CN110494166A - 组合疗法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及特别地用于在增殖性疾病的治疗中使用的药物组合，其包含(a)如本文定义的Raf抑制剂或其药学上可接受的盐；以及(b)MEK抑制剂，特别是曲美替尼。本发明还涉及这种组合用于制备治疗增殖性疾病的药物的用途；涉及在有需要的受试者中治疗增殖性疾病的方法，该方法包括向所述受试者给予联合治疗有效量的所述组合；涉及这种组合用于治疗增殖性疾病的用途；涉及包含这种组合和其商业包装的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及药物组合，其包含(a)Raf抑制剂，该Raf抑制剂选自由以下组成的组：如本文定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或如本文定义的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐；以及(b)MEK抑制剂(特别是曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明还涉及药物组合，其包含(a)Raf抑制剂，该Raf抑制剂选自由以下组成的组：如本文定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或如本文定义的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐；以及曲美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及用于在增殖性疾病(特别是癌症)的治疗中使用的此类组合，涉及此类组合用于制备治疗增殖性疾病(特别是癌症)的药物的用途；涉及在有需要的受试者中治疗增殖性疾病(特别是癌症)的方法，该方法包括向所述受试者给予共同治疗有效量的所述组合；涉及此类组合用于治疗增殖性疾病(特别是癌症)的用途；涉及包含此类组合和其商业包装的药物组合物。
本发明还涉及如本文定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或如本文定义的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在与MEK抑制剂(特别是曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合疗法中使用。本文还提供了MEK抑制剂(特别是曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在与如本文定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合疗法中使用，或用于在与如本文定义的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的组合疗法中使用。
背景技术
RAS/RAF/MEK/ERK或MAPK途径是驱动细胞增殖、分化和存活的关键信号传导级联。该途径的失调是许多肿瘤发生实例的基础。该途径被胞外信号激活，胞外信号进而诱导小G蛋白RAS以将GDP交换为GTP。激活的RAS小胍三磷酸酶(GTP酶)促进RAF(本文中也称为“Raf”)家族蛋白(ARAF、BRAF和CRAF，也称为RAF1)的激活。激活的RAF蛋白导致MEK1/2蛋白的磷酸化和激活，这些MEK1/2蛋白随后使胞外信号调节的激酶(ERK)磷酸化并将其激活。ERK1/2蛋白使多种底物(包括多个转录因子)磷酸化，并调节关键的细胞活性(包括增殖、分化、迁移、存活和血管生成)。
MAPK途径的异常信号传导或不当激活已显示于多种肿瘤类型(包括黑色素瘤、肺癌和胰腺癌)中，并且可以通过几种不同的机制发生，包括激活RAS和BRAF(V-Raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1)中的突变。RAS是GTP酶的超家族，包括KRAS(v-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)，它是受调节的信号传导蛋白，可以由各种单点突变(称为功能获得性突变)发动(激活)。RAS突变，特别是功能获得性(GOF)突变，已在9％-30％的所有癌症中检测到，其中KRAS突变的患病率最高(86％)，其次是NRAS(11％)，而且很少发生的是HRAS(3％)(Cox AD，等人，Nat Rev Drug Discov[自然评论药物发现]2014；13(11)：828-51)。激活的KRAS突变还常见于黑色素瘤(Fedorenko IV，等人，Br J Cancer[英国癌症杂志]2015；112(2)：217-26)、胰腺癌(di Magliano MP和Logsdon CD，Gastroenterology[肠胃病学]2013；144(6)：1220-9)、结肠直肠癌(KnickelbeinK和Zhang L，Genes Dis[基因与疾病杂志]2015；2(1)：4-12)和卵巢癌(Nakayama N，等人，Br J Cancer[英国癌症杂志]2008；99(12)：2020-8)中。
靶向RAS的下游效应物(例如RAF、MEK和ERK激酶)的抑制剂在RAS驱动的肿瘤中未显示出显著的临床活性。例如，在BRAFV600-突变型黑色素瘤中有效的RAF抑制剂(如维莫非尼(vemurafenib))在RAS突变型癌症中是无效的。因此目前不存在针对KRAS-突变型肿瘤和NRAS-突变型肿瘤的有效疗法。特别地，与BRAF突变型黑色素瘤不同，不存在针对NRAS突变型黑色素瘤患者的经批准的靶向疗法。来自MEK1/2抑制剂试验的最新数据显示无进展存活期的小幅增加，但这些患者中的总体存活率没有改善(Dummer等人，Lancet Oncol[柳叶刀肿瘤学]，18，435-445，2017)。
虽然已经证明MAPK抑制剂的一些纵向组合是有益的，但并不总是可以预测可能组合的各种排列中的任一者是否具有临床益处。例如，最近报道了MEK抑制剂卡比替尼(cobimetinib)与ERK1/2抑制剂GDC-0994的组合导致重叠和累积毒性，根据诸位作者所述，这将限制这种特定组合的进一步发展(Weekes等人2017，AbstractCT107：AACR AnnualMeeting 2017[摘要CT107：AACR 2017年年会]；2017年4月1-5日，Combinations[组合])。
肺癌是影响全球男性和女性的常见癌症。NSCLC是最常见的肺癌类型(大致85％)，其中近似70％的患者在诊断时呈现出疾病晚期(IIIB期或IV期)。约30％的NSCLC肿瘤含有激活的KRAS突变，并且这些突变与对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI)的抗性相关联(Pao W，等人，PLoS Med[公共科学图书馆医学]2005；2(1)：e17)。迄今为止，对于患有具有KRAS突变的NSCLC和患有具有BRAF突变(除V600E之外)的NSCLC的患者，没有可用的经批准的靶向疗法。
黑色素瘤是一种影响全球男性和女性的常见癌症。50％的转移性皮肤黑色素瘤患者具有BRAF激活突变，并且20％的这些患者具有NRAS激活突变(Zhang等人，Pigment CellMelanoma Res[色素细胞黑色素瘤研究]2016；29：266-283。NRAS突变被确定为在诊断为IV期黑色素瘤后具有较短存活期的独立预测因子(predictor)(Jakob JA等人(2012)，Cancer[癌症]，第118卷，第16期，第4014-4023页)。
因此，对KRAS和NRAS的直接抑制仍然具有挑战性，并迄今为止对于患有KRAS-突变型癌症(如KRAS突变型NSCLC)和NRAS-突变型癌症(如NRAS突变型黑色素瘤)的患者，没有可用的经批准的靶向疗法。因此，存在对于安全的、耐受性良好的和/或伴有较少的不良副作用(如皮疹)的靶向疗法的需要。还需要在临床环境中产生持久和持续应答的疗法。
发明内容
现已发现，MEK抑制剂和选择性Raf抑制剂(该Raf抑制剂有效抑制CRAF和BRAF两者的活性，例如，如本文定义的具有式(I)的化合物)的组合在阻断BRAF-突变型肿瘤和RAS-突变体驱动的肿瘤发生中可能是有效的。发现具有式(I)的化合物和曲美替尼的组合在MAPK-突变型癌细胞系(例如NRAS-突变型细胞系和KRAS-突变型细胞系)中是具有协同作用的。基于本文所述的发现，Raf抑制剂(特别是CRAF-抑制剂和BRAF-抑制剂，如具有式(I)的化合物)与MEK抑制剂(例如，曲美替尼)的组合在患有RAS-突变型肿瘤的患者中可能是特别有效的并且不易受抗性的影响。
具有式(I)的化合物与曲美替尼的组合还显示出在人KRAS突变型NSCLC、CRC和PDAC异种移植物模型和人NRAS突变型黑色素瘤异种移植物模型中与任一单一药剂疗法相比增加的抗肿瘤应答。具有式(II)的化合物与曲美替尼的组合显示出在人HPAFII胰腺异种移植物小鼠模型中与任一单一药剂疗法相比增加的肿瘤应答功效。因此，具有式(I)的化合物或具有式(II)的化合物，单独地或与MEK抑制剂组合，可以用于治疗患有MAPK途径改变的癌症的患者。此类癌症包括KRAS-突变型NSCLC(非小细胞肺癌)、KRAS-突变型胰腺癌(例如，KRAS-突变型胰腺导管腺癌(PDAC))、KRAS-突变型CRC(结肠直肠癌)和NRAS-突变型黑色素瘤。
因此本发明提供了药物组合，其包含：(a)Raf抑制剂，该Raf抑制剂选自由以下组成的组：(i)如本文定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)如本文定义的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐；以及(b)MEK抑制剂(特别是曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明还提供了用于在增殖性疾病的治疗中使用的这种组合。
此外，本发明提供了：
(a)Raf抑制剂，该Raf抑制剂选自由以下组成的组：(i)如本文定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，(ii)如本文定义的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在与MEK抑制剂(特别是曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合疗法中使用；以及
(b)MEK抑制剂(特别是曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在与Raf抑制剂的组合疗法中使用，该Raf抑制剂选自由以下组成的组：(i)如本文定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)如本文定义的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
具有式(I)的化合物是具有以下结构的化合物：
具有式(II)的化合物是具有以下结构的化合物：
本发明进一步提供了特别是用于在增殖性疾病的治疗中同时、单独或顺序地使用的药物组合，该药物组合包含如本文定义的Raf抑制剂化合物或其药学上可接受的盐以及MEK抑制剂(特别是曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂。
在另一个优选的实施例中，本发明的药物组合包含：(a)Raf抑制剂即具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；以及(b)曲美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物(特别是其溶剂化物)。
在另一个优选的实施例中，本发明的药物组合包含：(a)Raf抑制剂即具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐；以及(b)曲美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物(特别是其溶剂化物)。
本发明特别涉及用于在癌症的治疗中使用的本发明组合，其特征在于激活MAPK途径中的突变，并且特别是RAS(例如，KRAS或NRAS)和/或BRAF中的一个或多个突变。
本发明还提供了本发明的组合用于治疗增殖性疾病(特别是癌症)的用途。特别地，本发明的组合可用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、胰腺导管腺癌(PDAC)、***、卵巢癌或结肠直肠癌(CRC)。
本发明还提供了本发明的组合用于制备治疗增殖性疾病(特别是癌症)的药物的用途。
本发明还提供了治疗增殖性疾病的方法，该方法包括同时地、单独地或顺序地向有需要的受试者给予本发明的组合，该组合的量对于所述增殖性疾病具有联合治疗有效性。
本发明还提供了药物组合物或组合制剂，其包含一定量的本发明组合(该量对增殖性疾病具有联合治疗有效性)，以及任选地至少一种药学上可接受的载体。
本发明还提供了用于在增殖性疾病的治疗中使用的组合制剂，其包含(a)一个或多个剂量单位的Raf抑制剂，该Raf抑制剂选自由以下组成的组：(i)具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐；以及(b)一个或多个剂量单位的MEK抑制剂(特别是曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供了商业包装，该商业包装包含作为活性成分的本发明的组合和说明书，用于向有需要的患者同时地、单独地或顺序地给予，用于在增殖性疾病，优选非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、胰腺导管腺癌(PDAC)、***、卵巢癌或结肠直肠癌(CRC)的治疗中使用。
本发明还提供了商业包装，该商业包装包含Raf抑制剂，该Raf抑制剂选自由以下组成的组：(i)具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)具有式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐；以及用于在增殖性疾病的治疗中与MEK抑制剂(特别是曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物同时地、单独地或顺序地使用的说明书。
下面进一步详细描述了本发明的各个方面。另外的定义在整个申请书中陈述。
附图说明
图1-4.在小鼠的图1)Calu-6(KRAS(Q61K)突变体)、图2)NCI-H358(KRAS(G12C)突变体)、图3)HLUX1156(KRAS(G12C)突变体)和图4)NCI-H727(KRAS(G12V)突变体)异种移植物肺癌肿瘤模型中的具有式(I)的化合物。具有皮下异种移植物的动物接受用如所示的具有式(I)的化合物的治疗。如所示，每日(qd或QD)、每日两次(bid或BID)或每隔一日(q2d或Q2D)口服(PO)给予化合物。通过评估治疗组相比媒介物处理的组中的肿瘤体积百分比(％T/C)或肿瘤消退百分比(即，与起始体积相比，治疗后的肿瘤体积(％消退)(在图1-4中表示为“％Reg”或“-％Reg”)来确定抗肿瘤活性。SEM＝平均值的标准误差，PBS＝磷酸盐缓冲盐水。
图5和6描绘了在小鼠的Calu-6异种移植物肿瘤模型中，组合使用的具有式(I)的化合物和MEK抑制剂曲美替尼的功效。具有Calu-6的皮下异种移植物的动物接受用如所示的具有式(I)的化合物和/或曲美替尼的治疗。示出了应答的深度(图5)和持久性(图6)二者。如所示，每日(qd)或每隔一日(q2d)口服给予化合物。通过评估治疗组相比媒介物处理的组的肿瘤体积百分比(％T/C)或与起始体积相比的肿瘤消退百分比(％消退，在图2A-2B中表示为“％Reg”)来确定抗肿瘤活性。
图7.将具有不同BRAF或RAS突变的细胞系用指定浓度的DMSO、达拉菲尼或具有式(II)的化合物处理2小时。通过蛋白质印迹分析测量对MEK或ERK磷酸化的抑制。具有式(II)的化合物抑制具有BRAF、NRAS或KRAS突变的肿瘤细胞中癌基因信号传导和增殖，伴随最小的反常活化(paradoxical activation)。
图8.用达拉菲尼(上图)或具有式(II)的化合物(下图)治疗5天后，测定细胞系的生长抑制。
图9.在通过具有式(II)的化合物或达拉菲尼进行抑制剂治疗3天后，在357个人癌细胞系中的生长抑制的IC50值的点状图。虚线表示5μM的IC50，将其用作细胞系对抑制剂的敏感性的截止值。BRAF突变体细胞、KRAS突变体细胞、NRAS突变体细胞或野生型(WT)细胞中针对每种抑制剂的敏感性和抗性细胞系的数量在图下方显示。进行费希尔(Fisher)精确检验以确定BRAF或RAS突变型细胞系相比WT细胞系中的抑制剂活性的统计学显著性。
图10.在Calu-6荷瘤动物中，在给予单剂量的媒介物或增加剂量的具有式(II)的化合物后，在指定的时间点处收集肿瘤样品来测定磷酸化的MEK(pMEK)水平。pMEK水平被表示为在每个时间点处与媒介物对照相比，治疗组中的pMEK/总MEK比率。
图11.在用四个剂量水平的媒介物或具有式(II)的化合物治疗后，测量Calu-6肿瘤异种移植物生长抑制。肿瘤体积被表示为来自每治疗组的6只动物的平均肿瘤体积±平均值的标准误差(SEM)。具有Calu-6的皮下异种移植物的动物接受用如所示的具有式(II)的化合物的治疗。每日给予(qd)具有式(II)的化合物。通过评估治疗组相比媒介物处理的组的肿瘤体积百分比(％T/C)或与起始体积相比的肿瘤消退百分比(％消退，在图11中表示为“％Reg”)来确定抗肿瘤活性。
图12.在一组23个NSCLC患者衍生的异种移植物(PDX)模型中评估具有式(II)的化合物的体内抗肿瘤活性，表示为与初始肿瘤体积相比在测量时肿瘤体积的变化％，正值表示肿瘤生长，负值表示肿瘤消退。将具有式(II)的化合物按60mg/kg或200mg/kg每日一次口服给药(由表示)。每个肿瘤都标有BRAF或RAS突变状态。在一组NSCLC PDX模型中包括对紫杉醇的肿瘤应答，用于比较。GOF＝功能获得型，WT＝野生型。
图13.评估具有式(II)的化合物和曲美替尼在HPAF-II(KRAS(G12D)突变体)胰腺衍生细胞中的抗增殖组合活性。左上图：剂量矩阵表示在处理5天后，具有式(II)的化合物、曲美替尼和其组合相对于DMSO的生长抑制百分比。右上图：过量抑制值表示组合效应与使用罗威(Loewe)模型计算的两种单一药剂的加和效应之间的偏差。显示了计算的罗威(Loewe)协同作用评分。下图：剂量矩阵数据的等效线图分析，深灰色线代表数据点，并且浅灰色线代表加和性。显示了在50％生长抑制处的经计算的罗威组合指数(CI)。
图14.在HPAF-II异种移植物模型中，具有式(II)的化合物和曲美替尼作为单一药剂或组合的体内活性。如通过DUSP6(双特异性磷酸酶6)mRNA水平测量的，在单剂量治疗后的信号传导抑制。另外，可以通过监测指示MAP激酶途径抑制的生物标记来确定有效剂量。特别地，DUSP6是此途径的已知生物标记，并且已经显示DUSP6的体内水平响应于具有式(II)的化合物而下降，这与具有式(II)的化合物的有效血浆水平相关联。
将DUSP6水平表示为在相对于对照基因RPLPO标准化之后，与媒介物组相比的百分比变化。
图15.在HPAF-II异种移植物模型中，具有式(II)的化合物和曲美替尼作为单一药剂或组合的体内活性。如所示，在治疗十天后的体内肿瘤生长。每日给予(qd)化合物。通过评估治疗组相比媒介物处理的组中的肿瘤体积百分比(％T/C)或与起始体积相比的肿瘤消退百分比(％消退，在图15中表示为“％Reg”)来确定抗肿瘤活性。
图16.在HCT116异种移植物模型中，具有式(I)的化合物(图中的化合物I)和曲美替尼作为单一药剂或组合的体内活性。如所示，在治疗十七天后的体内肿瘤生长。每日(qd)或每隔一日(q2d)给予化合物。通过评估治疗组相比媒介物处理的组中的肿瘤体积百分比(％T/C)或与起始体积相比的肿瘤消退百分比(％消退，在图16中表示为“％Reg”)来确定抗肿瘤活性。
图17.在2043异种移植物模型中，具有式(I)的化合物(图中的化合物I)和曲美替尼作为单一药剂或组合的体内活性。如所示，在治疗21天后的体内肿瘤生长。每日(qd)或每隔一日(q2d)给予化合物。通过评估治疗组相比媒介物处理的组中的肿瘤体积百分比(％T/C)或与起始体积相比的肿瘤消退百分比(％消退，在图17中表示为“％Reg”)来确定抗肿瘤活性。
图18.在SKMEL30异种移植物模型中，具有式(I)的化合物(图中的化合物I)和曲美替尼作为单一药剂或组合的体内活性。如所示，在治疗22天后的体内肿瘤生长。每日(qd)或每日两次(bid)给予化合物。通过评估治疗组相比媒介物处理的组中的肿瘤体积百分比(％T/C)或与起始体积相比的肿瘤消退百分比(％消退，在图18中表示为“％Reg”)来确定抗肿瘤活性。
图19.在20667异种移植物模型中，具有式(I)的化合物(图中的化合物I)和曲美替尼作为单一药剂或组合的体内活性。如所示，在治疗(单一药剂)17天后和组合治疗31天后的体内肿瘤生长。每日(qd)或每日两次(bid)给予化合物。通过在第34天对于单一药剂评估治疗组相比媒介物处理的组中的肿瘤体积(％T/C)或在第48天对于组合评估与起始体积相比的肿瘤消退百分比(％消退，在图19中表示为“％Reg”)来确定抗肿瘤活性。
图20.在21124异种移植物模型中，具有式(I)的化合物(图中的化合物I)和曲美替尼作为单一药剂或组合的体内活性。如所示，在治疗21天后的体内肿瘤生长。每日(qd)或每日两次(bid)给予化合物。通过评估治疗组相比媒介物处理的组中的肿瘤体积百分比(％T/C)或与起始体积相比的肿瘤消退百分比(％消退，在图20中表示为“％Reg”)来确定抗肿瘤活性。
图21.在20864异种移植物模型中，具有式(I)的化合物(图中的化合物I)和曲美替尼作为单一药剂或组合的体内活性。如所示，在治疗(单一药剂)14天后和组合治疗36天后的体内肿瘤生长。每日(qd)或每日两次(bid)给予化合物。通过在第33天对于单一药剂评估治疗组相比媒介物处理的组中的肿瘤体积(％T/C)或在第55天对于组合评估与起始体积相比的肿瘤消退百分比(％消退，在图21中表示为“％Reg”)来确定抗肿瘤活性。
具体实施方式
本发明涉及特别地用于在增殖性疾病的治疗中使用的药物组合，其包含(a)Raf抑制剂，该Raf抑制剂选自由以下组成的组：(i)如本文定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)如本文定义的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐；以及(b)MEK抑制剂。
如本文使用的，术语“Raf抑制剂”是指B-Raf蛋白激酶(本文也称为b-RAF、BRAF或b-Raf)和C-Raf蛋白激酶(本文也称为c-RAF、CRAF或c-Raf)的三磷酸腺苷(ATP)竞争性抑制剂，其选择性地靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶B-Raf或C-Raf中的至少一种活性。Raf抑制剂优选地抑制Raf单体和Raf二聚体两者。
如本文使用的，Raf抑制剂选自由以下组成的组：(i)如本文定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)如本文定义的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
具有式(I)的化合物具有以下结构：
为方便起见，将该化合物及其盐的组统称为“具有式(I)的化合物”或“化合物(I)”，意指提及“具有式(I)的化合物”或“化合物(I)”将指可替代的任何化合物或其药学上可接受的盐。
Raf抑制剂即具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐描述于WO 2014/151616(通过引用以其全文特此并入)中，并且其制备方法已描述于例如其中的实例1156中。
具有式(II)的化合物具有以下结构：
为方便起见，将该化合物及其盐的组统称为“具有式(II)的化合物”或“化合物(II)”，意指提及“具有式(II)的化合物”或“化合物(II)”将指可替代的任何化合物或其药学上可接受的盐。
Raf抑制剂即具有式(II)的化合物及其药学上可接受的盐描述于WO 2014/151616(通过引用以其全文特此并入)中，并且其制备方法已描述于例如其中的实例131中。
在基于细胞的测定中，Raf抑制剂即具有式(I)的化合物和具有式(II)的化合物在以下细胞系中表现出抗增殖活性，所述细胞系包含激活MAPK信号传导的各种突变。在体内，用具有式(I)的化合物或具有式(II)的化合物的治疗在若干个KRAS-突变型模型中产生肿瘤消退，这些模型包括NSCLC衍生的Calu-6(KRAS Q61K)和NCI-H358(KRAS G12C)。总体而言，以良好耐受的剂量观察到的具有式(I)的化合物或具有式(II)的化合物的体外和体内MAPK-途径抑制和抗增殖活性表明，具有式(I)的化合物或具有式(II)的化合物在肿瘤患者中可以具有抗肿瘤活性(所述肿瘤在MAPK途径中具有激活的病变)。此外，具有式(I)的化合物和具有式(II)的化合物是B-Raf和C-Raf两者的2型ATP竞争性抑制剂，其使激酶袋(kinase pocket)保持无活性构象，从而减少许多B-Raf抑制剂所见的反常活化，并阻断突变体Ras-驱动的信号传导和细胞增殖。具有式(I)的化合物和具有式(II)的化合物在许多MAPK驱动的人癌细胞系和异种移植物肿瘤中表现出功效，这些异种移植物肿瘤代表在KRAS、NRAS和BRAF癌基因方面具有人病变的模型肿瘤。
本发明的药物组合进一步包含MEK抑制剂。术语“MEK抑制剂”在本文中被定义为是指靶向、降低或抑制MAP/ERK激酶1和2(MEK1/2)的至少一种活性的化合物。
用于在本发明的组合中使用的合适的MEK抑制剂包括但不限于
a)曲美替尼(N-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-3，4，6，7-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基}苯基)乙酰胺)，也称为JPT-74057或GSK1 120212，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。曲美替尼披露于PCT公开号WO 2005/121142(将其通过引用以其全文特此并入)的实例4-1中。作为单一疗法，曲美替尼已被批准用于治疗具有B-Raf V600E或V600K突变的不可切除性或转移性恶性黑色素瘤，并且该化合物可从诺华公司(Novartis AG)以商品名商购获得。
b)PD0325901(辉瑞公司(Pfizer))(在PCT公开号WO 02/06213中披露)；PD184352(辉瑞公司)；瑞法替尼(Refametinib)(也称为RDEA119或Bay 86-9766)；卡比替尼，也称为XL518，并且可从罗氏公司(Roche)以商品名商购获得；AS-701255(默克雪兰诺公司(Merck Serono))；AS-701173(默克雪兰诺公司)；匹玛舍替(Pimasertib)，也称为AS-703026或MSC1936369B(默克雪兰诺公司)；RDEA436(阿尔代亚生物科学公司(ArdeaBiosciences))；RO4987655，也称为RG7167(罗氏公司)；和/或RG7420，也称为GDC-0623(罗氏公司)，或其药学上可接受的盐。
优选地，MEK抑制剂是曲美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些优选的实施例中，曲美替尼呈二甲基亚砜溶剂化物的形式。在一些实施例中，曲美替尼呈钠盐的形式。适合地，曲美替尼呈溶剂化物的形式，该溶剂化物选自：水合物、乙酸、乙醇、硝基甲烷、氯苯、1-戊醇、异丙醇、乙二醇和3-甲基-1-丁醇。可以由本领域技术人员根据WO 2005/121142的描述制备这些溶剂化物和盐形式。
本发明进一步涉及特别地用于在增殖性疾病的治疗中同时地、单独地或顺序地使用的药物组合，其包含(a)Raf抑制剂，该Raf抑制剂选自由以下组成的组：(i)如本文定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)如本文定义的具有式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐；以及(b)MEK抑制剂。
在下面和整个申请中定义所选择的术语。使用标准命名法描述本发明的化合物。除非另外限定，否则本文使用的所有技术术语和科学术语均具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。除非另有说明，否则以下通用定义应当适用于本说明书：
如本文使用的，术语“本发明的组合”是指组合给予，其包含(a)Raf抑制剂，该Raf抑制剂选自由以下组成的组：(i)如本文定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)如本文定义的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐；以及(b)MEK抑制剂(优选曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。Raf抑制剂即具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和MEK抑制剂(优选曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或者Raf抑制剂即具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、和MEK抑制剂(优选曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以根据本发明通过同时给予包含这两种化合物的单一药物组合物而组合使用。可替代地，能以分开的药物组合物单独给予该组合，每种药物组合物以顺序方式包含Raf抑制剂和MEK抑制剂中的一种，其中例如，首先给予Raf抑制剂或MEK抑制剂，并且接下来给予另一种。这种顺序给予可以在时间上接近(例如，同时地)或在时间上远离。
除非本文另外指示或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中，如本文使用的术语“一个/种(a/an)”和“该(the)”以及类似提及应解释为包括单数和复数二者。当复数形式用于化合物、盐等时，这也意指单数的化合物、盐等。
除非上下文另有明确说明，否则术语“或”在本文中用于表示术语“和/或”并且可与术语“和/或”互换使用。
“约”和“大约”通常表示在给定测量的性质或精度的情况下测量的量的可接受的误差度。示例性误差度在给定值或值范围的20％内，典型地在10％内，并且更典型地，在5％内。当将本文中的剂量描述为“约”指定量时，实际剂量可以从所述量变化高达10％：这种“约”的使用承认，给定剂型中的精确量可能由于各种原因而与预期量略有不同，但不会实质上影响所给予化合物的体内作用。
当将本文中的剂量描述为指定量时，即，不使用术语“约”，实际剂量可以从所述量变化高达10％(优选高达5％)：这种使用承认，给定剂型中的精确量可能由于各种原因而与预期量略有不同，但不会实质上影响所给予化合物的体内作用。
除非另外指明，否则术语“包含”和“包括”在本文中以其开放式和非限制性的含义使用。
“组合”或“与......组合”并不旨在暗示必须物理混合或同时给予疗法或治疗剂和/或配制这些治疗剂用于一起递送，尽管这些递送方法在本文所述的范围内。这些组合中的治疗剂可以与一种或多种其他另外的疗法或治疗剂同时、在其之前或之后给予。可以按任何顺序给予治疗剂。一般而言，每种药剂将以针对该药剂所确定的剂量和/或时间排程给予。还应理解，该组合中使用的另外的治疗剂可以按单一组合物一起给予或按不同组合物单独给予。一般而言，预期组合中使用的另外的治疗剂以不超过它们单独使用时的水平使用。在一些实施例中，组合中使用的水平将低于单一药剂疗法中使用的水平。
本发明的组合具有治疗或保护功能或两者。例如，可以将这些分子给予人受试者，以治疗和/或预防多种障碍，如本文所述的癌症。
如本文使用的，术语“组合”、“治疗性组合”或“药物组合”是指在一个剂量单位形式中的固定组合、或非固定组合、或用于组合给予的成套试剂盒(kit of parts)，其中两种或更多种治疗剂可以一起、在同一时间独立地或在时间间隔内单独地给予，尤其在这些时间间隔允许组合配偶体显示合作(例如协同)效应的情况下。
术语“组合疗法”是指给予两种或更多种治疗剂以治疗本披露中描述的***症或障碍。这种给予涵盖以基本上同时的方式共同给予这些治疗剂，如以具有固定比率的活性成分的单个配制品给予或以每种活性成分的单独配制品(例如，胶囊和/或静脉内配制品)给予。此外，这种给予也涵盖在大致相同的时间或在不同的时间以顺序或单独的方式使用每种类型的治疗剂。无论活性成分是作为单一配制品给予还是以分开的配制品给予，将药物作为同一疗程的一部分给予同一患者。在任何情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病症或障碍方面提供有益作用。
在本发明的含义内，同时的治疗性使用是指通过相同途径并同时或基本上同时给予至少两种活性成分。
在本发明的含义内，单独使用特别是指通过不同途径同时或基本上同时给予至少两种活性成分。
顺序的治疗性使用是指在不同的时间给予至少两种活性成分，给予途径相同或不同。更特别地，给予方法意指根据该方法，在一种或多种其他活性成分开始给予之前进行一种活性成分的全部给予。
如本文使用的，术语“固定组合”、“固定剂量”和“单一配制品”是指配制的单一载体或媒介物或剂型，以向患者递送一定量的两种治疗剂，该量对于癌症的治疗具有联合治疗有效性。单一媒介物被设计为递送一定量的每种药剂连同任何药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施例中，媒介物是片剂、胶囊剂、丸剂或贴剂。在其他实施例中，媒介物是溶液或悬浮液。
术语“非固定组合”或“成套试剂盒”意指本发明组合的治疗剂作为分开的实体同时地、并行地或顺序地给予至患者(没有特定的时间限制)，其中这种给予在有需要的受试者体内提供治疗有效水平的两种化合物。后者也适用于混合物疗法，例如三种或更多种活性成分的给予。
如本文使用的，术语“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内适合用于与受试者(例如，哺乳动物或人)的组织相接触而无过度毒性、刺激、过敏反应和其他问题或并发症，并且与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文使用的，术语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”包括如本领域技术人员应已知的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料、类似材料及其组合。除了与活性成分不相容的常规载体外，预期其他常规载体均可以用于治疗性组合物或药物组合物中。
术语“药物组合物”在本文中被定义为是指包含有待给予受试者(例如，哺乳动物或人)的至少一种治疗剂的混合物或溶液，以治疗影响该受试者的特定疾病或病症。本发明的药物组合可以配制成合适的药物组合物用于肠内或肠胃外给予，例如糖衣片剂、片剂、胶囊或栓剂或安瓿剂。如果未另外指明，那么这些以本身已知的方式进行制备，例如借助各种常规的混合、粉碎、直接压片、制粒、糖包衣、溶解、冻干方法或对本领域技术人员来说显而易见的制造技术。应当理解，包含在每种剂型的单独剂量中的组合配偶体的单位含量本身不必构成有效量，因为必需的有效量可以通过给予多个剂量单位达到。该药物组合物可以含有约0.1％至约99.9％、优选地约1％至约60％的一种或多种治疗剂。本领域普通技术人员可以关于剂型的特定所希望的特性，通过常规实验而没有任何不适的负担来选择前述载体中的一种或多种。所使用的每种载体的量可以在本领域常规的范围之内变化。以下参考文献披露了用于配制口服剂型的技术和赋形剂：The Handbook of PharmaceuticalExcipients[药物赋形剂手册]，第4版，Rowe等人，编辑，American PharmaceuticalsAssociation[美国医药协会](2003)；和Remington：the Science and PracticeofPharmacy[雷明顿：药物科学与实践]，第20版，Gennaro，编，Lippincott Williams和Wilkins(2003)。这些任选的附加的常规载体可以掺入到口服剂型中，方式为在制粒之前或期间将一种或多种常规载体掺入到初始混合物中，或将一种或多种常规载体与包含所述药剂组合的颗粒或呈口服剂型的所述药剂组合的单独药剂组合。在后一个实施例中，该组合的混合物可以进一步共混(例如通过V-共混器)，然后压制或模塑成片剂(例如整块片剂)、用胶囊包封，或填充到小袋中。
药物组合物可以按每单位剂量包含预定量的活性成分的单位剂型呈现。在某些实施例中，单位剂量包括一种或多种媒介物，使得每种媒介物包括有效量的至少一种治疗剂连同药学上可接受的载体和赋形剂。在一些实施例中，单位剂量是在相同时间给予患者的一种或多种片剂、胶囊、丸剂、注射剂、输注剂、贴剂等。如本领域技术人员已知的，活性成分/剂量的量将取决于所治疗的病症；给予途径；以及患者的年龄、体重和健康状况。优选的单位剂量组合物是含有活性成分的每日剂量或亚剂量、或其适当部分的那些。此外，此类药物组合物可以通过药学领域熟知的任何方法制备。
本发明的药物组合物可以包括“治疗有效量”或“有效量”的本发明化合物。治疗剂组合的术语“药学有效量”、“治疗有效量”或“临床有效量”是以必要的剂量和在必要的时间段内足以提供超过用该组合治疗的障碍的临床可观察的体征和症状的基线的、可观察的或临床上显著改善的量。治疗有效量将根据以下因素而变化：如个体的疾病状态、年龄、性别、和体重。治疗有效量也是治疗有益效果超过治疗剂的任何毒性或有害作用的量。“治疗有效剂量”优选地以所需方式调节可测量的参数，例如肿瘤生长速率或疾病进展。可以在预测人肿瘤中的功效的动物模型***中评估化合物调节可测量参数的能力，以帮助建立合适的剂量水平和方案。可替代地，组合物的此性质可以通过使用本领域技术人员已知的体外测定检查化合物调节不希望的参数的能力来评估。
如本文使用的，术语“联合治疗活性”或“联合治疗作用”意指可以将治疗剂在其优选的时间间隔内联合地、单独地或顺序地给予，使得待治疗的受试者(特别是人)仍显示出(优选地协同性)相互作用(联合治疗作用)。情况是否如此尤其可以通过以下方式确定：跟踪化合物的血液水平，证实两种化合物至少在某些时间间隔期间皆存在于待治疗的人的血液中。
如本文使用的，术语“药剂”应理解为意指在组织、***、动物、哺乳动物、人或其他受试者中产生所希望作用的物质。还应理解，“药剂”可以是单一化合物、或两种或更多种化合物的组合或组合物。
术语“增殖性疾病”优选地是癌症。
如本文使用的，术语“癌症”是指以异常细胞的不希望和不受控制的生长为特征的疾病。癌细胞可以局部或通过血流和淋巴***扩散到身体的其他部位。如本文使用的，术语“癌症”或“肿瘤”包括恶化前的癌症和肿瘤以及恶性癌症和肿瘤。术语“癌症”在本文中用于意指广谱的肿瘤，包括所有实体瘤和血液恶性肿瘤。
“口服剂型”包括开处方或意欲用于口服给予的单位剂型。
如本文使用的，术语“治疗(treat、treatment和treating)”是指由给予一种或多种疗法导致的障碍(例如增殖性障碍)的进展、严重性和/或持续时间的减少或缓解，或者障碍的一种或多种症状(适当地，一种或多种可辨别的症状)的缓解。在具体的实施例中，术语“治疗(treat、treatment和treating)”是指改善增殖性障碍的至少一种可测量的物理参数，如肿瘤的生长，这不一定是患者可辨别的。在其他实施例中，术语“治疗(treat、treatment和treating)”是指通过例如稳定可辨别的症状来物理地，或通过例如稳定物理参数来生理地，或通过两者，抑制增殖性障碍的进展。在其他实施例中，所述术语“治疗(treat、treatment和treating)”是指减少或稳定肿瘤大小或癌细胞计数。
在本披露的含义范围内，术语“治疗”还表示阻止、延迟发作(即在疾病的临床表现之前的时间段)和/或降低疾病发展或疾病恶化的风险。术语“保护”在本文中用于表示阻止、延迟或治疗，或者视情况而定既阻止、延迟又治疗受试者(例如哺乳动物或人)体内疾病的发展、持续或恶化。
如本文使用的，术语“受试者”或“患者”旨在包括易于患有癌症或任何障碍(直接或间接涉及癌症)或受其折磨的动物。受试者的实例包括哺乳动物，例如人、猿、猴、狗、乳牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在一个优选的实施例中，受试者是人，例如患有、有风险患有或潜在能患有增殖性疾病(例如癌症)的人。
术语“抑制”、“抑制剂”或“拮抗剂”包括给定分子或途径的某些参数(例如活性)的降低。例如，此术语包括将靶激酶(Raf或MEK)的活性抑制5％、10％、20％、30％、40％或更多。因此，抑制可以是但不必是100％。
如本文使用的，“盐”(其由“或其多种盐”或“或其一种盐”表示)可以单独存在或以与本发明组合的游离化合物(例如Raf抑制剂即具有式(I)的化合物、或Raf抑制剂即具有式(II)的化合物、或MEK抑制剂(优选曲美替尼))的混合物存在，并且优选地是药学上可接受的盐。优选由具有碱性氮原子的本发明组合的化合物与有机酸或无机酸形成此类盐，例如作为酸加成盐，尤其是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指保留化合物的生物有效性和特性的盐，并且这些盐典型地不是生物学上或其他方面不希望的。由于氨基基团的存在，该化合物可能能够形成酸加成盐。
合适的盐的列表可见于例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]”，第20版，Mack Publishing Company[马克出版公司]，Easton[伊斯顿]，Pa.[宾夕法尼亚州]，(1985)中，以及Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use[药用盐手册：特性、选择和使用]”(Wiley-VCH[威利-VCH出版社]，Weinheim[韦因海姆]，德国，2002)中。
出于分离或纯化的目的，还可能使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，仅使用药学上可接受的盐或游离化合物(适用于药物制剂形式的情况下)，并且因此这些是优选的。鉴于游离形式的新颖的化合物与呈其盐(包括例如在新颖化合物的纯化或鉴定中可用作中间体的那些盐)形式的化合物之间的密切关系，任何对游离化合物的提及应理解为在适当和方便的情况下也指相应的盐。在本发明的组合中使用的化合物的盐优选是药学上可接受的盐；形成药学上可接受的盐的合适的反荷离子是本领域已知的。除非文中另有说明或明确指出，否则提及本文提供的药物组合中有用的治疗剂包括化合物的游离碱和化合物的所有药学上可接受的盐。
如本文使用的，术语“溶剂化物”是指由溶质(在本发明中为曲美替尼)或其盐与溶剂形成的可变化学计量的复合物。出于本发明目的的此类溶剂不会干扰溶质的生物学活性。合适的溶剂的实例包括但不限于水、甲醇、二甲基亚砜、乙醇和乙酸。合适的药学上可接受的溶剂的实例包括但不限于水、乙醇和乙酸。
如本文使用的，术语“协同作用”是指两种药剂的作用，这两种药剂例如像，Raf抑制剂即具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和MEK抑制剂(优选曲美替尼)或其药学上可接受的盐；或Raf抑制剂即具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、和MEK抑制剂(优选曲美替尼)或其药学上可接受的盐，以产生如下作用，例如减缓癌症或其症状的症状进展，这比自身给予的每种药物的作用的简单加和要大。
在一个实施例中，本发明的组合包含(a)Raf抑制剂化合物，该化合物选自由以下组成的组：(i)具有式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，和
(ii)具有式(II)的化合物
或其药学上可接受的盐；以及(b)MEK抑制剂。
在一个实施例中，本发明的组合包含(a)Raf抑制剂即具有式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐；以及(b)MEK抑制剂。
在一个实施例中，本发明的组合包含(a)Raf抑制剂即具有式(II)的化合物
或其药学上可接受的盐；以及(b)MEK抑制剂。
在一个实施例中，本发明的组合包含(a)Raf抑制剂即具有式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐；和(b)MEK抑制剂，其选自下组，该组包含曲美替尼、PD0325901、PD184352、瑞法替尼、卡比替尼、AS-701255、AS-701173、匹玛舍替、RDEA436、RO4987655、RG 7167和RG7420，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施例中，本发明的组合包含(a)Raf抑制剂即具有式(II)的化合物
或其药学上可接受的盐；以及(b)MEK抑制剂，该MEK抑制剂选自包含曲美替尼、PD0325901、PD184352、瑞法替尼、卡比替尼、AS-701255、AS-701173、匹玛合替、RDEA436、RO4987655、RG 7167和RG7420、或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组。
在一个优选的实施例中，本发明的组合包含(a)Raf抑制剂化合物，该化合物选自由以下组成的组：
(i)具有式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，和
(ii)具有式(II)的化合物
或其药学上可接受的盐；以及(b)MEK抑制剂曲美替尼、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个非常优选的实施例中，本发明的组合包含(a)Raf抑制剂即具有式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐；以及(b)MEK抑制剂曲美替尼、或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，二甲基亚砜溶剂化物)。
在另一个优选的实施例中，本发明的组合包含(a)Raf抑制剂即具有式(II)的化合物
或其药学上可接受的盐；以及(b)MEK抑制剂曲美替尼、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
与细胞系和人异种移植物模型(Calu-6，参见实例)中的任一单一药剂疗法相比，本发明的组合证明了肿瘤应答的增加的深度和持久性，并因此对于治疗增殖性疾病(特别是癌症)可能是有效的。因此，本发明提供了使用Raf抑制剂(该Raf抑制剂选自由以下组成的组：具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐)与MEK抑制剂(并且特别是曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合的组合物和方法，用于治疗实体瘤，特别是具有一个或多个MAPK途径改变的肿瘤(例如，BRAF-突变型、KRAS-突变型和NRAS-突变型癌症)。
优选地，将这些治疗剂按治疗有效的剂量给予，当组合时其提供有益的作用。本发明特别涉及本发明的组合，其可用于向有需要的受试者进行单独、同时或顺序给予以治疗增殖性疾病。可替代地阐明，本发明特别涉及用于在增殖性疾病的治疗中使用的本发明的组合。
增殖性疾病的性质是多因素的。在某些情况下，可以组合具有不同作用机制的治疗剂。然而，仅考虑具有不同作用模式的治疗剂的任何组合并不一定导致具有有利作用的组合。
在本发明中，预期本发明的组合的给予会产生更有益的作用，例如协同的或改善的抗增殖作用，例如关于延缓进展或抑制增殖性疾病或其症状，并且还可以是另外有益的作用，例如与任一单一疗法相比时更少的副作用，例如改善的生活质量、或例如降低的发病率。
本发明的组合的治疗剂可以单独地、同时地或顺序地给予有需要的受试者。优选地，将这些治疗剂按治疗有效的剂量给予，当组合时其提供有益的作用。因此，在本发明的一个实施例中，本发明的组合用于在增殖性疾病(特别是癌症)的治疗中使用。
在一个实施例中，该增殖性疾病是癌症。术语“癌症”在本文中用于意指广谱的肿瘤，包括所有实体瘤和血液恶性肿瘤。癌症可以处于早期、中期或晚期阶段。癌症可以是局部晚期的或转移性的。
通过本文所述的组合疗法治疗的癌症可能在标准护理后已经进展，或者对于其没有有效的标准疗法。
通过本文所述的组合治疗的癌症可能不再对BRAF抑制剂(例如维莫非尼、达拉菲尼)和/或MEK抑制剂(例如卡比替尼和曲美替尼)的治疗有应答。例如，癌症可以是黑色素瘤，例如BRAFV600-突变型(包括BRAFV600E-突变型)黑色素瘤，其对于用达拉菲尼和曲美替尼的组合的治疗是难治的，或者其对于用卡比替尼和维莫非尼的组合的治疗是难治的。通过本文所述的组合治疗的NSCLC，例如BRAFV600-突变型(包括BRAFV600E-突变型)NSCLC，对于用BRAF抑制剂(例如达拉菲尼)和MEK抑制剂(例如曲美替尼)的组合的治疗是难治的。
在一个实施例中，癌症选自包含黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、结肠直肠癌(CRC)(包括MUTYH相关联的息肉病(MAP))、胰腺导管腺癌(PADC)、***和卵巢癌的组。
在一个实施例中，该增殖性疾病是非小细胞肺癌(NSCLC)。
在一个实施例中，该增殖性疾病是黑色素瘤。
在一个实施例中，该增殖性疾病是结肠直肠癌(CRC)，包括MUTYH相关联的息肉病(MAP)。
在一个实施例中，该增殖性疾病是胰腺导管腺癌(PADC)。
在一个实施例中，该增殖性疾病是***。
在一个实施例中，该增殖性疾病是卵巢癌。
本发明的组合特别地可用于治疗增殖性疾病，例如具有一个或多个丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径改变的癌症，例如KRAS-突变型肿瘤和NRAS-突变型肿瘤，并且特别地是，如本文所述的表达Ras的至少一种功能获得性突变的肿瘤，和/或如本文所述的Raf的至少一种功能获得性突变。
包括具有BRAF突变(包括V600D)的癌症或肿瘤。V600E、V600K和其他，例如具有至少一个V600E或其他BRAF突变的NSCLC(无论是典型的还是非典型的)，即BRAFV600E-突变型NSCLC或BRAF非V600E-突变型NSCLC。大多数BRAF突变聚集于两个区域：氨基端小叶(Nlobe)的富含甘氨酸的P环和激活区段，以及侧翼区。已经在多种癌症中检测到V600E突变，所述V600E突变是由于在核苷酸1799处胸腺嘧啶被腺嘌呤取代。这导致在密码子600处缬氨酸(V)被谷氨酸(E)取代(现在称为V600E)。BRAF-突变型黑色素瘤包括BRAFV600E-突变型和BRAFV600D-突变型黑色素瘤。
包括KRAS-突变型癌症或肿瘤。术语“KRAS-突变型”肿瘤或癌症包括展现突变的KRAS蛋白(特别是功能获得性KRAS-突变)的任何肿瘤；尤其是任何G12X、G13X、Q61X或A146XKRAS-突变型，其中X是除在该位置天然存在的氨基酸之外的任何氨基酸。例如，G12V突变意味着在密码子12处甘氨酸被缬氨酸取代。肿瘤中KRAS突变的实例包括Q61H、Q61K、G12V、G12C、G12D、G12R、G12S、G13D和A146T。因此，KRAS-突变型NSCLC包括具有至少一个对应于G12X、G13X、Q61X或A146X的KRAS突变，特别是选自Q61K、G12V、G12C和A146T NSCLC的至少一种KRAS突变的肿瘤。癌症可以处于早期、中期或晚期阶段。
KRAS-突变型癌症包括KRAS G12D-突变型卵巢癌；KRAS G12V-突变型或G13D-突变型结肠直肠癌；KRAS Q61H-突变型、KRAS Q61K-突变型、KRAS G12C-突变型、KRAS G12S-突变型或KRAS G12V-突变型NSCLC；KRAS G12D-突变型、G12V-突变型、或KRAS G12R-突变型胰腺癌。
包括NRAS突变型癌症或肿瘤。术语“NRAS-突变型”肿瘤或癌症包括展现突变的NRAS蛋白(特别是功能获得性NRAS-突变)的任何肿瘤；尤其是任何G13R、Q61K、Q61L、Q61RNRAS-突变型肿瘤。因此，NRAS-突变型黑色素瘤包括具有至少一个对应于Q61K、Q61L或Q61R的NRAS突变的黑色素瘤。癌症可以是NRAS QG13R-突变型黑色素瘤。癌症可以处于早期、中期或晚期阶段。癌症可以是局部晚期的或转移性的。
在本发明的一个实施例中，癌症的特征在于B-Raf中的一个或多个突变。
在另一个实施例中，癌症对于标准护理具有抗性或难治性。
在另一个实施例中，癌症对于用B-Raf抑制剂(例如，达拉菲尼)的治疗具有抗性或难治性。
在另一个实施例中，癌症对于用MEK抑制剂(例如，曲美替尼)的治疗具有抗性或难治性。
在另一个实施例中，癌症对于用B-Raf抑制剂(例如，达拉菲尼)和MEK抑制剂(例如，曲美替尼)的治疗具有抗性或难治性。
在一个实施例中，癌症的特征在于选自包含BRAF和KRAS蛋白的组的至少一个突变。
在一个实施例中，癌症的特征在于选自由以下组成的组的突变：BRAF、NRAS、KRAS突变和其组合。
在一个实施例中，本发明的组合涉及用于治疗增殖性疾病(特别是癌症)的方法。
本发明的组合可以在治疗KRAS-突变型NSCLC、KRAS-突变型胰腺癌、KRAS-突变型结肠直肠癌、或NRAS-突变型黑色素瘤中特别有用。在一个优选的实施例中，待治疗的增殖性疾病或癌症是KRAS-突变型NSCLC。在另一个优选的实施例中，待治疗的增殖性疾病或癌症是NRAS-突变型黑色素瘤。
在一个实施例中，本文提供了用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括给予治疗有效量的本发明的药物组合，该药物组合包含(a)Raf抑制剂，该Raf抑制剂选自由以下组成的组：(i)如本文定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)如本文定义的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐；以及(b)MEK抑制剂。在一个优选的实施例中，该MEK抑制剂是曲美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施例中，本文提供了用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法向有需要的受试者以针对所述增殖性疾病是联合治疗有效的量同时地、单独地或顺序地给予本发明的组合，该组合包含(a)Raf抑制剂，该Raf抑制剂选自由以下组成的组：(i)如本文定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)如本文定义的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐；以及(b)MEK抑制剂。在一个优选的实施例中，该MEK抑制剂是曲美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另外的实施例中，本发明特别涉及治疗具有一个或多个丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径改变的癌症的方法。在一个实施例中，本发明涉及治疗癌症的方法，该癌症的特征在于选自包含BRAS、NRAS和KRAS蛋白的组的至少一个突变。在一个实施例中，本发明涉及本发明组合用于制备治疗增殖性疾病(特别是癌症)的药物的用途。在一个实施例中，本发明的组合用于制备用于治疗癌症的药物。
在另外的实施例中，本发明涉及本发明的组合用于制备治疗以MAPK途径中的功能获得性突变为特征的癌症的药物的用途。
在一个实施例中，本文提供的组合或组合物、或两者展示出协同作用。
因此，在一方面，本发明可以提供通过使用一种抗癌化合物与另一种抗癌化合物的组合来增强所述抗癌化合物的功效的方法，特别是使用Raf抑制剂(该Raf抑制剂选自由以下组成的组：(i)如本文定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)如本文定义的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐)连同MEK抑制剂(适合地是曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，以通过给予相似剂量的作为单一药剂(单一疗法)的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或化合物(II)或其药学上可接受的盐、或MEK抑制剂来提供无法安全获得的增强的功效。
另外的益处可以是可以使用较低剂量的本发明组合的治疗剂，例如，这样使得剂量不仅可以通常更小，而且还可以不频繁地施用，或可以按顺序使用以减少仅使用组合配偶体之一观察到的副作用的发生率。这符合待治疗患者的期望和要求。
在一些实施例中，可以按治疗剂量或相对于单一药剂剂量水平降低的治疗剂量给予Raf抑制剂化合物(该化合物选自由以下组成的组：(i)如本文定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)如本文定义的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐)和/或MEK抑制剂(优选曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在某些实施例中，实现抑制(例如，生长抑制或肿瘤缩小)所需的一种治疗剂的浓度或剂量比当使用另一治疗剂时或与第一治疗剂组合给予时、比单独给予每种治疗剂时更低。在某些实施例中，在组合疗法中，实现抑制(例如，生长抑制)所需的一种治疗剂的浓度或剂量比作为单一疗法的治疗剂量更低，例如低10％-20％、20％-30％、30％-40％、40％-50％、50％-60％、60％-70％、70％-80％、或80％-90％。
在确定一种或多种组分之间的协同相互作用时，可以通过向需要治疗的患者给予不同w/w比率的范围和剂量的组分来最终测量针对所述作用的最佳范围和针对所述作用的每种组分的绝对剂量范围。对于人而言，对患者进行临床研究的复杂性和成本可能使得使用这种测试形式作为协同作用的主要模型变得不切实际。然而，在某些实验中观察到的协同作用(参见例如，实例2和实例6)可以预测在其他物种中的作用，并且可以将现有的动物模型用于进一步量化协同作用。在一种物种中观察到的协同作用可以预测在其他物种中的作用，并且使用如本文所述的动物模型可以测量协同作用，并且还可以将此类研究的结果用于通过应用药代动力学/药效学(PK/PD)方法预测其他物种所需的有效剂量比率范围和绝对剂量、以及血浆浓度。在肿瘤模型与在人中观察到的作用之间已建立的相关性表明，可以例如通过异种移植物模型或在适当的细胞系中证明动物体内的协同作用。通过已建立的测试模型可以表明，本发明的组合产生了本文所述的有益作用。本领域技术人员完全能够选择相关的测试模型来证明这样的有益作用。本发明的组合的药理学活性可以例如在临床研究中或如在本文基本描述的体内或体外测试方法中得到证明。
组合物的给予包括以单一配制品或单位剂型给予该组合，同时但单独地给予该组合的各个药剂，或通过任何合适的途径顺序地给予该组合的各个药剂。可以将本发明的组合的各个组合配偶体在治疗过程中的不同的时间单独地给予，或以分开的或单一的组合形式以任何顺序顺序地或并行地给予，例如同时地给予，或以联合治疗有效量，优选地以协同有效量，例如以对应于本文所述的量的每日剂量或间隔(即，非每日)剂量给予。
用于在本文所披露的方法、治疗、组合和组合物中使用的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐是BRAF和CRAF的强效抑制剂。在一些实施例中，将具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐口服给予。在一个实施例中，将具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐按约50-1200mg(例如，每天)的剂量给予。可以将具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐按约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg或约1200mg的单位剂量给予。单位剂量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐可以按每日一次、或每日两次、或每日三次、或每日四次给予，其中实际给予剂量和给予时间由多个标准确定，如患者的年龄、体重和性别；待治疗的癌症的程度和严重性；以及治疗医师的判断。优选地，将单位剂量的具有式(I)的化合物或具有式(II)的化合物每日一次给予。在另一个优选的实施例中，将单位剂量的具有式(I)的化合物或具有式(II)的化合物每日两次给予。
作为根据本发明的组合的一部分的MEK抑制剂将以治疗有效量给予有需要的受试者。
在一个优选的实施例中，在有需要的受试者中给予的、作为根据本发明的组合的一部分的MEK抑制剂曲美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量将选自从约0.125mg至约10mg/天；适合地，该量将选自约0.25mg至约9mg/天；适合地，该量将选自约0.25mg至约8mg；适合地，该量将选自约0.5mg至约8mg/天；适合地，该量将选自约0.5mg至约7mg/天；适合地，该量将选自约1mg至约5mg/天；适合地，该量将是约1mg或2mg/天。在一个优选的实施例中，将曲美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物按每日剂量为0.5mg、1mg或2mg/天给予。
在本文中提及剂量(dose/dosage)时，提及的量是指治疗剂的量。例如，当给予2mg剂量的曲美替尼并且将曲美替尼以含有曲美替尼二甲基亚砜的片剂给予时，该片剂将含有相当于2mg曲美替尼的曲美替尼二甲基亚砜。
在一些实施例中，将曲美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物口服给予。在一个实施例中，制备曲美替尼用于经由口服递送给予，并且可以在二甲基亚砜中以溶剂化形式使用。在一些实施例中，以片剂形式制备该化合物用于口服给予。能以多种剂量生产片剂，以便灵活给予。
可以将单位剂量的曲美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物每日一次、或每日两次、或每日三次、或每日四次给予。可以将日总剂量的曲美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如二甲基亚砜溶剂化物)每日一次或两次给予。
例如，作为组合疗法的一部分，可以将具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐按日总剂量为约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、或约800mg给予，并且可以将曲美替尼(例如，以二甲基亚砜溶剂化物形式)以日总剂量为约1.0或2.0mg给予。可以将每日剂量的具有式(1)的化合物每天一次或两次给予。因此，可以将剂量为约200mg的具有式(I)的化合物按每天两次给予(日总剂量约400mg)，并且可以将剂量为约1.0mg或约2.0mg的曲美替尼按每天一次给予。可替代地，可以将剂量为约200mg的具有式(I)的化合物按每天两次(日总剂量约400mg)给予，并且将剂量为约1.0mg或约2.0mg的曲美替尼按每天两次给予。
根据本文披露的方法，可以一起使用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和MEK抑制剂(优选曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、和MEK抑制剂(优选曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。取决于预期的给药剂量和频率，两种化合物能一起给予或单独给予，因为预期本发明的治疗可以持续如治疗医师认为合适的以及进一步使用本文所述的确定合适的剂量和给予频率的方法指导的2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周或超过4周。剂量的频率可以根据所使用的化合物和待治疗的具体病症而变化。通常，优选使用足以提供有效治疗的最小剂量，并且其可以通过以下标准来确定，例如患者的年龄、体重和性别；待治疗的癌症的程度和严重性；以及治疗医师的判断。通常可以使用适合于正在治疗的病症的测定法来监测患者的治疗效果，这些测定法为本领域的普通技术人员所熟悉。
产生功效而无毒性的本发明组合的组合配偶体(即，具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和MEK抑制剂(适合地曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、和MEK抑制剂(适合地曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物)的最佳比率、单个剂量和组合剂量、以及浓度是基于治疗剂对靶部位的可用性的动力学和多种因素，这些因素包括但不限于疾病的进展程度；个体的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；给予的时间和途径；以及个体正在服用的其他药物。可以使用本领域熟知的常规测试和程序来确定最佳剂量。例如，如由治疗情况的紧急状态所指示的，可以给予单次推注，可以随着时间的推移给予若干个分次剂量，或可以按比例地减少或增加剂量。
可以通过任何合适的途径给予本发明的组合的治疗剂。应当理解，优选的途径可以根据例如该组合的接受者的健康状况和待治疗的癌症而变化。还应理解，可以通过相同或不同的途径给予每种治疗剂，并且可以将这些治疗剂，例如具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和MEK抑制剂(适合地曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、和MEK抑制剂(适合地曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，一起复合在药物组合物中。
如本文披露的，可以一起使用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和MEK抑制剂(适合地曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、和MEK抑制剂(适合地曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。可以将本发明的组合的两种治疗剂一起(同时地)、顺序地或单独地给予。
此外，是否将化合物以相同的剂型给予并不重要，例如，可以将一种化合物局部给予而可以将另一种化合物口服给予。适合地，将两种治疗剂口服给予。
因此，在一个实施例中，将一个或多个剂量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或一个或多个剂量的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐与一个或多个剂量的MEK抑制剂(适合地曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物同时地、顺序地或单独地给予。
在一个实施例中，将多剂量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或多剂量的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐与多剂量的MEK抑制剂(适合地曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物同时地、顺序地或单独地给予。
在一个实施例中，将多剂量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或多剂量的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐与一个剂量的MEK抑制剂(适合地曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物同时地、顺序地或单独地给予。
在一个实施例中，将一个剂量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或一个剂量的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐与多剂量的MEK抑制剂(适合地曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物同时地、顺序地或单独地给予。
在一个实施例中，将一个剂量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或一个剂量的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐与一个剂量的MEK抑制剂(适合地曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物同时地、顺序地或单独地给予。
在所有上述实施例中，可以首先给予具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，或可以首先给予MEK抑制剂(适合地曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
尽管可能的是，对于在治疗中使用，可以将Raf抑制剂(该Raf抑制剂选自下组，该组包含：(i)具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐)、和/或MEK抑制剂(适合地曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为化学原料给予，但还可以将该活性成分以药物组合物呈现。因此，在一个实施例中，本文提供了药物组合物，其包含(a)Raf抑制剂化合物，该化合物选自由以下组成的组：具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐；以及(b)MEK抑制剂(适合地曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施例中，药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。一种或多种载体、稀释剂或赋形剂在与配制品(能够是药物配制品)的其他成分相容的意义上必须是可接受的，并且对其接受者无害。所使用的药物组合物的此类元素可以按单独的药物组合形式呈现或一起配制于一种药物组合物中。可以将本文披露的组合以单一的组合物一起给予或以两种或更多种不同的组合物单独地给予，例如，如所述的组合物或剂型，并且这些组分可以作为相同的配制品或作为单独的配制品单独地(例如，如上所示)给予或通过任何合适的途径与一种或多种药学上可接受的载体组合地给予。
如本文所用的剂量单位形式是指适合作为用于待治疗的受试者的单元剂量的物理上离散的单位；每个单位包含经计算以产生与所需的药物载体相关联的所需治疗效果的预定量的活性化合物(例如，具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，或MEK抑制剂(适合地曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物)。该单位剂型还可以是固定组合。
这些组合配偶体中的每一者的有效剂量可能需要当与组合中的其他治疗剂相比时更频繁地给予所述治疗剂中的一种。因此，为了允许适当地给药，包装的药物产品可以包含一种或多种含有所述化合物组合的剂型，以及一种或多种含有本发明组合的治疗剂中的一种治疗剂、但不含有本发明组合的另一治疗剂的剂型。
当在本发明的组合中采用的组合配偶体以作为单一药物销售的形式使用时，如果没有另外提及，则它们的剂量和给予方式可以依据相应市售药物的包装说明书上提供的信息。
因此，为允许适当地给药，包装的药物产品可以包含一种或多种含有所述药剂组合的剂型，以及一种或多种含有所述组合的治疗剂中的一种治疗剂、但不含有所述组合的另一治疗剂的剂型。
还在本发明范围内的是组合试剂盒，其包含作为治疗剂的本发明的组合，如本文所述用于同时、单独或顺序地给予，以及一种或多种其他的元素：使用说明书；用于与本发明的组合一起使用的其他试剂；用于制备给予化合物的装置或其他材料，如混合容器；药学上可接受的载体；以及用于向受试者给予的装置或其他材料，如注射器。
如本文使用的术语“组合试剂盒”或“成套试剂盒”意指根据本发明使用的一种或多种药物组合物。当同时给予两种化合物时，呈单一药物组合物(例如片剂)或分开的药物组合物形式的组合试剂盒可以包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和MEK抑制剂(适合地曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、和MEK抑制剂(适合地曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。当未同时给予具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、和MEK抑制剂(适合地曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、和MEK抑制剂(适合地曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物时，呈以单一包装的单独药物组合物或以分开包装的分开药物组合物的形式的组合试剂盒将包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、和MEK抑制剂(适合地曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本发明的一个实施例中，该成套试剂盒包含以下组分：(a)Raf抑制剂化合物，该化合物选自由以下组成的组：(i)与药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体缔合的、具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)与药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体缔合的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐；和(b)与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体缔合的MEK抑制剂(优选曲美替尼)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中将这些组分以适合用于顺序地、单独地和/或同时地给予的形式提供。组合试剂盒还可以提供有说明书，例如剂量说明书和给予说明书。这样的剂量说明书和给药说明书可以属于提供给医生的种类(例如通过药品产品标签)，或者它们可以属于医生提供的种类(例如对患者的说明)。
根据说明书和附图以及权利要求书，本发明的其他特征、目标和优点将是清楚的。
以下实例展示了上述发明；然而，这些实例并不旨在以任何方式限制本发明的范围。本发明的药物组合的有益作用还可以通过相关领域技术人员已知的像这样的其他测试模型来确定。
实例
以下实例用于帮助理解本发明，但并不旨在且也不应解释为以任何方式限制其范围。
实例1：N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-吗啉并吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
具有式(I)的化合物是具有以下结构的吗啉取代的联芳基化合物
具有式(I)的化合物是公开的PCT申请WO 2014/151616中的实例1156，该文献的内容通过引用并入。
实例1A
具有式(I)的化合物是b-Raf和c-Raf两者的II型抑制剂。
表1.具有式(I)的化合物对b-Raf和c-Raf的半最大抑制浓度(IC-50)
| 化合物 | b-RafIC-50(μM) | c-Raf FLIC-50(μM) |
| 具有式(I)的化合物 | 0.00073 | 0.00020 |
实例1B
具有式(I)的化合物在许多表达MAPK途径中的突变的人癌细胞系中表现出活性，如下表所示。对于在BRAF或RAS中具有至少一种突变的细胞系，活性特别强。
表2.具有式(I)的化合物对一组人癌细胞系增殖的影响。
实例1C
为了研究具有式(I)的化合物在B-Raf和/或MEK抑制剂难以治疗的B-RafV600突变型黑色素瘤细胞中的活性，评估了具有式(I)的化合物在来自表达MEK1/2、NRAS的突变或BRAF的剪接变体的B-RafV600黑色素瘤细胞系A375的机制模型中的抗增殖活性。已经在临床前研究和临床样品中证明了这些突变赋予B-Raf和/或MEK抑制剂抗性。与B-Raf抑制剂维莫非尼和MEK抑制剂司美替尼(selumetinib)的功效相比，具有式(I)的化合物在亲本A375细胞系及其表达各种突变体等位基因的衍生物中的生长抑制作用总结如下。这些突变赋予对B-Raf和MEK抑制剂两者的抗性，导致IC50值增加超过50倍。相反，抗性模型仍对具有式(I)的化合物敏感，IC50仅增加2-3倍。这些数据支持具有式(I)的化合物在已经变得B-Raf和/或MEK抑制剂难以治愈的B-RafV600黑色素瘤患者中的使用。
表3.具有式(I)的化合物在对BRAF和MEK抑制剂具有抗性的机制A375模型中的抗增殖作用
实例1D
根据本领域熟知的原理，将具有式(I)的化合物配制成含有约50mg的具有式(I)的化合物的片剂，用于口服给药。将足以提供所希望剂量的许多片剂每日一次给予禁食的受试者。将受试者用每天一次100mg、或每天一次200mg的剂量治疗。在第一剂量的具有式(I)的化合物(第1周期第1天)后多达48小时、并且在多剂量(第1周期第15天)后多达24小时收集用于药代动力学(PK)评估的系列血液样品。初步可用的数据如下。分别在给予单次100mg剂量和单次200mg剂量后4小时内达到447ng/ml和889ng/ml的最大血浆浓度(C最大)。分别在100mg和200mg剂量的具有式(I)的化合物后，在给药第1天在24小时的剂量间隔后的平均血浆暴露(AUCT)分别为5679hr.ng/ml和10019hr.ng/ml。患者的半衰期计算为约23-24小时。每日一次给药100mg导致具有式(I)的化合物在血浆中轻微积累，其中积累比为1.8。基于这些数据，建立了每天一次的给药方案。
实例2：具有式(I)的化合物在KRAS-突变型NSCLC模型中的抗肿瘤活性
在基于细胞的测定中，证明了具有式(I)的化合物在细胞系中的抗增殖活性，这些细胞系含有激活MAPK信号传导的多种突变。例如，具有式(I)的化合物抑制非小细胞肺癌细胞系Calu-6(KRAS Q61K)和结肠直肠细胞系HCT116(KRASG13D)的增殖，其中IC50值范围为0.2μM-1.2μM。
在若干种异种移植物模型体内测试了具有式(I)的化合物的活性。如图1-4所示，具有式(I)的化合物在KRAS突变型肺癌模型中显示出单一药剂活性。
Calu6模型(KRAS(Q61K)突变型NSCLC)：
将雌性裸荷瘤携带Calu6肿瘤的雌性裸小鼠(n＝8/组)随机分入治疗组，此时平均肿瘤体积为324mm3。在异种移植物植入后第15天开始用具有式(I)的化合物治疗。在治疗过程中，向动物给予口服剂量的媒介物、具有式(I)的化合物，按15mg/kg每日两次(bid)、30mg/kg每日一次(qd)、50mg/kg bid、100mg/kg bid、200mg/kg qd或300mg/kg每隔一日(q2d)给予连续13天，给药体积为10ml/kg动物体重。使用数字卡尺，在随机化时收集肿瘤体积，并且在之后研究持续时间内每周收集两次(图1)。在200mg/kg qd(4％体重减轻)和300mg/kg q2d(9％体重减轻)治疗组中观察到轻微的体重减轻。
H358模型(KRAS(G12C)突变型NSCLC)：
将荷瘤的SCID米色雌性NCI-H358小鼠(n＝8/组)在肿瘤细胞接种后14天随机分成3组，其中平均肿瘤体积范围为261mm3。
在治疗过程中，向动物给予口服剂量的媒介物、具有式(I)的化合物，以每天30mg/kg或200mg/kg给予连续14天，给药体积为10ml/kg动物体重。通过数字卡尺每周测量3次肿瘤体积，并在整个治疗过程记录所有动物的体重(图2)。在30mg/kg(4％体重减轻)和200mg/kg(6％体重减轻)治疗组中观察到轻微的体重减轻。
PTX模型HLUX1156-KRAS(G12C)突变型NSCLC：
将携带患者衍生的原发肺癌异种移植物HLUX1156肿瘤的雌性裸小鼠(n＝6/组)随机分成2组，其中平均肿瘤体积范围为262mm3。在异种移植物植入后第38天开始治疗。在治疗过程中，向动物给予口服剂量的媒介物或具有式(I)的化合物，以每天100mg/kg给予连续14天，给药体积为10ml/kg动物体重。通过数字卡尺每周测量2次肿瘤体积，并在整个治疗过程记录所有动物的体重(图3)。如通过缺少显著的体重减轻所判断的，治疗具有良好的耐受性。
H727模型-KRAS(G12V)突变型NSCLC：
将携带NCI-H727肿瘤的Foxnl雌性裸小鼠(n＝8/组)随机分成2组，其中平均肿瘤体积范围为275mm3。在异种移植物植入后第21天开始治疗。在治疗过程中，向动物给予口服剂量的媒介物或具有式(I)的化合物，以每天100mg/kg给予连续14天，给药体积为10ml/kg动物体重。通过数字卡尺每周测量3次肿瘤体积，并在整个治疗过程记录所有动物的体重(图4)。在100mg/kg(4.5％体重减轻)治疗组中观察到轻微的体重减轻。
通过评估治疗组相比媒介物处理的组中的肿瘤体积百分比(％T/C)或与起始体积相比的肿瘤消退百分比(％消退)来确定抗肿瘤活性。在体内，用具有式(I)的化合物的治疗在若干种人KRAS突变型模型中产生肿瘤消退，这些模型包括NSCLC衍生的Calu-6(KRASQ61K)和NCI-H358(KRAS G12C)异种移植物。在所有情况下，抗肿瘤作用是剂量依赖性的。Calu-6模型对具有式(I)的化合物敏感，其中在小鼠中在50mg/kg和100mg/kg每日两次(BID)、以及100mg/kg和200mg/kg每日一次(QD)和300mg/kg每隔一日一次(Q2D)下观察到肿瘤消退。在第二个人NSCLC模型NCI-H358中，以200mg/kg QD剂量实现了消退。此外，来自Calu-6异种移植物中的剂量分级功效研究的数据证明，在不同给药水平下，QD给予和每日两次(BID)分次给予具有式(I)的化合物显示出相似水平的抗肿瘤活性。这些结果支持在临床中探索QD或BID剂量方案。
总体而言，在耐受良好的剂量下观察到的具有式(I)的化合物的体外和体内MAPK-途径抑制和抗增殖活性表明具有式(I)的化合物在具有MAPK途径中激活病变的肿瘤的患者中可以具有抗肿瘤活性，并且具体地可以因此可用作单一药剂或与第二药剂(如影响MAPK途径的不同步骤的抑制剂)组合用于治疗具有KRAS突变的NSCLC患者。具有式(I)的化合物已经显示出具有针对各种其他癌症的作为单一药剂的活性，所述各种其他的癌症(包括卵巢癌、胰腺癌和黑色素瘤)在MAPK途径(例如，在RAS或RAF)中表达功能获得性突变。
实例2：具有式(I)的化合物和曲美替尼的组合对细胞生长的协同作用如下测试具有式(I)的化合物和MEK1/2抑制剂曲美替尼的组合在NRAS突变型黑色素瘤、KRAS突变型NSCLC、KRAS突变型PDAC和KRAS突变型CRC中对增殖和信号传导的作用。
(CTG)荧光细胞生存力测定试剂盒(普洛麦格公司(Promega)，麦迪逊，威斯康星州，美国)测量了裂解细胞后孔中存在的ATP的量。裂解后释放的ATP在酶促反应中测量，该酶促反应包括荧光素酶及其底物荧光素。发射的光量与ATP的量成比例，ATP反过来与孔中活细胞的数量成比例。使用此测定来确定药物治疗后活细胞的比例。
将NRAS突变型黑色素瘤细胞系和KRAS突变型NSCLC细胞系维持在适当的培养基中。
| 细胞系 | 突变 | 培养基<sup>*</sup> | 癌症类型 |
| Calu-6 | KRAS<sup>Q61K</sup> | EMEM+10％FBS | NSCLC |
| A549 | KRAS<sup>G12S</sup> | F12+10％FBS | NSCLC |
| HCC-2108 | KRAS<sup>Q61H</sup> | RPMI+10％FBS | NSCLC |
| NCI-H2122 | KRAS<sup>G12C</sup> | RPMI+10％FBS | NSCLC |
| NCI-H23 | KRAS<sup>G12C</sup> | RPMI+10％FBS | NSCLC |
| NCI-H358 | KRAS<sup>G12C</sup> | RPMI+10％FBS | NSCLC |
| NCI-H2030 | KRAS<sup>G12C</sup> | RPMI+10％FBS | NSCLC |
| Hs 944.T | NRAS<sup>Q61K</sup> | RPMI+10％FBS | 黑色素瘤 |
| IPC-298 | NRAS<sup>Q61L</sup> | RPMI+10％FBS | 黑色素瘤 |
| MEL-JUSO | NRAS<sup>Q61L</sup> | RPMI+10％FBS | 黑色素瘤 |
| MM127 | NRAS<sup>G13R</sup> | RPMI+10％FBS | 黑色素瘤 |
| MM415 | NRAS<sup>Q61L</sup> | RPMI+10％FBS | 黑色素瘤 |
| MM485 | NRAS<sup>Q61R</sup> | RPMI+10％FBS | 黑色素瘤 |
| SK-MEL-2 | NRAS<sup>Q61R</sup> | EMEM+10％FBS | 黑色素瘤 |
*RPMI：罗斯威尔公园纪念研究所培养基(Roswell Park Memorial Institutemedium)。
FBS：胎牛盐水
EMEM：伊格尔(Eagle)极限必需培养基
对于NRAS突变型黑色素瘤系，使用浓度范围从0.002至10μM的具有式(I)的化合物和浓度范围从1.52E-4至1μM的曲美替尼，在全网格矩阵中评估组合。对于KRAS突变型NSCLC系，使用浓度范围从0.014至10μM的具有式(I)的化合物和浓度范围从0.004至2.7μM的曲美替尼，在全网格矩阵中或在棋盘型式的矩阵中评估组合。使用在50％抑制(CI50)作用大小下的协同作用评分(SS)和组合指数(CI)，确定组合是否在具体的细胞系中具有协同作用(Lehar等人，2009)。对于每种细胞系的这些值的总结显示在以下表中。
表：具有式(I)的化合物x曲美替尼的协同作用评分和CI50值的总结
@：细胞系可能不是MAPK依赖性的，因为不存在对单一药剂治疗的作用。
使用KRAS-突变型PDAC和CRC模型重复所述研究，并获得以下结果。
表：在KRASmutPDAC和CRC中.具有式I的化合物x曲美替尼的协同作用评分和CI50值
的总结
在以下表中提供了对评分/值进行解释的一般准则。
| 组合参数 | 作用描述 |
| SS＞3.0和最佳C.I.＞0.5 | 协同作用 |
| SS＞2.0和最佳C.I.＜0.5 | 协同作用 |
| SS＞2.0和最佳C.I.＞0.5 | 加和性作用/协同作用 |
| SS＞1.0但＜2.0和最佳C.I.＜0.5 | 加和性作用/协同作用 |
| SS＜1.0和最佳C.I.＜0.5 | 加和性作用 |
如由上表所证明，具有式(I)的化合物和曲美替尼在KRAS和NRAS突变型细胞系中对细胞生长具有协同作用。除了一个测试的细胞系之外，在测试的所有细胞系中，具有式(I)的化合物和曲美替尼的组合具有中度至强度协同作用。在这一个NSCLC细胞系NCI-H2030(其中未观察到协同作用/加和性作用)中，由于该模型不是MAPK依赖性的事实，缺少对具有式(I)的化合物或曲美替尼的单一药剂应答是很可能的。
在所有的NRAS突变型黑色素瘤细胞中，具有式(I)的化合物和曲美替尼的组合具有中度至强度协同作用。测试了KRAS突变型PDAC系、KRAS突变型CRC系。在测试的15个KRAS突变型NSCLC细胞系中的14个中，具有式(I)的化合物和曲美替尼的组合具有中度至强度协同作用。
在NCI-H2122(其显示了所测试的KRAS突变型NSCLC系的最强协同作用)的实例中，罗威过量网格显示在罗威剂量加和性模型与在低剂量的具有式(I)的化合物和曲美替尼(0.041至0.37μM的具有式(I)的化合物和0.11μM曲美替尼)下观察到的值之间的＞40％的差异。实际上，单一药剂的具有式(I)的化合物在这些低剂量下具有极少活性至没有活性，其中低于1μM剂量的最大抑制值＜30％，但在相同的具有式(I)的化合物的剂量下与曲美替尼的组合具有显著的协同作用(其中罗威过量＞40％)。
在SK-MEL-2(其在测试的所有NRAS黑色素瘤细胞系中具有最强的协同作用)中，在低剂量的曲美替尼和具有式(I)的化合物(0.002至0.371μM的具有式(I)的化合物和0.000152至0.001μM曲美替尼)下存在显著的协同作用。在两种最低剂量的曲美替尼(0.000152至0.000457μM的曲美替尼)下，在剂量范围从0.014至0.124μM的具有式(I)的化合物下存在强协同作用，这导致在观察到极少至没有单一药剂活性的浓度处的抗增殖作用。
具有式(I)的化合物和曲美替尼抑制KRAS和NRAS突变型细胞系中的药效学生物标
记
为探究具有式(I)的化合物和曲美替尼组合的协同抗增殖作用的潜在机制，通过蛋白质印迹分析研究了该组合对MAPK信号传导的作用。用单一药剂和组合剂量的具有式(I)的化合物(300nM)和曲美替尼(3nM)将细胞处理4小时或24小时。作为与组合剂量的进一步比较，还分别用高10倍的单一药剂剂量为3000nM和30nM的具有式(I)的化合物和曲美替尼处理细胞。
在所测验的两种NRAS突变型黑色素瘤(IPC-298和MM415)细胞系和KRAS突变型NSCLC(NCI-H23和NCI-H358)细胞系中，与单一药剂治疗相比，如由组合中pMEK1/2和pERK1/2水平的更强的抑制作用所判断的，在抑制该途径方面，用具有式(I)的化合物和曲美替尼的组合对细胞的治疗优于单独的任一单一药剂。此外，由低剂量组合产生的抑制作用优于在高10倍的具有式(I)的化合物的水平下所能达到的抑制作用，并且类似地，尽管比在较高曲美替尼水平下所观察到的作用略弱。因此，具有式(I)的化合物和曲美替尼的组合治疗导致MAPK信号传导的高度协同抑制。
实例3：具有式(I)的化合物与曲美替尼的组合的体内抗肿瘤活性。
如下所述，与在人KRAS突变型NSCLC、CRC、PDAC和NRAS突变型黑色素瘤异种移植物模型中的任一单一药剂相比，发现用具有式(I)的化合物和曲美替尼的组合治疗导致肿瘤应答的深度和持久性增加。因此，具有式(I)的化合物和曲美替尼的组合活性将可能在其癌症具有激活的MAPK途径的患者中获得更大和更持久的应答。
在KRAS-突变型NSCLC癌症模型中，具有式(I)的化合物和MEK抑制剂的组合的抗肿
瘤活性
在雌性裸小鼠中确定了在KRAS-突变型NSCLC模型Calu-6NSCLC肿瘤中具有式(I)的化合物和MEK抑制剂的组合的抗肿瘤活性。当肿瘤达到大约250mm3时，根据肿瘤体积将小鼠随机分入治疗组(n＝7)。在异种移植物植入后第10天开始治疗。在肿瘤细胞植入后第27天，即治疗开始后17天确定抗肿瘤活性。
在治疗过程中，将测试药剂每日一次(qd)或每隔一日一次(q2d)按图5和6所示的剂量水平口服给予，给药体积为10ml/kg动物体重。将单一药剂给予28天，并且将具有式(I)的化合物和曲美替尼的组合给予56天。通过数字卡尺每周测量2次肿瘤体积，并在整个治疗过程记录所有动物的体重。
在下表中报道了在治疗开始后17天(植入后27天)的抗肿瘤活性、平均肿瘤体积变化、平均体重分比变化和存活率。
表：在植入后第27天，在小鼠的Calu-6人NSCLC皮下肿瘤异种移植物模型中具有式
(I)的化合物和曲美替尼的抗肿瘤功效和耐受性
媒介物：未处理的 qd：每日一次
q2d：每隔一日
在研究第27天评价该实验。*p＝0.0039(具有式(I)的化合物30mg/kg qd相比媒介物处理组)；p＜0.0001(具有式(I)的化合物30mg/kg qd+曲美替尼0.3mg/kg qd、和具有式(I)的化合物30mg/kg qd+曲美替尼0.3mg/kg q2d相比媒介物处理组)(单向方差分析(One-Way ANOVA)邓恩(Dunn)多重比较检验)。
17天给药后，分别地，以30mg/kg qd给药的具有式(I)的化合物实现26％T/C，而以0.3mg/kg qd或0.3mg/kg q2d给药的曲美替尼实现36％T/C和53％T/C。17天给药后，以30mg/kgqd给药的具有式(I)的化合物与以0.3mg/kg qd或0.3mg/kg q2d给药的曲美替尼的组合分别实现了41％和13％的消退(图5)。
为了定量评估各组之间达到肿瘤进展的时间，记录下肿瘤超过700mm3体积的任意截止值的那一天。当与单一药剂相比时，具有式(I)的化合物与任一剂量的曲美替尼的组合再次实现增加的、统计学上显著的抗肿瘤活性。尽管在给予有作为单一药剂的具有式(I)的化合物和曲美替尼的小鼠中的肿瘤在治疗时发生进展，但当与单一药剂相比时，在给药后28天(肿瘤植入后38天)，具有式(I)的化合物和曲美替尼的组合一起维持的肿瘤消退比具有显著抗肿瘤活性的单一疗法持续更长。
在研究期间，所有治疗组耐受性也很好，体重减轻最小。除了增加的应答深度外，具有式(I)的化合物和曲美替尼的组合还导致应答的持久性增加(下表和图6)。
表：在植入后第38天，在小鼠的Calu-6人NSCLC皮下肿瘤异种移植物模型中具有式(I)的化合物和曲美替尼的抗肿瘤功效和耐受性
媒介物：未处理的 qd：每日一次
q2d：每隔一日
使用曲美替尼0.3mg/kg q2d组作为对照来计算％T/C
在研究第38天评价该实验。*p＝0.0041(具有式(I)的化合物30mg/kg qd+曲美替尼0.3mg/kg q2d相比曲美替尼0.3mg/kg q2d治疗组)；**p＜0.0001(具有式(I)的化合物30mg/kg qd+曲美替尼0.3mg/kg qd相比曲美替尼0.3mg/kg q2d治疗组)(单向方差分析邓恩多重比较检验)。
在KRAS-突变型结肠直肠癌模型中，具有式(I)的化合物和MEK抑制剂的组合的抗
肿瘤活性
在雌性裸小鼠中建立HCT116(KRAS G13D)结肠直肠癌(CRC)肿瘤。当肿瘤达到大约230mm3时，根据肿瘤体积将小鼠随机分入治疗组(n＝6)。在异种移植物植入后第14天开始治疗。在肿瘤细胞植入后第31天(媒介物处理小鼠的最后一天)确定抗肿瘤活性。
在治疗过程中，将测试药剂按图16(A)所示的剂量水平每日一次(qd)或每隔一日一次(q2d)口服给予，剂量体积为10ml/kg动物体重。通过数字卡尺每周测量2次肿瘤体积，并在整个治疗过程记录所有动物的体重。17天给药后，以100mg/kg qd给药的具有式(I)的化合物实现30％T/C，而以0.3mg/kg qd给药的曲美替尼实现44％T/C。17天给药后，以100mg/kg qd给药的具有式(I)的化合物与以0.3mg/kg q2d给药的曲美替尼的组合实现26％消退(图16)。在肿瘤植入后第24天，由于体重减轻增加而处死一只小鼠。在第31天，媒介物处理的最后一天，用具有式(I)的化合物治疗的小鼠的综合体重减轻为4％；用曲美替尼治疗的小鼠表现出3.5％的体重减轻，并且用具有式(I)的化合物和曲美替尼的组合治疗的小鼠表现出9％的体重减轻。
在PDAC癌症模型中，具有式(I)的化合物和MEK抑制剂的组合的抗肿瘤活性
在雌性裸小鼠中建立患者衍生的2043PDAC(KRASG12D)肿瘤。当肿瘤达到大约230mm3时，根据肿瘤体积将小鼠随机分入治疗组(n＝6)。在异种移植物植入后第52天开始治疗。在肿瘤细胞植入后第73天，确定抗肿瘤活性。
在治疗过程中，将测试药剂按图17A所示的剂量水平每日一次(qd)或每隔一日一次(q2d)口服给予，剂量体积为10m1/kg的动物体重。通过数字卡尺每周测量2次肿瘤体积，并在整个治疗过程记录所有动物的体重。21天给药后，以100mg/kg qd给药的具有式(I)的化合物实现55％T/C，而以0.3mg/kg qd给药的曲美替尼实现32％T/C。21天给药后，以100mg/kg qd给药的具有式(I)的化合物与以0.3mg/kg q2d给药的曲美替尼的组合实现35％消退(图17)。在肿瘤植入后第66天，由于体重减轻增加而处死一只小鼠。在第73天，组合治疗的最后一天，用具有式I的化合物治疗的小鼠的综合体重减轻为0.6％；用曲美替尼治疗的小鼠表现出0.3％的体重增加，并且用具有式I的化合物和曲美替尼的组合治疗的小鼠表现出9.6％的体重减轻。
在黑色素瘤癌症模型中，具有式(I)的化合物和MEK抑制剂的组合的抗肿瘤活性
如下研究具有式(I)的化合物和MEK抑制剂的组合在若干种人NRAS突变型黑色素瘤异种移植物中的抗肿瘤活性。
(i)SKMEL30黑色素瘤模型
在雌性裸小鼠中建立SKMEL30(NRASQ61K)黑色素瘤肿瘤。按剂量体积为10mL/kg进行治疗。在肿瘤植入后第12天将小鼠随机入治疗组(n＝9)，此时平均肿瘤体积为190mm3。在肿瘤细胞植入后第34天，即治疗开始后22天确定抗肿瘤活性。
在治疗过程中，将测试药剂按图18所示的剂量水平每日一次(qd)或两次(bid)口服给予，剂量体积为10ml/kg动物体重。通过数字卡尺每周测量2次肿瘤体积，并在整个治疗过程记录所有动物的体重。在第34天，即在媒介物处理组进行研究的最后一天，具有式(I)的化合物的治疗导致5％肿瘤消退，而0.3mg/kg qd的曲美替尼导致8％T/C。当与媒介物处理组比较时，以0.15mg/kg qd的具有式(I)的化合物与曲美替尼的组合导致抗肿瘤活性的进一步增加，48％肿瘤消退(图18)。在研究期间，所有治疗组的耐受性良好，体重减轻最小。在研究期间，将单一药剂组连续给予；在具有式I的化合物和曲美替尼组合的组中，仅提供了曲美替尼的短暂的给药假期(dosingholiday)(第28天至第31天)，之后重新开始完整的组合至研究结束。
(ii)NRAS-突变型黑色素瘤模型20667
在雌性裸小鼠中建立患者衍生的“20667”(NRASQ61R)黑色素瘤肿瘤。当肿瘤达到大约300mm3时，根据肿瘤体积将小鼠随机分入治疗组(n＝7)。在异种移植物植入后第17天开始治疗。在肿瘤植入后第34天，确定单一药剂的抗肿瘤活性，而在肿瘤细胞植入后第48天，确定具有式(I)的化合物和曲美替尼之间的组合的抗肿瘤活性。
在治疗过程中，将测试药剂按图19所示的剂量水平每日一次(qd)或每日两次(bid)口服给予，给药体积为10ml/kg动物体重。通过数字卡尺每周测量2次肿瘤体积，并在整个治疗过程记录所有动物的体重。17天给药后，以100mg/kg qd给药的具有式(I)的化合物实现87％T/C，而以0.3mg/kg qd给药的曲美替尼实现82％T/C。31天给药后，以50mg/kgbid给药的具有式(I)的化合物与以0.3mg/kg qd给药的曲美替尼的组合实现68％消退(图19)。在研究期间，所有治疗组的耐受性良好，体重减轻最小。
(iii)NRAS-突变型黑色素瘤模型21124
在雌性裸小鼠中建立患者衍生的“21124”(NRASQ6m)黑色素瘤肿瘤。当肿瘤达到大约300mm3时，根据肿瘤体积将小鼠随机分入治疗组(n＝5)。在异种移植物植入后第45天开始治疗。在肿瘤细胞植入后第66天，确定抗肿瘤活性。
在治疗过程中，将测试药剂按图20所示的剂量水平每日一次(qd)或每日两次(bid)口服给予，给药体积为10ml/kg动物体重。通过数字卡尺每周测量2次肿瘤体积，并在整个治疗过程记录所有动物的体重。17天给药后，以100mg/kg qd给药的具有式(I)的化合物实现10％T/C，而以0.3mg/kg qd给药的曲美替尼实现54％T/C。21天给药后，以50mg/kgbid给药的具有式(I)的化合物与以0.0375mg/kg qd给药的曲美替尼的组合实现40％消退(图20)。在研究期间，所有治疗组的耐受性良好，没有体重减轻。
(iv)NRAS-突变型黑色素瘤模型“20864”
在雌性裸小鼠中建立患者衍生的“21124”(NRASQ6m)黑色素瘤肿瘤。当肿瘤达到大约300mm3时，根据肿瘤体积将小鼠随机分入治疗组(n＝5)。在异种移植物植入后第19天开始治疗。在肿瘤植入后第33天，确定单一药剂的抗肿瘤活性，而在肿瘤细胞植入后第55天，确定具有式(I)的化合物和曲美替尼之间的组合的抗肿瘤活性。
在治疗过程中，将测试药剂按图21所示的剂量水平每日一次(qd)或每日两次(bid)口服给予，给药体积为10ml/kg动物体重。通过数字卡尺每周测量2次肿瘤体积，并在整个治疗过程记录所有动物的体重。14天给药后，以50mg/kg bid给药的具有式(I)的化合物实现30％T/C，而以0.3mg/kg qd给药的曲美替尼实现84％T/C。36天给药后，以50mg/kgbid给药的具有式(I)的化合物与以0.0375mg/kg qd给药的曲美替尼的组合实现12％消退(图21)。在第33天，处死组合组中的2只小鼠用于药效动力学研究，并且在该研究的剩余部分中以n＝3进行功效研究。在研究期间，所有治疗组的耐受性良好，体重减轻最小。
总体而言，数据表明，用具有式(I)的化合物和曲美替尼的组合治疗可以在具有由于MAPK途径中的功能获得性突变而激活的MAPK途径的患者中实现更大和更持久的应答。如通过最小体重减轻所判断的，所测试的一些组合剂量显示出轻微的体重减轻(高达10％)，然而，所测试的大多数组合剂量是耐受良好的。
实例3：在具有MAPK途径改变的晚期实体瘤的成年患者中，具有式(I)的化合物单
独地和与曲美替尼组合的I期研究
基于在临床前研究中的临床前安全性、耐受性数据、药代动力学(PK)和/或药效学(PD)数据以及探索性的人有效剂量范围预测，在该研究中作为单一药剂的具有式(I)的化合物的推荐起始剂量和方案为100mg每日一次(QD)口服，以便使对潜在毒性药物水平的暴露最小化，同时限制可能接受无效剂量的患者数量。
设想起始剂量为100mg、200mg、250mg、300mg或400mg；初步数据表明，每日一次(QD)250mg的起始剂量可以对实体瘤有效。为了最大的给药灵活性，可以将具有式(I)的化合物制备成50mg和/或100mg片剂用于口服给予。在临床前研究中已证明该QD方案是有效且耐受的。在Calu6异种移植物中，使用QD方案或分次的每日两次(BID)方案实现了相似的功效水平，这表明功效与总体暴露有关。预测的人PK和预测的半衰期(约9h)也表明QD给药可以实现有效的暴露。
具有式(I)的化合物与MEK抑制剂(例如，曲美替尼)的组合的剂量递增将开始于将具有式(I)的化合物鉴定为单一药剂的给药方案：具有式(I)的化合物的起始剂量可以低于单一药剂剂量。因此，此剂量的选择应当最小化对潜在毒性药物水平的暴露，同时限制可能接受剂量太低而不能提供良好功效的患者数量。MEK抑制剂(例如，曲美替尼)将以2mg的固定剂量(单一药剂推荐剂量)给予。
在剂量扩增部分中，基于剂量递增数据，组合组中的患者将以推荐剂量和药物组合方案进行治疗。
在组合研究中，设想了每日剂量为400mg的具有式(I)的化合物QD和每日剂量为1mg的曲美替尼，或每日剂量为400mg的具有式(I)的化合物和每日剂量为2mg的曲美替尼。可以每日两次给予每日剂量的具有式(I)的化合物，而每日一次给予每日剂量的曲美替尼。还可以给予例如下表中的其他剂量。
表：具有式(I)的化合物和曲美替尼的组合的剂量水平
*可以每日一次或两次给予具有式(I)的化合物或曲美替尼或二者的每日剂量。
另外，可以通过监测指示MAP激酶途径抑制的生物标记来确定有效剂量。特别地，DUSP6(双特异性磷酸酶6)是此途径的已知生物标记，并且已经显示DUSP6的体内水平在接受具有式(I)的化合物的剂量的受试者中下降，这与具有式(I)的化合物的有效血浆水平相关。因此，可以将DUSP6用作在用具有式(I)的化合物(无论其是作为单一药剂还是与MEK抑制剂组合)治疗的受试者中的药效学生物标记。
实例4：N-(2-甲基-5’-吗啉代-6’-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-[3，3’-联吡啶]-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
具有式(II)的化合物是具有以下结构的吗啉取代的联芳基化合物
具有式(II)的化合物是B-Raf和C-Raf的抑制剂。在公开的PCT专利申请WO 2014/151616中的实例131中披露了该化合物并描述了其制备。
实例4A
具有式(II)的化合物是突变型与野生型B-Raf和C-Raf的II型抑制剂。
表5.具有式(II)的化合物对B-Raf、B-RafV600E和C-Raf的半最大抑制浓度(IC-50)
| 靶标 | 激酶活性抑制IC<sub>50</sub>[mM] | 在1mM处的靶结合的％ |
| BRAF | 0.0015 | 99.7 |
| BRAF<sup>v600E</sup> | 0.001 | 99.9 |
| CRAF | 0.0004 | 99.8 |
实例4B
具有式(II)的化合物在许多表达MAPK途径中的突变的人癌细胞系中表现出活性，如下表所示。对于在BRAF或RAS中具有至少一种突变的细胞系，活性特别强。
表6.具有式(II)的化合物对一组人癌细胞系增殖的影响。
实例4C
比较了具有式(II)的化合物和达拉菲尼在具有BRAFV600、NRAS或KRAS突变的细胞系中的活性(图7)。在A375细胞中，0.05和0.5μM的达拉菲尼和具有式(II)的化合物二者分别抑制MEK和ERK磷酸化至接近完成抑制。相反，在具有NRAS或KRAS突变的三个细胞系中，0.05和0.5μM的达拉菲尼治疗导致MEK和ERK磷酸化的增加，并且仅在5μM处显示适度的抑制。相比之下，在所有的三个RAS突变体模型(在IPC-298和HCT116中，pMEK的激活最小)中，具有式(II)的化合物显示出MEK和ERK磷酸化的剂量依赖性抑制，而无明显的途径激活(图7)。在具有不同RAS突变的细胞和具有BRAF V600突变的那些细胞中，具有式(II)的化合物抑制途径信号传导的能力是相当的，在0.5μM处达到对pMEK和pERK的接近完全抑制。
还研究了具有式(II)的化合物和达拉菲尼在这些细胞系中的抗增殖活性(图8)。与信号传导数据一致，达拉菲尼在BRAFv600E A375细胞中显示出最强效的抗增殖活性(IC50＝0.003μM)，在NRASmut IPC-298细胞中效能约低100x(IC50＝0.27μM)，并且在两个KRASmut细胞系中显示出非常低的活性(Calu-6 IC50＝23μM，HCT116IC50＝17μM)。相反，与BRAFmut模型相比，具有式(II)的化合物在RASmut模型中显示出更小的IC50剂量变化，并且在所有测验的细胞系中表现出剂量依赖性生长抑制，其中在A375、IPC-298、Calu-6和HCT116中的IC50值分别为0.13μM、0.07μM、1.4μM和0.98μM。
用具有式(I)的化合物进行的类似实验还证明了具有式(I)的化合物产生了相似的结果(参见下表)。
这些数据表明具有式(I)的化合物和具有式(II)的化合物表现出不同于RAF单体抑制剂类别的抑制模式。与在RAS-突变型肿瘤中不太可能有效的达拉菲尼相比，抑制RAF单体和二聚体两者的它们的活性表明它们在治疗具有BRAF或RAS突变的肿瘤中应该是有效的。
实例4D
在一大组遗传表征的人癌细胞系模型中分析了具有式(II)的化合物的抗增殖活性。在具有BRAF、KRAS、或NRAS中的突变的357细胞系，或对于BRAF和RAS为野生型的357细胞系中，将具有式(II)的化合物的活性与达拉菲尼的活性进行比较(图9)。在治疗3天后，每个数据点代表细胞系中的抑制剂IC50值。使用5μM的抑制剂IC50作为截止值，在针对具有式(II)的化合物和达拉菲尼的每个基因组内指明了敏感(IC50＜5μM)系和不敏感(IC50＞5μM)系的数目。例如，具有式(II)的化合物在具有非V600突变(在存在或不存在共同发生的KRAS突变的情况下)的癌细胞系中显示抗增殖活性，所述癌细胞系包括卵巢癌细胞系Hey-A8(KRASG12D/BRAFG464E，IC50＝0.63μM)、乳腺癌细胞系MDA-MB-231(KRASG13D/BRAFG464V，IC50＝3.4μM)和肺癌细胞系NCI-H1666(BRAFG466V，IC50＝3.97μM)。相比之下，BRAF单体抑制剂达拉菲尼在所有三个细胞系模型中都具有IC50＞30μM。用费希尔精确检验分析数据，以评估当与野生型细胞系相比时，在突变体组中细胞系对抑制剂治疗的敏感性是否显著提高。对于具有式(II)的化合物，如与野生型细胞系相比，具有B-Raf、KRAS或N-Ras突变的细胞系表现出显著增加的敏感性，其中p值分别为3.09x 10-17、1.19x 10-4和1.26x 10-6。优势比(oddsratio)分别为28.9、4.6和10.6。相比之下，对达拉菲尼的更高的敏感性仅在具有B-Raf突变、而不具有KRAS或N-Ras突变的细胞系中是显著的，其中p值分别为1.9x 10-15、0.11和0.25。
实例5：具有式(II)的化合物在KRAS-突变型NSCLC模型中的抗肿瘤活性
在体内在KRAS突变体Calu-6模型中研究了具有式(II)的化合物的信号传导抑制和抗肿瘤功效。通过将在50％MatrigelTM中的细胞皮下植入雌性裸鼠(6-8周龄)的右侧腹中，产生Calu-6肿瘤异种移植物。将荷瘤小鼠随机分入治疗组，并以宽剂量范围(从10至200mg/kg)用单一口服剂量的具有式(II)的化合物治疗。然后，使用MesoScale Discovery(MSD)平台或DUSP6mRNA，通过定量PCR(qPCR)，在给药后的多个时间点处针对磷酸化MEK1/2水平和总MEK1/2水平而收集肿瘤组织。如图10所示，用具有式(II)的化合物的治疗导致MEK磷酸化在程度和持续时间上以剂量依赖性方式被抑制。100和200mg/kg的具有式(II)的化合物能够将磷酸化的MEK(pMEK)抑制超过50％，持续超过16小时。随后，评估了具有式(II)的化合物在相同的肿瘤异种移植物模型中的抗肿瘤功效(图11)。将荷瘤动物用媒介物、具有式(II)的化合物按10、30、100或200mg/kg每日(qd)口服给予，持续19天。通过评估治疗组相比媒介物处理的组中的肿瘤体积百分比(％T/C)或与起始体积相比的肿瘤消退百分比(％消退)来确定抗肿瘤活性。在随机化时收集肿瘤体积和体重，并且在研究持续时间内每周收集两次。通过用卡尺测量并使用改进的椭圆体公式计算肿瘤体积，其中肿瘤体积(TV)(mm3)＝[((1x w2)x 3.14159))/6]，其中1是肿瘤的最长轴并且w垂直于1。与pMEK抑制一致，用具有式(II)的化合物的治疗导致从30mg/kg开始的剂量依赖性抗肿瘤活性(图11)。用30mg/kg的具有式(II)的化合物的治疗导致52％T/C，而以100和200mg/kg的治疗导致肿瘤消退分别为47％和88％，这与该两种较高剂量水平下的更持久的途径抑制相一致。
为进一步评估具有式(II)的化合物的抗肿瘤活性，在来源于患有非小细胞肺癌(NSCLC)的患者的、23个患者衍生的异种移植物(PDX)模型中进行了具有式(II)的化合物的功效的大规模体内筛选(图12)。用具有式(II)的化合物治疗时，肿瘤应答以最佳的平均肿瘤体积百分比变化的瀑布图表示，并将肿瘤标注为RAS或BRAF的突变状态。按60mg/kg或每天给药的具有式(II)的化合物导致NSCLC PDX肿瘤亚群中的肿瘤生长抑制，其中具有B-Raf、N-Ras或KRAS的突变的肿瘤在更好的应答者中富集。B-Raf突变体肿瘤之一HLUX1323具有D594N突变，该突变已经显示激活由Raf二聚体化介导的信号传导，并且具有式(II)的化合物在该模型中导致26％的肿瘤缩小。这些数据进一步支持具有式(II)的化合物在Ras和B-Raf突变型癌细胞二者中的抗癌功效，这是由于其在抑制Raf单体或二聚体以及致癌的MEK/ERK信号传导方面的选择性活性。
实例6：具有式(II)的化合物与MEK抑制剂的协同作用。
在用宽剂量范围的具有式(II)的化合物或曲美替尼作为单一药剂或用二者的组合治疗后，测量HPAF-II细胞(KRAS突变型)的生长抑制。生成等效线图和协同作用评分以评估组合活性。如图13所示，具有式(II)的化合物与曲美替尼的组合具有抑制HPAF-II细胞生长的协同作用，其中罗威协同作用评分为11.1。
为评估该组合治疗相比单独地任一药剂对信号传导抑制的作用，将荷有HPAF-II异种移植物肿瘤的裸小鼠用单一剂量的100mg/kg的具有式(II)的化合物、0.3mg/kg的曲美替尼、或组合的这两种抑制剂进行治疗。在给药后多个时间点处收集的肿瘤样品中测定DUSP6mRNA水平，将其作为途径活性的度量。如图14所示，在给药后4小时(hrs)，与媒介物对照相比，具有式(II)的化合物的治疗导致对DUSP6的83％抑制，然而，这种抑制作用并不持久，如通过在给药后16和24小时处增加的DUSP6水平所证明的。类似地，曲美替尼治疗导致对DUSP6的部分和短暂的抑制。相反，具有式(II)的化合物和曲美替尼的组合导致更持久的DUSP6抑制，甚至在给药后16小时处显示出高于80％的抑制。在相同的肿瘤异种移植物模型中评估不同治疗的抗肿瘤功效：将荷瘤动物用媒介物、100mg/kg qd的具有式(II)的化合物、0.3mg/kg qd的曲美替尼、或这二者的组合给药10天(图15)。与DUSP6抑制一致，具有式(II)的化合物和曲美替尼治疗的组合比单独地任一单一药剂导致更高的抗肿瘤活性，产生33％消退，如与分别通过具有式(II)的化合物或曲美替尼的40％T/C或54％T/C相比(图15)。总体而言，这些数据表明，用具有式(II)的化合物和曲美替尼的组合治疗在具有由于MAPK途径中的功能获得性突变而激活的MAPK途径的患者中实现更大和更持久的应答。还预期具有式(I)的化合物与曲美替尼的组合比单独的任一治疗实现更大和更持久的应答，在具有由于MAPK途径中的功能获得性突变而激活的MAPK途径的患者中产生增强的抗肿瘤活性。
通过引用并入
本文提及的所有出版物、专利和登录号均通过引用以其全文特此并入，如同每个单独的出版物或专利被明确且单独地表明通过引用而并入。
等同物
虽然已经讨论了本发明的特定实施例，但上述说明是说明性而非限制性的。在综述本说明书和以下权利要求书之后，本发明的许多修改对于本领域的技术人员将是显而易见的。应当通过参考权利要求书及其等同物的全范围以及说明书连同此类变化来确定本发明的全范围。
Claims (32)
1.一种药物组合，该药物组合包含Raf抑制剂，该Raf抑制剂是具有式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，
以及(b)MEK抑制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合，其中该MEK抑制剂选自下组，该组包含曲美替尼、PD0325901、PD184352、瑞法替尼、卡比替尼、AS-701255、AS-701173、匹玛合替、RDEA436、RO4987655、RG 7167和RG7420，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合，其中该MEK抑制剂是曲美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
4.根据权利要求3所述的药物组合，其中曲美替尼呈二甲基亚砜溶剂化物的形式。
5.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合，其中该组合被用于同时地、顺序地或单独地给予。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合，其中该组合是固定组合。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合，其中该组合是非固定组合。
8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合、和至少一种药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合，或根据权利要求8所述的药物组合物，用于在癌症的治疗中使用。
10.用于根据权利要求9所述使用的药物组合，或用于根据权利要求9所述使用的药物组合物，其中该癌症表达MAPK突变，或其中该癌症是NRAS-突变型或K-RAS突变型。
11.用于根据权利要求9或10所述使用的药物组合或用于根据权利要求9或10所述使用的药物组合物，其中该癌症是黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、结肠直肠癌(CRC)、卵巢癌、***或胰腺导管腺癌(PADC)。
12.用于根据权利要求9或10所述使用的药物组合或用于根据权利要求9或10所述使用的药物组合物，其中该癌症是结肠直肠癌(CRC)。
13.用于根据权利要求9或10所述使用的药物组合或用于根据权利要求9或10所述使用的药物组合物，其中该癌症是黑色素瘤。
14.用于根据权利要求9或10所述使用的药物组合或用于根据权利要求9或10所述使用的药物组合物，其中该癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。
15.用于根据权利要求9或10所述使用的药物组合或用于根据权利要求9或10所述使用的药物组合物，其中该癌症是结肠直肠癌(CRC)，该结肠直肠癌是MUTYH相关联的息肉病(MAP)。
16.用于根据权利要求9或10所述使用的药物组合或用于根据权利要求9或10所述使用的药物组合物，其中该癌症是***。
17.用于根据权利要求9或10所述使用的药物组合或用于根据权利要求9或10所述使用的药物组合物，其中该癌症是卵巢癌。
18.用于根据权利要求9或10所述使用的药物组合或用于根据权利要求9或10所述使用的药物组合物，其中该癌症是胰腺导管腺癌(PADC)。
19.用于根据权利要求9至18中任一项所述使用的药物组合或用于根据权利要求9至18中任一项所述使用的药物组合物，其中该癌症的特征在于选自由以下组成的组的突变：BRAF、NRAS、KRAS突变及其组合。
20.用于根据权利要求9或权利要求10所述使用的药物组合或用于根据权利要求9或权利要求10所述使用的药物组合物，其中该癌症选自由以下组成的组：KRAS-突变型NSCLC(非小细胞肺癌)、NRAS-突变型黑色素瘤、KRAS-突变型卵巢癌和KRAS-突变型胰腺癌(例如，KRAS-突变型胰腺导管腺癌(PDAC))。
21.一种药物组合，该药物组合包含具有式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐、和曲美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在癌症的治疗中使用。
22.用于根据权利要求21所述使用的药物组合，其中该癌症是N-RAS突变型黑色素瘤。
23.用于根据权利要求21所述使用的药物组合，其中该癌症是NSCLC。
24.用于根据权利要求23所述使用的药物组合，其中该NSCLC是KRAS-突变型NSCLC、BRAF-突变型NSCLC、或KRAS-突变型和BRAF-突变型NSCLC两者。
25.用于根据权利要求23所述使用的药物组合，其中该NSCLC的特征在于BRAF V600E突变或BRAF非V600E突变。
26.用于根据权利要求21至25中任一项所述使用的药物组合，其中该癌症是晚期癌或转移癌。
27.用于根据权利要求21所述使用的药物组合，其中该癌症是BRAF V600-突变型黑色素瘤或BRAF V600-突变型NSCLC，任选地其中该黑色素瘤不再响应于用BRAF抑制剂例如达拉菲尼或维莫非尼、和/或MEK抑制剂例如曲美替尼或卡比替尼的治疗。
28.用于根据权利要求27所述使用的药物组合，其中该癌症是BRAF V600-突变型黑色素瘤，其对用达拉菲尼和曲美替尼的组合的治疗或用维莫非尼和卡比替尼的组合的治疗具有抗性。
29.用于根据权利要求27所述使用的药物组合，其中该癌症是BRAF V600-突变型NSCLC，其对用达拉菲尼和曲美替尼的组合的治疗具有抗性。
30.用于根据权利要求21至27中任一项所述使用的药物组合，其中该癌症例如NSCLC或黑色素瘤在标准护理后已经进展，或者对于其没有有效的标准疗法。
31.一种具有式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，用于在用曲美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合疗法中使用。
32.曲美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在与具有式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐的组合疗法中使用。
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