JP2005523260A - 圧力ノズルを用いた均質噴霧乾燥固体非晶質薬剤分散体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
流体供給原料から粉末を生成するための噴霧乾燥の使用は周知であり、粉乳から大量化学物質および製剤までの範囲に及ぶ用途を伴う(米国特許第4,187,617号およびMujumbar et al., 91 Drying, pages 56-73 (1991)参照)。薬剤および濃度増大ポリマーの固体非晶質分散体を生成するための噴霧乾燥の使用も既知である(共通所有欧州特許出願第0 901 876号、第1 027 886号、第1 027 887号、第1 027 888号ならびに共通所有PCT出願WO 00/168092およびWO 00/168055参照)。
本発明に従って、慣用的噴霧乾燥技法により達成されるものと同程度の濃度増大を依然として達成しながら、はるかに大きい中央値粒子サイズを有し、そして存在する微粒の割合の劇的低減を示す濃度増大ポリマー中の薬剤の均質噴霧乾燥固体非晶質分散体が生成される。このような改良型薬剤分散体は、50 μmまたはそれ以上の中央値小滴直径を有する小滴を生成する霧化手段の使用により生成され、ポリマーおよび薬剤の溶液の霧化のために、小滴の約10容量%未満が10 μm未満の直径を有する。このような霧化手段は、本明細書中では「圧力ノズル」と呼ばれる。慣用的および注文設計乾燥機の両方を含めた広範囲の噴霧乾燥機デザインを有する圧力ノズルが用いられ得る。
図面(同一数字は同様の素子を指す)によると、図1には、乾燥小室20、乾燥小室上部21、収集円錐部品22、収集円錐部品の遠位端23に接続された収集導管26、サイクロン28および収集容器29を包含する典型的噴霧乾燥装置10が示されている。溶媒保有供給材料32を噴霧するアトマイザー30が示されている。図1の矢印は、乾燥気体供給源(示されていない)からの乾燥気体の方向および流れを示す。乾燥気体が溶媒保有供給材料32と接触すると、溶媒は供給材料から蒸発し、供給材料の粒子が形成され、収集円錐部品22を通して接続導管26へ、次にサイクロン28へと乾燥気体により運び去られる。サイクロン中で、粒子は乾燥気体から分離され、溶媒を蒸発させて、収集容器29中に粒子を収集させる。あるいはサイクロンの代わりに充填剤を用いて、乾燥気体から粒子を分離し、収集して、溶媒を蒸発させる。
本発明は、薬剤および濃度増大ポリマーの固体非晶質分散体の生成において有用である。「薬剤」という用語は、慣用的であり、動物に、特にヒトに投与した場合に有益な予防的および/または治療的特性を有する化合物を意味する。薬剤は、本発明から利益を得るために、低溶解性薬剤である必要はないが、しかし低溶解性薬剤は本発明とともに用いるための好ましい種類を代表する。それにもかかわらず所望の使用環境において容易に感知可能な溶解度を示す薬剤でも、濃度増大ポリマーの付加が治療効力のために必要とされる用量のサイズを低減するかまたは薬剤有効性の迅速開始が望ましい場合に薬剤吸収速度を増大し得るならば、おそらくは本発明によりなされ得る溶解度/生物学的利用能の増大から利益を得ることができる。
[3,6−ジメチル−2−(2,4,6−トリメチル−フェノキシ)−ピリジン−4−イル]−(1−エチルプロピル)−アミン、3,5−ジメチル−4−(3’−ペントキシ)−2−(2’,4’,6’−トリメチルフェノキシ)ピリジン、ピロキシジン、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファキシンおよびセルトラリンが挙げられる;抗生物質の特定例としては、カルベニシリンインダニルナトリウム、塩酸バカムピシリン、トロレアンドマイシン、ドキシシリンヒクレートhyclate、アンピシリンおよびペニシリンGが挙げられる;抗感染薬の特定例としては、塩化ベンズアルコニウムおよびクロルヘキシジンが挙げられる;冠動脈血管拡張薬の特定例としてはニトログリセリンおよびミオフラジンが挙げられる;催眠薬の特定例はエトミデートである;炭酸脱水酵素阻害薬の特定例としてはアセタゾールアミドおよびクロルゾールアミドが挙げられる;抗真菌薬の特定例としては、エコナゾール、テルコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾールおよびグリセオフルビンが挙げられる;抗原生動物薬の特定例はメトロニダゾールである;駆虫薬の特定例としてはチアベンダゾールおよびオキシフェンダゾールおよびモランテルが挙げられる;抗ヒスタミン薬の特定例としては、アステミゾール、レボカバスチン、セチリジン、デカルボエトキシロラタジンおよびシンナリジンが挙げられる;抗精神病薬の特定例としては、ジプラシドン、オランゼピン、塩酸チオチキセン、フルスピリレン、リスペリドンおよびペンフルリドールが挙げられる;胃腸薬の特定例としては、ロペラミドおよびシサプリドが挙げられる;セロトニンアンタゴニストの特定例としては、ケタンセリンおよびミアンセリンが挙げられる;麻酔薬の特定例はリドカインである;
低血糖薬の特定例はアセトヘキサミドである;抗催吐薬の特定例は、ジメンヒドリネートである;抗細菌薬の特定例は、コトリモキサゾールである;ドーパミン作動薬の特定例はL−DOPAである;抗アルツハイマー病薬の特定例はTHAおよびドネペジルである;抗潰瘍薬/H2アンタゴニストの特定例はファモチジンである;沈静薬/催眠薬の特定例としてはクロルジアゼポキシドおよびトリアゾラムが挙げられる;血管拡張薬の特定例はアルプロスタジルである;血小板阻害薬の特定例はプロスタシクリンである;ACE阻害薬/抗高血圧薬の特定例としてはエナラプリル酸、キナプリルおよびリシノプリルが挙げられる;テトラサイクリン抗生物質の特定例としてはオキシテトラサイクリンおよびミノサイクリンが挙げられる;マクロライド抗生物質の特定例としてはエリスロマイシン、クラリトロマイシンおよびスピラマイシンが挙げられる;アザライド抗生物質の特定例はアジトロマイシンである;グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬の特定例としては、[R−(R*S*)]−5−クロロ−N−[2−ヒドロキシ−3−{メトキシメチルアミノ}−3−オキソ−1−(フェニルメチル)プロピル−1H−インドール−2−カルボキサミド]および5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸[(1S)−ベンジル−(2R)−ヒドロキシ−3−((3R,4S)−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イル−)−3−オキシプロピル]アミドが挙げられる;CETP阻害薬の特定例としては、[2R,4S]−4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルピルエステル、[2R,4S]−4−[3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルおよび[2R,4S]−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルピルエステルが挙げられる。
本発明の方法により生成される組成物は、薬剤および少なくとも1つの濃度増大ポリマーの分散体を含む。分散体中の薬剤の少なくとも大部分は、非晶質である。本明細書中で用いる場合、薬剤の「大部分」という用語は、分散体中の薬剤の少なくとも60%が、結晶形態とは対照的に、非晶質であることを意味する。「非晶質」とは、薬剤が非血漿状態であることを単に意味する。好ましくは分散体中の薬剤は「実質的に非晶質」であり、これは、結晶形態の薬剤の量が約25%を超えないことを意味する。さらに好ましくは分散体中の薬剤は「ほとんど完全に非晶質で」あり、これは、結晶形態の薬剤の量が約10%を超えないことを意味する。結晶薬剤の量は、粉末X線回析(PXRD)、走査電子顕微鏡(SEM)分析、示差走査熱量測定(DSC)またはその他の標準定量測定により測定され得る。
本発明の組成物に用いるのに適した濃度増大ポリマーは、それらが薬剤と化学的に反作用しない、という意味で不活性であるべきである。ポリマーは中性であるかまたはイオン化可能であり、1〜8のpH範囲の少なくとも一部分で少なくとも0.1 mg/mLの水性溶解度を有するべきである。
中性非セルロース性ポリマーの好ましい種類は、少なくとも1つの親水性ヒドロキシル含有反復単位および少なくとも1つの疎水性アルキル−またはアリール含有反復単位のビニルコポリマーで構成される。このような中性ビニルコポリマーは、「両親媒性ヒドロキシル−機能性ビニルコポリマー」と呼ばれる。両親媒性ヒドロキシル−機能性ビニルコポリマーは、疎水性低溶解度薬剤と相互作用するのに十分な疎水性基ならびに良好な溶解のために十分な水性溶解度を有する十分な親水性基の両方を提供するこれらのコポリマーの両親媒性のために、高い濃度増大を提供すると考えられる。両親媒性ヒドロキシル−機能性ビニルコポリマーの共重合構造は、それらの親水性および疎水性が特定の低溶解度薬剤に伴う性能を最大にするよう調整するのを可能にする。
両親媒性ヒドロキシル−機能性ビニルコポリマーの特に好ましいファミリーは、Aがヒドロキシルであり、そしてBがアセテートであるものである。このようなコポリマーは、ビニルアセテート/ビニルアルコールと呼ばれる。いくつかの商業的等級は、時として、単にポリビニルアルコールとも呼ばれる。しかしながら真のホモポリマーポリビニルアルコールは両親媒性でなく、ほぼ完全に水不溶性である。好ましいビニルアセテート/ビニルアルコールコポリマーは、Hが67%〜99.5%であり、またはn/mが約2〜200の値を有するものである。好ましい平均分子量は、約2500〜1,000,000ダルトン、さらに好ましくは約3000〜約100,000ダルトンである。
濃度増大ポリマーは、対照組成物と比較して、使用環境中の薬剤の濃度を改良するために十分量で本発明により生成される噴霧乾燥分散体中に存在する。最低でも、本発明により生成される組成物は、非分散化薬剤単独の対照と比較して、濃度増大を提供する。したがって、組成物が使用環境に投与される場合、当量の結晶薬剤からなるが、しかし濃度増大ポリマーを含有しない対照と比較して、組成物が薬剤濃度改良を提供するよう、濃度増大ポリマーは十分量で存在する。
薬剤および濃度増大ポリマーの分散体は、少なくとも主要部分、即ち非晶質状態である薬剤の少なくとも60%を生じる噴霧乾燥法により製造される。噴霧乾燥法および噴霧乾燥設備は、Perry’s Chemical Engineers’ Handbook (Sixth Edition 1984), pages 20-54 to 20-57に一般的に記載されている。噴霧乾燥法および設備に関するさらなる詳細は、Marshall, “Atomization and Spray-Drying,” 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954)およびMasters, Spray Drying Handbook (Fourth Edition 1985)により再検討されている。
霧化手段により生成される小滴の別の有用な特徴的直径はD90であり、これは、等しいかまたはより小さい直径の小滴を含有する総液体容積の90%を構成する小滴の直径に対応する直径である。言い換えれば、D90が100 μmである場合、小滴の90容量%が100 μmまたはそれ未満の直径を有する。本発明の技法を用いて、実質的に均質な、実質的に非晶質の分散体を生成するために、D90は約300 μm未満、好ましくは250 μm未満であるべきである、ということを本発明人等は見出した。D90が高過ぎると、大型小滴の乾燥速度が遅くなり過ぎて、これが非均質分散体を生じ得るし、あるいは上記のように、それらが噴霧乾燥壁に到達したときに依然として流体であると、大型小滴は乾燥機壁に粘着するかまたは被覆することさえあり得る。
乾燥気体の温度および流量は、噴霧乾燥装置の壁に影響を及ぼす前に小滴が固化するのに十分な滞留時間を可能にしながら、溶媒保有供給材料を乾燥するために十分な熱が乾燥小室に送達されるよう選択される。一般に溶媒保有供給材料の供給速度が速いほど、乾燥気体の温度および/または流量は高くなる。典型的には噴霧乾燥機への入口での乾燥気体の温度は、少なくとも約60℃、そして約300℃未満である。
固体非晶質分散体中に存在する重要成分は単に薬剤および濃度増大ポリマーであるが、しかし分散体の性能、取り扱いまたは加工処理を改良するために、その他の賦形剤が分散体中に含入され得る。任意に、一旦形成されると、組成物を錠剤、カプセル、座薬、懸濁液、懸濁液用粉末、クリーム、経皮パッチ、デポー剤等に処方するために、分散体は他の賦形剤と混合され得る。分散体は、薬剤を実質的に変えない本質的に任意の方法で、その他の剤形成分に付加され得る。賦形剤は、分散体とは別個であるかおよび/または分散体内に含入され得る。
圧力ノズルを用いた噴霧乾燥法により、貧水溶性薬剤4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(薬剤1)および両親媒性ポリマー酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAS)の固体非晶質分散体の多微粒子を以下のように調製した。薬剤1をアセトン溶媒中で中間細粒等級のHPMCAS(AQUOT-MF(Shin Etsu製))と一緒に混合して、2.5重量%薬剤1、7.5重量%HPMCASおよび90重量%アセトンを含む供給溶液を生成した。供給溶液を高圧ギアポンプ(Z-Drive 2000, Zenith, Inc., Sanford, North Carolina)により、液体供給プロセス容器および図3に示したような型の圧力ノズル(モデルSK71−16, Spraying Systems, Inc.)を用いてNiroPSD−1噴霧乾燥機に押出した。この圧力ノズルにより生成された小滴サイズを、Malvern粒子サイズ分析器を用いて確定して、以下の結果を得た:平均小滴直径は125 μmであり、D10は64 μmであり、D50は110 μmであり、そしてD90は206 μmであって、1.3のスパンを生じた。
実施例1の場合と同様に、2.5重量%薬剤1およびHPMCASを含む噴霧乾燥分散体を調製したが、但し、表6に示すような代替的圧力ノズル(Spray Systems, Inc.)および噴霧乾燥条件を用いた。
貧水溶性薬剤5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸[(1S)−ベンジル−3−((3R,4S)−ジヒドロキシピロリジン−1−イル−)−(2R)−ヒドロキシ−3−オキシプロピル]アミド(薬剤2)をHPMCASとともに含む固体非晶質分散体を、実施例1の場合と同様にSK 80−16圧力ノズル(Spraying Systems, Inc.)により、しかし表8に示した条件を用いて、アセトン中5重量%水を含む溶媒混合物を用いて、調製した。実施例4の分散体は50重量%の薬剤2を含有した。
表10に示した条件を用いて、実施例4と同様に、モデルWG−256圧力ノズル(Delavan LTV)を用いて、50重量%の薬剤2をHPMCAとともに含む固体非晶質分散体を製造したが、但し、噴霧乾燥機は、小室延長部分または気体拡散器プレートを有さない標準NiroPSD−1噴霧乾燥機であった。
表12に示した条件を用いて、実施例1と同様に、モデルWG−256圧力ノズルを用いて、25重量%の薬剤1をHPMCAとともに含む固体非晶質分散体を製造したが、但し、噴霧乾燥機は、小室延長部分または気体拡散器プレートを有さない標準NiroPSD−1噴霧乾燥機であった。
Claims (15)
- 製剤組成物の製造方法であって、以下の:
(a)薬剤、濃度増大ポリマーおよび溶媒を含む供給溶液を生成し;
(b)乾燥小室、前記供給溶液を前記乾燥小室中で小滴に霧化するための霧化手段、前記小滴を乾燥するための加熱乾燥気体の供給源および乾燥生成物収集手段を包含する噴霧乾燥装置に前記供給溶液を向けて;
(c)前記霧化手段により前記乾燥小室中で前記供給溶液を小滴に霧化し、前記小滴は少なくとも50 μmの平均直径および少なくとも10 μmのD10を有し;
(d)前記小滴を前記加熱乾燥気体と接触させて、前記薬剤および前記濃度増大ポリマーの固体非晶質分散体の微粒子を生成し;そして
(e)前記微粒子を収集する
過程を包含する方法であって、前記固体非晶質分散体が本質的に等量の前記薬剤単独からなる対照組成物と比較して使用環境中で前記薬剤の濃度増大を提供するのに十分な量で、前記濃度増大ポリマーが前記溶液中に存在する方法。 - 前記小滴が3未満のスパンを有する、請求項1記載の方法。
- 前記分散体中の前記薬剤が実質的に非晶質であり、そして前記分散体が実質的に均質である、請求項1記載の方法。
- 前記組成物が以下の:
(a)前記対照組成物により提供される前記薬剤の濃度の少なくとも1.25倍である前記使用環境中の前記薬剤の最大濃度;または
(b)前記対照濃度の少なくとも約1.25倍である前記使用環境への導入の時間から導入後約270分までの前記使用環境における任意の90分期間の間の濃度対時間曲線下面積
を提供する、請求項1記載の方法。 - 前記組成物が前記対照組成物の少なくとも1.25倍である前記薬剤の相対生物学的利用能を提供する、請求項1記載の方法。
- 前記濃度増大ポリマーがイオン化セルロースポリマー、非イオン化セルロースポリマー、イオン化非セルロースポリマー、非イオン化非セルロースポリマー、中和酸性ポリマーおよびそれらの配合物からなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- 前記ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸三メリチン酸セルロース、加水分解形態でのそれらの反復単位の少なくとも一部分を有するポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポロキサマーおよびそれらの配合物からなる群から選択される、請求項6記載の方法。
- 前記薬剤が抗高血圧薬、抗不安薬、凝固防止薬、抗痙攣薬、血糖降下薬、うっ血除去薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗腫瘍薬、β遮断薬、抗炎症薬、抗精神病薬、向知性薬、抗アテローム硬化薬、コレステロール低下薬、抗肥満薬、自己免疫障害薬、抗インポテンス薬、抗細菌薬、抗真菌薬、催眠薬、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬、抗生物質、抗うつ薬、抗ウイルス薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬およびコレステロールエステル転移タンパク質阻害薬からなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- 前記薬剤が[R−(R*S*)]−5−クロロ−N−[2−ヒドロキシ−3−{メトキシメチルアミノ}−3−オキソ−1−(フェニルメチル)プロピル−1H−インドール−2−カルボキサミド]、5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸[(1S)−ベンジル−(2R)−ヒドロキシ−3−((3R,4S)−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イル−)−3−オキシプロピル]アミド、[2R,4S]−4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルピルエステル、[2R,4S]−4−[3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルおよび[2R,4S]−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルピルエステルからなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- 前記霧化手段が約2〜約200 atmの圧力で前記供給溶液を霧化する圧力ノズルである、請求項1記載の方法。
- 前記装置への入口での前記乾燥気体の温度が約60〜約300℃である、請求項1記載の方法。
- 前記装置からの出口での前記乾燥気体の温度が約0〜約100℃である、請求項11記載の方法。
- 前記微粒子が少なくとも40 μmの平均直径を有し,そして前記微粒子の10容量%未満が約8 μm未満の直径を有する、請求項1記載の方法。
- 前記微粒子の少なくとも80容量%が10 μmより大きい直径を有する請求項1記載の方法。
- 請求項1〜14のいずれかの方法の製品。
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