JP2005527497A - 2−フロ酸フルチカゾンの結晶性複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
(b)8.8〜9.6あたりの範囲のピーク;
(c)10.5〜11.1あたりの範囲のピーク;
(d)15.0〜15.9あたりの範囲のピーク;
(e)多くの場合(常時ではないが)21.2〜21.8あたりの範囲の1対のピークに関連するピーク。
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリジノンなどのアミド部分含有物質;
シクロヘキシルアミン、t−ブチルアミンなどのアミン部分含有物質;
アセトン、メチルエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノンなどのカルボニル部分含有物質;
ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;
エタノール、ブタン−1−オール、プロパン−1−オール、プロパン−2−オールなどのアルコール類;
1,4−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類;
ギ酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類;
酢酸などのカルボン酸類;
ピリジンなどの複素環類;
水
のような溶媒などがある。
mは2〜8の整数であり;
nは3〜11の整数であり;
ただし、m+nは5〜19であり;
R11は、−XSO2NR16R17であり;Xは−(CH2)p−またはC2−6アルケニレンであり;
R16およびR17は独立に、水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C(O)NR18R19、フェニルおよびフェニル(C1−4アルキル)−から選択され;
あるいはR16とR17がそれらが結合している窒素と一体となって、5員、6員もしくは7員の含窒素環を形成しており、R16とR17はそれぞれ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ置換C1−6アルコキシ、−CO2R18、−SO2NR18R19、−CONR18R19、−NR18C(O)R19または5員、6員もしくは7員の複素環から選択される1個もしくは2個の基で置換されていても良く;
R18およびR19は独立に、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニルおよびフェニル(C1−4アルキル)−から選択され;
pは0〜6、好ましくは0〜4の整数であり;
R12およびR13は独立に、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、フェニルおよびC1−6ハロアルキルから選択され;
R14およびR15は独立に水素およびC1−4アルキルから選択され;ただし、R14およびR15における炭素原子の総数は4以下である。
形態2:18.4°および21.5°2θ付近にピーク;
形態3:18.6°および19.2°2θ付近にピーク。
(a)等軸な粒子または実質的に等軸な粒子の形態で本発明の複合体を製造する段階;ならびに
(b)ゲスト分子を例えば加熱によって除去する段階
を有する方法によって、等軸な粒子または実質的に等軸な粒子の形態での非溶媒和型(代表的には非溶媒和形態1)での式(I)の化合物を製造する方法を本発明者らは提供する。
(a)式(III)の化合物を2−フロ酸の活性化誘導体と、式(III)の化合物1モル当たり前記活性化誘導体少なくとも2モルの量で反応させて、下記式(IIA)の化合物:
(b)段階(a)の生成物を、水溶性2−フロイルアミドを形成することができる第一級もしくは第二級アミン塩基と反応させることで式(IIA)の化合物から硫黄連結2−フロイル部分を除去する段階
を有する方法を提供する。
(C1)段階(b)の生成物が実質的に水非混和性の有機溶媒に溶解する場合、水洗によって段階(b)からの前記アミド副生成物を洗い流すことで、前記式(II)の化合物を精製する段階;あるいは
(C2)段階(b)の生成物が水混和性溶媒に溶解する場合、水系媒体で段階(b)の生成物を処理して、純粋な式(II)の化合物またはそれの塩を沈殿させることで式(II)の化合物を精製する段階
を有する方法も提供する。
(a)式(III)の化合物と2−フロ酸の活性化誘導体とを、式(III)の化合物1モル当たり活性化誘導体少なくとも2モルの量で反応させて、式(IIA)の化合物を得る段階;ならびに
(b)段階(a)の生成物を、更なるモル量の式(III)の化合物と反応させることで式(IIA)の化合物から硫黄連結2−フロイル部分を除去して、式(II)の化合物2モルを得る段階
を有する方法を提供する。
全般
1H-NMRスペクトルは400MHzで記録し、ケミカルシフトはテトラメチルシランに対するppmで表している。下記の略号をシグナルの多重度を記載するために用いる:s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)、dd(二重線の二重線)、ddd(二重線の二重線の二重線)、dt(三重線の二重線)およびb(幅広い)。Biotageとは、フラッシュ12iクロマトグラフィーモジュール上で作動させる、KP-Sil含有の充填済みシリカゲルカートリッジを意味する。LCMSはSupelcosil LCABZ+PLUSカラム(3.3cm×4.6mm内径)を水中に0.1%HCO2Hおよび0.01M酢酸アンモニウムを含む液(溶媒A)およびアセトニトリル中に0.05%HCO2Hおよび5%水を含む液(溶媒B)により、以下の溶離勾配:0から0.7分0%B、0.7から4.2分100%B、4.2から5.3分0%B、5.3から5.5分0%Bを用い、流速3mL/分で溶出することにより行った。質量分析スペクトラムは、Fisons VGプラットホーム(VG Platform)スペクトロメータでエレクトロスプレー陽性および陰性モード(ES+veおよびES-ve)を用いて記録した。
b)Philips PW1710粉末回折計。パターンの記録は、チューブ陽極:Cu、開始角度:3.5°2θ、終了角度:35.0°2θ、ステップの大きさ:0.02°2θ、ステップ当たりの時間:2.3秒という取得条件を用いて記録した。XRPDプロファイルは、室温(295K)で収集した。
中間体1:6α,9α−ジフルオロ−17α−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸ジイソプロピルエチルアミン塩
6α,9α−ジフルオロ−11β,17α−ジヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸(GB2088877Bに記載の方法に従って調製したもの)(49.5g)の酢酸メチル(500ml)懸濁液を撹拌しながら、反応温度を0〜5℃に維持しつつトリエチルアミン(35mL)で処理する。2−フロイルクロライド(25mol)を加え、混合物を0〜5℃で1時間撹拌する。ジエタノールアミン(52.8g)のメタノール(50mL)溶液を加え、混合物を0〜5℃で少なくとも2時間撹拌する。希塩酸(約1M、550mL)を、反応温度を15℃以下に維持しながら加え、混合物を15℃で撹拌する。有機相を分液し、水相を酢酸メチルで逆抽出する(250mLで2回)。有機相を全て合わせ、塩水(250mLで5回)で順次洗浄し、ジイソプロピルエチルアミン(30mL)で処理する。反応混合物を大気圧下での蒸留によって濃縮して容量を約250mLとし、冷却して25〜30℃とする(通常、蒸留/その後の冷却中に所望の生成物の結晶化が起こる)。tert−ブチルメチルエーテル(TBME)(500mL)を加え、スラリーをさらに冷却し、0〜5℃で少なくとも10分間熟成させる。生成物を濾取し、冷TBMEで洗浄し(200mLで2回)、約40〜50℃で真空乾燥する(75.3g、98.7%)。NMR(CDCl3)δ:7.54〜7.46(1H、m)、7.20〜7.12(1H、dd)、7.07〜6.99(1H、dd)、6.48〜6.41(2H、m)、6.41〜6.32(1H、dd)、5.51〜5.28(1H、dddd 2JH-F50Hz)、4.45〜4.33(1H、bd)、3.92〜3.73(3H、bm)、3.27〜3.14(2H、q)、2.64〜2.12(5H、m)、1.88〜1.71(2H、m)、1.58〜1.15(3H、s)、1.50〜1.38(15H、m)、1.32〜1.23(1H、m)、1.23〜1.15(3H、s)、1.09〜0.99(3H、d)。
中間体1(12.61g、19.8mmol)の酢酸エチル(230mL)および水(50mL)の流動性懸濁液を相間移動触媒(ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド、10mol%)で処理し、冷却して3℃とし、ブロモフルオロメタン(1.10mL、19.5mmol、0.98当量)で処理し、予め冷却した(0℃)酢酸エチル(EtOAc)(20mL)で洗浄する。懸濁液を終夜撹拌しながら、昇温させて17℃とする。水層を分液し、有機相を1M HCl(50mL)、1%(重量/体積)NaHCO3溶液(50mLで3回)および水(50mLで2回)の順で洗浄する。酢酸エチル溶液を、蒸留液が約73℃の温度に達するまで蒸留し、その時点でトルエン(150mL)を加える。残りのEtOAcが全て除去されるまで蒸留を続ける(蒸留液温度約103℃)。残った懸濁液を冷却し、<10℃で熟成させ、濾過する。濾過床をトルエンで洗浄し(30mLで2回)、生成物を60℃にて真空乾燥機で恒量となるまで乾燥させて、標題化合物化合物(8.77g、82%)を得る。LCMS保持時間3.66分、m/z539MH+、NMRδ(CDCl3)には、7.60(1H、m)、7.18〜7.11(2H、m)、6.52(1H、dd、J4.2Hz)、6.46(1H、s)、6.41(1H、dd、J10、2Hz)、5.95および5.82(2H dd、J51、9Hz)、5.48および5.35(1H、2m)、4.48(1H、m)、3.48(1H、m)、1.55(3H、s)、1.16(3H、s)、1.06(3H、d、J7Hz)がある。
6α,9α−ジフルオロ−11β,17α−ジヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸(GB2088877Bに記載の手順に従って製造)(1重量部、49.5g)のアセトン(10体積部)懸濁液を撹拌しながら、冷却して0〜5℃とし、温度を5℃以下に維持しながらトリエチルアミン(0.51重量部、2.1当量)で処理し、0〜5℃で5分間撹拌する。反応温度を0〜5℃に維持しながら、2−フロイルクロライド(0.65重量部、2.05当量)を最低20分間かけて加える。反応混合物を少なくとも30分間撹拌し、反応温度を0〜5℃に維持しながら水(10体積部)で希釈する。得られた沈殿を濾取し、アセトン/水(50/50、2体積部)および水(2体積部で2回)の順で洗浄する。生成物を約55℃で終夜真空乾燥して、6α,9α−ジフルオロ−17α−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−イルS−(2−フラニルカルボニル)チオ酸無水物を白色固体として得る(70.8g、98.2%)(NMRδ(CD3CN)0.99(3H、d)(J=7.3Hz)、1.24(3H、s)、1.38(1H、m)(J=3.9Hz)、1.54(3H、s)、1.67(1H、m)、1.89(1H、広いd)(J=15.2Hz)、1.9〜2.0(1H、m)、2.29〜2.45(3H、m)、3.39(1H、m)、4.33(1H、m)、4.93(1H、広いs)、5.53(1H、ddd)(J=6.9、1.9Hz;JHF=50.9Hz)、6.24(1H、m)、6.29(1H、dd)(J=10.3、2.0Hz)、6.63(2H、m)、7.24〜7.31(3H、m)、7.79(1H、dd)(J=<1Hz)、7.86(1H、dd)(J=<1Hz))。生成物の一部(0.56g)を6α,9α−ジフルオロ−11β,17α−ジヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸(0.41g)とDMF(総ステロイド投入量に対して10体積部)中で1:1モル比で混合する。反応混合物をトリエチルアミン(約2.1当量)で処理し、混合物を約20℃で約6時間撹拌する。過剰の濃HCl(0.5体積部)を含む水(50体積部)を反応混合物に加え、得られた沈殿を濾過によって回収する。濾過床を水(5体積部で2回)洗浄し、約55℃で終夜にわたって真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得る(0.99g、102%)。
中間体2(30.04g)をメチルエチルケトン(850mL)に溶かして、3.5%溶液を得た。その溶液を、Niro Mobile Minor 噴霧乾燥機(Niro Inc,Columbia,MD,USA)を用いて噴霧乾燥した。スプレーオリフィスは、オリフィス径が0.04インチの2液空気圧ノズルであった(Spray Systems Co,Wheaton,IL,USA)。他の噴霧乾燥パラメータは、
温度:150℃、
出口温度:98℃、
溶液流量:Isco260Dシリンジポンプ(Isco Inc,Lincoln,NE,USA)を用いて30mL/分、
霧化圧:2バール
であった。
実施例1の化合物(1.26g)をメチルエチルケトン(30mL)に溶かして、3.8%溶液を得た。その溶液を、スプレーノズルオリフィス径が1.0mmであるBuchi B-191を用いて噴霧乾燥した。他の噴霧乾燥パラメータは、
温度:150℃、
出口温度:106℃、
溶液流量:15mL/分、
霧化圧:2バール、
プロセスガス流量:14立方フィート/分(CFM)
であった。
中間体3(30g)の酢酸エチル(900mL)懸濁液を撹拌しながら、トリエチルアミン(1.05モル当量、8.6mL)で処理し、混合物を約20℃で1.5時間撹拌する。沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し(2体積部で2回)、45℃で18時間真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得る(28.8g、80%)。NMR(CDCl3)δ:7.59〜7.47(1H、m)、7.23〜7.13(1H、dd)、7.08〜6.99(1H、d)、6.54〜6.42(2H、m)、6.42〜6.32(1H、dd)、5.55〜5.26(1H、dddd2JHF50Hz)、4.47〜4.33(1H、bd)、3.88〜3.70(1H、bm)、3.31〜3.09(6H、q)、2.66〜2.14(5H、m)、1.93〜1.69(2H、m)、1.61〜1.48(3H、s)、1.43〜1.33(9H、t)、1.33〜1.26(1H、m)、1.26〜1.15(3Hs)、1.11〜0.97(3H、d)。
in vitroでの薬理活性
薬理活性はグルココルチコイド作働薬活性のin vitro機能アッセイで評価した。この活性は通常はin vivoでの抗炎症活性または抗アレルギー活性を示唆するものである。
in vivoでの薬理活性はオバルブミンで感作されたブラウン・ノルウェー(Brown Norway)ラット好酸球増加症モデルで評価した。このモデルはアレルゲンによって誘発された肺の好酸球増加症を模倣するように設計されたものであり、これは喘息における肺の炎症の主要な要素である。
化合物(I)をラットまたはヒトの肝細胞とインキュベーションすると、その化合物は、プロピオン酸フルチカゾンと同一の様式で代謝され、17βカルボン酸(X)が唯一の目立った代謝産物であることが示された。この代謝産物の出現速度を、化合物(I)をヒト肝細胞とインキュベーション(37℃、10μMの薬剤濃度、3例の被験体からの肝細胞、細胞200000および700000個/mL)して調べると、化合物(I)はプロピオン酸フルチカゾンより約5倍迅速に代謝されることが示された。
化合物(I)を雄のウィスター・ハン(Wistar Han)ラットに経口投与(0.1mg/kg)および静脈投与(0.1mg/kg)し、薬物動態パラメーターを測定した。化合物(I)は経口での生物学的利用能は無視しうる程度で(0.9%)、血漿クリアランスは47.3mL/分/kgで、この値は肝血流に近いものであった(プロピオン酸フルチカゾンの血漿クリアランス=45.2mL/分/kg)。
麻酔を施したブタ(2匹)に、化合物(I)(1mg)およびプロピオン酸フルチカゾン(1mg)の均一な混合物を乳糖(10重量%)中に混合して乾燥粉末としたものを用いて気管内投与を行った。血液サンプルを連続的に投与8時間後まで採取した。化合物(I)とプロピオン酸フルチカゾンの血中レベルは抽出後にLC-MS/MS法を用いて分析した。その方法での定量の下限値は化合物(I)およびプロピオン酸フルチカゾンについてそれぞれ10および20pg/mLであった。これらの方法を用いると、化合物(I)は投与の2時間後まで定量することができ、プロピオン酸フルチカゾンは投与の8時間後まで定量できた。最高血中濃度は双方の化合物とも投与の15分以内に観察された。IV投与(0.1mg/kg)で得られた血中半減期データを、化合物(I)のAUC(0−無限大)の値の計算に用いた。これは化合物(I)の血中動態がIT投与の2時間後までしか明らかでないことを補うものであり、化合物(I)とプロピオン酸フルチカゾンとの間のデータが限られていることによる偏りを取り除くものである。
実施例1:アセトンとの6α,9α−ジフルオロ−17α−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−フルオロメチルエステル結晶性複合体
中間体3(530.1g、1重量部)のジメチルホルムアミド(DMF)(8体積部)溶液を炭酸水素カリウム(0.202重量部、1.02当量)で処理し、混合物を撹拌しながら冷却して-17±3℃とする。ブロモフルオロメタン(BFM)(0.22重量部、0.99当量)を加え、反応液を-17±3℃で少なくとも2時間撹拌する。反応混合物を5±3℃で約10分間かけて水(17体積部)に加え、次に水(1体積部)ラインで洗浄する。懸濁液を5〜10℃で少なくとも30分間撹拌し、濾過する。フィルターケーキ(DMFとの6α,9α−ジフルオロ−17α−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−フルオロメチルエステル複合体)を水で洗浄し(4体積部で4回)、生成物をフィルター上で吸引乾燥する。湿ったケーキを容器に戻し、アセトン(5.75体積部)を加え、2時間加熱還流する。混合物を冷却して52±3℃とし、水(5.75体積部)を温度を52±3℃に維持しながら加える。混合物を冷却して20±3℃とし、濾過し、60±5℃で終夜真空乾燥して、標題複合体を白色固体として得る(556.5g、89%)。NMRδ(CDCl3)には、非溶媒和化合物について中間体2で記載のピークと、2.17(6H、s)という追加の溶媒ピークがある。
中間体2(1.0g)を約60体積部のアセトン(60mL)に還流下で溶かした。溶液が曇った状態になるまで溶媒レベルを還流下に低下させ、次にフラスコを約30分間かけて冷却して21℃とした。フラスコを氷浴で30分間冷却してから、白色沈殿を濾過によって回収し、減圧下に30分間フィルター上で乾燥させて、標題の複合体(0.80g)を白色固体として得た。
中間体2(75.0g)を、約34体積部のアセトン(2550mL)および約3.7体積部の水に、加熱還流によって15分間溶解させた。溶液を30分間かけて冷却して50℃とし、アセトン(2体積部、150mL)および水(0.3体積部、22mL)の混合液を加えて、ライン洗浄のシミュレーションを行った。反応混合物を30分間かけて冷却して約40℃とし、中間体2のシード結晶(0.75g、0.01重量部)を加えた。反応混合物を30分間かけてさらに冷却して約22℃とし、約22℃でさらに15分間撹拌した。水(30体積部、2250mL)を混合物に30分間かけて加え、懸濁液を約22℃でさらに30分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過床をアセトン(2体積部、150mL)および水(1体積部、75mL)の混合液で洗浄した。生成物を60℃で18時間乾燥させて、標題複合体(80.7g)を白色固体として得た。
中間体2(400mg)のメチルエチルケトン(3.2mL)懸濁液を加熱還流して透明溶液を得る。溶媒の一部を大気圧下で留去し(約1mL)、混合物を冷却して約20℃とする。結晶化生成物を濾過し、減圧下に約20℃で乾燥して、標題複合体を白色固体として得る(310mg、68%)。NMRδ(CDCl3)には、中間体2について記載のピークと2.45(2H、q)、2.14(3H、s)、1.06(3H、t)という追加の溶媒ピークがある。
中間体2(150mg)のプロパン−2−オール(15mL)溶液を放置して、約8週間の期間をかけてゆっくり結晶化させる。得られる塊状結晶を濾過によって単離して、標題化合物を白色固体として得る。NMRδ(CDCl3)には、中間体2について記載のピークと4.03(1H、m)、1.20(6H、d)という追加の溶媒ピークがある。
中間体2のサンプル(1.0g)を約80体積部のプロパン−2−オール(80mL)に還流させながら溶かした。結晶化が開始するまで溶媒レベルを還流下に低下させてから、フラスコを約30分間かけて冷却して21℃とした。白色沈殿を濾過によって回収し、減圧下に30分間乾燥させて、標題複合体を白色固体として得た。
中間体2のサンプル(82g)を、プロパン−2−オール(900mL)および酢酸エチル(900mL)の混合液に還流下に溶解させた。大気圧下での蒸留によって溶媒レベルを約12体積部(985mL)まで低下させ、混合物に所望生成物の標品結晶(すなわちプロパン−2−オールとの複合体、約100mg)のシードを加えた。その熱溶液を約3時間かけて冷却して21℃とし、その間に結晶化が起こった。懸濁液を約21℃で72時間撹拌した。白色沈殿を濾過によって回収し、真空乾燥して、標題複合体を白色固体として得た(85.8g)。
正方両錐晶癖の非溶媒和形態1。中間体2のサンプル(1重量部)を、プロパン−2−オール(2体積部)、水(1体積部)、酢酸エチル(13体積部)の混合液に懸濁させる。懸濁液を加熱還流して溶液を得る。5ミクロンのラインフィルターを通すことで溶液を透明化し、酢酸エチル(2体積部)によるライン洗浄を行う。溶液を大気圧下に蒸留して、約10体積部まで濃縮する。プロパン−2−オール(10体積部)を加える。溶液に、プロパン−2−オール(約0.03体積部)に懸濁させたプロパン−2−オール溶媒和物(0.01重量部)をシードとして加える。懸濁液を50±5°に調節し、約5分間熟成させる(結晶化が終了するまで)。懸濁液を再度濃縮して約10体積部とする。追加のプロパン−2−オール(10体積部)を加え、懸濁液について3回目の濃縮を行って約10体積部とする(注:この時点でのポット温度約80℃)。懸濁液を約120分かけて冷却して0〜5℃とし、少なくとも60分間熟成させる。白色沈殿を減圧濾過によって単離し、フィルターケーキを冷プロパン−2−オールで洗浄し、真空乾燥して、6α,9α−ジフルオロ−17α−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−フルオロメチルエステルのプロパン−2−オール溶媒和物を、オフホワイトないし灰色の固体の正方両錐粒子として得る。
中間体2(150mg)のTHF(20体積部)懸濁液を昇温させて透明溶液を得る。溶媒を6日間かけてゆっくり蒸発させて、標題化合物を白色固体として得る。あるいは前記THF溶液を、重炭酸カリウム(2重量%)の水溶液(水50体積部)に滴下し、沈殿生成物を濾過によって回収して、標題複合体を白色固体として得る。NMRδ(CDCl3)には、中間体2について記載のピークと3.74(4H、m)、1.85(4H、m)という追加の溶媒ピークがある。
中間体5(1.2g)のTHF(10mL)中の流動性懸濁液を相間移動触媒(テトラブチルアンモニウムブロマイド、代表的には8〜14モル%)で処理し、冷却して約3℃とし、ブロモフルオロメタン(0.98当量)で処理する。懸濁液を2〜5時間撹拌し、昇温させて17℃とする。反応混合物を水(30体積部)に投入し、約10℃で30分間撹拌し、濾過する。回収固体を水で洗浄し(3体積部で4回)、生成物を60℃で終夜真空乾燥して、標題複合体を白色固体として得る(0.85g、87%)。
中間体2(5.0g)を約60体積部のテトラヒドロフラン(300mL)に還流下で溶解させた。溶液が曇った状態になるまで還流下で溶媒レベルを低下させてから、フラスコを約30分間かけて冷却して21℃とした。白色沈殿を濾過によって回収し、減圧下に60分間フィルター上で乾燥させて、標題複合体(4.86g)を白色固体として得た。
中間体3(4.5g、8.88mmol)のジメチルホルムアミド(DMF)(31mL)中混合物を重炭酸カリウム(0.89g、8.88mmol)で処理し、混合物を冷却して-20℃とする。0℃としたブロモフルオロメタン(0.95g、8.50mmol、0.98当量)のジメチルホルムアミド(DMF)(4.8mL)溶液を加え、混合物を-20℃で4時間撹拌する。混合物を-20℃でさらに30分間撹拌し、2M塩酸(100mL)に加え、0〜5℃でさらに30分間撹拌する。沈殿を減圧濾過によって回収し、水で洗浄し、50℃で乾燥させて、標題複合体(4.47g、82%)を得る。NMRδ(CD3OD)には、中間体2について記載のピークと7.98(1H、bs)、2.99(3H、s)、2.86(3H、s)という追加の溶媒ピークがある。
中間体4A(400mg)とブタノール(4mL)の混合物を21℃で61時間スラリー状とした。固体を濾過によって回収し、フィルター上で2時間乾燥させ、21℃で19時間真空乾燥させて、標題複合体を白色固体として得た(401mg)。
中間体2のサンプル(100mg)を酢酸メチル(6mL)に還流下に溶解させた。溶媒レベルを約1〜2mLまで低下させ、フラスコを加熱から外し、冷却し、封止する。72時間静置した後、標題複合体の結晶をフラスコ中で認めた。
中間体4A(400mg)を酢酸メチル(2mL)中21℃で5時間スラリー化した。スラリーを氷/塩浴で20分間冷却してから、白色固体を濾過によって回収し、フィルター上で30分間乾燥させ、そして減圧下に21℃で2時間乾燥させた。NMRでは、溶媒レベルが1当量未満であることが示された。サンプルを酢酸メチル雰囲気に48時間置くことで、標題複合体(350mg)を得た。
酢酸(2mL)および中間体4A(400mg)の混合物を21℃で16時間スラリー化した。固体を濾過によって回収し、21℃でフィルター上にて1時間乾燥させ、次に40℃で16時間、60℃で16時間乾燥させて、標題複合体(420mg)を得た。
中間体4A(400mg)およびプロパン−1−オール(2mL)の混合物を21℃で61時間スラリー化した。固体を濾過によって回収し、フィルター上で30分間乾燥させ、21℃で19時間真空乾燥させて、標題複合体を白色固体として得た(390mg)。
実施例3の生成物(500mg)を、減圧下に21℃でエタノール(5mL)中にてスラリー化し、必要に応じてエタノールを交換する。固体を濾取し、フィルター上で2時間乾燥させて、標題複合体を白色固体として得た(438mg)。
中間体4A(400mg)をギ酸エチル(2mL)中で21℃にて16時間スラリー化した。固体を濾過によって回収し、フィルター上で20分間乾燥させて、標題複合体(396mg)を得た。
1,4−ジオキサン(2.7mL)および中間体4A(270mg)の混合物を21℃で2時間スラリー化した。固体を濾過によって回収し、21℃で1.5時間フィルター上で乾燥させ、21℃で18時間および40℃で23時間真空乾燥して、標題複合体を得た(240mg)。
中間体2(1g)を1,4−ジオキサン(40mL)および水(0.6mL)の混合液に還流下で溶解させ、放冷して約27℃とした。溶液を、撹拌している水(50mL)に45分間かけて加えた。懸濁液を約20℃で1時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、60℃で18時間および80℃で4時間真空乾燥して、標題複合体を得た(1.07g)。
中間体4A(400mg)およびジメチルスルホキシド(2mL)の混合物を21℃で30分間スラリー化した。白色固体を濾過によって回収し、高真空下21℃で3時間にわたり、デシケータ中五酸化リンで乾燥させて、標題複合体を得た。
中間体2(100mg)を約20℃でN−メチル−2−ピロリジノン(1mL)に溶かした。その溶液を、炭酸水素カリウム(100mg)の水溶液(水5mL)に約10秒間かけて加えた。固体を濾過によって回収し、約60℃で16時間真空乾燥して、標題複合体を得た。
中間体2(100mg)を、約20℃でジメチルアセトアミド(0.5mL)に溶かし、6日間かけてゆっくり結晶化させた。固体を濾過によって回収し、約60℃で16時間真空乾燥して、標題複合体を得た。
中間体4A(500mg)を水(10mL)中で16時間スラリー化した。固体を濾過によって回収し、21℃で16時間真空乾燥し、湿雰囲気下に48時間置いて、標題複合体(444mg)を白色固体として得た。
中間体4A(200mg)をt−ブチルアミン(5mL)中21℃で30分間スラリー化した。固体を濾過によって回収し、五酸化リンで約3時間真空乾燥して、標題複合体を白色固体として得た。
ε−カプロラクタム(50mg)(Aldrich)をガラスバイアル中で80℃まで加熱したところ、固体は溶融していた。中間体4A(200mg)を加え、混合物を小さい磁気攪拌バーを用いて撹拌した。混合物を80℃で1時間撹拌してから、得られた混合物を放冷して21℃とし、固体を回収して標題複合体を得た。
中間体2をピリジンに80℃で溶かした。溶液を冷却してから固体を回収して、標題複合体を得た。
中間体2を95℃でシクロヘキシルアミンに溶かした。溶液を冷却して室温とし、1時間その温度に維持してから、固体を回収して標題複合体を得た。
中間体2を95℃でシクロヘキサノンに溶かした。溶液をゆっくり冷却して室温とし、その温度に16時間維持してから、固体を回収して標題複合体を得た。
以下のようにして乾燥粉末製剤を調製することができる。
粉砕乳糖(粒子の85%以下が60〜90μmのMMDを有し、粒子の15%以上が15μ未満のMMDを有する):12mg。
乾燥粉末製剤を以下のようにして調製することができる。
長期作用性β2−アドレナリン受容体作働薬(MMDが3μmとなるまで微粉化):0.02mg;
粉砕乳糖(粒子の85%以下が60〜90μmのMMDを有し、粒子の15%以上が15μ未満のMMDを有する):12mg。
アルミニウムキャニスターに以下のように製剤を充填することができる。
1,1,1,2−テトラフルオロエタン:50μLまで(1回駆動当たりの量)。
アルミニウムキャニスターに以下のように製剤を充填することができる。
長期作用性β2−アドレナリン受容体作働薬(MMDが3μmとなるまで微粉化):25μg;
1,1,1,2−テトラフルオロエタン:50μLまで(1回駆動当たりの量)。
鼻投与用製剤を下記のように調製することができる。
ポリソルベート20:0.8mg;
モノラウリン酸ソルビタン:0.09mg;
リン酸二水素ナトリウム・2水和物:94mg;
無水リン酸二ナトリウム:17.5mg;
塩化ナトリウム:48mg;
脱塩水:10mLまで。
Claims (37)
- ゲスト分子が好ましくは、16〜150の範囲の相対分子量を有する請求項1に記載の複合体。
- ゲスト分子が水素結合受容体として作用することができる部分を有する請求項1または2に記載の複合体。
- ゲスト分子が、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジメチルスルホキシド、エタノール、プロパン−1−オール、ブタン−1−オール、1,4−ジオキサン、ギ酸エチル、酢酸メチル、水、酢酸、ピリジン、t−ブチルアミンおよびシクロヘキシルアミンからなるリストから選択される請求項1〜3のいずれかに記載の複合体。
- ゲスト分子がアセトンである請求項1に記載の複合体。
- ゲスト分子がメチルエチルケトンである請求項1に記載の複合体。
- ゲスト分子がテトラヒドロフランである請求項1に記載の複合体。
- ゲスト分子がプロパン−2−オールである請求項1に記載の複合体。
- ゲスト分子がジメチルホルムアミドである請求項1に記載の複合体。
- ゲスト分子がブタン−1−オールである請求項1に記載の複合体。
- ゲスト分子が酢酸メチルである請求項1に記載の複合体。
- ゲスト分子が酢酸である請求項1に記載の複合体。
- ゲスト分子がプロパン−1−オールである請求項1に記載の複合体。
- ゲスト分子がエタノールである請求項1に記載の複合体。
- ゲスト分子がギ酸エチルである請求項1に記載の複合体。
- ゲスト分子が1,4−ジオキサンである請求項1に記載の複合体。
- ゲスト分子がジメチルスルホキシドである請求項1に記載の複合体。
- ゲスト分子がN−メチル−2−ピロリジノンである請求項1に記載の複合体。
- ゲスト分子がジメチルアセトアミドである請求項1に記載の複合体。
- ゲスト分子がシクロペンタノンである請求項1に記載の複合体。
- ゲスト分子が水である請求項1に記載の複合体。
- ゲスト分子がシクロヘキサノンである請求項1に記載の複合体。
- ゲスト分子がピリジンである請求項1に記載の複合体。
- ゲスト分子がt−ブチルアミンである請求項1に記載の複合体。
- ゲスト分子がシクロヘキシルアミンである請求項1に記載の複合体。
- ゲスト分子がε−カプロラクタムである請求項1に記載の複合体。
- 式(I)の化合物とゲスト分子との比が1:2.0〜1:03である請求項1〜26のいずれかに記載の複合体。
- 生理的に許容される希釈剤もしくは担体とともに請求項1〜27のいずれかに記載の複合体を含む医薬組成物。
- 炎症および/またはアレルギー状態を有するヒトまたは動物被験体の治療方法であって、前記ヒトまたは動物被験体に対して、有効量の請求項1〜27のいずれかに記載の複合体を投与する段階を有する方法。
- 別の治療活性薬剤との組合せで請求項1〜27のいずれかに記載の複合体を含む医薬組成物。
- 前記他の治療活性成分が長期作用性β2−アドレナリン受容体作働薬である請求項30に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜27のいずれかに記載の複合体の製造方法であって、
(a)式(I)の化合物およびゲスト分子を含む溶液から前記複合体を結晶化する段階;あるいは
(b)固体での式(I)の化合物または請求項1〜27のいずれかに記載の別の複合体とゲスト分子を含む液体とを接触させ、そこから前記複合体を得る段階;あるいは
(c)固体での式(I)の化合物または請求項1〜27のいずれかに記載の別の複合体とゲスト分子を含む蒸気とを接触させる段階
を有する方法。 - (a)等軸な粒子または実質的に等軸な粒子の形態で請求項1〜27のいずれかに記載の複合体を製造する段階;および
(b)ゲスト分子を除去する段階
を有する方法によって、等軸な粒子または実質的に等軸な粒子の形態で非溶媒和形態での式(I)の化合物を製造する方法。 - 前記複合体がゲスト分子としてのプロパン−2−オールまたはアセトンとの複合体である請求項33に記載の方法。
- 炎症および/またはアレルギー状態患者の治療におけるヒトまたは動物用の薬に使用するための請求項1〜27のいずれかに記載の複合体。
- 炎症および/またはアレルギー状態患者の治療のための医薬の製造における請求項1〜27のいずれかに記載の複合体の使用。
- 1日1回投与のための請求項36に記載の使用。
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