CN114773238B - 一类苯丙烯酰化的对氯苯磺酰阿魏酸酯衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一类苯丙烯酰化的对氯苯磺酰阿魏酸酯衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类苯丙烯酰化的对氯苯磺酰阿魏酸酯衍生物及其制备方法和应用。根据其来源及在米草资源化利用中的作用，命名为米草素E系列和F系列。本发明所述的苯丙烯酰化的对氯苯磺酰阿魏酸酯衍生物，其结构式如式(I)所示：

Description

一类苯丙烯酰化的对氯苯磺酰阿魏酸酯衍生物及其制备方法 和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类苯丙烯酰化的对氯苯磺酰阿魏酸酯衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
作为一类重要的肉桂酸衍生物，阿魏酸因其广泛的生物学活性受到关注。阿魏酸衍生物可以激活谷胱甘肽硫转移酶和醌还原酶，抑制酪氨酸酶，清除自由基，治疗心血管疾病。由于阿魏酸是一种天然产物，可通过天然提取法获得，有望减轻化学合成引起的环境污染问题。
目前已知的含阿魏酸植物分布在伞形科和石松科等，不适宜大规模开发，而在禾本科多年生高秆型草本植物互花米草中，阿魏酸及衍生物含量较高，且互花米草在入侵生物学领域需要控制其生长蔓延，保护生态环境。此前的治理手段不能产生经济效益，如今，通过天然提取法获取阿魏酸及衍生物，继而进行药物活性分子开发，为互花米草的资源化利用提供了新的途径，有利于沿海滩涂的生态保护和相关经济产业的发展。
现有技术对互花米草中的各种活性成分进行了研究，并利用化学手段对活性成分进行了结构改造，试图获得活性更高的衍生物。中国专利文献CN 110563618 A公开了一类阿魏酸芳香衍生物，但是发明人对其进一步的研究发现，该类衍生物具有较高的细胞毒性，其中的优选化合物对人正常肝细胞L02的CC50值为10.05μM，不适合进一步开发成药。
发明内容
本发明的目的在于提供一类苯丙烯酰化的对氯苯磺酰阿魏酸酯衍生物及其制备方法和应用。
本发明的技术方案如下：本发明所述的一类苯丙烯酰化的对氯苯磺酰阿魏酸酯衍生物，其结构式如式(I)所示：
Figure BDA0003619028330000011
其中R为C1-C6的烷氧基或取代或非取代的苯胺基。
所述取代或非取代的苯胺基优选为苯胺基或者被C1-C6的烷基、Cl、Br、I中的一种或几种取代的苯胺基。
更优选的，所述R选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、
Figure BDA0003619028330000021
本发明还提供了所述的对氯苯磺酰阿魏酸酯衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
将对氯苯磺酰阿魏酸酯溶于有机溶剂中，加入C1-C6的脂肪醇或取代或非取代的苯胺，在催化剂存在下，反应得到苯丙烯酰化的对氯苯磺酰阿魏酸酯衍生物。
Figure BDA0003619028330000022
优选的，所述有机溶剂选自二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液，所述的对氯苯磺酰阿魏酸酯与二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为1mmol：10mL：1mL。
优选的，加入C1-C6的脂肪醇时所述催化剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三氮唑，对氯苯磺酰阿魏酸酯、C1-C6的脂肪醇、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三氮唑的摩尔比为1：10：1.5：0.5。加入取代或非取代的苯胺时，催化剂选自二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，对氯苯磺酰阿魏酸酯、取代或非取代的苯胺、二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1：1.5：0.5。
优选室温反应4-12h。
进一步的，所述制备方法还包括反应结束后将产物过滤，滤液使用萃取剂萃取，使用饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸馏除去有机溶剂，进行重结晶的步骤。
优选萃取剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
优选的，所述的重结晶溶剂为N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的混合溶剂。优选N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的体积比为1：9。
优选的，所述的饱和氯化钠溶液的洗涤次数为3次以上。
一个具体的示例，将对氯苯磺酰阿魏酸酯溶于二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，加入多种脂肪醇，冰浴条件下搅拌20-60min，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三氮唑，移至室温下搅拌4-12h，薄层层析跟踪反应，反应结束后将沉淀物过滤，滤液使用萃取剂萃取，使用饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸馏除去有机溶剂，使用N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的混合溶剂重结晶，制得苯丙烯酰化的对氯苯磺酰阿魏酸酯衍生物。
一个具体的示例，将对氯苯磺酰阿魏酸酯溶于二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，加入多种芳香胺，冰浴条件下搅拌30-60min，加入二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，移至室温下搅拌4-12h，薄层层析跟踪反应，反应结束后将沉淀物过滤，滤液使用萃取剂萃取，使用饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸馏除去有机溶剂，使用N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的混合溶剂重结晶，制得一类含对氯苯磺酸酯结构的阿魏酸酰胺衍生物。
本发明另一目的在于提供本发明所述的含对氯苯磺酸酯结构的阿魏酸酰胺衍生物在制备治疗和/或预防高尿酸血症或者由高尿酸血症引起的疾病药物中的应用。所述由高尿酸血症引起的疾病选自痛风、关节炎或心力衰竭疾病。
本发明所述的一类苯丙烯酰化的对氯苯磺酰阿魏酸酯衍生物，根据其来源及在米草资源化利用中的作用，命名为米草素E系列和F系列。
有益效果：
(1)本发明针对现有技术阿魏酸磺酸酯衍生物具有较高的细胞毒性的缺点，对其结构进行了进一步的修饰，不仅在已经引入磺酸酯结构的基础上，将羧酸改造成酯或者酰胺，还对磺酸酯取代基进行了筛选，获得了一系列毒性降低或者活性提高的苯丙烯酰化的对氯苯磺酰阿魏酸酯衍生物(米草素E系列和F系列)。
(2)本发明中的上游制备原料阿魏酸可从互花米草中通过天然提取法获得，能够推动实现互花米草的资源化利用。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，这些实施例是本发明的阐释和举例，并不以任何形式限制本发明的范围。
实施例1
甲基-3-(4-(((氯苯基)磺酰基)氧)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
Figure BDA0003619028330000041
称为米草素E1。
将对氯苯磺酰阿魏酸酯(1mmol)溶于10mL二氯甲烷和1mL N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，加入甲醇(10mmol)，冰浴条件下搅拌20-60min，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.5mmol)和1-羟基苯并三氮唑(0.5mmol)，移至室温下搅拌4-12h，薄层层析跟踪反应，反应结束后将沉淀物过滤，滤液使用乙酸乙酯萃取，使用饱和氯化钠溶液洗涤3次，减压蒸馏除去有机溶剂，使用N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的混合溶剂重结晶，制得终产物。
终产物为白色固体，产率66.3％，熔点95-96℃,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.87-7.83(m,2H,ArH),7.74(d,J＝3.0Hz,2H,ArH),7.62(d,J＝16.0Hz,1H,＝CH-),7.47(s,1H,ArH),7.32(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H,ArH),7.17(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),6.73(d,J＝16.0Hz,1H,-CO-CH＝),3.73(s,3H,-OCH3),3.56(s,3H,-CH3).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ166.96,151.85,143.73,140.41,139.03,135.07,134.25,130.62,130.10,124.41,121.86,119.72,113.16,56.25,52.02.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C17H16ClO6S 383.0356,Found383.0355。
实施例2
乙基-3-(4-(((氯苯基)磺酰基)氧)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
Figure BDA0003619028330000042
称为米草素E2。
制备方法参考实施例1，脂肪醇为乙醇。
终产物为白色固体，产率65.3％，熔点78-79℃，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.87-7.83(m,2H,ArH),7.75(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.61(d,J＝16.0Hz,1H,＝CH-),7.49-7.46(m,1H,ArH),7.34-7.29(m,1H,ArH),7.18(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),6.72(d,J＝16.0Hz,1H,-CO-CH＝),4.20(q,J＝7.1Hz,2H,-CH2-),3.57(s,3H,-OCH3),1.26(t,J＝7.1Hz,3H,-CH3).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ166.48,151.85,143.56,140.41,139.01,135.11,134.26,130.63,130.07,124.38,121.89,113.05,60.58,14.64.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C18H18ClO6S 397.0512,Found 397.0522。
实施例3
丙基-3-(4-(((氯苯基)磺酰基)氧)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
Figure BDA0003619028330000051
称为米草素E3。
制备方法参考实施例1，脂肪醇为丙醇。
终产物为白色固体，产率68.7％，熔点70-71℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.91-7.80(m,2H,ArH),7.80-7.71(m,2H,ArH),7.69-7.56(m,1H,＝CH-),7.48(d,J＝1.8Hz,1H,ArH),7.32(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H,ArH),7.18(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),6.73(d,J＝16.0Hz,1H,-CO-CH＝),4.11(t,J＝6.7Hz,2H,-CH2-),3.57(s,3H,-OCH3),1.69-1.63(m,2H,-CH2-),0.94(t,J＝7.4Hz,3H,-CH3).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ166.57,151.85,143.59,140.41,139.01,135.11,134.24,130.62,130.08,124.38,121.94,120.03,113.05,66.06,56.25,22.07,10.76.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C19H20ClO6S 411.0669,Found411.0664。
实施例4
丁基-3-(4-(((氯苯基)磺酰基)氧)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
Figure BDA0003619028330000052
称为米草素E4。
制备方法参考实施例1，脂肪醇为正丁醇。
终产物为白色固体，产率74.6％，熔点52-53℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.89-7.80(m,2H,ArH),7.81-7.71(m,2H,ArH),7.60(d,J＝16.0Hz,1H,＝CH-),7.47(s,1H,ArH),7.32(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H,ArH),7.17(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),6.73(d,J＝16.0Hz,1H,-CO-CH＝),4.15(t,J＝6.6Hz,2H,-CH2-),3.56(s,3H,-OCH3),1.65-1.60(m,2H,-CH2-),1.41-1.35(m,2H,-CH2-),0.92(t,J＝7.4Hz,3H,-CH3).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ166.57,151.84,143.58,140.41,139.01,135.11,134.24,130.62,130.08,124.38,121.95,120.04,113.04,64.27,56.25,30.72,19.13,14.03.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.forC20H22ClO6S 425.0825,Found 425.0820。
实施例5
异丙基-3-(4-(((氯苯基)磺酰基)氧)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
Figure BDA0003619028330000061
称为米草素E5。
制备方法参考实施例1，脂肪醇为异丙醇。
终产物为白色固体，产率74.8％，熔点54-55℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.91-7.79(m,2H,ArH),7.81-7.72(m,2H,ArH),7.61(d,J＝16.0Hz,1H,＝CH-),7.48(s,1H,ArH),7.40-7.27(m,1H,ArH),7.24-7.10(m,1H,ArH),6.74(d,J＝16.0Hz,1H,-CO-CH＝),3.95(d,J＝6.6Hz,2H,-CH2-),3.56(s,3H,-OCH3),1.97-1.91(m,1H,-CHR2),0.94(d,J＝6.7Hz,6H,-(CH3)2).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ166.56,151.84,143.64,140.41,139.01,135.11,134.23,130.63,130.09,124.38,121.99,120.00,113.05,70.42,56.26,27.82,19.38.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C20H22ClO6S 425.0825,Found 425.0820。
实施例6
2-甲氧基-4-(3-氧-3-(间甲苯基氨基)丙基-1-烯-1-基)苯基4-氯苯磺酸酯
Figure BDA0003619028330000062
称为米草素F1。
将对氯苯磺酰阿魏酸酯(1mmol)溶于10mL二氯甲烷和1mL N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，加入间甲苯胺(1mmol)，冰浴条件下搅拌30-60min，加入二环己基碳二亚胺(1.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.5mmol)，移至室温下搅拌4-12h，薄层层析跟踪反应，反应结束后将沉淀物过滤，滤液使用萃取剂萃取，使用饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸馏除去有机溶剂，使用N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的混合溶剂重结晶，制得终产物。
终产物为黄色粉末，产率38.9％，熔点129-130℃,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H,-NH-),7.86(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.76(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.60-7.47(m,3H,ArH),7.32(d,J＝1.5Hz,1H,＝CH-),7.27-7.18(m,3H,ArH),6.90(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),6.83(d,J＝15.7Hz,1H,-CO-CH＝),3.57(s,3H,-OCH3),2.30(s,3H,-CH3).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ151.81,140.41,139.27,138.47,138.45,135.84,134.26,130.64,130.09,129.12,124.62,124.58,124.25,124.19,120.60,120.17,120.08,116.90,116.81,112.87,56.05,21.70.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C23H21ClNO5S 458.0829,Found458.0823.
实施例7
4-(3-((4-碘苯基)氨基)-3-氧丙基-1-烯-1-基)-2-甲氧基苯基4-氯苯磺酸酯
Figure BDA0003619028330000071
称为米草素F2。
制备方法参考实施例6，芳香胺为对碘苯胺。
终产物为黄色粉末，产率43.7％，熔点170-171℃，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H,-NH-),7.86(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.75(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.68(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.59-7.52(m,3H,ArH),7.33(d,J＝1.5Hz,1H,＝CH-),7.26-7.20(m,2H,ArH),6.79(d,J＝15.7Hz,1H,-CO-CH＝),3.57(s,3H,-OCH3).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.74,151.82,140.42,139.76,138.56,137.94,135.71,134.25,130.64,130.10,124.60,123.84,123.78,121.86,121.77,120.70,112.94,87.46,56.07.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C22H18ClINO5S 569.9639,Found 569.9627.
实施例8
米草素E1-E5和米草素F1、F2的细胞毒性试验。
将人正常肝细胞L02加入到96孔板上，每个孔中大约有5×105个细胞，然后分别加入不同浓度的受试物(米草素E1-E5和米草素F1、F2)，在37℃，5％CO2下孵育48h。孵育结束前4h在每个孔中加入20μL 5mg/mL MTT，1200rcf离心5min，吸去上清液，每个孔中各加入200μL DMSO。在酶标仪上测定波长为490nm下的吸光度。每个浓度设三个重复，每次测定三次，计算细胞半数致死浓度CC50值。由表1可知，本发明对对氯苯磺酰阿魏酸酯中的羧酸结构进行改造后获得的米草素E1-E5和米草素F1和F2相对于对氯苯磺酰阿魏酸酯对人正常肝细胞L02的细胞毒性降低，符合成药的安全性要求。其中米草素E1、E2、E3、E5和米草素F1、F2的细胞毒性降低较为明显。
表1：米草素E1-E5和米草素F1、F2对人正常肝细胞L02细胞毒性试验结果。
Figure BDA0003619028330000072
Figure BDA0003619028330000081
实施例7
米草素E1-E5和米草素F1、F2的黄嘌呤氧化酶活性抑制试验。
使用黄嘌呤氧化酶活性试剂盒进行测试，反应时间15min，报告信号为反应前后290nm处吸光值的变化，即尿酸的产生量。计算受试物在10μM浓度时对黄嘌呤氧化酶的抑制率。由表2可知，米草素E1、E3、E4能够保持与对氯苯磺酰阿魏酸酯相当的对黄嘌呤氧化酶的抑制效果，米草素E5效果略有提高，虽然米草素E2效果稍有降低(但是其安全性显著提高)。米草素F1和米草素F2对黄嘌呤氧化酶的抑制效果显著优于对氯苯磺酰阿魏酸酯。
表2：米草素E1-E5和米草素F1、F2的黄嘌呤氧化酶活性抑制试验结果。
Figure BDA0003619028330000082
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

Claims (3)

1.一类苯丙烯酰化的对氯苯磺酰阿魏酸酯衍生物，其特征在于结构式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.权利要求1所述的苯丙烯酰化的对氯苯磺酰阿魏酸酯衍生物在制备治疗和/或预防高尿酸血症或者由高尿酸血症引起的疾病药物中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于所述由高尿酸血症引起的疾病选自痛风、关节炎或心力衰竭疾病。
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