ES2339682T3 - Procedimiento para la preparacion de la forma amorfa de un farmaco. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de la forma amorfa de un farmaco. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2339682T3 ES2339682T3 ES05758626T ES05758626T ES2339682T3 ES 2339682 T3 ES2339682 T3 ES 2339682T3 ES 05758626 T ES05758626 T ES 05758626T ES 05758626 T ES05758626 T ES 05758626T ES 2339682 T3 ES2339682 T3 ES 2339682T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- solution
- approximately
- less
- mmhg
- pressure
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F26—DRYING
- F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
- F26B11/00—Machines or apparatus for drying solid materials or objects with movement which is non-progressive
- F26B11/12—Machines or apparatus for drying solid materials or objects with movement which is non-progressive in stationary drums or other mainly-closed receptacles with moving stirring devices
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F26—DRYING
- F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
- F26B5/00—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat
- F26B5/04—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum
- F26B5/041—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum for drying flowable materials, e.g. suspensions, bulk goods, in a continuous operation, e.g. with locks or other air tight arrangements for charging/discharging
Abstract
Procedimiento para preparar una forma amorfa de un principio activo farmacéutico que comprende: a) proporcionar una cámara que presenta una presión de menos de aproximadamente 760 mmHg y una temperatura de menos de aproximadamente 100ºC, en el que la cámara presenta un agitador y una entrada; b) alimentar una disolución del principio activo farmacéutico que presenta una concentración de más de aproximadamente 20% m/m, a una velocidad de flujo comprendida entre aproximadamente 10 y aproximadamente 50 cm3/hora/entrada para obtener una forma amorfa como una esponja o un sólido; y c) agitar la esponja o el sólido con el agitador para obtener un polvo amorfo.
Description
Procedimiento para la preparación de la forma
amorfa de un fármaco.
La presente solicitud reivindica los derechos de
las solicitudes de patente provisional US nº 60/576.216, presentada
el 1 de junio de 2004, nº 60/583.778, presentada el 28 de junio de
2004, y nº 60/599.700, presentada el 5 de agosto de 2004.
La presente invención proporciona un
procedimiento para la preparación de la forma amorfa de un fármaco,
es decir, principios activos farmacéuticos (API).
Muchos sólidos farmacéuticos pueden existir en
diferentes formas físicas. El polimorfismo se caracteriza con
frecuencia como la capacidad de una sustancia farmacológica de
existir como dos o más fases cristalinas que presentan diferentes
disposiciones y/o conformaciones de las moléculas en la red
cristalina. Los sólidos amorfos consisten en disposiciones
desordenadas de moléculas y no presentan una red cristalina
distinguible.
Los polimorfos de un sólido farmacéutico pueden
presentar diferentes propiedades físicas y químicas de estado
sólido (reactividad). Estos polimorfos difieren en estructura
interna de estado sólido y, por tanto, presentan diferentes
propiedades químicas y físicas, incluyendo propiedades de
compactación, termodinámicas, espectroscópicas, cinéticas,
interfaciales y mecánicas. Estas propiedades pueden tener un impacto
directo sobre la calidad/el rendimiento del producto farmacológico,
incluyendo estabilidad, disolución y biodisponibilidad.
La forma polimórfica más estable de una
sustancia farmacológica con frecuencia se utiliza en una formulación
porque presenta el potencial más bajo para la conversión de una
forma polimórfica a otra. Por otro lado, pueden elegirse formas
metaestables (una forma distinta a la forma más estable) e incluso
amorfas para potenciar la biodisponibilidad del producto
farmacológico. La forma amorfa, que es una masa sólida
desorganizada, no necesita perder la estructura cristalina antes de
la disolución en los jugos gástricos, y por tanto con frecuencia
presenta mayor biodisponibilidad que una forma cristalina.
Incluso si la forma amorfa es deseable para la
formulación, con frecuencia su preparación a escala industrial es
problemática. Muchos procedimientos utilizados para preparar una
forma amorfa de un principio activo farmacéutico no son adecuados
para escala industrial. En Polymorphism in Pharmaceutical Sciences,
Drugs and the Pharmaceutical Sciences, vol. 95, los autores
examinaron diversos procedimientos para la preparación de una forma
amorfa, y enumeraron la solidificación de masa fundida, la
reducción de tamaño de partícula, el secado por pulverización, la
liofilización, la eliminación de un disolvente de la estructura
cristalina, la precipitación de ácidos y bases por el cambio en el
pH y otros como técnicas empleadas para obtener una forma amorfa de
un principio activo farmacéutico.
Sin embargo, muchos de estos procedimientos no
son prácticos a escala industrial. Por ejemplo, para obtener un API
amorfo mediante la solidificación de masa fundida, el API debe
calentarse por encima de su punto de fusión, lo que puede requerir
gasto de mucha energía, particularmente cuando el API presenta un
alto punto de fusión. Además, las altas temperaturas pueden dañar
químicamente al API.
Otro de estos procedimientos, la liofilización,
por ejemplo, tal como se muestra en los documentos EP 1 384 721 y
WO 03/06595 para mupirocina cálcica amorfa, es un procedimiento
bastante costoso a gran escala, y generalmente presenta capacidad
limitada. Además, con frecuencia la liofilización con un disolvente
orgánico es peligrosa puesto que presenta peligro de incendio.
La preparación de una forma amorfa de otro
principio activo farmacéutico, fexofenadina clorhidrato, mediante
secado por pulverización (atomización), se da a conocer en el
documento WO 00/71124. Según Remington: The Science and Practice of
Pharmacy, 19ª Ed., vol. II, página 1627, el secado por pulverización
consiste en reunir un líquido altamente disperso y un volumen
suficiente de aire caliente para producir la evaporación y el secado
de las gotas líquidas. Sin embargo, el secado por pulverización con
frecuencia se limita a disoluciones acuosas a menos que se tomen
medidas especiales de seguridad costosas. También, a pesar del corto
tiempo de contacto, ciertas características físicas y químicas no
deseables de los sólidos que se producen, son inevitables en casos
particulares. La turbulencia presente en una secadora por
pulverización como resultado del aire en movimiento puede alterar
el producto de una manera no deseable. Se dan a conocer
modificaciones a la técnica de secado por pulverización en los
documentos WO 03/063821 y WO 03/063822.
Existe la necesidad en la técnica de un
procedimiento que permita preparar una forma amorfa de un principio
activo farmacéutico a una escala industrial.
La presente invención proporciona un
procedimiento para preparar una forma amorfa de un principio activo
farmacéutico que comprende: a) proporcionar una cámara que presenta
una presión de menos de aproximadamente 760 mmHg y una temperatura
por debajo de aproximadamente 100ºC, en el que la cámara presenta un
agitador y una entrada; b) alimentar una disolución del principio
activo farmacéutico en un disolvente que presenta una concentración
de más de aproximadamente el 20% m/m, a una velocidad de flujo
comprendida entre aproximadamente 10 y aproximadamente 50
cm^{3}/hora/entrada para obtener una forma amorfa como una esponja
o un sólido; y c) agitar la esponja o el sólido con el agitador
para obtener un polvo amorfo.
La presente invención proporciona un
procedimiento para preparar una forma amorfa de un principio activo
farmacéutico que comprende: a) proporcionar una cámara que presenta
una presión de menos de aproximadamente 760 mmHg y una temperatura
por debajo de aproximadamente 100ºC y b) alimentar una disolución
del principio activo farmacéutico en un disolvente que presenta una
concentración de más de aproximadamente el 20% m/m, a una velocidad
de flujo de aproximadamente 10 a aproximadamente 50
cm^{3}/hora/entrada, para obtener una forma amorfa como una
esponja o un sólido.
La figura 1 es una ilustración de una
construcción de laboratorio para el secado instantáneo. En el caso
más simple, la válvula de admisión izquierda se cierra para crear
un vacío. Opcionalmente, es posible utilizar una pequeña fuga de
gas inerte.
La figura 2 es una ilustración de un
distribuidor a escala piloto.
La figura 3 es una ilustración de una secadora
industrial.
La figura 4 es una ilustración de un sistema de
alimentación industrial, que forma un API sólido (como esponja).
La figura 5 es una ilustración de las diversas
impurezas de mupirocina y cómo se hace referencia a las mismas en
la presente invención y en la farmacopea europea ("EP").
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "amorfo" se refiere a un producto que contiene menos
del 5% de forma cristalina, preferentemente menos del 3% y más
preferentemente, menos del 1%, medido como porcentaje de área de
los picos presentes en un polvo XRD. La presencia de una forma
amorfa puede detectarse por la ausencia de picos en un patrón de
XRD en polvo o la ausencia de un punto de fusión en un termograma
de DSC. Puede añadirse el área bajo los picos en un patrón de XRD
para obtener la cantidad total del material cristalino. Con DSC, la
presencia de endotermos puede apuntar a la fusión de material
cristalino.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "vacío" se refiere a una presión reducida por debajo
de aproximadamente 100 mmHg, más preferentemente por debajo de
aproximadamente 50 mmHg, y lo más preferentemente por debajo de
aproximadamente 30 mmHg.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "presión reducida" se refiere a una presión por
debajo de 760 mmHg o 1 atmósfera.
Se ha desarrollado un nuevo procedimiento
técnico de secado, que es adecuado para producir una forma amorfa
de un fármaco (incluyendo profármaco), es decir, un principio activo
farmacéutico. El fundamento es que se forma un sólido amorfo cuando
el principio activo farmacéutico se seca rápidamente mediante la
evaporación rápida de un disolvente adecuado a presión reducida. La
principal fuerza impulsora de la evaporación en el procedimiento de
la presente invención es una combinación de temperatura/presión
reducida, y no un flujo de aire caliente tal como en el secado por
pulverización. Los autores de Polymorphism in Pharmaceutical
Sciences, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, vol. 95, no
enumeraron el procedimiento de la presente invención como uno
empleado para producir una forma amorfa.
Mientras que otras técnicas de secado pueden ser
adecuadas para escala de laboratorio, tal como menos de
aproximadamente 100 gramos, el procedimiento de la presente
invención permite preparar un API amorfo a escala industrial, es
decir, un lote de al menos aproximadamente 500 gramos, más
preferentemente al menos aproximadamente 1 kg y lo más
preferentemente al menos aproximadamente 10 kg.
La concentración, el tipo de disolvente, la
temperatura, el vacío, la velocidad de alimentación se establecen
en una combinación tal en la que el API, procedente de la entrada,
tal como una boquilla, precipita instantáneamente. Por otra parte,
también puede formarse material cristalino. Las condiciones
específicas empleadas dependen del API, sin embargo, generalmente
puede llevarse a cabo el procedimiento a una temperatura por debajo
de aproximadamente 100ºC, una presión reducida y una disolución
concentrada del API en un disolvente, que presenta preferentemente
una concentración de más de aproximadamente el 20% m/m, y/o
concentrado hasta el punto de saturación (disolución en equilibrio
con un soluto sólido), y una velocidad de flujo de aproximadamente
10 a aproximadamente 50 cm^{3}/hora/entrada. Estas combinaciones
deben permitir la evaporación del disolvente en las condiciones
dadas, es decir, por debajo de la presión de vapor del
disolvente.
La técnica es en principio aplicable para
disolventes tanto acuosos como orgánicos. Sin embargo, la
utilización preferida es con disolventes orgánicos puesto que los
disolventes orgánicos generalmente son más volátiles. Los
disolventes preferidos son los disolventes orgánicos fácilmente
volátiles con punto de ebullición relativamente bajo tal como
alcohol C_{1} a C_{4}, cetona C_{3} a C_{7}, éster C_{3} a
C_{7}, hidrocarburo saturado lineal o cíclico C_{5} a C_{7} o
éteres C_{2} a C_{8}, o mezclas de los mismos. Los disolventes
particularmente preferidos pueden seleccionarse de metanol, etanol,
acetona, acetato de etilo, heptano, hexano, dietil éter, metil
isobutil éter, o mezclas de los mismos. Los disolventes
especialmente preferidos son metanol o acetona. Preferentemente se
utiliza la calidad técnica de estos disolventes que contiene menos
de aproximadamente el 20% de agua, más preferentemente menos de
aproximadamente el 2% de agua en volumen. El punto de ebullición
del disolvente está preferentemente por debajo de aproximadamente
100ºC, más preferentemente por debajo de aproximadamente 70ºC, a
presión atmosférica a temperatura ambiente.
El principio activo farmacéutico puede estar en
forma de una base libre, un ácido libre, éster o una sal. La
disolución del API para el secado puede prepararse dependiendo de si
el API es una sal o no. Por ejemplo, si el API es un ácido, y se
desea una sal, puede hacerse reaccionar el API con una base para
obtener una disolución de la sal (montelukast y NaOH; mupirocina y
CaOH). Tal reacción puede llevarse a cabo suspendiendo o disolviendo
el API en un disolvente, y añadiendo la base. Si es necesario la
disolución puede filtrarse. Los ejemplos de sales de API que pueden
utilizarse con la presente invención incluyen sales de sodio,
calcio, potasio, acetato, benzoato, fumarato, maleato, citrato,
tartrato, gentisato, metanosulfonato, etanosulfonato,
bencenosulfonato, laurilsulfonato, taurocolato, clorhidrato y
bromhidrato. La disolución también puede ser del API en forma de
ácido libre o base libre, por ejemplo, valsartan.
Si el API utilizado presenta baja solubilidad en
un disolvente deseable, puede añadirse un polímero a la disolución
para aumentar la solubilidad del API. Puede elegirse un polímero
deseable en base a criterios tales como la temperatura de
transición vítrea y el efecto sobre la biodisponibilidad. Los
ejemplos de tales polímeros incluyen los dados a conocer en el
documento WO 03/063822. Una clase de polímeros es los derivados de
celulosa.
El procedimiento de la presente invención se
lleva a cabo óptimamente con una disolución concentrada. La última
etapa del procedimiento de aislamiento del API es preferentemente
una concentración en un disolvente en el que el API se disuelve.
Esta disolución concentrada, con preferentemente más de
aproximadamente el 20% m/m, más preferentemente de aproximadamente
el 20 a aproximadamente el 80% m/m, más preferentemente de
aproximadamente el 60% a aproximadamente el 75%, y/o una disolución
concentrada hasta el punto de saturación, se alimenta al interior
de una cámara de presión reducida, a una temperatura de menos de
aproximadamente 100ºC, preferentemente a través de una especie de
boquillas (entradas). La alimentación puede llevarse a cabo mediante
una bomba, presión de otro tanque, vacío en la cámara de secado o
presión de un dispositivo de jeringa. Una cámara puede ser
cualquier reactor, matraz, contenedor que pueda mantener las
condiciones deseables del procedimiento tal como presión
reducida.
En el procedimiento de la presente invención, se
añade la disolución gota a gota o de manera continua a la cámara de
secado. Un experto en la materia apreciará que la velocidad de la
adición de la disolución dependerá del disolvente utilizado, la
viscosidad de la mezcla y la altura de la cámara. También puede
variar la velocidad de un API a otro. La velocidad del flujo de la
disolución, si se suministra a través de una boquilla, está
preferentemente en el intervalo de aproximadamente 10 a
aproximadamente 50 cm^{3}/hora/boquilla (entrada), dependiendo de
la concentración, presión, temperatura, propiedades del disolvente y
del API.
La gota de la disolución explota (como un grano
de palomita de maíz que revienta) instantáneamente en la cámara.
Está solidificación es espontánea, y no requiere acciones
adicionales tales como agitación, y se produce a medida que la
disolución sale de la boquilla (entrada) hacia el interior de la
cámara de secado. Está evaporación instantánea permite obtener un
cambio de fase (solidificación) antes de que la disolución entre en
contacto con el fondo de una cámara de tamaño industrial cuando se
alimenta desde la parte superior. Una cámara de tamaño industrial
pequeña presenta una altura de aproximadamente 0,5 a aproximadamente
1 metro. Asimismo, es posible alimentar la disolución desde el lado
o el fondo de la cámara.
Cuando la disolución llega a la cámara de
secado, el disolvente se evapora instantáneamente, mientras que el
API disuelto precipita como una esponja (una espuma sólida) o
incluso posiblemente como un sólido con cierto API. Con mupirocina
cálcica, la esponja crece debido a la alimentación continua y se
queda en la jeringa/boquillas. Cuando la masa de la esponja alcanza
una cierta masa con mupirocina cálcica, cae hasta el fondo de la
cámara de secado. Con otro API, es posible que el sólido caiga a
medida que sale de la boquilla.
El número de entradas para las boquillas en la
cámara de secado depende de la capacidad de vacío. La eliminación
de vapor de la cámara de secado puede acelerarse por una pequeña
fuga de un gas inerte, preferentemente nitrógeno. Preferentemente
el equipo de secado contiene un agitador, que es adecuado para
romper el sólido, formando un polvo.
Tras la ruptura del sólido, puede continuarse
con el secado del API a presión reducida, preferentemente con
agitación hasta que la concentración del disolvente residual
disminuya hasta el nivel FDA requerido. El nivel de disolvente
depende del tipo de disolvente pero es preferentemente no más de
aproximadamente 5.000 ppm, más preferentemente no más de
aproximadamente 4.000 ppm y lo más preferentemente no más de
aproximadamente 3.000 ppm. El secado del polvo tras la agitación se
lleva a cabo preferentemente a presión reducida (por debajo de 1
atm), más preferentemente por debajo de aproximadamente 100 mmHg, lo
más preferentemente por debajo de aproximadamente 50 mmHg. La
temperatura es preferentemente de aproximadamente 30ºC a
aproximadamente 50ºC, más preferentemente de aproximadamente 35ºC a
aproximadamente 45ºC. El secado se lleva a cabo preferentemente
durante de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 10 horas.
El polvo puede descargarse de la secadora de
modo convencional, por ejemplo, por medio de la salida de una
cámara ubicada en el fondo de la cámara, mientras está rotando el
agitador. Puede abrirse una válvula para descargar el polvo y puede
utilizarse una fuerza adicional además de la fuerza gravitacional
para acelerar la descarga.
El procedimiento de la presente invención se
lleva a cabo preferentemente con un sistema de alimentación que
presenta un distribuidor de preferentemente menos de aproximadamente
3 mm de diámetro de la jeringa/boquilla, más preferentemente menos
de aproximadamente 2 mm, alimentación continua de la disolución de
API, disolución de API en disolvente orgánico o acuoso, presión de
trabajo de preferentemente menos de aproximadamente 760 mmHg, más
preferentemente menos de aproximadamente 100 mmHg, más
preferentemente menos de aproximadamente 50 mmHg, lo más
preferentemente menos de aproximadamente 20 mmHg, temperatura de
trabajo de menos de aproximadamente 100ºC, preferentemente de
aproximadamente 20ºC a aproximadamente 80ºC, más preferentemente de
aproximadamente 25ºC a aproximadamente 45ºC, flujo de gas inerte
opcional (tal como N_{2}) y una cámara de secado con agitador y
un dispositivo de descarga. Aunque es posible la adición gota a
gota, es más fácil ampliar a escala con una jeringa y alimentación
continua.
La construcción más simple de la secadora
instantánea en laboratorio es un matraz de fondo redondo que
presenta una jeringa a través de un tabique mientras se aplica
vacío (figura 1). El instrumento de la presente invención presenta
un lugar para la inyección del API, que se contempla que está en la
parte superior o lateral de una cámara, pero también puede estar en
el fondo de la cámara. La admisión izquierda del instrumento
mostrado en la figura 1 se cierra para permitir la generación de
vacío. La admisión izquierda puede utilizarse para alimentar gas
inerte de modo que se crea un ambiente seco. Además de un lugar para
la inyección, el instrumento presenta una salida para vacío. El
instrumento también puede presentar un lugar para aplicar calor, un
lugar de descarga y/o un agitador.
Puede tomarse una muestra del sólido de la
cámara con diversos API y someterse a prueba para determinar la
garantía de calidad. Por ejemplo, si el procedimiento da como
resultado más de aproximadamente el 5% de material cristalino como
porcentaje de área por XRD, y se desea menos del 5% de
cristalinidad, puede cambiarse el procedimiento manipulando las
condiciones. Si se desea un API amorfo altamente puro, puede
descartarse el API que presenta más de aproximadamente el 5% de
cristalinidad tras el procedimiento. Puede recircularse al
procedimiento cualquier API tal que presente una cristalinidad del
5% o más. Pueden elegirse lotes con menos de aproximadamente el 5%
de cristalinidad. En algunos casos puede desearse una cristalinidad
de menos de aproximadamente el 3% o menos de aproximadamente el 1%.
La presencia de una forma amorfa puede detectarse por la ausencia de
picos en un patrón de XRD en polvo o la ausencia de un punto de
fusión en un termograma de DSC. Puede utilizarse el área bajo los
picos en un patrón de XRD con el fin de calcular la cristalinidad
obtenida.
Además de mupirocina cálcica, montelukast sódico
y pimecrolimus tal como se ilustra en los ejemplos, otro API para
su utilización con este procedimiento incluye fexofenadina
clorhidrato, sertralina clorhidrato, moxifloxacino clorhidrato,
losartán potásico, esomeprazol magnésico, clopidogrel
hidrogenosulfato, repaglinida, benazepril clorhidrato, nelfinavir
mesilato, donepezilo clorhidrato, torasemida, alendronato sódico,
fluvastatina sódica, atorvastatina cálcica, simvastatina cálcica,
telmisartán sódico, nelfinavir mesilato, zoledronato sódico,
rosiglitazona maleato,
beta-L-2-desoxitimidina
y losartán potásico, valganciclovir clorhidrato, repaglinida,
levocetirizina diclorhidrato, donepezilo clorhidrato, zoledronato
sódico, éster 42 de rapamicina amorfa con
3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico,
duloxetina clorhidrato, BIBN 4096, fluticasona
2-furoato y forma de ácido
[2-[4-[(4-clorofenil)-fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi]acético.
Además, la patente US nº 6.763.607, proporciona
una lista de fármacos que pueden utilizarse en el procedimiento de
la presente invención. La lista que abarca las columnas 9 a 11 se
incorpora a la presente memoria como referencia.
Las composiciones farmacéuticas pueden
prepararse como medicamentos para administrarse por vía oral, por
vía parenteral, por vía rectal, por vía transdérmica, por vía bucal
o por vía nasal. Formas adecuadas para la administración oral
incluyen comprimidos, pastillas comprimidas o recubiertas,
comprimidos recubiertos de azúcar, sobres, cápsulas duras o de
gelatina, comprimidos sublinguales, jarabes y suspensiones. Formas
adecuadas de administración parenteral incluyen una emulsión o
disolución acuosa o no acuosa, mientras que para la administración
rectal las formas adecuadas para la administración incluyen
supositorios con vehículo hidrófilo o hidrófobo. Para la
administración tópica la invención proporciona sistemas de
administración transdérmica adecuados conocidos en la técnica, y
para la administración nasal se proporcionan sistemas de
administración por aerosol adecuados conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención contienen una forma amorfa de un principio activo
farmacéutico preparado mediante la presente invención. Además del/de
los principio(s) activo(s), las composiciones
farmacéuticas de la presente invención pueden contener uno o más
excipientes o adyuvantes. La selección de excipientes y las
cantidades que deben utilizarse, pueden determinarse fácilmente por
el formulador basándose en la experiencia y consideración de los
procedimientos convencionales y trabajos de referencia en el
campo.
Los diluyentes aumentan el volumen de una
composición farmacéutica sólida, y pueden hacer que una forma
farmacéutica que contiene la composición sea más fácil de manipular
para el paciente y el cuidador. Los diluyentes para composiciones
sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por
ejemplo, Avicel®), celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón
pregelatinizado, carbonato cálcico, sulfato cálcico, azúcar,
dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato cálcico dibásico
dihidratado, fosfato cálcico tribásico, caolín, carbonato magnésico,
óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por
ejemplo, Eudragit®), cloruro potásico, celulosa en polvo, cloruro
sódico, sorbitol y talco.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que se
compactan para dar una forma farmacéutica, tal como un comprimido,
pueden incluir excipientes cuyas funciones ayudar a aglutinar el
principio activo y otros excipientes entre sí tras la compresión.
Los aglutinantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen
goma arábiga, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol),
carboximetilcelulosa sódica, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma
guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel®),
hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Methocel®), glucosa
líquida, silicato de aluminio y magnesio, maltodextrina,
metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, Kollidon®,
Plasdone®), almidón pregelatinizado, alginato sódico y almidón.
La velocidad de la disolución de una composición
farmacéutica sólida compactada en el estomago del paciente puede
aumentarse mediante la adición de un agente disgregante a la
composición. Los agentes disgregantes incluyen ácido algínico,
carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica (por
ejemplo, Ac-Di-Sol®, Primellose®),
dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona (por
ejemplo, Kollidon®, Polyplasdone®), goma guar, silicato de aluminio
y magnesio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilina
potásica, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato
sódico, glicolato sódico de almidón (por ejemplo, Explotab®) y
almidón.
Pueden añadirse agente deslizante para mejorar
la fluidez de una composición sólida no compactada y para mejorar
la exactitud de la dosificación. Los excipientes que pueden
funcionar como agentes deslizantes incluyen dióxido de silicio
coloidal, trisilicato magnésico, celulosa en polvo, almidón, talco y
fosfato cálcico tribásico.
Cuando una forma farmacéutica tal como un
comprimido se fabrica mediante la compactación de una composición
en polvo, la composición se somete a la presión de un punzón y una
matriz. Algunos excipientes y principios activos presentan una
tendencia a adherirse a las superficies del punzón y de la matriz,
lo que puede provocar que el producto presente picaduras y otras
irregularidades en la superficie. Puede añadirse un lubricante a la
composición para reducir la adhesión y facilitar la liberación del
producto de la matriz. Los lubricantes incluyen estearato
magnésico, estearato cálcico, monoestearato de glicerilo,
palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite
vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato
sódico, laurilsulfato de sodio, estearilfumarato de sodio, ácido
esteárico, talco y estearato de zinc. Los agentes aromatizantes y
potenciadores de sabor hacen a la forma farmacéutica más aceptable
para el paciente. Los agentes aromatizantes y potenciadores de
sabor comunes para los productos farmacéuticos que pueden incluirse
en la composición de la presente invención incluyen maltol,
vainillina, etil vainillina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico,
etilmaltol y ácido tartárico.
Las composiciones sólidas y líquidas también
pueden teñirse utilizando cualquier colorante farmacéuticamente
aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar al paciente la
identificación del producto y el nivel de dosificación
unitaria.
En las composiciones farmacéuticas líquidas de
la presente invención, se disuelven o suspenden el principio activo
o cualquier otro excipiente sólido en un vehículo líquido tal como
agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol o
glicerina.
Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden
contener agentes emulsionantes para dispersar de manera uniforme en
toda la composición un principio activo u otro excipiente que no sea
soluble en el vehículo líquido. Los agentes emulsionantes que
pueden ser útiles en las composiciones líquidas de la presente
invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína,
colesterol, goma arábiga, tragacanto, chondrus, pectina,
metilcelulosa, carbómero, alcohol cetoestearílico y alcohol
cetílico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la
presente invención también pueden contener un agente que potencia
la viscosidad para mejorar la sensación en la boca del producto y/o
recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Dichos
agentes incluyen goma arábiga, ácido algínico, bentonita, carbómero,
carboximetilcelulosa cálcica o sódica, alcohol cetoestearílico,
metilcelulosa, etilcelulosa, gelatina, goma guar,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, maltodextrina, poli(alcohol
vinílico), povidona, carbonato de propileno, alginato de
propilenglicol, alginato sódico, glicolato sódico de almidón,
almidón, tragacanto y goma xantana.
Pueden añadirse agentes edulcorantes tales como
sorbitol, sacarina, sacarina sódica, sacarosa, aspartamo, fructosa,
manitol y azúcar invertido para mejorar el sabor.
Pueden añadirse agentes conservantes y quelantes
tales como alcohol, benzoato sódica, hidroxitolueno butilado,
hidroxianisol butilado y ácido etilendiaminotetraacético a niveles
seguros para la ingestión para mejorar la estabilidad de
almacenamiento.
\newpage
Según la presente invención, una composición
líquida también puede contener un tampón tal como ácido glucónico,
ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato sódico,
lactato sódico, citrato sódico o acetato sódico.
La selección de los excipientes y las cantidades
utilizadas puede determinarse fácilmente por el formulador
basándose en la experiencia y consideración de los procedimientos
convencionales y trabajos de referencia en el campo.
Las composiciones sólidas de la presente
invención incluyen composiciones en polvo, granuladas, agregadas y
compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas
para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (incluyendo
subcutánea, intramuscular e intravenosa), inhalable y oftálmica.
Aunque la administración más adecuada en cualquier caso dado
dependerá de la naturaleza y gravedad del estado que esté
tratándose, la vía más preferida de la presente invención es oral.
Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en una forma
farmacéutica unitaria y prepararse mediante cualquiera de los
procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formas farmacéuticas incluyen formas
farmacéuticas sólidas como comprimidos, polvos, cápsulas,
supositorios, sobres, trociscos y pastillas para chupar, así como
jarabes, suspensiones y elixires líquidos.
La forma farmacéutica de la presente invención
puede ser una cápsula que contiene la composición, preferentemente
una composición sólida granulada o en polvo de la invención, dentro
de una vaina o bien dura o bien suave. La vaina puede fabricarse de
gelatina y opcionalmente contener un plastificante tal como
glicerina y sorbitol, y un agente opacificante o colorante.
El principio activo y los excipientes pueden
formularse en composiciones y formas farmacéuticas según los
procedimientos conocidos en la técnica.
Puede prepararse una composición para preparar
comprimidos o llenar cápsulas mediante granulación húmeda. En la
granulación húmeda, algunos o todos los principios activos y
excipientes en forma de polvo se combinan y después se mezclan
adicionalmente en presencia de un líquido, normalmente agua, que
provoca que el polvo se aglutine en gránulos. El producto granulado
se criba y/o muele, se seca y después se criba y/o muele hasta el
tamaño de partícula deseado. A continuación, el producto granulado
puede comprimirse, o pueden añadirse otros excipientes antes de la
preparación de comprimidos tal como un deslizante y/o un
lubricante.
Una composición de preparación de comprimidos
puede prepararse convencionalmente mediante combinación en seco.
Por ejemplo, la composición combinada de los principios activos y
excipientes puede compactarse para dar una barra o lámina y después
se trituran para dar gránulos compactados. Posteriormente los
gránulos compactados pueden comprimirse para dar un comprimido.
Como alternativa a la granulación en seco, una
composición combinada puede comprimirse directamente para dar una
forma farmacéutica compactada utilizando técnicas de compresión
directa. La compresión directa produce un comprimido más uniforme
sin gránulos. Los excipientes que son particularmente muy adecuados
para la preparación de comprimidos por compresión directa incluyen
celulosa microcristalina, lactosa secada por pulverización, fosfato
dicálcico dihidratado y sílice coloidal. La utilización apropiada de
éstos y otros excipientes en la preparación de comprimidos por
compresión directa es conocida por los expertos en la materia en los
retos de formulación particular de la preparación de comprimidos
por compresión directa.
Un llenado de cápsula de la presente invención
puede comprender cualquiera de las combinaciones mencionadas
anteriormente y, sin embargo, los productos granulados que se
describieron con referencia a la preparación de comprimidos no se
someten a una etapa de preparación de comprimidos final.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido pseudomónico (4,0 kg) en 10,0
l de etanol a 25-27ºC. Se añadió una disolución
etanólica de hidróxido de potasio (448 gramos en 2,6 l de etanol) a
la disolución de ácido pseudomónico. Se añadió una disolución
etanólica de cloruro cálcico (444 gramos en 2,6 l de etanol) a la
disolución de pseudomonato de potasio. Se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante una hora. Se filtró el
cloruro potásico precipitado. Se evaporó parte del etanol de la
disolución etanólica de pseudomonato de calcio hasta un volumen
reducido de aproximadamente 10 l a entre 40 y 50ºC. La concentración
de la disolución era del 24 al 35% en peso.
Se evaporó parte de etanol de los 90 cm^{3} de
esta disolución etanólica de pseudomonato de calcio obteniendo una
concentración al 75% en peso. Se introdujo/inyectó la disolución
concentrada a través de 2 jeringas a una velocidad de alimentación
de 16 g de disolución/h/boquilla en un reactor de 1 l (cámara)
evacuado (39-40 mmHg) y calentado (temperatura de la
camisa 62ºC). Tras la alimentación se rompió el producto mediante
un agitador mecánico y se secó a vacío (39-40 mbar)
a 45ºC durante 3 horas, después a temperatura ambiente durante 48
horas. Pureza química: ensayo: 95,22%, Mup-II:
0,77%, contenido en agua: 0,58%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido pseudomónico (30 gramos) en 30
cm^{3} de metanol a 25-27ºC. Se añadió una
disolución metanólica de hidróxido de potasio (4,5 gramos en 25
cm^{3} de metanol) a la disolución de ácido pseudomónico hasta
alcanzar un pH = 10,59. Se sembró la mezcla de reacción con
cristales de cloruro potásico. Se añadió una disolución metanólica
de cloruro cálcico (4,66 gramos en 25 cm^{3} de metanol) a la
disolución de pseudomonato de potasio hasta alcanzar un pH = 8,58.
Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una
hora y se enfrió a 5ºC. Se filtró el cloruro potásico precipitado.
Se evaporó parte del metanol a partir de la disolución metanólica
de pseudomonato de calcio a 40ºC. La concentración final de la
disolución tras la evaporación era de aproximadamente el 75% en
peso. Se introdujo/inyectó la disolución concentrada a través de 2
jeringas en un reactor de 2 litros evacuado (1-20
mbar) y calentado (temperatura de la camisa 40ºC). Tras la
alimentación, se rompió el producto mediante un agitador mecánico y
se secó a vacío (13-20 mbar) a 35ºC durante 15
horas. Pureza química: ensayo: 94,34%, Mup-II:
0,18%, contenido en agua: 0,96%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido pseudomónico (1,4 kg) en 1,4
cm^{3} de metanol a 25-27ºC. Se añadió una
disolución metanólica de hidróxido de potasio (180 gramos en 1.000
cm^{3} de metanol) a la disolución de ácido pseudomónico hasta
alcanzar un pH = 10,43. Se sembró la mezcla de reacción con
cristales de cloruro potásico. Se añadió una disolución metanólica
de cloruro cálcico (186,3 gramos en 1000 cm^{3} de metanol) a la
disolución de pseudomonato de potasio hasta alcanzar un pH = 8,55.
Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una
hora y se enfrió a 0ºC. Se filtró el cloruro potásico precipitado.
Se evaporó parte del metanol a partir de la disolución metanólica
de pseudomonato de calcio a 35ºC. La concentración final de la
disolución tras la evaporación era de aproximadamente el
60-75% en peso. Se introdujo/inyectó la disolución
concentrada a través de 8 boquillas en un reactor de 30 litros
evacuado (5-20 mbar) y calentado (temperatura de la
camisa 40ºC). Tras la alimentación, se rompió el producto mediante
un agitador mecánico y se secó a vacío (5-20 mbar) a
35ºC durante 8 horas. Se molió la esponja obtenida con una
trituradora. Se secó el producto final a vacío (5-20
mbar) durante 2 horas a 50ºC.
Pureza química: ensayo: 97,3%,
Mup-II: 0,52%, contenido en agua: 1,1%, metanol
residual 2.440 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido pseudomónico (13,5 kg) en 13,5
l de metanol a 25-27ºC. Se añadió una disolución
metanólica de hidróxido de potasio (2,2 kg en 12,2 l de metanol) a
la disolución de ácido pseudomónico hasta alcanzar un pH = 10. Se
sembró la mezcla de reacción con cristales de KCl. Se añadió una
disolución metanólica de cloruro cálcico (2,2 kg en 12,2 l de
metanol) a la disolución de pseudomonato de potasio hasta alcanzar
un pH = 8,56. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante una hora. Se enfrió la disolución de pseudomonato de calcio
a 0-5ºC, y se filtró el KCl precipitado. Se evaporó
parte del metanol de la disolución metanólica de pseudomonato de
calcio hasta un volumen reducido de aproximadamente 18 l a una
temperatura de la camisa de 25ºC. Se introdujo/inyectó la
disolución concentrada a través de 96 boquillas en un
filtrador-secadora de 500 l evacuado (máximo 20
mbar) y calentado (temperatura de la camisa
35-45ºC).
En la primera etapa se secó el producto a vacío
(máximo 20 mbar) durante 2 horas a 40ºC (temperatura de la camisa).
En la segunda etapa se secó el producto a vacío (máximo 20 mbar)
durante 6 horas a 35ºC (temperatura de la camisa). La esponja
obtenida se redujo a polvo con un agitador y se molió con una
trituradora. Se secó el producto final a vacío (máximo 20 mbar)
durante 12 horas a 50-54ºC. Pureza química: ensayo:
97,8%, Mup-II: 0,59%, contenido en agua: 0,6%,
metanol residual 2.422 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron ácido de montelukast (3 g), NaOH en
polvo (0,24 g, 1,2 eq) y acetona (9 ml) a un matraz de 100 ml
equipado con un agitador mecánico. Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió lentamente gota a
gota la mezcla de reacción a un reactor de 500 ml a vacío de 1 mmHg
y se calentó a 35ºC. Se evaporó inmediatamente cada gota añadida
antes de alcanzar los lados o el fondo del reactor. Después de
terminar la adición, se encendió el agitador mecánico para romper la
espuma formada. Se dio la vuelta al reactor para recoger el polvo
producido.
\newpage
Se añadieron sal de montelukast sódico (1,5 g) y
acetona (30 ml) a un matraz de 100 ml equipado con un agitador
magnético. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1
hora y a continuación se filtró a vacío para eliminar las
partículas insolubles. Se concentró la disolución transparente a la
mitad y después se transfirió al embudo de goteo. Se añadió
lentamente gota a gota la mezcla de reacción a un reactor de 500 ml
a vacío de 1 mmHg y se calentó a 45ºC. Se evaporó inmediatamente
cada gota añadida antes de alcanzar los lados o el fondo del
reactor. Después de terminar la adición, se encendió el agitador
mecánico para romper la espuma formada. Se dio la vuelta al reactor
para recoger el polvo producido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron ácido de montelukast (3 g), NaOH en
polvo (0,24 g, 1,2 eq), y MeOH (15 ml) a un matraz de 100 ml
equipado con un agitador mecánico. Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 2 horas hasta que se obtuvo una
disolución transparente. Se añadió lentamente gota a gota la mezcla
de reacción a un reactor de 500 ml a vacío de 1 mmHg y se calentó a
25ºC. Se evaporó inmediatamente cada gota añadida antes de alcanzar
los lados o el fondo del reactor. Después de terminar la adición, se
encendió el agitador mecánico para romper la espuma formada.
Después se dio la vuelta al reactor para recoger el polvo
producido.
La caracterización de mupirocina cálcica se
lleva a cabo según el documento WO03/06595 (US 2004/024052).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió pimecrolimus bruto (2 g) en acetona
(20 ml). Se trató la disolución con carbón (CECA CXV) y se evaporó
hasta un volumen de 1,5 ml (57% m/v). Se inyectó la disolución a
través de una jeringa/aguja (diámetro interior de 0,6 mm) en un
matraz a vacío (10-20 mbar) calentado mediante baño
maría a 50ºC. El pimecrolimus solidificó instantáneamente y se
recogió del fondo del matraz. Se mantuvo la espuma sólida de
pimecrolimus durante una hora adicional en el matraz a vacío,
después se igualó la presión y se recogió y trituró el sólido. Se
secó el pimecrolimus (polvo) en estufa de vacío a 50ºC durante toda
la noche. Se obtuvieron 1,39 g (69,5%) de pimecrolimus. Se analizó
mediante XRD y se obtuvo un amorfo puro. Se analizaron los
disolventes residuales mediante GC: acetona 10 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se siguió el procedimiento experimental según el
ejemplo 8, pero se utilizó disolvente acetato de etilo y carbón
activado Norit SX1. Se realizó el secado posterior en estufa de
vacío a 60ºC. Se obtuvieron 1,49 g (74,5%) de pimecrolimus. Se
analizó mediante XRD y se obtuvo un amorfo puro. Se analizaron los
disolventes residuales mediante GC: acetato de etilo 4.640 ppm.
Claims (22)
1. Procedimiento para preparar una forma amorfa
de un principio activo farmacéutico que comprende:
- a)
- proporcionar una cámara que presenta una presión de menos de aproximadamente 760 mmHg y una temperatura de menos de aproximadamente 100ºC, en el que la cámara presenta un agitador y una entrada;
- b)
- alimentar una disolución del principio activo farmacéutico que presenta una concentración de más de aproximadamente 20% m/m, a una velocidad de flujo comprendida entre aproximadamente 10 y aproximadamente 50 cm^{3}/hora/entrada para obtener una forma amorfa como una esponja o un sólido; y
- c)
- agitar la esponja o el sólido con el agitador para obtener un polvo amorfo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la temperatura está comprendida entre aproximadamente 20ºC y
aproximadamente 80ºC y preferentemente entre aproximadamente 25ºC y
aproximadamente 45ºC.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la presión es menos de aproximadamente 100 mmHg,
preferentemente menos de aproximadamente 50 mmHg y más
preferentemente menos de aproximadamente 20 mmHg.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la disolución comprende un disolvente orgánico.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en
el que el disolvente orgánico se selecciona de entre el grupo
constituido por: alcoholes C_{1} a C_{4}, cetonas C_{3} a
C_{7}, ésteres C_{3} a C_{7}, hidrocarburos saturados
lineales, ramificados o cíclicos C_{5} a C_{7}, éteres C_{2} a
C_{8}, y mezclas de los mismos.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en
el que el disolvente orgánico se selecciona de entre el grupo
constituido por: metanol, etanol, acetona, heptano, hexano, acetato
de etilo, dietil éter o metil isobutil éter.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la disolución es en un disolvente acuoso.
8. Procedimiento según la reivindicación 4, en
el que el disolvente orgánico contiene menos de aproximadamente el
20% de agua.
9. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la disolución está saturada.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la concentración está comprendida entre aproximadamente el
20% m/m y aproximadamente el 80% m/m, preferentemente entre
aproximadamente el 60% m/m y aproximadamente el 75% m/m.
11. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el principio activo farmacéutico está en forma de una base
libre, un ácido libre, un éster o una sal.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que la sal se selecciona de entre el grupo constituido por
mupirocina cálcica y montelukast sódico.
13. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la disolución se alimenta con una entrada que presenta menos
de aproximadamente 3 mm de diámetro, preferentemente menos de
aproximadamente 2 mm de diámetro.
14. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la alimentación se lleva a cabo mediante una bomba, presión
de otro tanque, vacío en la cámara de secado o presión de un
dispositivo de jeringa.
15. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la disolución se alimenta gota a gota.
16. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la disolución se alimenta en una corriente continua.
17. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que una pequeña fuga de un gas inerte fluye hacia la cámara.
18. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la disolución se alimenta en la parte superior de la cámara,
y la solidificación tiene lugar antes de que la solución alcanza el
fondo de la cámara.
19. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la cámara presenta además una salida para la descarga del
polvo.
20. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende además el secado del polvo a una presión de menos de
aproximadamente 100 mmHg.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en
el que el secado se realiza a una temperatura comprendida entre
aproximadamente 30ºC y aproximadamente 50ºC.
22. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el procedimiento da como resultado menos de aproximadamente
el 5%, preferentemente menos de aproximadamente el 3% y más
preferentemente menos de aproximadamente el 1% de material
cristalino como porcentaje de área por XRD.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US57621604P | 2004-06-01 | 2004-06-01 | |
| US576216P | 2004-06-01 | ||
| US58377804P | 2004-06-28 | 2004-06-28 | |
| US583778P | 2004-06-28 | ||
| US59970004P | 2004-08-05 | 2004-08-05 | |
| US599700P | 2004-08-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2339682T3 true ES2339682T3 (es) | 2010-05-24 |
Family
ID=35134738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05758626T Active ES2339682T3 (es) | 2004-06-01 | 2005-06-01 | Procedimiento para la preparacion de la forma amorfa de un farmaco. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7589128B2 (es) |
| JP (1) | JP2008500405A (es) |
| KR (1) | KR20060123772A (es) |
| AT (1) | ATE458476T1 (es) |
| CA (1) | CA2560984A1 (es) |
| DE (1) | DE602005019509D1 (es) |
| DK (1) | DK1641438T3 (es) |
| ES (1) | ES2339682T3 (es) |
| IL (1) | IL179719A0 (es) |
| MX (1) | MXPA06010084A (es) |
| WO (1) | WO2005117837A1 (es) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060083784A1 (en) * | 2002-08-07 | 2006-04-20 | Smithkline Beecham Corporation | Amorphous pharmaceutical compositions |
| CA2581723A1 (en) | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing telmisartan |
| EP1807400A2 (en) * | 2004-11-03 | 2007-07-18 | Teva Pharmaceutical Industries, Inc. | Amorphous and polymorphic forms of telmisartan sodium |
| JP2007519757A (ja) | 2004-12-01 | 2007-07-19 | テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ | ピメクロリマスの調製方法 |
| CA2594694A1 (en) | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Pfizer Products Inc. | Drying of drug-containing particles |
| JP2008510840A (ja) | 2005-07-05 | 2008-04-10 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | モンテルカストの精製 |
| WO2007059325A2 (en) * | 2005-11-16 | 2007-05-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Drying methods of montelukast sodium by azeotropic removal of the solvent |
| GB0613925D0 (en) | 2006-07-13 | 2006-08-23 | Unilever Plc | Improvements relating to nanodispersions |
| EP2043610B1 (en) | 2006-07-21 | 2015-07-01 | Bend Research, Inc. | Drying of drug-containing particles |
| GB2441328A (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-05 | Alpharma Aps | A method for obtaining mupirocin calcium |
| US20080187684A1 (en) * | 2007-02-07 | 2008-08-07 | Imra America, Inc. | Method for depositing crystalline titania nanoparticles and films |
| WO2009070307A1 (en) * | 2007-11-26 | 2009-06-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Amorphous retapamulin and processes for preparation thereof |
| GB2457452B (en) * | 2008-02-12 | 2010-05-12 | Pliva Lachema As | Amorphous form of (OC-6-43)-bis(acetate)(1-tricyclo[3,3,1,13,7]decylamine) amminedichloroplatinum (IV) |
| EP2366378A1 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Sustained-release donepezil formulations |
| WO2011121596A2 (en) * | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Neuland Laboratories Ltd. | Crystal modification of moxifloxacin hydrochloride |
| US8471030B2 (en) | 2010-12-06 | 2013-06-25 | Orochem Technologies Inc. | Purification of montelukast using simulated moving bed |
| JP2021536467A (ja) | 2018-09-06 | 2021-12-27 | インノファーマスクリーン インコーポレイテッド | 喘息またはパーキンソン病の処置のための方法および組成物 |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1643240A1 (de) | 1966-09-16 | 1971-06-24 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung neuer racemischer oder optisch aktiver 1-Phenoxy-2-aminoalkane |
| US4071536A (en) | 1971-06-12 | 1978-01-31 | Beecham Group Limited | Antibiotics |
| US3977943A (en) | 1971-06-12 | 1976-08-31 | Beecham Group Limited | Antibiotics |
| GB1395907A (en) | 1971-06-12 | 1975-05-29 | Beecham Group Ltd | Antibiotics |
| JPS5270083A (en) | 1975-12-04 | 1977-06-10 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Manufacture of an antibiotics, trans-pseudomonic acid |
| GB1577730A (en) | 1976-10-23 | 1980-10-29 | Beecham Group Ltd | Treatment of infections with pseudomonicacid salts or esters thereof |
| GB1577545A (en) | 1977-07-27 | 1980-10-22 | Beecham Group Ltd | Treatment of swine dysenter |
| CA1103264A (en) | 1977-09-30 | 1981-06-16 | Norman H. Rogers | Purification of pseudomonic acid |
| CA1115699A (en) | 1978-05-20 | 1982-01-05 | Alan D. Curzons | Lithium pseudomonate and its preparation |
| CA1196284A (en) | 1982-05-28 | 1985-11-05 | Joshua Oduro-Yeboah | Pharmaceutical formulations |
| GB8415579D0 (en) | 1984-06-19 | 1984-07-25 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB8428952D0 (en) | 1984-11-16 | 1984-12-27 | Beecham Group Plc | Formulations |
| GB8530796D0 (en) | 1985-12-13 | 1986-01-22 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical composition |
| IE59628B1 (en) | 1986-06-26 | 1994-03-09 | Beecham Group Plc | Treatment of fungal infections |
| US5594026A (en) | 1990-12-11 | 1997-01-14 | Smithkline Beecham Group P.L.C. | Polymorphs of crystalline mupirocin |
| US5292892A (en) | 1991-05-07 | 1994-03-08 | Sankyo Company, Limited | Anti-bacterial compound and pharmaceutical compositions thereof |
| US6503881B2 (en) | 1996-08-21 | 2003-01-07 | Micrologix Biotech Inc. | Compositions and methods for treating infections using cationic peptides alone or in combination with antibiotics |
| AU724070B2 (en) | 1996-10-01 | 2000-09-14 | Smithkline Beecham Corporation | Use of mupirocin for the manufacture of a medicament for the treatment of bacterial infections associated with colonisation of the nasopharynx by pathogenic organisms |
| CA2312233A1 (en) | 1997-11-26 | 1999-06-03 | Universal Preservation Technologies, Inc. | Preservation of sensitive biological samples by vitrification |
| US6231875B1 (en) | 1998-03-31 | 2001-05-15 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Acidified composition for topical treatment of nail and skin conditions |
| US6306345B1 (en) * | 1998-05-06 | 2001-10-23 | Universal Preservation Technologies, Inc. | Industrial scale barrier technology for preservation of sensitive biological materials at ambient temperatures |
| WO2000046388A1 (en) | 1999-02-03 | 2000-08-10 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Process for the isolation of pseudomonic acid a from pseudomonic acid complex-containing culture broth |
| AU762768B2 (en) | 1999-02-03 | 2003-07-03 | Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag | Process for the preparation of pseudomonic acid a antibiotic by microbiological method |
| IN191492B (es) | 1999-05-25 | 2003-12-06 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US6335023B1 (en) | 1999-06-30 | 2002-01-01 | Ruey J. Yu | Oligosaccharide aldonic acids and their topical use |
| US6528086B2 (en) | 1999-09-28 | 2003-03-04 | Zars, Inc. | Methods and apparatus for drug delivery involving phase changing formulations |
| IL137363A (en) | 2000-07-18 | 2005-12-18 | Agis Ind 1983 Ltd | Pharmaceutical compositions containing mupirocin |
| AU2002345856A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Biogal Gyogyszergyar Rt | Metabolic controlled fermentation process for pseudomonic acid production |
| EP1404792B1 (fr) | 2001-07-11 | 2009-08-26 | The Procter and Gamble Company | Procede de nettoyage d'une surface a l'aide d'une composition aqueuse contenant un polymere en dispersion |
| PL371263A1 (en) | 2001-12-28 | 2005-06-13 | Biogal Gyogyszergyar Rt | Processes for preparing crystalline and amorphous mupirocin calcium |
| CN1309370C (zh) | 2002-02-01 | 2007-04-11 | 辉瑞产品公司 | 使用改进的喷雾干燥设备制备均匀喷雾干燥的固体非晶形药物分散体的方法 |
| KR100758045B1 (ko) | 2002-02-01 | 2007-09-11 | 화이자 프로덕츠 인크. | 압력 노즐을 이용하여 균질한 분무 건조된 비결정질 고체약물 분산제를 제조하는 방법 |
| IL150907A (en) | 2002-07-25 | 2007-07-04 | Stephan Cherkez | Process for the preparation of stable amorphous calcium pseudomonate |
| JP2007519757A (ja) | 2004-12-01 | 2007-07-19 | テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ | ピメクロリマスの調製方法 |
-
2005
- 2005-06-01 KR KR1020067018664A patent/KR20060123772A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-06-01 DE DE602005019509T patent/DE602005019509D1/de active Active
- 2005-06-01 US US11/143,312 patent/US7589128B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-01 MX MXPA06010084A patent/MXPA06010084A/es unknown
- 2005-06-01 AT AT05758626T patent/ATE458476T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-06-01 ES ES05758626T patent/ES2339682T3/es active Active
- 2005-06-01 WO PCT/US2005/019485 patent/WO2005117837A1/en not_active Application Discontinuation
- 2005-06-01 CA CA002560984A patent/CA2560984A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-01 DK DK05758626.5T patent/DK1641438T3/da active
- 2005-06-01 JP JP2007527596A patent/JP2008500405A/ja active Pending
-
2006
- 2006-11-30 IL IL179719A patent/IL179719A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL179719A0 (en) | 2007-05-15 |
| ATE458476T1 (de) | 2010-03-15 |
| WO2005117837A1 (en) | 2005-12-15 |
| US7589128B2 (en) | 2009-09-15 |
| DK1641438T3 (da) | 2010-06-07 |
| US20050272768A1 (en) | 2005-12-08 |
| MXPA06010084A (es) | 2007-03-01 |
| KR20060123772A (ko) | 2006-12-04 |
| DE602005019509D1 (de) | 2010-04-08 |
| CA2560984A1 (en) | 2005-12-15 |
| JP2008500405A (ja) | 2008-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2339682T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de la forma amorfa de un farmaco. | |
| US7589100B2 (en) | Non-hygroscopic and powdery amorphous pimecrolimus | |
| ES2371549T3 (es) | Montelukast en estado sólido. | |
| ES2340184T3 (es) | Micofenolato sodico cristalino. | |
| ES2562843T3 (es) | Forma IV de clorhidrato de ivabradina | |
| WO2022121670A1 (zh) | Tolebrutinib的晶型及其制备方法和用途 | |
| KR20120006047A (ko) | 삭사글립틴의 결정 형태 | |
| US20230012321A1 (en) | Methods of manufacturing a bifunctional compound, ultrapure forms of the bifunctional compound, and dosage forms comprising the same | |
| US9617221B2 (en) | Kinase modulators for the treatment of cancer | |
| ES2620968T3 (es) | Forma polimórfica de pitavastatina cálcica | |
| ES2291503T3 (es) | Formas pseudopolimorficas de carvedilol. | |
| CN107129514A (zh) | 红霉素a酮内酯类抗生素衍生物、其制备方法及应用 | |
| ES2286237T3 (es) | Cristales de un derivado nucleosido de pirimidina. | |
| RU2476440C2 (ru) | Кристаллические формы мононатриевой соли d-изоглутамил-d-триптофана | |
| WO2014139447A1 (zh) | (1s)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-d-葡萄糖的晶型a及其制备方法和应用 | |
| WO2019028689A1 (zh) | Odm-201晶型及其制备方法和药物组合物 | |
| EP1641438B1 (en) | Process for the preparation of the amorphous form of a drug | |
| MX2012013069A (es) | Polimorfos de benzoato de alogliptina. | |
| ES2568245T3 (es) | Solvatos cristalinos de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona | |
| CN111718257B (zh) | 蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
| US20220220074A1 (en) | Solid forms of n-tert-butyl-4[[2-(5-chloro-2-hydroxy-phenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide | |
| CA2591670A1 (en) | Process of preparing ziprasidone mesylate | |
| US20060258633A1 (en) | Amorphous tegaserod maleate | |
| WO2018090360A1 (zh) | 一种三芳基二甲基哌嗪二盐酸盐的多晶型物及其制备方法和应用 | |
| CN1938005A (zh) | 制备药物的无定形形式的方法 |