログ番号DH1)を使用して、細胞ベースsEH阻害を測定する。
本発明の化合物はすべて、sEH阻害剤としての活性を有するものと考えられる。特定の化合物についてのアッセイが2回またはそれ以上行われた場合、それらの活性に関する以下の結論は個々の実験の平均に基づく: 試験した代表的な化合物の全てが、0.1〜25,000nMの範囲のIC50を有することが判明した。
本発明の化合物は、sEH酵素を阻害し、基礎症状がsEH関与に(少なくとも一部)起因する症状の治療において、または基礎症状がsEH関与に(一部であっても)起因しない場合でさえsEH阻害が若干の臨床的有効性をもたらす症状において、有用であり得る。かかる症状の例としては、高血圧症、臓器不全/損傷(心不全、腎不全、および肝不全を含む)、末梢血管疾患(虚血性四肢疾患、間欠性跛行、内皮機能不全、***機能不全、レイノー病、および糖尿病性脈管障害(例えば、網膜症)を含む)、アテローム血栓性障害(冠動脈疾患、冠動脈痙攣、狭心症、脳卒中、心筋虚血、心筋梗塞、および高脂血症を含む)、代謝障害(糖尿病を含む)、および炎症性障害(関節炎、炎症性疼痛、過活動性膀胱、喘息、およびCOPDを含む)が挙げられる。したがって、別の態様では、本発明は、かかる症状を治療する方法に関する。
本発明の化合物は、必ずではないが通常、患者への投与前に医薬組成物に製剤化されるであろうが、必ずではない。したがって、別の態様では、本発明は、本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
Claims (94)
- 式A:
Tは、フェニル、単環式ヘテロアリール、またはC5〜C6シクロアルキルであり;
Tがフェニルまたは単環式ヘテロアリールである場合、各R15は、独立して、ハロ、−CN、Ra、Rl、Rm、−ORc、−C(O)ORd、−C(O)NRdRd、−NReRe、−NRdC(O)Rc、−NRdS(O2)Ra、−SRc、−S(O2)Ra、および−S(O2)NRdRdからなる群から選択され;
TがC5〜C6シクロアルキルである場合、各R15は、独立して、Ra、−ORc、−C(O)ORd、−C(O)NRdRd、−NRdRd、および−NRdC(O)Rcからなる群から選択され;
eは、0〜5整数であり;
各R20aは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各R20bは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
fは、0、1または2であり;
Zは、OまたはSであり;
Uは、C3〜C10シクロアルキルであり;
各R30は、独立して、ハロ、C1〜C6アルキル、−ORc、または−SRcであり;
gは、0〜6の整数であり;
R40は、H、R41、またはR42であり;
R41は、CF3、−ORc、−SRc、−NReRe、−C(O)ORd、−C(O)NRdRd、C3〜C6シクロアルキル、Rl、およびRmからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R42は、−ORc、−SRc、−NReRe、C1〜C3アルキル、およびC1〜C3ハロアルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルであり;
K、L、およびMは、各々独立して、NまたはCR70であり(ただし、K、LおよびMのうち少なくとも1つはNである);
Vは、H、ハロ、−OR80、またはNR50bR60bであり;
R50aおよびR50bは、各々独立して、H、R51、R52、R53、R54、R55、−C(O)Rc、−−C(O)NRdRd、−S(O2)Ra、または−S(O2)NRdRdであり;
各R51は、ハロ、−ORa、−ORi、−ORj、−ORk、−SRa、−SRi、−SRj、−SRk、−C(O)ORd、−C(O)NReRe、−NReRe、Rg、Rh、Ri、およびRjからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
各R52は、ハロ、−ORc、−SRc、−C(O)ORc、−C(O)NReRe、−NReRe、C1〜C3アルキル、およびC1〜C3ハロアルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルであり;
R53は、1個またはそれ以上のC1〜C3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり;
R54は、ハロ、CN、Ra、−ORc、−C(O)ORd、−C(O)NRdRd、−NRdRd、−NRcC(O)Rc、−NRdS(O2)Ra、−SRc、−S(O2)Ra、および−S(O2)NReReからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R55は、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、ORc、−SRc、−S(O2)Ra、−S(O2)NReRe、およびNRdRdからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり;
R60aおよびR60bは、各々独立して、H、R51、またはR52であるか;または
R50aおよびR60a、および/または、R50bおよびR60bは、それぞれの場合において独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し(ここで、該環は、構成原子としてさらに1個のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ、該環は、C1〜C3アルキル、ORc、およびNRfRfからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい);
R70は、H、R71、または−OR71であり;
R71は、ハロ、−ORc、−SRc、−C(O)ORd、および−NReReからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R80は、Hであるか、または、ハロ、−ORc、−SRc、−NReRe、C3〜C6シクロアルキル、Ri、およびRjからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜C8アルキルであり;
各Raは、独立して、ハロ、−ORc、−SRc、−C(O)ORd、−C(O)NReRe、−NReRe、Rg、Rh、Ri、Rjからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
各Rcは、独立して、H、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルであり;
各Rdは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
各Reは、独立して、H、C1〜C6アルキル、CH2−CF3であるか;または
2つのRe基は、それぞれの場合において独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個の構成原子を有する飽和単環式環を形成し(ここで、該環は、構成原子としてさらに1個のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ、該環は、C1〜C3アルキル、−ORd、および−NRfRfからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい);
各Rfは、独立して、HまたはC1〜C3アルキルであり;
各Rgは、ハロ、−ORc、−SRc、−C(O)ORd、−C(O)NReRe、−NReRe、およびC1〜C3アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルであり;
各Rhは、1個またはそれ以上のC1〜C3アルキルで置換されていてもよい単環式ヘテロシクロアルキルであり;
各Riは、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、−ORc、および−NReReからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
各Rjは、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、−ORc、および−NReReからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールであり;
各Rkは、独立して、−CH2−Riまたは−CH2−Rjであり;
各Rlは、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、−ORc、−C(O)ORd、および−NRfRfからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
各Rmは、ハロ、−CN、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、−ORc、−C(O)ORd、および−NRfRfからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。 - R50aがHである、請求項1記載の化合物または塩。
- R50aがR51である、請求項1記載の化合物または塩。
- R50aが非置換C1〜C6アルキルである、請求項3記載の化合物または塩。
- R50aが非置換C1〜C3アルキルである、請求項3記載の化合物または塩。
- R50aがメチルである、請求項3記載の化合物または塩。
- R51がRiまたはRjで置換されている、請求項3記載の化合物または塩。
- R51がフェニルで置換されているC1〜C3アルキルである、請求項7記載の化合物または塩。
- R51がNReReで置換されている、請求項3記載の化合物または塩。
- 各Reがメチルである、請求項9記載の化合物または塩。
- R51が−SRkで置換されている、請求項3記載の化合物または塩。
- R51が−SRkで置換されているC1〜C3である、請求項3記載の化合物または塩。
- −SRkが−CH2−Riである、請求項11または12記載の化合物または塩。
- R60aがHまたはR51である、前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩。
- R60aがHである、前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩。
- R60aがR51である、前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩。
- R60aが非置換C1〜C4アルキルである、請求項16記載の化合物または塩。
- R60aがメチルである、請求項16記載の化合物または塩。
- R60aが、NReReおよびRiからなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1〜C4アルキルである、請求項16記載の化合物または塩。
- 各Reが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルである、請求項19記載の化合物または塩。
- R50aおよびR60aが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個の構成原子を有する飽和単環式環を形成する(ここで、該環は、構成原子としてさらに1個のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ、該環は、C1〜C3アルキル、ORc、およびNRfRfからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)、請求項1記載の化合物または塩。
- 飽和単環式環がピペラジン環である、請求項21記載の化合物または塩。
- ピペラジン環が非置換である、請求項22記載の化合物または塩。
- ピペラジン環がメチルで置換されている、請求項22記載の化合物または塩。
- 飽和単環式環がピペリジン環である、請求項21記載の化合物または塩。
- ピペリジン環が非置換である、請求項25記載の化合物または塩。
- ピペリジン環がメチルで置換されている、請求項25記載の化合物または塩。
- 飽和単環式環がピロリジン環である、請求項21記載の化合物または塩。
- ピロリジンが非置換である、請求項28記載の化合物または塩。
- ピロリジン環がメチルで置換されている、請求項28記載の化合物または塩。
- 飽和単環式環がアゼパン環である、請求項21記載の化合物または塩。
- アゼパン環が非置換である、請求項31記載の化合物または塩。
- アゼパン環がメチルで置換されている、請求項31記載の化合物または塩。
- VがNR50bR60bである、前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩。
- R50bがHである、請求項34記載の化合物または塩。
- R50bがR51である、請求項35記載の化合物または塩。
- R50bが非置換C1〜C3アルキルである、請求項35記載の化合物または塩。
- R50bがメチルである、請求項34記載の化合物または塩。
- R60bがHである、請求項34〜38いずれか1項記載の化合物または塩。
- R60bがR51である、請求項34〜38いずれか1項記載の化合物または塩。
- R60bが非置換C1〜C4アルキルである、請求項40記載の化合物または塩。
- R60bが、NReReおよびRiからなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1〜C4アルキルである、請求項40記載の化合物または塩。
- 各Reが、独立して、HまたはC1〜C3アルキルである、請求項42記載の化合物または塩。
- R50bおよびR60bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7個の構成原子を有する飽和単環式環を形成する(ここで、該環は、構成原子としてさらに1個のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ、該環は、C1〜C3アルキル、ORc、およびNRfRfからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)、請求項34記載の化合物または塩。
- 飽和単環式環がピペラジン環である、請求項44記載の化合物または塩。
- ピペラジン環が非置換である、請求項45記載の化合物または塩。
- ピペラジン環がメチルで置換されている、請求項45記載の化合物または塩。
- 飽和単環式環がピペリジン環である、請求項44記載の化合物または塩。
- ピペリジン環が非置換である、請求項48記載の化合物または塩。
- ピペリジン環がメチルで置換されている、請求項48記載の化合物または塩。
- 飽和単環式環がピロリジン環である、請求項44記載の化合物または塩。
- ピロリジン環が非置換である、請求項51記載の化合物または塩。
- ピロリジン環がメチルで置換されている、請求項51記載の化合物または塩。
- 飽和単環式環がアゼパン環である、請求項44記載の化合物または塩。
- アゼパン環が非置換である、請求項54記載の化合物または塩。
- アゼパン環がメチルで置換されている、請求項54記載の化合物または塩。
- VがHである、請求項1〜33いずれか1項記載の化合物または塩。
- Vが−OR80である、請求項1〜33いずれか1項記載の化合物または塩。
- R80が非置換C1〜C4アルキルである、請求項58記載の化合物または塩。
- Tがフェニルである、前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩。
- Tが単環式ヘテロアリールである、前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩。
- 各R15が、独立して、ハロ、Ra、およびORcからなる群から選択される、請求項60または61記載の化合物または塩。
- AがC5〜C6シクロアルキルである、請求項1〜59いずれか1項記載の化合物または塩。
- Tがシクロヘキシルまたはシクロヘキセニルである、請求項63記載の化合物または塩。
- fが0である、前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩。
- fが1である、前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩。
- fが2である、前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩。
- R20aおよびR20bが共にHである、前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩。
- R40がHまたはC1〜C3アルキルである、前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩。
- ZがOである、前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩。
- ZがSである、前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩。
- eが1〜3の整数である、前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩。
- eが1または2である、前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩。
- eが0である、請求項1〜71いずれか1項記載の化合物または塩。
- Bがシクロペンチルである、前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩。
- Bがシクロヘキシルである、前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩。
- Bがシクロヘプチルである、前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩。
- Bがビシクロ−オクタニルである、前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩。
- gが0である、前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩。
- K、L、およびMがそれぞれNである、前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩。
- KおよびMがそれぞれNであり、LがCR70である、請求項1〜79いずれか1項記載の化合物または塩。
- KおよびLがそれぞれNであり、MがCR70である、請求項1〜79いずれか1項記載の化合物または塩。
- R70がHである、請求項81または82記載の化合物または塩。
- 前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩および1種類またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 高血圧症の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
- 心不全の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
- 腎不全の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
- 肝不全の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
- 末梢血管疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
- 冠動脈疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
- 心筋虚血の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
- 狭心症の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
- 心筋梗塞の予防方法であって、かかる治療を必要とする患者に前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
- 脳卒中の予防方法であって、かかる治療を必要とする患者に前記請求項のいずれか1項記載の化合物または塩の安全かつ有効な量を投与することを含む方法。
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