JP2005528385A - 選択的糖質コルチコイド受容体モジュレーターとしての1H−ベンゾ[f]インダゾール−5−イル誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化137】
Description
ここで
nは0、1または2であり;
JはNR1またはC(R1)(R2)から選択されるものであり;
KはNR3またはC(R3)(R4)から選択されるものであり;
LはNR5またはC(R5)(R6)から選択されるものであり;
Xは結合、−C(O)、−N(R14)−、−N(R14)−C(O)−、または
R1、R8およびR10は
(1)C1−6アルキル、
(2)C2−6アルケニル、
(3)C3−6アルケニル、
(4)C3−6シクロアルキル、
(5)C1−6アルコキシ、
(6)C1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)、
(7)アリール、
(8)アラルキル、
(9)HET、
(10)−C1−6アルキル−HET、
(11)アリールオキシ、
(12)アロイルオキシ、
(13)アラルケニル、
(14)アラルキニル、
(15)水素、
(16)ヒドロキシおよび
(17)C1−6アルキル−N(R14)−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)
からなる群から各々独立に選択されるものであり、
上記の項目(1)から(6)および上記の項目(8)、(10)および(17)のアルキル部分および上記の項目(13)のアルケニル部分および上記の項目(14)のアルキニル部分はハロ、OR13、N(R14)2、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)k−およびアリール−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、および
上記の項目(7)、(9)、(11)および(12)および上記の項目(8)、(13)および(14)のアリール部分および上記の項目(10)のHET部分は
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−6アルキル、
(e)C2−6アルケニル、
(f)C3−6アルキニル、
(g)C1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)、
(h)アリール、
(i)アリール−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)、
(j)HET、
(k)アラルキル、
(l)アロイル、
(m)アリールオキシ、
(n)アラルコキシおよび
(o)CN
からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
上記の項目(d)から(g)および上記の項目(k)のアルキル部分はハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、および
上記の項目(h)、(i)、(j)、(l)および(m)および上記の項目(k)および(n)のアリール部分はハロ、OR13およびC1−4アルキルからなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、またはXが結合である場合には、R8とR10は、一緒に連結して、O、SおよびNR14から場合によっては選択される1から3個のヘテロ原子を含有し、および1または2個の二重結合を場合によっては含有する4から8員環の単環系の環を形成してもよく;
R2、R3、R4、R5およびR6は
(1)水素、
(2)ハロ、
(3)C1−6アルキル、
(4)C2−6アルケニル、
(5)C3−6アルキニル、
(6)C3−6シクロアルキル、
(7)C1−6アルコキシ、
(8)C1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)、
(9)アリール、
(10)アラルキル、
(11)HETおよび
(12)−C1−6アルキル−HET、
からなる群から各々独立に選択されるものであり、
上記の項目(3)から(8)および上記の項目(10)および(12)のアルキル部分はハロ、OR13、N(R14)2およびC1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり;および
項目(9)および(11)および項目(10)のアリール部分および上記の項目(12)のHET部分が
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−6アルキル、
(e)C2−6アルケニル、
(f)C3−6アルキニルおよび
(g)C1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)
からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
上記の項目(d)から(g)はハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、または
R1およびR3あるいはR3およびR5は、一緒に連結して、二重結合を形成してもよく;
R7は
(1)水素、
(2)OR13、
(3)C1−4アルキル、
(4)アリールおよび
(5)アラルキル
からなる群から独立に選択されるものであり、
上記の項目(3)および上記の項目(5)のアルキル部分はハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、および
上記の項目(4)および上記の項目(5)のアリール部分は
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−6アルキル、
(e)C2−6アルケニルおよび
(f)C3−6アルキニル
からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
上記の項目(d)から(f)はハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり;
Yは
(1)水素、
(2)−O−R9、
(3)−S(O)k−R9(ここで、kは0、1または2である)、
(4)−C−W−R9(ここで、WはOまたはS(O)kである)、
(5)−N(R15)2、
(6)−S(O)k−N(R15)2、
(7)−N(R15)−S(O)k−N(R15)2、
(8)NO2、
(9)−C(O)−R15、
(10)−C(O)O−R15、
(11)−CN、
(12)ハロおよび
(13)−O−S(O)k−R15
からなる群から独立に選択されるものであり、
R9は、水素、C1−12アルキルおよびアリール(ここで、C1−12アルキルおよびアリールはハロにより1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されている)からなる群から選択されるものであるか、あるいはYがOR9である場合には、R8およびR9は一緒に連結して、カルボニル基を形成してもよく;
各R11およびR12は
(1)ハロ、
(2)C1−6アルキル、
(3)C2−6アルケニル、
(4)C1−6アルコキシおよび
(5)ヒドロキシ
からなる群から独立に選択されるものであり、
上記の項目(2)から(4)はハロ、OR12、N(R13)2およびC1−6アルキル−S(O)k−((ここで、kは0、1または2である)からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり;
各R13およびR14は、水素、C1−4アルキルおよびC2−4アルケニルからなる群から独立に選択されるものであり、前記C1−4アルキルおよびC2−4アルケニルの各々がハロ、C1−4アルコキシ、アリール、C3−6シクロアルキル、CNおよびC1−4アルキル−S(O)k(ここで、kは0、1または2である)からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり;
各R15は、水素、C1−6アルキル、アリールおよびC1−12アルコキシカルボニルからなる群から独立に選択されるものであり、前記C1−6アルキルおよびC1−12アルコキシカルボニルはハロにより1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり;および前記アリールはハロおよび(1から3個のハロ基により場合によっては置換されている)C1−4アルキルにより1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり;および
HETはO、SおよびNから選択される1から4個のヘテロ原子を含有し、そして1から2個のオキソ基により場合によっては置換されている、5から10員環の芳香族、部分的に芳香族あるいは非芳香族の単環系あるいは二環系の環である。
ここで
nは0、1または2であり;
JはNR1またはC(R1)(R2)から選択されるものであり;
KはNR3またはC(R3)(R4)から選択されるものであり;
LはNR5またはC(R5)(R6)から選択されるものであり;
Xは結合、−C(O)、−N(R14)−、−N(R14)−C(O)−、または
R1、R8およびR10は
(1)C1−6アルキル、
(2)C2−6アルケニル、
(3)C3−6アルケニル、
(4)C3−6シクロアルキル、
(5)C1−6アルコキシ、
(6)C1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)、
(7)アリール、
(8)アラルキル、
(9)HET、
(10)−C1−6アルキル−HET、
(11)アリールオキシ、
(12)アロイルオキシ、
(13)アラルケニル、
(14)アラルキニル、
(15)水素、
(16)ヒドロキシ
からなる群から各々独立に選択されるものであり、
上記の項目(1)から(6)および上記の項目(8)および(10)のアルキル部分および上記の項目(13)のアルケニル部分および上記の項目(14)のアルキニル部分がハロ、OR13、N(R14)2、C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、および
上記の項目(7)、(9)、(11)および(12)および上記の項目(8)、(13)および(14)のアリール部分および上記の項目(10)のHET部分は
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−6アルキル、
(e)C2−6アルケニル、
(f)C3−6アルキニル、
(g)C1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)、
(h)アリール、
(i)アリール−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)、
(j)HET、
(k)アラルキル、
(l)アロイル、
(m)アリールオキシ、
(n)アラルコキシおよび
(o)CN
からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
上記の項目(d)から(g)および上記の項目(k)のアルキル部分はハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、および
上記の項目(h)、(i)、(j)、(l)および(m)および上記の項目(k)および(n)のアリール部分はハロ、OR13およびC1−4アルキルからなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、または
Xが結合である場合には、R8とR10は一緒に連結して、O、SおよびNR14から場合によっては選択される1から3個のヘテロ原子を含有し、および1または2個の二重結合を場合によっては含有する4から8員環の単環系の環を形成してもよく;
R2、R3、R4、R5およびR6は
(1)水素、
(2)ハロ、
(3)C1−6アルキル、
(4)C2−6アルケニル、
(5)C3−6アルキニル、
(6)C3−6シクロアルキル、
(7)C1−6アルコキシ、
(8)C1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)、
(9)アリール、
(10)アラルキル、
(11)HETおよび
(12)−C1−6アルキル−HET、
からなる群から各々独立に選択されるものであり、
上記の項目(3)から(8)および上記の項目(10)および(12)のアルキル部分はハロ、OR13、N(R14)2およびC1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり;および
項目(9)および(11)および項目(10)のアリール部分および上記の項目(12)のHET部分は
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−6アルキル、
(e)C2−6アルケニル、
(f)C3−6アルキニルおよび
(g)C1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)
からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
上記の項目(d)から(g)はハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、または
R1およびR3またはR3およびR5は一緒に連結して、二重結合を形成してもよく;
R7は
(1)水素、
(2)OR13、
(3)C1−4アルキル、
(4)アリールおよび
(5)アラルキル、
からなる群から独立に選択されるものであり、
上記の項目(3)および上記の項目(5)のアルキル部分はハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、および
上記の項目(4)および上記の項目(5)のアリール部分は
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−6アルキル、
(e)C2−6アルケニルおよび
(f)C3−6アルキニル
からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
上記の項目(d)から(f)はハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり;
Yは
(1)水素、
(2)−O−R9、
(3)−S(O)k−R9(ここで、kは0、1または2である)、
(4)−C−W−R9(ここで、WはOまたはS(O)kである)、
(5)−N(R15)2、
(6)−S(O)k−N(R15)2、
(7)−N(R15)−S(O)k−N(R15)2、
(8)NO2、
(9)−C(O)−R15、
(10)−C(O)O−R15、
(11)−CN、
(12)ハロおよび
(13)−O−S(O)k−R15
からなる群から独立に選択されるものであり、
R9は、水素、C1−12アルキルおよびアリール(ここで、C1−12アルキルおよびアリールはハロにより1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されている)からなる群から選択されるものであり、またはYがOR9である場合には、R8およびR9は一緒に連結して、カルボニル基を形成してもよく;
各R11およびR12は
(1)ハロ、
(2)C1−6アルキル、
(3)C2−6アルケニル、
(4)C1−6アルコキシおよび
(5)ヒドロキシ
からなる群から独立に選択されるものであり、
上記の項目(2)から(4)はハロ、OR12、N(R13)2およびC1−6アルキル−S(O)k−((ここで、kは0、1または2である)からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり;
各R13およびR14は、水素および(ハロにより1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されている)C1−4アルキルからなる群から独立に選択されるものであり;および
各R15は、水素、C1−6アルキル、アリールおよびC1−12アルコキシカルボニルからなる群から独立に選択されるものであり、前記C1−6アルキルおよびC1−12アルコキシカルボニルはハロにより1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、および
前記アリールはハロおよび(場合によっては1から3個のハロ基により置換されている)C1−4アルキルにより1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものである。
JはNR1であり;
KはNR3であり;
LはC(R5)(R6)であり;そして
R3およびR5は一緒に連結されて、二重結合を形成するものである。
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−6アルキル、
(e)C2−6アルケニル、
(f)C3−6アルキニル、
(g)C1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)、
(h)アリール、
(i)アリール−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)、
(j)HET、
(k)アラルキル、
(l)アロイル、
(m)アリールオキシ、
(n)アラルコキシおよび
(o)CN
からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
上記の項目(d)から(g)および上記の項目(k)のアルキル部分はハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、および
上記の項目(h)、(i)、(j)、(l)および(m)および上記の項目(k)および(n)のアリール部分はハロ、OR13およびC1−4アルキルからなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されている、式Iの化合物
を包含する。
(1)C1−6アルキル、
(2)C2−6アルケニル、
(3)C3−6アルキニル、
(4)C3−6シクロアルキル、
(5)C1−6アルコキシ、
(6)C1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)、
からなる群から選択されるものであり、
上記の項目(1)から(6)はハロ、OR13、N(R14)2、C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されている、式Iの化合物を包含する。
(1)フェニル、
(2)ナフチル、
(3)ベンジル、
(4)フネチル、
(5)フェノキシ、
(6)ベンゾイルおよび
(7)ベンゾイルオキシ
からなる群から選択されるものであり、
上記の項目(1)から(7)のアリール部分は
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−6アルキル、
(e)C2−6アルケニル、
(f)C3−6アルキニル、
(g)C1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)、
(h)アリール、
(i)アリール−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)、
(j)HET、
(k)アラルキル、
(l)アロイル、
(m)アリールオキシ、
(n)アラルコキシおよび
(o)CN
からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては場合によっては置換されるものであり、
上記の項目(d)から(g)および上記の項目(k)のアルキル部分はハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、および
上記の項目(h)、(i)、(j)、(l)および(m)および上記の項目(k)および(n)のアリール部分はハロ、OR13およびC1−4アルキルからなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものである、
式Iの化合物を包含する。
(1)ピリジン、
(2)チオフェンおよび
(3)フラン、
または上記の(1)から(3)のベンゾ融合類縁体
からなる群から選択される式Iの化合物を包含する。
Xは結合であり;
R8およびR10は
(1)ヒドロキシにより場合によっては置換されているC1−6アルキル、
(2)C2−6アルケニル、
(3)C3−6アルキニル、
(4)C3−6シクロアルキル、
(5)フェニル
(6)ナフチル、
(7)ベンジル、
(8)フネチルおよび
(9)ピリジン、チオフェンまたはフラン、またはこれらのベンゾ融合類縁体
からなる群から各々独立に選択されるものであり、および
R8が更に水素から選択されるものであり、
上記の項目(5)、(6)および(9)および上記の項目(7)および(8)のアリール部分が
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)メトキシ、
(d)C1−4アルキル、
(e)トリフルオロメチル、
(f)フェノキシ、
(g)メトキシにより場合によっては置換されているベンジルオキシ、および
(h)CN
からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり;
各R11は
(1)ハロ、
(2)メチルおよび
(3)ヒドロキシ
からなる群から独立に選択されるものであり;および
R14は水素およびC1−4アルキルからなる群から独立に選択されるものである。
nは0または1であり、
R8は水素またはメチルであり、
R9は水素またはメチルであるか、または
R8およびR9は、式IIIに示される酸素原子と一緒に連結して、カルボニル基を形成してもよく;
R10は
(1)フェニル、
(2)ナフチル、
(3)ピリジル、
(4)フリルまたはベンゾフリル、
(5)チエニルまたはベンゾチエニル、またはこれらのS,S−ジオキシド、
(6)ベンジル、
(7)キノリン、
(8)チアゾリルまたはベンゾチアゾリル、および
(9)フェニルスルホニルメチルまたはフェニルスルホニルエチル
からなる群から選択されるものであり、
基(1)から(9)が
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)−N(R14)(ここで、各R14は独立に水素またはC1−4アルキルである)、
(e)ピロリル、
(f)各々、メトキシ、ベンジル、シクロプロピルメチル、シアノ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルから選択される置換基により場合によっては置換されているメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、
(g)メチル、
(h)ビニルおよび
(i)ヒドロキシ
からなる群から独立に選択される1から3個の置換基により場合によっては置換されるものであり、および
R11は水素またはハロである。
nは0または1であり、
R10は
(1)−CH(OR13)−アリール(ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである)、
(2)−CH(OR13)−HET、および
(3)フェニルスルホニルにより場合によっては置換されている−CH(OR13)−C1−4アルキルまたは−CH(OR13)−C2−4アルケニル
からなる群から独立に選択されるものであり、
R13は水素またはメチルであり、
HETは
(1)ピリジル、
(2)フリルまたはベンゾフリル、
(3)チエニルまたはベンゾチエニル、またはこれらのS,S−ジオキシド、
(4)ベンジル、
(5)キノリン、
(6)チアゾリルまたはベンゾチアゾリル
からなる群から選択されるものであり、
前記アリールまたはHETは
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)−N(R14)(ここで、各R14は独立に水素またはC1−4アルキルである)、
(e)ピロリル、
(f)各々メトキシ、ベンジル、シクロプロピルメチル、シアノ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルから選択される置換基により場合によっては置換されているメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、
(g)メチル、
(h)ビニルおよび
(i)ヒドロキシ、
からなる群から独立に選択される1から3個の置換基により場合によっては置換されるものであり、
R11は水素またはハロである。
AIBN=2,2’−アゾビスイソブチロニトリル
B.P.=ベンゾイルペルオキシド
Bn=ベンジル
CCl4=四塩化炭素
D=−O(CH2)3O−
DAST=ジエチルアミン三フッ化イオウ
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
DEAD=ジエチルアゾジカルボキシレート
DIBAL=ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DME=エチレングリコールジメチルエーテル
DMAP=4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
Et3N=トリエチルアミン
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
m−CPBA=メタクロロ過安息香酸
NBS=N−ブロモスクシンイミド
NSAID=非ステロイド性抗炎症薬
PCC=ピリジニウムクロロクロメート
PDC=ピリジニウムジクロメート
Ph=フェニル
1,2−Ph=1,2−ベンゼンジイル
Pyr=ピリジンジイル
Qn=7−クロロキノリン−2−イル
Rs=CH2SCH2CH2Ph
r.t.=室温
rac.=ラセミ
THF=テトラヒドロフラン
THP=テトラヒドロピラン−2−イル
アルキル基略号
Me=メチル
Et=エチル
n−Pr=ノルマルプロピル
i−Pr=イソプロピル
n−Bu=ノルマルブチル
i−Bu=イソブチル
s−ブチル=2級ブチル
t−Bu=3級ブチル
c−Pr=シクロプロピル
c−Bu=シクロブチル
c−Pen=シクロペンチル
c−Hex=シクロヘキシル
本明細書に述べる化合物のあるものは、1つ以上の不斉中心を含有し、したがってジアステレオマーと光学異性体を生じることもある。本発明は、このようなジアステレオマー並びにこれらのラセミおよび分割された、エナンチオマーとして純粋な形およびこれらの医薬適合性の塩を包含するように意図されている。
一般に、本発明の化合物は、次の合成スキームに従うことにより合成される。
(i)すべての操作を室温または周辺温度、すなわち18−25℃の範囲の温度で行った。
(ii)ロータリーエバポレーターを減圧下(600−4000パスカル:4.5−30mmHg)60℃までの浴温で使用して、溶剤の蒸発を行った。
(iii)反応経路を薄層クロマトグラフィ(TLC)により追跡し、そして例示のみのために反応時間を示した。
(iv)融点は未補正であり、そして「d」は分解を示す;与えられた融点は述べた通り製造した材料について得られるものであり;材料の単離中に多形性が生じ、ある製剤においては融点が異なることもある。
(v)すべての最終生成物の構造と純度をTLC、質量分析、核磁気共鳴(NMR)分光法またはミクロ分析データの手法の少なくとも一つにより確認した。
(vi)例示のみのために収率を示す。
(vii)表示する場合には、NMRデータは、主な測定対象のプロトンに対するデルタ(δ)値であり、表示された溶剤を用いて500MHzまたは600MHzで求め、内部標準のテトラメチルシラン(TMS)に対する100万パーツ当りのパーツ(ppm)で示される;信号の形に対して使用される慣用の略号は:s.シングレット;d.ダブレット;t.トリプレット;m.マルチプレット;br.ブロードなどであり;加えて、「Ar」は芳香族の信号を意味する。
(viii)化学記号はそれらの通常の意味を有し、次の略号も使用した:v(容積)、w(重量)、b.p.(沸点)、m.p.(融点)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、mol(モル)、mmol(ミリモル)、eq(等量)。
4Åモレキュラーシーブ(〜5g)とp−トルエンスルホン酸(5.34g、28.05ミリモル)をWieland−Miescherケトン(5g、28.05ミリモル)のエチレングリコール(140mL)中の溶液に添加した。室温で23分間攪拌した後、この反応物を氷水/飽和NaHCO3(150mL)水溶液の2:1混合物の中にゆっくりと注いだ。この反応物をEtOAc(4×100mL)により抽出し、そして一緒にした有機層をブライン(100mL)により洗浄し、MgSO4の上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(0から40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、5.77g(93%)のこのケタールを白色固体として得た。LCMS=223;(M+1)+。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ5.83(br d,J=1.8Hz,1H),4.43−3.94(m,4H),2.49−2.40(m,3H),2.39−2.27(m,2H),1.95−1.88(m,1H),1.84−1.78(m,1H),1.76−1.64(m,3H),1.37(s,3H)。
ギ酸エチル(7.36mL、86.48ミリモル)と水素化ナトリウム(鉱物油の60%懸濁液;3.46g、86.48ミリモル)をこのケタールの無水ベンゼン(200mL)の冷却した溶液(−40℃)に添加した。MeOH(450μL)を15分間かけて滴加し、そしてこの反応物を室温まで温めた。室温で3時間攪拌した後、この反応物を0℃まで冷却し、そして50mLのH2Oを添加した。この二相系を振盪し、そして有機層をH2O(3×50mL)により洗浄した。この一緒にした水層をジエチルエーテル(100mL)により洗浄し、次に飽和KH2PO4水溶液によりpH5.5−6まで酸性とした。この水層をEtOAc(5×200mL)により抽出した。この一緒にした抽出物をNa2SO4の上で乾燥し、そして真空中で濃縮して、5.04g(93%)のヒドロキシケトン生成物を橙色のオイルとして得た。LCMS=251;(M+1)+。
このヒドロキシケトン(4.1g、16.4ミリモル)を氷酢酸(40mL)に溶解し、そしてp−フルオロフェニルヒドラジンヒドロクロリド(2.8g、17.22ミリモル)と酢酸ナトリウム(1.41g、17.22ミリモル)を添加した。室温で2時間攪拌した後、この反応物を10%NaHCO3(1L)の中にゆっくりと注ぎ、そしてEtOAc(6×500mL)により抽出した。この一緒にした抽出物をブライン(500mL)により洗浄し、MgSO4の上で乾燥しそして真空中で濃縮した。この粗材料をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、2.26g(41%)のこのピラゾールケタールを橙色固体として得た。LCMS=421;(M+1)+。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.47−7.44(m,2H),7.43(s,1H),7.18−7.16(d,J=8.5Hz,1H),7.16−7.14(d,J=8.7Hz,1H),6.22(br d,J=2.2Hz,1H),4.11−4.01(m,4H),3.20−3.16(d,J=15.7Hz,1H),2.54−2.51(d,J=16Hz,1H),2.51−2.40(m,1H),2.34−2.28(m,1H),1.88−1.64(m,4H),1.23(s,3H)。
このピラゾールケタール(2.26g;6.65ミリモル)をTHF(65mL)に溶解し、そして6NHCl(4.43mL、26.6mL)を添加した。この反応物を65℃で3.5時間加熱し、次に10%NaHCO3(150mL)の中にゆっくりと注いだ。この混合物をEtOAc(4×250mL)により抽出し、そしてこの一緒にした抽出物をブライン(2×200mL)により洗浄し、MgSO4の上で乾燥しそして真空中で濃縮して、1.97g(100%)のケトンAを褐色オイルとして得た。LCMS=297;(M+1)+。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.50(s,1H),7.49−7.45(m,2H),7.20−7.16(m,2H),6.31(br d,J=2Hz,1H),2.96−2.88(m,2H),2.72−2.62(m,2H),2.59−2.53(m,2H),2.14−2.08(m,1H),1.75−1,64(qt,J=13.1Hz,J=4.3Hz,1H),1.27(s,3H)。
次のアッセイを用いて、この糖質コルチコイド受容体のモジュレーターとしての本発明の化合物の活性を評価することができる。
hGRαリガンド結合アッセイに対して、遺伝子組み換えバキュロウイルス発現受容体から細胞質ゾルを製造した。凍結細胞ペレットを氷冷KPO4緩衝液(10mMKPO4、20mMモリブデン酸ナトリウム、1mMEDTA、5mMDTTおよび(Boehringer(Mannheim)からの完全プロテアーゼ阻害剤錠剤)中で「B」プランジャーによるダウンスホモジナイザーにかけた。このホモジネートをJA−20ローター中で35,000×gで4℃で1時間遠心分離した。増加する濃度(10−11から10−6)の冷デキサメタソンまたはこのリガンドの存在下2.5nM[1,2,4,6,7−3H]デキサメタソンの最終濃度で細胞質ゾルを4℃で24時間インキュベーションすることにより、IC50を求めた。結合物と遊離物をゲル濾過アッセイ(Geisslerら、私信)により分離した。1mg/mLBSAを含有するKPO4緩衝液により予め平衡化し、そして1000×gで5分間遠心分離したセファデックスG−25ビーズを含有するゲル濾過プレート(MIllIPORE)にこの反応物の半分を加えた。この反応プレートを1000×gで5分間遠心分離し、そしてこの反応物を第2の96穴プレート中に捕集し、そしてシンチレーションカクテルを添加し、そして(Wallac)二重合致ベータカウンター中で計数した。4パラメータフィットプログラムを用いて、IC50を計算した。
Claims (24)
- 式I
nは0、1または2であり;
JはNR1またはC(R1)(R2)から選択されるものであり;
KはNR3またはC(R3)(R4)から選択されるものであり;
LはNR5またはC(R5)(R6)から選択されるものであり;
Xは結合、−C(O)、−N(R14)−、−N(R14)−C(O)−、または
R1、R8およびR10は
(1)C1−6アルキル、
(2)C2−6アルケニル、
(3)C3−6アルケニル、
(4)C3−6シクロアルキル、
(5)C1−6アルコキシ、
(6)C1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)、
(7)アリール、
(8)アラルキル、
(9)HET、
(10)−C1−6アルキル−HET、
(11)アリールオキシ、
(12)アロイルオキシ、
(13)アラルケニル、
(14)アラルキニル、
(15)水素、
(16)ヒドロキシおよび
(17)C1−6アルキル−N(R14)−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)
からなる群から各々独立に選択されるものであり、
上記の項目(1)から(6)および上記の項目(8)、(10)および(17)のアルキル部分および上記の項目(13)のアルケニル部分および上記の項目(14)のアルキニル部分はハロ、OR13、N(R14)2、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)k−およびアリール−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
上記の項目(7)、(9)、(11)および(12)および上記の項目(8)、(13)および(14)のアリール部分および上記の項目(10)のHET部分は
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−6アルキル、
(e)C2−6アルケニル、
(f)C3−6アルキニル、
(g)C1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)、
(h)アリール、
(i)アリール−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)、
(j)HET、
(k)アラルキル、
(l)アロイル、
(m)アリールオキシ、
(n)アラルコキシおよび
(o)CN
からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
上記の項目(d)から(g)および上記の項目(k)のアルキル部分はハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
上記の項目(h)、(i)、(j)、(l)および(m)および上記の項目(k)および(n)のアリール部分はハロ、OR13およびC1−4アルキルからなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、または
Xが結合である場合には、R8およびR10は一緒に連結して、場合によってはO、SおよびNR14から選択される1から3個のヘテロ原子を含有し、および1または2個の二重結合を場合によっては含有する4から8員環の単環系の環を形成してもよく;
R2、R3、R4、R5およびR6は
(1)水素、
(2)ハロ、
(3)C1−6アルキル、
(4)C2−6アルケニル、
(5)C3−6アルキニル、
(6)C3−6シクロアルキル、
(7)C1−6アルコキシ、
(8)C1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)、
(9)アリール、
(10)アラルキル、
(11)HETおよび
(12)−C1−6アルキル−HET、
からなる群から各々独立に選択されるものであり、
上記の項目(3)から(8)および上記の項目(10)および(12)のアルキル部分はハロ、OR13、N(R14)2およびC1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり;および
(9)および(11)および項目(10)のアリール部分および上記の項目(12)のHET部分は
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−6アルキル、
(e)C2−6アルケニル、
(f)C3−6アルキニルおよび
(g)C1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)
からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
上記の項目(d)から(g)はハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
またはR1およびR3あるいはR3およびR5は一緒に連結して、二重結合を形成してもよく;
R7は
(1)水素、
(2)OR13、
(3)C1−4アルキル、
(4)アリールおよび
(5)アラルキル
からなる群から独立に選択されるものであり、
上記の項目(3)および上記の項目(5)のアルキル部分はハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
上記の項目(4)および上記の項目(5)のアリール部分は
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−6アルキル、
(e)C2−6アルケニルおよび
(f)C3−6アルキニル
からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
上記の項目(d)から(f)はハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり;
Yは
(1)水素、
(2)−O−R9、
(3)−S(O)k−R9(ここで、kは0、1または2である)、
(4)−C−W−R9(ここで、WはOまたはS(O)kである)、
(5)−N(R15)2、
(6)−S(O)k−N(R15)2、
(7)−N(R15)−S(O)k−N(R15)2、
(8)NO2、
(9)−C(O)−R15、
(10)−C(O)O−R15、
(11)−CN、
(12)ハロおよび
(13)−O−S(O)k−R15
からなる群から独立に選択されるものであり、
R9は、水素、C1−12アルキルおよびアリール(ここで、C1−12アルキルおよびアリールはハロにより1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されている)からなる群から選択されるものであるか、あるいはYがOR9である場合には、R8およびR9は一緒に連結して、カルボニル基を形成してもよく;
各R11およびR12は
(1)ハロ、
(2)C1−6アルキル、
(3)C2−6アルケニル、
(4)C1−6アルコキシおよび
(5)ヒドロキシ
からなる群から独立に選択されるものであり、
上記の項目(2)から(4)はハロ、OR12、N(R13)2およびC1−6アルキル−S(O)k−((ここで、kは0、1または2である)からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり;
各R13およびR14は、水素、C1−4アルキルおよびC2−4アルケニルからなる群から独立に選択されるものであり、前記C1−4アルキルおよびC2−4アルケニルの各々はハロ、C1−4アルコキシ、アリール、C3−6シクロアルキル、CNおよびC1−4アルキル−S(O)k(ここで、kは0、1または2である)からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり;
各R15は、水素、C1−6アルキル、アリールおよびC1−12アルコキシカルボニルからなる群から独立に選択されるものであり、前記C1−6アルキルおよびC1−12アルコキシカルボニルはハロにより1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、および前記アリールはハロおよび(1から3個のハロ基により場合によっては置換されている)C1−4アルキルにより1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり;および
HETは、O、SおよびNから選択される1から4個のヘテロ原子を含有し、および1から2個のオキソ基により場合によっては置換されている5から10員環の芳香族、部分的に芳香族あるいは非芳香族の単環系あるいは二環系の環である。)
により表される化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくは水和物。 - 式I
nは0、1または2であり;
JはNR1またはC(R1)(R2)から選択されるものであり;
KはNR3またはC(R3)(R4)から選択されるものであり;
LはNR5またはC(R5)(R6)から選択されるものであり;
Xは結合、−C(O)、−N(R14)−、−N(R14)−C(O)−、または
R1、R8およびR10は
(1)C1−6アルキル、
(2)C2−6アルケニル、
(3)C3−6アルキニル、
(4)C3−6シクロアルキル、
(5)C1−6アルコキシ、
(6)C1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)、
(7)アリール、
(8)アラルキル、
(9)HET、
(10)−C1−6アルキル−HET、
(11)アリールオキシ、
(12)アロイルオキシ、
(13)アラルケニル、
(14)アラルキニル、
(15)水素、
(16)ヒドロキシおよび
(17)C1−6アルキル−N(R14)−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)
からなる群から各々独立に選択されるものであり、
上記の項目(1)から(6)および上記の項目(8)、(10)および(17)のアルキル部分および上記の項目(13)のアルケニル部分および上記の項目(14)のアルキニル部分はハロ、OR13、N(R14)2、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、および
上記の項目(7)、(9)、(11)および(12)および上記の項目(8)、(13)および(14)のアリール部分および上記の項目(10)のHET部分は
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−6アルキル、
(e)C2−6アルケニル、
(f)C3−6アルキニル、
(g)C1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)、
(h)アリール、
(i)アリール−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)、
(j)HET、
(k)アラルキル、
(l)アロイル、
(m)アリールオキシ、
(n)アラルコキシおよび
(o)CN
からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
上記の項目(d)から(g)および上記の項目(k)のアルキル部分はハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
上記の項目(h)、(i)、(j)、(l)および(m)および上記の項目(k)および(n)のアリール部分はハロ、OR13およびC1−4アルキルからなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
またはXが結合である場合には、R8およびR10は一緒に連結して、O、SおよびNR14から選択される1から3個のヘテロ原子を場合によっては含有し、および1または2個の二重結合を場合によっては含有する4から8員環の単環系の環を形成してもよく;
R2、R3、R4、R5およびR6は
(1)水素、
(2)ハロ、
(3)C1−6アルキル、
(4)C2−6アルケニル、
(5)C3−6アルキニル、
(6)C3−6シクロアルキル、
(7)C1−6アルコキシ、
(8)C1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)、
(9)アリール、
(10)アラルキル、
(11)HETおよび
(12)−C1−6アルキル−HET、
からなる群から各々独立に選択されるものであり、
上記の項目(3)から(8)および上記の項目(10)および(12)のアルキル部分はハロ、OR13、N(R14)2およびC1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり;および
(9)および(11)および項目(10)のアリール部分および上記の項目(12)のHET部分は
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−6アルキル、
(e)C2−6アルケニル、
(f)C3−6アルキニルおよび
(g)C1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)
からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
上記の項目(d)から(g)はハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、または
R1およびR3、またはR3およびR5は一緒に連結して、二重結合を形成してもよく;
R7は
(1)水素、
(2)OR13、
(3)C1−4アルキル、
(4)アリールおよび
(5)アラルキル、
からなる群から独立に選択されるものであり、
上記の項目(3)および上記の項目(5)のアルキル部分はハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
上記の項目(4)および上記の項目(5)のアリール部分は
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−6アルキル、
(e)C2−6アルケニルおよび
(f)C3−6アルキニル
からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
上記の項目(d)から(f)はハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり;
Yは
(1)水素、
(2)−O−R9、
(3)−S(O)k−R9(ここで、kは0、1または2である)、
(4)−C−W−R9(ここで、WはOまたはS(O)kである)、
(5)−N(R15)2、
(6)−S(O)k−N(R15)2、
(7)−N(R15)−S(O)k−N(R15)2、
(8)NO2、
(9)−C(O)−R15、
(10)−C(O)O−R15、
(11)−CN、
(12)ハロおよび
(13)−O−S(O)k−R15
からなる群から独立に選択されるものであり、
R9は、水素、C1−12アルキルおよびアリール(ここで、C1−12アルキルおよびアリールはハロにより1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されている)からなる群から選択されるものであり、またはYがOR9である場合には、R8およびR9は一緒に連結して、カルボニル基を形成してもよく;
各R11およびR12は
(1)ハロ、
(2)C1−6アルキル、
(3)C2−6アルケニル、
(4)C1−6アルコキシおよび
(5)ヒドロキシ
からなる群から独立に選択されるものであり、
上記の項目(2)から(4)はハロ、OR12、N(R13)2およびC1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり;
各R13およびR14は、水素および(ハロにより1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されている)C1−4アルキルからなる群から独立に選択されるものであり;および
各R15は、水素、C1−6アルキル、アリールおよびC1−12アルコキシカルボニルからなる群から独立に選択されるものであり、前記C1−6アルキルおよびC1−12アルコキシカルボニルはハロにより1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり;および前記アリールはハロおよび(場合によっては1から3個のハロ基により置換されている)C1−4アルキルにより1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものである。)
により表される化合物またはこれらの医薬適合性の塩あるいは水和物。 - JがNR1であり;
KがNR3であり;
LがC(R5)(R6)であり;および
R3およびR5が一緒に連結されて、二重結合を形成している、請求項2に記載の化合物。 - 式Iの化合物の環A中に示されているあってもなくともよい二重結合が、存在している、請求項2に記載の化合物。
- R1がアリールまたはHETであって、前記アリールまたはHETは
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−6アルキル、
(e)C2−6アルケニル、
(f)C3−6アルキニル、
(g)C1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)、
(h)アリール、
(i)アリール−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)、
(j)HET、
(k)アラルキル、
(l)アロイル、
(m)アリールオキシ、
(n)アラルコキシおよび
(o)CN
からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり;
上記の項目(d)から(g)および上記の項目(k)のアルキル部分がハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
上記の項目(h)、(i)、(j)、(l)および(m)および上記の項目(k)および(n)のアリール部分がハロ、OR13およびC1−4アルキルからなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものである、請求項2に記載の化合物。 - R1が1から3個のハロ基により場合によっては置換されるフェニルである、請求項5に記載の化合物。
- YがOR9である、請求項2に記載の化合物。
- R9が水素である、請求項7に記載の化合物。
- R7がメチルである、請求項2に記載の化合物。
- R8が水素またはメチルである、請求項2に記載の化合物。
- Xが結合である、請求項2に記載の化合物。
- R10が
(1)C1−6アルキル、
(2)C2−6アルケニル、
(3)C3−6アルキニル、
(4)C3−6シクロアルキル、
(5)C1−6アルコキシ、
(6)C1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)、
からなる群から選択されるものであり、
上記の項目(1)から(6)はハロ、OR13、N(R14)2、C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものである、請求項2に記載の化合物。 - R10が
(1)フェニル、
(2)ナフチル、
(3)ベンジル、
(4)フネチル、
(5)フェノキシ、
(6)ベンゾイルおよび
(7)ベンゾイルオキシ
からなる群から選択されるものであり、
上記の項目(1)から(7)のアリール部分は
(a)ハロ、
(b)OR13、
(c)N(R14)2、
(d)C1−6アルキル、
(e)C2−6アルケニル、
(f)C3−6アルキニル、
(g)C1−6アルキル−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)、
(h)アリール、
(i)アリール−S(O)k−(ここで、kは0、1または2である)、
(j)HET、
(k)アラルキル、
(l)アロイル、
(m)アリールオキシ、
(n)アラルコキシおよび
(o)CN
からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては場合によっては置換されるものであり、
上記の項目(d)から(g)および上記の項目(k)のアルキル部分がハロ、OR13およびN(R14)2からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり、
上記の項目(h)、(i)、(j)、(l)および(m)および上記の項目(k)および(n)のアリール部分がハロ、OR13およびC1−4アルキルからなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものである、請求項2に記載の化合物。 - R10がHETまたは−C1−4アルキル−HETであり、HETは
(1)ピリジン、
(2)チオフェンおよび
(3)フラン
または上記の(1)から(3)のベンゾ融合類縁体
からなる群から選択されるものである、請求項2に記載の化合物。 - 式II
Xは結合であり;
R8およびR10は
(1)ヒドロキシにより場合によっては置換されているC1−6アルキル、
(2)C2−6アルケニル、
(3)C3−6アルキニル、
(4)C3−6シクロアルキル、
(5)フェニル
(6)ナフチル、
(7)ベンジル、
(8)フネチルおよび
(9)ピリジン、チオフェンまたはフラン、またはこれらのベンゾ融合類縁体
からなる群から各々独立に選択されるものであり、
R8が更に水素から選択されるものであり、
上記の項目(5)、(6)および(9)および上記の項目(7)および(8)のアリール部分が
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)メトキシ、
(d)C1−4アルキル、
(e)トリフルオロメチル、
(f)フェノキシ、
(g)メトキシにより場合によっては置換されているベンジルオキシ、および
(h)CN
からなる群から独立に選択される置換基により1から置換可能な位置の最大数まで場合によっては置換されるものであり;
各R11は
(1)ハロ、
(2)メチルおよび
(3)ヒドロキシ
からなる群から独立に選択されるものであり;および
R14は水素およびC1−4アルキルからなる群から独立に選択されるものである)
の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくは水和物。 - R8が水素およびC1−4アルキルからなる群から選択される、請求項15に記載の化合物。
- 式III
nは0または1であり、
R8は水素またはメチルであり、
R9は水素またはメチルであり、または
R8およびR9は、式IIIに示される酸素原子と一緒に連結されて、カルボニル基を形成してもよく;
R10は
(1)フェニル、
(2)ナフチル、
(3)ピリジル、
(4)フリルまたはベンゾフリル、
(5)チエニルまたはベンゾチエニル、またはこれらのS,S−ジオキシド、
(6)ベンジル、
(7)キノリン、
(8)チアゾリルまたはベンゾチアゾリル、および
(9)フェニルスルホニルメチルまたはフェニルスルホニルエチル
からなる群から選択されるものであり、
基(1)から(9)が
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)−N(R14)(ここで、各R14は独立に水素またはC1−4アルキルである)、
(e)ピロリル、
(f)各々、メトキシ、ベンジル、シクロプロピルメチル、シアノ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルから選択される置換基により場合によっては置換されているメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、
(g)メチル、
(h)ビニルおよび
(i)ヒドロキシ
からなる群から独立に選択される1から3個の置換基により場合によっては置換されるものであり、
R11は水素またはハロである。)
の請求項1に記載の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくは水和物。 - 式IV
nは0または1であり、
R10は
(1)−CH(OR13)−アリール(ここで、アリールはフェニルまたはナフチルである)、
(2)−CH(OR13)−HET、および
(3)フェニルスルホニルにより場合によっては置換されている−CH(OR13)−C1−4アルキルまたは−CH(OR13)−C2−4アルケニル
からなる群から独立に選択されるものであり、
R13は水素またはメチルであり、
HETは
(1)ピリジル、
(2)フリルまたはベンゾフリル、
(3)チエニルまたはベンゾチエニル、またはこれらのS,S−ジオキシド、
(4)ベンジル、
(5)キノリン、
(6)チアゾリルまたはベンゾチアゾリル
からなる群から選択されるものであり、
前記アリールまたはHETが
(a)ハロ、
(b)トリフルオロメチル、
(c)トリフルオロメトキシ、
(d)−N(R14)(ここで、各R14は独立に水素またはC1−4アルキルである)、
(e)ピロリル、
(f)各々、メトキシ、ベンジル、シクロプロピルメチル、シアノ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルから選択される置換基により場合によっては置換されている、メトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、
(g)メチル、
(h)ビニルおよび
(i)ヒドロキシ
からなる群から独立に選択される1から3個の置換基により場合によっては置換されるものであり、
R11は水素またはハロである。)
の請求項1に記載の化合物またはこれらの医薬適合性の塩もしくは水和物。 - 医薬適合性のキャリアとの組み合わせで、請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 患者に請求項1に記載の化合物を糖質コルチコイド受容体仲介の疾患または病状の治療に有効である量で投与することを含む、このような治療を必要とする哺乳類の患者における糖質コルチコイド受容体仲介の疾患または病状を治療する方法。
- 前記糖質コルチコイド受容体仲介の疾患または病状が、組織拒絶、白血病、リンパ腫、クッシング症候群、急性副腎不全、先天性副腎皮質過形成、リウマチ熱、多発性結節性動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、骨髄性細胞株の阻害、免疫増殖/アポトーシス、HPA軸の抑制および調節、高コルチコイド症、脳卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎不全、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎皮質過形成、脳水腫、血小板減少症、リトル症候群、肥満、代謝症候群、炎症性腸疾患、全身的紅斑性狼瘡、多発性結節性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨大細胞動脈炎、リューマチ様動脈炎、若年性リューマチ様動脈炎、ブドウ膜炎、枯草熱、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン疾患、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活性肝炎、器官移植、肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、皮下脂肪組織炎、乾癬、円板状エリトマトーデス、炎症性嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天痘瘡、ブフロス類天痘瘡、全身的な紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、妊娠性ヘルペス、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、類肉腫症、スイート疾患、I型反応性ハンセン病、毛細血管腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、脱落性皮膚炎、結節性紅斑、ざ瘡、多毛、毒性表皮性壊死、多形性紅斑、皮膚T細胞リンパ腫、ヒト免疫不全症ビールス(H1V)、細胞アポトーシス、ガン、カポジ肉腫、網膜色素変性症、認知機能、記憶および学習増進、鬱病、耽溺、気分障害、慢性疲労症候群、精神***症、睡眠障害、および不安からなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物を糖質コルチコイド受容体の調節に有効である量で哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類における糖質コルチコイド受容体の活性化、抑圧、促進および拮抗の効果を選択的に調節する方法。
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