JP2005516993A - 神経芽細胞腫の処置 - Google Patents
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Abstract
4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル−アミノ)フェニル]−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩が神経芽細胞腫の処置において使用される。本発明は、また、4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル−アミノ)フェニル]−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩と1またはそれ以上の他の抗新生物剤の組合せ剤に関する。
Description
本発明は、神経芽細胞腫の処置用医薬組成物の製造のための4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル−アミノ)フェニル]−ベンズアミド(以下、「化合物I」)または医薬上許容されるその塩の使用、神経芽細胞腫の処置における「化合物I」または医薬上許容されるその塩の使用、神経芽細胞腫を患う温血動物(哺乳動物を含む)、とりわけヒトの処置方法であって、かかる処置を必要とする当該動物に有効量の「化合物I」または医薬上許容されるその塩を投与することによる方法に関する。本発明は、また、神経芽細胞腫を有する温血動物(哺乳動物を含む)、とりわけヒトおよび最も好ましくは若年個体(juvenile)を処置するための、「化合物I」または医薬上許容されるその塩と1またはそれ以上の他の抗新生物剤の組合せ剤に関する。
神経芽細胞腫は、幼児(infant)、小児(children)、および非常にまれに成人(adult)に起こる癌の一形態である。
神経芽細胞腫は、幼年期(infancy)に第3番目によく起きる悪性の疾患であり、そして96%の場合において10才より前に起きる。この疾患は、すべての小児の癌による死亡の約15%の原因である。神経芽細胞腫は原始神経冠細胞に由来し、最終的に交感神経節、副腎髄質および他の部位で増殖する。
4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル−アミノ)フェニル]−ベンズアミドの製造は、EP−A−0 564 409において記載されている。
「化合物I」の医薬上許容される塩は、たとえば無機酸、たとえば塩酸、硫酸またはリン酸との、あるいは適当な有機カルボン酸またはスルホン酸、たとえば脂肪族モノ−またはジ−カルボン酸、たとえばトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸またはシュウ酸、またはアミノ酸、たとえばアルギニンまたはリジン、芳香族カルボン酸、たとえば安息香酸、2−フェノキシ−安息香酸、2−アセトキシ−安息香酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、芳香族−脂肪族カルボン酸、たとえばマンデル酸または桂皮酸、ヘテロ芳香族カルボン酸、たとえばニコチン酸またはイソニコチン酸、脂肪族スルホン酸、たとえばメタン−、エタン−または2−ヒドロキシエタン−スルホン酸、または芳香族スルホン酸、たとえばベンゼン−、p−トルエン−またはナフタレン−2−スルホン酸との塩のような、医薬上許容される酸付加塩である。
「化合物I」のモノメタンスルホン酸付加塩(以下、「塩I」)およびその好適な結晶形、たとえばベータ結晶形は、1999年1月28日に公開されたPCT特許出願WO99/03854において記載されている。
驚くべきことに、「化合物I」または医薬上許容されるその塩、たとえば「塩I」が、神経芽細胞腫の処置に特に有用であることが見出された。
かくして、本発明は、神経芽細胞腫に対する医薬としての「化合物I」または医薬上許容されるその塩、たとえば「塩I」の使用に関する。本発明は、また、神経芽細胞腫の処置用医薬の製造における「化合物I」または医薬上許容されるその塩、好ましくは「塩I」、最も好ましくは「塩I」のベータ結晶形の使用に関する。
「神経芽細胞腫(neuroblastoma)」なる語は、副腎、腹部の交感神経系神経節、胸部または頸部の交感神経節、あるいは骨盤の副交感神経節の神経細胞に由来する任意の腫瘍を意味する。
それ故、本発明は、神経芽細胞腫を有する温血動物を処置する方法であって、かかる処置を必要とする動物に、「化合物I」または医薬上許容されるその塩、好ましくは「塩I」、および最も好ましくは「塩I」のベータ結晶形を、神経芽細胞腫に対して治療上有効な量で投与することを含んでなる方法に関する。
本発明は、神経芽細胞腫を患うヒト対象に、式Iの4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル−アミノ)フェニル]−ベンズアミドの酸付加塩および好ましくはモノメタンスルホン酸塩および最も好ましくはそのベータ結晶形を投与する方法に関する。
本発明の好適な実施態様において、処置される患者は若年個体である。
「塩I」は、たとえば100mg用量で、すなわち100mgの「化合物I」遊離塩基に相当する119.5mgの「塩I」の用量で、投与される(用量は、投与される「化合物I」遊離塩基の量として表される。)。たとえば、400mgの「化合物I」の用量とは、400mgの「化合物I」遊離塩基に相当する478mgの「塩I」が投与されることと理解される。
年齢、個々の状態、投与様式、および対象の臨床像に依存して、「化合物I」の有効量、たとえば100〜1000mg、たとえば100〜800mg、たとえば100mg〜600mg、たとえば400mgの1日量が、約70kg体重の温血動物に投与される。好ましくは、温血動物はヒトであり、そして最も好ましくは若年者である。若年者の1日量は、100〜900mg/m2(体表面)/日、好ましくは100〜700mg/m2/日、たとえば100〜400mg/m2(体表面)、150〜350mg/m2(体表面)、340、440、570または700mg/m2/日である。1日量に不十分な応答を示す患者には、用量の漸増または漸減が安全に考慮され得、そして患者が、使用制限的毒性の不存在下に、処置から利益を得る限り、彼らは処置され得る。
本発明は、とりわけ、100〜1000mg、たとえば100〜800mg、たとえば200〜600mg、たとえば400mgの1日量の「化合物I」または医薬上許容されるその塩、たとえば「塩I」が成人(adult)に投与され、そして100〜900mg/m2、好ましくは100〜700mg/m2、たとえば200〜400mg/m2、340、440、570、700mg/m2(体表面)が若年者に投与される。
本発明は、また、神経芽細胞腫を患うヒト対象に、「化合物I」または医薬上許容されるその塩、たとえば「塩I」を投与する方法であって、医薬上有効量の「化合物I」または医薬上許容されるその塩、たとえば「塩I」をヒト対象に3ヶ月を超える期間1日1回投与することを含んでなる方法に関する。
驚くべきことに、神経芽細胞腫に対する効果として本明細書において定義された組合せの相乗効果が、いずれかの種類の組合せパートナーで得られ得る効果よりも大きい、すなわち、本明細書において定義された組合せパートナーの一方のみを用いる単独療法の効果よりも大きいことが見出された。さらにいっそう驚くべきことは、少なくとも別の抗新生物剤と組み合わせた「化合物I」または医薬上許容されるその塩、たとえば「塩I」の投与は、組み合わせられたより少ない用量の活性化合物が使用され得るという驚くべき有利な効果をもたらす、という知見である。これは、処置される患者の要望および要求に合致している。関連分野における熟練者は、かかる有利な効果を証明するための適切な試験モデルを選択することが十分に可能である。組合せ剤の薬理活性は、たとえば、本明細書に本質的に後記した臨床試験または試験手順において実証され得る。
本発明は、また、(a)「化合物I」または医薬上許容されるその塩、たとえば「塩I」、および、少なくとも、(b)神経芽細胞腫の処置のための別の抗新生物薬を含んでなる組合せ剤に関する。
本明細書において使用される「抗新生物薬」なる語は、アロマターゼインヒビター、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼIインヒビター、トポイソメラーゼIIインヒビター、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、プラチナ化合物、プロテインキナーゼ活性を低下させる化合物およびさらに抗血管新生化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ビスホスホネートおよびトラスツズマブおよび好ましくはビンクリスチン、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、テノポシド(tenoposide)、エトポシドまたはイホスファミドを含んでなる群から選択されるものを含むが、これらに限定されるわけではない。
適当な臨床試験は、たとえば、神経芽細胞腫を有する患者でのオープンラベル第II相、ランダム化、二重盲検、平行試験である。かかる試験は、特に、当該活性成分を用いる単独量と組合せ療法の効果を比較し、そして特に当該組合せの活性成分の相乗効果を証明するのに適している。かかる試験における一次エンドポイントは、疾患の進行(規則的な期間、たとえば8週または12週毎の腫瘍の放射線による評価)、罹病率または死亡率に対する効果であり得る。適当な試験設計では、患者は、たとえば「化合物I」または医薬上許容されるその塩、たとえば「塩I」、および第二の抗新生物薬または対応するプラセボの組合せを投与される二重盲検様式でランダム化される。かかる試験の最小期間は、約3または12ヶ月とすべきである。
特に、温血動物がヒトである場合、「化合物I」、たとえば「塩I」の用量は、好ましくは100mg〜1000mg/日、たとえば100mg〜800mg/日、たとえば200mg〜600mg/日である。
適当な組合せパートナー(b)は、たとえばドキソルビシン、シクロホスファミド、テニポシド、エトポシド、シスプラチンまたはビンクリスチンであり得る。
投与され得る組合せパートナー(b)の適当な量は、当業者により決定され、たとえば20〜80mg/m2(体表面)/21日のドキソルビシン、400〜4200mg/m2/日のシクロホスファミド、60〜200mg/m2/21日のテニポシド、150−600mg/m2/21日のエトポシド、30〜300mg/m2/21日のシスプラチン、1〜5mg/m2/日のビンクリスチンである。
神経芽細胞腫に対して合計で治療上有効な量の組合せパートナーを含んでなる医薬組成物を提供することが本発明の1つの目的である。本発明の1つの実施態様において、組合せ剤の組合せパートナー(a)および(b)は、相乗的に有効な量で存在し、そして1つの組合せ単位用量形態または2つの個別的単位用量形態で、一緒に、一方の後に他方を、または個別的に投与され得る。単位用量形態は、また、固定組合せ剤であり得る。
好ましくは、単位用量形態は、20〜200mgの「化合物I」、たとえば「塩I」を含有する。
特に、温血動物が70kg体重のヒトである場合、組合せ剤中の「化合物I」、たとえば「塩I」の用量は、好ましくは100mg〜1000mg/日、たとえば100mg〜800mg/日、たとえば200mg〜600mg/日である。
さらに、本発明は、神経芽細胞腫の処置において同時的、個別的または逐次的に使用するための指示書とともに、活性成分(a)「化合物I」または医薬上許容されるその塩、たとえば「塩I」、および(b)抗新生物剤から選択される少なくとも1つの化合物を含んでなる、市販パッケージ(commercial package)を提供する。
実施例1:神経芽細胞腫セルラインに対する「化合物I」、たとえば「塩I」処理のインビトロにおける効果
5種の神経芽細胞腫(IMR32、SKNAS、CLB−PE、CLB−Ma1およびCLB−Ga)を使用して、「化合物I」の効果を試験する。CLB−Ma1、CLB−GaおよびCLB−Peセルラインおよびそれらの培養培地は、Combaret V. et al. Int. J. Cancer. 1995: 61:185-191において開示されている。SKNASおよびIMR32セルラインは、SIGMA(European Collection of Cell Cultures)から商品として入手可能である。分割(division)および培地の変更後、ストック培養物からの細胞をセルプレート(cell plate)に播種し、そして18時間培養して細胞増殖および付着させ、その後、アッセイを開始する。次いで、アッセイの第1日目に「化合物I」、たとえば「塩I」を培地に添加する。さまざまな濃度の薬物(「化合物I」)を使用する(0.1μM、1μM、5μM、10μM、20μMおよび50μM)。細胞を、96時間または168時間まで培養する。
3H−チミジン組み込み。DNA合成を、3H−チミジン組み込みを測定することにより評価する。細胞を、96ウェルプレート(200μl/ウェル中1〜2×104細胞)に播種する。5個の複製ウェルを、個々の実験条件のために使用する。3H−チミジンをウェル(0.5μCi/ウェル)に添加し、そしてウェルを18時間インキュベートする。次いで、細胞を、2回の凍結および解凍サイクルにより溶解させ、そして半自動細胞回収機を用いてグラスファイバーフィルター上で回収する;取り込まれた細胞性3H−チミジンを、Bシンチレーションカウンターを用いて液体シンチレーション液体中で測定する。3H−チミジン組み込みを24時間毎に測定する。
表1。「化合物I」、たとえば「塩I」による神経芽細胞腫セルラインの増殖阻害
「塩I」、たとえば「化合物I」処置に応答して、5種のセルラインの細胞増殖が減少する。細胞増殖の50%阻害は、異なるセルラインについて、「塩I」、たとえば「化合物I」の異なる濃度で観察される。
実施例2:臨床試験
研究計画:この計画は、c−kitタンパク質(CD117)または測定可能な疾患を有する血小板由来成長因子レセプター(PDGFR)チロシンキナーゼを発現している腫瘍細胞を有する耐性または再発性癌を有する患者における、オープンラベル、シングルアーム(single arm)、多施設第II相治験である。これらのキナーゼの発現は、診断の時点で得られた腫瘍試料において、または再発性疾患の時から調べられる。腫瘍切片は、パラフィンブロック、または好ましくは新鮮な腫瘍試料(PDGFRの信頼できる発現のために特に必要)から得られる。該キナーゼのいずれかの陽性発現を有するすべての患者を、試験に入る前に疾患の定量的および定性的証拠について評価し、そして可能であれば、他の処置を同時に行わず、その結果、応答の測定可能な証拠を探索する腫瘍増殖動態に対する「塩I」の正味の効果の評価が可能となる。
研究計画:この計画は、c−kitタンパク質(CD117)または測定可能な疾患を有する血小板由来成長因子レセプター(PDGFR)チロシンキナーゼを発現している腫瘍細胞を有する耐性または再発性癌を有する患者における、オープンラベル、シングルアーム(single arm)、多施設第II相治験である。これらのキナーゼの発現は、診断の時点で得られた腫瘍試料において、または再発性疾患の時から調べられる。腫瘍切片は、パラフィンブロック、または好ましくは新鮮な腫瘍試料(PDGFRの信頼できる発現のために特に必要)から得られる。該キナーゼのいずれかの陽性発現を有するすべての患者を、試験に入る前に疾患の定量的および定性的証拠について評価し、そして可能であれば、他の処置を同時に行わず、その結果、応答の測定可能な証拠を探索する腫瘍増殖動態に対する「塩I」の正味の効果の評価が可能となる。
医薬:患者は、400mg(経口)/日の「化合物I」に相当する用量で「塩I」を12ヶ月までの曝露期間投与される。ただし、治験責任医師の判断で、患者が「塩I」での処置から利益を受け、そして安全面での問題が存在しないことを条件とする。「塩I」は、600mg(経口)/日、次いで、患者が応答しなければ、400mg1日2回の「化合物I」に相当する用量まで増加され得る。グレード(Grade)2または3/4の非血液毒性または血液毒性を経験している患者のために、「塩I」は用量、たとえば300、400または600mg/日を低下させて再開される。しかしながら、化学療法剤および生物学的作用剤を含む他の抗癌剤の投与は、全く許されない。
登録基準:残存病変または化学療法耐性疾患を有する進行性神経芽細胞腫を患者、あるいは慣用的または高用量の化学療法に対する応答に関係なく、あらゆる利用可能な療法に対する予後不良を考慮して、1才以上の第IV期の神経芽細胞腫を有する小児。それ故、予後不良のc−kit(CD117)またはPDGF−Rを発現している慣用的抗癌療法に失敗した患者は、>3ヶ月の推定余命を有する「塩I」に適格であり、そして放射線パラメーターおよび/または腫瘍マーカーの上昇または疾患関連徴候または疾患のエビデンスにより評価される測定可能な腫瘍が適格である。
試験のエンドポイント:抗腫瘍効果の測定可能または評価可能な徴候、腫瘍進行までの時間および生存。
試験のエンドポイント:抗腫瘍効果の測定可能または評価可能な徴候、腫瘍進行までの時間および生存。
応答基準
他覚的腫瘍応答:疾患特異的異常が治療の前に検出された場合、完全応答とは、あらゆる画像検査法、または悪性細胞もしくは形態学、組織学、細胞遺伝学的知見による疾患の徴候の記録により疾患のエビデンスを検出できないことと定義される。
他覚的腫瘍応答:疾患特異的異常が治療の前に検出された場合、完全応答とは、あらゆる画像検査法、または悪性細胞もしくは形態学、組織学、細胞遺伝学的知見による疾患の徴候の記録により疾患のエビデンスを検出できないことと定義される。
応答期間:完全応答が記録された時から再発または最終面接時までの時間として定義される。
進行までの時間:治療前に検出された任意の疾患特異的パラメーターによる腫瘍進行の記録までの時間。
無進行生存:連続完全応答が死に至ることなく維持される時間として定義される。
総生存および無疾患生存:生存および無疾患生存を記録する。
所望または指示された場合、より短い間隔で評価を行ってもよい。
1訪問は、副作用および効果の分析および評価、身体測定ならびにECOC基準にしたがう患者の評価を含む;2完全血球算定(Complete Blood Count);3常套の化学的および生化学的試験(Routine Chemistry and Biochemistry examinations);4凝固因子(Coagulation Factors)PT、PTT、INR;5適切な他覚的測定を有する(調べられる腫瘍に依存する)腫瘍マーカー(Tumor marker);6応答評価(Response Evaluation)は、個々の腫瘍に、ならびに超音波試験、CTスキャンなどを含む疾患の定量的および定性的評価のための特異的パラメーターに依存する。
1訪問は、副作用および効果の分析および評価、身体測定ならびにECOC基準にしたがう患者の評価を含む;2完全血球算定(Complete Blood Count);3常套の化学的および生化学的試験(Routine Chemistry and Biochemistry examinations);4凝固因子(Coagulation Factors)PT、PTT、INR;5適切な他覚的測定を有する(調べられる腫瘍に依存する)腫瘍マーカー(Tumor marker);6応答評価(Response Evaluation)は、個々の腫瘍に、ならびに超音波試験、CTスキャンなどを含む疾患の定量的および定性的評価のための特異的パラメーターに依存する。
実施例3:難治性固形腫瘍を有する小児における「塩I」の第II相試験
試験設計:この臨床試験の目的は、小児期の神経芽細胞腫再発性固形腫瘍における「塩I」に対する応答率を推定することである。この試験の目的は、また、「塩I」の応答を、診断または再発時に得られた腫瘍標本の免疫化学的染色により測定されたc−kitおよびPDGF−R発現と関連付けること、ならびにそれらのレセプターを発現している選択された小児神経芽細胞腫に起こるc−kitおよびPDGF−R発現の範囲を記述することである。これは、経口的に投与された「塩I」の第II相試験である。それには、標準的な第I相の基準を用いる、単一の患者間用量漸増または漸減が含まれる。安定なまたは応答性の疾患を有する患者は、2年を超えない期間にわたり、当該医薬を投与され得る。
試験設計:この臨床試験の目的は、小児期の神経芽細胞腫再発性固形腫瘍における「塩I」に対する応答率を推定することである。この試験の目的は、また、「塩I」の応答を、診断または再発時に得られた腫瘍標本の免疫化学的染色により測定されたc−kitおよびPDGF−R発現と関連付けること、ならびにそれらのレセプターを発現している選択された小児神経芽細胞腫に起こるc−kitおよびPDGF−R発現の範囲を記述することである。これは、経口的に投与された「塩I」の第II相試験である。それには、標準的な第I相の基準を用いる、単一の患者間用量漸増または漸減が含まれる。安定なまたは応答性の疾患を有する患者は、2年を超えない期間にわたり、当該医薬を投与され得る。
用量漸増の理論的説明:小児第I相治験(570mg/m2/日まで)において、許容最大用量には到達せず、このことは、さらなる用量漸増が小児において実現可能であり得ることを示唆している。「塩I」の薬物動態は、1日1回の投薬を支持している。しかしながら、1日2回の投薬は、成人(adult)または小児の治験において、800mg/日以上の用量の投与についての副作用を低減化し得る。
患者適格:患者は、試験の登録時に30歳以下でなければならない。患者は、最初の診断時に神経芽細胞腫が組織学的に確認され、そして標準的処置に再発性または難治性でなければならない。患者は、CTまたはMRIイメージングにより記録された測定可能な疾患を有し、そして再発したかまたは慣用的治療に難治性にならなければならない。少なくとも1つの範囲において正確に測定され得る少なくとも1つの病変の存在が必要とされる。
投与スケジュール:「塩I」を、1日2回に分けた用量で経口投与する。「塩I」を500mg/日またはそれ以下の用量で1日1回投与し、そして、600mg/日およびそれ以上の1日2回の用量に分ける。奇数の100倍(たとえば700mg/日)の場合、より高用量を夕に投与する(すなわち、朝に300mg/日および夕に400mg/日)。臨床的および放射線学的進行性疾患の不存在下で、患者は「塩I」の投与を継続すべきである。
患者間漸増:初期用量レベルは、570mg/m2(体表面)/日であり、その後の患者群は700mg/m2/日で処置される。許容最大量が初期用量レベルを超える場合、その後の患者集団は440mg/m2/日で処置される。許容最大量が700mg/m2/日の用量レベルを超える場合、その後の患者集団は、570mg/m2(皮膚)/日で処置される。用量漸増は安全に考慮される。許容最大量が超えない場合、該用量は試験へのその後の患者登録で700mg/m2/日のままである。
生物学:診断または登録の前の再発からの腫瘍の組織ブロックを、c−kitおよびPDGFレセプターの発現ならびにc−kitおよびPDGFレセプター変異分析のための免疫組織化学的評価のために使用する。
応答の評価可能性:応答率および信頼区間を Chang および O'Brien(Chang MN et al., Biometrics (1987) 43:864-74 Chang MN and O'Brien PC (1987) Controlled Clinical Trials 7:18-26)の方法にしたがって構築する。当該試験は、国立癌研究所(National Cancer Institute; NCI)からの、固形腫瘍における応答評価基準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; RECIST)を使用する。病変の連続測定をCTまたはMRIで行う。すべての標的病変の最長径の合計を計算し、そして疾患の測定として報告する。次いで、疾患の苦痛(disease burden)を完全応答、部分応答、進行性疾患または安定性疾患として報告する。毒性も評価および報告する。
実施例4:4−[(4−メチル−1−ピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−フェニル]ベンズアミド メタンスルホン酸塩、β−結晶形を有する錠剤
製造:活性物質を、担体物質と混合し、そして打錠機で圧縮する(Korsch EKO、パンチ直径10mm)。
アビセル(Avicel)は、微晶性セルロース(FMC, Philadelphia, USA)である。
PVPPXLは、架橋ポリビニルポリピロリドン(BASF, Germany)である。
エーロジル(Aerosil)は、二酸化ケイ素(Degussa, Germany)である。
アビセル(Avicel)は、微晶性セルロース(FMC, Philadelphia, USA)である。
PVPPXLは、架橋ポリビニルポリピロリドン(BASF, Germany)である。
エーロジル(Aerosil)は、二酸化ケイ素(Degussa, Germany)である。
実施例5:4−[(4−メチル−1−ピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]フェニル]ベンズアミド メタンスルホン酸塩、β−結晶形を有するカプセル剤
該カプセル剤は、成分を混合し、混合物を1号(size 1)の硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造される。
Claims (12)
- 神経芽細胞腫の処置における式Iの4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル−アミノ)フェニル]−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の使用。
- 式Iの4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル−アミノ)フェニル]−ベンズアミドがそのモノメタンスルホン酸塩の形態である、請求項1または2に記載の使用。
- 神経芽細胞腫を患うヒトの処置方法であって、かかる処置を必要とする当該ヒトに、神経芽細胞腫に対して有効な量の式Iの4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル−アミノ)フェニル]−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩を投与することを含んでなる方法。
- 100〜900mg/m2(体表面)の1日用量の式Iの4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル−アミノ)フェニル]−ベンズアミドが若年個体に投与される、請求項4に記載の方法。
- 100〜700mg/m2(体表面)の1日用量の式Iの4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル−アミノ)フェニル]−ベンズアミドが若年個体に投与される、請求項4に記載の方法。
- 100〜1000mgの1日用量の式Iの4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル−アミノ)フェニル]−ベンズアミドが成熟個体に投与される、請求項4に記載の方法。
- 式Iの4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル−アミノ)フェニル]−ベンズアミドのモノメタンスルホン酸塩が投与される、請求項4〜7のいずれかに記載の方法。
- 神経芽細胞腫を患うヒトの処置方法であって、かかる処置を必要とする該哺乳動物に、
(a)神経芽細胞腫に対して有効な量の式Iの4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル−アミノ)フェニル]−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、および
(b)治療上有効量の第二の抗新生物剤
を含んでなる医薬組成物を投与することを含む方法。 - (a)神経芽細胞腫に対して有効な量の式Iの4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル−アミノ)フェニル]−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、および
(b)治療上有効量の第二の抗新生物剤
を含んでなる組合せ剤。 - 第二の抗新生物薬(b)が、ビンクリスチン、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、エトポシドおよびイホスファミドからなる群から選択される、請求項9または10に記載の方法または組合せ剤。
- 組合せパートナーが相乗的に有効な量で存在する、請求項10または11に記載の組合せ剤。
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