KR20210125047A - 3-(4'-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산, 및 그의 유사체 및 중간체의 제조 방법 - Google Patents

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프란체스카 비티
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Abstract

개시내용은 수용체, 예를 들어 PPAR 수용체의 활성을 조정할 수 있는 것으로 고려되는 3-(4'-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산, 및 그의 유사체 및 중간체의 제조 방법을 제공한다.

Description

3-(4'-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산, 및 그의 유사체 및 중간체의 제조 방법
퍼옥시솜 증식자 활성화 수용체 (PPAR)는 유전자 발현을 조절하는 리간드-활성화 전사 인자인 핵 호르몬 수용체 슈퍼 패밀리의 구성원이다. 특정 PPAR은 고등 유기체의 세포 분화, 발생 및 대사의 조절에서 역할을 한다.
3가지 유형의 PPAR이 확인되었다: 간, 신장, 심장 및 다른 조직 및 기관에서 발현되는 알파, 예를 들어 뇌에서 발현되는 베타/델타, 및 3가지 형태: 감마1, 감마2, 및 감마3으로 발현되는 감마. PPARγ 수용체는 섬유화 질환, 이상지혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증, 아테롬발생, 고트리글리세리드혈증, 심부전, 심근경색, 혈관 질환, 심혈관 질환, 고혈압, 비만, 염증, 관절염, 암, 알츠하이머병, 피부 장애, 호흡기 질환, 안과 장애, IBD (과민성 장 질환), 궤양성 결장염 및 크론병을 포함한 다수의 질환 상태와 연관되었다.
또한, PPARγ 수용체의 리간드를 사용한 종양 세포의 처리는 세포 증식, 세포 분화 및 아폽토시스의 감소를 유도할 수 있고, 따라서 발암을 예방하는데 유용할 수 있다. 장 항염증 활성은 PPARγ 수용체의 결합 및 후속 활성화에 좌우될 수 있다.
따라서, PPAR 수용체의 활성을 조정할 수 있는 화합물을 효과적으로 제조하는 방법이 이러한 질환의 치료를 다루기 위해 필요하다.
개시내용은, 예를 들어 PPAR 수용체의 조정제일 수 있는 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 개시내용은 부분적으로 화학식 (VII)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00001
.
한 실시양태는 화학식 (VI)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00002
.
또한, 그의 유사체 및 중간체의 제조 방법이 본원에 고려된다.
한 실시양태에서, 예를 들어 본원에 개시된 합성 반응식의 일부로서 중간체로서 확인된 화합물 중 적어도 일부는 개시내용의 화합물, 예를 들어 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체로서 고려된다:
Figure pct00003
.
개시내용의 특색 및 다른 세부사항은 이하에서 보다 특별하게 기재될 것이다. 본 개시내용의 추가의 설명 전에, 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에 사용된 특정 용어가 여기서 수집된다. 이들 정의는 나머지 개시내용에 비추어 읽혀져야 하고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의한 바와 같이 이해되어야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
정의
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 본원에서 각각 C2-C12알케닐, C2-C10알케닐, 및 C2-C6알케닐로 지칭되는 2-12, 2-10, 또는 2-6개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 기를 지칭한다. 예시적인 알케닐 기는 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소에 부착된 알킬 기 (-O-알킬)를 지칭한다. 예시적인 알콕시 기는 본원에서 각각 C1-C12알콕시, C1-C8알콕시, 및 C1-C6알콕시로 지칭되는 1-12, 1-8, 또는 1-6개의 탄소 원자의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 갖는 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, 예시적인 "알켄옥시" 기는 비닐옥시, 알릴옥시, 부텐옥시 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 본원에서 각각 C1-C12알킬, C1-C10알킬, C1-C6알킬, C1-4알킬, 및 C1-3알킬로 지칭되는 1-12, 1-10, 1-6, 1-4, 또는 1-3개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 기를 지칭한다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 알킬은 C1-C6 알킬을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 C3-C6시클로알킬을 지칭한다.
알킬, 알케닐 및 알키닐 기는, 일부 실시양태에서, 알카노일, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미도, 아미디노, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 아지도, 카르바메이트, 카르보네이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 이미노, 케톤, 니트로, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 술페이트, 술피드, 술폰아미도, 술포닐 및 티오카르보닐로부터 선택된 적어도 1개의 기에 의해 임의로 치환되거나 또는 개재될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 본원에서 각각 C2-C12알키닐, C2-C8알키닐, 및 C2-C6알키닐로 지칭되는 2-12, 2-8, 또는 2-6개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 기를 지칭한다. 예시적인 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐, 4-메틸-1-부티닐, 4-프로필-2-펜티닐, 및 4-부틸-2-헥시닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아미드" 또는 "아미도"는 형태 -RaC(O)N(Rb)-, -RaC(O)N(Rb)Rc-, 또는 -C(O)NRbRc의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 수소로부터 선택된다. 아미드는 탄소, 질소, Rb, Rc, 또는 Ra를 통해 또 다른 기에 부착될 수 있다. 아미드는 또한 시클릭일 수 있고, 예를 들어 Rb 및 Rc, Ra 및 Rb, 또는 Ra 및 Rc는 연결되어 3- 내지 12-원 고리, 예컨대 3- 내지 10-원 고리 또는 5- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아미디노"는 형태 -C(=NR)NR'R"의 라디칼을 지칭하며, 여기서 R, R', 및 R"는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아민" 또는 "아미노"는 형태 -NRdRe, -N(Rd)Re-, 또는 -ReN(Rd)Rf-의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rd, Re, 및 Rf는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 수소로부터 선택된다. 아미노는 질소, Rd, Re 또는 Rf를 통해 모 분자 기에 부착될 수 있다. 아미노는 또한 시클릭일 수 있고, 예를 들어 Rd, Re 또는 Rf 중 임의의 2개는 함께 또는 N과 연결되어 3- 내지 12-원 고리, 예를 들어 모르폴리노 또는 피페리디닐을 형성할 수 있다. 용어 아미노는 또한 임의의 아미노 기의 상응하는 4급 암모늄 염, 예를 들어 -[N(Rd)(Re)(Rf)]+를 포함한다. 예시적인 아미노 기는 아미노알킬 기를 포함하며, 여기서 Rd, Re, 또는 Rf 중 적어도 1개는 알킬 기이다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 모노-, 비-, 또는 다른 다중-카르보시클릭, 방향족 고리계를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 아릴은 모노시클릭 및/또는 비시클릭, 6 내지 10원 고리를 지칭한다. 방향족 고리는 1개 이상의 고리 위치에서 알카노일, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미도, 아미디노, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 아지도, 카르바메이트, 카르보네이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 이미노, 케톤, 니트로, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 술페이트, 술피드, 술폰아미도, 술포닐 및 티오카르보닐로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 시클릭 고리 (고리는 "융합된 고리"임)를 갖는 폴리시클릭 고리계를 포함하며, 여기서 고리 중 적어도 1개는 방향족이고, 예를 들어 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 및/또는 아릴일 수 있다. 예시적인 아릴 기는 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 및 나프틸, 뿐만 아니라 벤조-융합된 카르보시클릭 모이어티, 예컨대 5,6,7,8-테트라히드로나프틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 적어도 1개의 알킬 치환기를 갖는 아릴 기, 예를 들어 -아릴-알킬을 지칭한다. 예시적인 아릴알킬 기는 모노시클릭 방향족 고리계를 갖는 아릴알킬을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 여기서 고리는 6개의 탄소 원자를 포함한다. 예를 들어, "페닐알킬"은 페닐C4알킬, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "카르보닐"은 라디칼 -C(O)-를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르복시"는 라디칼 -COOH 또는 그의 상응하는 염, 예를 들어 -COONa 등을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 라디칼 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3-12, 3-8, 4-8, 또는 4-6개의 탄소의 1가 포화 또는 불포화 시클릭, 비시클릭, 또는 가교된 비시클릭 탄화수소 기, 예를 들어 본원에서 시클로알칸으로부터 유래된 "C4-8시클로알킬"로 지칭되는 기를 지칭한다. 예시적인 시클로알킬 기는 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로부탄 및 시클로프로판을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬 기는 알카노일, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미도, 아미디노, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 아지도, 카르바메이트, 카르보네이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 이미노, 케톤, 니트로, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 술페이트, 술피드, 술폰아미도, 술포닐 및 티오카르보닐로 치환될 수 있다. 시클로알킬 기는 다른 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로시클릴 기에 융합될 수 있다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 C3-C6 알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 라디칼 -NO2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "페닐"은 6-원 카르보시클릭 방향족 고리를 지칭한다. 페닐 기는 또한 시클로헥산 또는 시클로펜탄 고리에 융합될 수 있다. 페닐은 알카노일, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미도, 아미디노, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 아지도, 카르바메이트, 카르보네이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 이미노, 케톤, 니트로, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 술페이트, 술피드, 술폰아미도, 술포닐 및 티오카르보닐을 포함한 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "포스페이트"는 라디칼 -OP(O)(ORaa)2 또는 그의 음이온을 지칭한다. 용어 "포스포네이트"는 라디칼 -P(O)(ORaa)2 또는 그의 음이온을 지칭한다. 용어 "포스피네이트"는 라디칼 -PRaa(O)(ORaa) 또는 그의 음이온을 지칭하며, 여기서 각각의 Raa는 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 수소, 할로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 제약 투여와 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 지칭한다. 제약 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 조성물은 또한 보충적, 추가적, 또는 증진된 치료 기능을 제공하는 다른 활성 화합물을 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 화합물을 포함하는 조성물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염(들)"은 본 발명의 조성물에 사용되는 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 지칭한다. 사실상 염기성인 본 발명의 조성물에 포함된 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 함께 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비-독성 산 부가염, 즉 말레이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것이다. 아미노 모이어티를 포함하는 본 발명의 조성물에 포함된 화합물은 상기 언급된 산에 더하여 다양한 아미노산과 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 사실상 산성인 본 발명의 조성물에 포함된 화합물은 다양한 약리학상 허용되는 양이온과 함께 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨, 및 철 염을 포함한다.
개시내용의 화합물은 1개 이상의 입체생성 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서 입체이성질체, 예컨대 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 모든 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 이루어진다. 이들 화합물은 입체생성 탄소 원자 주위의 치환기의 배위에 따라 기호 "R" 또는 "S"로 지정될 수 있다. 본 개시내용은 이들 화합물의 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포괄한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 지정될 수 있지만, 통상의 기술자는 구조가 함축적으로 키랄 중심을 나타낼 수 있음을 인식할 것이다.
본 개시내용의 화합물의 개별 입체이성질체는 비대칭 또는 입체생성 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성적으로 제조될 수 있거나, 또는 라세미 혼합물의 제조에 이어서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 분해 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 분해 방법은 (1) 거울상이성질체의 혼합물의 키랄 보조제에의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체의 생성된 혼합물의 분리 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 유리, (2) 광학 활성 분해제를 사용한 염 형성, 또는 (3) 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서의 광학 거울상이성질체의 혼합물의 직접 분리에 의해 예시된다. 입체이성질체 혼합물은 또한 널리 공지된 방법, 예컨대 키랄-상 기체 크로마토그래피, 키랄-상 고성능 액체 크로마토그래피, 화합물의 키랄 염 복합체로서의 결정화, 또는 키랄 용매 중 화합물의 결정화에 의해 그의 성분 입체이성질체로 분해될 수 있다. 입체이성질체는 또한 입체이성질체적으로 순수한 중간체, 시약, 및 촉매로부터 널리 공지된 비대칭 합성 방법에 의해 수득될 수 있다.
기하 이성질체가 또한 본 개시내용의 화합물에 존재할 수 있다. 기호 ―는 본원에 기재된 바와 같은 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 나타낸다. 본 개시내용은 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기의 배열 또는 카르보시클릭 고리 주위의 치환기의 배열로부터 생성된 다양한 기하 이성질체 및 그의 혼합물을 포괄한다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 "Z" 또는 "E" 배위인 것으로 지정되며, 여기서 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중 결합을 도시하는 구조는 "E" 및 "Z" 이성질체 둘 다를 포괄한다.
탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 대안적으로 "시스" 또는 "트랜스"로 지칭될 수 있으며, 여기서 "시스"는 이중 결합의 동일한 측면 상의 치환기를 나타내고, "트랜스"는 이중 결합의 반대 측면 상의 치환기를 나타낸다. 카르보시클릭 고리 주위의 치환기의 배열은 "시스" 또는 "트랜스"로서 지정된다. 용어 "시스"는 고리 평면의 동일한 측면 상의 치환기를 나타내고, 용어 "트랜스"는 고리 평면의 반대 측면 상의 치환기를 나타낸다. 치환기가 고리 평면의 동일한 측면 및 반대 측면 둘 다에 배치된 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"로 지정된다.
화합물 (예를 들어, 본원에 기재된 화합물)을 지칭하는 경우에 본원에 사용된 용어 "실질적으로 광학적으로 순수한", "실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한", "광학적으로 순수한" 또는 "거울상이성질체적으로 순수한"은 화합물의 적어도 95%, 예를 들어, 적어도 96%, 적어도 97%, 또는 적어도 98%가 주어진 배위에서 목적하는 입체생성 중심을 갖는다는 것을 의미한다. 백분율은 화합물의 둘 다의 거울상이성질체 백분율로서 표현된다는 것이 인지될 것이다. 예를 들어, 화학식 VII의 화합물이 좌선성 및 우선성 거울상이성질체 둘 다의 합계에 기초하여 적어도 95%가 (S)-(-)-3-(4-아세트아미도페닐)-2-메톡시프로피온산 (좌선성 거울상이성질체)인 경우에 실질적으로 광학적으로 순수하다.
본원에 개시된 화합물은 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있고, 개시내용은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 무정형이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 결정질 형태이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 다형체이다.
개시내용은 또한, 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 언급된 것과 동일한, 개시내용의 동위원소 표지된 화합물을 포괄한다. 개시내용의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다.
특정 동위원소-표지된 개시된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 개시내용의 동위원소 표지된 화합물은, 예를 들어 본원의 실시예에 개시된 것과 유사한 하기 절차에 의해, 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 제조될 수 있다.
용어 "전구약물"은 생체내에서 변환되어 개시된 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 생성하는 화합물을 지칭한다. 변환은 다양한 메카니즘에 의해, 예컨대 혈액에서의 가수분해를 통해 일어날 수 있다. 예를 들어, 개시내용의 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카르복실산 관능기를 함유하는 경우에, 전구약물은 산 기의 수소 원자를 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예컨대 β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노 (C2-C3)알킬과 같은 기로 대체하는 것에 의해 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 개시내용의 화합물이 알콜 관능기를 함유하는 경우에, 전구약물은 알콜 기의 수소 원자를 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸 (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실 (여기서 각각의 α-아미노아실 기는 독립적으로 자연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실 기의 제거로부터 생성된 라디칼)로부터 선택됨)과 같은 기로 대체하는 것에 의해 형성될 수 있다.
개시내용의 화합물이 아민 관능기를 포함하는 경우에, 전구약물은 아민 기의 수소 원자를 R-카르보닐, RO-카르보닐, NRR'-카르보닐 (여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 벤질이거나, 또는 R-카르보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실임), -C(OH)C(O)OY1 (여기서 Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질임), -C(OY2)Y3 (여기서 Y2는 (C1-C4) 알킬이고 Y3은 (C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬임), -C(Y4)Y5 (여기서 Y4는 H 또는 메틸이고 Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일임)과 같은 기로 대체하는 것에 의해 형성될 수 있다.
개시내용은, 적어도 부분적으로, 하기 도시된 바와 같은 화학식 (I), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (VI), 및 화학식 (VII)에 의해 나타내어진 화합물을 제공한다. 또한, 화학식 (I), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (VI), 및 화학식 (VII)에 의해 나타내어진 화합물, 및 예를 들어, 제약상 허용되는 부형제 및/또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 고려된다.
화합물
부분적으로, 실질적으로 광학적으로 순수한 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공되며:
Figure pct00004
;
방법은:
화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00005
을 활성화제와 염기의 임의적인 존재 하에 반응시켜 화학식 (I-A)의 중간체:
Figure pct00006
를 형성하는 단계이며, 여기서 LG는 이탈기인 단계;
화학식 (I-A)의 중간체를 알콜 용매의 존재 하에 염기 용액으로 처리하여 이탈기를 제거함으로써 화학식 (I-B)의 중간체:
Figure pct00007
를 형성하는 단계;
화학식 (I-B)의 중간체를 가수분해하여 화학식 (IV)의 화합물:
Figure pct00008
을 형성하는 단계;
화학식 (IV)의 화합물을 수소화하여 화학식 (V)의 화합물:
Figure pct00009
을 형성하는 단계;
임의로 화학식 (V)의 화합물을 분해하여 실질적으로 광학적으로 순수한 화학식 (VI)의 화합물:
Figure pct00010
을 형성하는 단계; 및
화학식 (VI)의 화합물을 아실화하여 화학식 (VII)의 화합물을 형성하는 단계
를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물을 활성화제와 반응시키는 것은 염기 및 용매의 존재 하에 반응시키는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 톨루엔, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 예를 들어 용매는 톨루엔일 수 있다. 염기는, 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 아민 염기일 수 있다. 예를 들어, 아민 염기는 트리에틸아민일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 이 단계 전에 단리된 고체일 수 있거나, 또는 적절한 용매, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물의 제조 또는 후처리에 사용되는 용매 중에 용해될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 이 단계 전에 단리되지 않고 유기 용매, 예를 들어 톨루엔 중에 용해될 수 있다.
고려되는 활성화제는 술포닐화제 또는 할로겐화제를 포함한다. 예를 들어, 활성화제는 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, p-브로모벤젠술포닐 클로라이드, 페닐 트리플이미드, 트리플산 무수물, 및 노나플루오로부탄술폰산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성화제는 메탄술포닐 클로라이드이다.
일부 실시양태에서, 이탈기는 -OSO2-아릴, -OSO2-C1-4알킬, 클로로, 브로모, 및 아이오도로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-4알킬 및 아릴은 각 경우에 플루오로, 브로모, 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 이탈기는 -OSO2-페닐 또는 -OSO2-C1-4알킬일 수 있다.
일부 실시양태에서, 이탈기는 -OSO2Me,
Figure pct00011
, -OSO2CF3,
Figure pct00012
, 및 -OSO2CF2CF2CF2CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 예를 들어 이탈기는 -OSO2Me일 수 있다.
고려되는 알콜 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 부탄올 중 적어도 1종을 포함할 수 있다. 예를 들어, 알콜 용매는 메탄올을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 염기 용액은 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 수산화칼륨 중 적어도 1종을 포함한다. 예를 들어, 염기 용액은 수산화나트륨, 예를 들어 30% 수산화나트륨을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I-B)의 중간체를 가수분해하여 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 단계는 화학식 (I-B)의 중간체를 알칼리 수산화물 (예를 들어, 수산화나트륨) 및 물과 접촉시키고; 중화시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 중화는 산, 예를 들어 인산 또는 염산, 또는 그의 혼합물을 첨가함으로써 pH 3 이하로 산성화하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물을 수소화하여 화학식 (V)의 화합물을 형성하는 단계는 화학식 (IV)의 화합물을 수소 및 촉매, 예를 들어 PtO2, Pd(OH)2/C, Pt/C, 10% Pd/C, 및 5% Pd/C로 이루어진 군으로부터 선택된 촉매, 예를 들어 5% Pd/C 촉매와 접촉시키는 것을 포함한다. 수소화는 약 60-80℃로 유지된 반응 온도 및 약 3 내지 5 atm, 약 3.5 내지 4.5 atm, 또는 약 4.0 내지 4.5 atm의 압력에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 수소화는 수성 암모니아 용액, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 수소화 용매, 예를 들어 수성 암모니아 용액, 메탄올, 또는 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 수소화 용매는 메탄올 또는 메탄올과 암모니아의 혼합물, 예를 들어 30% 암모니아 수용액이다.
수소화 후, 화학식 (V)의 화합물은 용액을 산, 예를 들어, 아세트산 또는 염산, 또는 그의 혼합물과 접촉시키는 것에 의해 임의로 단리될 수 있다.
화학식 (V)의 화합물을 분해하여 실질적으로 광학적으로 순수한 화학식 (VI)의 화합물을 형성하는 단계는
a) 화학식 (V)의 화합물을 키랄 산의 존재 하에 분해하여 화학식 (VI)의 화합물의 키랄 염을 형성하고;
b) 화학식 (VI)의 화합물의 키랄 염을 중화시켜 화학식 (VI)의 화합물을 형성하는 것
을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키랄 산은 (S)-(+)-캄포르-10-술폰산, (2R,3R)-(+)-타르타르산, (S)-(-)-말산, (1S)-(+)-3- 브로모캄포르-10-술폰산, (S)-1-페닐에탄 술폰산, 디벤조일-L-타르타르산, 글루탐산, (1R,3S)-캄포르산, (1S)-캄판산 및 (R)-(-)-만델산, 및 라세미 혼합물 또는 그의 거울상이성질체의 분해로 이어질 수 있는 모든 다른 키랄 산, 예를 들어, (S)-(+)-캄포르-10-술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물의 키랄 염은:
Figure pct00013
이다.
다양한 실시양태에서, 분해는 프라이머를 첨가하고, 교반하면서 30-35℃의 온도를 유지시키는 것을 추가로 포함할 수 있고/거나, 아세톤 및 물의 존재 하에 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 분해는 교반하면서 55-60℃ (예를 들어, 58℃)의 온도를 유지시키는 것을 추가로 포함할 수 있고/거나, 아세톤 및 물의 존재 하에 이루어질 수 있다.
프라이머는 화학식 (VI)의 화합물의 실질적으로 광학적으로 순수한 키랄 산 염일 수 있다. 일부 실시양태에서, 키랄 산은 (S)-(+)-캄포르-10-술폰산이다.
예를 들어, 프라이머는
Figure pct00014
에 의해 나타내어질 수 있다.
분해 말미에, 규격이 충족되지 않으면, 보다 오랜 시간 동안 교반하면서 용액을 분해 온도에서 유지시키는 재가공이 이루어질 수 있다.
중화는 화학식 (VI)의 화합물의 키랄 염을 (i) 수성 염기 (예를 들어, 수산화암모늄)와 접촉시키고; 이어서 (ii) 산 (예를 들어, 아세트산)을 첨가함으로써 용액을 산성화시키는 것을 포함할 수 있다. 중화는 1종 이상의 용매의 존재 하에, 예를 들어 물 및 에틸 아세테이트의 존재 하에 이루어질 수 있다.
아실화는 화학식 (VI)의 화합물을 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트의 존재 하에 아실화제 (예를 들어, 아세트산 무수물)와 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 이러한 아실화는 60 내지 70℃, 예를 들어 65 내지 70℃의 온도에서 이루어질 수 있다. 아실화는 이전 단계로부터 단리된 화합물을 1종 이상의 용매, 예를 들어 물 및/또는 에틸 아세테이트 중에 용해시켜 용액을 제조하고, 용액을 아실화제, 예를 들어 아세트산과 접촉시키는 것을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 단계는 60 내지 70℃의 온도, 예를 들어 65 내지 70℃의 온도에서 이루어질 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물을 임의로 분해하여 실질적으로 광학적으로 순수한 화학식 (VI)의 화합물을 형성한 후에, 분해 단계로부터 유래된 모액은 여전히 목적하는 거울상이성질체를 (분해제의 염으로서), 목적하지 않는 것과 함께 함유할 수 있다. 이들 실시양태에서, 분해는 임의로
a) 모액으로부터 거울상이성질체의 혼합물을 (분해제의 키랄 염으로서) 회수하고, 키랄 염을 중화시켜 화학식 (V)의 화합물을 형성하고, 화학식 (V)의 화합물을 분해하여 추가의 실질적으로 광학적으로 순수한 화학식 (VI)의 화합물을 제공함으로써, 총 공정 수율을 증가시키는 것; 또는
b) 모액의 일부를 증류시키고, 목적하는 거울상이성질체를 모액으로부터 키랄 분해제의 염으로서 침전시켜 총 공정 수율을 증가시키는 것
을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 목적하지 않는 거울상이성질체 또는 그의 키랄 염을 염기의 존재 하에 라세미화하고, 생성된 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 혼합물을 본원에서 고려되는 분해 공정을 사용하여 분해하여 목적하는 거울상이성질체를 형성하는 공정이 본원에 고려된다.
고려되는 염기는 히드록시드, 알콕시드 (예를 들어, 메톡시드), 아미드 (예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드), 히드라이드 (예를 들어, NaH), 유기리튬, 및 그리냐르 시약으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다. 반대이온을 필요로 하는 염기의 경우, 본원에서 고려되는 예시적인 반대이온은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘; 또는 유기 반대이온, 예를 들어 테트라알킬 암모늄을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (VII)의 화합물은 수 킬로그램 규모로 제조될 수 있고, 예를 들어 적어도 약 8 내지 11 kg, 약 13 내지 15 kg, 또는 약 130 내지 150 kg이 수득된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 130 kg의 화학식 (VII)의 화합물이 수득된다.
일부 실시양태에서, 실질적으로 광학적으로 순수한 화학식 (VII)의 화합물은 목적하는 거울상이성질체의 적어도 98%이다:
Figure pct00015
(둘 다의 거울상이성질체의 백분율로서 표현됨). 일부 실시양태에서, (S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산의 함량은, 예를 들어, HPLC에 의하면 0.15% 이하일 수 있다.
대안적 실시양태에서, 실질적으로 광학적으로 순수한 화학식 (VII)의 화합물의 개시된 제조는 라세미 화합물 (V)을 아실화하여 3-(4-아세트아미도페닐)-2-메톡시프로피온산의 라세미 혼합물을 수득하고, 라세미 3-(4-아세트아미도페닐)-2-메톡시프로피온산을 분해하여 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 화학식 (VII)의 화합물을 제공하는 것을 포함한다. 예를 들어, 실질적으로 광학적으로 순수한 화학식 (VII)의 화합물을 형성하는 것은
a) 3-(4-아세트아미도페닐)-2-메톡시프로피온산의 라세미 혼합물을 키랄 염기의 존재 하에 분해하여 화합물의 키랄 염을 형성하고;
b) 화합물의 키랄 염을 중화시켜 화학식 (VII)의 화합물을 형성하는 것
을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키랄 염기는, 예를 들어 거울상이성질체적으로 순수한 1-아미노-2-프로판올, 브루신, 데히드로아비에틸아민, N,α-디메틸벤질아민, N,N-디메틸-1-페닐에틸아민, 에페드린, α-메틸벤질아민, 1-(2-나프틸)에틸아민, 퀴니딘, 퀴닌, 스트리크닌, 발린, 및 라세미 혼합물의 분해로 이어질 수 있는 모든 다른 키랄 염기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 화합물의 키랄 염은
Figure pct00016
에 의해 나타내어질 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00017
;
방법은 화학식 (II)의 화합물:
Figure pct00018
;
및 화학식 (III)의 화합물:
Figure pct00019
의 혼합물을 제공하는 단계
및 혼합물을 염기와 (예를 들어, 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서) 접촉시켜; 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계
를 포함한다.
접촉은 10℃ 이하의 온도에서 수행될 수 있고, 예를 들어 약 5분 동안 교반하는 것을 포함할 수 있고/거나, -10 내지 10℃, 예를 들어 -5 내지 0℃로 유지된 반응 온도에서 수행된다. 염기는, 예를 들어 소듐 메톡시드, 리튬 메톡시드, 및 포타슘 메톡시드로 이루어진 군으로부터 선택된 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 소듐 메톡시드일 수 있다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00020
에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 고려되는 화학식 (I)의 입체이성질체는, 예를 들어 화학식 (a), 화학식 (b), 화학식 (c), 또는 화학식 (d)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00021
또한, 부분적으로, 실질적으로 광학적으로 순수한 화학식 (VI)의 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공되며:
Figure pct00022
;
방법은 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00023
;
을 활성화제와 염기의 임의적인 존재 하에 반응시켜 화학식 (I-A)의 중간체:
Figure pct00024
를 형성하는 단계이며, 여기서 LG는 이탈기인 단계;
화학식 (I-A)의 중간체를 알콜 용매의 존재 하에 염기 용액으로 처리하여 이탈기를 제거함으로써 화학식 (I-B)의 중간체:
Figure pct00025
를 형성하는 단계;
화학식 (I-B)의 중간체를 가수분해하여 화학식 (IV)의 화합물:
Figure pct00026
을 형성하는 단계;
화학식 (IV)의 화합물을 수소화하여 화학식 (V)의 화합물:
Figure pct00027
을 형성하는 단계;
화학식 (V)의 화합물을 분해하여 실질적으로 광학적으로 순수한 화학식 (VI)의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하며, 여기서 방법 및 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 기재된 화합물을 제조하는 절차는 반응식 1-21을 참조하여 하기에 제공된다. 하기 기재된 반응에서, 반응성 관능기 (예컨대 히드록실, 아미노, 또는 카르복실 기)를 보호하여 반응에서 그의 원치 않는 참여를 피하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 기의 혼입, 및 이를 도입하고 제거하는데 요구되는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 4th Ed. (2007)] 참조). 탈보호 단계는 보호기의 제거가 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공하도록 하는, 합성에서의 최종 단계일 수 있다. 하기 반응식에 사용되는 출발 물질은 구입할 수 있거나, 또는 화학 문헌에 기재된 방법에 의해, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용한 그의 적합화에 의해 제조할 수 있다. 단계가 수행되는 순서는 도입되는 기 및 사용되는 시약에 따라 달라질 수 있지만, 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
실시예
본원에 개시된 절차는 본원에 담긴 교시 및 관련 기술분야에 공지된 합성 절차에 기초하여 다수의 방식으로 수행될 수 있다. 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은, 달리 나타내지 않는 한, 그러한 반응에 대해 표준인 조건이도록 선택될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기가 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것이 유기 합성 분야의 통상의 기술자에게 이해된다. 반응 조건과 상용성이 아닌 치환기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이고, 따라서 대안적 방법이 제시된다. 실시예를 위한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 용이하게 제조된다.
예를 들어 본원에 개시된 합성 반응식의 일부로서 중간체로서 확인된 화합물 중 적어도 일부는 본 개시내용의 화합물로서 고려된다.
약어:
Figure pct00028
일반적 실험:
1H NMR 스펙트럼을 200 MHz 또는 600 MHz에서 작동하는 배리안 제미니(Varian Gemini) 200 NMR-분광계를 사용하여 기록하였다. 양성자에 대한 화학적 이동은 내부 표준물로서 용매 잔류 피크 (DMSO-d6: 2.50 ppm)를 사용하여 δ 스케일의 백만분율로서 보고하였다. 데이터는 하기와 같이 나타내어진다: 화학적 이동 (δ), 다중도 (s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, qn = 오중선, sx = 육중선, sp = 칠중선, m = 다중선, br = 넓음, dd = 이중선의 이중선, dt = 삼중선의 이중선, qd = 이중선의 사중선, dquin = 오중선의 이중선), 커플링 상수 (J, Hz) 및 통합 (# H).
13C NMR은 600 MHz에서 작동하는 DMSO-d6 중에 샘플을 용해시켜 기록하였다. 완전 탈커플링된 스펙트럼을 획득하였다.
질량 스펙트럼은 써모-피니간(Thermo-Finnigan) LCQ-어드밴티지 질량 분광계 또는 MS 써모 LCQ-플리트 상에서 기록하였다. LC/MS 데이터는 양성/음성 모드 스위칭을 사용하거나 또는 샘플의 준-분자 이온 [M-H]-에 상응하는 신호 236 m/z에 대해 음성 극성으로 최적화된 획득 파라미터로 음성 모드 극성을 사용하여 수득하였다.
원소 분석 (CHN)은 카를로 에르바(Carlo Erba) EA1108 장비로 하기 조건 하에 수행하였다: 샘플 중량: 0.5-2 mg; 퍼니스 온도: 1010℃; 칼럼 온도: 80℃; 기체: He; 유량: 100 mL/분. 원소 분석 (산소)은 카를로 에르바 EA1108 장비로 하기 조건 하에 수행하였다: 샘플 중량: 0.5-2 mg; 퍼니스 온도: 1010℃; 칼럼 온도: 60℃; 기체: He; 유량: 100 mL/분.
FT-IR 분광분석법 FT-IR/ATR은 다이아몬드 프로브가 장착된 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 분광계 모델 스펙트럼 투(Spectrum Two) 기기를 사용하여 샘플 그 자체에 대해 수행하였다. 스펙트럼을 450-4000 cm-1의 주파수 범위에서 수집하였다.
UV-가시 스펙트럼을 하기 조건 하에 작동하는 분광광도계 시마즈(Shimadzu) UV 2600으로 기록하였다: 큐벳: 석영 1 cm; 범위: 200-600 nm; 스캔 속도: 중간; 스캔 단계: 1 nm; 슬릿 폭: 1.0 nm; 참조 용액: 메탄올; 샘플 용액: 샘플 1 mg을 메탄올 100 mL 중에 용해시켰다.
DSC는 하기 조건 (팬: 알루미늄 (개방); 가열 속도: 10℃/분; 기체: 질소; 유량: 30 mL/분)으로 작동하는 메틀러-톨레도(Mettler-Toledo) TGA-DSC1 기기를 사용하여 수행하였다.
비광회전을 하기와 같이 결정하였다. 50 mL 부피 플라스크에서 샘플 0.5 g을 정확하게 칭량하고, 메탄올로 용해시키고 부피로 희석한다 (농도: 1% w/v에 상응하는 10 mg/mL). 1 dm에 상응하는 광학 길이를 갖는 편광계 튜브를 사용하여, 수득된 용액의 회전각을 결정한다. 건조 물질을 지칭하는 비광회전 [α]D 20을 하기 식: (α x 50 x 100)/ (W x (100 - m))으로 계산하고, 여기서 α = 판독 회전각; W = 샘플 중량 (g); 및 m = 샘플 물 함량 (%)이다.
키랄 순도 (HPLC)는 하기와 같이 결정하였다.
장치 및 작동 조건
Figure pct00029
용액의 제조
- 샘플 용액: 10 mL 부피 플라스크에서 샘플 10 mg을 정확하게 칭량한 다음, 이동상으로 용해시키고 부피로 희석한다 (농도: 1000μg/mL).
- 참조 용액: 100 mL 부피 플라스크에서 (R,S)-3-(4-아세트아미도페닐)-2-메톡시프로피온산 표준물 10 mg을 정확하게 칭량한 다음, 이동상으로 용해시키고 부피로 희석한다.
- 시스템 적합성 시험 (SST) 용액: 10 mL 부피 플라스크에서 (S)-(-)-3-(4-아세트아미도페닐)-2-메톡시프로피온산 표준물 10 mg을 정확하게 칭량하고, 참조 용액 2 mL를 첨가한 다음, 이동상으로 용해시키고 부피로 희석한다 (우선성 거울상이성질체의 최종 농도: 샘플 용액을 참조하여 1%에 상응하고 (S)-(-)-3-(4-아세트아미도페닐)-2-메톡시프로피온산의 키랄 순도의 99%에 상응하는 10 μg/mL).
시스템 적합성 시험 및 절차
20 μl의 샘플 용액 및 SST 용액을 크로마토그래프에 주입하고, 크로마토그램을 기록한다.
주요 피크의 용리 순서는 하기와 같다. (R)-(+)-3-(4-아세트아미도페닐)-2-메톡시프로피온산 (우선성 거울상이성질체): RRT = 0.9; 및 (S)-(-)-3-(4-아세트아미도페닐)-2-메톡시프로피온산 (좌선성 거울상이성질체): RRT = 1.0.
크로마토그래피 시스템은 h/v 비가 1.5 이상인 경우의 시험에 사용될 수 있으며, 여기서 h는 우선성 거울상이성질체로 인한 피크의 상단과 기준선 사이의 거리이고, v는 우선성 거울상이성질체 피크와 좌선성 거울상이성질체 피크 사이에 정의된 골의 최저점과 기준선 사이의 거리이다.
키랄 순도 %는 하기 표현으로부터 계산된다: (Al x 100)/(Al + Ad), 여기서 Al = 샘플 용액 중 (S)-(-)-3-(4-아세트아미도페닐)-2-메톡시프로피온산 피크 면적이고 (좌선성 거울상이성질체) Ad = (R)-(+)-3-(4-아세트아미도페닐)-2-메톡시프로피온산 피크 면적이다 (우선성 거울상이성질체).
상기 방법은 본원에 언급된 바와 같은 화합물의 광학 순도 또는 거울상이성질체 순도를 결정하는데 사용될 수 있다.
실시예 1: 메틸 3-히드록시-2-메톡시-3-(4-니트로페닐)프로피오네이트 (I)의 제조
반응식 1.
Figure pct00030
표 1. 생산 규모의 배치 조성 (화합물 (I)의 합성)
Figure pct00031
*비율은 사용된 4-니트로벤즈알데히드의 양을 기준으로 함
메틸 메톡시아세테이트 및 테트라히드로푸란 현탁액 중 4-니트로벤즈알데히드의 제조:
스테인레스 스틸 반응기에 4-니트로벤즈알데히드 (50 kg), 메틸 메톡시아세테이트 (55 kg) 및 테트라히드로푸란 (100 kg)을 채우고, 교반하면서 -5 내지 +5℃로 냉각시켰다.
메틸 3-히드록시-2-메톡시-3-(4-니트로페닐)프로피오네이트 (I)의 제조:
스테인레스 스틸 반응기를 질소 (2x)로 플러싱하고, 질소로 플러싱하면서 소듐 메톡시드 (30.0 kg) 및 테트라히드로푸란 (75 kg)으로 채웠다. 이어서, 반응기를 질소로 1분 동안 플러싱하고, 소듐 메톡시드 용액을 교반하면서 -10 내지 -5℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응 물질의 온도를 10℃ 미만으로 유지시키면서, 냉각된 용액을 사전에 제조한 메틸 메톡시아세테이트 및 테트라히드로푸란 중 4-니트로벤즈알데히드의 현탁액으로 처리하였다. 첨가가 완결된 후, 중공 반응기를 테트라히드로푸란 (25.0 kg)으로 헹구고, 반응물에 부었다. 반응물을 -10 내지 +10℃에서 5분 이하 동안 교반하였다. 온도를 -10 내지 +10℃로 유지시키면서, 차가운 톨루엔 (100 kg, -10 내지 0℃)에 이어서 빙초산 (50 kg)을 천천히 첨가하고, 반응물을 -10 내지 +10℃에서 10분 동안 교반하였다. 탈이온수 (150 kg)를 첨가하고, 반응 물질을 0 내지 10℃에서 적어도 10분 동안, 이어서 20 내지 30℃에서 적어도 10분 동안 교반하여 완전한 용해를 보장하고, 그 후 교반을 멈추고, 상이 분리되도록 하였다. 수성 상을 제거하고, 분리된 유기 상을 수성 염화나트륨 용액 (염화나트륨 10 kg을 탈이온수 100 kg에 첨가함으로써 사전에 제조함)으로 처리하였다. 이어서, 물질을 적어도 10분 동안 교반하면서 50 내지 60℃로 가열하였다. 교반을 멈추고, 상이 분리되도록 하였다. 수성 상을 제거하고, 유기 상을 염화나트륨 (염화나트륨 10 kg을 탈이온수 100 kg과 함께 첨가함으로써 사전에 제조함)으로 처리하였다. 물질을 동일한 프로토콜을 사용하여 1회 더 추출하였다. 이어서, 분리된 유기 상을 80℃를 초과하지 않도록 하면서 진공 하에 증류시켜 THF를 제거하였다. 뜨거운 잔류물을 함유하는 반응기를 질소로 플러싱한 다음, 톨루엔 (50 kg)으로 처리하고, 톨루엔을 80℃를 초과하지 않도록 하면서 진공 하에 증류시켰다. 생성된 뜨거운 잔류물을 질소로 플러싱한 다음, 톨루엔 (75 kg)으로 처리하고, 물질을 30 내지 45℃에서 적어도 30분 동안 교반하여 우수한 생성물 침전을 보장하였다. 이어서, 혼합물을 -10 내지 0℃로 냉각시키고, 그 온도에서 적어도 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 차가운 톨루엔 (25 kg)으로 세척하면서 조금씩 원심분리하여 습윤 메틸 3-히드록시-2-메톡시-3-(4-니트로페닐)프로파노에이트 (I) (84 kg)를 수득하였으며, 이를 직접 사용하였다.
메틸 3-히드록시-2-메톡시-3-(4-니트로페닐)프로파노에이트 (I):
Figure pct00032
실시예 2: (S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 (VI) 및 (S)-(-)-3-(4-아세트아미도페닐)-2-메톡시프로피온산 (VII)의 제조
반응식 2.
Figure pct00033
2-메톡시-3-(4-니트로페닐)아크릴산 (IV)의 제조:
반응식 3.
Figure pct00034
표 2. 생산 규모의 배치 조성 (화합물 (IV)의 합성)
Figure pct00035
* 비율은 사용된 메틸 3-히드록시-2-메톡시-3-(4-니트로페닐)프로파노에이트의 양 (건조 시)을 기준으로 함
질소 (2x)로 플러싱된 스테인레스 스틸 반응기에 습윤 메틸 3-히드록시-2-메톡시-3-(4-니트로페닐)프로파노에이트 (I) (84 kg) 및 톨루엔 (283 kg)을 로딩한 다음, 질소로 플러싱하면서 0 내지 10℃로 냉각시켰다. 온도를 0 내지 10℃로 유지시키면서, 트리에틸아민 (42.3 kg) 및 메탄술포닐 클로라이드 (36.3 kg)를 첨가하고, 반응물을 0 내지 10℃에서 30분 동안 교반하였다. 탈이온수 (145 kg)를 천천히 첨가하고, 생성된 물질을 50 내지 60℃에서 10분 동안 교반한 후, 교반을 멈추고, 상이 분리되도록 하였다. 수성 상을 제거하고, 톨루엔 (7.3 kg)으로 세척하면서 유기 상을 여과하였다. 톨루엔을 진공 하에 60℃를 초과하지 않도록 하면서 증류에 의해 제거하여 유성 잔류물을 수득하였다. 이어서, 생성된 잔류물을 메탄올 (218 kg)로 처리하고, 또 다른 반응기로 옮기고, 질소로 플러싱하고, 20 내지 30℃로 냉각시키고, 30% 수산화나트륨 (94 kg)으로 천천히 처리하였다. 반응물을 20 내지 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 탈이온수 (290 kg)를 첨가하고, 용액을 55 내지 65℃로 가열하였다. 이 온도에서, 85% 인산 (94 Kg)을 pH ≤ 3.0이 수득될 때까지 천천히 첨가하였다. 생성된 침전된 생성물을 55 내지 65℃에서 적어도 30분 동안 교반한 다음, 25 내지 30℃로 냉각시키고, 적어도 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 탈이온수 (36.3 kg), 톨루엔 (73 kg), 및 탈이온수 (145 kg)로 세척하면서 원심분리하였다. 생성물을 과립화하고, 70 내지 80℃에서 건조시켜 2-메톡시-3-(4-니트로페닐)아크릴산 (IV) (50.4 kg)을 수득하였다.
메틸 2-메톡시-3-((메틸술포닐)옥시)-3-(4-니트로페닐)프로파노에이트 (I-A1):
Figure pct00036
메틸 2-메톡시-3-(4-니트로페닐)아크릴레이트 (I-B):
Figure pct00037
2-메톡시-3-(4-니트로페닐)아크릴산 (IV):
Figure pct00038
3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로판산 (V)의 제조:
반응식 4.
Figure pct00039
표 3. 생산 규모의 배치 조성 (화합물 (V)의 합성)
Figure pct00040
* 비율은 사용된 건조된 2-메톡시-3-(4-니트로페닐)아크릴산의 양을 기준으로 함
적합한 스테인레스 스틸 반응기에 N,N-디메틸포름아미드 (17.2 kg), 5% 탄소 상 팔라듐 (7.7 kg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 x 2.65 kg)를 로딩하고, 현탁액을 철저히 교반하였다.
메탄올 (252 kg)로 채워진 질소 (2x)로 플러싱된 스테인레스 스틸 반응기를 0 내지 10℃로 냉각시키고, 건조 2-메톡시-3-(4-니트로페닐)아크릴산 (IV) (50.4 kg)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 (2x)로 플러싱하고, 사전에 제조한 N,N-디메틸포름아미드 중 5% 탄소 상 팔라듐 용액으로 처리하고, 빈 용기를 N,N-디메틸포름아미드 (2.65 kg)로 세척하였다. 반응물을 질소 (2x)로 플러싱하고, 60 내지 80℃로 가열한 다음, 3.5 및 4.5 atm의 압력이 수득될 때까지 수소로 채웠다. 수소 소모가 중지되고 반응이 완결된 것으로 확인될 때까지, 압력을 3.5 내지 4.5 atm으로 유지시키면서 반응이 진행되도록 하였다. 반응기를 대기압으로 회복시키고, 반응물을 20 내지 30℃로 냉각시키고, 질소 (2x)로 플러싱하고, 30% 암모니아 (20.2 kg) 및 탈이온수 (12.6 kg)로 순차적으로 처리하고, 완전한 용해가 일어날 때까지 20 내지 30℃에서 교반하였다. 용액을 탈이온수 (25.2 kg)로 세척하면서 스파클러 필터를 통해 여과하였다. 반응기를 질소로 플러싱하고, 용매를 70℃를 초과하지 않는 온도에서 진공 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 탈이온수 (151 kg)로 처리하고, 60 내지 70℃로 가열하고, 80% 아세트산 (25.2 kg)을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 혼합물을 60 내지 70℃에서 적어도 10분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (50 kg)로 처리하고, 질소로 플러싱하고, 60 내지 70℃에서 적어도 15분 동안 교반하였다. 반응물을 10 내지 20℃로 냉각시키고, 적어도 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 탈이온수 (101 kg) 및 에틸 아세테이트 (25.2 kg)로 세척하면서 조금씩 원심분리하였다. 습윤 생성물을 과립화하고, 60 내지 70℃에서 건조시켜 3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로판산 (V) (~37.5 kg)을 수득하였다.
3-(4-아미노페닐)-2-메톡시아크릴산 (I-C):
Figure pct00041
3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로판산 (V):
Figure pct00042
(S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 S-(+)-캄포르-10-술폰산 염의 제조:
반응식 5.
Figure pct00043
표 4. 생산 규모의 배치 조성 (화합물 (VI)
Figure pct00044
(S)-CSA의 합성)
Figure pct00045
* 비율은 사용된 3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로판산 (건조)의 양을 기준으로 함
스테인레스 스틸 반응기에 3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로판산 (V) (37.5 kg) 및 아세톤 (113 kg)을 질소로 플러싱하면서 로딩하였다. 탈이온수 (15.0 kg) 및 (S)-(+)-캄포르-10-술폰산 (46.2 kg)을 첨가하고, 반응기를 질소로 플러싱하였다. 용해가 완료될 때까지 반응물을 45 내지 55℃로 가열하였다. 아세톤 (75 kg)을 첨가하고, 용액을 30 내지 35℃로 냉각시키고, 프라이머 (S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 S-(+)-캄포르-10-술폰산 염 (VI)
Figure pct00046
(S)-CSA (0.38 kg)으로 처리하였다. 우수한 침전이 발생할 때까지 반응물을 30 내지 35℃에서 적어도 3시간 동안 교반하였다. 현탁액을 아세톤 (75 kg)으로 세척하면서 조금씩 원심분리하였다. 원심분리된 생성물 (S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 S-(+)-캄포르-10-술폰산 염 (VI)
Figure pct00047
(S)-CSA (41.7 kg)를 직접 후속 단계에 사용하였다.
(S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 (VI)의 제조:
반응식 6.
Figure pct00048
표 5. 생산 규모의 배치 조성 (화합물 (VI)의 합성)
Figure pct00049
* 비율은 사용된 (S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 S-(+)-캄포르-10-술폰산 염의 양 (건조 시)을 기준으로 함.
(S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 (VI)의 제조:
스테인레스 스틸 반응기에 탈이온수 (98 kg) 및 습윤 ((S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 S-(+)-캄포르-10-술폰산 염 (VI)
Figure pct00050
(S)-CSA (41.7 kg)를 채우고, 질소로 플러싱하고, 완전한 용해가 일어날 때까지 20 내지 30℃에서 적어도 10분 동안 가열하였다. 용액을 탈이온수 (7.0 kg)에 이어서 에틸 아세테이트 (35.0 kg)로 세척하면서 여과하였다. 생성된 용액을 질소로 플러싱하고, 50 내지 60℃로 가열하고, 30% 암모니아 (6.3 kg)를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 생성된 혼합물을 50-60℃에서 적어도 5분 동안 교반한 다음, 80% 아세트산 (4.38 kg)을 필터를 통해 첨가하고, 반응물을 질소로 플러싱하고, 50 내지 60℃에서 적어도 30분 동안 교반한 다음, 10-20℃로 냉각시키고, 적어도 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 조금씩 원심분리하고, 탈이온수 (17.5 kg), 에틸 아세테이트 (17.5 kg) 및 탈이온수 (17.5 kg)로 세척하고, 50-60℃에서 건조시켜 (S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 (VI) (9.6 kg, 27%)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
(S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 (VI):
Figure pct00051
(S)-(-)-3-(4-아세트아미도페닐)-2-메톡시프로피온산 (VII)의 제조:
반응식 7.
Figure pct00052
표 6. 생산 규모의 배치 조성 (화합물 (VII)의 합성)
Figure pct00053
* 비율은 사용된 (S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산의 양을 기준으로 함
스테인레스 스틸 반응기에 건조 (S)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로판산 (VI) (9.6 kg) 및 에틸 아세테이트 (14.4 kg)를 0 내지 10℃에서 질소로 플러싱하면서 채웠다. 반응 물질을 60 내지 70℃로 가열하고, 아세트산 무수물 (5.6 kg)을 카트리지 필터를 통해 약 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 60 내지 70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 탈이온수 (0.5 kg)로 처리하고, 60 내지 70℃에서 적어도 15분 동안 교반하였으며, 이 시간 동안 침전물이 형성되었다. 혼합물을 10 내지 20℃로 냉각시키고, 적어도 30분 동안 교반한 다음, 원심분리하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (4.80 kg) 및 탈이온수 (14.4 kg)로 세척하였다. 생성된 생성물을 60 내지 70℃에서 13-16시간 동안 건조시키고, 밀링하여 (S)-3-(4-아세트아미도페닐)-2-메톡시프로판산 (VII) (10.3 kg)을 수득하였다.
(S)-(-)-3-(4-아세트아미도페닐)-2-메톡시프로피온산: (VII):
Figure pct00054
표 7. 반응식 7에 의해 제조된 바와 같은 (S)-3-(4-아세트아미도페닐)-2-메톡시프로판산 (VII) 세부사항
Figure pct00055
실시예 3: 메틸 3-히드록시-2-메톡시-3-(4-니트로페닐)프로피오네이트 (I)의 제조:
반응식 8.
Figure pct00056
표 8. 생산 규모의 배치 조성 (화합물 (I)의 합성)
Figure pct00057
*비율은 사용된 4-니트로벤즈알데히드의 양을 기준으로 함
메틸 메톡시아세테이트 및 테트라히드로푸란 현탁액 중 4-니트로벤즈알데히드의 제조:
스테인레스 스틸 반응기에 4-니트로벤즈알데히드 (47.5 kg), 메틸 메톡시아세테이트 (52 kg) 및 테트라히드로푸란 (47.5 kg)을 채우고, 교반하면서 -10 내지 -5℃로 냉각시켰다.
메틸 3-히드록시-2-메톡시-3-(4-니트로페닐)프로피오네이트 (I)의 제조:
스테인레스 스틸 반응기를 질소 (2x)로 플러싱하고, 질소로 플러싱하면서 소듐 메톡시드 (28.5 kg) 및 테트라히드로푸란 (119 kg)으로 채웠다. 이어서, 반응기를 질소로 1분 동안 플러싱하고, 소듐 메톡시드 용액을 교반하면서 -10 내지 -7℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응 물질의 온도를 0℃ 미만으로 유지시키면서, 냉각된 용액을 사전에 제조한 메틸 메톡시아세테이트 및 테트라히드로푸란 중 4-니트로벤즈알데히드의 현탁액으로 처리하였다. 첨가가 완결된 후, 중공 반응기를 테트라히드로푸란 (23.8 kg)으로 헹구고, 반응물에 부었다. 반응물을 -5 내지 0℃에서 5분 이하 동안 교반하였다. 온도를 -10 내지 0℃로 유지시키면서, 차가운 톨루엔 (95 kg, -10 내지 0℃)을 신속하게 첨가한 다음, 빙초산 (36 kg)을 신속하게 첨가하고, 반응물을 -10 내지 +10℃에서 10분 동안 교반하였다. 탈이온수 (143 kg)를 첨가하고, 반응 물질을 0 내지 10℃에서 적어도 10분 동안, 이어서 25 내지 30℃에서 적어도 10분 동안 교반하여 완전한 용해를 보장하고, 그 후 교반을 멈추고, 상이 분리되도록 하였다. 수성 상을 제거하고, 분리된 유기 상을 수성 염화나트륨 용액 (염화나트륨 4.75 kg을 탈이온수 48 kg에 첨가함으로써 사전에 제조함)으로 처리하였다. 이어서, 물질을 적어도 15분 동안 교반하면서 25 내지 30℃로 가열하였다. 교반을 멈추고, 상이 분리되도록 하였다. 수성 상을 제거하였다 (64 kg). 이어서, 분리된 유기 상을 진공 하에 70 내지 80℃의 온도까지, 유성 잔류물까지 증류시켰다. 뜨거운 잔류물을 함유하는 반응기를 질소로 플러싱한 다음, 톨루엔 (47.5 kg)으로 처리하고, 톨루엔을 진공 하에 70 내지 80℃의 온도까지 증류시켜 유성 잔류물을 수득하였다. 생성된 뜨거운 잔류물을 질소로 플러싱한 다음, 톨루엔 (221 kg)으로 처리하고, 물질을 40 내지 50℃에서 적어도 10분 동안 교반하였다. 용액을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 4: (S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 (VI) 및 (S)-(-)-3-(4-아세트아미도페닐)-2-메톡시프로피온산 (VII)의 제조 방법
반응식 9.
Figure pct00058
2-메톡시-3-(4-니트로페닐)아크릴산 (IV)의 제조:
반응식 10.
Figure pct00059
표 9. 생산 규모의 배치 조성 (화합물 (IV)의 합성)
Figure pct00060
* 비율은 사용된 4-니트로벤즈알데히드의 양을 기준으로 함
스테인레스 스틸 반응기에서 톨루엔 용액 중 메틸 3-히드록시-2-메톡시-3-(4-니트로페닐)프로파노에이트 (I)를 질소로 플러싱하면서 0 내지 10℃로 냉각시키고, 온도를 0 내지 10℃로 유지시키면서 트리에틸아민 (42.8 kg) 및 메탄술포닐 클로라이드 (38 kg)를 첨가하고, 반응물을 0 내지 10℃에서 60분 동안 교반하였다. 탈이온수 (143 kg)를 천천히 첨가하고, 생성된 물질을 55 내지 60℃에서 10분 동안 교반한 후, 교반을 멈추고, 상이 분리되도록 하였다. 수성 상을 제거하고 (199 kg), 필터를 톨루엔 (7.1 kg)으로 세척하면서 유기 상을 여과하였다. 여과된 용액을 55 내지 60℃로 10분 동안 가열하였다. 교반을 멈추고, 상이 분리되도록 하였고; 가능한 수성 상은 폐기물로 보냈다 (3.5 kg). 진공 하 및 교반 하에 톨루엔의 분취물을 하기 비율을 고려하여 증류시켰다: 반응식 8에 사용된 니트로벤즈알데히드 50 kg의 경우, 대략 5 kg의 톨루엔을 증류시키고, 증류된 톨루엔의 이러한 분취물을 폐기물로 보냈다. 톨루엔을 진공 하에 60℃를 초과하지 않도록 하면서 증류에 의해 제거하여 유성 잔류물을 수득하였다. 이어서, 생성된 잔류물을 메탄올 (147 kg)로 처리하고, 질소로 플러싱하고, 20 내지 30℃로 냉각시키고, 30% 수산화나트륨 (88 kg)으로 천천히 처리하였다. 반응물을 20 내지 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 탈이온수 (184 kg)를 첨가하고, 용액을 60 내지 65℃로 가열하였다. 이 온도에서, 37% 염산 (35.2 kg) 및 85% 인산 (7.6 kg)을 천천히 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 필요한 경우, 85% 인산을 첨가하여 pH ≤ 3.0을 수득하였다. 생성된 침전된 생성물을 60 내지 65℃에서 적어도 30분 동안 교반한 다음, 35 내지 40℃로 냉각시키고, 적어도 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 탈이온수 (190 kg)로 세척하면서 원심분리한 다음, 톨루엔 (114 kg), (모액: 749 kg)으로 세척하였다. 습윤 생성물 (약 82 kg)을 후속 단계에 사용하였다.
3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로판산 (V)의 제조:
반응식 11.
Figure pct00061
표 10. 생산 규모의 배치 조성 (화합물 (V)의 합성)
Figure pct00062
* 비율은 사용된 4-니트로벤즈알데히드의 양을 기준으로 함
물 중 탄소 상 5% 팔라듐의 수성 현탁액의 제조:
적합한 스테인레스 스틸 반응기에 탈이온수 (9.5 kg), 5% 탄소 상 팔라듐 (4.75 kg)을 로딩한 다음, 백을 탈이온수로 2회 (2 x 2.4 kg) 세척하였다.
3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로판산 (V)의 제조:
질소 (2x)로 플러싱된 스테인레스 스틸 반응기에 습윤 2-메톡시-3-(4-니트로페닐)아크릴산 (IV) (82 kg), 메탄올 (143 kg) 및 30% 암모니아 (14.3 kg)를 로딩하였다. 대기압으로 회복시킨 후, 혼합물을 20 내지 30℃에서 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 생성된 용액을 질소 (2x)로 플러싱하고, 사전에 제조한 탈이온수 중 5% 탄소 상 팔라듐 용액으로 처리하고, 빈 용기를 탈이온수 (2.4 kg)로 세척하였다. 반응물을 질소 (2x)로 플러싱하고, 60 내지 80℃로 가열한 다음, 4.0 내지 4.5 atm의 압력이 수득될 때까지 수소를 채웠다. 수소 소모가 중지되고 반응이 완결된 것으로 확인될 때까지, 압력을 4.0 내지 4.5 atm으로 유지시키면서 반응이 진행되도록 하였다. 반응기를 대기압으로 회복시키고, 반응물을 20 내지 30℃로 냉각시키고, 스파클러 필터를 통해 여과하고, 질소 (2x)로 플러싱하고, 탈이온수 (19 kg)로 처리하고, 이를 생성물을 함유하는 용액과 합하였다. 50℃를 초과하지 않도록 하면서, 용매를 교반 하 및 진공 하에 유성 잔류물까지 증류시켰다. 잔류물을 탈이온수 (95 kg)로 처리하고, 65 내지 70℃로 가열하고, 37% 염산 (15.2 kg) 및 80% 아세트산 (10.5 kg)을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 혼합물을 65 내지 70℃에서 적어도 10분 동안 교반한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (71 kg)로 처리하고, 질소로 플러싱하고, 65 내지 70℃에서 적어도 15분 동안 교반하였다. 반응물을 15 내지 20℃로 냉각시키고, 적어도 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 탈이온수 (47.5 kg) 및 에틸 아세테이트 (47.5 kg)로 세척하면서 조금씩 원심분리하였다. 습윤 생성물을 60 내지 70℃에서 건조시켜 3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로판산 (V) (40.5 kg)을 수득하였다.
(S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 S-(+)-캄포르-10-술폰산 염의 제조:
반응식 12.
Figure pct00063
표 11. 생산 규모의 배치 조성 (화합물 (VI)
Figure pct00064
(S)-CSA의 합성)
Figure pct00065
* 비율은 사용된 3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로판산 (건조)의 양을 기준으로 함
스테인레스 스틸 반응기에 3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로판산 (V) (40.5 kg) 및 (S)-(+)-캄포르-10-술폰산 (49.9 kg)을 로딩하고; 질소를 플러싱하고, 아세톤 (81 kg)을 첨가하였다. 탈이온수 (6.5 kg)를 첨가하였다. 반응물을 대략 58℃로 2시간 동안 가열하였다 (환류, 용해는 일어나지 않음). 아세톤 (81 kg)을 첨가하고 (온도 대략 58℃), 반응물을 환류 (대략 58℃) 하에 1시간 동안 유지시켰다. 이어서, 반응 물질을 37 내지 42℃로 냉각시키고, 아세톤 (61 kg)으로 세척하면서 조금씩 원심분리하였다. 원심분리된 생성물 (S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 S-(+)-캄포르-10-술폰산 염 (VI)
Figure pct00066
(S)-CSA (습윤 중량: 43.1 kg, 건조 시 36.1 kg)를 직접 후속 단계에 사용하였다.
(S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 (VI)의 제조:
반응식 13.
Figure pct00067
표 12. 생산 규모의 배치 조성 (화합물 (VI)의 합성)
Figure pct00068
* 비율은 사용된 (S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 S-(+)-캄포르-10-술폰산 염의 양 (건조 시)을 기준으로 함.
스테인레스 스틸 반응기에 탈이온수 (72 kg) 및 습윤 ((S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 S-(+)-캄포르-10-술폰산 염 (VI)
Figure pct00069
(S)-CSA (습윤 중량: 43.1 kg, 건조 시 36.1 kg)를 채우고, 질소로 플러싱하고, 완전한 용해가 일어날 때까지 20 내지 40℃에서 적어도 10분 동안 가열하였다. 용액을 여과하고, 탈이온수 (7.2 kg)에 이어서 에틸 아세테이트 (36.1 kg)로 세척하였다. 생성된 용액을 질소로 플러싱하고, 55 내지 60℃로 가열하고, 30% 암모니아 (4.54 kg)를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 생성된 혼합물을 55 내지 60℃에서 적어도 15분 동안 교반한 다음, 80% 아세트산 (1.81 kg)을 필터를 통해 첨가하고, 반응물을 질소로 플러싱하고, 55 내지 60℃에서 적어도 30분 동안 교반한 다음, 2-7℃로 냉각시키고, 적어도 1시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 조금씩 원심분리하고, 탈이온수 (25.3 kg), 에틸 아세테이트 (25.3 kg)로 세척하여 습윤 (S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 (VI) (습윤 중량 11.8 kg, 건조 시 10.8 kg)을 수득하였고, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다 (습윤).
(S)-(-)-3-(4-아세트아미도페닐)-2-메톡시프로피온산 (VII)의 제조:
반응식 14.
Figure pct00070
표 13. 생산 규모의 배치 조성 (화합물 (VII)의 합성)
Figure pct00071
* 비율은 사용된 (S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산의 양 (건조 시)을 기준으로 함
스테인레스 스틸 반응기에 질소 하에 습윤 (S)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로판산 (VI) (습윤 중량 11.8 kg, 건조 시 10.8 kg) 및 에틸 아세테이트 (16.2 kg)를 채웠다. 혼합물을 65 내지 70℃로 가열하고, 아세트산 무수물 (7.0 kg)을 카트리지 필터를 통해 약 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 65 내지 70℃에서 60분 동안 교반하고, 반응 종료가 검출되면, 침전물이 형성될 때까지 계속 교반하였다. 혼합물을 10 내지 20℃로 냉각시키고, 10 내지 20℃에서 30분 동안 교반한 다음, 원심분리하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (5.4 kg) 및 탈이온수 (16.2 kg)로 세척하였다. 생성된 생성물을 60 내지 70℃에서 13-16시간 동안 건조시키고, 밀링하여 (S)-3-(4-아세트아미도페닐)-2-메톡시프로판산 (VII) (12.3 kg)을 수득하였다.
실시예 5: 메틸 3-히드록시-2-메톡시-3-(4-니트로페닐)프로피오네이트 (I)의 제조:
반응식 15.
Figure pct00072
표 14. 생산 규모의 배치 조성 (화합물 (I)의 합성)
Figure pct00073
*비율은 사용된 4-니트로벤즈알데히드의 양을 기준으로 함
메틸 메톡시아세테이트 및 테트라히드로푸란 현탁액 중 4-니트로벤즈알데히드의 제조:
스테인레스 스틸 반응기에 4-니트로벤즈알데히드 (380 kg), 메틸 메톡시아세테이트 (418 kg) 및 테트라히드로푸란 (380 kg)을 채우고, 교반하면서 -10 내지 -5℃로 냉각시켰다.
메틸 3-히드록시-2-메톡시-3-(4-니트로페닐)프로피오네이트 (I)의 제조:
스테인레스 스틸 반응기를 질소 (2x)로 플러싱하고, 질소로 플러싱하면서 소듐 메톡시드 (228 kg) 및 테트라히드로푸란 (1100 kg)으로 채웠다. 이어서, 반응기를 질소로 1분 동안 플러싱하고, 소듐 메톡시드 용액을 교반하면서 -15 내지 -10℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응 물질의 온도를 0℃ 미만으로 유지시키면서, 냉각된 용액을 사전에 제조한 메틸 메톡시아세테이트 및 테트라히드로푸란 중 4-니트로벤즈알데히드의 현탁액으로 처리하였다. 첨가가 완결된 후, 중공 반응기를 테트라히드로푸란 (40 kg)으로 헹구고, 반응물에 부었다. 반응물을 -5 내지 0℃에서 5분 이하 동안 교반하였다. 온도를 -10 내지 0℃로 유지시키면서, 차가운 톨루엔 (760 kg, -10 내지 0℃) 및 동시에 빙초산 (285 kg)을 신속하게 첨가하고, 반응물을 -10 내지 +10℃에서 10분 동안 교반하였다. 탈이온수 (1140 kg)를 첨가하고, 반응 물질을 0 내지 10℃에서 적어도 10분 동안, 이어서 25 내지 30℃에서 적어도 10분 동안 교반하여 완전한 용해를 보장하고, 그 후 교반을 멈추고, 상이 분리되도록 하였다. 수성 상을 제거하고, 분리된 유기 상을 수성 염화나트륨 용액 (염화나트륨 38 kg을 탈이온수 380 kg에 첨가함으로써 사전에 제조함)으로 처리하였다. 이어서, 물질을 적어도 10분 동안 교반하면서 25 내지 30℃로 가열하였다. 교반을 멈추고, 상이 분리되도록 하였다. 수성 상을 제거하였다. 이어서, 분리된 유기 상을 진공 하에 70 내지 80℃의 온도까지, 유성 잔류물까지 증류시켰다. 뜨거운 잔류물을 함유하는 반응기를 질소로 플러싱한 다음, 톨루엔 (380 kg)으로 처리하고, 톨루엔을 진공 하에 70 내지 80℃의 온도까지 증류시켜 유성 잔류물을 수득하였다. 생성된 뜨거운 잔류물을 질소로 플러싱한 다음, 톨루엔 (1767 kg)으로 처리하고, 물질을 40 내지 50℃에서 적어도 10분 동안 교반하였다. 용액을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 6: (S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 (VI) 및 (S)-(-)-3-(4-아세트아미도페닐)-2-메톡시프로피온산 (VII)의 제조 방법
반응식 16.
Figure pct00074
2-메톡시-3-(4-니트로페닐)아크릴산 (IV)의 제조:
반응식 17.
Figure pct00075
표 15. 생산 규모의 배치 조성 (화합물 (IV)의 합성)
Figure pct00076
* 비율은 사용된 4-니트로벤즈알데히드의 양을 기준으로 함
스테인레스 스틸 반응기에서 톨루엔 용액 중 메틸 3-히드록시-2-메톡시-3-(4-니트로페닐)프로파노에이트 (I)를 질소로 플러싱하면서 0 내지 10℃로 냉각시키고, 온도를 0 내지 10℃로 유지시키면서 트리에틸아민 (342 kg) 및 메탄술포닐 클로라이드 (304 kg)를 첨가하고, 반응물을 0 내지 10℃에서 60분 동안 교반하였다. 탈이온수 (1140 kg)를 천천히 첨가하고, 생성된 물질을 55 내지 60℃에서 10분 동안 교반한 후, 교반을 멈추고, 상이 분리되도록 하였다. 수성 상을 제거하고, 필터를 톨루엔 (57 kg)으로 세척하면서 유기 상을 여과하였다. 여과된 용액을 55 내지 60℃로 10분 동안 가열하였다. 교반을 멈추고, 상이 분리되도록 하였고; 가능한 수성 상은 폐기물로 보냈다. 진공 하 및 교반 하에 톨루엔의 분취물을 하기 비율을 고려하여 증류시켰다: 반응식 15에 사용된 니트로벤즈알데히드 380 kg의 경우, 대략 38 kg의 톨루엔을 증류시키고, 증류된 톨루엔의 이러한 분취물을 폐기물로 보냈다. 톨루엔을 진공 하에 60℃를 초과하지 않도록 하면서 증류에 의해 제거하여 유성 잔류물을 수득하였다. 이어서, 생성된 잔류물을 메탄올 (1178 kg)로 처리하고, 질소로 플러싱하고, 20 내지 30℃로 냉각시키고, 30% 수산화나트륨 (707 kg)으로 천천히 처리하였다. 반응물을 20 내지 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 탈이온수 (1474 kg)를 첨가하고, 용액을 60 내지 65℃로 가열하였다. 이 온도에서, 37% 염산 (281 kg) 및 85% 인산 (61 kg)을 천천히 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 필요한 경우, 85% 인산을 첨가하여 pH ≤ 3.0을 수득하였다. 생성된 침전된 생성물을 60 내지 65℃에서 적어도 30분 동안 교반한 다음, 35 내지 40℃로 냉각시키고, 적어도 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 탈이온수 (1520 kg)로 세척하면서 원심분리한 다음, 톨루엔 (912 kg)으로 세척하였다. 습윤 생성물 (약 786 kg)을 후속 단계에 사용하였다.
3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로판산 (V)의 제조:
반응식 18.
Figure pct00077
표 16. 생산 규모의 배치 조성 (화합물 (V)의 합성)
Figure pct00078
* 비율은 사용된 4-니트로벤즈알데히드의 양을 기준으로 함
물 중 탄소 상 5% 팔라듐의 수성 현탁액의 제조:
적합한 스테인레스 스틸 반응기에 탈이온수 (76 kg), 5% 탄소 상 팔라듐 (38 kg)을 로딩한 다음, 백을 탈이온수 (19 kg)로 세척하였다.
3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로판산 (V)의 제조:
질소 (2x)로 플러싱된 스테인레스 스틸 반응기에 습윤 2-메톡시-3-(4-니트로페닐)아크릴산 (IV) (786 kg), 메탄올 (1140 kg) 및 30% 암모니아 (114 kg)를 로딩하였다. 대기압으로 회복시킨 후, 혼합물을 20 내지 30℃에서 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 생성된 용액을 질소 (2x)로 플러싱하고, 사전에 제조한 탈이온수 중 5% 탄소 상 팔라듐 용액으로 처리하고, 빈 용기를 탈이온수 (19 kg)로 세척하였다. 반응물을 질소 (2x)로 플러싱하고, 60 내지 80℃로 가열한 다음, 4.0 내지 4.5 atm의 압력이 수득될 때까지 수소를 채웠다. 수소 소모가 중지되고 반응이 완결된 것으로 확인될 때까지, 압력을 4.0 내지 4.5 atm으로 유지시키면서 반응이 진행되도록 하였다. 반응기를 대기압으로 회복시키고, 반응물을 20 내지 30℃로 냉각시키고, 스파클러 필터를 통해 여과하고, 질소 (2x)로 플러싱하고, 탈이온수 (152 kg)로 처리하고, 이를 생성물을 함유하는 용액과 합하였다. 50℃를 초과하지 않도록 하면서, 용매를 교반 하 및 진공 하에 유성 잔류물까지 증류시켰다. 잔류물을 탈이온수 (760 kg)로 처리하고, 65 내지 70℃로 가열하고, 37% 염산 (122 kg) 및 80% 아세트산 (84 kg)을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 혼합물을 65 내지 70℃에서 적어도 10분 동안 교반하였고; 이 단계에서 pH가 3.8 내지 4.2 (4.2 이하)인 것으로 확인되었고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트 (570 kg)로 처리하고, 질소로 플러싱하고, 65 내지 70℃에서 적어도 15분 동안 교반하였다. 반응물을 15 내지 20℃로 냉각시키고, 적어도 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 탈이온수 (380 kg) 및 에틸 아세테이트 (380 kg)로 세척하면서 조금씩 원심분리하였다. 습윤 생성물을 과립화하고, 60 내지 70℃에서 건조시켜 3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로판산 (V) (~295 kg)을 수득하였다.
(S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 S-(+)-캄포르-10-술폰산 염의 제조:
반응식 19.
Figure pct00079
2개의 배치로부터 유래된 출발 물질 3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로판산을 합하여 (1개의 전체 배치 및 제2 배치로부터의 분취물) 총량 400 kg의 3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로판산을 수득하였다. 이 양은 500 kg의 4-니트로벤즈알데히드로부터 출발하여 수득된 양과 동등하다.
표 17. 생산 규모의 배치 조성 (화합물 (VI)
Figure pct00080
(S)-CSA의 합성)
Figure pct00081
* 비율은 사용된 3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로판산 (건조)의 양을 기준으로 함
스테인레스 스틸 반응기에 3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로판산 (V) (400 kg) 및 (S)-(+)-캄포르-10-술폰산 (493 kg)을 로딩하고; 질소를 플러싱하고, 아세톤 (800 kg)을 첨가하였다. 탈이온수 (64 kg)를 첨가하였다. 반응물을 대략 58℃로 1시간 동안 가열하였다 (환류, 용해는 일어나지 않음). 아세톤 (800 kg)을 첨가하고 (온도 대략 58℃), 반응 물질을 환류 (대략 58℃) 하에 1시간 동안 유지시키고; 이어서 반응 물질을 37 내지 42℃로 냉각시키고, 아세톤 (600 kg)으로 세척하면서 조금씩 원심분리하였다 (모든 원심분리 단계 사이에, 원심분리에 수반되지 않는 현탁액 분취물은 먼저 45 내지 50℃에서 유지시켜 황갈색으로 가열한 다음, 후속 원심분리 전에, 현탁액을 다시 37 내지 42℃로 냉각시킴). 원심분리된 생성물 (S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 S-(+)-캄포르-10-술폰산 염 (VI)
Figure pct00082
(S)-CSA (습윤 중량: 470 kg, 건조 시 409.7)를 직접 후속 단계에 사용하였다.
(S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 (VI)의 제조:
반응식 20.
Figure pct00083
표 18. 생산 규모의 배치 조성 (화합물 (VI)의 합성)
Figure pct00084
* 비율은 사용된 (S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 S-(+)-캄포르-10-술폰산 염의 양 (건조 시)을 기준으로 함.
스테인레스 스틸 반응기에 탈이온수 (819 kg) 및 습윤 ((S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 S-(+)-캄포르-10-술폰산 염 (VI)
Figure pct00085
(S)-CSA (습윤 중량: 470 kg, 건조 시 409.7)를 채우고, 질소로 플러싱하고, 완전한 용해가 일어날 때까지 20 내지 40℃에서 적어도 10분 동안 가열하였다. 용액을 탈이온수 (82 kg)에 이어서 에틸 아세테이트 (410 kg)로 세척하면서 여과하였다. 생성된 용액을 질소로 플러싱하고, 55 내지 60℃로 가열하고, 30% 암모니아 (51 kg)를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 생성된 혼합물을 55 내지 60℃에서 적어도 15분 동안 교반한 다음, 80% 아세트산 (20.5 kg)을 필터를 통해 첨가하고, 반응물을 질소로 플러싱하고, 55 내지 60℃에서 적어도 30분 동안 교반한 다음, 2-7℃로 냉각시키고, 적어도 1시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 조금씩 원심분리하고, 탈이온수 (287 kg), 에틸 아세테이트 (287 kg)로 세척하여 습윤 (S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산 (VI) (습윤 중량 162 kg, 건조 시 138.8 kg)을 수득하였고, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다 (습윤).
(S)-(-)-3-(4-아세트아미도페닐)-2-메톡시프로피온산 (VII)의 제조:
반응식 21.
Figure pct00086
표 19. 생산 규모의 배치 조성 (화합물 (VII)의 합성)
Figure pct00087
* 비율은 사용된 (S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산의 양 (건조 시)을 기준으로 함
스테인레스 스틸 반응기에 질소 하에 습윤 (S)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로판산 (VI) (습윤 중량 162 kg, 건조 시 138.8 kg) 및 에틸 아세테이트 (208 kg)를 채웠다. 혼합물을 65 내지 70℃로 가열하고, 아세트산 무수물 (90 kg)을 카트리지 필터를 통해 약 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 65 내지 70℃에서 90분 동안 교반하고, 반응 종료가 검출되면, 침전물이 형성될 때까지 계속 교반하였다. 혼합물을 10 내지 20℃로 냉각시키고, 10 내지 20℃에서 30분 동안 교반한 다음, 원심분리하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (69 kg) 및 탈이온수 (208 kg)로 세척하였다. 생성된 생성물을 60 내지 70℃에서 19시간 동안 건조시키고, 밀링하여 (S)-3-(4-아세트아미도페닐)-2-메톡시프로판산 (VII) (154.5 kg)을 수득하였다.
(S)-(-)-3-(4-아세트아미도페닐)-2-메톡시프로피온산 (VII):
Figure pct00088
실시예 7: 화학식 (VII)의 화합물의 X선 결정 구조 결정
구조 결정에 사용된 결정은 역용매로서 헵탄을 사용하여 에탄올 중 화학식 (VII)의 화합물 및 L-프롤린 (2:1)의 용액의 증기 확산에 의해 수득하였다. 단결정 X선 회절 분석을 수행하였다. 이러한 분석의 결과를 하기 제시한다. P212121 공간군에 대한 정밀화는 R 지수 0.062를 도출한다. 비대칭 단위는 2개의 화학식 (VII)의 화합물 및 2개의 L-프롤린 분자로 구성된다.
단결정 회절 데이터의 분석은 카르복실산 기에 대한 탄소 알파의 절대 배위가 (S)임을 나타낸다. 이들 결과에 기초하여, 화학식 (VII)의 화합물의 절대 입체화학은 하기 구조로 제시된다.
Figure pct00089
동일한 화합물, 즉 화학식 (VII)의 화합물의 광회전은 음의 값이며, 이는 평면-편광이 좌측으로 회전함을 의미한다. 순수한 화합물에 대한 비광회전의 세부사항은 -26.0° 내지 -19.0°이다. 따라서, 라세미 혼합물을 분해하기 위한 절차는 항상 동일한 시약을 사용하기 때문에, 수득된 생성물이 (S) 배위를 갖는다는 특징화는 비광회전에 의해 확인된다.
또한, 화학식 (VII)의 화합물의 키랄 순도 (HPLC)는, 예를 들어 본원에 기재된 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물:L-프롤린 유도체의 단결정 X선 회절에 대한 결정 데이터 및 구조 정밀화를 하기 제시한다.
Figure pct00090
Figure pct00091
참조로 포함
하기 열거된 항목을 포함한 본원에 언급된 모든 공개 및 특허는, 각각의 개별 공개 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것처럼, 모든 목적상 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 상충되는 경우에, 본원의 임의의 정의를 포함하여 본 출원이 우선할 것이다.
등가물
본 개시내용의 구체적 실시양태가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적인 것이며 제한적인 것이 아니다. 개시내용의 많은 변경은 본 명세서의 검토 시 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 개시내용의 전체 범주는 청구범위를 그의 전체 등가물 범주와 함께, 그리고 명세서를 이러한 변경과 함께 참조하여 결정되어야 한다.
달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 성분의 양, 반응 조건 등을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 파라미터는 본 개시내용에 의해 수득하고자 하는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다.

Claims (51)

  1. 실질적으로 광학적으로 순수한 화학식 (VII)의 화합물의 제조 방법이며:
    Figure pct00092
    ;
    화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00093
    을 활성화제와 염기의 임의적인 존재 하에 반응시켜 화학식 (I-A)의 중간체:
    Figure pct00094
    를 형성하는 단계이며, 여기서 LG는 이탈기인 단계;
    화학식 (I-A)의 중간체를 알콜 용매의 존재 하에 염기 용액으로 처리하여 이탈기를 제거함으로써 화학식 (I-B)의 중간체:
    Figure pct00095

    를 형성하는 단계;
    화학식 (I-B)의 중간체를 가수분해하여 화학식 (IV)의 화합물:
    Figure pct00096

    을 형성하는 단계;
    화학식 (IV)의 화합물을 수소화하여 화학식 (V)의 화합물:
    Figure pct00097

    을 형성하는 단계;
    화학식 (V)의 화합물을 분해하여 실질적으로 광학적으로 순수한 화학식 (VI)의 화합물:
    Figure pct00098

    을 형성하는 단계; 및
    화학식 (VI)의 화합물을 아실화하여 화학식 (VII)의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 활성화제와 반응시키는 것이 염기 및 용매의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 용매가 톨루엔, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 용매가 톨루엔인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 아민 염기인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 아민 염기가 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 아민 염기가 트리에틸아민인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 활성화제가 술포닐화제 또는 할로겐화제인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 활성화제가 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, p-브로모벤젠술포닐 클로라이드, 페닐 트리플이미드, 트리플산 무수물, 및 노나플루오로부탄술폰산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 활성화제가 메탄술포닐 클로라이드인 방법.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 이탈기가 -OSO2-아릴, -OSO2-C1-4알킬, 클로로, 브로모, 및 아이오도로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-4알킬 및 아릴이 각 경우에 플루오로, 브로모, 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 이탈기가 -OSO2-페닐 또는 -OSO2-C1-4알킬인 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 이탈기가 독립적으로 -OSO2Me,
    Figure pct00099
    , -OSO2CF3,
    Figure pct00100
    , 및 -OSO2CF2CF2CF2CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 이탈기가 -OSO2Me인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 알콜 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 부탄올 중 적어도 1종을 포함하는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 알콜 용매가 메탄올을 포함하는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 염기 용액이 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 수산화칼륨 중 적어도 1종을 포함하는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 염기 용액이 수산화나트륨을 포함하는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 염기 용액이 약 30% 수산화나트륨을 포함하는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I-B)의 중간체를 가수분해하여 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 단계가
    (i) 화학식 (I-B)의 중간체를 알칼리 수산화물 및 물과 접촉시키고;
    (ii) 중화시켜 화학식 (IV)의 화합물을 형성하는 것
    을 포함하는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 알칼리 수산화물이 수산화나트륨인 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 중화가 산을 첨가함으로써 pH 3 이하로 산성화하는 것을 포함하는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 산이 인산 또는 염산, 또는 그의 혼합물인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물을 수소화하여 화학식 (V)의 화합물을 형성하는 단계가 화학식 (IV)의 화합물을 수소 및 촉매와 접촉시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 촉매가 약 5% Pd/C인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화가 약 60-80℃로 유지된 반응 온도 및 약 3 내지 5 atm의 압력에서 수행되는 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물을 분해하여 실질적으로 광학적으로 순수한 화학식 (VI)의 화합물을 형성하는 단계가
    (a) 화학식 (V)의 화합물을 키랄 산의 존재 하에 분해하여 화학식 (VI)의 화합물의 키랄 염을 형성하고;
    (b) 화학식 (VI)의 화합물의 키랄 염을 중화시켜 화학식 (VI)의 화합물을 형성하는 것
    을 포함하는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 키랄 산이 (S)-(+)-캄포르-10-술폰산, (2R,3R)-(+)-타르타르산, (S)-(-)-말산, 및 (R)-(-)-만델산 또는 그의 거울상이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 키랄 산이 (S)-(+)-캄포르-10-술폰산인 방법.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물의 키랄 염이
    Figure pct00101

    인 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 분해가 교반하면서 55-60℃의 온도를 유지시키는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  32. 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 중화가 화학식 (VI)의 화합물의 키랄 염을 (i) 수성 염기와 접촉시키고; 이어서 (ii) 산을 첨가함으로써 용액을 산성화시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 수성 염기가 수성 수산화암모늄을 포함하는 것인 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 아실화가 화학식 (VI)의 화합물을 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 용매의 존재 하에 아실화제와 접촉시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 아실화제가 아세트산 무수물인 방법.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 유기 용매가 에틸 아세테이트인 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 아실화가 60-70℃의 온도에서 이루어지는 것인 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물이 수 킬로그램 규모로 제조되는 것인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 적어도 약 130 kg의 화학식 (VII)의 화합물이 수득되는 것인 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 광학적으로 순수한 화학식 (VII)의 화합물이 거울상이성질체의 적어도 98%인 방법:
    Figure pct00102

    (둘 다의 거울상이성질체의 백분율로서 표현됨).
  41. 제40항에 있어서, (S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산의 함량이 HPLC에 의하면 0.15% 이하인 정제된 화학식 (VII)의 화합물.
  42. 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이며:
    Figure pct00103
    ;
    화학식 (II)의 화합물:
    Figure pct00104
    ;
    및 화학식 (III)의 화합물:
    Figure pct00105

    의 혼합물을 제공하는 단계
    및 혼합물을 염기와 접촉시켜; 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 접촉이 용매 중에서 이루어지는 것인 방법.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 용매가 테트라히드로푸란인 방법.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 접촉이 0℃ 이하의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  46. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 접촉이 약 5분 동안 교반하는 것을 포함하고/거나 -5 내지 0℃로 유지된 반응 온도에서 수행되는 것인 방법.
  47. 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 알칼리 금속 알콕시드인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 알칼리 금속 알콕시드가 소듐 메톡시드, 리튬 메톡시드, 및 칼륨 메톡시드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 알칼리 금속 알콕시드가 소듐 메톡시드인 방법.
  50. Figure pct00106

    에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  51. HPLC에 의하면 0.15% 이하의 (S)-(-)-3-(4-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산의 함량을 갖는, 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득가능한, 정제된 화학식 (VII)의 화합물:
    Figure pct00107
    .
KR1020217028317A 2019-02-08 2020-02-10 3-(4'-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산, 및 그의 유사체 및 중간체의 제조 방법 KR20210125047A (ko)

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