JP2005511686A - 新規な化合物及びそれらの医薬における使用、それらの調製のための方法及びそれらを含有する薬学的組成物 - Google Patents

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マドハバン、グァーラム・ランガ
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チャクラバーティ、ランジャン
ビクラマディスヤン、リーバ・カンニメル
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ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド
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Abstract

本発明は、式(I)の新規な抗糖尿病、リピド低下性、抗肥満、及びコレステロール低下性化合物、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容され得る塩、それらの薬学的に許容され得る溶媒和物、及びそれらを含有する薬学的に許容され得る組成物に関する。より詳細には、本発明は、一般式(I)の化合物であって、PPARアルファアゴニストであるもの、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容され得る塩、それらの薬学的に許容され得る溶媒和物、及びそれらを含有する薬学的に許容され得る組成物に関する。本発明は、新規な式(I)の化合物の調製方法、新規な中間体、それらの調製のための方法、上記化合物の調製におけるその新規な中間体の使用、及びそれらの抗糖尿病、リピド低下性、抗肥満及びコレステロール低下性化合物としての使用にも関する。
【化１】

Description

発明の分野
本発明は、式(I)の抗糖尿病、リピド低下性（hypolipidemic）、抗肥満、及び コレステロール低下性化合物、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容され得る塩、それらの薬学的に許容され得る溶媒和物、及びそれらを含有する薬学的に許容され得る組成物に関する。
より詳細には、本発明は、主に PPARαアンタゴニストである一般式(I)の化合物、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容され得る塩それらの薬学的に許容され得る溶媒和物、及びそれらを含有する薬学的に許容され得る組成物に関する。
Figure 2005511686
式中、R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルコキシ、置換若しくは無置換のアリールアルキル基を表すか、または隣接基R2と一緒に結合を形成し;
R2は、水素; ハロゲン、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルコキシ、(C1-C12)アルカノイル、アロイル、アリールアルカノイル、置換若しくは無置換のアリールアルキルを表すか、又はR2は、R1と一緒に結合を形成し;
R3は、水素原子、又は置換若しくは無置換の基であって、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、(C1-C12)アルカノイル、アロイル、アリールアルキル、アリールアルカノイル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、又はアリールアミノカルボニ基から選択されるものを表し;
R4は、水素、又は置換若しくは無置換の基であって、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキル基から選択されるものを表し;
Yは、酸素を表すか、又はNR7若しくはN(R7)Oを表し、式中、R7は、水素、又は置換若しくは無置換の基であって、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、アロイル、アリールアルカノイル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシカルボニル又はアリールアルコキシカルボニル基から選択されるものを表し;R4及びR7は、一緒に、置換若しくは無置換の、複数の炭素原子、１の窒素原子を含む5又は6員環構造であって、場合に応じて酸素、硫黄又は窒素から選択される１又はそれ以上の追加のへテロ原子を含んでいてもよいものを形成することができる;
R5は、水素、又は置換若しくは無置換の基であって、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アロイル、又はアラルカノイル基から選択されるものを表し;
Arは、置換若しくは無置換の基であって、二価のフェニレン、ナフチレン、ピリジル、キノリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル等から選択されるものを表す。
Xは、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=S)-O、-C(=O)-O-、-C(=O)-S-、-O-(CH2)d-、-NH-(CH2)d-、-O-C(=O)-、-C(O)CH2-、-Cra=CRb-CH2-;-Cra=CRb-CO-、ここで、Ra及びRbは、同じでも異なっていてもよく、水素又は(C1-C12)アルキルを表し、ｄは、1ないし4の整数であるか、又はXは結合を表し；
R6は、置換又は無置換の基であって、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールアルコキシカルボニルアミノ、フルオレニルメトキシカルボニル (Fmoc)、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ(N-Fmoc)、-OSO2R8、-OCONR8R9、NR8COOR9、-NR8COR9、-NR8SO2R9、NR8CONR9R10、-NR8CSNR8R9、-SO2R8、-SOR8、-SR8、-SO2NR8R9、-SO20R8、-COOR9、-COR9、又は-CONR8R9であって、式中、R8、R9、及びR10 は、同じでも異なっていてもよく、かつ独立して、水素、又は置換若しくは無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル若しくはアリールアルコキシカルボニルを表し; R8 及びR9 は、窒素原子上にある場合には、一緒に、複数の炭素原子、及び酸素、硫黄又は窒素から選択される１又はそれ以上の追加のへテロ原子を含む5又は6員環構造を形成することができる。R6は、R13がフェニル環の第３位にありかつ水素ではないときは、水素である。
R13は、水素、ハロゲン、イントロ、シアノ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、又は置換若しくは無置換の基であって、次のものから選択されるものを表す：直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルールオキシ、アリールアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールアルコキシカルボニルアミノ、フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc)、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ（N-Fmoc)、-OSO2R8、-OCONR8R9、NR8COOR9、-NR8COR9、-NR8R9-、-NR8SO2R9、NR8CONR9R10、-NR8CSNR8R9、-SO2R8、-SOR8、-SR8、-SO2NR8R9、-SO20R8、-COOR9、-COR9、-CONR8R9、式中、R8、R9及びR10は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素を表すか、又は置換若しくは無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル又はアリールアルコキシカルボニルを表し、R8及びR9は、窒素原子上にあるときは、複数の炭素原子並びに酸素、硫黄又は窒素から選択されるヘテロ原子を１又はそれ以上有する、5又は6員環構造を形成することができる。
mは、0ないし6の整数であり、nは、0ないし6の整数である。
本発明は、上述した化合物、それらの類縁体、それらの誘導体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容され得る塩、それらの薬学的に許容され得る溶媒和物、及びそれらを含有する薬学的組成物の調製のための方法にも関する。
本発明は、新規な中間体、それらの調製のための方法、式(I)の化合物の調製におけるそれらの使用、及び抗糖尿病、リピド低下性(hypolipidemic)、抗肥満及びコレステロール低下性（hypocholesterolemic）化合物としてのそれらの使用にも関する。
本発明の化合物は、血漿グルコースを低下させる。
本発明の化合物は、トリグリセリド、インスリンを低下させ、総コレステロール(TC)を低下させ、及び高密度リポ蛋白(HDL)を増加させ、及び低密度リポ蛋白(LDL)を減少させ、これらは、冠状動脈性心臓病、及びアテローム硬化症への有利な効果を有する。
一般式(I)の化合物は、体重を減少させるために有用であり、かつアテローム硬化症、発作、末梢血管疾患、及び関連する障害のような疾病の治療及び／又は予防のために有用である。これらの化合物は、高リピド血症（hyperlipidemia）、高血糖症（hyperglycemia）、高コレステロール血症（hypercholesterolemia）、アテローム発生のリポ蛋白の低下（lowering of atherogenic lipoproteins）、VLDL (非常に低密度リポ蛋白)及びLDLの治療に有用である。本発明の化合物は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、及びネフロパシーを含む腎臓の疾病の治療に用いることができる。
一般式(I)の化合物は、レプチン抵抗性（leptin resistance）、グルコース寛容減損、X症候群に関連する障害、例えば、高血圧症、肥満、インスリン抵抗性、冠状動脈性心臓病及び他の冠状動脈障害の治療及び／又は予防のためにも有用である。
これらの化合物は、痴呆における認識機能を改良するためのアルドースレダクターゼ阻害剤として、糖尿病合併症を治療するために、内皮細胞活性化に関連する障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)、炎症性腸疾患、骨粗しょう症、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、網膜症、黄色腫、 摂食障害、炎症の治療、及び癌の治療のためにも有用である。本発明の化合物は、上記疾患を、HMG CoA レダクターゼ阻害剤 ; コレステロール吸収阻害剤;抗肥満薬; リポ蛋白障害治療薬; 血糖低下薬(hypoglycemic agent); インスリン; ビグアナイド剤（biguanide）;スルホニル尿素; チアゾリジンジオン;二重PPARα及びγアゴニストの１若しくはそれ以上、又はそれらの混合物と組み合わせて／付随して(in combination/concomitant)治療及び／又は予防するためにも有用である。
発明の背景
アテローム硬化症及び他の末梢血管疾患は、何百万人の人の生活の質に影響を与える。したがって、高コレステロール血症（hypercholesterolemia）及び高リピド血症（hyperlipidemia）の病因並びに有効な治療戦略を理解することにかなりの注意が向けられてきた。
高コレステロール血症は、「正常レベル」と呼ばれる任意に定義された値を超える血漿コレステロールレベルとして定義される。最近、コレステロールの「理想的」血漿レベルは、一般的人々における「正常」レベルよりもかなり下であり、コレステロールレベルが「最適」（又は「理想的」）値を超えて上がると冠状動脈疾患（CAD）のリスクは上昇することが受け入れられてきた。高コレステロール血症及びCADとの間には、特に、複数リスク因子を有する個人については、明確な原因及び結果の関係が明確にある。コレステロールのほとんどは、低密度リポ蛋白（LDL）、中間密度リポ蛋白（IDL）、高密度リポ蛋白（HDL）及び部分的に非常に低密度リポ蛋白（VLDL）のような多様なリポ蛋白とのエステル化形態において存在する。CAD及びアテローム硬化症と、血清HDL-コレステロール濃度との間には、逆の関係があることが、研究により明確に示唆されている (Stampferら., N.Eng/. J. Med., 325 (1991), 373-381)。LDL及びVLDLのレベルが上昇すると、CADのリスクは増加する。
CADにおいて、一般的には、頚動脈、環状動脈及び大脳動脈における「脂肪の兆候（fatty streaks）は、主として遊離及びエステル化コレステロールであることが見出されている。Millerら(Br. Med. J., 282 (1981), 1741-1744)は、HDL-粒子の増加は、高いレベルのHDL-コレステロール及びヒトの環状動脈における多くの狭窄場所を減少させ、及び高レベルのHDL-コレステロールは、アテローム硬化症の進行に対して保護得ることを示した。ピカード(Picardo)らの、動脈硬化症 6 (1986) 434-441には、HDLは細胞からこれストエロールを除去することができるということがイン・ビトロ実験により示された。彼らは、HDLは、過剰な遊離コレステロールを細胞から涸渇させ、それを肝臓に移送し得る、逆コレステロール移送として知られているものを示唆している (Macikinnonら, J. Biol.chem. 261(1986), 2548-2552)。したがって、HDLコレステロールを上昇させる薬剤は、高コレステロール血症及び冠状動脈性心臓病 (CHD)の治療のための治療的意義を有するであろう。
肥満は、裕福な社会及び開発途上世界において広く広まっている疾病であり、病的状態及び致死の主要な原因である。肥満は、過剰な体脂肪蓄積の状態である。肥満の理由は不明である。遺伝的由来であるか、又は遺伝子形及び環境の間の相互作用により促進されると信じられている。原因とは無関係に、エネルギー摂取対エネルギー消費の間の不均衡による脂肪蓄積が結果として生じる。ダイエット、運動及び食欲抑制が肥満治療の一部であった。この疾病と戦うために有効な治療法への必要性がある。なぜならば、肥満は、冠状動脈性心臓病、糖尿病、発作、高リピド血症、痛風、変形性関節症、減少した受胎能及び多くの他の心理学的及び社会的問題を導き得るからである。
糖尿病及び／又はインスリン抵抗性は、世界の多くの人々の質に強く影響を与えているさらなる別の疾病である。インスリン抵抗性は、インスリンがその生物学的作用を広い範囲の濃度に亘り発揮する能力を減少した状態である。インスリン抵抗性において、体は、異常に高い量のインスリンを分泌し、この欠損（defect）；失敗（failing）を補い、血漿グルコース濃度が回避できないほど高まり、糖尿病に発展する。先進国のなかでは、糖尿は、共通の問題であり、肥満、高血圧症、高リピド血症を含む多様な異常 (J.Clin. Invest., 75 (1985)809-817 ; N. Engl.J. Med. 317 (1987) 350-357; J. Clin. Endocrinol. Metab., 66 (1988) 580-583; J. Clin. Invest., 68 (1975) 957-969)、及び他の腎臓合併症 (特許公開第WO 95/21608号)を伴う。いまや、インスリン抵抗性及び関連する高インスリン血症（hyperinsulinemia）は、肥満、高血圧症、アテローム硬化症及び2型糖尿病に貢献的な役割を有することがますます認められている。インスリン抵抗性の、肥満、高血圧症及びアンギナとの関連は、中心的病原性関連-症候群-Xとしてインスリン抵抗性を有する症候群として説明されてきた。
高リピド血症は、冠状動脈及び他の末梢血管疾患の主要な原因である。CVDの高いリスクは、高リピド血症に見られる、より高いLDL（低密度リポ蛋白）及びVLDL（非常に低密度リポ蛋白）と関係している。高リピド血症に追加してグルコース不耐性/インスリン抵抗性を有する患者は、CVDのより高いリスクを有する。過去の多くの研究が、血漿トリグリセリド及び総コレステロール、特に、LDL及びVLDLの低下、並びにHDLの上昇により心臓血管疾患を防止することに役立つことを示してきた。
ペルオキシゾーム増殖子活性化受容体（Peroxisome Proliferator Activated Receptors (PPARs)）は、リガンド活性化転写因子のステロイド/レチノイド受容体スーパーファミリーに属するオーファン（orphan)受容体である。(Wilson T. M. 及び Wahli W., Curr. Opin. Chem. Biol. , 1997, Vol. 1, 235-241)。３種類の哺乳類ペルオキシゾーム増殖子活性化受容体(PPARs)が単離され、PPAR-α、PPAR-γ及びPPAR-δという用語で呼ばれているこれらのPPARsは、DNA配列に結合することにより標的遺伝子の発現を制御する。
ある種の化合物であって、１又はそれ以上のPPARsを活性化するか、又はそうでなければそれと相互作用するものは、動物モデルにおいてトリグリセリド及びコレステロールレベルの制御に関与する (U. S. 特許 5,847,008; 5,859,051 及び PCT公開 WO97/28149 ; WO 99/04815)。
心臓血管リスクプロフィールへのPPARαの影響について多くの情報が存在し、例えば、弱いPPARαアゴニストであるフィブレート（fibrates）クラスの化合物が、アテローム発生異常リポ蛋白血症（atherogenic dyslipoproteinemia）を修正する。数種類の血管造影介入試行により、アテローム硬化性病変経過へのこれらの薬剤の有利な作用が例証され、並びに一次及び二次予防試行の結果により、心臓血管事件の発生率が低下することが示された。(Ricote M. 及び Glass C. K. ; Trends in Pharmacological Sciences; 2001; 22 (9); 441-443）。
弱いPPAR-α活性化因子であるフィブレートが、血漿トリグリセリドレベルを低下させ、HDL-Cのレベルを同時に高めるという事実にもかかわらず、それらは、低い薬効が高投与量を必要とし、筋炎の発生数故に、並びに腎及び肝機能障害を有する患者における並びに妊娠及び授乳中の女性における禁忌故に、選択すべき薬剤ではない。
しかし、十分に証拠付されたリピドプロフィールへの好ましい影響に追加して、異なる病理生理学条件におけるPPAR-αの役割の理解が迅速に進んできた。大動脈平滑筋細胞の炎症性活性化であって、アテローム硬化症の顕著な特徴は、高められたPPAR-α活性により阻害されるようである。 (Vamecq J. 及び Latruffe N ; Lancet; 1999; 354; 141-148)。
最近の証拠によれば、インスリン感受性を改良するPPAR-αの役割が示唆されている。インスリン抵抗性齧歯類モデル、例えば肥満のズッカーラット（Zucker rats）、高脂肪給餌マウス及びショ糖-ラード給餌ラットにおいて、末梢及び筋肉リピドを低下させることにより、PPAR-αリガンドは、インスリン感受性及び肥満を改良することが例証されてきた。さらに、スタチンのリピド低下活性が、限定されたコレステロール利用性に追加して、PPAR-α受容体のクロストークとリンクしてきた。フィブレートが用いられるいくつかの臨床試験により、インスリン感受性指標が改良することが示された(Guerre-Millo M, Rounalt C. 及び Poulain P; Diabetes; 2001; 50; 2809-2814, Muoio D. M. , Way J. M. 及び TannerC.J. ; Diabetes; 2002; 51; 901-909, Ye J, Doyle P. J. 及び Iglesias M. A.; Diabetes; 2001; 50; 411-417, 及び Roglans N, Sanguino E. 及び Peris C; JPET; 2002; 302; 232-239)。
リピド制御のために及び最近の証拠によればインスリン抵抗性のためにさえ用いられるべきPPAR-αアゴニストについての興味深い証拠がある。リピド異常が世界中で高まりつつあるという事実と結合された現在入手可能な治療法に限界があることによって、より潜在能力がありより安全なPPAR-αアゴニストの発見が必要とされている。この達成されていない必要性に立ち向かうための我々のPPARアゴニストの研究業績(U. S. 特許 5,885,997; 6,054,453; 6,265,401: PCT 出願 PCT/IB02/04275)に続いて、一連の化合物が合成され、本発明に開示された。
従来の技術
２、３のアルキルカルボン酸、それらの誘導体及びそれらの類縁体が、高血糖症、 及び高コレステロール血症の治療に有用であると報告されてきた。従来技術に記載されるそのような化合物のいくつかの概要は、以下のとおり：
i) U. S.特許 5,306,726、WO 91/19702には、リピド低下性剤及び血糖低下性剤としての、数種類の3-アリール-2-ヒドロキシプロピオン酸誘導体であって、式(IIa)及び(IIb)
Figure 2005511686
で表されるものが開示されている。
これらの化合物の例は、式(IIc)及び(IId)
Figure 2005511686
に示されている。
ii) 国際公開第 WO 95/03038号及び第 WO 96/04260号には、式 (II e)
Figure 2005511686
の化合物が開示されている。
これらの化合物の例は、式 (II f)
Figure 2005511686
で示されている。
iii) 国際公開第 WO 94/13650号、第WO 94/01420号及び第WO 95/17394号には、一般式(II g)
A1-X- (CH2)n-O-A2-A3-Y R2 (II g)
の化合物が開示されている。これらの化合物の例は、式 (II h)
Figure 2005511686
に示されている。
iv) 国際公開第 WO 00/49005号には、一般式 (II i)
Figure 2005511686
の化合物が開示されている。
これらの化合物の例は、式 (II j)
Figure 2005511686
に示されている。
v) 国際公開第 WO 94/12181号には、一般式 (II k)
Figure 2005511686
の化合物が開示されている。
これらの化合物の例は、式 (II l)
Figure 2005511686
に示されている。
vi) 国際公開第 WO 93/16697 及びUS 特許第 5,227,490号には、一般式 (II m)
Figure 2005511686
の化合物が開示されている。
これらの化合物の例は、式 (II n)
Figure 2005511686
に示されている。
vii) 国際公開第 WO99/62871号には、一般式 (II o)
Figure 2005511686
式中、Aは、オルト、メタ又はパラ位に配置され、
Figure 2005511686
を表す。
の化合物が開示されている。
これらの化合物の例は、式 (II p)
Figure 2005511686
に示されている。
viii) 国際公開第 WO 00/64888号には、一般式 (IIq)
Figure 2005511686
の化合物が開示されている。
これらの化合物の例は、式 (IIr)
Figure 2005511686
に示されている。
ix) 国際公開第 WO 99/62872号には、式 (IIs)
Figure 2005511686
の化合物が開示されている。
x) 国際公開第 WO 00/63153号には、式 (lIt)
Figure 2005511686
の化合物が開示されている。
これらの化合物の例は、式 (IIu)
Figure 2005511686
に示されている。
xi) 国際公開第 WO01/55085号には、式 (IIv)
Figure 2005511686
の化合物が開示されている。
これらの化合物の例は、式 (IIw)
Figure 2005511686
に示されている。
β-フェニルα-ヒドロキシ置換プロピオン酸誘導体は、目的分子の合成のための中間体としてほとんど使用されていない。従来の技術に記載されるそのような化合物のいくつかについて、以下にその概要を示す：
i) 欧州特許出願EP0816316には、式 (va)
Figure 2005511686
の化合物が開示されている。
式 (va)の化合物は、さらに、式 (vb)
Figure 2005511686
の1,2-エタンジアオール（ethanediaol）誘導体に転換された。
これらの1,2-エタンジアオール誘導体は、薬学的物質及び農業用化学物質のための中間体として有用である。
ii) 日本特許出願JP 10017540には、式 (vc)
Figure 2005511686
の化合物が開示されている。
式 (vc)の化合物は、さらに、式 (vd)
Figure 2005511686
の化合物に転換された。
発明の概要
本発明の目的は、式(I)の新規な化合物であって、主にPPARαアゴニスト活性を有し、血中グルコース、リピドレベルを減少させ、コレステロールを低下させ、及び体重を減少させるためのPPARγ活性化に関連する毒性を顕著に低下させ、増加したリピドレベル、アテローム硬化症、冠状動脈疾患、症候群-X、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、タイプ２糖尿病を導くインスリン抵抗性、及びその糖尿病合併症に関連する疾病の治療及び／又は予防に有利な効果を有し、インスリン抵抗性が病理生理学メカニズムである疾病の治療のため、及び高血圧症の治療のための、より良い薬効、潜在能力及びより低い毒性を有する化合物を提供することであって、我々は、上記疾病の治療において有効な新規化合物を開発することに我々の研究を集中した。この方向での努力により、一般式(I)を有する化合物が導かれた。
すなわち、本発明の主要な側面は、一般式(I)の新規なアルキルカルボン酸、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容され得る塩、それらの薬学的に許容され得る溶媒和物、及びそれらを含有する薬学的組成物、又はそれらの混合物を提供することである。
本発明の別の側面は、新規なアルキルカルボン酸、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容され得る塩それらの薬学的に許容され得る溶媒和物、及びそれらを含有する薬学的組成物、又はそれらの混合物であって、PPARα及び／又はPPARγに対するアゴニスト活性に追加して、PPARα及び／又はPPARγに対するアゴニスト活性を有し得、かつ場合に応じて、HMG CoA レダクダーゼを阻害するものを提供することである。
本発明のさらに別の側面は、式(I)のアルキルカルボン酸、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容され得る塩、及びそれらの薬学的に許容され得る溶媒和物の調製方法を提供することである。
本発明のさらに別の側面は、一般式(I)の化合物、それらの類縁体、それらの誘導体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形、それらの塩、溶媒和物、又はそれらの混合物を、適切なキャリヤ（carriers）、溶媒、希釈剤、及びそのような組成物の調製に通常使用される媒体と組み合わせて含有する薬学的組成物を提供することである。
本発明の別の側面は、新規な中間体、それらの調製のための方法、並びに式(I)のアルキルカルボン酸、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性体、それらの立体異性体の調製のための方法におけるその中間体の使用、並びに抗糖尿病、リピド低下性、抗肥満、及びコレステロール低下性化合物としてのそれらの使用を提供することである。
発明の詳細な説明
式(I)を有する新規なβ-アリールα-オキシ置換プロパン酸、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容され得る塩それらの薬学的に許容され得る溶媒和物、
Figure 2005511686
式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルコキシ、置換若しくは無置換のアリールアルキル基を表すか、又は隣接基R2と一緒に結合を形成し；
R2は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルコキシ、(C1-C12)アルカノイル、アロイル、アリールアルカノイル、置換若しくは無置換のアリールアルキルを表すか、又はR2 は、R1と一緒に結合を形成し；
R3 は、水素原子、又は置換若しくは無置換の基であって、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、(C1-C12)アルカノイル、アロイル、アリールアルキル、アリールアルカノイル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、又はアリールアミノカルボニル基から選択されるものを表し;
R4は、水素、又は置換若しくは無置換の基であって、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキル基から選択されるものを表し;
Yは、酸素を表すか、又はNR7 若しくは N(R7)Oを表し（式中、R7は、水素を表すか、又は置換若しくは無置換の基であって、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、アロイル、アリールアルカノイル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシカルボニル又はアリールアルコキシカルボニル基から選択されるものを表し;R4 及び R7は、一緒に、置換若しくは無置換の 5又は6員の環構造であって、複数の炭素原子、１の窒素原子を含み、場合に応じて酸素、硫黄又は窒素から選択されるヘテロ原子を１又はそれ以上有することができるものを形成することができる）；
R5は、水素、又は置換若しくは無置換の基であって、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、 アリールアルキル、アロイル又はアラルカノイル基から選択されるものを表し;
n及びmは、0〜6の範囲の整数であり;
Arは、置換若しくは無置換の基であって、二価のフェニレン、ナフチレン、 ピリジル、キノリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル等から選択されるものを表す。Arにより表される基上の置換基は、直鎖若しくは分岐の、場合に応じてハロゲン化された (C1-C6)アルキル、場合に応じてハロゲン化された(C1-C3)アルコキシ、 ハロゲン、アシル、例えば、アセチル、COC2H5、ブタノイル、ペンタノイル、プロピオニル、ベンゾイル等、アミノ、アシルアミノ、例えば、NHCOCH3、NHCOC2H5、NHCOC3H7及びNHCOC6H5等;チオ酸、又はカルボン酸、又はスルホン酸等、並びにそれらの誘導体から選択され得る。カルボン酸及びスルホン酸の誘導体には、カルボン酸及びスルホン酸のアミド、クロリド、エステル及び無水物が含まれる。
Xは、-C(=0)-、-C(=S)-、-C(=S)-O、-C(=O)-O-、-C(=O)-S-、-0-(CH2)d-、-NH-(CH2)d-、-O-C(=O)-、-C(O)CH2-、-CRa=CRb-CH2- ;-CRa=CRb-CO-を表し、式中、Ra及びRbは、同じであっても異なっていてもよく、水素又は (C1-C6)アルキルを表し、ｄは、１ないし４であり、又はXは、結合を表し；
R6 は、置換若しくは無置換の基であって、次のものから選択される基を表す：アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、 アリールオキシカルボニルアミノ、アリールアルコキシカルボニルアミノ、フルオレニルメトキシカルボニル (Fmoc)、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ(N-Fmoc)、-OSO2R8、-OCONR8R9、NR8COOR9、-NR8COR9、-NR8SO2R9、NR8CONR9R10、-NR8CSNR8R9、-SO2R8、-SOR8、-SR8、-SO2NR8R9、-SO20R8、-COOR9、-COR9、-CONR8R9、式中、R8、R9及びR10は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素を表すか、又は置換若しくは無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル又はアリールアルコキシカルボニルを表し、R8及びR9は、窒素原子上にあるときは、複数の炭素原子並びに酸素、硫黄又は窒素から選択されるヘテロ原子を１又はそれ以上有する、5又は6員環構造を形成することができる。R6は、R13がフェニル環の第３位にありかつ水素ではないときは、水素である。
R13は、水素、ハロゲン、イントロ、シアノ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、又は置換若しくは無置換の基であって、次のものから選択されるものを表す：直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルールオキシ、アリールアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールアルコキシカルボニルアミノ、フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc)、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ（N-Fmoc)、-OSO2R8、-OCONR8R9、NR8COOR9、-NR8COR9、-NR8R9-、-NR8SO2R9、NR8CONR9R10、-NR8CSNR8R9、-SO2R8、-SOR8、-SR8、-SO2NR8R9、-SO2OR8、-COOR9、-COR9、-CONR8R9、式中、R8、R9及びR10は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素を表すか、又は置換若しくは無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル又はアリールアルコキシカルボニルを表し、R8及びR9は、窒素原子上にあるときは、複数の炭素原子並びに酸素、硫黄又は窒素から選択されるヘテロ原子を１又はそれ以上有する、5又は6員環構造を形成することができる。
R1により表される適切な基は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、直鎖若しくは分岐の(C1-C12）アルキル基、好ましくは(C1-C6）アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はt-ブチル；直鎖若しくは分岐の(C1-C12）アルコキシ、好ましくは、直鎖若しくは分岐の(C1-C6）アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等；置換若しくは無置換のアリールアルキル、例えば、ベンジル、フェネチル等から選択されるか、又はR1は、R2と一緒に結合を形成することができる。前記アリールアルキルは、(C1-C6）アルキル、(C1-C6）アルコキシ又はヒドロキシ基によって置換され得る。
R2により表される適切な基は、水素、ハロゲン、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル、好ましくは、直鎖若しくは分岐の(C1-C6)アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はt-ブチル；直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルコキシ、好ましくは(C1-C6)アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等;(C1-C12)アルカノイル、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル等; アロイル、例えばベンゾイル等;アリールアルカノイル、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル等、又は置換若しくは無置換のアリールアルキル例えば、ベンジル、フェネチル等から選択される基を表すか、又はR2は、R1と一緒に結合を形成してもよい。前記アリールアルキルは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、又はヒドロキシ基によって置換されていてもよい。
R3 により表される適切な基は、次の基から選択することができる：水素、置換若しくは無置換の、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等; 置換若しくは無置換の(C1-C12)アルカノイル基、好ましくは、(C2-C8)アルカノイル基、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル等;アロイル基、例えば、ベンゾイル等であって、置換していてもよい; アリールアルカノイル基、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル等であって、置換していてもよい;(C3-C7)シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等であって、前記シクロアルキル基は置換していてもよい;(C3-C7)シクロアルキルアルキル基、例えば、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘキシルブチル等であって、置換していてもよいもの;(C3-C7))シクロアルケニル基、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等であって、前記シクロアルケニル基は、置換していてもよい; アリール基、例えば、フェニル、ナフチル等であって、前記アリール基は、置換していてもよい; アリールアルキル基、例えば、ベンジル、フェネチル、C6H5CH2CH2CH2、ナフチルメチル等であって、前記アリールアルキル基は、置換していてもよい; ヘテロ環基、例えば、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル等であって、前記ヘテロ環基は、置換していてもよい; ヘテロアリール基、例えば、ピリジル、チエニル、フリル等であって、前記ヘテロアリール基は、置換していてもよい; ヘテロアリールアルキル基、例えば、フランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等であって、前記ヘテロアリールアルキル基は、置換していてもよい;(C1-C6) アルコキシ(C1-C6)アルキル基、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシプロピル等であって、前記アルコキシアルキル基は、置換していてもよい;(C1-C6)アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等であって、置換していてもよいもの; アリールオキシカルボニル、例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等であって、置換していてもよいもの;(C1-C6)アルキルアミノカルボニル、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル等であって、置換していてもよいもの;及びアリールアミノカルボニル、例えば、PhNHCO、ナフチルアミノカルボニル等であって、置換していてもよいもの。R3により表される基上の置換基は、次のものから選択され得る：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はニトロ、又は置換若しくは無置換の基であって、次のものから選択されるもの：アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等;アリールアルコキシアルキル、例えば、ベンジルオキシ-CH2-、ベンジルオキシ-CH2-CH2、ナフチルオキシ-CH2-、2-フェネチルオキシ-CH2-等;アリール、 アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アシルオキシ、例えば、OCOMe、OCOEt、OCOPh 等;ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、例えば、NHCOCH3、NHCOC2H5 等;アリールアミノ、例えば、HNC6H5、NCH3(C6H5)、NHC6H4CH3、NHC6H4-Hal 等 ;アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、例えば、NHCH3、NHC2H5、NHC3H7、N(CH3)2、NCH3(C2H5)、N(C2H5)2 等;アルコキシアルキル、アルキルチオ、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ等;チオアルキル、例えば、チオメチル、チオエチル、チオプロピル等、カルボン酸若しくはその誘導体、又はスルホン酸若しくはその誘導体。カルボン酸及びスルホン酸の誘導体には、カルボン酸及びスルホン酸の、アミド、クロリド、エステル、無水物が含まれる。
R4により表される適切な基は、次のものから選択され得る：水素、置換若しくは無置換の、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル基、例えば、メチル、エチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、 iso-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等;(C3-C7)シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等であって、前記シクロアルキル基は、置換していてもよい; アリール基、例えば、フェニル、ナフチル等であって、前記アリール基は、置換していてもよい; アリールアルキル基、例えば、ベンジル、及びフェネチルであって、前記アリールアルキル基は置換していてもよい ; ヘテロ環基、例えば、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル等であって、前記ヘテロ環基は、置換していてもよい; ヘテロアリール基、例えば、ピリジル、チエニル、フリル等であって、前記ヘテロアリール基は、置換していてもよい; ヘテロアリールアルキル基、例えば、フランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等であって、前記ヘテロアリールアルキル基は、置換していてもよい。R4により表される基上の置換基は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等;アリールアルコキシアルキル、例えば、ベンジルオキシ-CH2-、ベンジルオキシ-CH2-CH2、ナフチルオキシ-CH2-、2- フェネチルオキシ-CH2-等 ;アリール、 アリールアルキル,ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アシルオキシ、例えば、OCOMe、OCOEt、OCOPh 等;ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、例えば、NHCOCH3、NHCOC2H5 等;アリールアミノ、例えば、HNC6H5、NCH3(C6H5)、NHC6H4CH3、NHC6H4-Hal 等;アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、例えば、NHCH3、NHC2H5、NHC3H7、N(CH3)2、NCH3(C2H5)、N(C2H5)2 等;アルコキシアルキル、アルキルチオ、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、イソプロピルチオ等 ;チオアルキル、例えば、チオメチル、チオエチル、チオプロピル等；カルボン酸若しくはその誘導体、又はスルホン酸若しくはその誘導体。
R5により表される適切な基は、次のものから選択され得る：水素、置換若しくは無置換の、直鎖若しくは分岐の(C1-C16)アルキル、好ましくは(C1-C12)アルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、 n-ブチル、 iso-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等; 置換若しくは無置換の、直鎖若しくは分岐の(C2-C8)アルケニル、例えば、エテニル、n- プロペニル、n-ブテニル、 iso-ブテニル、 n-ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル等;(C3-C7)シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等であって、前記シクロアルキル基は、置換していてもよい;(C3-C7)シクロアルキル(C1-C10)アルキル基、例えば、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘキシルブチル等であって、置換していてもよいもの; アリール基、例えば、フェニル、ナフチル等であって、前記アリール基は、置換していてもよい; アリールアルキル、例えば、ベンジル、フェネチル、C6H5CH2CH2CH2、ナフチルメチル等、であって、前記アリールアルキル基は、置換していてもよい; アロイル、例えば、ベンゾイル等であって、置換していてもよいもの; アラルカノイル、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル等であって、置換していてもよいもの。 R5 により表される基上の置換基は、次のものから選択される：ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、 アリールアルキル、アリールアルコキシアルキル、例えば、C6H5CH20CH2-、C6H5CH20CH2CH2-、C6H5CH2CH20CH2CH2-、C6H5CH2CH2OCH2-等;ヘテロ環、ヘテロアリール、及びアミノ。
R6により表される適切な基は、次のものから選択され得る：無置換若しくは置換のアリールオキシカルボニル基、例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等;アリールアルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニル等であって、置換していてもよいもの; アルキルカルボニルオキシ基、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ等であって、置換していてもよいもの; アルコキシカルボニルアミノ基、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、 t- ブトキシカルボニルアミノ等であって、置換していてもよいもの; アリールオキシカルボニルアミノ基、例えば、NHCOOC6H5、N(CH3)COOC6H5、N(C2H5)COOC6H5、NHCOOC6H4CH3、NHCOOC6H40CH3 等であって、置換していてもよいもの; アリールアルコキシカルボニルアミノ基、例えば、NHCOOCH2C6H5、NHCOOCH2CH2C6H5、N(CH3)COOCH2C6H5、N(C2H5)COOCH2C6H5、NHCOOCH2C6H4CH3、NHCOOCH2C6H40CH3 等であって、置換していてもよいもの;フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ(N-Fmoc)、-OSO2R8、-OCONR8R9、 NR8COOR9、-NR8COR9、-NR8SO2R9、NR8CONR9R10、-NR8CSNR8R9、-SO2R8、-SOR8、-SR8、-SO2NR8R9、-SO20R8、-COOR9、-COR9 又は-CONR8R9。R6は、R13が前記フェニル環の３位にあり、かつ水素を表さないときは、水素である。
R6により表される基が、置換されているときは、その置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、又はアミノから選択され得る。
R13により表される適切な基は、次のものから選択される：水素、ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素;ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、又は無置換若しくは置換の、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル基、例えば、メチル、エチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等; ハロアルキル、例えば、トリフルオロメチル等;(C1-C6)アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等であって、置換していてもよいもの; アリール基、例えば、フェニル、ナフチル等であって、前記アリール基は置換していてもよい; アリールアルキル、例えば、ベンジル、フェネチル、C6H5CH2CH2CH2、ナフチルメチル等であって、前記アリールアルキル基は置換していてもよい; ヘテロアリール基、例えば、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾピラニル、ベンソフラニル等であって、前記ヘテロアリール基は、置換していてもよい; ヘテロアリールアルキル基、例えば、フランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等であって、前記ヘテロアリールアルキル基は置換していてもよい; ヘテロ環基、例えば、アジリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル等であって、前記ヘテロ環基は、置換していてもよい; モノアルキルアミノ基、例えば、NHCH3、NHC2H5、NHC3H7、NHC6H13 等であって、置換していてもよいもの; ジアルキルアミノ基、例えば、N(CH3)2、NCH3(C2H5)、N(C2H5)2 等であって、置換していてもよいもの;アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、 t-ブトキシカルボニル等であって、置換していてもよいもの; アリールオキシカルボニル基、例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等であって、置換していてもよいもの; アルールアルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニル等であって、置換していてもよいもの; アリールオキシ基、例えば、フェノキシ、ナフチルオキシ等であって、前記アリールオキシ基は置換していてもよい; アリールアルコキシ基、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、フェニルプロピルオキシ等であって、前記アリールアルコキシ基は置換していてもよい; アルキルカルボニルオキシ基、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ等であって、置換していてもよいもの; アルコキシカルボニルアミノ基、例えば、メトキシカルボニルアミノ、 エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、t-ブトキシカルボニルアミノ等であって、置換していてもよいもの;アリールオキシカルボニルアミノ基、例えば、NHCOOC6H5、N(CH3)COOC6H5、N(C2H5)COOC6H5、NHCOOC6H4CH3、NHCOOC6H40CH3 等であって、置換していてもよいもの; アリールアルコキシカルボニルアミノ基、例えば、NHCOOCH2C6H5、NHCOOCH2CH2C6H5、N(CH3)COOCH2C6H5、N(C2H5)COOCH2C6H5、NHCOOCH2C6H4CH3、NHCOOCH2C6H40CH3 等であって、置換していてもよいもの; フルオレニルメトキシカルボニル (Pmoc)、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ(N-Fmoc)、-OSO2R8、-OCONR8R9、NR8COOR9、-NR8COR9、-NR8R9、-NR8SO2R9、NR8CONR9R10、-NR8CSNR8R9、-SO2R8、-SOR8、-SR8、SO2NR8R9、-SO20R8、-COOR9、-COR9、-CONR8R9。
R13により表される基が置換されているとき、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、又はアミノから選択され得る。
R8、R9、R10により表される適切な基は、次のものから選択され得る：水素、無置換の、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル基、例えば、メチル、エチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等; アリール基、例えば、フェニル、ナフチル等であって、前記アリール基は置換していてもよい; アリールアルキル、例えば、ベンジル、フェネチル、C6H5CH2CH2CH2、ナフチルメチル等であって、前記アリールアルキル基は置換していてもよい;アルコキシカルボニル基、例えば、t-ブチルオキシカルボニル (BOC)等; アルールアルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル (CBZ)等。R8及びR9は、窒素原子上にあるときは、一緒に、5又は6 員サイクリック環システムであって、複数の炭素原子、少なくとも１の窒素原子を含み、場合に応じて酸素、硫黄又は窒素から選択されるヘテロ原子を１又はそれ以上有することができるものを形成することができ、前記サイクリック環システムは、１又は２つの二重結合を有することができるか、又は芳香族であり得る。R8、R9及びRl0により表される基上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アシル、アシルオキシ,ヒドロキシアルキル、アミノ、アリールオキシ、アルキルチオ、又はチオアルキル基から選択され得る。
R7により表される適切な基は、次のものから選択され得る：水素、又は置換若しくは無置換の、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル; アリール基、例えば、フェニル、ナフチル等であって、前記アリール基は置換していてもよい; ヒドロキシ(C1-C6)アルキルであって、置換していてもよいもの; アリールアルキル基、例えば、ベンジル、及びフェネチル 等であって、置換していてもよいもの; ヘテロ環基、例えば、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル等であって、置換していてもよいもの; ヘテロアリール基、例えば、ピリジル、チエニル、フリル等であって、置換していてもよいもの; ヘテロアリールアルキル基、例えば、フランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等であって、置換していてもよいもの; 直鎖若しくは分岐の(C2-C8)アルカノイル基、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル等であって、置換していてもよいもの;アロイル基、例えば、ベンゾイル等であって、置換していてもよいもの; アリールアルカノイル基、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル等であって、置換していてもよいもの;アルコキシカルボニル基、例えば、t-ブチルオキシカルボニル等; アルールアルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル等。R7により表される基の置換基は、次のものから選択される：ハロゲン,ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、 アリールアルキル、アシル、アシルオキシ,ヒドロキシアルキル、アミノ、アリールオキシ、アルキルチオ、又はチオアルキル基。
R4とR7とが一緒になって形成される適切な環構造は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリニル等から選択され得る。
R4とR7とが一緒になって形成される環構造上の適切な置換基は、ヒドロキシ、アルキル、オキソ、アリールアルキル等から選択され得る。
Arにより表される適切な基は、置換若しくは無置換の 二価のフェニレン、ナフチレン、ベンゾフリル、インドリル、インドリニル、キノリニル、アザインドリル、アザインドリニル、 ベンゾティアゾリル又はベンゾオキサゾリル基から選択され得、これらの基は、無置換であるか、又はアルキル、ハロアルキル、メトキシ若しくはハロアルコキシ基により置換されてもよい。
適切なn 及び m は、0〜6の範囲の整数である。
好適なXは-C(=O)-、-O(CH2)d(式中、d は、1ないし4の整数である。)、-C(=S)-、O-C(=O)-、-C(O)CH2-、-CH=CH-CH2- ;-CH=CH-CO-を表すか、又はX は、結合を表す。
本発明の好ましい化合物は、式(I)において、次のものである：
R1は、水素、直鎖若しくは分岐の(C1-C6)アルキル基であるか、又はR2と結合を形成する。
R2は、水素、直鎖若しくは分岐の(C1-C6)アルキル基であるか、又はR1と結合を形成する。
R3は、水素、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル基、アリール基、例えば、フェニル、ナフチル、又はアリールアルキル基である。
R4は、水素、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル基、アリール基、例えば、フェニル、ナフチル、又はアリールアルキル基である。
R5は、水素、(C1-C12)アルキル、又は(C3-C7)シクロアルキル基である。
R6は、フルオレニルメトキシカルボニル (Fmoc)、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ (N-Fmoc)、-OSO2R8、-OCONR8R9、-NR8COOR9、-NR8COR9 又は -NR8SO2R9である。
R8 は、水素、直鎖若しくは分岐の(C1-C6)アルキル又はアリール基であって、置換していてもよいものである。
R9 は、水素、直鎖若しくは分岐の(C1-C6)アルキル、 t-ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル基である。
R13は、水素又は-OSO2R8である。
Xは、-C(=O)-、O-C(=O)-、-O(CH2)d(ここで、dは、1ないし4の整数である。)、-C(=S)-、-CH=CH-CH2- ;-CH=CH-CO-であるか、又はXは、結合を表す。
Y は、酸素、又はNR7である。
R7は、水素、置換若しくは無置換の、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル又は; アリール基であって、前記アリール基は置換していてもよい ;
d は、1〜4の整数である。
m は、0 ないし 1の整数である。
nは、nは、0ないし2の整数である。
本発明のさらにより好ましい化合物は、式(I)において、
R1が水素であるか、又はR2と結合を形成するものである。
R2が、水素であるか、又はR1と結合を形成する。
R3が、水素、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル基である。
R4が、水素、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル基である。
R5が、水素 、又は(C1-C12)アルキル基である。
R6が、-OSO2R8 又は-NR8SO2R9である。
R8が、直鎖若しくは分岐の(C1-C6)アルキル、又は置換アリール基であって、その置換基が、直鎖若しくは分岐の(C1-C6)アルキル基である。
R9は、直鎖若しくは分岐の(C1-C6)アルキル、 t-ブチルオキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニル基である。
R13は、水素、又は-OSO2R8である。
Xは、-C(=O)-、O-C(=O)-、-O(CH2)d (d は、1ないし4である。)、-CH=CH-CH2- ;-CH=CH-CO-であるか、又は Xは、結合を表す。
Y は、酸素である。
本発明の一部を形成する薬学的に許容し得る塩には、次のものが含まれる：無機ベースから誘導される塩、例えば、Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Al、Mn; 有機ベースの塩、例えば、N,N'-ジアセチルエチレンジアミン、ベタイン、カフェイン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、N-エチルモルホリン、 N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン（procaine）、セオブロミン(theobromine)、バリノール(valinol)、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミオン（tromethamine)、 アダメンチルアミン（adamentyl amine)、ジエタノールアミン、メグルミン(meglumine)、エチレンジアミン、N、N'-ジフェニルエチレンジアミン、N, N'-ジベンジルエチレンジアミン、 N-ベンジルフェニルエチルアミン、コリン、コリンヒドロキシド、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン(metformin)、ベンジルアミン、フェニルエチルチルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、チアミン、アミノピリミジン、アミノピリジン、プリン、ピリミジン、スペルミジン等; キラルベース、例えば、アルキルフェニルアミン、グリシノール、フェニルグリシノール等、天然アミノ酸、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリンヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン、リジン、アルギニン、セリン、スレオニン、フェニルアラニンの塩; 非天然アミノ酸、例えば、D-アイソマー、又は置換アミノ酸; 酸性アミノ酸、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、グアニジン、置換グアニジンの塩であって、前記置換基がニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アンモニウム又は置換アンモニウム塩から選択されるもの。
塩には、次のものが含まれる：酸付加塩であって、適切な場合には、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハイドロハライド (HC1、HBr、HI)、酢酸塩、酒石酸、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パルモエート（palmoate）、メタンスルホネート、ベンゾエート、サリチレート、ヒドロキシナフトエート、ベンゼンスルホネート、アスコルベート、グリセロホスフェート、ケトグルタレート等。薬学的に許容し得る溶媒和物は、水和物であってもよいし、又はアルコールのような他の溶媒の結晶化（crystallization）であってもよい。
本発明に従う特に有用な化合物には、次のものが含まれる：
エチル2-メトキシ-3- [4-{3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ} フェニル] プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
エチル2-エトキシ-3- [4- {3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ} フェニル] プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
エチル2-エトキシ-3- [4-{3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルオキシカルボニルアミノ} フェニル] プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
エチル2-エトキシ-3- [4- {3- (3-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ} フェニル] プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
エチル2-エトキシ-3-[4-{3-(4-(トルエン-4-スルホニルオキシ) フェニル) プロピルアミノ} フェニル]プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
エチル2-エトキシ-3- [3- {3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ} フェニル] プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
エチル2-イソプロポキシ-3- [4- {3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ} フェニル] プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
エチル2-エトキシ-3- [4- (4-メチルスルホニルオキシフェネチルアミノ) フェニル] プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
エチル2-エトキシ-3- {4-[(E)-3- (4-メチルスルホニルオキシフェニル)-2-プロペニルアミノ]フェニル}プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
メチル2-エトキシ-3- [4- (4-メタンスルホニルオキシベンジルアミノ) フェニル] プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
2-メトキシ-3- [4- {3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ}フェニル] プロピオン酸、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
2-エトキシ-3- [4- {3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ}フェニル]プロピオン酸、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
2-エトキシ-3- [4- {3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルオキシカルボニルアミノ}フェニル]プロピオン酸、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
2-エトキシ-3- [4- {3- (3-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ}フェニル]プロピオン酸、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
2-エトキシ-3- [4- {3- (4- (トルエン-4-スルホニルオキシ) フェニル) プロピルアミノ} フェニル] プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
2-エトキシ-3- [3- {3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ}フェニル]プロピオン酸、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
2-イソプロポキシ-3- [4- {3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ}フェニル]プロピオン酸、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
2-エトキシ-3- [4- (4-メタンスルホニルオキシベンジルアミノ)フェニル]プロピオン酸、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
2-エトキシ-3- [4- (4-メチルスルホニルオキシフェネチルアミノ)フェニル]プロピオン酸、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
2-エトキシ-3-{4-[(E)-3- (4-メチルスルホニルオキシフェニル)-2-プロペニルアミノ]フェニル}プロピオン酸、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
エチル 2-エトキシ-3- [4- (4-メチルスルホニルオキシベンジルカルボキサミド(carboxamido))フェニル] -プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
2-エトキシ-3- [4- (4-メチルスルホニルオキシベンジルカルボキサミド)フェニル]プロピオン酸、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
エチル2-エトキシ-3- [4- {3- (4-tert-ブトキシ-4-メチルスルホンアミドフェニル)プロピル-アミノ} フェニル] プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
2-エトキシ-3- [4- {3- (4-tert-ブトキシ-4-メチルスルホンアミドフェニル) プロピルアミノ}-フェニル]プロピオン酸、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
エチル 2-エトキシ-3- {4-[(E)-2-(4-メチルスルホニルオキシフェニル)-1-エテニルカルボキサミド]フェニル}プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
2-エトキシ-3-{4- [(E) (-2- (4-メチルスルホニルオキシフェニル)-1-エテニルカルボキサミド]-フェニル}プロピオン酸、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
エチル 2-エトキシ-3- [4- (4-メチルスルホニルオキシフェネチルカルボキサミド)フェニル] -プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
2-エトキシ-3- [4- (4-メチルスルホニルオキシフェネテニルカルボキサミド)フェニル]プロパン酸、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
エチル2-メトキシ-3-[4-{(E)-3-(4-メチルスルホニルオキシフェニル)-2-プロペニルアミノ}フェニル]プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
2-メトキシ-3- [4-{(E) -3- (4-メチルスルホニルオキシフェニル)-2-プロペニルアミノ} フェニル] プロピオン酸、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
エチル 2-メトキシ-3-[4-{3-(3-メタンスルホニルオキシフェニル)プロピルアミノ}フェニル]プロパノエート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
2-メトキシ-3- [4- {3- (3-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ}フェニル] プロパン酸、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
エチル2-エトキシ-3- {4- [ (E)-3- (4-メチルスルホニルオキシフェニル)-2-プロペニル (フェニル) カルボキサミド]フェニル}プロパノエート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
2-エトキシ-3-{4- [(E)-3-(4-メチルスルホニル-オキシフェニル)-2-プロペニル (フェニル) カルボキサミド]フェニル}プロパン酸、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
メチル2-メトキシ-3- {4-[(E)-3-(4-メチル-スルホニルオキシフェニル)-2-プロペニル (フェニル) カルボキサミド]フェニル}プロパノエート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
2-メトキシ-3- {4- (E)-3- (4-メチルスルホニル-オキシフェニル)-2-プロペニル (フェニル) カルボキサミド]フェニル}プロパン酸、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
本発明の特徴によれば、一般式(I)の化合物であって、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R13、X、Y、n、m及びAr が、先に規定したとおりであるものは、以下のスキーム−Ｉに示されるルートのいずれかによって調製することができる。
Figure 2005511686
スキーム−Ｉ ルート (1) : 一般式 (IIIa)の化合物であって、全ての記号は、先に規定したとおりであるものと、式(IIIb)の化合物であって、式中、Y は、上で規定したとおりであるが、NHは除く、Rllは、直鎖若しくは分岐の(C1-C6)アルキルであり、他の全ての記号は、先に規定したとおりのものとの反応により、一般式 (I)の化合物であって、式中、Yは、上で規定したとおりであるが、NHは除き、全ての他の記号は、上で規定したおとおりであるものを得る反応は、塩基、例えば、NaH 又は KHのようなアルカリ金属ハイドライド;有機リチウム、例えば、CH3Li、BuLi、LDA、TMEDA等;アルコキシド、例えば、NaOMe、NaOEt、K+BuO-等又はそれらの混合物の存在下で行うことができる。この反応は、溶媒、例えば、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、DMF、DMSO、DME、トルエン、ベンゼン等またはそれらの混合物の存在下に行うことができる。HMPAを共溶媒として使用することができる。反応温度は、-78 °ないし 50 ℃の範囲で、好ましくは、-10 ℃ないし30 ℃の範囲の温度であり得る。この反応は、無水条件下でより有効である。一般式 (IIlb)の化合物は、アルブゾブ反応（Arbuzov reaction） (Annalen. Chemie, 1996,53, 699)により調製することができる。
その代わりに、式(I)の化合物は、式(IIIa)の化合物であって、全ての記号は、先に規定したとおりのものを、ウィッティッヒ試薬（Wittig reagents）、例えば、Hal-Ph3P+CH-(OR3)C02R4であって、R3及びR4は、上で規定したとおりのものと、先に記載したのと同様の反応条件下に調製することができる。
ルート(2): 式 (IIId)の化合物であって、式中、R6 は、先に規定したとおりであり、NR8R9、Yは、先に規定したとおりであるが、NHは除き、他の全ての記号は、先に規定したと通りのものの、式(IIIc)の化合物であって、式中、R3 は、先に規定したとおりであるが、水素は除き、Ll は、離脱基、例えば、ハロゲン原子、 p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート 等であるものとの反応により、式(I)の化合物を得る反応は、溶媒、例えば、ジエチルエーテル、 THF、DMF、DMSO、DME,トルエン、ベンゼン等の存在下に行うことができる。不活性な雰囲気は、N2、Ar、He等のような不活性ガスを使用することにより維持することができる。この反応は、塩基、例えば、KOH、NaOH、NaOMe、t-BuO-K+、NaH、KH、LDA、NaHMDS、K2C03、Na2CO3等の存在下に行うことができる。相間移動触媒、例えば、テトラアルキルアンモニウムハライド又はヒドロキシド又はビサルフェート を使用することができる。反応温度は、-20 ℃ないし200 ℃の範囲、好ましくは、0°ないし150°の範囲の温度であり得る。反応持続時間は、1ないし72時間の範囲、好ましくは1ないし12時間であり得る。反応は、アルキル化剤、ジアルキルサルフェート、例えば、ジエチルサレルフェート又はジメチルサルフェート; 沃化メチル、メチルブロマイド、沃化エチル、エチルブロマイド等のようなアルキルハライドを用いても実行することができる。
ルート (3) :一般式(IIIa)の化合物であって、式中、すべての記号は、先に規定したとおりであるものの、式(IIIe)の化合物であって、式中、R2 は、水素原子を表し、 Yは、先に規定したとおであるが、NHは除き、他の全ての記号は、先に規定したとおりのものとの反応は、塩の存在下に行うことができる。塩基の性質は、重要ではない。アルドール縮合反応に通常用いられるいずれもの塩基を使用することができる; 金属ハイドライドのような塩基、例えば、NaH、KH、金属アルコキシド、例えば、NaOMe,t-BuO-K+、NaOEt、金属アミド、例えば、LiNH2、LiN(ipr)2 を使用することができる。非プロトン溶媒、例えば、THF、エーテル、ジオキサンを使用することができる。この反応は、不活性雰囲気下であって、不活性ガス、例えば、N2、Ar、又はHeを使用することにより維持することができるものの下で行うことができ、この反応は、無水条件下でより有効である。-80℃ないし35℃の範囲の温度を使用することができる。
初めに生成するβ-ヒドロキシ生成物は、通常の脱水条件下、例えば、ベンゼン又はトルエンのような溶媒中のp-TSAでの処理で脱水することができる。溶媒及び脱水剤の性質は重要ではない。20 ℃ないし溶媒の還流温度の範囲の温度を用いることができ、好ましくは、デーンスターク(Dean Stark)水分離機を使用する連続的な水の除去により溶媒の還流温度である。
ルート (4) :式(IIIg)の化合物であって、式中、R6、R13、X、n は、先に規定したとおりであり、及びLlは、離脱基、たとえば、塩素又は臭素又は沃素のようなハロゲン原子、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、 トリフルオロメタンスルホネート等を表し、好ましくは、ハロゲン原子であるものの、式(IIIf)の化合物であって、式中、R1及びR2は、一緒に結合を表し、他の記号は、先に規定したとおりのものとの反応により、上で規定した式(I)の化合物を得る反応は、非プロトン溶媒、例えば、ジエチルエーテル、THF、DMF、DMSO、DME、トルエン、ベンゼン、アセトン、アセトニトリル等、又はそれらの混合物の存在下に行うことができる。この反応は、不活性雰囲気下であって、不活性ガス、例えば、N2、Ar又はHeを使用することにより維持することができるものの下で行うことができる。この反応は、塩基、例えば、K2CO3、Na2C03 若しくはNaH又はそれらの混合物の存在下に行うことができる。反応温度は、-20 ℃〜120℃の範囲、好ましくは、0 ℃〜120℃の範囲の温度であり得る。反応持続時間は、1ないし48時間の範囲であり得る。相間移動触媒、例えば、テトラアルキルアンモニウムハライド又はヒドロキシド又はビサルフェートを用いることができる。
ルート(5) : 一般式(IIIh)の化合物であって、式中、R6、R13、X、nは、先に規定したとおりであるものの、一般式 (IIIf)の化合物であって、式中、Rl及びR2は、一緒に結合を表し、R5 は、水素であり、全ての他の記号は、先に規定したとおりであるものとの反応は、適切なカップリング剤、例えば、イソブチルクロロホルメート（isobutyl chloroformate）、又はエチルクロロホルメート/Et3N、ピバロイルクロリド/Et3N、ジシクロヘキシル尿素、トリアリールホスフィン/ジアルキルアザジカルボキシレート、例えば、PPh3/DEAD等を用いて行うことができる。この反応は、溶媒、例えば、THF、DME、CH2Cl2、CHCl3、トルエン、アセトニトリル、四塩化炭素等の存在下に行うことができる。不活性雰囲気は、不活性ガス、例えば、N2、Ar、He 等により維持することができる。この反応は、DMAP、HOBtの存在下に行うことができ、それらは、0.05ないし2等量の範囲、好ましくは、0.25ないし1等量の範囲で使用することができる。反応温度は、0 ℃ないし100 ℃の範囲、好ましくは、20 ℃ないし80 ℃の範囲の温度であり得る。反応持続時間は、0.5ないし48時間の範囲、好ましくは0.5ないし24時間であり得る。
ルート6:式(IIIi)の化合物であって、式中、全ての記号は、先に規定したとおりであるものの、式(IIIj)の化合物であって、式中、Y は、酸素を表し、R3 = R4 であって、先に規定したとおりであるが、水素は除くものとの反応により、式(1)の化合物であって、式中、 R1及びR2は、一緒に結合を表し、Y は、酸素原子を表すものを生成させる反応は、塩基、例えば、NaH、KHのようなアルカリ金属ハイドライド、又はCH3Li、BuLi等のような有機リチウム、又はアルコキシド、例えば、NaOMe、NaOEt、t-BuO-K+ 等又はそれらの混合物の存在下に巧みに行うことができる。この反応は、非プロトン溶媒、例えば、THF、ジオキサン、 DMF、DMSO、DME 等及びそれらの混合物の存在下に行うことができる。HMPA を共溶媒として使用することができる。反応温度は、-78°ないし100 ℃の範囲に亘り、好ましくは、-10 ℃ ないし50 ℃の範囲の温度にし得る。反応持続時間は、1ないし48時間に亘る。
本発明のさらに別の態様において、一般式(I)の化合物であって、式中、R1は、水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、 ハロゲン、低級アルキル、 置換若しくは無置換の アリールアルキル基を表し;R2は、水素、ハロゲン、低級アルキル、アルカノイル、アロイル、アリールアルカノイル、 置換若しくは無置換の アリールアルキルを表し ; R3、R4、R5、R6、R13、X、Y、Ar、m及びnは、先に規定したとおりであるものは、以下のスキーム-IIに示す方法の１又はそれ以上により調製することができる。
Figure 2005511686
ルート7: 式(IVa)の化合物であって、式(I)の化合物において、Rl及びR2は、一緒に結合を表し、Y は、酸素原子を表し、全ての他の記号は、先に規定したとおりであるもののであって、先に記載（スキーム-I）のようにして得た化合物を還元し、一般式(I)の化合物であって、式中、Rl及びR2は、それぞれ水素原子を表し、全ての他の記号は、先に規定したとおりであるものを得る還元は、気体状水素及び触媒、例えば、Pd/C、Rh/C、Pt/C等の存在下に行うことができる。触媒の混合物を使用してもよい。この反応は、溶媒、例えば、ジオキサン、酢酸、酢酸エチル、アルコール、例えば、メタノール、エタノール等の存在下にも行うことができる。大気圧及び40ないし80 psiの間の圧力を用いることができる。触媒は、好ましくは、5〜10% Pd/Cであり、使用する触媒の量は、5〜100% w/wに亘る。
この反応は、金属溶媒還元、例えば、アルコール中のマグネシウム若しくはサマリウム又はアルコール、好ましくはメタノール中のナトリウムアマルガムを用いることによっても行うことができる。
この水素化は、キラルリガンドを含む金属触媒の存在下に行い、光学活性な形態にある式(I)の化合物を得ることができる。金属触媒は、ロジウム、ルテニウム、インジウム等を含有することができる。キラルリガンドは、好ましくはキラルホスフィン、例えば、光学的に純粋な2,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、2,3-イソプロピリデン-2,3-ジヒドロキシ-1、4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン等のエナンチオマーであり得る。いずれもの好適なキラル触媒を用いることができ、これにより、所望の光学的に純粋な生成物(I)が得られるであろう。(参照: Principles of Asymmetric Synthesis, Tetrahedron Series Vol 14,pp311-316, Ed. Baldwin J. E.)。
ルート8: 式(IVb)の化合物であって、式中、R6は、先に規定したとおりであり; R4は、先に規定したとおりであるが、水素は除き、全ての他の記号は、先に規定したとおりであり、及びLlは、離脱基、例えば、塩素、臭素又は沃素のようなハロゲン原子; メタンスルホネート、p-トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートであるものを、一般式(IVc)のアルコールであって、式中、R3 は、先に規定したとおりであるが、水素は除くものと反応させることにより、先に規定したとおりの式(I)の化合物を得る反応は、溶媒、例えば、ジエチルエーテル、 THF、DMF、DMSO、DME、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン等又はそれらの混合物の存在下に行うことができる。この反応は、不活性雰囲気下であって、不活性ガス、例えば、N2、Ar又はHeを使用することにより維持することができるものの下で行うことができる。この反応は、塩基、例えば、KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、t-BuO-K+、NaH、KH 又はそれらの混合物の存在下に行うことができる。相間移動触媒、例えば、テトラアルキルアンモニウムハライド、ビサルフェート又はヒドロキシドを用いることができる。反応温度は、-20 ℃ないし120 ℃の範囲、好ましくは、0°ないし100 ℃の範囲の温度に亘り得る。反応持続時間は、1ないし48時間、好ましくは、1ないし24時間に亘り得る。
ルート9:先に規定した式(IIIg)の化合物の、式(IIIf)の化合物であって、式中、全ての記号は、先に規定したとおりであるものとの反応により、上に規定した式(I)の化合物を生成させる反応は、溶媒、例えば、ジエチルエーテル、 THF、DMF、DMSO、DME、トルエン、ベンゼン、アセトン、アセトニトリル等又はそれらの混合物の存在下に行うことができる。この反応は、不活性雰囲気下であって、不活性ガス、例えば、N2、Ar又はHeを使用することにより維持することができるものの下で行うことができる。この反応は、塩基、例えば、K2CO3、Na2C03 若しくはNaH又はそれらの混合物の存在下に行うことができる。反応温度は、-20 ℃ないし120 ℃に亘り得、好ましくは、0 ℃〜120 ℃の範囲の温度である。反応持続時間は、1ないし48時間に亘り得、好ましくは、1ないし24時間である。相間移動触媒、例えば、テトラアルキルアンモニウムハライド又はヒドロキシドを用いることができる。
ルート10:先に規定した一般式(IIIh)の化合物の、一般式(IIIf)の化合物であって、全ての記号は、上で規定したとおりであるものとの反応は、好適なカップリング剤、例えば、イソブチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート/Et3N 又はピバロイルクロリド/Et3N、ジシクロヘキシル尿素、トリアリールホスフィン/ ジアルキルアザジカルボキシレート、例えば、PPh3/DEAD 等を用いて行うことができる。この反応は、溶媒、例えば、THF、DME、CH2Cl2、CHCl3、トルエン、アセトニトリル、四塩化炭素等の存在下に行うことができる。不活性雰囲気下は、不活性ガス、例えば、N2、Ar又はHeを使用することにより維持することができるものの下で行うことができる。この反応は、DMAP、HOBtの存在下に行うことができ、それらは、0.05ないし2等量、好ましくは、0.25ないし1等量の範囲で使用することができる。反応温度は、0 ℃ないし100℃の範囲、好ましくは、20 ℃ないし80 ℃の範囲の温度であり得る。反応持続反応持続時間は、0.5 ないし48時間、好ましくは、6 ないし24時間に亘り得る。
ルート11 :式(IIId)の化合物であって、式(I)において、全ての記号は、上で規定したとおりのものを表す化合物の、式(IIIc)の化合物であって、式中、R3 は、先に規定したとおりであるが、水素は除き、Llは、離脱基、例えば、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子; メタンスルホネート、p-トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等であるものとの反応は、溶媒、例えば、ジエチルエーテル、 THF、DMF、DMSO、DME、トルエン、ベンゼン、アセトン、アセトニトリル等の存在下に行うことができる。不活性雰囲気下は、不活性ガス、例えば、N2、Ar、又はHeを使用することにより維持することができる。反応は、塩基、例えば、 KOH、NaOH、NaOMe、t-Bu0-K+、NaH、KH、LDA、NaHMDS、K2C03、Na2C03等の存在下に行うことができる。相間移動触媒、例えば、テトラアルキルアンモニウムハライド 又はヒドロキシド又はビサルフェートを用いることができる。反応温度は、-20 ℃ないし200 ℃に亘り、好ましくは、0°ないし 150°の範囲の温度であり得る。反応持続時間は、1ないし72時間、好ましくは、1ないし12時間に亘り得る。反応は、アルキル化剤、例えば、ジエチルサルフェート又はジメチルサルフェートのようなジアルキルサルフェート; 沃化メチル、メチルブロマイド、沃化エチル、エチルブロマイドのようなアルキルハライド等を用いて行うことができる。
ルート12 :先に規定した一般式(IIIa)の化合物の、式(IIIe)の化合物であって、式中、R2は、水素原子を表し、 Yは、先に規定したとおりであるが、NHを除き、全ての他の記号は、先に規定したとおりであるものとの反応は、従来の条件下に行うことができる。アルドール縮合反応に通常用いるいずれもの塩基を用いることができ、金属ハイドライド、例えば、NaH 又はKH; 金属アルコキシド、例えば、NaOMe、t-BUO-K+ 又はNaOEt; 金属アミド、例えば、LiNH2、LiN(iPr)2である。非プロトン溶媒、例えば、THF、DMF 又はジエチルエーテルを用いることができる。アルゴンのような不活性雰囲気を用いることができ、反応は、無水条件下に、より有効である。-80 ℃ないし25 ℃の範囲の温度を用いることができる。このβ-ヒドロキシアルドール生成物は、脱ヒドロキレート化することができ、これには、従来の方法、有利には、イオン性 水素化技術、酸、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下に、トリアルキルシランにより処理することを用いる。溶媒、例えば、CH2Cl2を用いることができる。好ましくは、反応は、25O℃で進める。より高い温度は、もし、反応が遅い場合には用いることができる。脱ヒドロキシル化は、バートンの脱オキシ化手順（Barton's deoxygenation procedure）を用いて行うこともできる (Ref. D. H. R. Barton ら J. Chez. Soc., Perkin TransI, 1975, 1574; F. S. Martin ら Tetrahedron Lett., 1992, 33,1839)。
ルート13: 式(IVd)の化合物であって、式中、全ての記号は、先に規定したとおりであるものの、式(I)の化合物であって、式中、Yは、酸素原子を表し、全ての他の記号は、先に規定したとおりであるものへの転換は、塩基又は酸の存在下のいずれかで行うことができ、塩基又は酸の選択は、重要ではない。二トリルの酸への加水分解に通常用いるいずれもの塩基を用いることができ、金属ヒドロキシド、例えば、二トリルからエステルへの加水分解に通常使用する酸、例えば、過剰なメタノール、エタノール、プロパノール等のようなアルコール中のHCl又は水性溶媒中のNaOH 又は KOHを使用することができる。反応は、0℃ないし用いる溶媒の還流温度の範囲の温度で、好ましくは、25 ℃ないし用いる溶媒の還流温度の範囲で行うことができる。反応持続時間は、0.25 ないし 48時間に亘り得る。
ルート14:式(IVe)の化合物であって、式中、R4 は、先に規定したとおりであるが、水素は除き、全ての記号は、先に規定したとおりのものの、式(IVc)の化合物であって、式中、R3 は、先に規定したとおりであるが、水素を除くものとの反応により、式(I)の化合物を生成させる反応は (ロジウムカルベノイド仲介挿入反応により)、ロジウム(II)塩、例えば、酢酸ロジウム (II)の存在下に行うことができる。反応は、溶媒例えば、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、エーテル、 THF等またはそれらの混合物の存在下に、又は実行可能な場合には、溶媒としてR30Hの存在下に、所望の生成物の形成が都合よい速度になるいずれもの温度であって、一般的には高められた温度、例えば、溶媒の還流温度において行うことができる。不活性雰囲気は、N2、Ar、He 等のような不活性ガスを使用することにより維持することができる。反応持続時間は、0.5ないし24時間、好ましくは、0.5ないし6 時間に亘り得る。
ルート15:式(IVg)の化合物の、式(IVf)の化合物であって、式中、G1及びG2は、異なり、独立して、NH2 又はCHOを表し、 qは、0〜6の範囲の整数であり、全ての他の記号は、先に規定したとおりのものとの反応により、式(I)の化合物であって、式中、R5は、水素を表し、全ての他の記号は、先に規定したとおりであるものを得る反応は、２工程で行うことができる。この２工程の第一工程は、イミン形成であり、次いで、還元である。イミンの形成は、溶媒、例えば、MeOH、EtOH、i-PrOH 等中で行うことができる。この反応は、塩基、例えば、NaOAc、KOAc 又はそれらの混合物の存在下で行うことができる。反応の温度は、室温ないし用いた溶媒の還流温度に亘り得る。反応持続時間は、2 時間 ないし24時間、好ましくは、2 時間ないし12時間の範囲であり得る。
イミンは、一般式(IVg)の化合物の、式(IVf)の化合物であって、式中、G1 及び G2は、異なり、独立してNH2 又は CHOを表し、 qは、0〜6の範囲の整数であり、全ての他の記号は、先に規定したとおりであるものとの反応であって、溶媒、例えば、CH2Cl2、CHC13、クロロベンゼン、ベンゼン、THFを用いて、触媒、例えば、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、TFA、TfOH、BF3-OEt2などの存在下での反応によっても得ることができる。反応は、活性化モレキュラーシーブの存在下でも行うことができる。反応の温度は、10 ℃ないし100 ℃に亘り得、好ましくは、10 ℃ないし60 ℃の温度であり得る。反応持続時間は、1 時間ないし 48時間に亘り得る。
上のようにして得たイミン生成物は、Na(CN)BH3-HCl(参照 : Hutchins, R.O. ら、 J.Org. Chem. 1983,48, 3433)、溶媒、例えば、メタノール、エタノール等の溶媒中の、NaBH4、H2-Pd]/C、H2-Pt/C、H2-Rh/C等を用いて還元することができる。
式(I)の化合物であって、式中R5が水素を表すものは、単一工程手順を用いて、式(IVg)及び(IVf)の化合物であって、全ての記号は、先に規定した通りのものを用いて、水素を還元剤として用いる還元的アミノ化によっても調製することができる。 式(IVg)及び(IVf)の化合物は、水素の存在下に加圧下で濃縮すると、式(I)の化合物を発生させる。圧力は、10ないし90 psi、好ましくは20及び60 psiの間で変化し得る。溶媒はMeOH、EtOH、EtOAc,ジオキサン、トルエン等から１種類を選択することができる。温度は、室温（RT） ないし50 ℃の範囲に亘り、好ましくは、RTないし40℃の範囲である。触媒、例えば、Pd/C、Rh/C、Pt/C 等を使用することができる。
一般式(1)の化合物であって、式中、R4が、水素原子を表すものは、従来の方法を用いて、式(I)の化合物であって、式中、R4が、水素以外の先に規定した全ての基を表すものを、加水分解することにより調製することができる。この加水分解は、塩基、例えば、Na2C03、K2CO3、NaOH、KOH、LiOH等と、適切な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、水等又はそれらの混合物の存在下に行うことができる。この反応は、20〜120 ℃の範囲の温度で行うことができる。反応持続時間は、2 ないし48時間、好ましくは、2ないし12時間に亘り得る。
一般式(I)の化合物であって、式中、Yが酸素を表し、R4が、水素又は低級アルキル基を表すものは、式(I)の化合物であって、式中、YがNR7を表すものを、 式NHR4R7の適切なアミンであって、式中、R4 及びR7は、先に規定した通りのものとの反応により、式(I)の化合物であって、式中、Yは、NR7を表し、全ての他の記号は、先に規定した通りのものに転換することができる。その代わりに、式(I)の化合物であって、式中、YR4がOHを表すものは、適切な試薬、例えば、オキサリルクロリド、チオニルクロリド等と反応させ、次いで、式NHR4R7のアミンであって、式中、R4及びR7は、先に規定した通りのものによる処理により、酸ハライド、好ましくは、YR4 = Clに転換することができる。その代わりに、混合無水物は、式(I)の化合物であって、式中、YR4がOHを表し、全ての他の記号は、先に規定した通りであるものから、酸ハライド、例えば、アセチルクロリド、アセチルブロミド、ピバロイルクロリド、ジクロロベンゾイルクロリド等で処理することにより調製することができる。この反応は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の存在下に行うことができる。カップリング剤、例えば、DCC/DMAP DCC/HOBt、EDCI/HOBT、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメートを用いて、酸を活性化することもできる。溶媒、例えば、CHCl3又はCH2Cl2のようなハロゲン化ヒドロカーボン; ヒドロカーボン、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等を用いることができる。反応は、-40 ℃ないし40 ℃の範囲の温度で、好ましくは、0 ℃ないし20℃の範囲の温度で行うことができる。このようにして調製された上述のカップリング剤により得られた酸ハライド、又は混合無水物、又は活性化酸は、さらに、式NHR4R7の適切なアミンであって、式中、R4 及び R7は、先に規定した通りのもので処理し、式(I)の化合物であって、式中、Y は、NR7 を表し、全ての他の記号は、先に規定した通りであるものを得ることができる。
本発明のさらに別の態様において、新規な式(IIIa)の中間体
Figure 2005511686
それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの塩、それらの溶媒和物。式中、R5は、水素を表すか、置換若しくは無置換の基であって、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、又はアリールアルキル基から選択されるものを表し; n及びmは、0〜6の範囲の整数であり; Arは、置換若しくは無置換の基であって、二価のフェニレン、ナフチレン、 ピリジル、キノリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル等から選択される基を表し; X は、C=O、C=S、-C(O)CH2-、-CH=CH-CH2-; -CH=CH-CO-を表すか、又はX は、結合を表し、; R6は、置換若しくは無置換の基であって、次のものから選択される基を表し：アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールアルコキシカルボニルアミノ、フルオレニルメトキシカルボニル (Fmoc)、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ(N-Fmoc)、-OSO2R8、-OCONR8R9、NR8COOR9、-NR8COR9、-NR8SO2R9、NR8CONR9R10、- NR8CSNR8R9、-SO2R8、-SOR8、-SR8、-SO2NR8R9、-SO2OR8、-COOR9、-COR9、又は-CoNR8R9、式中、R8、R9及びR10は、同じか又は異なり、独立して、水素、又は置換若しくは無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル又はアリールアルコキシカルボニルを表すか;R8及びR9は、窒素原子上にある場合には、複数の炭素原子並びに酸素、硫黄又は窒素から選択されるヘテロ原子を１又はそれ以上有する5ないし6員環構造を形成することができるか、又はR6は水素である;ただし、R13が、フェニル環の第３位に位置し、水素を表さないとき。
R13 は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、又は置換若しくは無置換の基であって、次のものから選択されるものを表す：直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、 アリールオキシカルボニルアミノ、 アリールアルコキシカルボニルアミノ、フルオレニルメトキシカルボニル (Fmoc)、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ(N-Fmoc)、-OSO2R8、-OCONR8R9、NR8COOR9、-NR8COR9、-NR8R9、-NR8SO2R9、NR8CONR9R10、-NR8CSNR8R9、-SO2R8、-SOR8、-SR8、-SO2NR8R9、-SO2OR8、-COOR9、-COR9、-CONR8R9、式中、R8、R9及びR10は、同じか又は異なり、独立して、水素、又は置換若しくは無置換のアルキル、アリール、 アリールアルキル,アルコキシカルボニル又はアリールアルコキシカルボニルを表すか ;R8 及びR9 は、窒素原子上にあるときは、一緒に、複数の炭素原子及び酸素、硫黄、又は窒素から選択されるヘテロ原子１又はそれ以上を有する5ないし6員環構造を形成することができる。
Ar、R5、R6、R8、R9、R10、及び R13 により表される基の置換基は、式(I)の化合物について規定した通りである。
m は、0ないし6の整数であり、n は、0 ないし 6の整数である。
本発明のさらに別の態様において、式(IIIa)の化合物であって、式中、R5が 水素を表し; X が、C(O)CH2-、-CH=CH-CH2-を表し;又はX は、結合を表し; mは、0であり、Arは、フェニルを表し、全ての他の記号は、上で規定した通りであるものは、以下に記載するスキーム-IIIにより調製することができる。
Figure 2005511686
式(IIIk)の化合物であって、式中、全ての記号は、上で規定した通りのものの、 式(IIII)の化合物であって、式中、R12は、水素又は(C1-C6)アルキル基を表すものとの反応により、式(IIIm)の化合物であって、式中、全ての記号は、先に規定したとおりのものを得る反応は、２工程で行うことができ、第１の工程は、イミン形成であり、次いで、還元である。イミンの形成は、溶媒、例えば、MeOH、EtOH、i-PrOH等の中で行うことができる。反応は、促進剤、例えば、NaOAc、KOAc等、又はそれらの混合物の存在下に行うことができる。反応の温度は、室温ないし用いた溶媒の還流温度に亘り得る。反応持続時間は、2時間ないし24時間、好ましくは、2 時間ないし12時間であり得る。
上記イミンは、一般式(IIIk)の化合物の、式(IIIl)の化合物との反応であって、溶媒、例えば、CH2Cl2、CHCl3、クロロベンゼン、ベンゼン、THFを用いて、触媒、例えば、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、TFA、TfOH、BF3-OEt2等の存在下での反応により入手することができる。この反応は、活性化モレキュラーシーブの存在下に行うこともできる。反応の温度は、10 ℃ないし100 ℃に亘ることができ、好ましくは、10 ℃ないし60 ℃の範囲の温度である。反応持続時間は、1時間ないし48時間であり得る。
上のようにして得たイミン生成物は、Na(CN)BH3-HCl(参照 : Hutchins, R.O. ら、 J.Org. Chem. 1983,48, 3433)、溶媒、例えば、メタノール、エタノール等の溶媒中の、NaBH4、H2-Pd]/C、H2-Pt/C、H2-Rh/C等を用いて還元することができる。
式(IIIm)の化合物であって、式中、全ての記号は、先に規定したとおりのものの加水分解により、式(IIIa)の化合物を生成させるものは、塩基又は酸のいずれかの存在下に行うことができ、塩基及び酸の選択は重要ではない。水性溶媒中の塩基、例えば、NaOH又はKOHのような金属ヒドロキシド、又は、酸、例えば、水性HCl、若しくは溶媒、例えば、CH2Cl2、THF、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、水などの中のTFAを使用することができる。反応は、0 ℃ないし用いる溶媒の還流温度の範囲で、好ましくは、0 ℃ないし用いる溶媒の還流温度の範囲で行うことができる。反応持続時間は、0.25ないし48 時間に亘り得る。
本発明のさらに別の態様において、式(IIIa)の化合物であって、式中、R5は、水素又はアルキル基を表し; mは、0であり、全ての他の記号は、上で規定した通りであるものは、式(IIIg)
Figure 2005511686
式中、全ての記号は、先に規定したとおりである。
の化合物を、式(IIIn)
Figure 2005511686
式中、 R12は、水素又はアルキル基を表し、R5は、上で規定した通りであり、m は、0〜6に亘る整数である。
の化合物と反応させることを含む方法により調製することができる。
式(IIIg)の化合物の、式(IIIn)の化合物との反応は、溶媒、例えば、THF、DMF、DMSO、DME,トルエン、ベンゼン、アセトン、アセトニトリル等又はそれらの混合物の存在下に行うことができる。この反応は、不活性雰囲気下で行うことができ、不活性雰囲気は、不活性ガス、例えば、N2、Ar、He等を用いることにより維持される。反応は、塩基、例えば、K2C03、Na2CO3、NaH等又はそれらの混合物の存在下に行うことができる。反応温度は、20 ℃ないし120 ℃に亘り得、好ましくは、30 ℃〜80 ℃の範囲の温度で有り得る。反応持続時間は、 1ないし24時間、好ましくは、1ないし12時間で有り得る。
本発明の中間体(IIIf)及びその方法は、我々のPCT出願第 PCT/IB02/04274後の主題とされてきた。
上述した反応のいずれにおいても、基質分子におけるいずれの反応性基も、従来の化学的実践によって保護することができることが理解されるべきである。上述した反応のいずれもにおける好適な保護基は、第三級ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシカルボニル、 THP等が、ヒドロキシル基又はフェノール性ヒドロキシ基を保護するためのものであり; N-Boc、N-Cbz、N-Fmoc、ベンゾフェノンイミン等が、アミノ又はアニリノ基の保護のためのものであり、アセタール保護が、アルデヒド、ケタール保護が、ケトン等のためのものである。そのような保護基の形成及び除去方法は、保護されるべき分子に適切な従来の方法のものである。
薬学的に許容され得る塩は、式(I)の化合物を、1ないし4当量の塩基、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムt-ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等であって、エーテル、 THF、メタノール、t-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール等のような溶媒中のものと反応させることにより調製することができる。溶媒の混合物を使用することができる。有機塩基、例えば、リシン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジン、トロメタミン、及びそれらの誘導体等も使用することができる。その代わりに、適用可能な場合は、付加塩は、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硝酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸等であって、酢酸エチル、、エーテル、アルコール、アセトン、 THF,ジオキサン等のような溶媒中のものを用いる処理によって調製することができる。
本発明の一部分を形成する化合物の立体異性体は、適用可能ば場合は、製造段階においてそれらの単一のエナンチオマー形にある反応物を用いることにより、又はそれらの単一のエナンチオマー形にある試薬若しくは触媒の存在下に反応を行うことにより、又は従来の方法により立体異性体の混合物を分割することにより調製することができる。好ましい方法のいくつかには、微生物分割、可能な場合には、マンデル酸、ショウノウスルホン酸（camphorsulfonic acid）、酒石酸、乳酸等のようなキラル酸と、又はブルシン、キナ皮アルカロイド及びそれらの誘導体等のようなキラル塩基を用いて形成されたジアステレオマー塩を分割することが含まれる。通常使用される方法は、ジャッケスら（Jaques et al） の「エナンチオマー、ラセメート及び分解(Enantiomers, Racemates and Resolution)」 (Wiley Interscience、1981)により編集されている。より具体的には、式(I)の化合物であって、式中、YR10は、OHを表すものは、キラルアミン、アミノ酸、アミノ酸から誘導されるアミノアルコール誘導体によって処理することによりジアステレオマーアミドの１：１混合物に転換することが可能で; 通常の反応条件を使用して、酸をアミドに変換することができ; そのジアステレオマーは、分画結晶化又はクロマトグラフィーのいずれかにより分離することができ、及び式(I)の化合物の立体異性体は、純粋なジアステレオマーアミドを加水分解することにより調製することができる。
本発明の一部を形成する一般式(I)の化合物の多くの多型は、異なる条件下に本発明の化合物の結晶化により調製することができる。例えば、通常使用される異なる溶媒又はそれらの混合物を再結晶化に使用すること; 異なる温度での結晶化；様々な冷却の様式、結晶化中の非常に早い冷却から非常に遅い冷却に亘るものである。多型は、本発明の化合物を加熱又は溶解し、次いで、ゆっくり又早い冷却をすることにより得ることもできる。多型の存在は、固体プローブＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、示差走査熱量測定、粉体Ｘ線回折又はそのような別の技術により決定することができる。
本発明は、上で規定した一般式(I)の化合物を含有する薬学的組成物、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容され得る塩、又はそれらの薬学的に許容され得る溶媒和物を、通常の薬学的に用いられるキャリヤ、希釈剤等と組合わせて、疾病、例えば、 高血圧症、冠状動脈性心臓病、アテローム硬化症、発作、末梢血管疾患、及び関連する障害の治療及び／又は予防のために有用なものを提供する。これらの化合物は、家族性高コレステロール血症、高トリグリセリド血症の治療のために、アテローム発生リポ蛋白、VLDL及びLDLの低下のために有用である。
本発明の化合物は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、ネフロパシーを含むある種の腎臓疾患の治療のために用いることができる。一般式 (I)の化合物は、インスリン抵抗性 (II型糖尿病)、グルコース寛容減損、レプチン抵抗性、リピド異常（dyslipidemia）、症候群Xに関連する疾患、例えば、高血圧症、肥満、インスリン抵抗性、冠状動脈性心臓病、及び他の心臓血管疾患の治療／予防のためにも有用である。
本発明の化合物は、また、アルドースレダクターゼ阻害剤として、痴呆における認識機能を改善するために、炎症性剤として、糖尿病合併症を治療するために、内皮細胞活性化に関連する障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)、炎症性腸疾患、骨粗しょう症、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、網膜症、動脈硬化症、 黄色腫、及び腫瘍の治療のために有用である。
本発明の化合物は、HMGCoA レダクターゼ阻害剤; コレステロール吸収阻害剤 ;抗肥満剤; リポ蛋白障害治療薬; 血糖低下薬: インスリン; ビグアナイド剤;スルホニル尿素; チアゾリジンジオン; 二重PPARα及びγアゴニスト（dual PPARα and γ agonist）、又はそれらの混合物の１又はそれ以上と組合わせて／付随して、上述の疾患を治療及び／又は予防するために有用である。HMG CoA レダクターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤,抗肥満剤、血糖低下薬と組合わせた本発明の化合物は、一緒に投与することができるし、又は相乗的に作用する期間内に投与することもできる。
本発明は、上で規定した一般式 (I)の化合物、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容され得る塩、又はそれらの薬学的に許容され得る溶媒和物、並びにHMG CoA レダクターゼ阻害剤; コレステロール吸収阻害剤;抗肥満剤; リポ蛋白障害治療薬; 血糖低下薬: インスリン; ビグアナイド剤 ;スルホニル尿素; チアゾリジンジオン; 二重PPARα及びγアゴニスト、又はそれらの混合物１又はそれ以上を、通常の薬学的に用いられるキャリヤ、希釈剤等と組合わせて含有する薬学的組成物も提供する。
本発明の薬学的組成物は、通常用いられる形態、例えば、錠剤、カプセル、粉体、シロップ、溶液、サスペンジョン等で有り得、適切な固体又は液体キャリヤ又は希釈剤中の、又は注射可能な溶液若しくはサスペンジョンを形成するための適切な滅菌媒体中の矯味矯臭薬、甘味剤等を含有することができる。そのような組成物は、典型的には、1ないし20重量%、好ましくは1ないし 10重量%の活性化合物を含むことができ、その余は、薬学的に許容可能なキャリヤ、希釈剤、又は溶媒である。
適切な薬学的に許容し得るキャリヤには、固体充填剤又は希釈剤及び滅菌水性又は有機溶液が含まれる。活性成分は、そのような薬学的組成物中に、上述した範囲の所望する投与量を提供するために十分な量存在するであろう。すなわち、経口投与のためには、本発明の化合物は、好適な固体又は液体きゃりや又は希釈剤と組み合わされて、カプセル、錠剤、粉体、シロップ、溶液、サスペンジョン等を形成する。所望に応じて、薬学的組成物は、矯味矯臭薬、甘味料、エクシピエント(excipients)等のような追加の成分を含有することができる。非経口投与ためには、本発明の化合物は、滅菌水性又は有機媒体と組み合わせて、注射可能な溶液又はサスペンジョンを形成することができる。例えば、ゴマ又はピーナツオイル中の溶液、水性プロピレングリコール等、さらには、水溶性薬学的に許容され得る酸付加塩又は化合物の塩基との塩を使用することができる。ポリヒドロキシル化ヒマシ油中に溶解された活性成分を有する水性溶液を注射可能な溶液として使用することもできる。このようにして調製される注射可能な溶液は、次いで、静脈内に、腹腔内に、皮下に、又は筋内に投与することができ、筋内投与がヒトには好ましい。
鼻投与のために、処方には、アエロゾール適用のための液体キャリヤ、特に、水性担体中に懸濁又は溶解された本発明の化合物が含まれ得る。キャリヤには、界面活性剤、プロピレングリコールの様な可溶化剤、シクロデキストリン若しくはレシチン（ホスファチジルコリン）のような吸収エンハンサ、又はパラベンのような保存剤等の添加成分を含むことができる。
タルク及び／又は炭水化物担持バインダ等を有するカプセル、錠剤又は糖剤は、いずれもの経口投与のために好適である。好ましくは、錠剤、糖剤又はカプセルのためのキャリヤには、乳糖、コーンスターチ及び／又はポテトスターチが含まれる。甘味ビヒクルを使用できる場合に、シロップ又はエリキシルを使用する場合がある。
上で規定した一般式（I）の化合物により形成される薬学的に許容され得る塩は、経口又は非経口のいずれかで、ヒトを含む哺乳類に臨床的に投与される。経口による投与は、より都合がよく、潜在的な痛み及び注射の刺激を回避する。しかしながら、疾病によりまたは他の異常によって、薬剤を飲み込むことができないか、又は経口投与の後の吸収が減じられる場合、薬剤は非経口的に投与されることが必要である。いずれのルートであっても、投与量は、単一で、又は分割投与として、１日当たり対象の体重１ｋｇ当たり、約0.01ないし約100mg、好ましくは、1日当たり体重１ｋｇ当たり、約0.01ないし約50mgの範囲である。しかしながら、治療される個々の対象への最適投与量は、治療に責任のある人によって決定され、一般的には、初めは小投与量が投与され、その後、増加して、最も好適な投与量を決定する。
本発明の化合物は、ランダム血糖レベル、トリグリセリド、総コレステロール、LDL、VLDLを低下させ、アゴニストメカニズムによりHDLを上昇させる。このことが、イン・ビトロで、さらにはイン・ビボ動物実験によって例証された。
本発明を以下に示す例において詳細に説明するが、これらは説明のみのために提供されるものであり、したがって、本発明の範囲を限定するように解されるべきではない。
調製１
4-(3-メタンスルホニルオキシプロピル)フェニルメタンスルホネート:
Figure 2005511686
工程(i)
乾燥THF (1.0 L)中のLAH (22.1 g, 2.5 eq, 583 mmol)のサスペンジョンに、RTでメチル3- (4-ヒドロキシフェニル)プロピオネート (21 g, 1.0 eq, 116 mmol)のTHF (50 mL)溶液を滴下した。 反応混合物を4〜5時間還流した。これを、過剰の酢酸エチルによりクエチし、次いで、水(23 mL)、15% aq. NaOH (23 mL) 及び水(70 mL)を制御された攪拌下、かつRTに維持しつつ添加することにより完成させた。この完成混合物に、conc. HC1を添加し、pHを7.0に調節した。次いで、セライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液を乾燥し(Na2S04)、濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフに供し(酢酸エチル/ヘキサン)、3- (4- ヒドロキシフェニル)プロパノール (17 g, 100%)を 白色固体として得た。
Mp: 52-54 ℃.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz δ : 1.78-1. 86(m,2H); 2.63 (t, J = 7.9 Hz,2H); 3.67 (t, J = 6.3 Hz,2H); 6.74 (d,J = 8.8 Hz,2H); 7.05 (d,J= 8. 8 Hz,2H).
IR (近（neat）)cm-1 : 3485,3029, 2940,1505.
Mass m/z (CI) : 152 [M + 1].
工程(ii)
工程(i)で得た3- (4-ヒドロキシフェニル) プロパノール (17 g, 1.0 eq, 111.8 mmol)及びトリエチルアミン(93.3 mL, 6.0 eq, 670.8 mmol)のDCM (550 mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド (26mL, 3.0 eq, 335.4 mmol)を0℃で滴下添加した。反応混合物をRTで16 時間攪拌し、その後、過剰のDCMで希釈することにより完成させ、有機層を dil.HC1、水及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。ジイソプロピルエーテルからの再結晶により所望の生成物を粗塊から精製した。残る母液を濃縮し、クロマトグラフィーに供し(酢酸エチル/ヘキサン)、さらなる量の所望の化合物(総収量 20.8 g,61%)を白色固体として得た。
Mp:60-62 ℃.
1H NMR (CDCl3,200 MHz: δ 2.00-2. 18(m,2H); 2.77 (t,J = 7.8 Hz,2H); 3.00 (s,3H); 3.13 (s,3H); 4.23 (t,J = 6.3 Hz,2H); 7.22 (芳香族, 4H):
IR (近)cm-1 : 3029,2935, 1504.
Mass m/z(CI) : 309 [M + 1].
調製２
3- (3-メタンスルホニルオキシプロピル)フェニルメタンスルホネート :
Figure 2005511686
調製１の典型的な手順に従い調製した。
工程(i)
メチル3-ヒドロキシフェニルプロピオネートから;
3- (3-ヒドロキシフェニル) プロパノールを液状塊として得た(100%)。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz: δ 1.80-1.88 (m, 2H); 2.64 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 3.49 (bs, -OH); 3.67 (t, J= 6.5 Hz, 2H); 6.65-6.76 (芳香族, 3H); 7.09-7.17 (芳香族, 1H).
IR (近)cm-1 : 3353,2932, 2859,1590.
Mass m/z(CI) : 152 [M + 1]．
工程(ii)
工程(i)で得られた3- (3-ヒドロキシフェニル) プロパノール (900 mg, 1.0 eq, 5.92 mmol)から;
3- (3-メタンスルホニルオキシプロピル)フェニルメタンスルホネートを (52%) 白色固体として得た。
Mp:60-62 ℃.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz:δ 2.00-2.18 (m, 2H); 2.79 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 3.00 (s, 3H);3.15 (s, 3H); 4.22 (t,J = 6.4 Hz,2H) ; 7.10-7.20 (芳香族, 3H); 7.21-7.40 (m,1H).
IR (近)cm-1 : 3030,2941, 1586.
Mass m/z(CI) : 309[M + 1].
調製 3
4- (3- (トルエン-4-スルホニルオキシ)プロピル)フェニルトルエン-4-スルホネート:
Figure 2005511686
調製１の工程(i)で得た、DCM (82 mL)及びトリエチルアミン (11.4 mL, 5.0 eq, 82.2 mmol)中の3- (4-ヒドロキシフェニル) プロパノール (2.5 g, 1.0 eq, 16.44 mmol)の溶液に、トルエン-4-スルホニルクロリド(9.4 g, 3.0 eq, 49.3 mmol)を0℃で滴下添加した。反応混合物をRTで16時間攪拌し、その後、これを過剰の DCMで希釈することにより完成し、有機層を水及び食塩水で洗浄した。乾燥(Na2S04)及び濃縮後に得られた粗残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)に供し、所望の化合物 (5.1 g, 67.7%)を濃厚液として得た。
1H NMR(CDCl3, 200 MHz :δ 1.90 (五重, J = 7.9 Hz, 2H); 2.44 (s, 6H); 2.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 3.98 (t,J = 6.3 Hz, 2H); 6.83 (d,J = 8.8 Hz, 2H); 6.97 (d,J = 8.8 Hz, 2H); 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.67 (d,J = 8.3 Hz, 2H); 7.76 (d,J = 8.3 Hz,2H).
IR (近)cm-1 : 2926,1597, 1502,1364.
Mass m/z(CI) : 461 [M + 1].
調製 4
2- (4-ニトロフェノキシ)エチルブロミド
Figure 2005511686
乾燥アセトン(36 mL)中の、4-ニトロフェノール(1.0 g, 1.0 eq. , 7.19 mmol)、1,2-ジブロモエタン(3.85 mL, 6.0 eq, 43.1 mmol)、及び無水K2CO3 (3.0 g, 3eq,21. 5 mmol)の混合物をRTで16時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。濃縮塊を酢酸エチルに再度溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、及び残渣を、酢酸エチル及びヘキサンを用いてクロマトグラフィーに供し、標題の化合物を固体として得た(540 mg, 32%)。
Mp: 168 ℃.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 3.67 (t, J = 6. 1 Hz, 2H);4.38 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
IR (近)cm-1 : 2925,1592,1511, 1330.
Mass m/z(CI) : 245 [M(79Br)], 246 [M(79Br) +1], 247 [M(8lBr)], 248 [M(8lBr) + 1].
調製 5
エチル2-エトキシ-3- (4-アミノフェニル)プロピオネート
Figure 2005511686
工程(i)
トリエチル 2-エトキシホスホノアセテート (26.5 g, 1.5 eq, 99.3 mmol)及びNaH (50% オイル中) (5.3 g, 2 eq, 132.4 mmol) 由来のウィッティッヒ塩をTHF (350 mL)中で、0 ℃で調製した。これに、固体の4-ニトロベンズアルデヒド (10 g,1 eq, 66.2 mmol)をいくつかの部分に分けて0 ℃で添加し、得られた溶液をRTで16時間攪拌した。反応混合物酢酸エチルで希釈し、水性NH4C1で洗浄した。粗生成物は、Z及びEの両立体異性体の状態にあるエチルp-ニトロ-2-エトキシシンナメート（ethoxycinnamate）(11 g)を含有していた。
工程(ii)
工程(i)で得たエチル p-ニトロ-2-エトキシシンナメートを、室温で、酢酸エチル (150 mL)中の10% Pd-C- H2 (60 psi) (11 g)を用いて水素化し、酢酸エチル/ヘキサンを用いてクロマトグラフィーに供し、標題の化合物を粘性オイルとして得た(9.41 g,60%)。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.90 (d, J = 6. 3 Hz, 2H), 3.30 (bs, 2H, NH2), 3.35 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8. 3 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8. 0Hz, 2H).
IR (近)cm-1 : 3372, 1738.
Mass m/z(CI) : 238 (M+1), 192 (M-OC2H5).
調製 6
メチル2-エトキシ-3- (4-アミノフェニル)プロピオネート
Figure 2005511686
工程(i)
トリエチル2-エトキシホスホノアセテート (34.3ml, 2eq, 132 mmol) 及びNaH(50% オイル中) (6. 28 g, 2 eq, 132 mmol)由来のウィッティッヒ塩を、0℃で、THF (350 mL)中で調製した。これに、固体のp-ニトロベンズアルデヒド (10 g, 1 eq, 66 mmol)を0℃でいくつかの部分に分けて添加した。得られた溶液をRTで16時間攪拌した。反応混合物酢酸エチルで希釈し、水性NH4C1で洗浄した。粗生成物は、Z及びEの両立体異性体の状態にあるエチルp-ニトロ-2- エトキシシンナメート(15 g, 86%)を含有していた。
工程(ii)
工程(i)で得られた粗化合物(15 g, 1 eq, 56.6 mmol)をメタノール(250 mL)に溶解した。このれに、アンモニウムホルメート(35.6 g, 10 eq, 566 mmol)及び10% Pd-C (40 g)を添加し、反応混合物をRTで16時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を回転蒸留器で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。粗塊をクロマトグラフィーに供し、エチル2-エトキシp-アミノシンナメートを(E)及び(Z)アイソマーとして得た (10 g, 75%)。
工程(iii)
工程(ii)で得たエチル 2-エトキシ p-アミノシンナメート(10 g, 1 eq, 42.5 mmol)をマグネシウム(20.4 g, 20 eq, 850 mmol)及び乾燥メタノール(500mL)で処理した。反応混合物を2〜3時間還流し、室温で16時間攪拌に供した。反応混合物酢酸エチルで希釈し、冷アンモニウムクロリド水溶液でクエンチした。有機層を水及び食塩水で洗浄した。残渣を、酢酸エチル及びヘキサンを用いてクロマトグラフィーに供し標題の化合物を粘性液体として得た(8.06 g, 80%)。
1H NMR (200 MHz,CDCl3) : δ 1.64 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.90 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.22-3.42 (m, 1H), 3.42-3.65 (m, 2H), 3.70 (s,3H), 3.96 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8. 3 Hz, 2H); 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H);
IR (近)cm-1 : 3350 (br), 1735
Mass m/z (CI): 224[M+1]
調製 7
エチル2-エトキシ-3- (3-アミノフェニル)プロピオネート
Figure 2005511686
3-ニトロベンズアルデヒドから出発して、５の調製のための典型的な手順に従い、標題の化合物を濃厚オイルとして得た(60% 二工程)。
1NMR (200 MHz,CDCl3) : δ 1.17 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.22 (t, J = 7 Hz, 3H); 2.91 (d, J = 6.7 Hz, 2H); 3.30-3.48 (m, 1H); 3.48-3.62 (m, 1H); 4.00 (t, J = 6.7 Hz, 1H) ; 4.17 (q, J = 7 Hz, 2H); 6.50-6. 70 (芳香族, 3H); 7.06 (t,J = 7.5 Hz, 1H).
IR (近)cm-1 : 3374,2978, 1738,1606
Mass m/z(CI) : 238 [M+1].
調製 8
エチル2-イソプロポキシ-3- (4-ニトロフェニル)プロピオネート
Figure 2005511686
工程(i):
4-ニトロフェニルアラニン (5 g, 1 eq, mmol)をいくつかの部分に分けて、-5℃で乾燥エタノール (50 mL)及びチオニルクロリド (5 mL)の溶液に添加した。これをその温度で更に１時間攪拌し、次いで、RTで16時間攪拌した。反応混合物を回転蒸留器で濃縮し、トルエンと共沸させ、次いで、高真空ポンプ上で乾燥し、4ニトロフェニルアラニン エチルエステル塩酸塩を白色固体として得た (定量的収量)。
工程(ii):
工程(i)で得た4-ニトロフェニルアラニン エチルエステル塩酸塩 (2 g, 1.0 eq, 7.28 mmol)を酢酸エチル (150 mL)に溶解した。それに、Na2C03 (386 mg, 0.5eq, 3.64 mmol)を添加し、15分間攪拌した。反応混合物を水性NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、4-ニトロフェニルアラニンエチルエステルを濃厚オイルとして得た(1.55 g, 89%)。
工程(iii) :
上記工程(ii)で得た4-ニトロフェニルアラニンエチルエステル(1.55 g, 1.0 eq, 6.51 mmol)をクロロホルム(33 mL)に溶解した。それに、氷酢酸(20μL, 0.05 eq, 0.33 mmol)及びイソアミルニトリト（isoamylnitrite）(958 juL, 1.1 eq, 7.16 mmol)を添加し、反応混合物を還流にて30分間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、水性NaHC03で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)及び濃縮し(注意!)、黄色味がかった液体を得た。
工程(iv):
このようにして工程(iii)で得た液体(1.54 g, 1.0 eq, 6.18 mmol)を乾燥イソプロパノール (31 mL)に溶解し、それに、触媒量のRh2(OAc)4. 2H20 (38 mg, 0.02 eq, 0.12 mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。イソプロパノールを濃縮し、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2S04)、濃縮した。酢酸エチル及びヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより、所望の化合物エチル2-イソプロポキシ-3- (4-ニトロフェニル)プロピオネート (1.25 g, 61% 全体)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ : 0.92 (d, J = 5.8 Hz, 3H),1.16 (d, J= 5. 8 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 3.00-3.10 (m, 2H), 3.52 (五重, 1H) ; 4.08 (dd, J= 8. 7 及び 4.8 Hz, 1H), 4.21 (q,J = 7. 4 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 8. 7 Hz, 2H), 8.16 (d,J = 8. 7 Hz, 2H).
IR (近)cm-1 : 2975,1747, 1602,1522, 1347.
Mass m/z(CI) : 282[M+1].
調製 9
エチル2-イソプロポキシ-3- (4-アミノフェニル)プロピオネート
Figure 2005511686
調製 8で得たエチル2-イソプロポキシ-3- (4-ニトロフェニル)プロピオネート (1.52 g, 5.4 mmol)を、室温で3〜4時間、酢酸エチル (200 mL)中で、10% Pd/C (700 mg)を触媒として使用し、分子状水素圧10 psi下で水素化した。反応混合物をろ過及び減圧下にろ液を濃縮した後に所望の生成物を分離した。粗塊を、酢酸エチル及びヘキサンを用いてクロマトグラフィーに供し、所望の化合物 エチル2-イソプロポキシ-3- (4- アミノフェニル)プロピオネート (1.16 g, 86% 全体)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ : 0.97 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.80-2.95 (m, 2H), 3.49 (五重, 1H); 3.98 (dd, J= 8. 1 及び 5.7 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
IR(近) cm-1: 3455,3371, 2975,2929, 1737,1626, 1519.
Mass m/z (CI): 252[M+1].
調製 10
4-メタンスルホニルオキシベンズアルデヒド
Figure 2005511686
乾燥DMF (200 mL)中の、4-ヒドロキシベンズアルデヒ (5.0 gm, 1.0 eq, 40.98 mmol), 無水K2CO3 (17 g, 3 eq, 123 mmol)、及びメタンスルホニルクロリド(4.76 mL, 1.5 eq, 61.37 mmol)の混合物を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル (200 mL)で希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥(Na2S04)、濃縮し、得られた残渣を、酢酸エチル及びヘキサンを用いてクロマトグラフィーに供し、標題の化合物を白色固体として得た (2.0 g, 25%)。
Mp :60-62 ℃.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz)δ : 3.21 (s, 3H); 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 2H); 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 10.01 (s, 1H).
IR (近)cm-1 : 3024,2932, 1701,1591, 1502.
Mass m/z (CI): 201 [M + 1].
調製 11
2- (4-ヒドロキシフェニル)-l-エタノール
Figure 2005511686
THF (20 mL)中のメチル2- (4-ヒドロキシフェニル)アセテート (3.0 g, 18.07 mmol)の溶液を、0℃で、攪拌したTHF (20 mL)中のLAH (0.89 g, 23.49 mmol)のサスペンジョンに添加した。攪拌を4時間RTで継続した。過剰のLAHを飽和Na2S04溶液でクエンチし、形成した沈殿をろ別した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発に供して乾燥した。50% 酢酸エチル-ペットエーテルを用いるカラム精製により、標題の化合物(1.1 g, 44%)を白色固体として得た。
Mp:88-92 ℃.
1H NMR (200 MHz,CDCl3+DMSO-d6) :δ 2.75 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 3.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 6.75 (d,J = 8.3 Hz, 2H); 7.03(d,J = 8.3 Hz, 2H).
Mass m/z (CI): 138 [M].
調製 12
4- (2-メチルスルホニルオキシエチル)フェニル メタンスルホネート
Figure 2005511686
標題の化合物 (2 g, 94%)を、調製 1, 工程(ii)に記載されるものと同様の手順に従い、室温で2時間、トリエチルアミン(2.52 mL, 16.1 mmol)及びメタンスルホニルクロリド (0.83 mL, 15.9 mmol)を用いて、調製 11で得たDCM (20 mL)中の2- (4-ヒドロキシフェニル)-l-エタノール (1.0 g, 7.25 mmol)から得た。
1H NMR (200 MHz,CDCl3) :δ 2.91 (s, 3H); 3.08 (t, J= 6.8 Hz, 2H) ; 3.15 (s, 3H); 4.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 7.20-7.34 (m, 4H).
Mass m/z (CI) : 199 [M-OSO2Me].
調製 13
メチル2-(4-メチルスルホニルオキシフェニル)アセテート
Figure 2005511686
標題の化合物 (1.7 g, 77%)を、調製 1, 工程(ii)に記載されるものと同様の手順に従い、2時間室温で、トリエチルアミン(3.14 mL, 22.59 mmol)及びメタンスルホニルクロリド (0.84 mL, 10.84 mmol)を用いることにより、 DCM (20 mL)中のエチル2- (4-ヒドロキシフェニル)アセテート (1.5 g, 9.04 mmol)から得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) :δ3.14 (s, 3H); 3.64 (s, 2H); 3.71 (s, 3H); 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.34 (d,J = 8.8 Hz, 2H).
Mass m/z: 244 [M]．
調製 14
2- (4-メチルスルホニルオキシフェニル)酢酸
Figure 2005511686
メタノール(10 mL)中の、調製13で得られたメチル2- (4-メチルスルホニルオキシフェニル)アセテート (0.95 g, 3.89 mmol)の溶液に、水(5 mL)中のNa2C03 (2.06 g, 19.48 mmol)を添加し、反応混合物をRTで24時間攪拌した。メタノールを蒸発させ、残渣を水に入れ、酢酸エチルで洗浄し、もし、存在する場合には、不純物を除去した。標題の化合物を白色固体として分離するとき、水層をpH〜２に酸性化(0.55 g, 61.4%)した。
Mp:158-162 ℃.
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 3.32 (s, 3H); 3.62 (s, 2H); 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 2H); 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
Mass m/z (CI): 231 [M+1] ; 230 [M].
調製 15
メチル4-ニトロシンナメート
Figure 2005511686
メタノール (50 mL)中の4-ニトロ桂皮酸(3 g, 15.54 mmol)溶液を10 ℃に冷却し、conc.H2SO4 (1 mL)をゆっくりと添加し、次いで、30時間還流した。メタノールを減圧下に蒸発させた。酢酸エチル (150 mL)を残渣に添加し、溶液を水、飽和NaHC03溶液、並びに水及び食塩水でそれぞれ洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、蒸発に供し、標題の化合物 (3 g, 93%)をオフホワイト固体として得た。
Mp: 158-160℃.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 3.84 (s, 3H); 6.56 (d, J = 15.9 Hz, 1H) ; 7.64-7.78 (m, 3H); 8.25 (d, J= 8.9 Hz, 2H).
Mass m/z(CI) : 208 [M+1]; 194[M-CH3].
調製 16
メチル3- (4-アミノフェニル)プロピオネート
Figure 2005511686
ジオキサン (25 mL)中の、調製 15で得られたメチル4-ニトロシンナメート(1.5 g, 7.25 mmol)の溶液に、10% Pd-C (0.6 g)を添加し、60 psiで20時間室温で水素化した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、50% EtOAc-ペットエーテルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な標題の化合物(1.07 g, 82.5%)をオフホワイト固体として得た。
Mp:142-144 ℃.
1H NMR (200 MHz,CDCl3) :δ 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 2.85 (t,J = 7.8 Hz, 2H); 3.66 (s, 3H); 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.00 (d,J = 8.3 Hz, 2H).
Mass m/z (CI): 180 [M+1].
調製 17
3- (4-アミノフェニル)-l-プロパノール
Figure 2005511686
THF (10 mL)中の、調製 16で得たメチル3- (4-アミノフェニル)プロピオネート(0.48 g, 2.7 mmol)の***液を、0℃で、THF (10 mL)中のLAH (132 mg, 3.49 mmol)のサスペンジョンにゆっくりと滴下し、室温で一晩攪拌した。未反応のLAHを飽和Na2SO4溶液でクエンチし、セライトを通してろ過し、床を酢酸エチルで十分に洗浄した。ろ液及び洗浄液を合わせ、有機層を乾燥し(Na2SO4)、蒸発に供した。精製した残渣により、標題の化合物 (0.27 g, 66.7%)が黄色固体として得られた。
Mp:54-56 ℃.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) :δ 1.88-1.92(m, 2H); 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 3.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 6.63 (d,J = 8.1 Hz, 2H); 6.99 (d,J = 8.1 Hz, 2H).
Mass m/z (CI): 152 [M+1].
調製 18
3- (4-アミノ-4-tert-ブトキシフェニル)-l-プロパノール
Figure 2005511686
ジクロロメタン(15 mL)中の、調製 17で得た3- (4-アミノフェニル)-1-プロパノール(0.5 g, 3.3 mmol)の冷却（0℃）溶液に、Et3N (1.4 mL)を添加し、次いで、Boc-無水物 (0.84 mL, 3.64 mmol)を添加し、混合物を室温で72時間攪拌した。反応混合物をDCM (50 mL)で希釈し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2S04)、蒸発により乾燥させた。残渣のカラムクロマトグラフィーにより、標題の化合物 (0.4 g, 48%)を無色オイルとして得た。
1H NMR (200 MHz,CDCl3) : δ 1.44-1.53 (m, 9H); 1.78-1.93 (m, 2H); 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 3.64 (t,J = 6.6 Hz, 2H); 6.41 (bs, 1H, D20 交換可能); 7.10 (d,J = 8.3 Hz, 2H); 7.25 (d,J = 8. 3 Hz, 2H).
Mass m/z(CI) : 252 [M+1] ; 152[M-Boc].
調製 19
3- (4-tert-ブトキシ-4-メチルスルホンアミドフェニル)プロピル メタンスルホネート
Figure 2005511686
ジクロロメタン (10 mL)中の、調製 18で得た3-(4-アミノ-4-tert-ブトキシフェニル)-1-プロパノールの冷（0℃）溶液に、Et3N (1.4 mL)を添加し、次いで、メシルクロリド(0.27 mL, 3.5 mmol)を添加し、混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物をDCM (50 mL)で希釈し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発に供して、乾燥させ、標題の化合物 (0.61 g, 94%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.50 (s, 9H); 1.95-2.10 (m, 2H); 2.68 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 2.97 (s, 3H); 3.13 (s, 1H) ; 3.66 (s, 2H) ; 4.19 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.27 (d, J = 8. 3 Hz, 2H).
Mass m/z (CI): 329[M-SO2Me].
調製 20
メチル4-ヒドロキシシンナメート
Figure 2005511686
標題の化合物は、4-ヒドロキシ桂皮酸(2 g, 12.18 mmol)から、20時間のうちにメタノール (25 mL)及びconc. H2SO4 (0.8 mL)を用いて、調製15に記載されるものと同じ手順で、茶色の固形物として得られた。
Mp:144-146 ℃.
1H NMR (200 MHz,CDCl3) :δ 3.80 (s, 3H); 5.69 (bs, D2O 交換可能); 6.30 (d, J = 15.8 Hz,1H) ; 6.85 (d, J =8. 6 Hz, 2H); 7.43 (d,J = 8.6 Hz, 2H); 7.64 (d,J = 16. 1 Hz, 1H).
Mass m/z (CI): 179[M+1].
調製 21
(E)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-プロペン-1-オール
Figure 2005511686
THF (15 mL)中の、調製 20で得られたメチル4-ヒドロキシシンナメート(1. 5 g, 8.43 mmol)の溶液を、0℃で、乾燥THF (10mL)中のLAH (416 mg)のサスペンジョンへ滴下添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。過剰のLAHを、飽和Na2SO4溶液でクエンチした。これを、セライト床を通してろ過し、ろ液を乾燥し(Na2SO4)、蒸発に供して乾燥した。残渣を、ペットエーテル中の20% EtOAcを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物 (0.4 g, 31.6%)をオフホワイト固体として得た。
Mp: 116-118℃.
1H NMR (200 MHz,CD30D)δ : 4.17 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 6.15 (td, J = 5.9 及び 15.8 Hz, 1H); 6.50 (d,J = 5.9 Hz, 1H) ; 6.71 (d, J=8. 3 Hz, 2H); 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H)
Mass m/z (CI) : 151[M+1].
調製 22
4-[(E)-3-クロロ-1-プロペニル]フェニルメタンスルホネート
Figure 2005511686
標題の化合物(0.47 g, 64%)を、調製 19に記載されるものと同じ方法により、調製 21で得た(E)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-プロペン- 1-オール(0.36 g, 2.4 mmol)、DCM (10 mL)、Et3N (0.83 mL)及びメタンスルホニルクロリド (0.41 mL)から得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 3.14 (s, 3H); 4.24 (d, J = 7.0 Hz, 2H) ; 6.21-6.4 (m, 1H); 6.65 (d, J = 15.8 Hz, 1H) ; 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H) ; 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
Mass m/z(CI) : 247[M+1].
調製 23
(E)-3- (4-メチルスルホニルオキシフェニル)-2-プロペン酸
Figure 2005511686
標題の化合物(0.53 g,36%)を、調製 19に記載のものと同じ方法で、(E)-4-ヒドロキシ桂皮酸(1.0 g, 6.1 mmol)、DCM (20 mL)、Et3N (2.12 mL, 15.24 mmol)及びメタンスルホニルクロリド (0.57 mL, 7.32 mmol)から得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 3.20 (s, 3H); 6.51 (d, J = 15.8 Hz, 1H) ; 7.36 (d, J = 8.6 2H); 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.81 (d, J = 15.8 Hz, 1H).
Mass m/z (CI) : 243 [M+1].
調製 24
3- (4-メチルスルホニルオキシフェニル)プロピオン酸
Figure 2005511686
標題の化合物(1.02 g, 69.4%)を、調製 19に記載のものと同じ方法で、3- (4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸 (1.0 g, 6.02 mmol)、DCM (15 mL)、Et3N (2.1 mL, 15.06 mmol)及びメタンスルホニルクロリド (0.56 mL, 7.23 mmol)から得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 3.00-3.09 (m, 2H); 3.14 (s, 3H); 7.14-7.37 (m, 4H).
Mass m/z(CI) : 245 [M+1].
調製25
エチル(2S)-3- (4-アミノフェニル)-2-エトキシプロパノエート及びエチル(2R)-3- (4- アミノフェニル)-2-エトキシプロパノエート
Figure 2005511686
工程(i): エチル3- (4-ジベンジルアミノフェニル)-2-エトキシプロパノエート
Figure 2005511686
乾燥 DMF (30 mL)中の、調製 5で得たエチル2-エトキシ-3- (4-アミノフェニル) プロパノエート (2.0 g, 8.44 mmol)の冷却溶液に、Na2C03 (2.68 g, 25.3 mmol)を添加し、15分間攪拌した。次いで、ベンジルブロミド (2.0 mL, 16. 88 mmol)をその溶液に滴下添加し、反応混合物をrtで16時間攪拌した。反応混合物を水(50 mL)で希釈し、酢酸エチル(3x50 mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発に供し、乾燥し、標題の化合物を黄色オイルとして得た(3.42 g, 97%)、これは、精製することなく、次の工程で使用した。
1H NMR (200 MHz,CDCl3) :δ 1.06-1.32(m, 6H); 2.89 (d, J =6.4 Hz, 2H); 3.28-3.48(m, 1H) ; 3.52-3.70(m, 1H); 3.95 (t, J= 6. 6 Hz, 1H); 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 4.63 (s, 4H); 6.67 (d,J = 7.0 Hz, 2H); 7.03 (d,J = 8. 3 Hz, 2H); 7.15-7.43(m,10H).
Mass m/z (CI): 418 [M+1].
工程(ii):3- (4-ジベンジルアミノフェニル)-2-エトキシプロピオン酸
Figure 2005511686
メタノール (10 mL)中の、工程(i) で得られた化合物(0.5 g, 1.2 mmol)の溶液に、水(2 mL)中のNa2C03 (380 mg, 3.6 mmol)を添加し、反応混合物をRTで３日間攪拌した。次いで、メタノールを除去し、反応混合物を水(10 mL)で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、いずれもの不所望の非極性不純物を除去した。次いで、水層を2N HC1溶液で、pH〜４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を食塩水(3x10 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、標題の化合物 (0.340 g, 74%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 2.82-3.05 (m, 2H); 3.29-3.67 (m, 2H); 3.97-4.09 (m, 1H) ; 4.63 (s, 4H); 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.13-7.42 (m, 10H).
Mass m/z(CI) : 390 [M+1].
工程(iii) :Nl- [ (1S)-1-フェニルプロピル]- (2S)-3- (4-ジベンジルアミノフェニル)-2-エトキシプロパン-アミド(iiia)及びNl-(1S)-l-フェニルプロピル]- (2R)-3- (4-ジベンジルアミノフェニル)-2-エトキシプロパン-アミド(iiib)
Figure 2005511686
乾燥DCM中の、工程(ii)で得た化合物(1.0 g, 2.57 mmol)の冷却溶液に、5- ヒドロキシベンゾトリアゾール (172 mg, 1. 286 mmol)及びEDCI (592 mg, 3.08 mmol)を添加し、反応混合物を0 ℃で30分 (透明溶液になるまで）攪拌した。2- L-フェニルグリシノール(0.37 g, 2.69 mmol)をその溶液に添加し、RTで16時間攪拌した。反応混合物をDCM (25 mL)で希釈し、水(3x25 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。ジアステレオマーを、ペットエーテル中の10〜45% 酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラム上で分離した。
iiiaの収量: 420 mg(32%) ; 白色固体, mp:110-112 ℃.
Iiibの収量: 380 mg (29%).
iiia:1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 2.74-3.12 (m, 2H); 3.46-3.64 (m, 2H); 3.87 (d, J = 5.4 Hz, 2H) ; 3.98 (dd, J = 6.9 及び 3.7 Hz, 1H) ; 4.64 (s, 4H); 4.93-5.05 (m, 1H); 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.12-7.46 (m,15H).
Mass m/z(CI) : 509[M+1].
iiib: 1H NMR (200 MHz,CDCl3): δ 1.13(t, J = 7.6 Hz, 3H);2 80-3.16 (m, 2H); 3.39-3.68 (m, 4H); 3.96 (dd, J = 3.9 及び 5.5 Hz, 1H); 4.64 (s, 4H); 4.85-5.00 (m, 1H); 6.67 (d,J = 6.8 Hz, 2H); 6.97 (d,J = 6.8 Hz, 2H); 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.12-7.42(m, 13H).
Mass m/z(CI) : 509[M+1].
工程(iv):(2S)-3- (4-ジベンジルアミノフェニル)-2-エトキシプロパン酸(iva)
Figure 2005511686
ジオキサン(6 mL)中の化合物iiia (410 mg, 0.8 mmol)の溶液に、1M H2SO4 (4 mL)を添加し、反応混合物を24時間還流した。減圧下にジオキサンを除去し、残渣を水(10 mL)で希釈した。水層を酢酸エチル (3x25 mL)で抽出し、合わせた有機層を食潜水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発に供して乾燥した。粗塊を、ペットエーテル中の40% 酢酸エチルを用いてシリカゲルで精製し、標題の化合物 (180 mg, 58%)を得た。
[α]D 25=1.8° (c 0.5, MeOH).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 2.80-3.07 (m, 2H); 3.43-3.68 (m, 2H); 4.16 (dd, J = 7.3 及び 4. 4 Hz, 1H); 4.61 (s, 4H); 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.12-7.39 (m, 10H).
Mass m/z(CI) : 390[M+1].
(2R)-3-(4-ジベンジルアミノフェニル)-2-エトキシプロパン酸 (ivb)
Figure 2005511686
化合物ivaの調製についての記載と同じ手順に従い、化合物iiib (0.5 g, 0.98 mmol)から、ジオキサン中の1M H2SO4 (5 mL)を用いて、24時間還流し、化合物 ivb (152 mg, 60%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) :δ 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 2.83-3.05(m, 2H); 3.40-3.67 (m, 2H); 4.03 (dd,J = 7.3 及び 4.3 Hz, 1H) ; 4.63 (s, 4H); 6.67 (d,J = 8.6 Hz, 2H); 7.03 (d,J = 8.6 Hz, 2H); 7.15-7.40 (m,10H).
Mass m/z (CI): 390[M+1].
工程(v): エチル(2S)-3- (4-ジベンジルアミノフェニル)-2-エトキシプロパノエート (va)
Figure 2005511686
乾燥DMF (30 mL)中の化合物iva (1.2 g, 3.08 mmol)の冷却溶液に、K2CO3 (1.277 g, 9.25 mmol)を添加し、低温で15分間攪拌した。沃化エチル(0.75 mL, 9.25 mmol)を添加し、反応混合物をrtで3時間攪拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。合わせた有機層を洗浄し(食塩水)、乾燥し(Na2S04)、濃縮し、標題の化合物 (1.1 g, 85%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ 1.09-1.30 (m, 6H); 2.90 (d, J = 6.5 Hz, 2H); 3.27-3.67 (m, 2H); 3.96 (t, J = 6.7 Hz, 1H) ; 4.14 (q, J=7. 3 Hz, 2H); 4.63 (s, 4H); 6.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.15-7.42 (m, 10H).
Mass m/z (CI) : 418 [M+1].
エチル(2R)-3- (4-ジベンジルアミノフェニル)-2-エトキシプロパノエート (vb)
Figure 2005511686
化合物vb (120 mg, 74%)を、vaの調製についての記載と同じ手順に従い、乾燥DMF中の化合物ivb (150 mg, 0.39 mmol)、K2CO3 (156 mg, 1.17 mmol)、沃化エチル(0.09 mL, 1.17 mmol)から得た。
1H NMR (200 MHz,CDCl3) :δ 1.08-1.30 (m, 6H); 2.89 (d, J = 6.4 Hz, 2H); 3.28-3.67 (m, 2H) ; 3.95 (t, J= 10 Hz, 1H) ; 4.13 (q,J = 7. 0 Hz, 2H); 4.62 (s, 4H); 6.64 (d,J = 8.6 Hz, 2H); 7.02 (d, J = 8. 6 Hz, 2H); 7.19-7.40 (m, 10H).
Mass m/z (CI): 418[M+1].
工程(vi): エチル(2S)-3-(4-アミノフェニル)-2-エトキシプロパノエート (via)
Figure 2005511686
メタノール (20 mL)中のva (1.0 g, 2.4 mmol)の溶液に10% Pd-C (0.2 g, 20% w/w)を添加し、混合物を、RTで24時間60 psiにおいてパーハイドロジェネータ（parr hydrogenator)上で水素化した。反応混合物をセライトを通してろ過し、メタノールで床を洗浄した。合わせた層を蒸発に供し、乾燥し、残渣を、ペットエーテル中の20% EtOAcを用いてシリカゲル上で精製し、標題の化合物 (300 mg, 53%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 2.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H); 3.25-3.79 (m, 2H); 3.95 (t, J = 6.8 Hz, 1H); 4.13 (q, J = 7.6 Hz, 2H); 6.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
Mass m/z(CI) : 238 [M+1].
エチル (2R)-3- (4-アミノフェニル)-2-エトキシプロパノエート (vib)
Figure 2005511686
化合物viaの調製についての記載と同じ手順に従い、メタノール (20 mL)中の10% Pd-C (0.32 g, 20%w/w)を24時間使用して、化合物vb (1.6 g, 3.89 mmol)から化合物(1.6 g, 84%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 2.90 (d, J = 6.7 Hz, 2H); 3.25-3.80 (m, 2H); 3.94 (t, J = 6.7 Hz, 1H); 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
Mass m/z(CI) :238[M+1].
調製 26
(S)-エチル 2-エトキシ-3- (4-アミノフェニル)プロピオネート
Figure 2005511686
工程(i)
-5 ℃の、水(50mL)、H2SO4(1M, 60 mL)及びアセトン(150 mL)の混合物中の、(S)- (4-ニトロフェニル)グリシン(lOg, 47.6 mmol)の溶液に、攪拌しながら、水(40 mL)中の 硝酸ナトリウム (9.85g, 142.8 mmol)の溶液を、30分の期間に亘り滴下した。反応混合物を-5 ないし0 ℃で、さらに1.5時間攪拌し、次いで、室温で16時間攪拌した。アセトンを除去し、次いで反応混合物を500 mL 酢酸エチルで希釈し、有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2S04上で乾燥し、濃縮した。粗塊を、イソプロピルアセテート(9.0 g,96 %)からの結晶化により精製した。
Mp:134-136 ℃
[α]D: :-25° (c 1.0, MeOH)
1H NMR(CDCl3) :δ 3.04 (dd, J = 14,7.8 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 14,4, Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 7.3, 4.1 Hz,1H), 7.42 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.16 (d, J= 8.7 Hz, 2H).
IR (近) cm-1 : 3485,3180, 2927,1715, 1515,1343.
Mass m/z (CI): 212 (M+1).
工程(ii)
上の工程(i)で得た(S)-2-ヒドロキシ-3- (4-ニトロフェニル)プロピオン酸 (9.0 g, 42.6 mmol)を乾燥EtOH (300 mL)中に溶解した。この溶液に、conc.H2SO4(326μL, 5.9 mmol)を添加し、5ないし6時間還流した。反応混合物を水性重炭酸ナトリウムで中性にした。エタノールを蒸留器上で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水性重炭酸ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、次いで、無水Na2S04上で乾燥し、濃縮した。所望の生成物が、粗塊から、ジイソプロピルエーテル(8.0 g, 78.5 %)からの結晶化によって得られた。
Mp:74-76 ℃.
[α] D:-13° (c 1.0, MeOH)
1H NMR(CDCl3) :δ 1.30 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.06 (dd, J = 14,7, Hz,1H), 3.25 (dd, J = 14, 4.3, Hz,1H), 4.25 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 7,4.3 Hz,1H), 7.42 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 8.16 (d, J=8. 7Hz, 2H).
IR (近) cm-1: 3432,2924, 1736,1518, 1347.
Mass m/z(CI) : 240 (M+1).
工程(iii)
乾燥アセトニトリル (100 mL)中の、上の工程iiで得られた(S)-エチル 2-ヒドロキシ-3- (4-ニトロフェニル)プロピオネート (4.77g, 19.95 mmol)、モレキュラーシーブ(4 A) (5.0 g)及び粉末化 Ag2O (13.8g, 59.8 mmol)の混合物に、沃化エチル(6.4 mL,79. 8 mmol)を室温で添加した。反応混合物を60℃で16時間加熱した。反応混合物をセライトを通してろ過し、濃縮した。粗塊を、酢酸エチル及びヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーに供し、所望の生成物を粘性液体として得た(3.5g, 67% 単離された収量)。未反応の出発物質を回収し (900 mg)、これは再使用することができる。
[α]D: -26° (c 1.0, MeOH)
1H NMR (CDCl3) : δ 1.15 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 3.10 (d, J = 3.8 Hz, 1H) ; 3.13 (s, 1H); 3.16-3.35 (m, 1H); 3.45-3.65 (m, 1H); 4.03 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 1H); 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
IR (近) cm-1: 2980,1747, 1604,1521, 1347.
Mass m/z(CI) : 268(M+1).
工程(iv)
上の工程(iii)で得た(S)-エチル 2-エトキシ-3- (4-ニトロフェニル)プロピオネート (6.0, 25.3 mmol)を乾燥メタノール (100 mL)に溶解した。この溶液に、10% Pd/C (2.0 g)を添加し、水素ガス (20 psi)を用いて3〜4時間水素化した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮し、シロップ状塊を得た。生成物は、定量的に得られた。
[α] D:-14.2° (c 1.0, MeOH).
キラル HPLC: > 98 % ee.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.16 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.0Hz, 3H), 2.90 (d,J = 6.3Hz, 2H), 3.30 (bs, 2H, NH2), 3.24-3.42 (m, 1H), 3.50-3.70(m, 1H), 3.94 (t, J = 6.3Hz,1H), 4.15 (q, J = 7.0Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.03 (d,J = 8.0Hz, 2H).
IR (近)cm-1: 3372, 1738.
Mass m/z (CI) : 238(M+1), 192(M-OC2H5).
調製 27
(S)-エチル 2-メトキシ-3- (4-アミノフェニル)プロピオネート
Figure 2005511686
工程(i)
乾燥アセトニトリル (260 mL)中の、調製 26の工程(ii)で得た(S)-エチル 2-ヒドロキシ-3- (4-ニトロフェニル)プロピオネート (12.5 g, 52.3 mmol)及び粉末化Ag20 (36.3 g, 157 mmol)の混合物に、沃化メチル(13 mL, 209.2 mmol)を室温で添加した。活性化モレキュラーシーブ(4 A) (12.5 g) を添加し、次いで、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、濃縮した。粗塊を、酢酸エチル及びヘキサンを用いてクロマトグラフに供し、所望の生成物を粘性液体として得た(10.0 g, 75%)。
[α] D : -30.1° (c 1.0, MeOH)
1H NMR (CDCl3) : δ 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 3.09 (d, J = 5.4 Hz, 1H); 3.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ; 3.35 (s, 3H); 3.96 (dd, J = 7.5, 5.1 Hz, 1H) ; 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H) ; 8.13 (d, J = 8. 6 Hz, 2H).
IR (近)cm-1 : 2995,1747, 1604,1521, 1343.
Mass m/z(CI) : 254(M+1).
工程(ii)
上の工程(i)で得た(S)-エチル 2-メトキシ-3- (4-ニトロフェニル)プロピオネート (8.0, 31.6 mmol)を乾燥メタノール (200 mL)に溶解した。この溶液に、10% Pd/C (2.5 g)を添加し、水素ガス(20 psi)を用いて3〜4時間水素化した。反応混合物をセライトを通してろ過し、濃縮し、シロップ状塊にした。酢酸エチル/ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーの後、所望の生成物を濃い液体として得た(7.0 g, 定量的)。
[α] D:-14.1° (c 1.0, MeOH).
キラルHPLC: > 98 % ee.
1H NMR(CDCl3) :δ 1.23 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.91 (d, J = 6. 1Hz, 2H), 3.30 (bs, 2H,NH2), 3.34 (s, 3H), 3.88 (t, J = 6.2Hz, 1H), 4.17 (q,J = 7.2Hz, 2H), 6.62 (d,J = 8.3Hz, 2H), 7.01 (d,J= 8. 1Hz, 2H).
IR (近) cm-1 : 3372, 2985, 2932,1739,1627,1519,.
Mass m/z(CI) : 223 (M), 234(M+1), 192 (M-OMe).
調製 28
(S)-エチル 2-エトキシ-3- (4-アミノフェニル)プロピオネート
Figure 2005511686
工程(i)
工程(ii) 調製 26で得た(S)-エチル 2-ヒドロキシ-3-(4-ニトロフェニル)プロピオネート (9.6 g, 40.1 mmol)を酢酸エチル (250 mL)に溶解した。この溶液に、10% Pd/C (7.0 g)を添加し、水素ガス(20 psi)を用いて 3〜4時間水素化した。反応混合物をセライトを通してろ過し、濃縮し、シロップ状塊を得た。酢酸エチル/ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーの後、所望の生成物を濃い液体として単離した(6.1 g, 72 %)。
[α] D : +6.5° (c 1.0, MeOH)
1H NMR (CDCl3) : δ 1.25 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.83 (dd, J = 14,6. 5, Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 14,4.6, Hz, 1H), 3.35 (bs, 2H, NH2), 4.17 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 6.5, 4.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.1Hz, 2H).
IR (近)cm-1 : 3372,2985, 2932,1739,1627,1519.
Mass m/z(CI) : 209 [M], 210 [M+1].
工程(ii)
乾燥DMF (100 mL)中の、上の工程(i)で得た(S)-エチル 2-ヒドロキシ-3- (4-アミノフェニル)プロピオネート (4.0 g, 19.1 mmol)、ベンジルブロミド (4.7 mL, 40.19 mmol) 及び無水Na2CO3 (6.07 g, 57.3 mmol)の混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル (300 mL)で希釈し、10% クエン酸水溶液で洗浄し、無水Na2S04上で乾燥し、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーの後、所望の生成物を濃い液体として単離した(4.5 g, 61 %)。
[α]D: -12° (c 0.1, MeOH)
1H NMR (CDCl3) : δ 1.25 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.16 (s, OH); 2.84 (dd, J = 14,6.5, Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 14,4.6, Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.31-4.37 (m, 1H), 4.62 (s, 4H); 6.66 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.21-7.35 (芳香族, 10H).
IR (近) cm-1: 3497,3062, 3028,1733, 1615,1521.
Mass m/z(CI) : 390[M+1].
工程(iii)
上の工程(ii)で得た(S)-エチル2-ヒドロキシ-3- (4-ジベンジルアミノフェニル)プロピオネート (4.5 g, 1.0 eq, 11.57 mmol)を、室温で、LiOH.H20 (972 mg, 2 eq, 23.1 mmol)を用いて、 MeOH-THF-水中で加水分解した。反応混合物を濃縮し、pHを3に調節した。所望の酸が沈殿し、次いで、これをろ過した(4.0 g, 96 % 収量)。
Mp: 114-116℃.
1H NMR (CDCl3) : δ 2.83 (dd, J = 14,7 Hz, 1H) ; 3.09 (dd, J = 14,3.5 Hz, 1H), 4.35-4.44(m, 1H), 4.62 (s, 4H); 6.68 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.03 (d,J = 8.3 Hz, 2H); 7.21-7. 35 (芳香族, 10H).
IR (近) cm-1: 3450,3028, 2923,1725, 1615,1521.
Mass m/z(CI) : 362[M+1].
工程(iv)
乾燥DMF (56mL)中の、工程(iii)で得られた(S)-2-ヒドロキシ-ジベンジルアミノフェニル)プロピオン酸 (4.0 g, 11.1 mmol)の溶液に、いくつかの部分に分けてNaH (60% 油中, 886 mg, 22.2 mmol)を室温で添加した。得られた混合物を50 ℃で2時間攪拌した。反応混合物を再び室温にもどし、沃化エチル(2.67 mL, 33.3 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を粘性液体として得た(2.65 g, 57 % 収量)。
[α] D :-3.5 (c. l, MeOH).
1H NMR(CDCl3) :δ 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 2.91 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.30-3.48(m,1H), 3.52-3.70(m,1H), 3.97 (t, J= 6. 7Hz,1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz,2H), 4.62 (s, 4 H), 6.67 (d,J = 8.3Hz, 2H), 7.04 (d,J = 8.0Hz, 2H), 7.23-7.36 (芳香族,1 OH).
IR (近)cm-1 : 3027,2978, 1744,1616, 1521.
Mass m/z (CI) : 418 (M+1).
工程(v)
上の工程(iv)で得た(S)-エチル 2-エトキシ-3- (4-ジベンジルアミノフェニル)プロピオネートを、Pd/C(10%)及び酢酸エチル溶媒中の水素ガス(20〜30 psi)を用いて3〜4時間水素化した。所望の生成物が、触媒をろ別して後直ぐに反応混合物から得られ、ろ液を濃縮した。
[α]D : -14.2° (c 1.0, MeOH).
キラル HPLC : > 98% ee.
1H NMR (CDCl3):δ 1.16 (t, J = 7.0Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.0Hz, 3H), 2.90 (d, J = 6.3Hz, 2H), 3.30 (bs, 2H, NH2), 3.24-3.42 (m, 1H), 3.50-3.70(m, 1H), 3.94 (t, J = 6.3Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.0Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8. 0Hz, 2H).
IR (近) cm-1: 3372,1738.
Mass m/z (CI): 238 (M+1), 192(M-OC2H5).
例1
(S)-エチル 2-メトキシ-3- [4- {3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ}フェニル] プロピオネート
Figure 2005511686
乾燥トルエン(90 mL)中の、調製 1で得られた4-(3-メタンスルホニルオキシプロピル)フェニルメタンスルホネート (5.5 g, 1.0 eq, 17.9 mmol)、 調製 27で得られた(S) エチル 2-メトキシ-3- (4-アミノフェニル)プロピオネート (4.0 g, 1.0 eq, 17.9 mmol)、 テトラブチルアンモニウムブロミド (2.8 g, 0.5 eq, 9.0 mmol) 及び無水K2C03 (7.4 g, 3.0 eq, 53.7 mmol)の混合物を、90 ℃で7〜9時間攪拌しながら加熱した。反応混合物 酢酸エチル (300 mL)で希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、残渣を、濃縮し酢酸エチル及びヘキサンを使用してカラムクロマトグラフィーに供し、標題の化合物を粘性液体として得た(3.4 g, 44%)。
[α] 25D:-6.5° (cl.0,MeOH).
1H NMR (CDCl3,200 MHz): δ 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.98 (五重, J = 7.2 Hz, 2H); 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.93 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 3.02-3.22 (m, 5H) ; 3.37 (s, 3H); 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 1H); 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.15-7.3 (芳香族, 4H).
IR (近)cm-1 : 3405,2934, 2934,1739,1617,1522, 1367.
Mass m/z(CI) : 435 [M], 436 [M + 1].
例2
エチル2-エトキシ-3-［4-{3-(4-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ} フェニル] プロピオネート
Figure 2005511686
調製 1で得られた4-(3-メタンスルホニルオキシプロピル)フェニルメタンスルホネート及び調製 5で得られたエチル 2-エトキシ-3- (4-アミノフェニル)プロピオネートから出発して、例１の手順に従い、標題の化合物を粘性液体として得た(40% 収量)。
1H NMR (CDCl3,200 MHz):δ 1.16 (t, J = 5.8 Hz, 3H); 1.21 (t, J = 5.8 Hz,3H); 1.91 (五重, J= 7.2 Hz, 2H); 2.72 (t,J = 7.3 Hz, 2H) ; 2.88 (d,J = 6.3 Hz, 2H); 3.02-3.18 (m,5H) ; 3.22-3.42 (m, 1H); 3.42-3.62 (m, 1H) ;3.93 (t, J = 6.5 Hz,1H) ; 4.15 (q, J = 7.3 Hz, 2H); 6.51 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.15-7.24 (芳香族, 4H).
IR (近) cm-1: 3400,2978, 2934,1738, 1616,1502.
Mass m/z(CI) : 449 [M], 450 [M + 1].
例3
(S)-エチル 2-エトキシ-3-[4-{3-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)プロピルアミノ}フェニル] プロピオネート
Figure 2005511686
調製 1で得られた4- (3-メタンスルホニルオキシプロピル)フェニルメタンスルホネート及び 調製 26で得られた(S)-エチル2-エトキシ-3- (4-アミノフェニル)プロピオネートから、例１の手順に従い、標題の化合物を得た。
[α] 25 D : -6.3° (1.0, MeOH).
1H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 1.16 (t, J = 5.8 Hz, 3H); 1.21 (t, J = 5.8 Hz, 3H); 1.91 (五重, 7.2 Hz, 2H); 2.72 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 2.88 (d, J = 6.3 Hz, 2H); 3.02-3.18(m, 5H) ; 3.22-3.42 (m,1H) ; 3.42-3.62 (m,1H) ; 3.93 (t, J = 6.5 Hz,1H) ; 4.15 (q,J = 7.3 Hz, 2H); 6.51 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.10 (d,J = 8.3 Hz, 2H); 7.15-7.24 (芳香族, 4H).
IR (近) cm-1: 3400,2978, 2934,1738, 1616,1502.
Mass m/z(CI) : 449 [M], 450 [M + 1].
例4
エチル2-エトキシ-3- [4- {3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルオキシカルボニルアミノ} フェニル] プロピオネート
Figure 2005511686
例２の合成中に、標題の化合物を副生成物として得た(2U% 収量)
1H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 1.14 (t, J = 7 Hz, 3H) ; 1.22 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.98 (五重, J = 7 Hz, 2H); 2.72 (t, J = 8 Hz, 2H); 2.95 (d,J = 6.1 Hz, 2H); 3.10 (s, 3H); 3.25-3.45 (m, 1H) ; 3.50-3.70 (m, 1H) ; 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 1H) ; 4.05-4.24(m,4H) ; 6.68 (s, NH); 7.10-7.30 (芳香族, 8H);
IR (近) cm-1: 3357,2978, 1730,1530
Mass m/z (CI): 494[M+1].
例5
エチル2-エトキシ-3- [4- {3- (3-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ} フェニル] プロピオネート
Figure 2005511686
調製 2で択られた3- (3-メタンスルホニルオキシプロピル)フェニルメタンスルホネート及び調製 5で得られたエチル 2-エトキシ-3- (4-アミノフェニル)プロピオネートから、例1の手順に従い標題の化合物を粘性液体として得た(44%)。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz):δ 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.91 (五重,J = 7.3 Hz, 2H); 2.78(t, J= 7.8 Hz, 2H); 2.92(d,J = 6.7 Hz, 2H); 3.02-3.20 (m,SH) ; 3.22-3.42 (m,1H) ; 3.42-3.62 (m,1H) ; 3.97 (t,J = 6.7 Hz,1H) ; 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 6.58 (d, J = 8. 4 Hz,2H) ; 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.00-7.20 (芳香族, 3H); 7.22-7.40 (芳香族, 1H)
IR (近)cm-1 : 3379,2978, 2934,1739, 1616,1521.
Mass m/z (CI): 449 [M], 450 [M + 1].
例6
エチル2-エトキシ-3- [4- {3- (4- (トルエン-4-スルホニルオキシ)フェニル) プロピルアミノ} フェニル] プロピオネート
Figure 2005511686
調製 3で得られた4- (3- (トルエン-4-スルホニルオキシ)プロピル)フェニルトルエン-4-スルホネート及び調製 5で得られたエチル2-エトキシ-3- (4-アミノフェニル)プロピオネートから、例１の手順に従い、標題の化合物が粘性液体として得られた(77%)。
1H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.88 (五重, J = 7.3 Hz, 2H); 2.43 (s, 3H); 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 2.89 (d, J= 6.4 Hz, 2H); 3.08 (t,J = 7.0 Hz, 2H); 3.25-3.45 (m, 1H); 3.45-3.65 (m, 1H) ; 3.94 (t,J = 6. 7 Hz,1H) ; 4.15 (t,J = 7.2 Hz, 2H); 6.48 (d,J = 8.3 Hz, 2H) ; 6.87 (d,J = 8.3 Hz, 2H); 6.95-7.15 (芳香族, 4H); 7.28 (d,J = 8.3 Hz, 2H); 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
IR (近)cm-1 : 3407,2927,1741, 1616,1521, 1502.
Mass m/z (CI): 526 [M + 1].
例7
エチル 2-エトキシ-3- [3- {3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ} フェニル] プロピオネート
Figure 2005511686
調製 1で得られた4- (3-メタンスルホニルオキシプロピル)フェニルメタンスルホネート及び調製 7で得られたエチル2-エトキシ-3- (3-アミノフェニル)プロピオネートから、例1の手順に従い標題の化合物を粘性液体として得た(35%)。
1H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.92 (五重, J = 7.3 Hz, 2H); 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.92 (d, J = 6.5 Hz, 2H); 3.02-3.22(m, 5H) ; 3.22-3.42(m, 1H); 3.42-3.62(m, 1H) ; 4.00 (t,J = 6.5 Hz, 1H); 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 6.40-6.62 (芳香族, 3H);7.00-7.30 (芳香族, 5H).
IR (近)cm-1 : 3406,2978, 2934,1740, 1606,1503.
Mass m/z(CI) : 450 [M +1], 449 [M].
例8
エチル2-イソプロポキシ-3- [4- {3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ} フェニル] プロピオネート
Figure 2005511686
調製 1で得られた4-(3-メタンスルホニルオキシプロピル)フェニルメタンスルホネート及び調製 9で得られたエチル2-イソプロポキシ-3- (4-アミノフェニル)プロピオネートから、例1の手順に従い標題の化合物が粘性液体として得られた(47%)。
1H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 1.93 (五重, J = 7.3 Hz,2H) ; 2.74 (t,J = 7.8 Hz, 2H); 2.80-2.90 (m, 2H); 3.02-3.20 (m, 5H) ; 3.50 (一見五重, J = 6.0 Hz, 1H); 3.99 (dd, J = 7.8 及び 5.3 Hz, 1H) ; 4.17 (q,J = 7.3 Hz, 2H); 6.52 (d,J = 8. 3 Hz, 2H); 7.05 (d, J=8.3 Hz, 2H).
IR (近) cm-1 : 3406,2974, 2939,1739, 1616,1522.
Mass m/z (CI): 464 [M+1].
例9
エチル 2-エトキシ-3- [4- (4-メチルスルホニルオキシフェネチルアミノ) フェニル] プロピオネート
Figure 2005511686
エチル2-エトキシ-3- (4-アミノフェニル)プロピオネート (調製 5で得られた) (0.3 g, 1.27 mmol)及び無水 炭酸カリウム (0.437 g, 3.16 mmol)の混合物を、トルエン (10 mL)中で、RTで30分間攪拌した。トルエン (5 mL)中の、調製 12で得られた4- (2-メチルスルホニルオキシエチル)フェニル メタンスルホネート (0.484 g, 1.65 mmol)を上記反応混合物に滴下添加し、次いで、テトラブチルアンモニウムブロミド (81 mg, 0.25 mmol)を添加した。反応混合物を90 ℃で30時間攪拌した。反応混合物をRTまで冷却し、酢酸エチル (50 mL)で希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル (2 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣をペットエーテル中の20% 酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上で精製し、標題の化合物 (0.24 g, 44%)を薄い黄色オイルとして得た。
1H NMR (200 MHz,CDCl3) :δ1.17 (t,J = 7.1 Hz, 3H); 1.24 (t, J = 6.4 Hz, 3H); 2.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H); 2.93 (t, J = 7.1 Hz, 2H) ; 3.15 (s, 3H); 3.32-3.3.44(m, 3H); 3.50-3.67(m, 1H) ; 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 1H) ; 4.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H); 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.19-7.30(m, 4H).
Mass m/z(CI) : 436[M+1].
例10
(S) エチル2-エトキシ-3- [4- (4-メチルスルホニルオキシフェネチルアミノ)フェニル] プロパノエート
Figure 2005511686
調製 26で得られた(S) エチル2-エトキシ-3- (4-アミノフェニル)プロピオネート(2.5 g, 10.55 mmol)及び無水 炭酸カリウム (4.37 g, 31.65 mmol)の混合物を、トルエン (20 mL)中で、RTにおいて30分間攪拌した。トルエン (10 mL) 中の、調製 12で得られた4- (2-メチルスルホニルオキシエチル)フェニル メタンスルホネート (4.03 g, 13.71 mmol)を。上記反応混合物に滴下添加し、次いで、テトラブチルアンモニウムブロミド (0.34 g, 1.055 mmol)を添加した。反応混合物を90〜100 ℃で30時間攪拌した。反応混合物をRTに冷却し、酢酸エチル (100 mL)で希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル (2 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2S04)、濃縮した。残渣を、ペットエーテル中の20% 酢酸エチルを用いてシリカゲルカラム上で精製し、標題の化合物 (0.31 g, 6.7%)を黄色オイルとして得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 2.88-3.02 (m, 4H); 3.15 (s, 3H); 3.28-3.3.45 (m, 3H); 3.50-3.70. (m, 1H) ; 3.95 (t, J = 6.6 Hz, 1H) ;4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.18-7.30 (m, 4H).
Mass m/z(CI) : 436 [M+1].
例11
エチル2-エトキシ-3-{4- [ (E)-3- (4-メチルスルホニルオキシフェニル)-2-プロペニルアミノ]フェニル}プロピオネート
Figure 2005511686
標題の化合物 (150 mg, 28.4%)は、 例9に記載のものと同じ方法に従い、調製 22で得られた4- [ (E)-3-クロロ-l-プロペニル]フェニル メタンスルホネート(0.43 g, 1.41 mmol) 及び 調製 5で得られたエチル2-エトキシ-3- (4- アミノフェニル)プロピオネート(0.28 g,1. 18 mmol)から、炭酸カリウム (489 mg, 3.54 mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(38mg, 0.118 mmol)及びトルエン (25 mL)を30時間用いて得られた。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 2.91 (d, J = 6.3 Hz, 2H); 3.14 (s, 3H); 3.26-3.44 (m, 1H); 3.51-3.68 (m, 1H); 3.93 (d, J = 6.3 Hz, 2H) ; 3.95 (t, J = 6.6 Hz, 1H); 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 6.23-6.39 (m, 1H); 6.56-6.64 (m, 3H); 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
Mass m/z(CI) : 402[M+1-OEt].
例12
(S) エチル2-エトキシ-3-{4-[(E)-3-(4-メチルスルホニルオキシフェニル)-2- プロペニルアミノ]フェニル}プロピオネート
Figure 2005511686
標題の化合物 (5.2 g, 31.8%)は、例10に記載されるものと同じ方法に従い、 調製 22で得られた4-[(E)-3-クロロ-1-プロペニル]フェニル メタンスルホネート(15.90 g, 52.1 mmol)及び 調製 26で得られた(S) エチル2-エトキシ- 3- (4-アミノフェニル)プロピオネート(9.5 g, 40.1 mmol)から、炭酸カリウム (16.6 g, 120.25 mmmol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド (1.29 g, 4.01 mmol) 及びトルエン (150 mL)を24時間用いて得られた。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) :δ 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 2.90 (d, J = 6.4 Hz, 2H); 3.13 (s, 3H); 3.26-3.44 (m, 1H); 3.51-3.68 (m, 1H); 3.90-4.00 (m, 3H); 4.16 (q,J = 7.2 Hz, 2H) ; 6.28 (td,J = 5.4 及び16. 1 Hz, 1H) ; 6.57-6.64 (m, 3H); 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.21 (d,J = 8.6 Hz, 2H); 7.39 (d,J = 8.6 Hz, 2H).
Mass m/z (CI): 448[M+1] ; 402 [M+l-OEt].
例13
メチル2-エトキシ-3- [4- (4-メタンスルホニルオキシベンジルアミノ) フェニル] プロピオネート
Figure 2005511686
乾燥DCM (15 ml)中の、調製 10で得られた4-メタンスルホニルオキシベンズアルデヒド (500 mg,1 eq, 2.5 mmol)、調製 6で得られたメチル2-エトキシ-3- (4-アミノフェニル)プロピオネート (557 mg,1 eq, 2.5 mmol)、活性化モレキュラーシーブ(4 A)、及び p-TsOH (43 mg, 0.1 eq, 0.25mmol)をRTで16時間攪拌した。反応混合物酢酸エチル(100 ml)で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し(回転蒸発器)、高い真空下に乾燥した。粗塊を乾燥メタノール (15 ml)に溶解し、conc HC1(250uL) を0 ℃で添加し、次いでNaB(CN)H3 (188 mg, 1.2 eq, 3.0 mmol)をいくつかの部分に分けて添加した。反応混合物を0 ℃で3時間攪拌し、その後、酢酸エチル (100 ml)で希釈した。有機層重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2S04)、濃縮した。残渣を、酢酸エチル及びヘキサンを用いてクロマトグラフィーに供し、標題の化合物を濃いオイルとして得た(950 mg, 37%).
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ 1.16 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 2.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H); 3.14 (s, 3H); 3.22-3.41(m, 1H); 3.44-3.62(m, 1H); 3.70 (s, 3H); 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 1H) ; 4.33 (s, 2H); 6.54 (d,J = 8.3 Hz, 2H); 7.04 (d,J = 8.3 Hz, 2H); 7.25 (d,J = 8. 3 Hz, 2H); 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
IR (近)cm-1: 3412,2932, 1744,1616, 1522,1503.
Mass m/z (CI): 408 [M +1], 407 [M].
例14
(S)-2-メトキシ-3-[4-｛3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ}フェニル］プロピオン酸
Figure 2005511686
例1で得られた(S) エチル2-メトキシ-3- [4- { 3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ} フェニル] プロピオネート (3.4 g, 1.0 eq, 7.8 mmol)を、RTで3〜4時間、MeOH-THF-水溶媒混合物中のLiOH.H20 (492 mg, 1.5 eq, 11.7 mmol)で処理することにより加水分解した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、aq.HCl水溶液で酸性化した(pH を 3に)。所望の酸が、水層から沈殿し、次いで、これをろ別した。もし、沈殿した酸がTLCによって十分に純粋でない場合には、MeOH及びCHC13を溶出液として使用してクロマトグラフィーに供し、純粋な酸を白色固体として (2.5 g, 79%)得る。
Mp:90-92 ℃.
[α] d:-16° (c 1.0, MeOH).
1H NMR (CDCl3,200 MHz):δ 1.25 (s, 1H, N-H); 1.94 (五重, 7.2 Hz, 2H); 2.72 (t,J = 7.8 Hz,2H) ; 2.82-3.02 (m, 2H); 3.02-3.18 (m,5H) ; 3.38 (s, 3H); 3.97 (t, J = 4.8 Hz, 1H); 4.90 (bs,CO2H)) ; 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.15-7.24 (芳香族, 4H).
13C NMR (CDCl3, 50 MHz) δ : 29.53, 32.34, 37.15 (2C), 46.48, 57.58, 82.07, 116.31, 121.90, 129.75, 130.39, 140.57, 142.48, 147.33, 175.87.
IR (近)cm-1 : 3046,2932, 1732,1615, 1520, 1365.
Mass m/z(CI) : 408[M +1], 407 [M].
例15
2-エトキシ-3-[4-{3-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)プロピルアミノ}フェニル]プロピオン酸
Figure 2005511686
標題の化合物は、例2で得られたエチル2-エトキシ-3- [4- {3- (4- メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ} フェニル] プロピオネートを、例14に記載の手順に従い、LiOH.H2Oを用いて加水分解することにより得られた。
Mp: 120-122 ℃.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.25 (s, 1H, N-H); 1.93 (五重, 6.9 Hz, 2H); 2.74 (t,J = 7.5 Hz, 2H); 2.80-3.02 (m, 2H); 3.02-3.18 (m,5H) ; 3.40-3.62 (m, 2H); 4.03 (dd, J = 6.9, 4.4 Hz,1H) ; 4.07 (bs,C02H)) ; 7.05 (d, J = 8. 3 Hz, 2H); 7.22 (d,J = 8.3 Hz, 2H) ; 7.15-7.24 (芳香族, 4H).
IR (近)cm-1 : 3389,2925, 1616,1502.
Mass m/z (CI): 422 [M+1].
例16
2-エトキシ-3- [4- {3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルオキシカルボニルアミノ}フェニル]プロピオン酸
Figure 2005511686
標題の化合物は、例4で得られたエチル2-エトキシ-3- [4- {3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルオキシカルボニルアミノ} フェニル] プロピオネートを、例14に記載の手順に従い、 LiOH.H2Oを使用して、濃い液体として得られる。
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ 1 19 (t, J=7 Hz, 3H; 2.01 (q, J = 7 Hz, 2H; 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H; 2.90-3.10(m, 2H); 3.13 (s, 3H); 3.35-3.55 (m, 1H); 3.55-3.75 (m, 1 H); 4.08 (dd,J = 7,4.8 Hz, 1H) ; 4.21 (t,J = 6.3 Hz, 2H); 6.85 (bs, NH); 7.10-7.35 (芳香族, 8H); 8.4 (bs,-COOH).
IR (近) cm-1: 3334,3021, 2935,1723, 1528
例17
(S) 2-エトキシ-3-[4-{3-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)プロピルアミノ}フェニル]プロピオン酸
Figure 2005511686
所望の化合物は、例3で得られた(S) エチル2-エトキシ-3- [4- {3- (4- メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ} フェニル] プロピオネートから、例14に記載される手順に従い、LiOH.H20を用いて加水分解することにより合成された。
［α］D 25 :-16° (1.0, MeOH).
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ 1.18 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 1.25 (s,1H, N-H); 1.93 (五重, 6.9 Hz, 2H); 2.74 (t,J = 7.5 Hz, 2H); 2.80-3.02 (m, 2H); 3.02-3.18 (m,5H) ; 3.40-3.62 (m,2H) ; 4.03 (dd,J = 6.9, 4.4 Hz, 1H); 4.07(bs, CO2H));7.05 (d,J =8.3Hz,2H) ; 7.22(d; J = 8.3 Hz, 2H); 7.15-7.24 (芳香族, 4H).
IR (近) cm-1 :3389, 2925,1616, 1502.
Mass m/z(CI) : 422 [M + 1].
例18
2-エトキシ-3-[4-{3-(3-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ}フェニル]プロピオン酸
Figure 2005511686
例５得られたエチル2-エトキシ-3- [4- {3- (3-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ} フェニル] プロピオネート (245 mg, 1.0 eq, 0.54 mmol)から、例14に記載の手順に従い、LiOH H20を用いて加水分解することにより標題の化合物が濃い液体として得られた(73%)。
1H NMR (CDCl3,200 MHz):δ 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ; 1.25 (s, 1H, N-H); 1.90-2.02 (五重, 6.9 Hz, 2H); 2.76 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 2.80-3.05(m, 2H); 3.05-3.20 (m, 5H) ; 3.40-3.62 (m, 2H); 4.03 (dd, J = 6.9 及び 4.4 Hz, 1H); 4.60 (bs, CO2H) ; 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.00-7.20 (芳香族, 5H) ; 7.22-7. 29 (芳香族,1H).
IR (近) cm-1: 3406,2931, 1613,1521.
Mass m/z (CI): 422 [M + 1].
例19
2-エトキシ-3- [4- {3- (4- (トルエン-4-スルホニルオキシ)フェニル) プロピルアミノ} フェニル] プロピオネート
Figure 2005511686
例6で得られたエチル2-エトキシ-3-[4-{3- (4- (トルエン-4-スルホニルオキシ)フェニル) プロピルアミノ} フェニル] プロピオネート (450 mg, 1.0 eq, 0.85 mmol)から、例14に記載される手順に従い、LiOH.H20を用いて加水分解することにより標題の化合物が白色固体(310 mg, 72%)として得られた。
Mp : 98-100 ℃.
1H NMR(CDCl3, 200 MHz) δ : 1.16(t,J = 6.8 Hz, 3H); 1.88 (五重, J = 7.3 Hz, 2H); 2.42 (s, 3H); 2.66 (t,J = 6.9 Hz, 2H); 2.80-3.30 (m, 4H); 3.35-3.65 (m, 2H); 4.01(dd, J= 7.1, 4.4 Hz, 1H); 4.40 (bs, OH, NH); 6.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.00-7.10 (芳香族, 4H); 7.28 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.68 (d,J = 8.3 Hz, 2H).
IR (近) cm-1 :3411, 2925,1731, 1618,1525, 1502.
Mass m/z (CI): 498 [M +1].
例20
2-エトキシ-3- [3-{3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ}フェニル]プロピオン酸
Figure 2005511686
例7で得られたエチル2-エトキシ-3- [3- {3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ}フェニル] プロピオネート (800 mg, 1.0 eq, 1.78 mmol)から、例14に記載される手順に従い、LiOH.H20を用いて加水分解することにより標題の化合物が濃い液体として得られた(500 mg, 67%)。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ: 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ; 1.92 (五重, 7.3 Hz, 2H); 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.90 (dd, J = 14 及び 7.5 Hz, 1H) ; 3.08 (dd, J = 14,4. 3 Hz, 1H) ; 3.02-3.20 (m, 5H) ; 3.32-3.50 (m, 1H) ; 3.50-3.68 (m, 1H); 4.07 (dd, J = 7.5, 4.3 Hz, 1H) ; 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 6.42-6.62 (芳香族, 3H); 7.00-7.30 (芳香族, 5H).
IR (近)cm-1 : 3500,3021, 2936,1723, 1607,1504.
Mass m/z(CI) : 422 [M +1].
例21
2-イソプロポキシ-3- [4- {3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ}フェニル]プロピオン酸
Figure 2005511686
例8で得られたエチル2-イソプロポキシ-3- [4-{3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ} フェニル] プロピオネート (300 mg, 1.0 eq, 0.65 mmol)、例14に記載される手順に従い、LiOH.H20を用いて加水分解することにより標題の化合物が白色固体として得られた(74%)。
Mp : 143-145 ℃
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ : 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 1.25 (s, 1H, NH); 1.93 (五重, 7.3 Hz, 2H); 2.74 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 2.87 (dd, J = 14.2 及び 7. 9 Hz, 1H); 3.01 (dd, J = 14. 1,3.4 Hz, 1H) ; 3.05-3.20 (m, 5H) ; 3.55 (一見五重（apparent quintet), J = 6.0 Hz, 1H); 4.07 (dd, J = 7.9 及び 3.4 Hz, 1H) ; 4.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H); 4.90 (bs, C02H) ; 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
IR (近)cm-l : 3406,2974, 2939,1739, 1616,1522.
Mass m/z(CI) :436 [M+1].
例22
2-エトキシ-3- [4- (4-メタンスルホニルオキシベンジルアミノ)フェニル]プロピオン酸
Figure 2005511686
例13で得られたメチル2-エトキシ-3- [4- (4-メタンスルホニルオキシベンジルアミノ) フェニル] プロピオネート (500 mg, 1.0 eq, 1.2 mmol)から、例14に記載される手順に従い、LiOH.H20を用いて加水分解することにより標題の化合物が粘性液体として得られた(400 mg, 83%)。
1HNMR(CDCl3, 200 MHz):δ 1.16 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 2.87 (dd, J = 14.1 及び 7.3 Hz, 1H) ; 2.99 (dd, J = 14.1 及び 4.4 Hz, 1H); 3.11 (s, 3H); 3.28--3.62 (m, 2H); 4.00 (dd, J = 7.3, 4.4 Hz, 1H); 4.30 (s, 2H); 5.23 (bs, NH); 6.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.22 (d,J = 8.3 Hz, 2H); 7.39 (d, J=8. 3 Hz, 2H).
IR (近)cm-1 : 3397,2977, 2932,1730, 1615,1522, 1503.
Mass m/z : 393 [M].
例23
2-エトキシ-3-[4- (4-メチルスルホニルオキシフェネチルアミノ)フェニル]プロピオン酸
Figure 2005511686
メタノール (10 mL)中の、例9で得られたエチル2-エトキシ-3- [4- (4-メチルスルホニルオキシフェネチルアミノ)- フェニル] プロピオネート (0.22 g, 0.51 mmol)の溶液に、水(5 mL)中の炭酸ナトリウム(268 mg, 2.53 mmol)を RTで添加し、RTで36時間攪拌した。メタノールを減圧下に蒸発させ、残渣を水(20 mL)で希釈した。水層を酢酸エチル (50 mL)で洗浄した。水層を、2N HClでpH〜4に酸性化し、酢酸エチル (2 x50 mL)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、ペットエーテル中の50% 酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物 (80 mg, 39%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 1.19 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 2.82-3.05 (m, 4H); 3.15 (s, 3H); 3.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 3.45-3.62 (m, 1H) ; 4.01-4.10 (m, 1H) ; 6.63 (d, J = 8. 3 Hz, 2H); 7.08 (d, J = 8. 4 Hz, 2H); 7.18-7.30 (m, 4H).
Mass m/z(CI) : 408[M+1}.
例24
(S)-2-エトキシ-3- [4- (4-メチルスルホニルオキシフェネチルアミノ)フェニル]プロピオン酸
Figure 2005511686
標題の化合物(180 mg, 56.6%)は、例10で得られたエチル(S)-2-エトキシ-3- [4- (4-メチルスルホニルオキシフェネチルアミノ)-フェニル] プロピオネート (0.34 g, 0.78 mmol)から、例23に記載の手順に従い、メタノール (5mL)中で、水(5mL)中の炭酸ナトリウム (414 mg, 3.91 mmol)を用いてRTで24時間加水分解することにより得られた。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) :δ 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 2.84-3.03 (m, 4H); 3.14 (s, 3H) ; 3.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 3.42-3.61 (m, 2H); 4.04 (dd, J = 4.4 及び 7.1 Hz, 1H); 6.55 (d,J = 8.3 Hz, 2H); 7.05 (d,J = 8.3 Hz, 2H); 7.22-7.27 (m, 4H)
Mass m/z (CI): 408[M+1].
例25
(S)-2-エトキシ-3-{4-[(E)-3-(4-メチルスルホニルオキシフェニル)-2-プロペニルアミノ]フェニル}プロピオン酸
Figure 2005511686
標題の化合物は、メタノール-THF-水 (45: 4: 9,58 mL)中の、例12で得られたエチル2-エトキシ-3- {4-[(E)-3-(4-メチルスルホニルオキシフェニル)-2-プロペニルアミノ]-フェニル}プロピオネート(1.2 g,32%)を、例14に記載されるものと同じ手順に従い、水酸化リチウム（563mg, 13.42mmol)を用いて合成された。
[α]D 25=-18° (c 0.1, MeOH)
Mp: 156-158 ℃.
1H NMR (CD30D, 200 MHz):δ1. 11 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 2.74-2.98 (m, 2H); 3.19 (s,3H) ; 3.25-3.70 (m, 2H); 3.88-4.02 (m, 3H); 6.36 (td, J = 16.1 及び 5.4 Hz, 1H); 6.62-6.75 (m, 3H); 7.02 (d, J = 7.8 Hz,2H) ; 7.24 (d,J = 8.3 Hz, 2H); 7.45 (d,J = 8.8 Hz, 2H).
Mass m/z (ES): 420 [M +1].
例26
エチル2-エトキシ-3- [4- (4-メチルスルホニルオキシベンジルカルボキサミド)フェニル]-プロピオネート
Figure 2005511686
DCM (25 mL)中の、調製14で得られた2- (4-メチルスルホニルオキシフェニル)酢酸 (0.53 g, 2.3 mmol)の冷却溶液に、HOBt (311 mg, 2.30 mmol)をゆっくりと添加し、次いで、EDC (442 mg, 2.30 mmol)を添加し、混合物を10分間攪拌した。DCM (5 mL)中の、調製 5で得られたエチル2-エトキシ-3- (4-アミノフェニル)プロピオネート (601 mg, 2.535 mmol)の溶液を上記反応混合物に添加し、RTで18時間攪拌した。反応混合物DCMで希釈し、飽和NaHC03溶液、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2S04)、濃縮した。残渣を、酢酸エチル-ペットエーテル(1: 3)を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物 (710 mg, 69%)を得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 2.95 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 3.16 (s, 3H); 3.21-3.41 (m, 1H); 3.51-3.67 (m, 1H) ; 3.71 (s, 2H); 3.95 (t, J = 6. 6 Hz, 1H); 4.16 (q, J = 6. 8 Hz, 2H); 7.09-7.43 (m, 8H).
Mass m/z(CI) : 450 [M+1].
例27
2-エトキシ-3- {4- [(E)-3-(4-メチルスルホニルオキシフェニル)-2-プロペニルアミノ]フェニル}プロピオン酸
Figure 2005511686
標題の化合物は、メタノール-水 (2: 1,6 mL)中の、例11で得られたエチル2-エトキシ-3- {4-[(E)-3-(4-メチルスルホニルオキシフェニル)-2-プロペニルアミノ]-フェニル}プロピオネート(140 mg, 0.313 mmol)を、例14に記載のものと同じ手順に従い、水酸化リチウム(17 mg, 0.407 mmol)を用いて加水分解することにより合成された (40 mg, 30.5%)。
Mp:146-148 ℃.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 1.12 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 2.72-3.00 (m, 2H); 3.20 (s, 3H); 3.25-3.42 (m, 2H); 3.50-3.68 (m, 1H) ; 3.88-4.00 (m, 2H); 6.30-6.48 (m, 1H) ; 6.60-6.70 (m, 3H); 7.04 (d, J = 7. 3 Hz, 2H); 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H) ; 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
例28
2-エトキシ-3- [4- (4-メチルスルホニルオキシベンジルカルボキサミド)フェニル]プロピオン酸
Figure 2005511686
標題の化合物(220 mg, 33.5%)は、白色固体として、例26で得られたエチル 2-エトキシ-3-[4- (4-メチルスルホニルオキシベンジルカルボキサミド)フェニル]-プロピオネート(0.7 g, 1.56 mmol)から、例23に記載の方法に従い、室温で60時間、メタノール-水 (3: 1,20 mL)中で、炭酸ナトリウムを用いて加水分解することより得られた。
Mp:162-164 ℃.
1H NMR (200 MHz,CDCl3 + DMSO-d6) :δ 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 2.84-3.10 (m, 2H); 3.15 (s, 3H); 3.25-3.40 (m,1H) ; 3.55-3.67 (m, 1H); 3.70 (s,2H) ; 3.95 (dd, J = 4.7 及び 7.9 Hz, 1H); 7.18-7.52 (m, 8H).
Mass m/z (CI): 422 [M+1].
例29
エチル2-エトキシ-3- [4-{3- (4-tert-ブトキシ-4-メチルスルホンアミドフェニル)プロピル- アミノ}フェニル]プロピオネート
Figure 2005511686
調製 5で得られたエチル2-エトキシ-3- (4-アミノフェニル)プロピオネート (0.29 g, 1.22 mmol) 及び 炭酸カリウム (506 mg, 3.67 mmol)を、トルエン (20 mL)中において室温で30分間攪拌した。トルエン (10 mL)中の、調製 19で得られた3- (4-tert-ブトキシ-4-メチルスルホンアミドフェニル)プロピル メタンスルホネート(0.6 g, 1.47 mmol)を滴下添加し、次いで、テトラブチルアンモニウムブロミド(39 mg, 0.122 mmol)を添加した。反応混合物を40時間、90〜100 ℃で攪拌した。反応混合物rtにまで冷却し、EtOAc (100 mL)で希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2S04)、蒸発に供した。残渣をシリカゲル上で精製し、標題の化合物(190 mg, 28. 3%)を得た。
1H NMR (200 MHz,CDCl3) : δ 1.16 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.50 (s, 9H); 1.64-1.82(m, 2H); 2.59 (t,J = 7.6 H, 2H); 2.84 (s, 3H); 3.02 (d,J = 6.7 Hz, 2H);3.26-3.42 (m, 1H) ; 3.55-3.70 (m, 3H); 4.02 (t, J = 6.6 Hz, 1H) ; 4.19 (q, J = 6.2 Hz, 2H); 6.39 (bs, 1H, D20 交換可能); 7.00 (d,J = 8.3 Hz, 2H); 7.20-7.34 (m,6H).
Mass m/z(CI) : 548 [M].
例30
2-エトキシ-3- [4- { 3- (4-tert-ブトキシ-4-メチルスルホンアミドフェニル) プロピルアミノ}-フェニル]プロピオン酸
Figure 2005511686
例29で得られたエチル2-エトキシ-3- [4- {3- (4-tert-ブトキシ-4-メチルスルホンアミドフェニル) プロピルアミノ}- フェニル] プロピオネート (180 mg, 0.33 mmol)を、MeOH-水 (2: 1)溶媒混合物(6mL)中でのLiOH.H20 (18 mg, 0.43 mmol)を用いて、RTで一晩加水分解した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、水性HClでpH〜4に酸性化した。最後に、粗酸を酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル層を乾燥し(Na2S04)、濃縮し、酢酸エチル-ペットエーテル (1: 1)を用いてクロマトグラフィーに供し、所望の化合物 (140 mg, 82%)を 白色固体として得た。
Mp:78-80 ℃.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 1.21 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.51 (s, 9H); 1.70-1.88 (m, 2H); 2.60 (t, J = 7.3 H, 2H); 2.85 (s, 3H); 3.00-3.22 (m, 2H); 3.38-3.70 (m, 4H); 4.08-4.20 (m, 1H) ; 6.48 (bs, 1H, D20 交換可能); 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.20-7.35 (m, 6H).
例31
エチル 2-エトキシ-3-{4-[(E)-2-(4-メチルスルホニルオキシフェニル)-1-エテニルカルボキシアミド]フェニル}プロピオネート
Figure 2005511686
標題の化合物(0.24 g, 25.2%)は、調製 23で得られた(E)-3- (4- メチルスルホニルオキシフェニル)-2-プロペン酸 (0.5 g, 2.07 mmol)、HOBt (279 mg, 2.07 mmol)、 EDC (396 mg, 2.07 mmol) 及び調製 5で得られたエチル2-エトキシ-3- (4-アミノフェニル)プロピオネート (539 mg, 2.273 mmol)から、例26に記載のものと同じ手順に従い、DCM (25 mL)を用いて、RTで48時間で調製した。
1H NMR(200 MHz,CDCl3) :δ 1.17 (t,J = 7.0 Hz, 3H); 1.27 (t,J = 7.1 Hz, 3H); 3.00 (d, J = 6.2 Hz, 2H); 3.19 (s, 3H); 3.28-3.45 (m, 1H); 3.55-3.70 (m, 1H); 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 1H); 4.16 (q,J = 6.3 Hz, 2H); 6.54 (d, J=15. 3 Hz, 1H); 7.20-7.35 (m, 4H); 7.50-7.60 (m, 4H); 7.72 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
Mass m/z(CI) : 462[M+1].
例32
2-エトキシ-3-{4- [(E)-2-(4-メチルスルホニルオキシフェニル)-1-エテニルカルボキサミド]-フェニル}プロピオン酸
Figure 2005511686
標題の化合物は、白色固体として (35 mg, 18.6%); mp: 178-180 ℃；例23に記載されるものと同じ方法に従い、メタノール (10 mL)中の、例31で得られたエチル2-エトキシ-3-{4-[(E)-2-(4-メチルスルホニルオキシフェニル)-1-エテニルカルボキサミド]フェニル}プロピオネートを、水 (5 mL)中の炭酸ナトリウム (230 mg, 2.17 mmol)を用いて、RTで48時間加水分解することにより得られた。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 2.84-3.10 (m, 2H) ; 3.22 (s, 3H); 3.22-3.42 (m, 1H) ; 3.55-3.72 (m, 1H) ; 3.97 (dd, J = 4.8 及び 8.0 Hz, 1H) ; 6.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H); 7.20-7.35 (m, 4H); 7.50-7.70 (m, 5H).
Mass m/z (CI): 434 [M+1].
例33
エチル2-エトキシ-3- [4- (4-メチルスルホニルオキシフェネチルカルボキサミド)フェニル]-プロピオネート
Figure 2005511686
標題の化合物は、白色固体として (0.5 g, 52.7%) ; mp:90-92 ℃、例26に記載されるもとの同じ手順に従い、調製 24で得られた3- (4- メチルスルホニルオキシフェニル)プロピオン酸 (0.5 g, 2.049 mmol)、HOBt (277 mg, 2.049mmol)、EDC (393 mg, 2.049 mmol) 及び調製 5で得られたエチル2-エトキシ-3- (4- アミノフェニル)プロピオネート (534 mg, 2.254 mmol)から、DCM (25 mL)を用いて RTで20時間で調製された。
1H NMR (200 MHz,CDCl3) :δ 1.15 (t,J = 7.0 Hz, 3H); 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 2.64 (t, J= 7.5 Hz, 2H); 2.96 (d, J = 6.4 Hz, 2H); 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 3.12 (s, 3H); 3.25-3.42 (m,1H) ; 3.52-3.66 (m,1H) ; 3.97 (t,J = 6.4 Hz,1H) ; 4.17 (q,J = 7.2 Hz, 2H); 7.18-7.42 (m, 8H).
Mass m/z(CI) : 464[M+1].
例34
2-エトキシ-3- [4- (4-メチルスルホニルオキシフェネテニル(phenethenyl)カルボキサミド)フェニル] プロパン酸
Figure 2005511686
標題の化合物は、白色固体として (70 mg, 23%); mp:164-166 ℃；例33で択られたメタノール (10 mL)中の、エチル2-エトキシ-3- [4- (4-メチルスルホニルオキシフェネテニルカルボキサミド) フェニル] プロピオネートを、例23に記載されるものと同じ方法に従い、水(5 mL)中の炭酸ナトリウム (372 mg, 3.51 mmol)を用いて、RTで24時間加水分解することにより得られた。
1H NMR (200 MHz,CDCl3) : δ 1.13 (t,J = 7.1 Hz, 3H); 2.54-2.70 (m, 2H); 2.88-3.10 (m, 4H); 3.12 (s, 3H); 3.22-3.40 (m, 1H) ; 3.52-3.72 (m, 1H) ; 3.94 (dd, J = 4.9 及び 7.8 Hz, 1H); 7.12-7.50 (m, 8H).
例35
2-エトキシ-3-[4-{3-(4-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ}フェニル]プロピオン酸 アルギニン塩
Figure 2005511686
例15で得られた2-エトキシ-3- [4- {3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ}フェニル]プロピオン酸 (100 mg, 1 eq, 0.237 mmol)及びL-アルギニン (41.2 mg, 1 eq, 0.237 mmol)を乾燥メタノール (3 ml)中にとり、RTで2〜3時間攪拌した。回転蒸発器上で溶媒を除去し、次いで、ベンゼン共沸させた。残渣を高真空ポンプ下に乾燥し、標題の化合物を自由流動固体として得た (収量 100%)。
Mp:85-87 ℃.
1H NMR (DMSO-d6,200 MHz):δ 1.02 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.24 (s,1H, N-H); 1.50-1.90 (m, 6H); 2.55-3.22 (m, 10H) ; 3.32 (s, 3H); 3.42-3.65 (m, 2H); 6.43 (d,J = 8.1 Hz, 2H); 6.92 (d,J = 8.1 Hz, 2H); 7.24 (d,J = 8.6 Hz, 2H); 7.32 (d,J = 8.6 Hz, 2H); 8.18 (bs, D20 交換可能).
例36
2-エトキシ-3-[4-{3-(4-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルオキシカルボニルアミノ}フェニル]プロピオン酸アルギニン塩
Figure 2005511686
標題の化合物は、例35の手順に従い、例16で得られた2-エトキシ-3- [4- {3- (4- メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルオキシカルボニルアミノ}フェニル]プロピオン酸及び L-アルギニンから得られた。
Mp:180-82 ℃
例37
2-エトキシ-3-[4-{3-(3-メタンスルホニルオキシフェニル)プロピルアミノ}フェニル]プロピオン酸アルギニン塩
Figure 2005511686
例18で得られた2-エトキシ-3- [4- {3- (3-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ}フェニル]プロピオン酸 (95 mg, 0.22 mmol)及びL-アルギニン(39. 3 mg, 0.22 mmol)から、例35の手順に従い、標題の化合物を自由流動固体として得た。
Mp: 80-82 ℃.
1H NMR (DMSO-d6,200 MHz):δ 0.99 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.50-1.90 (m, 7H); 2.55-3.30 (m, 10H) ; 3.35 (s, 3H) ; 3.42-3.65 (m, 2H); 5.36 (bs, D2O-交換可能) ; 6.43(d, J = 8.1 Hz, 2H); 6.92 (d,J = 8.1 Hz, 2H); 7.10-7.30 (芳香族, 3H); 7.30-7.40 (芳香族, 1H); 8.18 (bs, D20 交換可能)
例38
2-エトキシ-3- [4- (4-メタンスルホニルオキシベンジルアミノ)フェニル]プロピオン酸アルギニン塩
Figure 2005511686
例22で得られた2-エトキシ-3- [4- (4-メタンスルホニルオキシベンジルアミノ)フェニル]プロピオン酸 (140 mg, 0.35 mmol)及びL-アルギニン (68 mg, 0.35 mmol)から、例35の手順に従い、標題の化合物を自由流動固体として得た (収量 100%)。
Mp: 138-140 ℃.
1H NMR(DMSO-d6, 200 MHz):δ 0.98 (t, J = 6.7 Hz, 3H); 1.42-1.82 (m, 4H); 2.55-3.60 (m, 8H); 3.34 (s, 3H); 4.23 (s, 1H); 4.26 (s, 1H); 6.06 (bs, 1H); 6.45 (d,J = 8 Hz, 2H); 6.90 (d,J = 8.1 Hz, 2H) ; 7.28 (d,J = 8.6 Hz,2H) ; 7.45 (d, J = 8.6 Hz,2H) ; 8.18 (bs, D20 交換可能).
例39
2-エトキシ-3-[3-{3-(4-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ}フェニル]プロピオン酸アルギニン塩
Figure 2005511686
例20で得られた2-エトキシ-3-[3-{3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル)プロピルあみの}フェニル]プロピオン酸(200 mg, 0.475 mmol)及びL-アルギニン (83 mg, 0.475 mmol)から、例35の手順に従い標題の化合物を自由流動固体として得た (収量 100%)。
Mp:162-164 ℃.
例40
2-エトキシ-3- [4- (4-メチルスルホニルオキシフェネチルアミノ)-フェニルlプロピオン酸マグネシウム塩
Figure 2005511686
メタノール (5 mL)中の、例23で得られた2-エトキシ-3- [4- (4-メチルスルホニルオキシフェネチルアミノ)フェニル]プロピオン酸 (70 mg, 171umol)の溶液に、 Mg(OH)2 (5 mg)を添加し、24時間還流した。メタノールを留去し、残渣をトルエンでかけ洗いし(flush)、標題の化合物 (50 mg, 68%)を白色固体として得た。
Mp: 130-134 ℃.
1H NMR (200 MHz, CD30D) : δ 1.10 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 2.70-2.96 (m, 4H); 3.18 (s, 3H); 3.22-3.40 (m, 3H); 3.50-3.66 (m, 1H); 3.78-3.91 (m, 1H); 6.58 (d,J =. 8.3 Hz,2H); 7.05 (d,J = 8.3 Hz, 2H) ; 7.23 (d,J = 8.8 Hz, 2H); 7.32 (d,J = 8.3 Hz, 2H).
例41
(S)-2-エトキシ-3- [4- (4-メチルスルホニルオキシフェネチルアミノ)-フェニル]プロピオン酸のマグネシウム塩
Figure 2005511686
メタノール (10 mL)中の、例24で得られた(S)-2-エトキシ-3- [4- (4-メチルスルホニルオキシフェネチルアミノ)フェニル] -プロピオン酸 (170 mg, 418μmol)の溶液に、Mg(OH)2 (12 mg)を添加し、20時間還流した。メタノールを留去し、残渣をトルエンでかけ洗いし、標題の化合物 (135 mg)を白色固体として得た。
Mp:134-138 ℃.
[α] D 25 =-26.8° (c 0.5, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CD30D) : δ 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 2.70-2.95 (m, 4H); 3.18 (s, 3H); 3.22-3.40 (m, 3H); 3.50-3.70 (m, 1H); 3.78-3.90 (m, 1H); 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H) ; 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H).
Mass m/z (ES): 837.2[M+1].
例42
(S) エチル 2-メトキシ-3-[4-{(E)-3-(4-メチルスルホニルオキシフェニル)-2- プロペニルアミノ}フェニルllプロピオネート
Figure 2005511686
標題の化合物は、例9の手順に従い、調製 22で得られた化合物 (892 mg, 2.91 mmole)及び調製 27で得られた(S) エチル2-メトキシ-3- (4-アミノフェニル)プロピオネート(500 mg, 2.24 mmole)を、K2C03 (928 mg, 6.72 mmole) 及び テトラブチルアンモニウムブロミド (72 mg, 0.22 mmole)を用いて、トルエン中で16時間加熱して反応させることにより得られた。(収量300 mg,31%)。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 2.91 (d, J = 6.4 Hz, 2H); 3.13 (s, 3H); 3.52 (s, 3H); 3.82-3.98 (m, 2H); 4.03-4.21 (m, 3H); 6.30 (td, J = 5.4 及び 15.8 Hz, 1H; 6.54-6.65 (m, 3H); 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 2H); 7.40 (d, J = 8.6 Hz,2H).
Mass m/z(CI) : 434[M+1]
例43
(S)-2-メトキシ-3- [4- { (E)-3- (4-メチルスルホニルオキシフェニル)-2- プロペニルアミノ}フェニル]プロピオン酸
Figure 2005511686
標題の化合物は、薄黄色の固体として、例42で得られた化合物 (300 mg, 0.69 mmole)から、例14に記載の手順に従い、メタノール- 水 (3.5 ml)中のLiOH.H20 (44 mg, 1.04 mmole)を用いて、室温で5時間で得られた(620 mg,51%)。 Mp:116-118 ℃
1H NMR (200 MHz, DMSOd6) : δ 2.75 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 3.20 (s, 3H) ; 3.34 (s, 3H); 3.75-3.92(m, 3H); 6.40-6.63 (m, 4H); 6. 92(d, J = 8.3 Hz, 2H) ; 7.28 (d, J = 8.6 Hz,2H) ; 7.51 (d, J=8.6Hz, 2H).
Mass m/z (ES): 406[M+1].
例44
(S) エチル 2-メトキシ-3-[4-{3-(3-メタンスルホニルオキシフェニル)プロピルアミノ}フェニル] プロパノエート
Figure 2005511686
調製2で得られた3- (3-メタンスルホニルオキシプロピル)フェニルメタンスルホネート, (911 mg, 2.95 mmol, 1.1 eq)及び調製 27で得られた(S) エチル2-メトキシ-3- (4- アミノフェニル)プロピオネート, (600 mg, 2.69 mmol, 1.0 eq)から出発して、例１に記載の手順に従い、標題の化合物を濃い液体として得た(220 mg, 35 %)。
1H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H); 1.92 (五重, 7.0 Hz, 2H); 2.75 (t, J=7.0 Hz, 2H); 2.90 (d, J= 6.7 Hz, 2H); 3.02-3.20 (m, 5H) ; 3.34 (s, 3H); 3.89 (t, J=6.7 Hz, 1H); 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H); 6.50 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.02 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.10-7.40 (芳香族, 4H).
IR (近)crn-1 : 3405,2935, 1739,1615, 1376.
Mass m/z (CI): 436 [M +1].
例45
(S) 2-メトキシ-3-[4-{3-(3-メタンスルホニルオキシフェニル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸
Figure 2005511686
例44で得られた(S)エチル 2-メトキシ-3- [4- {3- (3-メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ}フェニル] プロパノエート, (220 mg, 1.0 eq, 0.50 mmol)を、例14の手順に従い加水分解し、所望の酸(170 mg, 83 %)がカラムクロマトグラフィーを用いる精製の後に得られた。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz):δ 1.94 (五重, 7.0 Hz, 2H); 2.75 (t, J=7.0 Hz, 2H); 2.92 (dd, J=14,7.3 Hz, 1H); 3.03 (dd, J=14,4.3 Hz, 1H); 3.10-3.18(m, 5H) ; 3.40 (s, 3H); 3.96(dd, J=7.3, 4.3 Hz, 1H); 4.40 (bs, NH,C02H)) ; 6.53 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.04 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.11-7.35 (芳香族, 4H).
IR (近) cm-1 : 3380,2924, 1739,1611, 1522,1364.
Mass m/z (ES): 408 [M +1], 430 [M +Na+], 815 [M2 +1].
例46
(S) 2-メトキシ-3-[4-{3-(3-メタンスルホニルオキシフェニル)プロピルアミノ}フェニル}プロパン酸アルギニン塩
Figure 2005511686
標題の化合物は、例45で得られた(S)2-メトキシ-3- [4- { 3- (3- メタンスルホニルオキシフェニル) プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸 (170 mg, 1 eq, 0.41 mmol)及び L-アルギニン (73 mg, 1 eq, 0.41 mmol)から、例35に記載される手順に従い自由流動固体として得られた (収量 100%)。
Mp:110-112 ℃.
例47
(S) エチル2-エトキシ-3- {4- [ (E)-3- (4-メチルスルホニルオキシフェニル)-2- プロペニル (フェニル) カルボキサミド]フェニル} プロパノエート
Figure 2005511686
乾燥DMF中の、 (3 ml)例12で得られた(S) エチル 2-エトキシ-3-{4-[(E)-3-(4-メチルスルホニルオキシフェニル)-2- プロペニルアミノ]フェニル}プロピオネート (0.2 g, 0.447 mmol)及び 炭酸カリウム (0.185 g, 1.34 mmol)の溶液に、RTで、ベンゾイルクロリド (62 μl, 0.537 mmol)を滴下添加し、20時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発した。残渣を、20% 酢酸エチル-石油エーテルを用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに供し、標題の化合物 (0.2 g,81 %)を得た。
1H NMR [200 MHz, CDCl3] : δ 7.41-7.05 (m, 11H), 6.94 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.45-6.34 (m, 2H), 4.65 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89 (dd, J= 5.2 及び 7.9 Hz,1H), 3.68-3.46 (m, 1H), 3.35-3.19 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.02-2.85 (m, 2H), 1.18 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.06 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
Mass: m/z(CI) :552 (M++l,100).
例48
(S) 2-エトキシ-3-{4-[(E)-3-(4-メチルスルホニル-オキシフェニル)-2-プロペニル(フェニル) カルボキサミド]フェニル} プロパン酸
Figure 2005511686
メタノール (4 ml)中の、例47で得られた(S) エチル2-エトキシ-3-{4-[(E)-3-(4-メチルスルホニルオキシフェニル)-2- プロペニル (フェニル) カルボキサミド]フェニル} プロパノエート(0.2 g,0.363 mmol)の溶液に、水 (2 ml)中の炭酸ナトリウム (0.192 g, 1.82 mmol)の溶液を滴下添加し、RTで72時間攪拌した。メタノールを減圧下に除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を0℃まで冷却し、2N HC1を用いて、pH〜２まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食潜水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸留に供した。粗塊を、2% メタノール-クロロホルムを使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに供し、標題の化合物 (100 mg,53%)を得た。
1H NMR [200 MHz,CDCl3] :δ 7.40-7.04(m, 11H), 6.96 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 6.46-6.37(m, 2H), 4.66 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.02-3.92(m, 1H), 3.60-3.41(m, 1H), 3.39-3.20(m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.05-2.80(m, 2H), 1.06 (t,J= 7.0 Hz, 3H).
例49
(S)-2-エトキシ-3-{4-[(E)-3-(4-メチルスルホニル-オキシフェニル)-2- プロペニル (フェニル)カルボキサミド]フェニル} プロパン酸マグネシウム塩
Figure 2005511686
メタノール (5 ml)中の、例48で得られた(S)2-エトキシ-3-{4-[(E)-3-(4-メチルスルホニル-オキシフェニル)-2- プロペニル (フェニル) カルボキサミド]フェニル}プロパン酸(70 mg, 0.134 mmol)の溶液に、水酸化マグネシウム(4 mg, 0.065 mmol)を添加し、一晩還流した。メタノールを減圧下に蒸発させ、トルエンで２回かけ洗いし、石油エーテルと共に粉砕し、生成物を固体として得た (65 mg, 89%); mp > 250 ℃.
1H NMR [200 MHz, CD30D] :δ 7.44 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 7.35-7.10 (m, 9H), 7.04 (d,J= 8.1 Hz,2H), 6.50-6.39 (m, 2H), 4.66 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.18-.02 (m, 1H), 3.00-2.84 (m,1H), 2.82-2.65(m, 1H), 0.94 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
Mass: m/z (ES): 1069(M+, 24).
例50
(S) メチル2-メトキシ-3-{4-[(E)-3-(4-メチル-スルホニルオキシフェニル)-2- プロペニル (フェニル) カルボキサミド]フェニル} プロパノエート
Figure 2005511686
乾燥DMF (10 ml)中の、例42で得た(S) エチル2-メトキシ-3- [4- { (E)-3- (4-メチルスルホニルオキシフェニル)-2-プロペニルアミノ} フェニル] プロピオネート(0.650 g, 1.50 mmol) 及び 炭酸カリウム (0.621 g, 4.50 mmol)の溶液をRTで20分間攪拌した。ベンゾイルクロリド(0.21 ml, 1.80 mmol)を滴下添加し、RTで16時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転エバポレータで乾燥させた。残渣を、20% 酢酸エチル-石油エーテルを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに供し、標題の化合物を得た (372 mg,47%)。
1NMR [200 MHz, CDCl3] : δ 7.48-7.18 (m, 9H), 7.10 (d, J= 8. 3 Hz, 2H), 6.98 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.52-6.32 (m, 2H), 4.69 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.91 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.02-2.88 (m, 2H).
Mass:m/z(CI) : 524 (M++1).
例51
(S)-2-メトキシ-3-{ 4- [ (E)-3- (4-メチルスルホニル-オキシフェニル)-2-プロペニル (フェニル) カルボキサミド]フェニル} プロパン酸
Figure 2005511686
メタノール (5 ml)中の、例50で得られた(S) メチル2-メトキシ-3-{4-[(E)-3-(4-メチル-スルホニルオキシフェニル)-2- プロペニル (フェニル) カルボキサミド]フェニル} プロパノエート(0.318 g, 0.608 mmol)の溶液に、水(1 ml)中の炭酸ナトリウム (0.322 g, 3.04 mmol)の溶液を滴下添加し、RTで18時間攪拌した。メタノールを減圧下に除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を0 ℃まで冷却し、2N HCl でpH〜２まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を40% 酢酸エチル-石油エーテルを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに供し、標題の化合物を得た(220 mg, 73%).
1H NMR [200 MHz, CDCl3] : δ 7.44-7.20 (m, 7H), 7.16(d,J= 7.5 Hz, 2H), 7.08 (d,J= 8.3 Hz,2H), 6.96(d,J= 8.1 Hz, 2H), 6.50-6.28(m, 2H), 4.66 (d, J= 5.6 Hz,2H), 3.92 (dd, J= 4.2 及び 7.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.10-2.85 (m, 2H).
Mass: m/z(CI):510 (M++1).
例52
(S) 2-メトキシ-3-{4-[(E)-3-(4-メチルスルホニル-オキシフェニル)-2- プロペニル (フェニル) カルボキサミド]フェニル}プロパン酸マグネシウム塩
Figure 2005511686
メタノール (3 ml)中の、例51で得られた(S)-2-メトキシ-3-[4-[(E)-3- (4-メチルスルホニル-オキシフェニル)-2- プロペニル (フェニル) カルボキサミド]フェニル}プロパン酸 (0.175 g, 0.354 mmol)の溶液に、水酸化マグネシウム(10 mg, 0.175 mmol)を添加し、16時間還流した。メタノールを減圧下に除去し、トルエンで２回かけ洗いし、残渣を石油エーテルと一緒に粉砕し、生成物を得た(180 mg, 99%); mp > 250 ℃.
1H NMR [200 MHz, CD30D]:δ 7.40 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.36-6.96(m,l IH), 6.44-6.24(m, 2H), 4.62 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.12-2.99(m, 2H).
Mass:m/z (ES): 1041(M++1).
化合物の薬効の例証
A)インビトロ：
a) hPPARα活性の測定
hPPARαのリガンド結合領域を、真核生物発現ベクターの酵母転写因子Gal 4のDNA結合領域に融合した。スーパーフェクト(Qiagen, Germany)をトランスフェクト剤として使用し、HEK-293細胞にこのプラスミド及びGAL4特異的プロモータにより駆動されるルシフェラーゼ遺伝子を持つレポータープラスミドをトランスフェクトする。化合物は、トランスフェクションの42時間後に様々な濃度で添加し、一晩インキュベートすることができる。化合物によるPPARαの結合／活性化能力の関数としてのルシフェラーゼ活性を、トップカウント（Top Count）中のパッカードルクライト（Packard Luclite kit）（パッカード、アメリカ合衆国） (Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag 及び Melvyn Hollis. Gene. 1992.118 : 137-141; Superfect Transfection Reagent Handbook. February 1997. Qiagen, Germany)を用いて測定されるであろう。
b) hPPARγ活性の測定
hPPARγ1のリガンド結合領域を、真核生物発現ベクター内の酵母転写因子GAL4のDNA結合部位に融合する。リポフェクタミン（lipofectamine） (Gibco BRL, USA)をトランスフェクト試薬として用いて、HEK-293細胞をこのプラスミド及びGAL4特異的プロモータにより駆動されるルシフェラーゼ遺伝子を持つレポータープラスミドでトランスフェクトする。化合物は、トランスフェクションの48時間後に１μMの濃度で添加することができる。ルシフェラーゼ活性を、薬剤によるPPARγ1の結合／活性化能力の関数として、パッカードトップカウントにおいてパッカードルクライトキット (パッカード、アメリカ合衆国) (Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag 及び Melvyn Hollis. Gene. 1992.118 : 137-141; Guide to Eukaryotic Transfections with Cationic Lipid Reagents. Life Technologies, GIBCO BRL, USA)を用いて測定するであろう。
Figure 2005511686
c)HMG CoAレダクターゼ阻害活性の測定
肝臓ミクロソーム結合レダクターゼを、昼間のサイクルで2% コレスチラミン給餌ラットから調製する。分光測定アッセイを、 100 mMKH2P04、4 mM DTT、0.2 mM NADPH、0.3 mM HMG CoA 及び 125μgの肝臓ミクロソーム酵素中で行う。総反応混合物体積を1mlとして維持した。反応は、HMG CoAの添加により開始した。基質を含まない反応混合物をブランクとして用いた (Goldstein,J. L 及び Brown, M. S. LDL受容体及び HMG CoA レダクターゼの理解の進展、血漿コレステロールを制御する２膜蛋白 J. Lipid Res. 1984,25 : 1450- 1461)。試験化合物は、HMG CoA レダクターゼ酵素を阻害するであろう。
B)イン・ビトロ
a)遺伝子モデルにおける薬効
実験動物及び食餌管理に対する様々な感受性のコロニーにおける突然変異が、非インスリン依存性糖尿病及び肥満に伴う高リピド血症及びインスリン抵抗性を有する動物モデルにおける開発を可能にした。遺伝モデル、例えば、db/db 及び ob/ob (Diabetes, (1982) 31(1) : 1-6)マウス及びズッカー fa/fa ラットが、疾病の病理生理学を理解し、及び新たな抗糖尿病化合物の薬効を試験するために、様々な研究所によって開発されてきた(Diabetes, (1983) 32: 830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (1994). 46: 1-57)。アメリカ合衆国、ジャクソン研究所（Jackson Laboratory）によって開発されたホモ接合動物である C57BL/KsJ-db/db マウスは、肥満、高血糖、高インスリン血症、及びインスリン抵抗性である一方で(J. Clin. Invest. , (1990) 85: 962-967)、ヘテロ接合動物は、やせて正常血糖である。In db/db モデルにおいて、マウスは、年齢とともにインスリン不足（insulinopenia）を起こし、これは、血中糖レベル不十分に制御されたとき、ヒトII型糖尿病の後期において共通して観察される特徴である。膵臓の状態及びその経過は、モデルによって変化する。このモデルは、II型糖尿病のモデルに似ているので、本発明の化合物は、血糖及びトリグリセリド低下活性について試験されるであろう。
ドクターレディース研究財団（Dr. Reddy's Research Foundation(DRF)）動物舎において飼育された、35〜60グラムの範囲の体重を有する、8〜14週齢のオスのC57BL/KsJ-db/db マウスを実験に使用した。これらのマウスには、標準食餌(国立栄養研究所（National Institute of Nutrition） (NIN), ハイデラバード、インド)及び酸性化水を任意に与えた。350 mg/dl 血糖を超える動物が試験に使用されるであろう。各々の群の動物の数は、４頭であろう。
試験化合物を、0.25% カルボキシメチルセルロースに懸濁させ、６日間の毎日の経口強制栄養法により、0.1 mg ないし 30 mg/kgの投与量で試験群に投与する。コントロール群は、ビシクル(投与量 10ml/kg)を与えられた。第６日に、試験化合物／ビシクルの投与後１時間に血液試料が回収され、生物学的活性の評価に供されるであろう。
ランダムな血糖及びトリグリセリドレベルは、眼窩洞を経由してヘパリン化毛細管を用いて、EDTAを含有する試験管内に血液（100μｌ）を回収し、遠心して血漿を得ることにより測定することができる。血漿グルコース及びトリグリセリドレベルは、それぞれ、ブルコースオキシダーゼ及びグリセロール-3-PO4オキシダーゼ／ペルオキシダーゼ酵素法によって分光分析学的に測定することができる(ドクターレディーズ研究所、診断部門 キット、ハイデラバード、インド)。
試験化合物の血糖及びトリグリセリド低下活性は、後掲の式に従い計算する。
Figure 2005511686
b)高コレステロール血症ラットモデルにおける血漿トリグリセリド及びコレステロール低下活性
オススプラーヘダウレイラット（Sprague Dawley rats） (NIN 血統)を、DRF動物舎で飼育した。動物は、25±１℃において、12時間昼夜サイクル下に維持された。180〜200グラム範囲の体重のラットを実験で用いた。動物は、標準研究所餌 [国立栄養研究所(NIN), ハイデルバード、インド]と２％コレステロール及び１％コール酸ナトリウムを６日間給餌することにより、高コレステロール血症にされる。実験期間に亘り、動物には同じ餌を与え続けた(Petit, D. , Bonnefis, M.T. , Rey, C 及び Infante, R. 正常及び高リピド血症ラットにおける肝臓リピド及びリポ蛋白合成へのシプロフィブレート(ciprofibrate)の影響 アテローム硬化症 1988. 74: 215-225)。
試験化合物は、３日間、0.1ないし30mg/kg/日の投与量で、経口投与することができる。コントロール群には、ビシクル単独（0.25%カルボキシメチルセルロース；投与量 10ml/kg）で処置した。
血液試料は、０日目の薬剤投与後１時間の給餌状態と、化合物処置の３日目に回収することができる。血液は、後眼窩洞から、ヘパリン化毛細管を通してEDTA含有試験管内に回収することができる。遠心後、血漿試料は、総コレステロール、HDL及びトリグリセリド見積りのために分けられるであろう。血漿トリグリセリド、総コレステロール及びHDLの測定は、市販のキット (ドクターレディーズ研究所、診断部門インド)を用いて行われた。LDL 及び VLDL コレステロールは、総コレステロール、HDL及びトリグリセリドについて得られたデータから計算することができる。試験された様々なパラメータの整復（reduction)は、後掲の式に従い計算する。
Figure 2005511686
c)スイスアルビノマウスにおける血漿トリグリセリド及び総コレステロール低下活性
オスのスイスアルビノマウス(SAM)をNINから入手し、DRF 動物舎に入れた。全てのこれらの動物は、25±１℃において、12時間昼夜サイクル下に維持する。動物は、標準研究所餌 [国立栄養研究所(NIN), ハイデルバード、インド]及び水を任意に与えられた。20〜25ｇの範囲の体重のSAM及び500〜700ｇの範囲の体重のモルモットを用いた(Oliver, P. , Plancke, M.O., Marzin, D. , Clavey, V. , Sauzieres, J 及び Fruchart, J. C. 正常及び高リピド血症マウスにおける血漿リポ蛋白への、フェノフィブレート（fenofibrate）、ゲムフィブロジル（gemfibrozil）及びニコチン酸の影響 アテローム硬化症 1988.70 : 107-114)。
試験化合物は、６日間、0.3ないし30mg/kg/日でスイスアルビノマウスに経口投与することができる。コントロールマウスは、ビシクル（0.25%カルボキシメチルセルロース；投与量 10ml/kg）で処置する。試験化合物は、６日間、0.3ないし30mg/kg/日でモルモットに経口投与することができる。コントロールマウスは、ビシクル（0.25%カルボキシメチルセルロース；投与量 5ml/kg）で処置する。
血液試料は、０日目の薬剤投与後１時間の給餌状態と、化合物処置の６日目に回収することができる。血液は、後眼窩洞から、ヘパリン化毛細管を通してEDTA含有試験管内に回収することができる。遠心後、血漿試料は、トリグリセリドのために分けられた(Wieland,O. 酵素分析の方法 Bergermeyer,H.O., Ed., 1963.211-214 ; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969.6 : 24-27)。血漿トリグリセリドの測定は、市販のキット(ドクターレディーズ研究所、診断部門、ハイデラバード インド)を用いて行われる。
Figure 2005511686
d)コレステロール給餌ハムスターにおける体重減少作用：
オスのシリアハムスター（Male Syrian Hamstes)を、NIH、ハイデラバード、インドから獲得する。動物は、25±１℃において、12時間昼夜サイクル下、食餌と水に自由に入手できる状態で、DRF動物舎に収容される。動物は、処置の日から、１％コレステロール含有標準研究所餌（NIN)で維持される。
試験化合物は、15日間1ないし30mg/kg/日投与量で経口投与され得る。コントロール群は、ビシクルで処置される(ミル Q ウオーター(Mill Q water), 投与量 10ml/kg/日)。体重は、３日目毎に測定する。
Figure 2005511686
計算のための式
１．血糖／トリグリセリド／総コレステロールにおけるパーセント現象は、次の式：
Figure 2005511686
に従い計算されるであろう。
ここで、OC＝ゼロ日コントロール群値
OT＝ゼロ日処置群値
TC＝試験日コントロール群値
TT＝試験日処理群値である。
２．LDL及びVLDLコレステロールレベルは、次の式：
Figure 2005511686
に従い計算されるであろう。

Claims (44)

  1. 式(I)の化合物、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その薬学的に許容され得る塩、それらの薬学的に許容され得る溶媒和物。
    Figure 2005511686
     式中、R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルコキシ、置換若しくは無置換のアリールアルキル基を表すか、または隣接基R2と一緒に結合を形成し;
    R2は、水素; ハロゲン、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルコキシ、(C1-C12)アルカノイル、アロイル、アリールアルカノイル、置換若しくは無置換のアリールアルキルを表すか、又はR2は、と一緒に結合を形成し;
    R3は、水素原子、又は置換若しくは無置換の基であって、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、(C1-C12)アルカノイル、アロイル、アリールアルキル、アリールアルカノイル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、又はアリールアミノカルボニ基から選択されるものを表し;
    R4は、水素、又は置換若しくは無置換の基であって、直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキル基から選択されるものを表し;
    Yは、酸素を表すか、NR7又はN(R7)Oを表し、式中、R7は、水素、又は置換若しくは無置換の基であって、(C1-C12)アルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、アロイル、アリールアルカノイル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシカルボニル又はアリールアルコキシカルボニル基から選択されるものを表し;R4及びR7は、一緒に、置換若しくは無置換の、複数の炭素原子、及び１の窒素原子を含む5又は6員環構造であって、場合に応じて酸素、硫黄又は窒素から選択される１又はそれ以上の追加のへテロ原子を含んでいてもよいものを形成することができる;
    R5は、水素、又は置換若しくは無置換の基であって、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、又はアリールアルキル基から選択されるものを表し;
    Arは、置換若しくは無置換の基であって、二価のフェニレン、ナフチレン、ピリジル、キノリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、又はベンズオキサゾリルから選択されるものを表す。
    Xは、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=S)-O、-C(=O)-O-、-C(=O)-S-、-O-(CH2)d-、-NH-(CH2)d-（ここで、ｄは、1ないし4である）、-O-C(=O)-、-C(O)CH2-、-Cra=CRb-CH2-;-Cra=CRb-CO-、ここで、Ra及びRbは、同じでも異なっていてもよく、水素又は(C1-C12)アルキルを表し、又はXは結合を表し；
    R6は、置換又は無置換の基であって、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールアルコキシカルボニルアミノ、フルオレニルメトキシカルボニル (Fmoc)、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ(N-Fmoc)、-OSO2R8、-OCONR8R9、NR8COOR9、-NR8COR9、-NR8SO2R9、NR8CONR9R10、-NR8CSNR8R9、-SO2R8、-SOR8、-SR8、-SO2NR8R9、-SO20R8、-COOR9、-COR9、又は-CONR8R9であって、式中、R8、R9及びR10は、同じでも異なっていてもよく、かつ独立して、水素、又は置換若しくは無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル若しくはアリールアルコキシカルボニルを表し; R8 及びR9 は、窒素原子上にある場合には、一緒に、複数の炭素原子、及び酸素、硫黄又は窒素から選択される１又はそれ以上の追加のへテロ原子を含む5又は6員環構造を形成するか；又はR6は、R13がフェニル環の第３位にありかつ水素ではないときは、水素である。
    R13は、水素、ハロゲン、イントロ、シアノ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、又は置換若しくは無置換の基であって、次のものから選択されるものを表す：直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルールオキシ、アリールアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールアルコキシカルボニルアミノ、フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc)、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ（N-Fmoc)、-OSO2R8、-OCONR8R9、NR8COOR9、-NR8COR9、-NR8R9-、-NR8SO2R9、NR8CONR9R10、-NR8CSNR8R9、-SO2R8、-SOR8、-SR8、-SO2NR8R9、-SO20R8、-COOR9、-COR9、-CONR8R9、式中、R8、R9及びR10は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素を表すか、又は置換若しくは無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル又はアリールアルコキシカルボニルを表し、R8及びR9は、窒素原子上にあるときは、複数の炭素原子並びに酸素、硫黄又は窒素から選択されるヘテロ原子を１又はそれ以上有する、5又は6員環構造を形成することができる。
    nは、１ないし6であり、並びにmは、0ないし6である。
  2. 請求項１に記載される式(I)の化合物であって、式中、
    R1は、水素、直鎖若しくは分岐の(C1-C6)アルキル基であるか、又はR2と一緒に結合を形成し;
    R2は、水素、直鎖若しくは分岐の(C1-C6)アルキル基であるか、又はR1と一緒に結合を形成し ;
    R3は、水素、 直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル基、アリール基、又はアリールアリール基であり;
    R4は、水素、 直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル基、アリール基、又はアリールアリール基であり;
    R5は、水素、(C1-C12)アルキル、又は (C3-C7)シクロアルキル基であり;
    R6は、フルオレニルメトキシカルボニル (Fmoc)、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ (NFmoc)、-OSO2R8、-OCONR8R9、NR8COOR9、-NR8COR9、-NR8SO2R9であり;
    R8は、水素、 直鎖若しくは分岐の(C1-C6)アルキル基、又は置換若しくは無置換のアリール基であり;
    R9は、水素、直鎖若しくは分岐の(C1-C6)アルキル、 t-ブチルオキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニル基であり;
    R13 は、水素、又は-OSO2R8 であり;
    X は、C(=O)-、-C(=S)、-C(O)CH2-、O-C(=O)-、-O(CH2)d、-CH=CH-CH2-; -CH=CH-CO-であるか、又はXは、結合を形成し;
    Yは、酸素であり;
    dは、１〜４の整数であり;
    mは、0ないし1の整数であり；及び
    nは、０ないし２の整数である。
  3. 請求項２に記載の式(I)の化合物であって、
    R1が、水素であるか、又はR2と一緒に結合を形成し;
    R2が水素であるか、又はR1と一緒に結合を形成し ;
    R3が、水素、又は直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル基であり;
    R4が、水素、又は直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル基であり;
    R5が、水素、又は(C1-C12)アルキル基であり;
    R6が、-OSO2R8又は-NR8SO2R9であり;
    R8 又は、直鎖若しくは分岐の(C1-C6)アルキル、又は置換アリール基であり、ここで、前記置換基は、直鎖若しくは分岐の(C1-C6)アルキル基であり;
    R9は、直鎖若しくは分岐の(C1-C6)アルキル、t-ブチルオキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニル基であり;
    R13は、水素又は-OSO2R8であり;
    Xは、-C(=O)-、O-C(=O)-、-O (CH2)d、-CH=CH-CH2-; -CH=CH-CO-であるか、又Xは、結合を表し、及び
    Yは、酸素である化合物。
  4. 次の化合物から選択される請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物：
    エチル2-メトキシ-3- [4-{3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル)プロピルアミノ}フェニル]プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    エチル2-エトキシ-3- [4- {3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル)プロピルアミノ}フェニル]プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩
    エチル2-エトキシ-3- [4- { 3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル)プロピルオキシカルボニルアミノ}フェニル]プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    エチル2-エトキシ-3- [4- {3- (3-メタンスルホニルオキシフェニル)プロピルアミノ}フェニル]プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    エチル2-エトキシ-3-[4-1{3- (4- (トルエン-4-スルホニルオキシ)フェニル)プロピルアミノ}フェニル]プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    エチル2-エトキシ-3- [3- {3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル)プロピルアミノ}フェニル]プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    エチル2-イソプロポキシ-3- [4-{ 3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル)プロピルアミノ}フェニル]プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    エチル2-エトキシ-3- [4- (4-メチルスルホニルオキシフェネチルアミノ)フェニル]プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    エチル2-エトキシ-3- {4-[(E)-3-(4-メチルスルホニルオキシフェニル)-2-プロペニルアミノ]フェニル}プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    メチル2-エトキシ-3- [4- (4-メタンスルホニルオキシベンジルアミノ)フェニル]プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    2-メトキシ-3- [4- {3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル)プロピルアミノ}フェニル]プロピオン酸、 又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    2-エトキシ-3- [4- {3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル)プロピルアミノ}フェニル]プロピオン酸、 又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    2-エトキシ-3- [4- {3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル)プロピルオキシカルボニルアミノ}フェニル]プロピオン酸、 又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    2-エトキシ-3- [4- {3- (3-メタンスルホニルオキシフェニル)プロピルアミノ}フェニル]プロピオン酸、 又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    2-エトキシ-3-[4-{3-(4-トルエン-4-スルホニルオキシ)フェニル)プロピルアミノ}フェニル]プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    2-エトキシ-3- [3- {3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル)プロピルアミノ}フェニル]プロピオン酸、 又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    2-イソプロポキシ-3- [4-{3- (4-メタンスルホニルオキシフェニル)プロピルアミノ}フェニル]プロピオン酸、 又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    2-エトキシ-3- [4- (4-メタンスルホニルオキシベンジルアミノ)フェニル]プロピオン酸、 又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    2-エトキシ-3- [4- (4-メチルスルホニルオキシフェネチルアミノ)フェニル]プロピオン酸、 又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    2-エトキシ-3-{ 4- [ (E)-3- (4-メチルスルホニルオキシフェニル)-2-プロペニルアミノ] フェニル}プロピオン酸、 又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    エチル2-エトキシ-3- [4- (4-メチルスルホニルオキシベンジルカルボキサミド)フェニル] -プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    2-エトキシ-3- [4- (4-メチルスルホニルオキシベンジルカルボキサミド)フェニル]プロピオン酸、 又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    エチル2-エトキシ-3- [4- {3- (4-tert-ブトキシ-4-メチルスルホンアミドフェニル)プロピルアミノ}フェニル]プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    2-エトキシ-3- [4-{3- (4-tert-ブトキシ-4-メチルスルホンアミドフェニル)プロピルアミノl-フェニル]プロピオン酸、 又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    エチル2-エトキシ-3- 4- [ (E)-2- (4-メチルスルホニルオキシフェニル)-1-エテニルカルボキサミド] フェニル}プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    2-エトキシ-3-{4-[(E)-2-(4-メチルスルホニルオキシフェニル)-1-エテニルカルボキシアミド]-フェニル}プロピオン酸、 又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    エチル2-エトキシ-3- [4- (4-メチルスルホニルオキシフェネチルカルボキサミド)フェニル] -プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    2-エトキシ-3- [4- (4-メチルスルホニルオキシフェテニルカルボキサミド)フェニル]プロピオン酸、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    エチル2-メトキシ-3- [4- { (E)-3- (4-メチルスルホニルオキシフェニル)-2-プロペニルアミノ}フェニル]プロピオネート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    2-メトキシ-3-[4-{(E)-3-(4-メチルスルホニルオキシフェニル)-2-プロペニルアミノ}フェニル]プロピオン酸、 又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    エチル2-メトキシ-3- [4- {3- (3-メタンスルホニルオキシフェニル)プロピルアミノ}フェニル]プロパノエート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    2-メトキシ-3- [4- {3- (3-メタンスルホニルオキシフェニル)プロピルアミノ}フェニル]プロパン酸、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    エチル2-エトキシ-3- {4-[(E)-3-(4-メチルスルホニルオキシフェニル)-2-プロペニル(フェニル)カルボキサミド]フェニル}プロパノエート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    2-エトキシ-3-{4- [ (E)-3- (4-メチルスルホニル-オキシフェニル)-2-プロペニル(フェニル)カルボキサミド]フェニル}プロパン酸、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    メチル2-メトキシ-3- {4-[(E)-3-(4-メチル-スルホニルオキシフェニル)-2-プロペニル(フェニル)カルボキサミド]フェニル}プロパノエート、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩、
    2-メトキシ-3- {4- [ (E)-3- (4-メチルスルホニル-オキシフェニル)-2-プロペニル(フェニル)カルボキサミド]フェニル}プロパン酸、又はその単一のエナンチオマー形にある若しくはラセメートとしての塩。
  5. 前記薬学的に許容し得る塩が、次のものからなる群から選択さられる請求項１に記載の化合物：Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn,Al、Mn; N,N'-ジアセチルエチレンジアミン、ベタイン、カフェイン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン（procaine）、セオブロミン(theobromine)、バリノール(valinol)、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン(tromethamine)、アダメンチル（adamentyl）、ジエタノールアミン、メグルミン(meglumine)、エチレンジアミン、N,N'-ジフェニルエチレンジアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、N-ベンジルフェニルエチルアミン、コリン、コリンヒドロキシド、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、フェニルエチルチルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、チアミン、アミノピリミジン、アミノピリジン、プリン、ピリミジン、スペルミジン、アルキルフェニルアミン、グリシノール、フェニルグリシノール、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリンヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン、リジン、アルギニン、セリン、スレオニン、フェニルアラニン; 非天然アミノ酸；D-アイソマー、又は置換アミノ酸; 酸性アミノ酸、例えば、アスパラギン酸若しくはグルタミン酸から選択されるもの；グアニジン、置換グアニジンの塩であって、前記置換基がニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル；アンモニウム又は置換アンモニウム塩；硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハイドロハライド (HC1、HBr、HI)、酢酸塩、酒石酸、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パルモエート（palmoate）、メタンスルホネート、ベンゾエート、サリチレート、ヒドロキシナフトエート、ベンゼンスルホネート、アスコルベート、グリセロホスフェート、ケトグルタレート。
  6. 式(I)：
    Figure 2005511686
     の化合物（式中、全ての記号は先に規定したとおりである。）、請求項１に記載されるそれらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、又はそれらの薬学的に許容され得る塩、それらの薬学的に許容され得る溶媒和物（式中、全ての記号は、先に規定したとおりである。）の調製方法であって、次のものを含む方法
    a)式 (IIIa)
    Figure 2005511686
     （式中、R5、R6、R13、X、m及びnは、請求項１で規定したとおり。）を、式(IIBb)：
    Figure 2005511686
     （式中、Yは、NHを除いて上で規定したとおりであり、R11は、直鎖若しくは分岐の(C1-C6)を表し、かつ全ての他の記号は、請求項１に規定したとおりである。）の化合物と反応させ、式(I)の化合物（式中、Yは、NHを除いて上で規定したとおりであり、かつ全ての他の符号は、上で規定したとおりである。）を生成させるか;
    又は
    b)式(IIId)：
    Figure 2005511686
     （式中、R6、R13は、NR8R9を除き先に規定したとおりであり；Yは、NHを除き請求項１に規定したとおりであり、かつ全ての他の記号は上に規定したとおりである。）の化合物を、式(IIIc)：
    Figure 2005511686
     （式中、R3は、水素を除き請求項１に規定したとおりであり、かつL1は、離脱基である。）の化合物と反応させ、式(I)の化合物（式中、Yは、NHを除いて上で規定したとおりであり、かつ全ての他の符号は、上で規定したとおりである。）を生成させるか;
    又は
    c)式(IIIa)（式中、全ての記号は、上で規定したとおりである。）の化合物を、式(IIIe)：
    Figure 2005511686
     （式中、R2は、水素原子を表し；Yは、NHを除き上で規定したとおりであり、かつ全ての他の記号は、上で規定したとおりである。）の化合物と反応させ、式(I)の化合物（式中、Yは、NHを除いて上で規定したとおりであり、かつ全ての他の符号は、上で規定したとおりである。）を生成させるか;
    又は
    d) 式(IIIg)
    Figure 2005511686
     （式中、R6、R13、X、及びnは、請求項１で規定したとおりであり、かつL1は、離脱基である。）の化合物を、式(IIIf)
    Figure 2005511686
     （式中、R1及びR2は、一緒に結合を表し、かつ全ての他の符号は、上で規定したとおりである。）の化合物と反応させ、式(I)の化合物を生成させるか;
    又は
    e) 式 (IIIh)
    Figure 2005511686
     （式中、R6、R13、X、及びnは、請求項１で規定したとおりである。）の化合物を、式(IIIf) （式中、R1及びR2は、一緒に結合を表し、かつ全ての他の符号は、上で規定したとおりである。）の化合物と反応させ、式(I)の化合物を得るか;
    又は
    f) 式(IIIi)
    Figure 2005511686
     （式中、全ての符号は、先に規定したとおりである。）の化合物を、式(IIIj)
    Figure 2005511686
     （式中、Yは、酸素を表し、R3=R4であって、かつ水素を除き上に規定したとおりである。）の化合物と反応させ、式(I)の化合物（式中、R1及びR2は、一緒に結合を表し、 Yは、酸素原子を表し、かつ全ての他の符号は、先に規定したとおりである。）を生成させるか;
    又は
    g) 式(IVa)
    Figure 2005511686
     の化合物であって、これは、式(I)の化合物においてR1及びR2が一緒に結合を表し、かつYが、酸素原子を表し、かつ全ての他の記号が、上で規定したとおりであるものを還元するか;
    又は
    h) 式(IVb)
    Figure 2005511686
     （式中、R4は、水素を除いて上で規定したとおり；L1は、離脱基であり、かつすべての他の記号は、上で規定したとおりである。）の化合物を、式(IVc)
    R3−OH (IVc)
    （式中、R3は、水素を除き上で規定したとおりである。）の化合物と反応させ、式(I)の化合物を生成させるか；
    又は
    i) 式(IIIg)
    Figure 2005511686
     （式中、全ての記号は、上に規定したとおりである。）の化合物を、式 (IIIf)
    Figure 2005511686
     （式中、全ての記号は、上に規定したとおりである。）の化合物と反応させ、式(I)の化合物（式中、全ての記号は、上に規定したとおりである。）の化合物を得るか；
    又は
    j)式(IIIh)
    Figure 2005511686
     （式中、全ての記号は、上に規定したとおりである。）の化合物を、式 (IIIf)
    Figure 2005511686
     （式中、全ての記号は、上に規定したとおりである。）の化合物と反応させ、式(I)の化合物（式中、全ての記号は、上に規定したとおりである。）を得るか;
    又は
    k) 式(IIId)
    Figure 2005511686
     （全ての記号は、上に規定したとおりである。）の化合物を、式 (IIIc)
    R3−L1 (IIIc)
    （式中、R3 は、水素を除き上で規定したとおりである。）の化合物と反応させ、式(I)（式中、全ての記号は、上に規定したとおりである。）の化合物を得るか;
    又は
    l) 式 (IIIa)
    Figure 2005511686
     （式中、全ての記号は、上に規定したとおりである。）の化合物を、式 (IIIe)
    Figure 2005511686
     （式中、R2は、水素原子を表し； Yは、NHを除き上で規定したとおりである。）の化合物と反応させ、式(I)（式中、R2は、水素原子を表し; Yは、NHを除き上で規定したとおりであり、かつ全ての他の記号は、上で規定したとおりである。）の化合物を得るか；
    又は
    m)式(IVd)
    Figure 2005511686
     （式中、全ての記号は、上に規定したとおりである。）の化合物を、酸又は塩基の存在下に、式(I)（式中、Yは、酸素原子を表し、かつ全ての他の記号は、上で規定したとおりである。）の化合物に転換するか；
    又は
    n)式(IVe)
    Figure 2005511686
     （式中、R4は、水素を除き上で規定したとおりであり、かつ全ての記号は、上に規定したとおりである。）の化合物を、式 (IVc)
    R3−OH (IVc)
    （式中、R3 は、水素を除き上で規定したとおりである。）の化合物と反応させ、式(I)（式中、R3 及びR4は、水素を除き上で規定したとおりであり、かつ全ての他の記号は上で規定したとおりである。）の化合物を生成させるか;
    又は
    o) 式(IVg)
    Figure 2005511686
     （G2は、NH2 又は-CHOのいずれかを表し、かつ全ての他の記号は、上で規定したとおりである。）の化合物を、式 (IVf)
    Figure 2005511686
     （式中、G1は、G2が-CHOであるとき-NH2であり、又はG2がNH2であるとき-CHOであり、qは、0 ないし6であり、かつすべての他の記号は、上で規定したとおりである。）の化合物と反応させ、式(I)（式中、R5は、水素を表し、かつ全ての他の記号は上で規定したとおりである。）の化合物を得る。
  7. 式(IIIa)の中間体
    Figure 2005511686
     それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの塩、それらの溶媒和物であって、式中、R5は、水素を表すか、置換若しくは無置換の基であって、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、又はアリールアルキル基から選択されるものを表し; n及びmは、0〜6の範囲の整数であり; Arは、置換若しくは無置換の基であって、二価のフェニレン、ナフチレン、 ピリジル、キノリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル等から選択される基を表す。前記Arにより表される基上の置換基は、直鎖若しくは分岐の、場合に応じてハロゲン化された (C1-C6)アルキル、場合に応じてハロゲン化された(C1-C3)アルコキシ、 ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオ酸、又はカルボン酸、又はスルホン酸、並びにそれらの誘導体から選択され得る。X は、C=O、C=S、-C(O)CH2-、-CH=CH-CH2-; -CH=CH-CO-を表すか、又はX は、結合を表し、; R6は、置換若しくは無置換の基であって、次のものから選択される基を表し：アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールアルコキシカルボニルアミノ、フルオレニルメトキシカルボニル (Fmoc)、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ(N-Fmoc)、-OSO2R8、-OCONR8R9、NR8COOR9、-NR8COR9、-NR8SO2R9、NR8CONR9R10、-NR8CSNR8R9、-SO2R8、-SOR8、-SR8、-SO2NR8R9、-SO2OR8、-COOR9、-COR9、又は-CONR8R9、式中、R8、R9及びR10は、同じか又は異なり、独立して、水素、又は置換若しくは無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル又はアリールアルコキシカルボニルを表すか;R8及びR9は、窒素原子上にある場合には、複数の炭素原子並びに酸素、硫黄又は窒素から選択されるヘテロ原子を１又はそれ以上有する5ないし6員環構造を形成することができるか、又はR6は水素である;ただし、R13が、フェニル環の第３位に位置し、水素を表さないとき。
    R13は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、又は置換若しくは無置換の基であって、次のものから選択されるものを表す：直鎖若しくは分岐の(C1-C12)アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールアルコキシカルボニルアミノ、フルオレニルメトキシカルボニル (Fmoc)、フルオレニルメトキシカルボニルアミノ(N-Fmoc)、-OSO2R8、-OCONR8R9、NR8COOR9、-NR8COR9、-NR8R9、-NR8SO2R9、NR8CONR9R10、-NR8CSNR8R9、-SO2R8、-SOR8、-SR8、-SO2NR8R9、-SO2OR8、-COOR9、-COR9、-CONR8R9、式中、R8、R9及びR10は、同じか又は異なり、独立して、水素、又は置換若しくは無置換のアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル又はアリールアルコキシカルボニルを表すか ;R8 及びR9 は、窒素原子上にあるときは、一緒に、複数の炭素原子及び酸素、硫黄、又は窒素から選択されるヘテロ原子１又はそれ以上を有する5ないし6員環構造を形成することができる。
  8. 請求項７に規定されるとおりの式(IIIa)の化合物、
    Figure 2005511686
     それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性体、それらの立体異性体の製造方法であって、次のものを含む方法：
    a) i) 式 (IIIk)
    Figure 2005511686
     （Xは、C(O)CH2-、-CH=CH-CH2- を表すか; 又はX は、結合を表し、並びにR6 及び R13は、請求項６で規定したとおりである。）の化合物を、式 (IIIl)
    Figure 2005511686
     （式中、R12 は、水素又は(C1-C6)アルキル基を表し、及びm は、上で規定したとおりである。）の化合物と反応させ、式 (IIIm)
    Figure 2005511686
     （式中、全ての記号は、上に規定したとおりである。）の化合物を生成させる。
    ii)式 (IIIm)の化合物を、酸又は塩基の存在下に、式(IIIa)の化合物に転換する（式中、R5は、水素を表し; X は、C(O)CH2-、-CH=CH-CH2-を表し; 又は Xは、結合を表し; mは、0であり; Ar は、フェニルを表し、かつ全ての他の符号は、上に規定したとおりである。）；
    又は
    b) 式(IIIg)
    Figure 2005511686
     （式中、全ての符号は、先に規定したとおりである。）の化合物を、式 (IIIn)
    Figure 2005511686
     （式中、R12は、水素、又はアルキル基を表し; m、は、0〜6の範囲の整数であり、並びにR5は、上に規定したとおりである。）の化合物と反応させ、式(IIIa)の化合物（式中、R5は、水素、又はアルキル基を表し; m は、0 又は1であり、並びに全ての他の符号は、上で規定したとおりである。）の化合物を得る。
  9. 請求項１ないし５のいずれか１項に規定する式(I)の化合物
    Figure 2005511686
     及び薬学的に許容し得るキャリヤ、希釈剤、エクシピエント又は溶媒和物を含む組成物。
  10. 請求項１ないし５のいずれ以下１項に規定する式 (I)の化合物、並びにHMG CoA レダクターゼ阻害剤; コレステロール吸収阻害剤; 抗肥満剤; リポ蛋白障害治療剤 ; 血糖低下剤: インスリン ; ビグアナイド剤（biguanide）; スルホニル尿素 ; チアゾリジンジオン; 二重PPARα及びγアゴニスト、 又はそれらの混合物、及び薬学的に許容し得るキャリヤ、希釈剤、エクシピエント又は溶媒和物を含む組成物。
  11. 錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液又はサスペンジョンの形態にある請求項９又は１０に記載の薬学的組成物。
  12. インスリン抵抗性、又はグルコース寛容減損により引き起こされる糖尿病を治療及び／又は予防するための方法であって、請求項１ないし５のいずれか１項に規定される式(I)の化合物又は請求項９若しくは１０の薬学的組成物を、それが必要な患者に投与することを含む方法。
  13. インスリン抵抗性若しくはグルコース寛容減損により引き起こされる糖尿病、又は糖尿病合併症を治療及び／又は予防するための方法であって、前記合併症が、リピド異常、発作、高リピド血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう症、アテローム硬化症、レプチン抵抗性、高血圧、肥満、冠状動脈疾患、心臓血管障害; 腎臓疾患、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、ネフロパシー; 網膜症、内皮細胞活性化に関連する障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)、痴呆、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、摂食障害、癌、若しくは骨粗しょう症であるもの、又はアルドースレダクターゼ阻害剤として若しくは抗炎症剤として、請求項１ないし５のいずれか１項に規定する式(I)の化合物又は請求項９若しくは１０の薬学的組成物を、それが必要な患者に投与することを含む方法。
  14. 高リピド血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう症、肥満、グルコース寛容減損、アテローム硬化症、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、又はインスリン抵抗性が病理生理学メカニズムである疾病を治療及び／又は予防するための方法であって、請求項１ないし５のいずれか１項に規定される式(I)の化合物、又は請求項９若しくは１０の薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
  15. 症候群Ｘに関連する障害の治療及び／又は予防のための方法であって、請求項１ないし５のいずれか１項に請求される式(I)のPPARのアゴニスト、又は請求項９若しくは１０に記載の薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
  16. 前記疾患が、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、アテローム硬化症、冠状動脈疾患、又は心臓血管障害である請求項１５に記載の方法。
  17. 総コレステロール、体重、血漿グルコース、インスリン、HbA1c、トリグリセリド、LDL、VLDL若しくは遊離脂肪酸を低下させる、又は血漿中のHDLを上昇させるための方法であって、請求項１ないし５のいずれか１項に規定される式(I)の化合物、又は請求項９若しくは１０に記載の薬学的組成物を、それを必要としている患者に投与することを含む方法。
  18. 高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう症、肥満、グルコース寛容減損、アテローム硬化症、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、又はインスリン抵抗性が下にある病態生理学メカニズムである疾病の治療及び／又は予防のための方法であって、請求項１ないし５のいずれか１項に規定される式(I)の化合物、又は請求項９若しくは１０の薬学的組成物の有効量を、HMG CoA レダクターゼ阻害剤 ; コレステロール吸収阻害剤 ; 抗肥満剤 ; リポ蛋白障害治療剤; 血糖低下剤: インスリン; ビグアナイド剤; スルホニル尿素; チアゾリジンジオン; 二重PPARα及びγアゴニスト、又はそれらの混合物、又はそれらの併用剤と、組合わせて／付随して、相乗的及び／又は相加的に作用するような期間内にそれを必要としている患者に投与することを含む方法。
  19. インスリン抵抗性若しくはグルコース寛容減損より引き起こされる糖尿病、又は糖尿病合併症を治療及び／又は予防するための方法であって、前記合併症がリピド異常、発作、高リピド血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう症、アテローム硬化症、レプチン抵抗性、高血圧、肥満、冠状動脈疾患、心臓血管障害; 腎臓疾患、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、ネフロパシー; 網膜症、内皮細胞活性化に関連する障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)、痴呆,炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、摂食障害、癌、若しくは骨粗しょう症であるか、又はアルドースレダクターゼ阻害剤として若しくは抗炎症剤として、請求項１ないし５のいずれか１項に規定される式(I)の化合物、又は請求項９若しくは１０に記載の薬学的組成物を、HMG CoA レダクターゼ阻害剤; コレステロール吸収阻害剤; 抗肥満剤; リポ蛋白障害治療剤; 血糖低下剤: インスリン; ビグアナイド剤; スルホニル尿素 ; チアゾリジンジオン; 二重PPARα及びγアゴニスト 、又はそれらの混合物、又はそれらの併用剤と、組合わせて／付随して、相乗的及び／又は相加的に作用するような期間内にそれを必要としている患者に投与することを含む方法。
  20. 症候群Ｘに関連する障害の治療及び／又は予防するための方法であって、それを必要としている患者に、請求項１ないし５のいずれか１項に請求される式(I)のPPARのアゴニスト、又は請求項９若しくは１０に記載の薬学的組成物、及びHMG CoA レダクターゼ阻害剤; コレステロール吸収阻害剤 ; 抗肥満剤; リポ蛋白障害治療剤 ; 血糖低下剤: インスリン; ビグアナイド剤 ;スルホニル尿素 ; チアゾリジンジオン; 二重PPARα及びγアゴニスト、又はそれらの混合物、又はそれらの併用剤を、相乗的及び／又は相加的に作用するような期間内に投与することを含む方法。
  21. 前記障害が、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、アテローム硬化症、冠状動脈疾患、又はa 心臓血管障害である請求項２０に記載の方法。
  22. 総コレステロール、体重、血漿グルコース、インスリン、HbA1c、C、トリグリセリド、LDL、VLDLを減少させるか、又は遊離脂肪酸若しくは血漿中のHDLを上昇させる方法であって、請求項１ないし５のいずれか１項に請求される式(I)の化合物、又は請求項９若しくは１０に記載の薬学的組成物を、HMG CoA レダクターゼ阻害剤; コレステロール吸収阻害剤; 抗肥満剤; リポ蛋白障害治療剤; 血糖低下剤: インスリン; ビグアナイド剤;スルホニル尿素 ; チアゾリジンジオン; 二重PPARα及びγアゴニスト、又はそれらの混合物であって、これらは一緒に投与してもよいし、又は一緒に相乗的及び／又は相加的に作用するような期間内に投与してもよいものと、組合わせて／付随してそれを必要としている患者に投与することを含む方法。
  23. 請求項１ないし５のいずれか１項に請求される式(I)の化合物、又は請求項９若しくは１０に記載の薬学的組成物の、インスリン抵抗性又はグルコース寛容減損により引き起こされる糖尿病を治療及び／又は予防するための使用。
  24. 請求項１ないし５のいずれか１項に請求される式(I)の化合物、又は請求項９若しくは１０に記載の薬学的組成物の、インスリン抵抗性若しくはグルコース寛容減損により引き起こされる糖尿病、又は糖尿病合併症を治療及び／又は予防するための使用であって、前記合併要が、リピド異常、発作、高リピド血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう症、アテローム硬化症、レプチン抵抗性、高血圧、肥満、冠状動脈疾患、心臓血管障害; 腎臓疾患、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、ネフロパシー; 網膜症、内皮細胞活性化に関連する障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)、痴呆、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、摂食障害、癌、若しくは骨粗しょう症であるか、又はアルドースレダクターゼ阻害剤として若しくは抗炎症剤としての使用。
  25. 請求項１ないし５のいずれか１項に請求される式(I)の化合物、又は請求項９若しくは１０に記載の薬学的組成物の、高リピド血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう症、肥満、グルコース寛容減損、アテローム硬化症、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、又はインスリン抵抗性が下にある病態生理学メカニズムである疾病を治療及び／又は予防するための使用。
  26. 請求項１ないし５のいずれか１項に請求される式(I)の化合物、又は請求項９若しくは１０に記載の薬学的組成物の、症候群Ｘに関連する障害の治療及び／又は予防のための使用であって、PPARα及び／又はPPARγのアゴニストを投与することを含む使用。
  27. 前記障害が、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、アテローム硬化症、冠状動脈疾患、又は心臓血管障害である請求項２６に記載の化合物の使用。
  28. 請求項１ないし５のいずれか１項に請求される式(I)の化合物、又は請求項９若しくは１０に記載の薬学的組成物の、総コレステロール、体重、血漿グルコース、インスリン、HbA1C、トリグリセリド、LDL、VLDL若しくは遊離脂肪酸を低下させるか、又は血漿中のHDLを上昇させるための使用。
  29. 請求項１ないし５のいずれか１項に請求される式(I)の化合物、又は 請求項９若しくは１０に記載の薬学的組成物の、高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう症、肥満、グルコース寛容減損、アテローム硬化症、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、又はインスリン抵抗性が下にある病態生理学メカニズムである疾病を治療及び／又は予防するための使用であって、HMG CoA レダクターゼ阻害剤; コレステロール吸収阻害剤 ; 抗肥満剤; リポ蛋白障害治療剤; 血糖低下剤: インスリン; ビグアナイド剤; スルホニル尿素 ; チアゾリジンジオン; 二重PPARα及びβアゴニスト、又はそれらの丙溶剤と組み合わせて／付随して、相乗的及び／又は相加的に作用するような期間内に、それを必要としている患者に投与することを含む使用。
  30. 請求項１ないし５のいずれか１項に請求される請求項（Ｉ）の化合物、又は請求項９若しくは１０に記載の薬学的組成物の、インスリン抵抗性若しくはグルコース寛容減損により引き起こされる糖尿病、又は糖尿病合併症を治療及び／又は予防するための使用であって、前記合併症が、リピド異常、発作、高リピド血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう症、アテローム硬化症、レプチン抵抗性、高血圧、肥満、冠状動脈疾患、心臓血管障害 ; 腎臓疾患、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、ネフロパシー; 網膜症、内皮細胞活性化に関連する障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)、痴呆、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、摂食障害、癌、又は骨粗しょう症であるものか、又はアルドースレダクターゼ阻害剤として若しくは抗炎症剤としての使用。
  31. 請求項１ないし５のいずれか１項に請求される式(I)の化合物、又は請求項９若しくは１０に記載の薬学的組成物の、症候群Ｘに関連する障害の治療及び／又は治療のための使用であって、HMG CoA レダクターゼ阻害剤; コレステロール吸収阻害剤; 抗肥満剤; リポ蛋白障害治療剤; 血糖低下剤: インスリン; ビグアナイド剤;スルホニル尿素; チアゾリジンジオン; 二重PPARα及びγアゴニスト、又はそれらの組み合わせを、組合わせて／付随して、相乗的及び／又は相加的に作用するような期間内、それを必要としている患者にPPARα及び／又はPPARγのアゴニストを投与することを含む使用。
  32. 前記障害が、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、アテローム硬化症、冠状動脈疾患、又はa 心臓血管障害である請求項３１に記載の化合物の使用。
  33. 請求項１ないし５のいずれか１項に請求される式(I)の化合物、又は請求項９若しくは１０に記載の薬学的組成物の、総コレステロール、体重、血漿グルコース、インスリン、HbA1C、トリグリセリド、LDL、VLDL若しくは遊離脂肪酸の低下、又は血漿中のHDLを上昇させるための使用であって、HMG CoA レダクターゼ阻害剤; コレステロール吸収阻害剤; 抗肥満剤; リポ蛋白障害治療剤; 血糖低下剤: インスリン ; ビグアナイド剤; スルホニル尿素 ; チアゾリジンジオン; 二重PPARα及びγアゴニスト、又はそれらの混合物と組み合わせて／付随した使用。
  34. インスリン抵抗性、又はグルコース寛容減損により引き起こされる糖尿病を治療及び／又は予防するための医薬(medicine)であって、請求項１ないし５のいずれか１項に請求される式(I)の化合物、又は請求項９若しくは１０に記載の薬学的組成物を、それを必要としている患者に投与することを含む医薬。
  35. インスリン抵抗性若しくはグルコース寛容減損により引き起こされる糖尿病、又は糖尿病合併症を治療及び／又は予防するための医薬であって、前記合併症が、リピド異常、発作、高リピド血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう症、アテローム硬化症、レプチン抵抗性、高血圧、肥満、冠状動脈疾患、心臓血管障害; 腎臓疾患、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、ネフロパシー; 網膜症、内皮細胞活性化に関連する障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)、痴呆、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、摂食障害、癌、若しくは骨粗しょう症であるか、又はアルドースレダクターゼ阻害剤として若しくは抗炎症剤としての医薬であって、請求項１ないし５のいずれか１項に請求される式(I)の化合物、又は請求項９若しくは１０に記載の薬学的組成物を、それを必要としている患者に投与することを含む医薬。
  36. 高リピド血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう症、肥満、グルコース寛容減損、アテローム硬化症、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、又はインスリン抵抗性が下にある病態生理学メカニズムである疾病の治療及び／又は予防のための医薬であって、請求項１ないし５のいずれか１項に請求される式(I)の化合物、又は請求項９若しくは１０に記載の薬学的組成物を、それを必要としている患者に投与することを含む医薬。
  37. 症候群Ｘに関連する障害の治療及び／又は予防ための医薬であって、請求項１ないし５のいずれか１項に請求される式(I)のPPARα及び／又はPPARγのアゴニスト、又は請求項９若しくは１０に記載の薬学的組成物を、それを必要としている患者に投与することを含む医薬。
  38. 前記障害が、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、アテローム硬化症、冠状動脈疾患、又は心臓血管障害である請求項３７に記載の医薬。
  39. 総コレステロール、体重、血漿グルコース、インスリン、HbA1C、トリグリセリド、LDL、VLDL、又は遊離脂肪酸を減少させるか、又は血漿中のHDLを上昇させるための医薬であって、請求項１ないし５のいずれか１項に請求される式(I)の化合物、又は請求項９若しくは１０に記載の薬学的組成物を、それを必要としている患者に投与することを含む医薬。
  40. 高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう症、肥満、グルコース寛容減損、アテローム硬化症、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、又はインスリン抵抗性が下にある病態生理学メカニズムである疾病を治療及び／又は予防するための医薬であって、請求項１ないし５のいずれか１項に請求される式(I)の化合物、又は請求項９若しくは１０に記載の薬学的組成物の有効量を、HMG CoA レダクターゼ阻害剤 ; コレステロール吸収阻害剤; 抗肥満剤; リポ蛋白障害治療剤 ; 血糖低下剤 : インスリン ; ビグアナイド剤; スルホニル尿素 ; チアゾリジンジオン ; 二重PPARα及びβアゴニスト、又はそれらの併用剤と組み合わせて／付随して、相乗的及び／又は相加的に作用する期間内それを必要としている患者に投与することを含む医薬。
  41. インスリン抵抗性若しくはグルコース寛容減損によって引き起こされる糖尿病、又は糖尿病合併症を治療及び／又は治療するための医薬であって、前記合併症が、リピド異常、発作、高リピド血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう症、アテローム硬化症、レプチン抵抗性、高血圧、肥満、冠状動脈疾患、心臓血管障害; 腎臓疾患、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、ネフロパシー; 網膜症、内皮細胞活性化に関連する障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)、痴呆、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、摂食障害、癌、若しくは骨粗しょう症であるか、又は アルドースレダクターゼ阻害剤として若しくは抗炎症剤として、請求項１ないし５のいずれか１項に請求される式(I)の化合物、又は請求項９若しくは１０に記載の薬学的組成物を、それを必要としている患者に投与することを含む医薬。
  42. 症候群Ｘに関連する障害の治療及び／又は予防のための医薬であって、請求項１ないし５のいずれか１項に請求される式(I)のPPARα及び／又はPPARγのアゴニスト、又は請求項９若しくは１０に記載の薬学的組成物、並びにHMG CoA レダクターゼ阻害剤; コレステロール吸収阻害剤; 抗肥満剤; リポ蛋白障害治療剤; 血糖低下剤: インスリン; ビグアナイド剤;スルホニル尿素 ; チアゾリジンジオン; 二重PPARα及びβアゴニスト、又はそれらの併用剤を、相乗的及び／又は相加的に作用する期間内それを必要としている患者に投与することを含む医薬。
  43. 前記障害が、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、アテローム硬化症、冠状動脈疾患、又はa 心臓血管障害である請求項４２に記載の医薬。
  44. 総コレステロール、体重、血漿グルコース、インスリン、HbA1C、トリグリセリド、LDL、VLDL若しくは遊離脂肪酸を低下させるか、又は血漿中のHDLを上昇させるための医薬であって、請求項１ないし５のいずれか１項に請求される式(I)の化合物、又は請求項９若しくは１０に記載の薬学的組成物を、HMG CoA レダクターゼ阻害剤; コレステロール吸収阻害剤; 抗肥満剤; リポ蛋白障害治療剤; 血糖低下剤: インスリン; ビグアナイド剤;スルホニル尿素 ; チアゾリジンジオン; 二重PPARα及びβアゴニスト、又はそれらの混合物を一緒に、又は相乗的及び／又は相加的に作用するような期間内に一緒に、組み合わせて／付随して、それを必要としている患者に投与することを含む医薬。
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