JP4648303B2 - 選択的非ステロイド系糖質コルチコイド受容体調節剤 - Google Patents

Description

細胞内受容体（ＩＲ類）は、遺伝子発現の調節に関与する構造的に関連のあるタンパク質類である。ステロイドホルモン受容体は、このスーパーファミリーの１下位集合であり、その天然リガンドが代表的にはエストラジオール、プロゲステロンおよびコルチゾールからなるものである。これら受容体に対する合成のリガンドは、ヒトの健康において重要な役割を果たし、その受容体の中でも糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）はヒトの生理および免疫応答において非常に重要な役割を有する。糖質コルチコイド受容体と相互作用するステロイドは、強力な抗炎症剤であることが明らかになっている。ただし、無機質コルチコイド、プロゲステロンおよびアンドロゲン受容体などの他のステロイドホルモン受容体との交差反応性のために、問題となる付随的薬理作用が生じる可能性がある。

糖質コルチコイド受容体での転写抑制からの転写促進の解離が、ステロイド療法に関連する副作用プロファイルの改善に向けた方途であると考えられている。ステロイド類などのＧＲ調節剤の有用な抗炎症活性は、催炎性サイトカイン類、接着分子および酵素をコードする遺伝子の転写抑制によって起こると考えられている。そのような薬剤に関連する望ましくない副作用の多くが、恒常性内分泌機能の下流での混乱を生じる遺伝子転写の促進または誘発によって生じると考えられている。これらの影響を受ける代謝プロセスの一部には、誘発性糖新生、誘発性アミノ酸分解、骨粗鬆症、ＨＰＡ軸の抑制、続発性副腎抑制の誘発、電解質濃度における変化、脂質代謝における変化、成長遅延、創傷治癒障害および皮膚薄化などがある。転写促進に関する受容体の可能な拮抗作用など、転写抑制および転写促進に関連するＧＲの弱い作働作用、部分的作働作用および完全な作働作用を、関節リウマチおよび喘息などの炎症疾患および自己免疫疾患の治療に利用することができる。最近の総説については、（ａ）カトらの著作（Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｃｔｉｏｎ； Ｃａｔｏ， Ａ．Ｃ．Ｂ．， Ｓｃｈａｃｋｅ， Ｈ．， Ａｓａｄｕｌｌａｈ， Ｋ．， Ｅｄｓ．； Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ： Ｂｅｒｌｉｎ−Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ， ２００２．）、（ｂ）コーランらの著作（Ｃｏｇｈｌａｎ， Ｍ．Ｊ．； Ｅｌｍｏｒｅ， Ｓ．Ｗ．； Ｋｙｍ， Ｐ，Ｒ，； Ｋｏｒｔ， Ｍ．Ｅ． Ｉｎ Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ； Ｄｏｈｅｒｔｙ， Ａ．Ｍ．， Ｈａｇｍａｎｎ， Ｗ．Ｋ．， Ｅｄｓ．； Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ： Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ， ＵＳＡ， ２００２； Ｖｏｌ． ３７， Ｃｈ． １７， ｐｐ １６７−１７６．）を参照する。

本発明は、下記式Ｉの化合物：

またはそれの製薬上許容される塩もしくは水和物であって、各種の自己免疫および炎症疾患または状態を治療するための新規な非ステロイド系選択的糖質コルチコイド受容体調節剤として有用であり、望ましくない副作用、効力、毒性および／または代謝に関してステロイド系の糖質コルチコイドリガンドに勝る長所を有するものを包含する。医薬組成物および使用方法も含まれる。

本発明は、下記式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは水和物を包含する。

式中、
ｎは０、１または２であり；
ＪはＮＲ^１またはＣ（Ｒ^１）（Ｒ^２）から選択され；
ＫはＮＲ^３またはＣ（Ｒ^３）（Ｒ^４）から選択され；
ＬはＮＲ^５またはＣ（Ｒ^５）（Ｒ^６）から選択され；
Ｘは−ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ｂ）−Ｙ−Ｒ^ｃまたは−Ｓ（Ｏ）_ｊ−Ｒ^ｄからなる群から選択され；
Ｙは結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−［「−Ｏ−」基の結合箇所はＲ^ｃに対するものであってアルコキシ部分を形成］、−Ｓ（Ｏ）_２−および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）−［窒素基の結合箇所はＲ^ｃに対するものである］から選択され；
ｊは独立に０、１または２であり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄおよびＲ^８はそれぞれ独立に、
（１）水素［ただし、Ｒ^ｄは水素ではなく、Ｒ^ｃはＹが結合もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）−である場合に限って水素である］、
（２）Ｃ_１−６アルキル、
（３）Ｃ_２−６アルケニル、
（４）Ｃ_２−６アルキニル、
（５）Ｃ_３−６シクロアルキル、
（６）アリール、
（７）アラルキル、
（８）ＨＥＴ^１、
（９）−Ｃ_１−６アルキル−ＨＥＴ^２、
（１０）アラルケニル、
（１１）アラルキニルおよび
（１２）アリールスルホニルアルキル
からなる群から選択され、
上記の項（２）〜（５）ならびに上記の項（７）、（９）および（１２）のアルキル部分ならびに上記の項（１０）のアルケニル部分ならびに上記の項（１１）のアルキニル部分は、１から最大数までの置換可能な位置で、独立にハロ、オキソ、ＯＲ^１１、Ｎ（Ｒ^１２）_２、Ｃ_３−６シクロアルキルおよびＣ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（ｍは０、１または２である）からなる群から選択される置換基によって置換されていても良く；
上記の項（６）および（８）ならびに上記の項（７）、（１０）、（１１）および（１２）のアリール部分ならびに上記の項（９）のＨＥＴ^２部分は、１から最大数までの置換可能な位置で、独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＲ^１１、
（ｃ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、
（ｄ）Ｃ_１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ_２−６アルケニル、
（ｆ）Ｃ_２−６アルキニル、
（ｇ）Ｃ_１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ｐは０、１または２である）、
（ｈ）アリール、
（ｉ）アリール−Ｓ（Ｏ）_ｑ−（ｑは０、１または２である）、
（ｊ）ＨＥＴ^３、
（ｋ）アラルキル、
（ｌ）アロイル、
（ｍ）アリールオキシ、
（ｎ）アラルコキシおよび
（ｏ）ＣＮ
からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
上記の項（ｄ）〜（ｇ）ならびに上記の項（ｋ）のアルキル部分は、１から最大数までの置換可能な位置で、独立にハロ、ＯＲ^１１およびＮ（Ｒ^１２）_２からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
上記の項（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｌ）および（ｍ）ならびに上記の項（ｋ）および（ｎ）のアリール部分は、１から最大数までの置換可能な位置で、独立にハロ、ＯＲ^１２およびＣ_１−４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立に
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ_１−６アルキル、
（４）Ｃ_２−６アルケニル、
（５）Ｃ_２−６アルキニル、
（６）Ｃ_３−６シクロアルキル、
（７）Ｃ_１−６アルコキシ、
（８）Ｃ_１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｒ−（ｒは０、１または２である）、
（９）アリール、
（１０）アラルキル、
（１１）ＨＥＴ^４および
（１２）−Ｃ_１−６アルキル−ＨＥＴ^５
からなる群から選択され；
上記の項（３）〜（８）ならびに上記の項（１０）および（１２）のアルキル部分は、１から最大数までの置換可能な位置で、独立にハロ、ＯＲ^１１、Ｎ（Ｒ^１２）_２およびＣ_１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｓ−（ｓは０、１または２である）からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
項（９）および（１１）ならびに項（１０）の前記アリール部分ならびに項（１２）の前記ＨＥＴ部分は、１個から最大数の置換可能な位置で、独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＲ^１１、
（ｃ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、
（ｄ）Ｃ_１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ_２−６アルケニル、
（ｆ）Ｃ_２−６アルキニルおよび
（ｇ）Ｃ_１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｔ−（ｔは０、１または２である）
からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
上記の項（ｄ）〜（ｇ）は、１から最大数までの置換可能な位置で、独立にハロ、ＯＲ^１１およびＮ（Ｒ^１２）_２からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
あるいはＲ^１およびＲ^３またはＲ^３およびＲ^５が一体となって、二重結合を形成していても良く；
Ｒ^７は、
（１）水素、
（２）ＯＲ^１１、
（３）Ｃ_１−４アルキル、
（４）アリールおよび
（５）アラルキル
からなる群から選択され；
上記の項（３）および上記の項（５）のアルキル部分は、１個から最大数の置換可能な位置で、独立にハロ、ＯＲ^１１およびＮ（Ｒ^１２）_２からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
上記の項（４）および上記の項（５）のアリール部分は、１個から最大数の置換可能な位置で、独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＲ^１１、
（ｃ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、
（ｄ）Ｃ_１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ_２−６アルケニルおよび
（ｆ）Ｃ_２−６アルキニル
からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
上記の項（ｄ）〜（ｆ）は、１個から最大数の置換可能な位置で、独立にハロ、ＯＲ^１１およびＮ（Ｒ^１２）_２からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^９およびＲ^１０は独立に、
（１）ハロ、
（２）Ｃ_１−６アルキル、
（３）Ｃ_２−６アルケニル、
（４）Ｃ_１−６アルコキシおよび
（５）ヒドロキシ
からなる群から選択され；
上記の項（２）〜（４）は、１個から最大数の置換可能な位置で、独立にハロ、ＯＲ^１２、Ｎ（Ｒ^１１）_２およびＣ_１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｕ（ｕは０、１または２である）からなる群から選択される置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^１１およびＲ^１２は独立に、水素ならびに１個から最大数の置換可能な位置でハロで置換されていても良いＣ_１−４アルキルからなる群から選択され；
ＨＥＴ^１、ＨＥＴ^２、ＨＥＴ^３、ＨＥＴ^４およびＨＥＴ^５はそれぞれ独立に、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキザリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルからなる複素環の群から選択される。

式Ｉの化合物の環Ａで示した適宜の二重結合は、点線として描かれており、下記で示したようにその二重結合が存在しても存在しなくても良いことを意味する。

式Ｉにおける置換基Ｒ^１０は、存在していても存在していなくても良い。存在する場合、１個または２個のＲ^１０基が下記の位置を占有していることができる。

２個のＲ^１０基が同一炭素原子上にあっても良い。

式Ｉにおける置換基Ｒ^９は、存在していても存在していなくても良い。存在する場合、２個または３個のＲ^９基が下記の位置を占有していることができる。

２個のＲ^９基が同一炭素原子上にあっても良い。

式Ｉの化合物の環Ｂで示した適宜の二重結合は、下記の位置を占有することができる。

式Ｉで定義のＪ、ＫおよびＬは、例えば下記の構造を意味する。

本発明の１実施形態は、
ＪがＮＲ^１であり；
ＫがＮＲ^３であり；
ＬがＣ（Ｒ^５）（Ｒ^６）であり；
Ｒ^３およびＲ^５が一体となって二重結合を形成している式Ｉの化合物の一つの属を包含する。

本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物の環Ａにおける適宜の二重結合が存在する式Ｉの化合物を包含する。

本発明の別の実施形態は、Ｘが−ＯＲ^ａである式Ｉの化合物を包含する。

本発明の別の実施形態は、Ｘが−Ｎ（Ｒ^ｂ）−Ｙ−Ｒ^ｃであり；Ｙが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−［前記「−Ｏ−」基の結合箇所がＲ^ｃに対するものでアルコキシ部分を形成している］、−Ｓ（Ｏ）_２−および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）−［窒素基の結合箇所がＲ^ｃに対するものである］から選択される式Ｉの化合物を包含する。

本発明の別の実施形態は、Ｘが−Ｓ（Ｏ）_ｊ−Ｒ^ｄである式Ｉの化合物を包含する。

本発明の別の実施形態は、ｎが０であり；環Ｂにおける適宜の二重結合が存在しない式Ｉの化合物を包含する。

本発明の１実施形態は、下記式ＩＩの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩もしくは水和物を包含する。

式中、
Ｘは−ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ｂ）−Ｙ−Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_ｊ−Ｒ^ｄからなる群から選択され；
Ｙは結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−［「−Ｏ−」基の結合箇所はＲ^ｃに対するものであってアルコキシ部分を形成］、−Ｓ（Ｏ）_２−および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）−［窒素基の結合箇所はＲ^ｃに対するものである］から選択され；
ｊは０、１または２であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄおよびＲ^８はそれぞれ独立に、
（１）水素［ただし、Ｒ^ｄは水素ではなく、Ｒ^ｃはＹが結合もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）−である場合に限って水素である］、
（２）Ｃ_１−６アルキル、
（３）Ｃ_２−６アルケニル、
（４）Ｃ_２−６アルキニル、
（５）Ｃ_３−６シクロアルキル、
（６）アリール、
（７）アラルキル、
（８）ＨＥＴ^１、
（９）−Ｃ_１−６アルキル−ＨＥＴ^２、
（１０）アラルケニル、
（１１）アラルキニルおよび
（１２）アリールスルホニルアルキル
からなる群から選択され、
上記の項（２）〜（５）ならびに上記の項（７）、（９）および（１２）のアルキル部分ならびに上記の項（１０）のアルケニル部分ならびに上記の項（１１）のアルキニル部分は、オキソならびに適宜にハロ、ＯＲ^１１、Ｎ（Ｒ^１２）_２、Ｃ_３−６シクロアルキルおよびＣ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（ｍは０、１または２である）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されていても良く；
上記の項（６）および（８）ならびに上記の項（７）、（１０）、（１１）および（１２）のアリール部分ならびに上記の項（９）のＨＥＴ^２部分は、独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＲ^１１、
（ｃ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、
（ｄ）Ｃ_１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ_２−６アルケニル、
（ｆ）Ｃ_２−６アルキニル、
（ｇ）Ｃ_１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ｐは０、１または２である）、
（ｈ）アリール、
（ｉ）アリール−Ｓ（Ｏ）_ｑ−（ｑは０、１または２である）、
（ｊ）ＨＥＴ^３、
（ｋ）アラルキル、
（ｌ）アロイル、
（ｍ）アリールオキシ、
（ｎ）アラルコキシおよび
（ｏ）ＣＮ
からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く；
上記の項（ｄ）〜（ｇ）ならびに上記の項（ｋ）のアルキル部分は、独立にハロ、ＯＲ^１１およびＮ（Ｒ^１２）_２からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の項（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｌ）および（ｍ）ならびに上記の項（ｋ）および（ｎ）のアリール部分は、独立にハロ、ＯＲ^１２およびＣ_１−４アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^１１およびＲ^１２は独立に、水素ならびに１〜３個のハロ基で置換されていても良いＣ_１−４アルキルからなる群から選択され；
ＨＥＴ^１、ＨＥＴ^２およびＨＥＴ^３はそれぞれ独立に、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキザリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルからなる複素環の群から選択される。

本発明の別の実施形態は、
Ｘが−ＯＲ^ａであり；
ｎが１であり；
Ｒ^ａが、
（１）水素、
（２）アセチル、
（３）ベンジル、
（４）Ｃ_１−６アルキル、
（５）Ｃ_２−６アルケニル、
（６）Ｃ_２−６アルキニルおよび
（７）Ｃ_３−６シクロアルキル
からなる群から選択され、
Ｒ^ｂが、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−６アルキル、
（３）Ｃ_２−６アルケニル、
（４）Ｃ_２−６アルキニル、
（５）Ｃ_３−６シクロアルキル、
（６）アリール、
（７）アラルキル、
（８）ＨＥＴ^１、
（９）−Ｃ_１−６アルキル−ＨＥＴ^２、
（１０）アラルケニル、
（１１）アラルキニルおよび
（１２）アリールスルホニルアルキル
からなる群から選択され、
上記の項（２）〜（５）ならびに上記の項（７）、（９）および（１２）のアルキル部分ならびに上記の項（１０）のアルケニル部分ならびに上記の項（１１）のアルキニル部分が、オキソならびに適宜にハロ、ＯＲ^１１およびＣ_３−６シクロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されていても良く；
上記の項（６）および（８）ならびに上記の項（７）、（１０）、（１１）および（１２）のアリール部分ならびに上記の項（９）のＨＥＴ^２部分が、独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシおよび
（ｄ）アリール
からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^１１が、水素ならびに１〜３個のハロ基で置換されていても良いＣ_１−４アルキルからなる群から選択され；
ＨＥＴ^１およびＨＥＴ^２がそれぞれ独立に、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキザリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルからなる複素環の群から選択される式ＩＩの化合物を包含する。

この実施形態には、
Ｒ^８が
（１）水素、
（２）Ｃ_１−６アルキル、
（３）Ｃ_２−６アルケニル、
（４）Ｃ_２−６アルキニル、
（５）Ｃ_３−６シクロアルキル、
（６）フェニルもしくはナフチル、
（７）ベンジルもしくはフェネチル、
（８）ベンゾチオフェン、
（９）フェニルエテニル、
（１０）フェニルエチニル、および
（１１）フェニルスルホニルメチル
からなる群から選択され；
上記の項（２）〜（５）が、独立にハロ、ＯＲ^１１およびＣ_３−６シクロアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の項（６）ならびに上記の項（７）、（９）、（１０）および（１１）のフェニル部分が独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシおよび
（ｄ）フェニル
からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていても良い式ＩＩの化合物が包含される。

本発明の別の実施形態は、
Ｘが、−Ｎ（Ｒ^ｂ）−Ｙ−Ｒ^ｃであり；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−［「−Ｏ−」基の結合箇所はＲ^ｃに対するものであってアルコキシ部分を形成］、−Ｓ（Ｏ）_２−および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）−［窒素基の結合箇所はＲ^ｃに対するものである］から選択され；
ｎが１であり；
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃがそれぞれ独立に、
（１）水素（ただし、Ｒ^ｃは水素ではない）、
（２）Ｃ_１−６アルキル、
（３）Ｃ_２−６アルケニル、
（４）Ｃ_２−６アルキニル、
（５）Ｃ_３−６シクロアルキル、
（６）アリール、
（７）アラルキル、
（８）ＨＥＴ^１、
（９）−Ｃ_１−６アルキル−ＨＥＴ^２、
（１０）アラルケニル、
（１１）アラルキニルおよび
（１２）アリールスルホニルアルキル
からなる群から選択され、
上記の項（２）〜（５）ならびに上記の項（７）、（９）および（１２）のアルキル部分ならびに上記の項（１０）のアルケニル部分ならびに上記の項（１１）のアルキニル部分が、オキソならびに適宜にハロ、ＯＲ^１１、Ｎ（Ｒ^１２）_２、Ｃ_３−６シクロアルキルおよびＣ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（ｍは０、１または２である）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されていても良く；
上記の項（６）および（８）ならびに上記の項（７）、（１０）、（１１）および（１２）のアリール部分ならびに上記の項（９）のＨＥＴ^２部分が、独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＲ^１１、
（ｃ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、
（ｄ）Ｃ_１−６アルキル、
（ｅ）Ｃ_２−６アルケニル、
（ｆ）Ｃ_２−６アルキニル、
（ｇ）Ｃ_１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ｐは０、１または２である）、
（ｈ）アリール、
（ｉ）アリール−Ｓ（Ｏ）_ｑ−（ｑは０、１または２である）、
（ｊ）ＨＥＴ^３、
（ｋ）アラルキル、
（ｌ）アロイル、
（ｍ）アリールオキシ、
（ｎ）アラルコキシおよび
（ｏ）ＣＮ
からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く；
上記の項（ｄ）〜（ｇ）ならびに上記の項（ｋ）のアルキル部分が、独立にハロ、ＯＲ^１１およびＮ（Ｒ^１２）_２からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の項（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｌ）および（ｍ）ならびに上記の項（ｋ）および（ｎ）のアリール部分が、独立にハロ、ＯＲ^１２およびＣ_１−４アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^１１およびＲ^１２が独立に、水素ならびに１〜３個のハロ基で置換されていても良いＣ_１−４アルキルからなる群から選択され；
ＨＥＴ^１、ＨＥＴ^２およびＨＥＴ^３がそれぞれ独立に、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキザリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルからなる複素環の群から選択される式ＩＩの化合物を包含する。

この実施形態には、
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃがそれぞれ独立に、
（１）水素（ただし、Ｒ^ｃが水素であるのはＹが結合もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）−である場合のみである）、
（２）Ｃ_１−６アルキル、
（３）Ｃ_２−６アルケニル、
（４）Ｃ_２−６アルキニル、
（５）Ｃ_３−６シクロアルキル、
（６）アリール、
（７）アラルキル、
（８）ＨＥＴ^１、
（９）−Ｃ_１−６アルキル−ＨＥＴ^２、
（１０）アラルケニルおよび
（１１）アラルキニル
からなる群から選択され、
上記の項（２）〜（５）が、１〜３個のハロ基によって置換されていても良く；
上記の項（６）および（８）ならびに上記の項（７）、（１０）および（１１）のアリール部分ならびに上記の項（９）のＨＥＴ^２部分が、独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）１〜３個のハロ基で置換されていても良いＣ_１−４アルキル、および
（ｃ）Ｃ_１−４アルキルチオ
からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く；
ＨＥＴ^１およびＨＥＴ^２がそれぞれ独立に、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキザリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルからなる複素環の群から選択される式ＩＩの化合物を包含する。

この実施形態には、
Ｒ^ｂが、水素およびＣ_１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^ｃが、
（１）Ｃ_１−４アルキル、
（２）フェニルもしくはベンジル（それぞれ、独立にフッ素、塩素およびトリフルオロメチルから選択される１〜５個の基で置換されていても良い）、
（３）ナフチル、
（４）チオフェネイル、
（５）ピリジル、
（６）イソキノリル、
（７）ピリミジルおよび
（８）ピラジル
からなる群から選択され；
上記の項（４）〜（８）が、独立にフッ素、塩素、メチル，メチルチオおよびトリフルオロメチルから選択される１〜５個の基で置換されていても良い式ＩＩの化合物も包含される。

本発明のこの実施形態には、Ｒ^ｃが、独立にフッ素、塩素およびトリフルオロメチルから選択される１〜５個の基で置換されていても良いフェニルである式ＩＩの化合物も包含される。

本発明の別の実施形態は、
Ｘが、−Ｓ（Ｏ）_ｊ−Ｒ^ｄ（ｊは０、１または２である）であり；
ｎが１であり；
Ｒ^８が水素であり；
Ｒ^ｄが、
（１）Ｃ_１−６アルキル、
（２）Ｃ_２−６アルケニル、
（３）Ｃ_２−６アルキニル、
（４）Ｃ_３−６シクロアルキル、
（５）アリール、
（６）アラルキル、
（７）ＨＥＴ^１、
（８）−Ｃ_１−６アルキル−ＨＥＴ^２、
（９）アラルケニルおよび
（１０）アラルキニル
からなる群から選択され；
上記の項（１）〜（４）が１〜３個のハロ基で置換されていても良く；
上記の項（５）および（７）ならびに上記の項（６）、（９）および（１０）のアリール部分ならびに上記の項（８）のＨＥＴ^２部分が、独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）１〜３個のハロ基で置換されていても良いＣ_１−４アルキル、および
（ｃ）Ｃ_１−４アルキルチオ
からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く；
ＨＥＴ^１およびＨＥＴ^２がそれぞれ独立に、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキザリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルからなる複素環の群から選択される式ＩＩの化合物を包含する。

この実施形態には、Ｒ^ｄが、独立にフッ素、塩素およびトリフルオロメチルから選択される１〜５個の基で置換されていても良いフェニルである式ＩＩの化合物が包含される。

本発明の別の実施形態には、製薬上許容される担体と組み合わせて式Ｉの化合物を含む医薬組成物が包含される。

本発明の別の実施形態には、処置を必要とする哺乳動物患者での糖質コルチコイド受容体が介在する疾患または状態の治療方法において、その患者に、その糖質コルチコイド受容体介在疾患または状態を治療する上で有効な量で、式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法が包含される。

この実施形態の範囲には、前記糖質コルチコイド受容体介在疾患または状態が、組織拒絶、白血病、リンパ腫、クッシング症候群、急性副腎不全症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、ＨＰＡ軸の抑制および調節、高コルチゾール血症（ｈｙｐｅｒｃｏｒｔｉｓｏｌｅｍｉａ）、卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、高脂血症、急性副腎不全症、慢性原発性副腎不全症、続発性副腎不全症、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、リトル病、肥満、代謝症候群、炎症性腸疾患、全身エリテマトーデス、結節性多発動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、巨大細胞性動脈炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ブドウ膜炎、花粉症、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、脈管神経症性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫慢性活動性肝炎、臓器移植、肝炎、肝硬変、炎症性禿髪症、脂肪織炎、乾癬、円盤状エリテマトーデス、炎症嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、ブフラウス（ｂｕｆｌｏｕｓ）類天疱瘡、全身エリテマトーデス、皮膚筋炎、妊娠性疱疹、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート病、Ｉ型反応性癩病、毛細管血管腫、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、アクネ、男性型多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、細胞アポトーシス、癌、カポジ肉腫、色素性網膜炎、認知パフォーマンス、記憶および学習増進、抑鬱、耽溺、気分障害、慢性疲労症候群、精神***病、睡眠障害および不安からなる群から選択される上記方法が包含される。

本発明の別の実施形態は、哺乳動物での糖質コルチコイド受容体の転写促進、転写抑制、作働および拮抗効果を選択的に調節する方法において、前記糖質コルチコイド受容体を調節する上で有効な量の式Ｉの化合物をその哺乳動物に投与する段階を有する方法が包含される。

別段の断りがない限り、本発明は下記の定義を用いて説明される。

「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む。

「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の構造およびそれらの組合せを意味する。そこで例えば、Ｃ_１−６アルキルには、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｓ−およびｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。

「アルコキシ」という用語は、指定数の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状の形態のアルコキシ基を意味する。例えばＣ_１−６アルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどがある。

「アルキルチオ」という用語は、直鎖、分岐または環状の形態を有する指定数の炭素原子を有するアルキルチオ基を意味する。例えばＣ_１−６アルキルチオには、メチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどがある。

「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、水素が別の炭素−炭素二重結合によって置き換わっていても良い指定数の炭素原子の直鎖または分岐構造およびそれらの組合せを意味する。例えばＣ_２−６アルケニルには、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどがある。

「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する指定数の炭素原子の直鎖または分岐構造およびそれらの組合せを意味する。例えばＣ_３−６アルキニルには、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどがある。 「シクロアルキル」という用語は、直鎖または分岐の構造との組合せであっても良い指定数の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式構造を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシルなどがある。

「アリール」という用語は、単環式または二環式芳香族環系と定義され、例えばフェニル、ナフチルなどを含む。

「アラルキル」という用語は、アルキル水素原子の一つに置換された上記で定義のアリール基を有する炭素原子数１〜６個の上記で定義のアルキルを意味し、例えばベンジルなどがある。

「アラルケニル」という用語は、アルケニル水素原子の一つに置換された上記で定義のアリール基を有する炭素原子数２〜６個の上記で定義のアルケニルを意味し、例えばフェネテニルなどがある。

「アラルキニル」という用語は、アルキニル水素原子の一つに置換された上記で定義のアリール基を有する炭素原子数２〜６個の上記で定義のアルキニルを意味し、例えばフェネチニルなどがある。

「アリールオキシ」という用語は、酸素原子によって分子に結合した上記で定義のアリール基（アリール−Ｏ）を意味し、例えばフェノキシ、ナフトキシなどがある。

「アラルコキシ」という用語は、酸素原子によって分子に結合した上記で定義のアラルキル基（アラルキル−Ｏ）を意味し、例えば、ベンジルオキシなどがある。

「アリールチオ」という用語は、硫黄原子によって分子に結合した上記で定義のアリール基（アリール−Ｓ）と定義され、例えばチオフェノキシ、チオナフトキシなどがある。

「アロイル」という用語は、カルボニル基によって分子に結合した上記で定義のアリール基（アリール−Ｃ（Ｏ）−）を意味し、例えばベンゾイル、ナフトイルなどがある。

「アロイルオキシ」という用語は、酸素原子によって分子に結合した上記で定義のアロイル基（アロイル−Ｏ）を意味し、例えば、ベンゾイルオキシまたはベンゾキシ、ナフトイルオキシなどがある。

上記の全ての定義について、ある基についての各言及は、本明細書で言及される場合には同一の基についての他の全ての言及から独立したものである。例えば、Ｒ^１およびＲ^２の両方がアリールである場合、アリールの定義は互いに独立であり、Ｒ^１およびＲ^２は異なるアリール基、例えばフェニルおよびナフチルであることができる。

「アリールスルホニルアルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する上記で定義のアルキル基に連結したスルホニル基に連結した上記で定義のアリールを意味し、フェニルスルホニルメチルなどがある。

「治療」という用語は、患者を治療してその患者における疾患または状態の徴候および症状を緩和することだけでなく、無症候の患者を予防的に処置して疾患または状態の発症を予防することならびに疾患および状態の進行を予防、遅延または逆転させることも含む。「治療上有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求する組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬剤または医薬の量を意味する。その用語はまた、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が組織、系、動物またはヒトで予防しようとしている生物学的または医学的事象の発生を防止またはリスク低下する医薬の量をも含む。

以下の略称は、下記に示した意味を有する。

９−ＢＢＮ＝９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、
デス−マーチンペルヨージナン＝［１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン］、
ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン、
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）、
ＤＭＡＣ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン、
ＤＭＥ＝エチレングリコールジメチルエーテル、
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
ｄｐｐｆ＝１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、
Ｅ＝トランソイド、
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホルアミド、
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、
ＬＣＭＳ＝タンデムＨＰＬＣとそれに続くＭＳ、
ＭＳ＝質量分析スペクトラム（または質量分析）、
ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロライド、
Ｎ＝窒素置換、
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド、
ＮＭＲ＝核磁気共鳴、
ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド系抗炎症薬、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、
Ｚ＝シソイド。

アルキル基略称
ｎ＝ノルマル、
Ｍｅ＝メチル、
Ｅｔ＝エチル、
ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル、
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル、
ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル、
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル、
ｓ−Ｂｕ＝セカンダリーブチル、
ｔ−Ｂｕ＝（ｔｅｒｔ）またはターシャリーブチル。

ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル、
ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル、
ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル、
ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル。

本明細書に記載の化合物の一部は、１以上の不斉中心を有することから、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じる。本発明は、そのようなジアステレオマーならびにそれらのラセミ体および分割されてエナンチオマー的に純粋なものならびにそれらの製薬上許容される塩を包含するものである。

本明細書に記載の化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有することができ、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものである。

本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を含み、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分を含むこともできる。「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基および有機塩基などの製薬上許容される無毒性の塩基から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、天然置換アミン類などの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例を挙げるとアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などがある。

本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、パラ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。

下記の治療方法の説明において、式Ｉの化合物についての言及は、製薬上許容される塩をも含むものであることは明らかであろう。

式Ｉの化合物の予防用量または治療用量の大きさは、当然のことながら、治療対象の状態の性質および重度、ならびに式Ｉの特定の化合物およびそれの投与経路に応じて変動するものである。それはまた、個々の患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、***速度、薬剤併用および応答に応じても変動する。一般に、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの１日用量とする。他方、場合によっては、これらの範囲外の用量を用いる必要がある場合がある。

担体材料と組み合わせて単一用量を与えることができる有効成分の量は、処置を受ける宿主および特定の投与形態に応じて変動するものである。例えば、ヒトの経口投与用の製剤は、適切かつ簡便な量の担体材料との混合で、活性薬剤約０．５ｍｇ〜約５ｇを含むことができ、担体材料の量は組成物全体の約５％〜約９５％で変動し得る。単位製剤は概して、有効成分約１ｍｇ〜約２ｇ、代表的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含む。治療に関しての「有効量」とは、望ましい薬理効果と望ましくない副作用の間で最大の指数を誘発する薬剤または医薬の至適量を指す。

糖質コルチコイド受容体介在疾患の治療において、式Ｉの化合物は、従来の無毒性で製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で、経口投与、局所投与、非経口投与、吸入噴霧または直腸投与することができる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射あるいは注入法を含むものである。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療以外に、本発明の化合物はヒトの治療において有効である。

上記有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、液剤、水系もしくは油系の懸濁液、分散性粉剤もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセル、シロップまたはエリキシル剤などの経口使用に好適な製剤とすることができる。経口用組成物は、医薬組成物製造に関して当業界で公知のいずれかの方法に従って調製することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た目が良く、風味の良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に好適な無毒性で製薬上許容される賦形剤との混合で、上記有効成分を含有する。その賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばコーンスターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの結合剤；ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすることができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用を提供させることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を用いることができる。その材料は米国特許４２５６１０８号、同４１６６４５２号および同４２６５８７４号に記載の方法によってコーティングして、徐放用の浸透性治療錠剤を形成することもできる。

経口用製剤は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と前記有効成分を混合した硬ゼラチンカプセルとして、あるいはプロピレングリコール、ＰＥＧ類およびエタノールなどの水混和性溶媒または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などのオイル媒体と上記有効成分とを混合した軟ゼラチンカプセルとしても提供することができる。

水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合で活性材料を含有する。そのような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤であり；分散剤もしくは湿展剤は、例えばレシチンなどの天然ホスファチド、または例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキサイドとの縮合生成物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキサイドとの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、または例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどの脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物などがあり得る。水系懸濁液は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ならびにショ糖、サッカリンもしくはアスパルテームなどの１以上の甘味剤を含有することもできる。

油系懸濁液は、有効成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油、あるいは液体パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることで製剤することができる。油系懸濁液には、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のものなどの甘味剤および香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を提供することができる。このような組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。

水の添加による水系懸濁液の調製に好適な分散性粉体および顆粒は、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤との混合で有効成分を提供するものである。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、すでに上述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤も存在させることができる。

本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の剤型とすることもできる。その油相は、例えばオリーブ油もしくは落花生油などの植物油または例えば液体パラフィンなどの鉱物油あるいはこれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤としては、例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド、ならびに例えばモノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルもしくは部分エステル、ならびに例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの前記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物があり得る。乳濁液はさらに、甘味剤および香味剤を含有することもできる。

シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤および香味剤ならびに着色剤を含有させることもできる。その医薬組成物は、無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上述した好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。その無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液として、無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中での無菌注射溶液もしくは懸濁液とすることもできる。使用可能な許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液などがある。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール類などの共溶媒も使用可能である。さらに従来のように、溶媒もしくは懸濁媒体として、無菌の固定油を用いる。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリド等のいかなる銘柄の固定油も使用可能である。さらに、注射剤の製剤には、オレイン酸などの脂肪酸が用いられる。

式Ｉの化合物は、その薬剤の直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。そのような組成物は、常温で固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸で融解して上記薬剤を放出する好適な非刺激性の賦形剤と薬剤とを混和することで調製することができる。そのような材料には、カカオバターおよびポリエチレングリコール類がある。

局所投与用には、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゲル、液剤または懸濁液などを用いる（その投与法に関して、局所投与は含嗽液およびうがい剤を含むものとする）。局所製剤は通常、医薬担体、共溶媒、乳化剤、透過増強剤、保存系および皮膚緩和剤からなるものとすることができる。

式Ｉの化合物が選択的に糖質コルチコイド受容体を調節する能力によって、その化合物は各種の炎症および自己免疫性の疾患および状態を治療、予防または進行逆転させる上で有用となる。従って本発明の化合物は、炎症、組織拒絶、自己免疫、白血病およびリンパ腫などの各種悪性腫瘍、クッシング症候群、急性副腎不全症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、ＨＰＡ軸の抑制および調節、高コルチゾール血症、卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、高脂血症、急性副腎不全症、慢性原発性副腎不全症、続発性副腎不全症、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、リトル病、肥満および代謝症候群という疾患または状態の治療、予防または改善において有用である。

本発明の化合物はまた、炎症性腸疾患、全身エリテマトーデス、結節性多発動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、巨大細胞性動脈炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ブドウ膜炎、花粉症、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、脈管神経症性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫慢性活動性肝炎、臓器移植、肝炎および肝硬変などの全身炎症が関与する疾患状態の治療、予防または進行逆転においても有用である。

本発明の化合物は、炎症性禿髪症、脂肪織炎、乾癬、円盤状エリテマトーデス、炎症嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、ブフラウス（ｂｕｆｌｏｕｓ）類天疱瘡、全身エリテマトーデス、皮膚筋炎、妊娠性疱疹、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート病、Ｉ型反応性癩病、毛細管血管腫、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、アクネ、男性型多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫などの各種の局所疾患の治療、予防または進行逆転において有用である。

本発明の化合物は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、細胞アポトーシスおよびカポジ肉腫など（これに限定されるものではない）の癌に関連する疾患状態の治療、予防または進行逆転、免疫系の活性化および調節、炎症応答の脱感作、ＩＩＬ−Ｉ発現、ナチュラルキラー細胞形成、リンパ球性白血病、ならびに色素性網膜炎の治療においても有用である。認知および行動プロセスも糖質コルチコイド療法に対して感受性であり、その場合には拮抗薬が認知パフォーマンス、記憶および学習増進、抑鬱、耽溺、気分障害、慢性疲労症候群、精神***病、卒中、睡眠障害および不安などのプロセスの治療において有用である可能性がある。

本発明はまた、糖質コルチコイド受容体介在疾患の治療方法において、そのような治療を必要とする患者に対して、式Ｉの化合物および１種類またはさらに別の薬剤を併用投与する段階を有する方法も包含する。喘息または慢性閉塞性肺疾患の治療または予防では、式Ｉの化合物を、θ−作働薬（例：サルメテロール）、テオフィリン、抗コリン作用薬（例：アトロピンおよび臭化イプラトロピウム）、クロモリン、ネドクロミルおよびロイコトリエン調節剤（例：モンテルカスト）からなる群から選択される１以上の薬剤と併用することができる。炎症の治療または予防においては、式Ｉの化合物を、アセチルサリチル酸などのサリチル酸化合物、インドメタシン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフィン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｉｎ）およびオキサプロジンなどの非ステロイド系抗炎症薬、エタネルセプトおよびインフリキシマブなどのＴＮＦ阻害薬、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）などのＩＬ−１受容体拮抗薬、メトトレキセート、レフルノミド、アザチオプリンおよびシクロスポリンなどの細胞傷害剤または免疫抑制剤、金化合物、ヒドロキシクロロキンまたはスルファサラジン、ペニシラミン、ダルブフェロンおよびｐ３８キナーゼ阻害薬のうちの１以上と併用することができる。式Ｉの化合物は、アレンドロネートなどのビホスフェートと併用して、糖質コルチコイド介在疾患を治療し、同時に破骨細胞介在骨吸収を阻害することもできる。

合成方法
本発明の化合物は、下記の反応図式によって製造される。置換基はいずれも、別段の断りがない限り上記で定義の通りである。

代表例
以下、実施例によって本発明を説明するが、本発明はそれらによって限定されるものではない。下記において、別段の断りがない限り、
（ｉ）操作はいずれも室温または環境温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で行った。
（ｉｉ）溶媒の留去は、浴温６０℃以下にて減圧下で（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）、ロータリーエバポレータを用いて行った。

（ｉｉｉ）反応の経過はＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによって追跡し、反応時間は例示のみを目的として示している。

（ｉｖ）全ての最終生成物の構造および純度は、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＭＳまたはＮＭＲスペクトル測定という技術のうちの少なくとも１種類によって確認した。

（ｖ）収率が与えられている場合、それは例示のみを目的としたものである。

（ｖｉ）ＮＭＲデータが列記されている場合、それは主要な判定に役立つプロトンについてのデルタ（δ）値で示されており、指定の溶媒を用いて５００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚで測定された、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示している。シグナルの形状に関して使用される従来の略称は、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｍ：多重線、ｂｒ：広い線などである。さらに、「Ａｒ」は芳香族シグナルを意味する。

（ｖｉｉ）化学的な記号は、それらの通常の意味を有する。ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）、ＩＣ_５０（可能な最大阻害の５０％を生じるモル濃度）、μＭ（ミクロモル）、ｎＭ（ナノモル）という略称も用いている。

製造例
化合物Ａ

化合物Ａを、化合物Ｂの製造について以下に記載のものと同じ反応手順および方法に従って、公知のハジョス−パリッシュ（Ｈａｊｏｓ−Ｐａｒｒｉｓｈ）ケトン（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７４， ３９ （１２）， １６１２−１６２１）から製造した。

化合物Ｂ

段階１
４Åモレキュラーシーブス（約５ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５．３４ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ）を、公知のビーランド−ミーシャー（Ｗｉｅｌａｎｄ−Ｍｉｅｓｃｈｅｒ）ケトン（５ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ）（Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． １９６１， ４１， ３８ ：ＣＶ−５， ４８６）のエチレングリコール（１４０ｍＬ）溶液に加えた。室温で２３分間攪拌後、反応液を氷水／飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬ）の２：１混合物にゆっくり投入した。反応液をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで４回）、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ケタール５．７７ｇ（９３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ＝２２３；（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）：δ５．８３（広いｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３〜３．９４（ｍ、４Ｈ）、２．４９〜２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．３９〜２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．９５〜１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．８４〜１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７６〜１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）。

段階２
前記ケタールの脱水ベンゼン（２００ｍＬ）溶液を冷却し（−４０℃）、それにギ酸エチル（７．３６ｍＬ、８６．４８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液；３．４６ｇ、８６．４８ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｅＯＨ（４５０ＴＬ）を１５分間かけて滴下し、反応液を昇温させて室温とした。３時間攪拌後、反応液を冷却して０℃とし、Ｈ_２Ｏ ５０ｍＬを加えた。得られた２相系を振盪し、有機層をＨ_２Ｏで洗浄した（５０ｍＬで３回）。合わせた水層をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、飽和ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液でｐＨ５．５〜６の酸性とした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで５回）。合わせた抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して、ヒドロキシケトン生成物５．０４ｇ（９３％）を橙赤色油状物として得た。ＬＣＭＳ＝２５１；（Ｍ＋１）^＋。

段階３
前記ヒドロキシケトン（４．１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を氷酢酸（４０ｍＬ）に溶かし、パラ−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（２．８ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．４１ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌後、反応液を１０％ＮａＨＣＯ_３（１リットル）にゆっくり投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬで６回）。合わせた抽出液をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ピラゾールケタール２．２６ｇ（４１％）を橙赤色固体として得た。ＬＣＭＳ＝４２１；（Ｍ＋１）^＋。 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）：δ７．４７〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．１８〜７．１６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６〜７．１４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（広いｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１〜４．０１（ｍ、４Ｈ）、３．２０〜３．１６（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４〜２．５１（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３４〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．８８〜１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）。

段階４
前記ピラゾールケタール（２．２６ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６５ｍＬ）に溶かし、６Ｎ ＨＣｌ（４．４３ｍＬ、２６．６ｍＬ）を加えた。反応液を６５℃で３．５時間加熱し、１０％ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ）にゆっくり投入した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２５０ｍＬで４回）、合わせた抽出液をブラインで洗浄し（２００ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して、化合物Ｂ １．９７ｇ（１００％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ＝２９７；（Ｍ＋１）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）：δ７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４９〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．３１（広いｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６〜２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７２〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．５９〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．１４〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．７５〜１．６４（ｑｔ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）。

（実施例１）

化合物Ａ（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で脱水ＴＨＦ １０ｍＬに溶かし、冷却して−５０℃とした。次に、４．０当量のフェニルエチニルマグネシウムブロマイド（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１４．１２ｍｍｏｌ、１４ｍＬ）を滴下した。得られた反応混合物を、６時間かけて徐々に昇温させて２３℃とした。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液１００ｍＬで反応停止し、塩化メチレンで抽出し（７５ｍＬで３回）、得られた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を黄色泡状物として得た。生成物を^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：３８５（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例２）

実施例１（４０８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ １０ｍＬに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気（１気圧）下に２０分間攪拌してから、それをセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に溶媒留去した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を淡黄色泡状物として得た。生成物を^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：３８９（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

化合物Ｉ

２，４−ジクロロフェネチルアルコール（１０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍＬに溶かし、窒素雰囲気下に０℃まで冷却し、１．５当量の三臭化リン（１Ｍ ＣＨ_２Ｃｌ_２、８０ｍｍｏｌ、８０ｍＬ）を滴下した。得られた反応混合物を昇温させて２３℃とし、２時間攪拌してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２００ｍＬを非常にゆっくり加え、塩化メチレンで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物をＳｉＯ_２層（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２，４−ジクロロフェネチルブロマイドを得た。生成物を^１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣによって特性決定した。

化合物ＩＩ

化合物Ｉ（２５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にＴＨＦ ２ｍＬに溶かし、１．０当量のマグネシウム削片（２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を短時間加熱し、マグネシウムが全て反応し終わるまで攪拌した（２時間）。その０．５Ｍ ２，４−ジクロロフェネチルマグネシウムブロマイド溶液を、実施例３の化合物を得るための次の変換で用いた。

（実施例３）

化合物Ａ（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下に脱水ＴＨＦ ２ｍＬに溶かし、３．０当量の脱水ＣｅＣｌ_３（１．０ｍｍｏｌ、２４６ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を２３℃で３０分間超音波装置に入れ、次に攪拌した（１時間）。この反応混合物を冷却して−３０℃とし、３．０当量の化合物ＩＩの溶液（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、１．０ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を１５時間かけて徐々に昇温させて２３℃とした。１Ｎ ＨＣｌ ３５ｍＬで反応停止し、塩化メチレンで抽出し（２０ｍＬで３回）、得られた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を黄色泡状物として得た。生成物を^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：４５７（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

化合物ＩＩＩ

水素化リチウムアルミニウム（６５ｇ）を、窒素雰囲気下に脱水ＴＨＦ（１．５リットル）に懸濁させ、その混合物を２，４−ジフルオロフェニル酢酸（１６９ｇ）の脱水ＴＨＦ（１リットル）溶液で９０分間かけて０℃で処理した。反応混合物を０℃で７０分間攪拌し、２０％（重量／体積比）ＫＯＨ（水溶液）（３４０ｍＬ）を０℃でゆっくり滴下することで反応停止した。無機塩をハイフロ（Ｈｉ ｆｌｏ）（２００ｇ）およびＭｇＳＯ_４（２００ｇ）で濾過し、酢酸エチル（２００ｇ）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して、２，４−ジフルオロフェネチルアルコールを得た。そのアルコールを、化合物ＩおよびＩＩについて記載の方法と同様にして、それぞれ臭素化し、グリニャル塩に変換した。その０．５Ｍ ２，４−ジフルオロフェネチルマグネシウムブロマイド溶液を、実施例４の化合物を得るための下記の変換で用いた。

（実施例４）

化合物Ａ（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で脱水ＴＨＦ ４ｍＬに溶かし、冷却して−３０℃とし、５．０当量の化合物ＩＩＩの溶液（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、３．５４ｍｍｏｌ、７ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を１５時間かけて徐々に昇温させて２３℃とした。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液５０ｍＬで反応停止し、塩化メチレンで抽出し（３０ｍＬで３回）、得られた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を黄褐色泡状物として得た。生成物を^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：４２５（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例５）

トリブチルエチニルスズ（６．７３ｍｍｏｌ、１６ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で脱水ＴＨＦ ４０ｍＬに溶かし、冷却して−８０℃とした。フェニルリチウム（１．８Ｍ ＴＨＦ溶液、５６．７３ｍｍｏｌ、３２ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を５分間攪拌した。次に、化合物Ａ（４．０ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を３時間かけて昇温させて２３℃とした。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液３００ｍＬで反応停止し、塩化メチレンで抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、微量のトリブチルスタンナン生成物および少量の回収原料とともに、所望の脱スタニル化生成物を白色泡状物として得た。生成物を^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：３０９（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例６）

実施例５の化合物（４．０ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）をアセトンに溶かし、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１５．５８ｍｍｏｌ、２．８ｇ）および触媒量のＡｇＮＯ_３（５０ｍｇ）を加えた。２．５時間後、追加のＮ−ブロモコハク酸イミド（２５０ｍｇ）を加えた。１時間後、反応が完結し、反応混合物をＨ_２Ｏ ３００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。生成物を^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：３８９（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例７）

実施例６の化合物（４．７６ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で脱気ＤＭＦ ８０ｍＬに溶かし、３．０当量の脱気Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、３７．０ｍｍｏｌ、１８ｍＬ）、１．５当量の３−クロロフェニルボロン酸（１８．４９ｍｍｏｌ、３．０ｇ）、およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（５００ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を９０℃で２時間加熱し、Ｈ_２Ｏ ４００ｍＬを加えることで反応停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し（２００ｍＬで３回）、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を明橙赤色油状物として得た。生成物を^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：４１９（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例８）

実施例７の化合物（３．７ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ８０ｍＬに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気（２気圧）下に６時間攪拌してから、それをセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に溶媒留去した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を淡黄色泡状物として得た。生成物を^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：４２３（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例９）

ベンゾチオフェン（３．０当量）を、アルゴン雰囲気下に脱水ＴＨＦ ２ｍＬに溶かし、冷却して−８０℃とした。次に、３．０当量のｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ ＴＨＦ溶液、０．５０４ｍｍｏｌ、０．３２ｍＬ）を加えた。１５分後、化合物Ａ（５０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を滴下し、得られた反応混合物を６時間かけて徐々に昇温させて２３℃とした。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液２０ｍＬで反応停止し、塩化メチレンで抽出し（１５ｍＬで３回）、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を黄色泡状物として得た。生成物を、^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：４１７（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例１０）

３−ブロモベンゾチオフェン（２．０当量）を、アルゴン雰囲気下に脱水ＴＨＦ ２ｍＬに溶かし、冷却して−８０℃とし、４．０当量のｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．５Ｍ ＴＨＦ、０．６７２ｍｍｏｌ、０．４５ｍＬ）を加えた。５分後、化合物Ａ（５０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を滴下し、得られた反応混合物を６時間かけて徐々に昇温させて２３℃とした。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液２０ｍＬで反応停止し、塩化メチレンで抽出し（１５ｍＬで３回）、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を黄色泡状物として得た。生成物を^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：４１７（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例１１）

メチルフェニルスルホン（３当量）を、アルゴン雰囲気下に脱水ＴＨＦ １．５ｍＬに溶かし、冷却して−１０℃とし、４．０当量のｎ−ブチルリチウム（１．５Ｍ ＴＨＦ溶液、０．６７２ｍｍｏｌ、０．４５ｍＬ）を加えた。０℃で１時間後、化合物Ａ（５０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を滴下し、得られた反応混合物を３時間かけて徐々に昇温させて２３℃とした。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液２０ｍＬで反応停止し、塩化メチレンで抽出し（１５ｍＬで３回）、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を黄色泡状物として得た。生成物を^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：４３９（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例１２〜８７）
上記実施例に記載し、図式１〜３に示した条件と同様の条件下で、下記の化合物を製造した。Ｒ＝Ｈである場合、化合物ＡおよびＢの水素化ホウ素ナトリウム還元を、下記の実施例２１０に記載の方法に従って実施した。下記の実施例化合物は、^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した。

（実施例８８）

実施例１７の化合物（１４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にＴＨＦ １．０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、４．０当量の９−ＢＢＮ（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、０．１５６ｍｍｏｌ、０．３１２ｍＬ）を加えた。反応混合物を昇温させて２３℃とし、１５時間攪拌してから、エタノール１ｍＬ、６Ｎ ＮａＯＨ水溶液０．０５２ｍＬ、および３０％過酸化水素水０．１ｍＬを加えることで反応停止した。反応液を水５．０ｍＬで希釈し、塩化メチレンで抽出し（４ｍＬで３回）、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して所望の生成物を透明フィルム状物として得た。生成物を^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：３７１（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例８９）

実施例１５の化合物（６０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にＴＨＦ ２．０ｍＬに溶かし、冷却して−１０℃とし、２．０当量のメチルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、０．３５６ｍｍｏｌ、０．３５ｍＬ）を加えた。５分後、無水酢酸（０．２６７ｍｍｏｌ、０．２５ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を昇温させて６５℃として１５時間経過させた。飽和水溶液ＮＨ_４Ｃｌ １０ｍＬで反応停止し、塩化メチレンで抽出し（１０ｍＬで３回）、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を白色泡状物として得た。生成物を^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：３８１（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例９０）

実施例８８で記載の上記手順に従って、実施例９０の化合物を実施例８９の化合物から製造した。生成物を^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：３９９（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例９１）

実施例９０の化合物（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下に塩化メチレン２．０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。次に、２０当量のピリジン（１．１８ｍｍｏｌ、０．０９４ｍＬ）および３．０当量のデス−マーチンペルヨージナン（０．１７７ｍｍｏｌ、７５ｍｇ）を加え、得られた反応混合物を３時間かけて徐々に昇温させて２３℃とした。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液２０ｍＬで反応停止し、塩化メチレンで抽出し（１５ｍＬで３回）、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た。生成物を、^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：３９７（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例９２）

実施例９１の化合物（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でＭｅＯＨ １．０ｍＬに溶かし、１０当量の酢酸アンモニウム（０．３８ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）および３．０当量のフェニルグリオキサール（０．１１４ｍｍｏｌ、１６ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を６５℃で１５時間加熱し、冷却し、減圧下に溶媒留去した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、エチルエーテル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を黄色泡状物として得た。生成物を^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：５１１（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例９３）

実施例９２の化合物（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を０．５Ｍの脱水ＭｅＯＨに溶かし、冷却して０℃とし、２．０当量の炭酸カリウム（０．０２７ｍｍｏｌ、４．０ｍｇ）を加えた。２時間後、反応混合物を水１０ｍＬで希釈し、塩化メチレンで抽出し（１０ｍＬで３回）、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を黄色フィルム状物として得た。生成物を^１ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：４６９（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例９４）

化合物Ａ（５０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にＴＨＦ １．０ｍＬに溶かし、（ＣＦ_３）Ｓｉ（ＣＨ_３）_３［０．５Ｍ ＴＨＦ溶液］（０．５０４ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ）と次に触媒量のフッ化テトラブチルアンモニウム［１Ｍ ＴＨＦ溶液］（０．００５ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を１５時間攪拌してから、１Ｎ ＨＣｌ水溶液２５ｍＬで希釈し、塩化メチレンで抽出し（２０ｍＬで３回）、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た。生成物を^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：３５３（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例９５）

実施例８９に記載の条件下にて、実施例５の化合物をアセチル化した。そのプロパルギル酢酸エステル（２０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にてＴＨＦ ０．５ｍＬに溶かし、ベンジルアミン（０．１１ｍｍｏｌ、０．１２ｍＬ）とそれに続いて触媒量の塩化銅（Ｉ）（３ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を封管中１００℃で２２時間加熱してから、冷却して室温とし、Ｈ_２Ｏ ２０ｍＬで希釈し、塩化メチレンで抽出し（２０ｍＬで３回）、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を透明油状物として得た。生成物を^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：３０９（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例９６）

実施例８の化合物（３．０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に５：１ ＴＨＦ／ＨＭＰＡ ４０ｍＬに溶かし、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品、２８．４４ｍｍｏｌ、１．０ｇ）を加え、反応混合物を２３℃で１０分間攪拌した。ヨウ化アリル（３５．５４ｍｍｏｌ、３．２ｍＬ）を加え、反応液を１００℃で３時間加熱してから、冷却して２３℃とした。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液２５０ｍＬを加えることで反応停止し、塩化メチレンで抽出し（１００ｍＬで３回）、得られた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を橙赤色泡状物として得た。生成物を^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：４６３（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例９７）

実施例９６の化合物（２．３２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ ３０ｍＬに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気（１気圧）下に２時間撹拌してから、それをセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下に溶媒留去した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を白色泡状物として得た。生成物を^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：４６５（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例９８〜１２５）
上記実施例に記載され、図式３に示した条件と同様の条件下で下記の化合物を製造した。当業者には公知の他のハロゲン化アルキルをヨウ化アリルに代えて用いることで、下記の表に示したエーテル類を得た。実施例９７に記載のように、水素化を用いて、下記の表に示した飽和エーテル類の一部を製造した。下記の実施例化合物は、^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した。

（実施例１２６）

化合物Ａ（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１１ｍＬ）で希釈し、ｎ−プロピルアミン塩酸塩（８４２ｍｇ、８．８７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）、そして次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３７６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２３℃で１５時間維持した。混合物をＮａＨＣＯ_３（水溶液）とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそのまま以降の反応で用いるか、フラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）４０Ｓ、ＳｉＯ_２、１：９：９０ ＮＨ_４ＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３）によって精製して生成物を得た。それを^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：３２６（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例１２７）

実施例１２６の化合物（２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３１ｍＬ）で希釈し、ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）と次に２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（１．４ｍＬ、９．２３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２３℃で２時間維持した。混合物をＮａＨＣＯ_３（水溶液）とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ６５Ｍ、ＳｉＯ_２、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して生成物を得た。それを^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：４９８（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例１２８）

化合物Ａ（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）で希釈し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を０．０１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗オキシム中間体を脱水ＴＨＦ（６ｍＬ）で希釈し、固体水素化リチウムアルミニウム（２３０ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２３℃で１６時間維持し、（１：１）ロシェル塩／ＮａＨＣＯ_３（水溶液）とＣＨＣｌ_３との間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗１級アミンを^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：２８４（Ｍ^＋＋１））によって特性決定し、それを以降の反応に直接用いた。

（実施例１２９）

実施例１２８の化合物（６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）で希釈し、２−チオフェンカルボン酸（８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および最後にＢＯＰ試薬（３４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃で４時間維持し、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（５００ミクロンＳｉＯ_２、２０×２０ｃｍ、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して生成物を得た。それを^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：３９４（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例１３０）

水素化ナトリウム（１３ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を秤取し、実施例１２９の化合物（２１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液で希釈し、ヨウ化アリル（０．０２５ｍＬ、０．２６５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃で１２時間維持し、ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）とＣＨＣｌ_３との間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗Ｎ−アリルアミドを酢酸エチル（１ｍＬ）で希釈し、触媒量の１０％Ｐｄ−Ｃで処理した。その系に水素ガス風船を取り付け、混合物をＨ_２雰囲気下に２５℃で１時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（５００ミクロンＳｉＯ_２、２０×２０ｃｍ、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して生成物を得た。それを^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：４３６（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例１３１〜２０９）
上記実施例に記載され、図式４および５に示した条件と同様の条件下で下記の化合物を製造した。ヨウ化アリルまたはｎ−プロピルアミン塩酸塩に代えて、それぞれヨウ化メチルまたはメチルアミン塩酸塩を用いて、下記の表に示したＮ−メチル類縁体を製造した。アミド以外の例として、クロルギ酸エステルまたはイソシアネートまたはスルホニルクロライドを用いて、下記の表に示したカーバメートまたは尿素またはスルホンアミドをそれぞれ製造した。下記の実施例化合物は、^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した。

（実施例２１０）

化合物Ａ（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２３℃で１．５時間維持し、ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）と塩化メチレンとの間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。そのアルコール中間体（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）で希釈し、冷却して−２０℃とし、Ｅｔ_３Ｎ（０．０９２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）と次にメタンスルホニルクロライド（０．０４２ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−２０℃で１０分間攪拌し、昇温させて２３℃とし、１時間維持した。混合物を直ちに冷ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）と塩化メチレンとの間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物であるメシレートは、以降の反応で用いる上で十分な純度のものであり、^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：３６３（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例２１１）

実施例２１０の化合物（６４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（１８ｍＬ）で希釈し、アジ化ナトリウム（５３０ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ）と次に水（０．２０ｍＬ）で処理した。混合物を再封止可能な圧力管中にて９０℃で１４時間加熱し、冷却して２３℃とし、水とジエチルエーテルとの間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した（ＤＭＡＣが残留）。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８ ＳｉＯ_２、０．１％ＴＦＡ含有０％から１００％アセトニトリル／水の勾配溶離液）によって精製した。生成物であるアジド中間体（１００ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４ｍＬ）で希釈し、触媒量の１０％Ｐｄ−Ｃで処理した。その系に水素ガスの風船を取り付け、混合物をＨ_２雰囲気下にて２５℃で３０分間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して、純粋なアミン生成物を得た。それを^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：２８４（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例２１２〜２３３）
上記実施例に記載され、図式４〜６に示した条件と同様の条件下で、下記のエピマー化化合物を製造した。下記の実施例化合物は、^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した。

（実施例２３４）

実施例１２８の合成についての手順を用い、図式７に示した方法に従って、化合物Ｂを１級アミンに変換した。そのアミン（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（０．００８ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（２８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）と合わせ、アルゴン雰囲気下に脱気トルエン（０．７ｍＬ）で希釈した。それに、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）および（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１００℃で１５時間加熱した。冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、塩化メチレンで洗浄し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（１０００ミクロンＳｉＯ_２、２０×２０ｃｍ、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して生成物を得た。それを^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：４２２（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例２３５〜２５０）
上記実施例に記載され、図式７に示した条件と同様の条件下で、下記の化合物を製造した。Ｒ^ｖｉｉ基（下記の表で示した水素以外）の導入は、実施例９６〜１２５に記載の条件を用いて行った。下記の実施例化合物は、^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した。

（実施例２５１）

炭酸セシウム（４６ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（０．７ｍＬ）で希釈し、溶液をベンゼンチオール（０．０１４ｍＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２３℃で２０分間攪拌し、実施例２１０の化合物（１７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（０．８ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱し、冷却して２３℃とし、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ_３（水溶液）との間で分配し、有機相を非常に多くの水で洗浄してＤＭＦを除去し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８ ＳｉＯ_２、０．１％ＴＦＡ含有０％から１００％アセトニトリル／水勾配溶離液）によって精製して生成物を得た。それを^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：３７７（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例２５２）

実施例２５１の化合物（４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をメタノール（０．４ｍＬ）に溶かし、オキソン（１４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の水（０．２０ｍＬ）溶液で処理し、反応混合物を２３℃で１．５時間高攪拌した。メタノールを減圧下に除去し、残った水層を塩化メチレンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して純粋な生成物を得た。それを^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析（ｍ／ｚ：４０９（Ｍ^＋＋１））によって特性決定した。

（実施例２５３〜２５７）
上記の実施例に記載され、図式８に示した条件と同様の条件下で、下記の化合物を製造した。下記の実施例化合物は、^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析によって特性決定した。

生物アッセイ
糖質コルチコイド受容体アフィニティに関する本発明の化合物の活性は、下記のヒトＧＲ結合アッセイを用いて評価することができる。

ＧＲリガンド結合アッセイ
ｈＧＲＩリガンド結合アッセイのため、組換えバキュロウィルス発現受容体から細胞質ゾルを得た。凍結細胞ペレットを、「Ｂ」プランジャーを用いて、氷冷ＫＰＯ_４緩衝液（１０ｍＭ ＫＰＯ_４、２０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＤＴＴおよびベーリンガー・マンハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）からの完全プロテアーゼ阻害薬錠）中でダウンス（ｄｏｕｎｃｅ）ホモジナイザーで破砕した。得られたホモジネートを、ＪＡ−２０ローターにて４℃で１時間にわたり、３５０００×ｇで遠心した。冷デキサメタゾンおよびリガンドの濃度を徐々に上昇させながら（１０^−１１〜１０^−６）、４℃で２４時間にわたり、 ［１，２，４，６，７−^３Ｈ］デキサメタゾンの最終濃度２．５ｎＭで細胞質ゾルをインキュベートすることで、ＩＣ_５０値を測定した。ゲル濾過アッセイ（ガイスラー（Ｇｅｉｓｓｌｅｒ）ら、私信）によって、結合したものと遊離のものを分離した。１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含むＫＰＯ_４緩衝液で予め平衡状態としたセファデクス（ｓｅｐｈａｄｅｘ）Ｇ−２５ビーズを含むゲル濾過プレート（ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））に、前記反応液の半量を加え、１０００×ｇで５分間遠心した。反応プレートを１０００×ｇで５分間遠心し、反応液を第２の９６ウェルプレートに採り、シンチレーションカクテルを加え、（ワラック（Ｗａｌｌａｃ））二重一致β−カウンタでカウンティングを行った。４パラメータ適合プログラムを用いて、ＩＣ_５０値を計算した。本発明の化合物は、上記アッセイで広範囲のＧＲアフィニティを示し、ＩＣ_５０値は１０μＭ〜１ｎＭであった。

Claims (10)

1. 下記式ＩＩの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは水和物。
   

   

   ［式中、
   Ｘは−ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ｂ）−Ｙ−Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_ｊ−Ｒ^ｄからなる群から選択され；
   Ｙは結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−［「−Ｏ−」基の結合箇所はＲ^ｃに対するものであってアルコキシ部分を形成］、−Ｓ（Ｏ）_２−および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）−［窒素基の結合箇所はＲ^ｃに対するものである］から選択され；
   ｊは０、１または２であり；
   ｎは１であり；
   Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄおよびＲ^８はそれぞれ独立に、
   （１）水素［ただし、Ｒ^ｄは水素ではなく、Ｒ^ｃはＹが結合もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）−である場合に限って水素である］、
   （２）Ｃ_１−６アルキル、
   （３）Ｃ_２−６アルケニル、
   （４）Ｃ_２−６アルキニル、
   （５）Ｃ_３−６シクロアルキル、
   （６）アリール、
   （７）アラルキル、
   （８）ＨＥＴ^１、
   （９）−Ｃ_１−６アルキル−ＨＥＴ^２、
   （１０）アラルケニル、
   （１１）アラルキニルおよび
   （１２）アリールスルホニルアルキル
   からなる群から選択され、
   上記の項（２）〜（５）ならびに上記の項（７）、（９）および（１２）のアルキル部分ならびに上記の項（１０）のアルケニル部分ならびに上記の項（１１）のアルキニル部分は、オキソならびに適宜にハロ、ＯＲ^１１、Ｎ（Ｒ^１２）_２、Ｃ_３−６シクロアルキルおよびＣ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（ｍは０、１または２である）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されていても良く；
   上記の項（６）および（８）ならびに上記の項（７）、（１０）、（１１）および（１２）のアリール部分ならびに上記の項（９）のＨＥＴ^２部分は、独立に
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）ＯＲ^１１、
   （ｃ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、
   （ｄ）Ｃ_１−６アルキル、
   （ｅ）Ｃ_２−６アルケニル、
   （ｆ）Ｃ_２−６アルキニル、
   （ｇ）Ｃ_１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ｐは０、１または２である）、
   （ｈ）アリール、
   （ｉ）アリール−Ｓ（Ｏ）_ｑ−（ｑは０、１または２である）、
   （ｊ）ＨＥＴ^３、
   （ｋ）アラルキル、
   （ｌ）アロイル、
   （ｍ）アリールオキシ、
   （ｎ）アラルコキシおよび
   （ｏ）ＣＮ
   からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く；
   上記の項（ｄ）〜（ｇ）ならびに上記の項（ｋ）のアルキル部分は、独立にハロ、ＯＲ^１１およびＮ（Ｒ^１２）_２からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
   上記の項（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｌ）および（ｍ）ならびに上記の項（ｋ）および（ｎ）のアリール部分は、独立にハロ、ＯＲ^１２およびＣ_１−４アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
   各Ｒ^１１およびＲ^１２は独立に、水素ならびに１〜３個のハロ基で置換されていても良いＣ_１−４アルキルからなる群から選択され；
   ＨＥＴ^１、ＨＥＴ^２およびＨＥＴ^３はそれぞれ独立に、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキザリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルからなる複素環の群から選択される。］
2. Ｘが−ＯＲ^ａであり；
   ｎが１であり；
   Ｒ^ａが、
   （１）水素、
   （２）アセチル、
   （３）ベンジル、
   （４）Ｃ_１−６アルキル、
   （５）Ｃ_２−６アルケニル、
   （６）Ｃ_２−６アルキニルおよび
   （７）Ｃ_３−６シクロアルキル
   からなる群から選択され、
   Ｒ^８が、
   （１）水素、
   （２）Ｃ_１−６アルキル、
   （３）Ｃ_２−６アルケニル、
   （４）Ｃ_２−６アルキニル、
   （５）Ｃ_３−６シクロアルキル、
   （６）アリール、
   （７）アラルキル、
   （８）ＨＥＴ^１、
   （９）−Ｃ_１−６アルキル−ＨＥＴ^２、
   （１０）アラルケニル、
   （１１）アラルキニルおよび
   （１２）アリールスルホニルアルキル
   からなる群から選択され、
   上記の項（２）〜（５）ならびに上記の項（７）、（９）および（１２）のアルキル部分ならびに上記の項（１０）のアルケニル部分ならびに上記の項（１１）のアルキニル部分が、オキソならびに適宜にハロ、ＯＲ^１１およびＣ_３−６シクロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されていても良く；
   上記の項（６）および（８）ならびに上記の項（７）、（１０）、（１１）および（１２）のアリール部分ならびに上記の項（９）のＨＥＴ^２部分が、独立に
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）Ｃ_１−６アルキル、
   （ｃ）Ｃ_１−４アルコキシおよび
   （ｄ）アリール
   からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く；
   Ｒ^１１が、水素ならびに１〜３個のハロ基で置換されていても良いＣ_１−４アルキルからなる群から選択され；
   ＨＥＴ^１およびＨＥＴ^２がそれぞれ独立に、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキザリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルからなる複素環の群から選択される請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^８が
   （１）水素、
   （２）Ｃ_１−６アルキル、
   （３）Ｃ_２−６アルケニル、
   （４）Ｃ_２−６アルキニル、
   （５）Ｃ_３−６シクロアルキル、
   （６）フェニルもしくはナフチル、
   （７）ベンジルもしくはフェネチル、
   （８）ベンゾチオフェン、
   （９）フェニルエテニル、
   （１０）フェニルエチニル、および
   （１１）フェニルスルホニルメチル
   からなる群から選択され；
   上記の項（２）〜（５）が、独立にハロ、ＯＲ^１１およびＣ_３−６シクロアルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
   上記の項（６）ならびに上記の項（７）、（９）、（１０）および（１１）のフェニル部分が独立に、
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）Ｃ_１−６アルキル、
   （ｃ）Ｃ_１−４アルコキシおよび
   （ｄ）フェニル
   からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていても良い請求項２に記載の化合物。
4. Ｘが、−Ｎ（Ｒ^ｂ）−Ｙ−Ｒ^ｃであり；
   Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−［「−Ｏ−」基の結合箇所はＲ^ｃに対するものであってアルコキシ部分を形成］、−Ｓ（Ｏ）_２−および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）−［窒素基の結合箇所はＲ^ｃに対するものである］から選択され；
   ｎが１であり；
   Ｒ^８が水素であり；
   Ｒ^ｂおよびＲ^ｃがそれぞれ独立に、
   （１）水素（ただし、Ｒ^ｃは水素ではない）、
   （２）Ｃ_１−６アルキル、
   （３）Ｃ_２−６アルケニル、
   （４）Ｃ_２−６アルキニル、
   （５）Ｃ_３−６シクロアルキル、
   （６）アリール、
   （７）アラルキル、
   （８）ＨＥＴ^１、
   （９）−Ｃ_１−６アルキル−ＨＥＴ^２、
   （１０）アラルケニル、
   （１１）アラルキニルおよび
   （１２）アリールスルホニルアルキル
   からなる群から選択され、
   上記の項（２）〜（５）ならびに上記の項（７）、（９）および（１２）のアルキル部分ならびに上記の項（１０）のアルケニル部分ならびに上記の項（１１）のアルキニル部分が、オキソならびに適宜にハロ、ＯＲ^１１、Ｎ（Ｒ^１２）_２、Ｃ_３−６シクロアルキルおよびＣ_１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（ｍは０、１または２である）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されていても良く；
   上記の項（６）および（８）ならびに上記の項（７）、（１０）、（１１）および（１２）のアリール部分ならびに上記の項（９）のＨＥＴ^２部分が、独立に
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）ＯＲ^１１、
   （ｃ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、
   （ｄ）Ｃ_１−６アルキル、
   （ｅ）Ｃ_２−６アルケニル、
   （ｆ）Ｃ_２−６アルキニル、
   （ｇ）Ｃ_１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ｐは０、１または２である）、
   （ｈ）アリール、
   （ｉ）アリール−Ｓ（Ｏ）_ｑ−（ｑは０、１または２である）、
   （ｊ）ＨＥＴ^３、
   （ｋ）アラルキル、
   （ｌ）アロイル、
   （ｍ）アリールオキシ、
   （ｎ）アラルコキシおよび
   （ｏ）ＣＮ
   からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く；
   上記の項（ｄ）〜（ｇ）ならびに上記の項（ｋ）のアルキル部分が、独立にハロ、ＯＲ^１１およびＮ（Ｒ^１２）_２からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
   上記の項（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｌ）および（ｍ）ならびに上記の項（ｋ）および（ｎ）のアリール部分が、独立にハロ、ＯＲ^１２およびＣ_１−４アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
   各Ｒ^１１およびＲ^１２が独立に、水素ならびに１〜３個のハロ基で置換されていても良いＣ_１−４アルキルからなる群から選択され；
   ＨＥＴ^１、ＨＥＴ^２およびＨＥＴ^３がそれぞれ独立に、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキザリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルからなる複素環の群から選択される請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^ｂおよびＲ^ｃがそれぞれ独立に、
   （１）水素（ただし、Ｒ^ｃが水素であるのはＹが結合もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１２）−である場合のみである）、
   （２）Ｃ_１−６アルキル、
   （３）Ｃ_２−６アルケニル、
   （４）Ｃ_２−６アルキニル、
   （５）Ｃ_３−６シクロアルキル、
   （６）アリール、
   （７）アラルキル、
   （８）ＨＥＴ^１、
   （９）−Ｃ_１−６アルキル−ＨＥＴ^２、
   （１０）アラルケニルおよび
   （１１）アラルキニル
   からなる群から選択され、
   上記の項（２）〜（５）が、１〜３個のハロ基によって置換されていても良く；
   上記の項（６）および（８）ならびに上記の項（７）、（１０）および（１１）のアリール部分ならびに上記の項（９）のＨＥＴ^２部分が、独立に
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）１〜３個のハロ基で置換されていても良いＣ_１−４アルキル、および
   （ｃ）Ｃ_１−４アルキルチオ
   からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く；
   ＨＥＴ^１およびＨＥＴ^２がそれぞれ独立に、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキザリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルからなる複素環の群から選択される請求項４に記載の化合物。
6. Ｒ^ｂが、水素およびＣ_１−４アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^ｃが、
   （１）Ｃ_１−４アルキル、
   （２）フェニルもしくはベンジル（それぞれ、独立にフッ素、塩素およびトリフルオロメチルから選択される１〜５個の基で置換されていても良い）、
   （３）ナフチル、
   （４）チオフェネイル、
   （５）ピリジル、
   （６）イソキノリル、
   （７）ピリミジルおよび
   （８）ピラジル
   からなる群から選択され；
   上記の項（４）〜（８）が、独立にフッ素、塩素、メチル，メチルチオおよびトリフルオロメチルから選択される１〜５個の基で置換されていても良い請求項５に記載の化合物。
7. Ｒ^ｃが、独立にフッ素、塩素およびトリフルオロメチルから選択される１〜５個の基で置換されていても良いフェニルである請求項６に記載の化合物。
8. Ｘが、−Ｓ（Ｏ）_ｊ−Ｒ^ｄ（ｊは０、１または２である）であり；
   ｎが１であり；
   Ｒ^８が水素であり；
   Ｒ^ｄが、
   （１）Ｃ_１−６アルキル、
   （２）Ｃ_２−６アルケニル、
   （３）Ｃ_２−６アルキニル、
   （４）Ｃ_３−６シクロアルキル、
   （５）アリール、
   （６）アラルキル、
   （７）ＨＥＴ^１、
   （８）−Ｃ_１−６アルキル−ＨＥＴ^２、
   （９）アラルケニルおよび
   （１０）アラルキニル
   からなる群から選択され；
   上記の項（１）〜（４）が１〜３個のハロ基で置換されていても良く；
   上記の項（５）および（７）ならびに上記の項（６）、（９）および（１０）のアリール部分ならびに上記の項（８）のＨＥＴ^２部分が、独立に
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）１〜３個のハロ基で置換されていても良いＣ_１−４アルキル、および
   （ｃ）Ｃ_１−４アルキルチオ
   からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く；
   ＨＥＴ^１およびＨＥＴ^２がそれぞれ独立に、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキザリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルからなる複素環の群から選択される請求項１に記載の化合物。
9. Ｒ^ｄが、独立にフッ素、塩素およびトリフルオロメチルから選択される１〜５個の基で置換されていても良いフェニルである請求項８に記載の化合物。
10. 下記の群から選択される化合物または下記のいずれかの表から選択されるいずれかの化合物の製薬上許容される塩。