BRPI0616609A2 - compostos que têm atividade no receptor m1, composição farmacêutica contendo tais compostos, processo para preparação dos mesmos, bem como seus usos em medicina - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS QUE TêM ATIVIDADE NO RECEPTOR M~ 1~, COMPOSIçãO FARMACêUTICA CONTENDO TAIS COMPOSTOS, PROCESSO PARA PREPARAçãO DOS MESMOS, BEM COMO SEUS USOS EM MEDICINA. Apresentam-se compostos de fórmula (I) e seus sais e solvatos, onde R^ 4^ é flúor; R^ 5^ é selecionado de hidrogênio, halogênio, ciano, C~ 1-6~ alquila, C~ 1-6~ alquila substituida com um ou mais átomos de flúor, C~ 1-6~ alcóxi e C~ 1-6~ alcóxi substituído com um ou mais átomos de flúor; e R^ 6^ é selecionado de halogênio, ciano, C~1-6~ alquila, C~ 1-6~ alquila substituida com um ou mais átomos de flúor, C~ 3-6~ cicloalquila, C~ 3-6~ cicloalquila substituída com um ou mais átomos de flúor, C~ 1-6~ alcóxi e C~ 1-6~ alcóxi substituido com um ou mais átomos de flúor; e Q é hidrogênio ou C~ 1-6~ alquila. Espera-se que os compostos sejam úteis para terapia, por exemplo, no tratamento de transtornos psicótícos e prejuízo cognitivo.

Description

"COMPOSTOS QUE TÊM ATIVIDADE NO RECEPTOR Mi E SEUSUSOS EM MEDICINA"

Esta invenção se refere a novos compostos, acomposições farmacêuticas contendo-os e a seu uso emterapia, em particular como agentes antipsicóticos.

Receptores muscarínicos de acetilcolina sãomembros da superfamilia de receptores acoplados à proteínaG, que medeiam as ações do neurotransmissor acetilcolinatanto no sistema nervoso central, quanto no periférico.Cinco subtipos de receptores muscarínicos foram clonados, Mia M5. 0 receptor muscarínico Mi é predominantementeexpressado no córtex cerebral e hipocampo, embora tambémseja expressado nas glândulas periféricas, por exemplo,exócrinas.

Receptores muscarínicos no sistema nervosocentral, particularmente Mi, desempenham um papel crítico namediação do processamento cognitivo superior. Doençasassociadas a prejuízos cognitivos, como a doença deAlzheimer, são acompanhadas por perda de neurônioscolinérgicos no telencéfalo basal. Além disso, em modelosanimais, o bloqueio ou lesão das vias colinérgicas centraisresulta em profundos déficits cognitivos.

A terapia de substituição colinérgica se baseiagrandemente no uso de inibidores da acetilcolinesterase paraprevenir a degradação de acetilcolina endógena. Essescompostos demonstraram eficácia contra o declínio cognitivosintomático na clínica, mas dão origem a efeitos colateraisresultantes da estimulação de receptores muscarínicosperiféricos, incluindo motilidade gastrointestinalperturbada e náusea.

A hipótese da dopamina da esquizofrenia sugere queuma estimulação dopaminérgica excessiva seja responsávelpelos sintomas positivos da doença, dai a utilidade deantagonistas do receptor da dopamina para reduzir sintomaspsicóticos. Entretanto, antagonistas convencionais doreceptor da dopamina podem causar efeitos colateraisextrapiramidais (EPS) em pacientes, incluindo tremor ediscinesias tardias.

Agonsitas do receptor Mi foram buscados para otratamento sintomático do declínio cognitivo. Maisrecentemente, inúmeros grupos demonstraram que agonistas doreceptor muscarínico apresentam um perfil do tipoantipsicótico atípico em uma gama de paradigmas pré-clínicos. 0 agonista muscarínico xanomelina reverte inúmeroscomportamentos gerados pela dopamina, incluindo a locomoçãoinduzida por anfetamina em ratos, escalada induzida porapomorfina em camundongos, voltadas geradas por agonista dedopamina em ratos com lesão unilateral por 6-OH-DA eagitação motora induzida por anfetamina em macacos (semcomprometimento EPS). Também demonstrou que inibe a ativaçãocelular por dopamina A10, mas não A9, e a evitaçãocondicionada e induz a expressão de c-fos no córtex pré-frontal e núcleo acumbente, mas não no estriado em ratos.

Esses dados são todos sugestivos de um perfil do tipoantipsicótico atípico.

Também se demonstrou que xanomelina reduz sintomaspsicóticos, como suspeição, alucinações e delírios empacientes com Alzheimer. Entretanto, a naturezarelativamente não seletiva do composto dá origem a efeitoscolaterais colinéricos periféricos limitadores da dose.

Agonistas seletivos do receptor Mi têm utilidadeem potencial de melhorar sintomas positivos e cognitivos detranstornos psicóticos, como esquizofrenia, transtornosesquizoafetivos, doenças esquizofreniformes, depressãopsicótica, mania, mania aguda, transtornos paranóides edelirantes e prejuízo cognitivo, incluindo transtornos dememória, como doença de Alzheimer, sem efeitos colateraiscolinérgicos periféricos mediados predominantemente porreceptores M2 e M3.

Agonistas do receptor Mi também podem seradequados para combinação com outros antipsicóticos típicose atípicos e outras substâncias ativas, como estabilizadoresdo humor, antidepressivos, ansiolíticos, fármacos paraefeitos colaterais extrapiramidais e intensificadorescognitivos, para proporcionar um melhor tratamento detranstornos psicóticos.

Descobrimos um novo grupo de compostos que sãoutilizáveis no tratamento de transtornos psicóticos.

Em um primeiro aspecto, portanto, a invençãoapresenta um composto de fórmula (I) ou seu sal ou solvato:

<formula>formula see original document page 4</formula>em que:

R4 é flúor;

R5 é selecionado de hidrogênio, halogênio, ciano,C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída com um ou mais átomosde flúor, C1-6 alcóxi e C1-6 alcóxi substituído com um ou maisátomos de flúor;

R6 é selecionado de halogênio, ciano, C1-6 alquila,C1-6 alquila substituída com um ou mais átomos de flúor, C3-6cicloalquila, C3-6 cicloalquila substituída com um ou maisátomos de flúor, C1-6 alcóxi e C1-6 alcóxi substituído com umou mais átomos de flúor; e

Q é hidrogênio ou C1-6 alquila.

Conforme aqui usado, o termo "alquila" se refereas cadeias de hidrocarbonetos lineares ou ramificadascontendo o número especificado de átomos de carbono. Porexemplo, C1-6 alquila significa uma alquila linear ouramificada contendo pelo menos 1 e, no máximo, 6 átomos decarbono. C1-3 Alquila significa uma alquila linear ouramificada contendo pelo menos 1 e, no máximo, 3 átomos decarbono. Exemplos de "alquila", conforme aqui usado,incluem, mas não se limitam a, metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, n-hexila, isobutila, isopropila, t-butilae 1,1-dimetilpropila.

Conforme aqui usado, o termo "alcóxi" se refere aum grupo alcóxi linear ou ramificado contendo o númeroespecificado de átomos de carbono. Por exemplo, C1-5 alcóxisignifica um grupo alcóxi linear ou ramificado contendo pelomenos 1 e, no máximo, 6 átomos de carbono. Exemplos de"alcóxi", conforme aqui usado, incluem, mas não se limitama, metóxi, etóxi, propóxi, prop-2-óxi, butóxi, but-2-óxi, 2-metilprop-l-óxi, 2-metilprop-2-óxi, pentóxi ou hexilóxi.

Conforme aqui usado, o termo "cicloalquila" serefere a um hidrocarboneto não aromático contendo o númeroespecificado de átomos de carbono. Por exemplo, C3_6cicloalquila significa um anel não aromático contendo pelomenos três e, no máximo, seis átomos de carbono no anel.Exemplos de "cicloalquila", conforme aqui usado, incluem,mas não se limitam a, ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila e cicloexila.

Conforme aqui usado, o termo "halogênio" (ou aforma abreviada "halo") se refere aos elementos flúor (quepode ser abreviado como "fluoro"), cloro (que pode serabreviado como "cloro"), bromo (que pode ser abreviado como"bromo") e iodo (que pode ser abreviado como "iodo").Exemplos de halogênios são flúor, cloro e bromo.

Conforme aqui usado, o termo "solvato" se refere aum complexo de estequiometria variável formado por um soluto(nesta invenção, um composto de fórmula (I) ou seu sal) e umsolvente. Esses solventes, para fins da invenção, não podeminterferir com a atividade biológica do soluto. Exemplos desolventes adequados incluem água, metanol, etanol e ácidoacético. Se o solvente usado for água, o solvato pode serchamado de um hidrato.

Conforme aqui usado, o termo "substituído" serefere a uma substituição com o substituinte ousubstituintes nomeados, múltiplos graus de substituiçãosendo permitidos, a menos que declarado de outra forma. Porexemplo, pode haver 1, 2, 3 ou 4 substituintes em um dadogrupo substituído. Por exemplo, se R6 for um grupo C1-6alquila, pode ser substituído por 1, 2, 3 ou 4 gruposfluoro; e se R6 for um grupo C1-6 alcóxi, pode sersubstituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos fluoro. Por exemplo, R6pode ser um grupo C1-6 alquila substituído por 3 gruposfluoro; e R6 pode ser um grupo C1-6 alcóxi substituído por 3grupos fluoro.

Em uma modalidade, R5 é selecionado de hidrogênio,halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída comum, dois ou três átomos de flúor, C1-6 alcóxi e C1-6 alcóxisubstituído com um, dois ou três átomos de flúor.

Em uma modalidade, R5 é selecionado de hidrogênio,cloro, bromo, flúor, C1-4 alquila, C1-4 alquila substituídacom um ou mais átomos de flúor e C1-4 alcóxi.

Em uma modalidade, R5 é selecionado de hidrogênio,cloro, bromo, flúor, C1-4 alquila, C1-4 alquila substituídacom um, dois ou três átomos de flúor e C1-4 alcóxi.

Em uma modalidade, R5 é selecionado de hidrogênio,cloro, bromo, flúor, metila, etila, metóxi etrifluorometila.

Em uma modalidade, R5 é hidrogênio ou flúor.

Em uma modalidade, R6 é selecionado de halogênio,ciano, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída com um, dois outrês átomos de fluoro, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquilasubstituída com um, dois ou três átomos de flúor, C1-6alcóxi, ■ C1-6 alcóxi substituído com um, dois ou três átomosde flúor.

Em uma modalidade da invenção, R6 é selecionado dehalogênio, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída com um oumais átomos de fluoro, C3-6 cicloalquila, C3_6 cicloalquilasubstituída com um ou mais átomos de flúor, C1-6 alcóxi, C1-6alcóxi substituído com um ou mais átomos de flúor.

Em outra modalidade da invenção, R6 é selecionadode cloro, bromo, flúor, metila, etila, isopropila,ciclopropila, metóxi, trifluorometóxi e trifluorometila, porexemplo, cloro, flúor, metila, metóxi, trifluorometóxi etrifluorometila.

Em uma modalidade adicional da invenção, R6 éselecionado de cloro, metila e metóxi.

Em uma modalidade, R6 é selecionado de cloro,bromo, flúor, metila, etila, isopropila, ciclopropila,metóxi, trifluorometóxi e trifluorometila.

Em outra modalidade, R6 é cloro, flúor, metila,ciclopropila, metóxi, trifluorometóxi ou trifluorometila.

Em uma modalidade, R6 é selecionado de metila,flúor, cloro, metóxi e ciclopropila.

Em uma modalidade da invenção, Q é selecionado dehidrogênio e C1-3 alquila. Em uma modalidade adicional, Q éselecionado de hidrogênio, metila, etila e propila. Em umamodalidade, Q é hidrogênio ou metila. Em uma modalidade, Q éhidrogênio.

Em outra modalidade da invenção, apresenta-se umcomposto de fórmula (Ia):<formula>formula see original document page 9</formula>

em que:

R4 é flúor;

R5 é selecionado de hidrogênio, halogênio, C1-6alquila, C1-6 alquila substituída com um ou mais átomos deflúor, C1-6 alcóxi e v alcóxi substituído com um ou maisátomos de flúor; e

R6 é selecionado de halogênio, C1-6 alquila, C1-6alquila substituída com um ou mais átomos de flúor, C3-6cicloalquila, C3-6 cicloalquila substituída com um ou maisátomos de flúon, C1-6 a 1 coxi -e C1-6-a-l-có-xi—substituído -com- umou mais átomos de flúor,

ou seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

Em outra modalidade, a invenção apresenta umcomposto de fórmula (Ib):

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que:

R4 é flúor;

R6 é selecionado de hidrogênio, halogênio, C1-6alquila, Ci-6 alquila substituída com um ou mais átomos deflúor, C3_6 cicloalquila, C3-6 cicloalquila substituída com umou mais átomos de flúor, Ci_6 alcóxi e Ci_6 alcóxi substituídocom um ou mais átomos de flúor,

ou seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

Todas as características e modalidades da fórmula(I) se aplicam a compostos de fórmulas (Ia) e (Ib) com asdevidas mudanças. Daqui por diante, todas as referências acompostos de fórmula (I) incluem compostos de fórmula (Ia) ecompostos de fórmula (Ib).

Deve-se notar que, para uso em medicina, os saisde fórmula (I) devem ser farmaceuticamente aceitáveis. Saisadequados ficarão claros para aqueles versados na técnica eincluem, por exemplo, sais ácidos, por exemplo, de sódio,potássio, cálcio, magnésio e tetralquilamônio e outros, ousais mono- ou dibásicos formados com ácidos inorgânicos, porexemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico ousulfâmico fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, ácidosuccínico, maléico, málico, mandélico, acético, isetiônico,fumárico, glutâmico, lático, cítrico, tartárico, benzóico,lactobiônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico;metanossulfônico, etanossulfônico ou naftalenossulfônico.Exemplos de sais também incluem sais trifluoroacetato e saisformato. Outros sais não farmaceuticamente aceitáveis, porexemplo, oxalatos, podem ser usados, por exemplo, noisolamento de compostos de fórmula (I) e estão incluídosdentro do âmbito desta invenção.

Alguns dos compostos desta invenção podem sercristalizados ou recristalizados a partir de solventes, comosolventes aquosos e orgânicos. Nesses casos, podem-se formarsolvatos. Esta invenção inclui, dentro de seu âmbito,solvatos estequiométricos, incluindo hidratos, assim comocompostos contendo quantidades variáveis de água, que podemser produzidos por processos como Iiofilização.

Alguns dos compostos de fórmula (I) podem formarsais de adição de ácido com menos de um (por exemplo, 0,5equivalentes de um ácido dibásico) ou um ou maisequivalentes de um ácido. A presente invenção inclui, dentrode seu âmbito, todas as suas formas estequiométricas e nãoestequiométricas possíveis.

Alguns dos compostos de fórmula (I) podem existirem formas estereoisoméricas (por exemplo, podem conter um oumais átomos de carbono assimétricos). Os estereoisômerosindividuais (enantiômeros e diastereômeros) e suas misturasestão incluídos dentro do âmbito da presente invenção. Apresente invenção também cobre os isômeros individuais doscompostos representados pela fórmula (I) como misturas comseus isômeros, em que um ou mais centros quirais estejaminvertidos. Da mesma forma, deve-se entender que compostosde fórmula (I) podem existir em formas tautoméricasdiferentes das mostradas na fórmula, e que estas tambémestão incluídas dentro do âmbito da presente invenção.

A presente invenção inclui, dentro de seu âmbito,todos os derivados farmaceuticamente aceitáveis doscompostos de fórmula (I). Conforme aqui usado, o termo"derivado farmaceuticamente aceitável" significa qualquersal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, porexemplo, éster, de um composto de fórmula (I) que, poradministração ao receptor, seja capaz de fornecer (direta ouindiretamente) um composto de fórmula (I) ou seu metabólitoou resíduo ativo. Esses derivados são reconhecíveis poraqueles versados na técnica sem experimentação excessiva.Todavia, faz-se referência aos ensinamentos de Burger'sMedicinal Chemistry and Drug Discovery, 5a Edição, Vol. 1:Principies and Practice, que é aqui incorporado porreferência na medida dos ensinamentos desses derivados.

Aqueles versados na técnica perceberão que algunsderivados protegidos de compostos de fórmula (I), que podemser preparados antes de um estágio de desproteção final,podem não possuir atividade farmacológica como estão, maspodem, em certos casos, ser administrados por via oral ouparenteral e, depois disso, metabolizados no corpo paraformar compostos da invenção que sejam farmacologicamenteativos. Esses derivados podem, portanto, ser descritos como"pró-fármacos". Além disso, alguns compostos da invençãopodem agir como pró-fármacos de outros compostos dainvenção. Todos os derivados protegidos e pró-fármacos decompostos da invenção estão incluídos dentro do âmbito dainvenção. Exemplos de grupos protetores adequados para oscompostos da presente invenção são descritos em Drugs ofToday, Volume 19, Número 9, 1983, pp. 499 - 538, e em Topicsin Chemistryf Capítulo 32, pp. 306 - 316, e em "Design ofProdrugs" de H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Capítulo 1 (asexposições desses documentos sendo aqui incorporadas porreferência). Aqueles versados na técnica também perceberãoque certas frações, conhecidas por aqueles versados natécnica como "pró-frações", por exemplo, conforme descritaspor H. Bundgaard em "Design of Prodrugs" (a exposição dessedocumento sendo aqui incorporada por referência) podem sercolocadas em funcionalidades apropriadas, quando essasfuncionalidades estiverem presentes em compostos dainvenção. Pró-fármacos adequados para compostos da invençãoincluem ésteres, ésteres carbonato, hemiésteres, ésteresfosfato, ésteres nitro, ésteres sulfato, sulfóxidos, amidas,carbamatos, compostos azo, fosfamidas, glicosidas, éteres,acetais e cetais.

Compostos particulares de acordo com a invençãoincluem aqueles especificamente exemplificados na seção de

Exemplos e nomeados a seguir, incluindo, sem limitação:

4-flúor-6-metil-l-[1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-A-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;

6-cloro-4-flúor-l-[1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-A-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;

4-fluoro-6-metóxi-l-[1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;

4,5-difluoro-6-metil-l-[1-(tetraidro-2H-piran -A-il)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;

6-ciclopropil-4-fluoro-1-[1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;

4,5-difluoro-6-metil-l-[1-(4-metiltetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;

e seus sais e solvatos, por exemplos, o salcloridrato, o sal trifluoroacetato ou o sal formato dequalquer um dos compostos acima.

Exemplos específicos de sais da presente invençãoincluem:

cloridrato de 4-flúor-6-metil-l-[1-(tetraidro-2H-

piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;

monocitrato de 4-flúor-6-metil-l-[1-(tetraidro-2H-

piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;

metanossulfonato de 4-flúor-6-metil-l-[1-

(tetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;

cloridrato de 6-cloro-4-flúor-1-[1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;

cloridrato de 4-fluoro-6-metóxi-l-[1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;

cloridrato de 4,5-difluoro-6-metil-l-[1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;

cloridrato de 6-ciclopropil-4-fluoro-1-[1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona; e

cloridrato de 4,5-difluoro-6-metil-l-[1-(4-metiltetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-diidro -2H-benzimidazol-2-ona.

Em uma modalidade adicional, a invenção apresentaum processo genérico (Al) para a preparação de compostos defórmula (I), em que Q = Η, o processo compreendendo:o acoplamento de um composto de fórmula (II):

<formula>formula see original document page 15</formula>

com um composto de fórmula (III):

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que R4 é um grupo R4, conforme anteriormentedefinido, ou um grupo conversível em R4, R5' é um grupo R5,conforme anteriormente definido, ou um grupo conversível emR5, R6' é um grupo R6, conforme anteriormente definido, ou umgrupo conversível em R6.

A reação é realizada sob condições adequadas paraalquilação redutora. A reação de alquilação redutora étipicamente realizada usando-se triacetoxiboroidreto desódio em dicloroetano, opcionalmente na presença detrietilamina, e opcionalmente na presença detetraisopropóxido de titânio. Alternativamente, pode-se usarcianoboroidreto de sódio como o reagente redutor, emsolventes como metanol ou etanol, ou a alquilação redutorapode ser efetuada sob condições de hidrogenaçâo catalíticausando um catalisador de paládio. Em uma variação adicional,os compostos (II) e (III) podem ser condensados sobcondições de desidratação, por exemplo, crivos molecularesou sulfato de magnésio, e a imina ou enamina resultantereduzida usando-se, por exemplo, boroidreto de sódio ou porhidrogenaçâo catalítica.

Uma modificação do processo genérico (Al) érequerida quando Q = Ci_6 alquila. Assim, no processogenérico (A2), um composto de fórmula (II) pode ser reagidocom um composto de fórmula (III) na presença de uma fonte decianeto, por exemplo, cianeto de potássio, ou acetonacianoidrina, para formar o intermediário ciano (XXXX), quepode ser reagido com um reagente de alquil Grignard QMgXpara formar compostos de fórmula (I).

<formula>formula see original document page 16</formula>

em que R5' é um grupo R5, conforme anteriormentedefinido, ou um grupo conversível em R5, R6' é um grupo R6,conforme anteriormente definido, ou um grupo conversível emR6, R4' é um grupo R4, conforme anteriormente definido, ou umgrupo conversível em R4, Q é hidrogênio ou Ci_6 alquila, e Xé cloro, bromo ou iodo.

A reação é realizada usando-se condições similaresàs descritas na literatura (Arch Pharm (Weinheim), 1987, 320(4), 348-361). Os componentes piperidina e cetona sãotratados com cianeto de potássio em água a pH 3 ou reagidoscom acetona cianoidrina em dimetilacetamida a temperaturaelevada, para formar o produto de adição (XXXX). A reação doproduto de adição (XXXX) com o reagente de alquil Grignard QMgXem éter ou tetraidrofurano fornece compostos de fórmula (I) .

Em uma modalidade adicional, a invenção apresentaum processo genérico (B) para a preparação de compostos defórmula (I), o processo compreendendo:

o acoplamento de um composto de fórmula (IV):

<formula>formula see original document page 17</formula>

com um composto de fórmula (V):

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que R4 é um grupo R4, conforme anteriormentedefinido, ou um grupo conversível em R4, R5' é um grupo R5,conforme anteriormente definido, ou um grupo conversível emR5, R6' é um grupo R6, conforme anteriormente definido, ou umgrupo conversível em R6, Q é hidrogênio ou Ci-6 alquila, e Xe Y representam ambos grupos removíveis. XeY podem seriguais ou diferentes, e os exemplos são Cl, PhO, EtO,imidazol. Quando XeY são ambos Cl, isto é, fosgênio, essereagente pode ser gerado in situ, por exemplo, a partir dedifosgênio ou trifosgênio.

A reação acima é realizada usando-se metodologiapadronizada, por exemplo, reação da diamina (IV) com oreagente (V) em um solvente inerte, por exemplo,diclorometano ou tolueno ou dimetilformamida, opcionalmentena presença de uma base, como trietilamina ou carbonato depotássio, e opcionalmente com aquecimento.

Em uma modalidade adicional, a invenção apresentaum processo genérico (C) para a preparação de compostos defórmula (I), o processo compreendendo:o tratamento de um composto de fórmula (VI):

<formula>formula see original document page 18</formula>

com um catalisador de paládio ou cobre (VII) paraefetuar uma ciclização intramolecular,

em que R4' é um grupo R4, conforme anteriormentedefinido, ou um grupo conversível em R4, R5' é um grupo R5,conforme anteriormente definido, ou um grupo conversível emR5, R6' é um grupo R6, conforme anteriormente definido, ou umgrupo conversível em R6, Q é hidrogênio ou Ci_6 alquila, e Zé um grupo removível como bromo, iodo, cloro ou triflato.

A reação de ciclização podem ser realizada usando-se vários reagentes de paládio ou cobre, conforme descritona literatura (JACS, 2003, 125, 6653, Tet. Lett., 2004, 45,8535, ou JACS, 2002, 124, 7421).

Em uma modalidade adicional, a invenção apresentaum processo genérico (D) para a preparação de compostos defórmula (I), o processo compreendendo:

o acoplamento de um composto de fórmula (VIII):

<formula>formula see original document page 18</formula>

com um composto de fórmula (IX):

<formula>formula see original document page 18</formula>

em que R4' é um grupo R4, conforme anteriormentedefinido, ou um grupo conversível em R4, R5' é um grupo R5,conforme anteriormente definido, ou um grupo conversível emR5, R6' é um grupo R6, conforme anteriormente definido, ou umgrupo conversível em R6, Q é hidrogênio ou C1-6 alquila, e Ré um grupo C1-5 alquila.

Essa reação de condensação e ciclização pode serrealizada sob condições de reação similares às descritas naliteratura para um processo análogo (patente norte-americanan° 3.161.645) (por exemplo, aquecimento em um solventeinerte, como xileno), seguido pela redução da dupla ligaçãoda piperidina, usando-se, por exemplo, hidrogenaçãocatalítica sobre paládio ou níquel Raney.

Em uma modalidade adicional, a invenção apresentaum processo genérico (E) para a preparação de compostos defórmula (I), esse processo compreendendo:

a reação de um composto de fórmula (X):

<formula>formula see original document page 19</formula>

com azida de difenilfosforila ou outroreagente/combinação de reagentes para efetuar um rearranjode Curtius do composto (X) , seguido por ciclizaçãointramolecular;

em que R4' é um grupo R4, conforme anteriormentedefinido, ou um grupo conversível em R4, R5' é um grupo R5,conforme anteriormente definido, ou um grupo conversível emR5, R6' é um grupo R6, conforme anteriormente definido, ou umgrupo conversível em R6, e Q é hidrogênio ou Ci-6 alquila.

0 rearranjo de Curtius é tipicamente realizado pormisturação dos dois reagentes em um solvente inerte, comotolueno, opcionalmente com aquecimento.

Em um aspecto adicional, a invenção apresenta umprocesso genérico (F) para a preparação de compostos defórmula (I), esse processo compreendendo:

o acoplamento de um composto de fórmula (XI):

<formula>formula see original document page 20</formula>

com um composto de fórmula (XII):

<formula>formula see original document page 20</formula>

em que R4' é um grupo R4, conforme anteriormentedefinido, ou um grupo conversível em R4, R5' é um grupo R5,conforme anteriormente definido, ou um grupo conversível emR5, R6' é um grupo R6, conforme anteriormente definido, ou umgrupo conversível em R6, Q é hidrogênio ou Ci_6 alquila, e Zé hidróxi ou um grupo removível, como cloro, bromo ou iodo,ou alquil/aril sulfonato.

A reação de alquilação (Z = um grupo removível)pode ser realizada sob condições de alquilação clássicas oude reação de Mitsunobu (Ζ = 0H) . Usando-se condições dealquilação clássicas, o intermediário benzimidazolona (XI)pode ser desprotonado usando-se uma base, como hidreto desódio em um solvente inerte, como dimetilformamida, e,então, tratado com o reagente de alquilação (XII),opcionalmente com aquecimento. A reação de Mitsunobu com(XII), Z = OH, pode ser realizada usando-se condiçõespadronizadas, por exemplo, trifenilfosfina edietilazodiacarboxilato, em um solvente inerte, comodiclorometano ou tetraidrofurano, à temperatura ambiente.

A conversão de R6' em R6 ou interconversões de R6podem ser realizadas conforme indicado abaixo.

Por exemplo, quando R6' é halogênio, pode serconvertido em um grupo alcóxi ou trifluorometila por reaçãocatalisada com cobre, usando-se um álcool, oufluorosulfonil(difluoro)acetato de metila, respectivamente.Também pode ser convertido em um grupo alquila com umreagente organometálico, por exemplo, um alquilestanano.

Como outro exemplo, quando R6' é hidróxi, pode serconvertido em alcóxi por reação com um haleto ou sulfonatode alquila, ou em trifluorometóxi por conversão no xantato,seguido por oxidação na presença de ion fluoreto.

Como exemplo adicional, quando R6' é metila, podeser convertido em trifluorometila por cloração ou bromação,seguido por deslocamento dos halogênios introduzidos comfluoreto.

A conversão de R5' em R5 ou interconversões de R5podem ser realizadas de maneira similar à indicada para aconversão de R6' em R6 ou interconversões de R6.

A conversão de R4' em R4 pode ser realizada devárias maneiras, por exemplo, por deslocamento de um grupohaloeto por fluoreto ou por fluoração de um derivadoorganometálico com uma fonte de flúor eletrofilico, como N-fluorobenzenossulfonimida, ou por decomposição de umtetrafluoroborato de diazônio.

Compostos de fórmula (II) são genericamenteconhecidos na literatura ou podem ser preparados por umagama de diferentes processos, por exemplo:

(a) deslocamento de um intermediário orto-fluoroou orto-cloro nitrobenzeno (XIII) com a amina (XIV), em queR4' é um grupo R4 conforme anteriormente definido, ou umgrupo conversível em R4, R5' é um grupo R5, conformeanteriormente definido, ou um grupo conversível em R5, R6' éum grupo R6, conforme anteriormente definido, ou um grupoconversível em R6, e P representa um grupo protetor denitrogênio, por exemplo, Boc, acetila, trifluoroacetila,etoxicarbonila, benziloxicarbonila, para fornecer (XXIII),seguido por redução do grupo nitro, ciclização usando-sefosgênio ou um equivalente de fosgênio, e desproteção donitrogênio de piperidina usando-se condições padronizadas daliteratura (Esquema 1).

ESQUEMA 1

<formula>formula see original document page 22</formula>Compostos de fórmula (XIII) são comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados por metodologiapadronizada. 0 composto (XIV), em que P = Boc, écomercialmente disponível;

(b) ciclização catalisada por metal de umintermediário (XV), seguida por desproteção do nitrogênio depiperidina, em que R4' é um grupo R4 conforme anteriormentedefinido, ou um grupo conversível em R4, R5' é um grupo R5,conforme anteriormente definido, ou um grupo conversível emR5, R6' é um grupo R6, conforme anteriormente definido, ou umgrupo conversível em R6, P representa um grupo protetor denitrogênio, por exemplo, Boc, acetila, trifluoroacetila,benziloxicarbonila, e Z representa um grupo removível, comobromo, iodo, cloro ou triflato. As condições de reação paraa ciclização de Buchwald são resumidas no Processo C. Auréia (XV) pode ser preparada usando-se qualquer um dosmétodos clássicos para formação de uréia, conforme ilustradono Esquema 2. Os materiais de partida para esse processo sãocomercialmente disponíveis ou podem ser preparados usando-semetodologia padronizada.ESQUEMA 2

<formula>formula see original document page 24</formula>

(c) rearranjo de Curtius de um intermediário(XVI), em que R4' é um grupo R4 conforme anteriormentedefinido, ou um grupo conversível em R4, R5' é um grupo R5,conforme anteriormente definido, ou um grupo conversível emR5, R6' é um grupo R6, conforme anteriormente definido, ou umgrupo conversível em R6, P representa um grupo protetor denitrogênio, por exemplo, Boc, acetila, trifluoroacetila,benziloxicarbonila, e R representa H ou um grupo C1-5alquila, por exemplo, metila ou etila, seguido porciclização intramolecular e desproteção do nitrogênio depiperidina (Esquema 3). Os materiais de partida de ácido ouéster antranílico (XVII) são comercialmente disponíveis oupodem ser preparados por metodologia padronizada. 0 materialde partida de piperidona (R = Boc ou benzila) écomercialmente disponível. 0 rearranjo de Curtius pode serefetuado usando-se as condições descritas para o processo E.

ESQUEMA 3

<formula>formula see original document page 25</formula>

(d) condensação de uma ortofenilenodiamina (VIII)com uma 3-alcoxicarbonil-4-piperidona (XX), em que R4' é umgrupo R4 conforme anteriormente definido, ou um grupoconversível em R4, R5' é um grupo R5, conforme anteriormentedefinido, ou um grupo conversível em R5, R6' é um grupo R6,conforme anteriormente definido, ou um grupo conversível emR6, P representa um grupo protetor de nitrogênio, porexemplo, Boc, acetila, trifluoroacetila, benziloxicarbonila,e R é um grupo C1-5 alquila (Esquema 4), por aquecimento emum solvente inerte a temperatura elevada, para fornecer ointermediário tetraidropiridina (XXI). A hidrogenação dadupla ligação e a desproteção do nitrogênio de piperidinapodem ser realizadas separada ou concomitantemente,dependendo da natureza precisa do grupo protetor P, parafornecer o produto desejado (II). Compostos de fórmula(VIII) são comercialmente disponíveis ou podem serpreparados por metodologia padronizada. Compostos de fórmula(XX) são comercialmente disponíveis ou podem ser preparadospor metodologia padronizada.

ESQUEMA 4

<formula>formula see original document page 26</formula>

(e) alquilação redutora de uma orto nitroanilina(XXII) com uma 4-piperidona. N-protegida (XVIII), em que R4'é um grupo R4 conforme anteriormente definido, ou um grupoconversível em R4, R5' é um grupo R5, conforme anteriormentedefinido, ou um grupo conversível em R5, R6' é um grupo R6,conforme anteriormente definido, ou um grupo conversível emR6, e P representa um grupo protetor de nitrogênio, porexemplo, Boc, acetila, trifluoroacetila, benziloxicarbonila,usando, por exemplo, triacetoxiboroidreto de sódio parafornecer o intermediário (XXIII). A redução do grupo nitro,seguida por ciclização e desproteção conforme acimadescrito, fornece o produto desejado (II) (Esquema 5).Compostos de fórmulas (XXII) e (XVIII) são comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados por metodologiapadronizada.

ESQUEMA 5

<formula>formula see original document page 27</formula>

(f) reação catalisada com metal entre a araina(XIV) e um composto de nitrobenzeno adequadamentesubstituído (XXIV) , em que R4' é um grupo R4 conformeanteriormente definido, ou um grupo conversível em R4, R5' égrupo protetor de nitrogênio, por exemplo, Boc, acetila,trifluoroacetila, benziloxicarbonila, e Z representa umgrupo removível, como bromo, iodo, cloro ou triflato(Esquema 6) . Esse processo gera intermediários de fórmula(XXIII), e as reações subseqüentes são similares às doEsquema 5. Compostos de fórmula (XXIV) são comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados por metodologiapadronizada. O composto (XIV), em que P = Boc, écomercialmente disponível.

um grupo R5, conforme anteriormente definido, ou um grupoconversível em R5, R6' é um grupo R6, conforme anteriormentedefinido, ou um grupo conversível em R6, P representa umESQUEMA 6

<formula>formula see original document page 28</formula>

(g) reação catalisada com metal entre a amina(XIV) e a anilina protegida (XXV) , em que R4' é um grupo R4conforme anteriormente definido, ou um grupo conversível emR4, R5' é um grupo R5, conforme anteriormente definido, ou umgrupo conversível em R5, R6' é um grupo R6, conformeanteriormente definido, ou um grupo conversível em R6, Prepresenta um grupo protetor de nitrogênio, por exemplo,Boc, acetila, trifluoroacetila, benziloxicarbonila, e Zrepresenta um grupo removível, como bromo, iodo, cloro outriflato, para fornecer o intermediário (XXVI) (Esquema 7).

A desproteção da anilina, seguida pela mesma seqüência dereação do Esquema 6 fornece o intermediário desejado (II) .Compostos de fórmula (XXV) são comercialmente disponíveis oupodem ser preparados por metodologia padronizada, porexemplo, halogenação orto no grupo anilina. 0 composto(XIV), em que P = Boc, é comercialmente disponível.ESQUEMA 7

<formula>formula see original document page 29</formula>

O composto de fórmula (III) é comercialmentedisponível.

Compostos de fórmula (IV) podem ser preparados porinúmeros processos diferentes, por exemplo:

(h) deslocamento de um intermediário orto-fluoroou orto-cloro nitrobenzeno (XIII) com a amina (XXVII) parafornecer o composto (XXVIII), em que R4' é um grupo R4conforme anteriormente definido, ou um grupo conversível emR4, R5' é um grupo R5, conforme anteriormente definido, ou umgrupo conversível em R5, R6' é um grupo R6, conformeanteriormente definido, ou um grupo conversível em R6, e Q éhidrogênio ou C1-6 alquila, seguido por redução do gruponitro usando-se condições padronizadas, por exemplo,hidrogenação sobre paládio ou níquel Raney (Esquema 8).Compostos de fórmula (XIII) são comercialmente disponíveisou podem ser preparados por metodologia padronizada.ESQUEMA 8

<formula>formula see original document page 30</formula>

(i) reação catalisada com metal da amina (XXVII)com o nitrobenzeno orto substituído (XXIX) para fornecer ocomposto (XXVIII), em que R4' é um grupo R4 conformeanteriormente definido, ou um grupo conversível em R4, R5' éum grupo R5, conforme anteriormente definido, ou um grupoconversível em R5, R6' é um grupo R6, conforme anteriormentedefinido, ou um grupo conversível em R6 (Esquema 9), e Q éhidrogênio ou Ci_6 alquila, seguido pelas mesmas reaçõesilustradas no Esquema 8. Compostos de fórmula (XXIX) sãocomercialmente disponíveis ou podem ser preparados pormetodologia padronizada.

ESQUEMA 9

<formula>formula see original document page 30</formula>(j) reação catalisada com metal da amina (XXVII)com o derivado anilina protegido (XXV) , em que R4' é umgrupo R4 conforme anteriormente definido, ou um grupoconversível em R4, R5' é um grupo R5, conforme anteriormentedefinido, ou um grupo conversível em R5, R6' é um grupo R6,conforme anteriormente definido, ou um grupo conversível emR6, Q é hidrogênio ou C1-6 alquila, e P representa um grupoprotetor de nitrogênio, como acetila, trifluoroacetila, Boc,ftalimida, para fornecer o composto (XXXI) (Esquema 10),seguido por desproteção do grupo anilina. Compostos defórmula (XXV) são comercialmente disponíveis ou podem serpreparados por metodologia padronizada.

ESQUEMA 10

<formula>formula see original document page 31</formula>

(k) alquilação redutora de uma orto nitroanilina(XXII) com a piperidona (XXXII) usando, por exemplo,triacetoxiboroidreto de sódio em diclorometano, parafornecer o intermediário (XXVIII) , em que R4'. é um grupo R4conforme anteriormente definido, ou um grupo conversível emR4, R5' é um grupo R5, conforme anteriormente definido, ou umgrupo conversível em R5, R6' é um grupo R6, conformeanteriormente definido, ou um grupo conversível em R6, e Q éhidrogênio ou Ci-6 alquila, usando, por exemplo,triacetoxiboroidreto de sódio em diclorometano para fornecero intermediário (XXVIII) (Esquema 11) . A redução do gruponitro usando, por exemplo, paládio sobre carbono ou níquelRaney fornece o intermediário (IV) desejado.

ESQUEMA 11

<formula>formula see original document page 32</formula>

Compostos de fórmula (V) são comercialmentedisponíveis, por exemplo, carbonil diimidazol, fosgênio,fosgênio em solução em tolueno, difosgênio, trifosgênio,cloroformato de fenila, carbonato de dietila.

Compostos de fórmula (VI) podem ser preparados porvários processos, por exemplo, a formação de uréia pode serconseguida conforme mostrado no Esquema 12 por:

• combinação das duas aminas (XXXIV) e (XXVII) comfosgênio ou um equivalente de fosgênio usando-secondições padronizadas. Equivalentes de fosgênioincluem carbonil diimidazol, difosgênio,trifosgênio, cloroformato de fenila;

• reação da amina (XXVII) com o isocianato (XXXV);

• reação da amina (XXXIV) com o isocianato (XXXVI);

Ambos os isocianatos (XXXV) e (XXXVI) podem serpreparados a partir das aminas correspondentes usando-semetodologias padronizadas para formação de isocianato, emque R4' é um grupo R4 conforme anteriormente definido, ou umgrupo conversível em R4, R5' é um grupo R5, conformeanteriormente definido, ou um grupo conversível em R5, R6' éum grupo R6, conforme anteriormente definido, ou um grupoconversível em R6, e Q é hidrogênio ou Ci_6 alquila.

ESQUEMA 12

<formula>formula see original document page 33</formula>

Catalisadores de paládio e cobre (VII) sãocomercialmente disponíveis ou podem ser preparados conformedescrito na literatura (veja referências no Processo C).

Compostos de fórmula (VIII) são comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados por vias conhecidas naliteratura, por exemplo, redução de um precursor mono oudinitrobenzeno.

Compostos de fórmula (IX) podem ser preparados poralquilação redutora da 3-alcoxicarbonil-4-piperidona comtetraidropiran-4-ona.

Compostos de fórmula (X) , em que R4' é um grupo R4conforme anteriormente definido, ou um grupo conversível emR4, R5' é um grupo R5, conforme anteriormente definido, ou umgrupo conversível em R5, R6' é um grupo R6, conformeanteriormente definido, ou um grupo conversível em R6, e Q éhidrogênio ou C1-6 alquila, podem ser preparados conformemostrado no Esquema 13. Alquilação redutora de um ácido ouéster antranílico (XVII) com cetona (XXXII), seguida, casoapropriado, por hidrólise do grupo éster.

ESQUEMA 13

Compostos de fórmula (XI) são comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados por processos daliteratura.

Compostos de fórmula (XII) podem ser preparadosconforme mostrado no Esquema 14, por alquilação redutora de(XXXVII), em que Z' representa Z ou um grupo conversível emZ com a cetona (III) , e Q = Η. A conversão de um grupohidróxi Z' em Z = cloro ou bromo pode ser realizada usando-se metodologia padronizada, por exemplo, tratamento comcloreto de tionila ou trifenilfosfina/tetrabrometo decarbono.

ESQUEMA 14

<formula>formula see original document page 35</formula>

O composto (XXVII), em que Q=H, pode serpreparado conforme mostrado no Esquema 15. A alquilaçãoredutora da amina comercialmente disponível (XXXVIII) comtetraidropiran-4-ona (III) usando, por exemplo,triacetoxiboroidreto de sódio em dicloroetano fornece ointermediário (XXXIX), que é desprotegido usando-se HCl emetanol ou ácido trifluoroacético, para fornecer a aminaprimária (XXVII).

ESQUEMA 15

<formula>formula see original document page 35</formula>

Espera-se que os compostos de fórmula (I) sejamúteis no tratamento de transtornos psicóticos ou prejuízocognitivo.

Os termos que descrevem as indicações aqui usadossão classificados no Manual Diagnóstico e Estatístico deTranstornos Mentais, 4a Edição, publicado pela AssociaçãoAmericana de Psiquiatria (DSM-IV) e/ou na ClassificaçãoInternacional de Doenças, 10a Edição (CID-10). Os váriossubtipos de transtornos aqui mencionados são consideradoscomo parte da presente invenção. Os números entre parêntesesdepois das doenças relacionadas abaixo se referem ao códigode classificação do DSM-IV.

Dentro do contexto da presente invenção, o termotranstorno psicótico inclui esquizofrenia, incluindo ossubtipos tipo paranóide (295.30), tipo desorganizado(295.10), tipo catatônico (295.20), tipo indiferenciado(295.90) e tipo residual (295.60); transtornoesquizofreniforme (295.40); transtorno esquizoafetivo(295.70), incluindo os subtipos tipo bipolar e tipodepressivo; transtorno delirante (297.1), incluindo ossubtipos tipo erotomaníaco, tipo grandioso, tipo ciumento,tipo persecutório, tipo somático, tipo misto e tipoinespecifico; transtorno psicótico breve (298.8); transtornopsicótico compartilhado (297.3); transtorno psicótico devidoa uma condição clínica geral, incluindo os subtipos comdelírio e com alucinações; transtorno psicótico induzido porsubstâncias, incluindo os subtipos com delírio (293.81) ecom alucinações (293.82); e transtorno psicótico sem outrasespecificações (298.9);

Depressão e transtornos do humor, incluindoepisódio depressivo maior, episódio maníaco, episódio mistoe episódio hipomaníaco; transtornos depressivos, incluindotranstorno depressivo maior, transorno distimico (300.4),transtorno depressão sem outras especificações (311);transtornos bipolares, incluindo transtorno bipolar I,transtorno bipolar II (episódios depressivos maioresrecorrentes com episódios hipomaniacos) (296.89), transtornociclotimico (301.13) e transtorno bipolar sem outrasespecificações (296.80); outros transtornos do humor,incluindo transtorno do humor devido a uma condição clinicageral (293.83), que inclui os subtipos com característicasdepressivas, com episódio do tipo depressivo maior, comcaracterísticas maníacas e com características mistas,transtorno do humor induzido por substâncias (incluindo ossubtipos com características depressivas, comcaracterísticas maníacas e com características mistas) etranstorno do humor sem outras especificações (296.90);

Transtornos de ansiedade, incluindo transtorno deansiedade social, ataque de pânico, agorafobia, transtornode pânico, agorafobia sem histórico de transtorno de pânico(300.22), fobia específica (300.29), incluindo os subtipostipo animal, tipo ambiente natural, tipo sangue-injeção-lesâo, tipo situacional e outros tipos, fobia social(300.23), transtorno obsessivo-compulsivo (300.3),transtorno de estresse pós-traumático (309.81), transtornode estresse agudo (308.3), transtorno de ansiedadegeneralizada (300.02), transtorno de ansiedade devido a umacondição clínica geral (293.84), transtorno de ansiedadeinduzido por substância e transtorno de ansiedade sem outrasespecificações (300.00);Transtornos relacionados a substâncias, incluindotranstornos de uso de substância, como dependência desubstância, desejo de substância e abuso de substância;transtornos induzidos por substância, como intoxicação porsubstância, abstinência de substância, delírio induzido porsubstância, demência persistente induzida por substância,transtorno amnésico persistente induzido por substância,transtorno psicótico induzido por substância, transtorno dohumor induzido por substância, transtorno de ansiedadeinduzido por substância, disfunção sexual induzida porsubstância, transtorno do sono induzido por substância etranstorno de percepção persistente alucinogênico(flashbacks); transtornos relacionados ao álcool, comodependência de álcool (303.90), abuso de álcool (305.00),intoxicação por álcool (303.00), abstinência de álcool(291.81), delírio por intoxicação alcoólica, delírio porabstinência de álcool, demência persistente induzida porálcool, transtorno amnésico persistente induzido por álcool,transtorno psicótico induzido por álcool, transtorno dohumor induzido por álcool, transtorno de ansiedade induzidopor álcool, disfunção sexual induzida por álcool, transtornodo sono induzido por álcool e transtorno relacionado aoálcool sem outras especificações (291.9); transtornosrelacionados a anfetamina (ou do tipo anfetamina), comodependência de anfetamina (304.40), abuso de anfetamina(305.70), intoxicação por anfetamina (292.89), abstinênciade anfetamina (292.0), delírio de intoxicação poranfetamina, transtorno psicótico induzido por anfetamina,transtorno de humor induzido por anfetamina, transtorno deansiedade induzido por anfetamina, disfunção sexual induzidapor anfetamina, transtorno do sono induzido por anfetamina etranstorno relacionado a anfetamina sem outrasespecificações (292.9); transtornos relacionados a cafeína,como intoxicação por cafeína (305.90), transtorno deansiedade induzido por anfetamina, transtorno do sonoinduzido por cafeína e transtorno relacionado a cafeína semoutras especificações (292.9); transtornos relacionados aCannabis, como dependência de Cannabis (304.30), abuso deCannabis (305.20), intoxicação por Cannabis (292.89),delírio de intoxicação por Cannabis, transtorno psicóticoinduzido por Cannabis, transtorno de ansiedade induzido porCannabis e transtorno relacionado a Cannabis sem outrasespecificações (292.9); transtornos relacionados a cocaína,como dependência de cocaína (304.20), abuso de cocaína(305.60), intoxicação por cocaína (292.89), abstinência decocaína (292.0), delírio de intoxicação por cocaína,transtorno psicótico induzido por cocaína, transtorno dehumor induzido por cocaína, transtorno de ansiedade induzidopor cocaína, disfunção sexual induzida por cocaína,transtorno do sono induzido por cocaína e transtornorelacionado à cocaína sem outras especificações (292.9);transtornos relacionados a alucinógenos, como dependência dealucinógeno (304.50), abuso de alucinógeno (305.30),intoxicação por alucinógeno (292.89), transtorno depercepção persistente por alucinógeno (flashbacks) (292.89),delírio de intoxicação por alucinógeno, transtorno psicóticoinduzido por alucinógeno, transtorno do humor induzido poralucinógeno, transtorno de ansiedade induzido poralucinógeno e transtorno relacionado a alucinógeno semoutras especificações (292.9); transtornos relacionados ainalantes, como dependência de inalante (304.60), abuso deinalatente (305.90), intoxicação por inalatente (292.89),delírio de intoxicação por inalante, demência persistenteinduzida por inalante, transtorno psicótico induzido porinalante, transtorno do humor induzido por inalante,transtorno de ansiedade induzido por inalante e transtornorelacionado a inalante sem outras especificações (292.9);transtornos relacionados a nicotina, como dependência denicotina (305.1), abstinência de nicotina (292.0) etranstorno relacionado a nicotina sem outras especificações(292.9); transtornos relacionados a opiáceos, comodependência de opiáceo (304.00), abuso de opiáceo (305.50),intoxicação por opiáceo (292.89), abstinência de opiáceo(292.0), delírio de intoxicação por opiáceo, transtornopsicótico induzido por opiáceo, transtorno do humor induzidopor opiáceo, disfunção sexual induzida por opiáceo,transtorno do sono induzido por opiáceo e transtornorelacionado a opiáceo sem outras especificações (292.9);transtornos relacionados a fenciclidina (ou do tipofenciclidina), como dependência de fenciclidina (304.60),abuso de fenciclidina (305.90), intoxicação por fenciclidina(292.89), delírio de intoxicação por fenciclidina,transtorno psicótico induzido por fenciclidina, transtornodo humor induzido por fenciclidina, transtorno de ansiedadeinduzido por fenciclidina e transtorno relacionado afenciclidina sem outras especificações (292.9); transtornosrelacionados a sedativos, hipnóticos ou ansioliticos, comodependência de sedativos, hipnóticos ou ansioliticos(304.10), abuso de sedativos, hipnóticos ou ansioliticos(305.40), intoxicação por sedativos, hipnóticos ouansioliticos (292.89), abstinência de sedativos, hipnóticosou ansioliticos (292.0), delírio de intoxicação porsedativos, hipnóticos ou ansioliticos, delírio deabstinência de sedativos, hipnóticos ou ansioliticos,demência persistente por sedativos, hipnóticos ouansioliticos, transtorno amnésico persistente por sedativos,hipnóticos ou ansioliticos, transtorno psicótico induzidopor sedativos, hipnóticos ou ansioliticos, transtorno dohumor induzido por sedativos, hipnóticos ou ansioliticos,transtorno de ansiedade induzido por sedativos, hipnóticosou ansioliticos, disfunção sexual induzida por sedativos,hipnóticos ou ansioliticos, transtorno do sono induzido porsedativos, hipnóticos ou ansioliticos e transtornorelacionado a sedativos, hipnóticos ou ansioliticos semoutras especificações (292.9); transtorno relacionado apolissubstâncias, como dependência de polissubstâncias(304.80); e outros transtornos relacionados a substâncias(ou desconhecidos), como esteróides anabolizantes, inalantesde nitrato e óxido nítrico;

Transtornos do sono, incluindo transtornos do sonoprimários, como dissônias, como insônia primária (307.42),hipersônia primária (307.44), narcolepsia (347), transtornosdo sono relacionados à respiração (780.59), transtorno dosono pelo ritmo circadiano (307.45) e dissônia sem outrasespecificações (307.47); transtornos do sono primários, comoparassônias, como transtorno de pesadelo (307.47),transtorno do terror noturno (307.46), transtorno desonambulismo (307.46) e parassônias sem outrasespecificações (307.47); transtornos do sono relacionados aoutro transtorno mental, como insônia relacionada a outrotranstorno mental (307.42) e hipersônia relacionada a outrotranstorno mental (307.44); transtorno do sono devido a umacondição clinica geral; e transtorno do sono induzido porsubstância, incluindo os subtipos tipo insônia, tipohipersônia, tipo parassônia e tipo misto;

Transtornos alimentares, como anorexia nervosa(307.1), incluindo os subtipos tipo restritivo e tipocompulsão alimentar/vômitos; bulimia nervosa (307.51),incluindo os subtipos tipo vômitos e tipo sem vômitos;obesidade; transtorno alimentar compulsivo; e transtornoalimentar sem outras especificações (307.50);

Transtorno autistico (299.00); transtorno dedéficit de atenção/hiperatividade, incluindo os subtipostipo combinado do transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (314.01), transtorno predominantementedesatento do déficit de atenção/hiperatividade (314.00),tipo hiperativo/impulsivo do transtorno de déficit deatenção/hiperatividade (314.01) e transtorno de déficit deatenção/hiperatividade sem outras especificações (314.9);transtorno hipercinético; transtornos de comportamentodisruptivo, como transtornos de conduta, incluindo ossubtipos tipo de inicio na infância (321.81), tipo de iniciona adolescência (312.82) e inicio inespecifico (312.89),transtorno oposicional desafiador (313.81) e transtornocomportamento disruptivo sem outras especificações; etranstornos de tiques, como transtorno de Tourette (307.23);

Transtornos de personalidade, incluindo ossubtipos transtorno de personalidade paranóide (301.0),transtorno de personalidade esquizotipica (301.22),transtorno de personalidade anti-social (301.7), transtornode personalidade limítrofe (301.83), transtorno depersonalidade histriônica (301.50), transtorno depersonalidade narcisística (301.81), transtorno depersonalidade evitante (301.82), transtorno de personalidadedependente (301.6), transtorno de personalidade obsessivo-compulsivo (301.4) e transtorno de personalidade sem outrasespecificações; e

Disfunções sexuais, incluindo transtornos dodesejo sexual, como transtorno de desejo sexual hipoativo(302.71) e transtorno de aversão sexual (302.79);transtornos da excitação sexual, como transtorno daexcitação sexual feminina (302.72) e transtorno erétilmasculino (302.72); transtornos orgásmicos, como transtornoorgásmico feminino (302.73), transtorno orgásmico masculino(302.74) e ejaculação precoce (302.75); transtorno de dorsexual, como dispareunia (302.76) e vaginismo (306.51);disfunção sexual sem outras especificações (302.70);parafilias, como exibicionismo (302.4), fetichismo (302.81),frotteurismo (302.89), pedofilia (302.2), masoquismo sexual(302.83), sadismo sexual (302.84), fetichismo transvéstico(302.3), voyeurismo (302.82) e parafilia sem outrasespecificações (302.9); transtornos de identidade de gênero,como transtorno de identidade de gênero em crianças (302.6)e transtorno de identidade de gênero em adolescentes ouadultos (302.85); e transtorno sexual sem outrasespecificações (302.9).

Também se espera que os compostos de fórmula (I)sejam úteis para o tratamento da cognição, incluindo tanto otratamento de prejuízo cognitivo por si mesmo, quanto otratamento de prejuízo cognitivo em outras doenças, comoesquizofrenia, transtorno bipolar, depressão, outrostranstornos psiquiátricos e condições psicóticas associadasao prejuízo cognitivo.

Dentro do contexto da presente invenção, o termoprejuízo cognitivo inclui, por exemplo, prejuízo de funçõescognitivas, incluindo atenção, orientação, transtornos deaprendizagem, memória (isto é, transtornos de memória,amnésia, transtornos amnésicos, síndrome de amnésia globaltransitória e prejuízo da memória associado à idade) efunção de linguagem; prejuízo cognitivo como resultado deacidente vascular cerebral, doença de Alzheimer, doença deHuntington, doença de Pick, demência relacionada a AIDS ououtros estados de demência, como demência por múltiplosinfartos, demência alcoólica, demência relacionada ahipotireoidismo e demência associada a outros transtornosdegenerativos, como atrofia cerebelar e esclerose lateralamiotrófica; outras condições agudas e subagudas que possamcausar declínio cognitivo, como delírio ou depressão(estados de pseudo-demência), trauma, trauma encefálico,declínico cognitivo relacionado à idade, acidente vascularcerebral, neurodegeneração, estados induzidos por drogas,agentes neurotóxicos, prejuízo cognitivo leve, prejuízocognitivo relacionado à idade, prejuízo cognitivorelacionado a autismo, síndrome de Down, déficit cognitivorelacionado a psicose e transtornos cognitivos relacionadosa tratamento pós-eletroconvulsivo; e transtornosdiscinéticos, como doença de Parkinson, parkinsonismoinduzido por neurolépticos e discinesias tardias.

A terapia da presente invenção também pode serusada como um intensif icador da memória e/ou cognição emseres humanos saudáveis sem nenhum déficit cognitivo e/ou dememória.

Em um aspecto adicional, portanto, a invençãoapresenta um composto de fórmula (I) conforme acima descritoou seu sal ou solvato para uso em terapia.

Em outro aspecto, a invenção apresenta um compostode fórmula 91) ou seu sal ou solvato para uso no tratamentode uma condições que requeira agonismo de um receptormuscarínico Mi.

Em outro aspecto, a invenção apresenta um compostode fórmula (I) conforme acima descrito ou seu sal ou solvatopara uso no tratamento de um transtorno psicótico. Ainvenção também apresenta um composto de fórmula (I)conforme acima descrito ou seu sal ou solvato para uso notratamento de prejuízo cognitivo.

Em outro aspecto, a invenção apresenta o uso de umcomposto de fórmula (I) conforme acima descrito ou seu salou solvato na fabricação de um medicamento para o tratamentode uma condição que requeira agonismo do receptormuscarinico Mi.

Em outro aspecto, a invenção apresenta o uso de umcomposto de fórmula (I) conforme acima descrito ou seu salou solvato na fabricação de um medicamento para o tratamentode um transtorno psicótico. A invenção também apresenta ouso de um composto de fórmula (I) conforme acima descrito ouseu sal ou solvato na fabricação de um medicamento para otratamento de prejuízo cognitivo.

Em outro aspecto, a invenção apresenta um métodode tratamento de uma condição que requeira agonismo de umrecepto muscarínio Mi, que compreende a administração a ummamífero necessitado de uma quantidade eficaz de um compostode fórmula (I) conforme acima descrito ou seu sal ousolvato.

Em outro aspecto, a invenção apresenta um métodode tratamento de um transtorno psicótico, que compreende aadministração a um mamífero necessitado de uma quantidadeeficaz de um composto de fórmula (I) conforme acima descritoou seu sal ou solvato. A invenção também apresenta um métodode tratamento de prejuízo cognitivo, que compreende aadministração a um mamífero necessitado de uma quantidadeeficaz de um composto de fórmula (I) conforme acima descritoou seu sal ou solvato.Os compostos de fórmula (I) e seus sais e solvatostambém podem ser adequados para combinação com outrassubstâncias ativas, como antipsicóticos típicos e atípicos,estabilizadores do humor, antidepressivos, ansiolíticos,fármacos para efeitos colaterais extrapiramidais eintensificadores cognitivos, para proporcionar um melhortratamento de transtornos psicóticos.

As terapias de combinação da invenção são, porexemplo, administradas de maneira adjunta. Administraçãoadjunta significa a administração coincidente ou superpostade cada um dos componentes na forma de composições oudispositivos farmacêuticos separados. Esse regime deadministração terapêutica de dois ou mais agentesterapêuticos é chamado genericamente por aqueles versados natécnica e aqui como administração terapêutica adjunta;também é conhecida como administração terapêutica aditiva.Qualquer um dos e todos os regimes de tratamento em que umpaciente receba a administração terapêutica separada, mascoincidente ou superposta dos compostos de fórmula (I) ouseu sal ou solvato e pelo menos um agente antipsicótico, umestabilizador do humor, um antidepressivo, um ansiolítico,um fármaco para efeitos colaterais extrapiramidais ou umintensificador cognitivo estão dentro do âmbito da presenteinvenção. Em uma modalidade de administração terapêuticaadjunta conforme aqui descrita, um paciente é tipicamenteestabilizado com uma administração terapêutica de um ou maisdos componentes durante um período de tempo e, então, recebea administração do outro componente. Os compostos de fórmula(I) ou seu sal ou solvato podem ser administrados comotratamento terapêutico adjunto a pacientes que estejamrecebendo a administração de pelo menos um agenteantipsicótico, um estabilizador do humor, um antidepressivo,um ansiolitico, um fármaco para efeitos colateraisextrapiramidais ou um intensificador cognitivo, mas o âmbitoda invenção também inclui a administração terapêuticaadjunta de pelo menos um agente antipsicótico, umestabilizador do humor, um antidepressivo, um ansiolitico,um fármaco para efeitos colaterais extrapiramidais ou umintensificador cognitivo a pacientes que estejam recebendo aadministração de compostos de fórmula (I) ou seu sal ousolvato.

As terapias de combinação da invenção também podemser administradas simultaneamente. Administração simultâneasignifica um regime de tratamento em que os componentesindividuais sejam administrados juntos, na forma de umaúnica composição ou dispositivo farmacêutico compreendendoou contendo ambos os componentes, ou como composições oudispositivos separados, cada um compreendendo um doscomponentes, administrados simultaneamente. Essascombinações dos componentes individuais separados paracombinação simultânea podem ser apresentadas na forma de umkit de partes.

Em um aspecto adicional, portanto, a invençãoapresenta um método de tratamento de um transtorno psicóticopor administração terapêutica adjunta dos compostos defórmula (I) ou seu sal ou solvato a um paciente que receba aadministração terapêutica de pelo menos um agenteantipsicótico. Em um aspecto adicional, a invenção apresentao uso de compostos de fórmula (I) ou seu sal ou solvato nafabricação de um medicamento para administração terapêuticaadjunta para o tratamento de um transtorno psicótico em umpaciente que receba a administração terapêutica de pelomenos um agente antipsicótico. A invenção também apresentacompostos de fórmula (I) ou seu sal ou solvato para uso naadministração terapêutica adjunta para o tratamento de umtranstorno psicótico em um paciente que receba aadministração terapêutica de pelo menos um agenteantipsicótico.

Em um aspecto adicional, a invenção apresenta ummétodo de tratamento de um transtorno psicótico poradministração terapêutica adjunta de pelo menos um agenteantipsicótico a um paciente que receba a administraçãoterapêutica de compostos de fórmula (I) ou seu sal ousolvato. Em um aspecto adicional, a invenção apresenta o usode pelo menos um agente antipsicótico na fabricação de ummedicamento para administração terapêutica adjunta para otratamento de um transtorno psicótico em um paciente quereceba a administração terapêutica de compostos de fórmula(I) ou seu sal ou solvato. A invenção também apresenta pelomenos um agente antipsicótico para administração terapêuticaadjunta para o tratamento de um transtorno psicótico em umpaciente que receba a administração terapêutica de compostosde fórmula (I) ou seu sal ou solvato.

Em um aspecto adicional, a invenção apresenta ummétodo de tratamento de um transtorno psicótico poradministração terapêutica simultânea de compostos de fórmula(I) ou seu sal ou solvato, em combinação com pelo menos umagente antipsicótico. A invenção também apresenta o uso deuma combinação de compostos de fórmula (I) ou seu sal ousolvato e pelo menos um agente antipsicótico na fabricaçãode um medicamento para administração terapêutica simultâneano tratamento de um transtorno psicótico. A invenção tambémapresenta o uso de compostos de fórmula (I) ou seu sal nafabricação de um medicamento para administração terapêuticasimultânea com pelo menos um agente antipsicótico notratamento de um transtorno psicótico. A invenção tambémapresenta compostos de fórmula (I) ou seu sal para uso naadministração terapêutica simultânea com pelo menos umagente antipsicótico no tratamento de um transtornopsicótico. A invenção também apresenta o uso de pelo menosum agente antipsicótico na fabricação de um medicamento paraadministração terapêutica simultânea com compostos defórmula (I) ou seu sal no tratamento de um transtornopsicótico.

Em um aspecto adicional, a invenção apresenta umkit de partes para uso no tratamento de um transtornopsicótico, compreendendo uma primeira forma de dosagemcompreendendo compostos de fórmula (I) ou seu sal ou solvatoe uma ou mais formas de dosagem adicionais compreendendo umagente antipsicótico para administração terapêuticasimultânea.

Em outro aspecto, a invenção apresenta um métodode tratamento de um transtorno psicótico por administraçãoterapêutica adjunta de um composto da presente invenção a umpaciente que receba a administração terapêutica de umingrediente ativo selecionado do grupo que consiste em: umestabilizador do humor, um antidepressivo, um ansiolitico,um fármaco para efeitos colaterais extrapiramidais e umintensificador cognitivo.

Em um aspecto adicional, a invenção apresenta ouso de um composto da presente invenção na fabricação de ummedicamento para administração terapêutica adjunta para otratamento de um transtorno psicótico em um paciente quereceba a administração terapêutica de um ingrediente ativoselecionado do grupo que consiste em: um estabilizador dohumor, um antidepressivo, um ansiolitico, um fármaco paraefeitos colaterais extrapiramidais e um intensificadorcognitivo.

A invenção também apresenta o uso de um compostoda presente invenção na administração terapêutica adjuntapara o tratamento de um transtorno psicótico em um paciente que receba a administração terapêutica de um ingredienteativo selecionado do grupo que consiste em: um estabilizadordo humor, um antidepressivo, um ansiolitico, um fármaco paraefeitos colaterais extrapiramidais e um intensificadorcognitivo.

A invenção também apresenta o uso de um compostoda presente invenção para uso para administração terapêuticaadjunta para o tratamento de um transtorno psicótico em umpaciente que receba a administração terapêutica de umingrediente ativo selecionado do grupo que consiste em: umestabilizador do humor, um antidepressivo, um ansiolitico,um fármaco para efeitos colaterais extrapiramidais e umintensificador cognitivo.

Em um aspecto adicional, a invenção apresenta ummétodo de tratamento de um transtorno psicótico pelaadministração terapêutica adjunta de um ingrediente ativoselecionado do grupo que consiste em: um estabilizador dohumor, um antidepressivo, um ansiolitico, um fármaco paraefeitos colaterais extrapiramidais e um intensificadorcognitivo a um paciente que receba a administraçãoterapêutica de um composto da invenção.

Em um aspecto adicional, a invenção apresenta ouso de um ingrediente ativo selecionado do grupo queconsiste em: um estabilizador do humor, um antidepressivo,um ansiolitico, um fármaco para efeitos colateraisextrapiramidais e um intensificador cognitivo na fabricaçãode um medicamento para administração terapêutica adjuntapara o tratamento de um transtorno psicótico em um pacienteque receba a administração terapêutica de um composto dapresente invenção.

A invenção também apresenta o uso de umingrediente ativo selecionado do grupo que consiste em: umestabilizador do humor, um antidepressivo, um ansiolitico,um fármaco para efeitos colaterais extrapiramidais e umintensificador cognitivo na fabricação de um medicamentopara o tratamento de um transtorno psicótico em um pacienteque receba a administração terapêutica de um composto dapresente invenção.

Em um aspecto adicional, a invenção apresenta ummétodo de tratamento de um transtorno psicótico poradministração terapêutica simultânea de um composto dapresente invenção em combinação com um ingrediente ativoselecionado do grupo que consiste em: um estabilizador dohumor, um antidepressivo, um ansiolitico, um fármaco paraefeitos colaterais extrapiramidais e um intensificadorcognitivo.

A invenção também apresenta o uso de umacombinação de um composto da presente invenção e umingrediente ativo selecionado do grupo que consiste em: umestabilizador do humor, um antidepressivo, um ansiolitico,um fármaco para efeitos colaterais extrapiramidais e umintensificador cognitivo na fabricação de um medicamentopara administração terapêutica simultânea no tratamento deum transtorno psicótico.

A invenção também apresenta o uso de umacombinação de um composto da presente invenção e umngrediente ativo selecionado do grupo que consiste em: umestabilizador do humor, um antidepressivo, um ansiolitico,um fármaco para efeitos colaterais extrapiramidais e umintensificador cognitivo para administração terapêuticasimultânea no tratamento de um transtorno psicótico.

A invenção também apresenta o uso de um compostoda presente invenção na fabricação de um medicamento paraadministração terapêutica simultânea com um ingredienteativo selecionado do grupo que consiste em: um estabilizadordo humor, um antidepressivo, um ansiolitico, um fármaco paraefeitos colaterais extrapiramidais e um intensificadorcognitivo no tratamento de um transtorno psicótico.

A invenção também apresenta o uso de um compostoda presente invenção para administração terapêuticasimultânea com um ingrediente ativo selecionado do grupo queconsiste em: um estabilizador do humor, um antidepressivo,um ansiolitico, um fármaco para efeitos colateraisextrapiramidais e um intensificador cognitivo no tratamentode um transtorno psicótico.

A invenção também apresenta um composto dapresente invenção para uso na administração terapêuticasimultânea com um ingrediente ativo selecionado do grupo queconsiste em: um estabilizador do humor, um antidepressivo,um ansiolitico, um fármaco para efeitos colateraisextrapiramidais e um intensificador cognitivo no tratamentode um transtorno psicótico.

A invenção também apresenta o uso de umingrediente ativo selecionado do grupo que consiste em: umestabilizador do humor, um antidepressivo, um ansiolitico,um fármaco para efeitos colaterais extrapiramidais e umintensificador cognitivo na fabricação de um medicamentopara administração terapêutica simultânea com um composto dapresente invenção no tratamento de um transtorno psicótico.

A invenção também apresenta o uso de umingrediente ativo selecionado do grupo que consiste em: umestabilizador do humor, um antidepressivo, um ansiolitico,um fármaco para efeitos colaterais extrapiramidais e umintensificador cognitivo para administração terapêuticasimultânea com um composto da presente invenção notratamento de um transtorno psicótico.

Em um aspecto adicional, a invenção apresenta umkit de partes para uso no tratamento de um transtornopsicótico, compreendendo uma primeira forma de dosagemcompreendendo um composto da presente invenção e uma ou maisformas de dosagem adicionais, cada uma compreendendo umingrediente ativo selecionado do grupo que consiste em: umestabilizador do humor, um antidepressivo, um ansiolitico,um fármaco para efeitos colaterais extrapiramidais e umintensificador cognitivo para administração terapêuticasimultânea.

Exemplos de fármacos antipsicóticos que podem serutilizados na presente invenção incluem, mas não se limitama: bloqueadores do canal de sódio; antagonistas mistos dosreceptores de 5HT/dopamina; moduladores positivos de mGluR5;antagonistas de D3; antagonistas de 5HT6; moduladores alfa-7nicotinicos. inibidores do transportador de glicina GlyTl;agonista parcial de D2/antagonista de D3/antagonista de H3;moduladores de AMPA; antagonistas de NK3, como osanetant etalnetant; um antipsicótico atípico, por exemplo, clozapina,olanzapina, risperidona, quetiapina, aripirazol, ziprasidonae amisulprida; butirofenonas, como haloperidol, pimozida edroperidol; fenotiazinas, como clorpromazina, tioridazina,mesoridazina, trifluoperazina, perfenazina, flufenazina,tiflupromazina, proclorperazina e acetofenazina;

tioxantenos, como tiotixeno e clorprotixeno;tienobenzodiazepinas; dibenzodiazepinas; benzisoxazóis;dibenzotiazepinas; imidazolidinonas; benzitiazolil-piperazinas; triazina, como lamotrigina; dibenzoxazepinas,como loxapina; diidroindolonas, como molindona; aripirazol;e seus derivados que tenham atividade antipsicótica.

Exemplos de marcas e fornecedores de fármacosantipsicóticos selecionados que podem ser adequados para usona presente invenção são os seguintes: clozapina (disponívelsob a marca CLOZARIL®, na Mylan, Zenith Goldline, UDL,Novartis); olanzapina (disponível sob a marca ZYPREXA®, daLilly); ziprasidona (disponível sob a marca GEODON®, daPfizer); risperidona (disponível sob a marca RISPERDAL®, daJanssen); fumarato de quetiapina (disponível sob a marcaSEROQUEL®, da AstraZeneca); sertindol (disponível sob amarca SERLECT®); amisulprida (disponível sob a marcaSOLΙΟΝ®; da Sanofi-Synthelabo); haloperidol (disponível soba marca HALDOL®, da Ortho-McNeil); decanoato de haloperidol(disponível sob a marca HALDOL decanoate®); Iactato dehaloperidol (disponível sob as marcas HALDOL® e INTENSOL®);clorpromazina (disponível sob a marca THORAZINE®, daSmithKline Beecham (GSK)); flufenazina (disponível sob amarca PROLIXIN®, da Apothecon, Copley, Schering, Teva eAmerican Pharmaceutical Partners, Pasadena); decanoato deflufenazina (disponível sob a marca PROLIXIN decanoate®);enantato de flufenazina (disponível sob a marca PROLIXIN®);cloridrato de flufenazina (disponível sob a marcaPROLIXIN®); tiotixeno (disponível sob a marca NAVANE®, daPfizer); cloridrato de tiotixeno (disponível sob a marcaNAVANΕ®); trifluoperazina (dicloridrato de 10-[3-(4-metil-l-piperazinil) propil] - 2 - (trifluorometil) fenotiazina,disponível sob a marca STELAZINE®, da SmithKline Beckman)perfenazina (disponível sob a marca TRILAFON®, da Schering);perfenazina e cloridrato de amitriptilina (disponível sob amarca ETRAFON TRILAFON®); tioridazina (disponível sob amarca MELLARIL®, da Novartis, Roxane, HiTech, Teva eAlpharma); molindona (disponível sob a marca MOBAN®, daEndo); cloridrato de molindona (disponível sob a marcaMOBAN®) ; Ioxapina (disponível sob a marca LOXITANE®; daWatson); cloridrato de loxapina (disponível sob a marcaLOXITANE®) ; e succinato de loxapina (disponível sob a marcaLOXITANE®) ; Além disso, podem-se usar benperidol(Gilanimon®), perazina (Taxilan®) ou melperona (Eunerpan®).

Outros fármacos antipsicóticos adequados incluempromazina (disponível sob a marca SPARINE®),triflurpromazina (disponível sob a marca VESPRIN®),clorprotixeno (disponível sob a marca TARACTAN®), droperidol(disponível sob a marca INAPSINE®), acetofenazina(disponível sob a marca TINDAL®), proclorperazina(disponível sob a marca COMPARINE®), metotrimeprazina(disponível sob a marca NOZINAN®), pipotiazina (disponívelsob a marca PIPOTRIL®), iloperidona, pimozida e flupentixol.

Os fármacos antipsicóticos relacionados acima pelamarca também estão disponíveis em outros fornecedores sobuma marca diferente.

Em um aspecto adicional da invenção, agentesantipsicóticos adequados incluem olanzapina, risperidona,quetiapina, aripiprazol, haloperidol, clozapina,ziprasidona, talnetant e osanetant.

Estabilizadores do humor que podem ser usados naterapia da presente invenção incluem litio, valproato desódio/ácido valpróico/divalproex, carbamazepina,lamotrigina, gabapentina, topiramato, oxcarbazepina etiagabina.

Fármacos antidepressivos que podem ser usados naterapia da presente invenção incluem antagonistas daserotonina, antagonistas de CRF-I, antagonistas duplosinibidor da Cox-2/SSRI; inibidores triplos da recaptação dedopamina/noradrenalina/serotonina; antagonistas de NKl;antagonistas duplos de NKl e NK2; antagonistas duplos deNK1/SSRI; antagonistas de NK2; agonistas de serotonina (comorauwolscina, yohimbina e metoclopramida); inibidores darecaptação de serotonina (como citalopram, escitalopram,fluoxetina, fluvoxamina, femoxetina, indalpina, zimeldina,paroxetina e sertralina); inibidores duplos da recaptação deserotonina/noradrenalina (como venlafaxina, reboxetina,duloxetina e milnacipran); inibidores da recaptação denoradrenalina (como reboxetina); antidepressivos triciclicos(como amitriptilina, clomipramina, imipramina, maprotilina,nortriptilina e trimipramina); inibidores da monoaminaoxidase (como isocarboxazida, moclobemida, fenelzina etranilcipromina); antagonistas de 5HT3 (como, por exemplo,ondansetron e granisetron); e outros (como bupropiona,amineptina, radafaxina, mianserina, mirtazapina, nefazodonae trazodona).Ansiolíticos que podem ser usados na terapia dapresente invenção incluem antagonistas de Vlb, antagonistasde 5HT7 e benzodiazepinas, como alprazolam e lorazepam.

Fármacos para efeitos colaterais extrapiramidaisque podem ser usados na terapia da presente invenção incluemanticolinérgicos (como benztropina, biperiden, prociclidinae triexifenidil), anti-histaminicos (como difenidramina) edopaminérgicos (como amantadina).

Intensificadores cognitivos que podem ser usadosna terapia da presente invenção incluem, por exemplo,inibidores da colinesterase (como tacrina, donepezil,rivastigmina e galantamina), antagonistas de H3 e agonistasmuscarinicos de Mi (como cevimelina).

Em uma modalidade, o ingrediente ativo para uso nacombinação com um composto da presente invenção é umantipsicótico atipico, por exemplo, clozapina, olanzapina,risperidona, quetiapina, aripirazol, ziprasidona ouamisulprida.

Em uma modalidade, o ingrediente ativo para uso emcombinação com um composto da presente invenção é umantipsicótico típico, por exemplo, clorpromazina,tioridazina, mesoridazina, flufenazina, perfenazina,proclorperazina, trifluorperazina, tiotixina, haloperidol,triflurpromazina, pimozida, droperidol, clorprotixeno,molindona ou loxapina.

Em outra modalidade, o ingrediente ativo para usoem combinação com um composto da presente invenção é umestabilizador do humor, por exemplo, lítio, valproato desódio/ácido valpróico/divalproex, carbamazepina,lamotrigina, gabapentina, topiramato, oxcarbazepina outiagabina.

Em outra modalidade, o ingrediente ativo para usoem combinação com um composto da presente invenção é umantidepressivo, por exemplo, um agonista de serotonina (comorauwolscina, yohimbina e metoclopramida); um inibidor darecaptação de serotonina (como citalopram, escitalopram,fluoxetina, fluvoxamina, femoxetina, indalpina, zimeldina,paroxetina e sertralina); um inibidor duplo da recaptação deserotonina/noradrenalina (como venlafaxina, reboxetina,duloxetina e milnacipran); um inibidor da recaptação denoradrenalina (como reboxetina); um antidepressivotriciclico (como amitriptilina, clomipramina, imipramina,maprotilina, nortriptilina e trimipramina); um inibidor damonoamina oxidase (como isocarboxazida, moclobemida,fenelzina e tranilcipromina); ou outro (como bupropiona,amineptina, radafaxina, mianserina, mirtazapina, nefazodonae trazodona).

Em outra modalidade, o ingrediente ativo para usoem combinação com um composto da presente invenção é umansiolitico, por exemplo, uma benzodiazepina, comoalprazolam ou lorazepam.

Para uso em medicina, os compostos da presenteinvenção normalmente são administrados como uma composiçãofarmacêutica padronizada. A presente invenção apresenta,portanto, em um aspecto adicional, uma composiçãofarmacêutica compreendendo um composto de fórmula (!)conforme acima descrito ou seu sal ou solvato e um veiculofarmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica podeser para uso no tratamento de qualquer das condições aquidescritas.

Os compostos de fórmula (I) podem seradministrados por qualquer método conveniente, por exemplo,por administração oral, parenteral (por exemplo,intravenosa), bucal, sublingual, nasal, retal outransdérmica, com as composições farmacêuticasapropriadamente adaptadas.

Os compostos de fórmula (I) conforme acimadescritos e seus sais ou solvatos que sejam ativos quandodados por via oral podem ser formulados como líquidos ousólidos, por exemplo, xaropes, suspensões ou emulsões,comprimidos, cápsulas e trociscos.

Uma formulação líquida em geral consistirá em umasuspensão ou solução do composto ou sal ou solvato em umveículo(s) líquido (s) adequado (s), por exemplo, um solventeaquoso, como água, etanol ou glicerina, ou um solvente nãoaquoso, como polietileno glicol ou um óleo. A formulaçãotambém pode conter um agente de suspensão, preservativo,agente de sabor ou corante.

Uma composição na forma de um comprimido pode serpreparada usando-se qualquer veículo farmacêutica adequadorotineiramente usado para a preparação de formulaçõessólidas. Exemplos desses veículos incluem estearato demagnésio, amido, lactose, sacarose e celulose.

Uma composição na forma de uma cápsula pode serpreparada usando-se procedimentos rotineiros deencapsulação. Por exemplo, pelotas contendo o ingredienteativo podem ser preparadas usando-se veículos padronizadose, então, colocadas em uma cápsula de gelatina dura;alternativamente, uma dispersão ou suspensão pode serpreparada usando-se qualquer veículo farmacêutico adequado,por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos, ea dispersão ou suspensão, então, colocada em uma cápsula degelatina mole.

Composições parenterais típicas consistem em umasolução ou suspensão do composto ou sal ou solvato em umveículo aquoso estéril ou óleo aceitável por via parenteral,por exemplo, polietileno glicol, polivinil pirrolidona,lecitina, óleo de amendoim ou óleo de gergelim.Alternativamente, a solução pode ser liofilizada e, então,reconstituída com um solvente adequado pouco antes daadministração.

Composições para administração nasal podem serconvenientemente formuladas como aerossóis, gotas, géis epós. Formulações em aerossol tipicamente compreendem umasolução ou suspensão fina da substância ativa em um solventeaquoso ou não aquoso farmaceuticamente aceitável e sãonormalmente apresentadas em quantidades únicas ou demúltiplas doses, em forma estéril em um recipiente lacrado,que pode ter a forma de um cartucho ou refil para uso com umdispositivo atomizador. Alternativamente, o recipientelacrado pode ser um dispositivo distribuidor unitário, comoum inalador nasal de dose única ou um distribuidor deaerossol equipado com uma válvula medidora que se destine aser descartado uma vez o conteúdo do recipiente tenha seexaurido. Quando a forma de dosagem compreende umdistribuidor de aerossol, contém um propelente que pode serum gás comprimido, como ar comprimido ou um propelenteorgânico, como um fluorocloroidrocarboneto. As formas dedosagem em aerossol também podem ter a forma de umatomizador de bomba.

Composições adequadas para administração bucal esublingual incluem comprimidos, trociscos e pastilhas, emque o ingrediente ativo é formulado comum veiculo, comoaçúcar e goma-arábica, tragacanto ou gelatina e glicerina.

Composições para administração retal estãoconvenientemente na forma de supositórios contendo uma basede supositório convencional, como manteiga de cacau.

Composições adequadas para administraçãotransdérmica incluem ungüentos, géis e emplastros. Acomposição pode estar em forma de dose unitária, como umcomprimido, cápsula ou ampola.

Cada unidade de dosagem para administração oralcontém, por exemplo, de 1 a 250 mg (e, para administraçãoparenteral, contém, por exemplo, de 0,1 a 25 mg) de umcomposto de fórmula (I) ou seu sal, calculado como a baselivre.

Os compostos da invenção normalmente sãoadministrados em um regime de dosagem diário (para umpaciente adulto) de, por exemplo, uma dose oral entre 1 mg e500 mg, como entre 10 mg e 400 mg, por exemplo, entre 10 e250 mg, ou uma dose intravenosa, subcutânea ou intramuscularentre 0,1 mg e 100 mg, como entre 0,1 mg e 50 mg, porexemplo, entre 1 e 25 mg do composto de fórmula (I) ou seusal, calculado como a base livre, o composto sendoadministrado 1 a 4 vezes por dia. Adequadamente, oscompostos serão administrados durante um período de terapiacontínua, por exemplo, de uma semana ou mais.

O componente ou componentes de agenteantipsicótico usados na terapia adjunta da presente invençãotambém podem ser administrados em suas formas básicas ouácidas, conforme apropriado, ou, quando apropriado, na formade um sal ou outro derivado. Todos os solvatos e todas asformas físicas alternativas do agente ou agentesantipsicóticos ou seus sais ou derivados conforme aquidescritos, incluindo, mas não limitados, a formascristlainas alternativas, formas amorfas e polimorfos,também estão dentro do âmbito desta invenção. No caso doagente.ou agentes antipsicóticos, as formas e derivados são,por exemplo, aquelas que sejam aprovadas para administraçãoterapêutica como monoterapias, incluindo aquelas acimamencionadas, mas todas as referências a agentesantipsicóticos aqui incluem todos os seus sais ou outrosderivados, ou todos os seus solvatos e formas físicasalternativas.

Para administração terapêutica adjunta de acordocom a invenção, compostos de fórmula (I) ou sais ou solvatose o agente ou agentes antipsicóticos ou seus sais, derivadosou solvatos podem ser, cada um, administrados em forma pura,mas cada um dos componentes será, por exemplo, formulado emqualquer composição farmaceuticamente aceitável e eficazadequada que forneça níveis eficazes do respectivocomponente no corpo. A escolha das composições farmacêuticasmais apropriadas para cada componente está dentro dashabilidades daqueles versados na técnica, podendo ser amesma forma ou formas diferentes para cada um doscomponentes. Formulações adequadas incluem, mas não selimitam a, comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, trociscos,supositórios, pós reconstituíveis ou preparações líquidas,como soluções ou suspensões orais ou parenterais estéreis.

Para administração simultânea como uma composiçãocombinada de compostos de fórmula (I) e o agente ou agentesantipsicóticos de acordo com a invenção, compostos defórmula (I) ou seus sais ou solvatos e o agente ou agentesantipsicóticos e seus sais, derivados ou solvatos podem seradministrados juntos em forma pura, mas os componentescombinados serão, por exemplo, formulados em qualquercomposição farmaceuticamente aceitável e eficaz adequada queforneça níveis eficazes de cada um dos componentes no corpo.A escolha das composições farmacêuticas mais apropriadaspara os componentes combinados está dentro das habilidadesdaqueles versados na técnica. Formulações adequadas incluem,mas não se limitam a, comprimidos, comprimidos sublinguais,composições bucais, cápsulas, pós, grânulos, trociscos,supositórios, pós reconstituíveis ou preparações líquidas,como soluções ou suspensões orais ou parenterais estéreis.

Para se obter consistência na administraçãoadjunta, as composições de cada um dos componentes ou acombinação dos componentes está, por exemplo, na forma deuma dose unitária.

0 termo "tratamento" inclui profilaxia, quandoisso for apropriado para a(s) condição(ões) relevante(s).

Métodos de Teste Biológico

Experimentos FLIPR no receptor Mi para determinara potência agonista/antagonista

Compostos da invenção foram caracterizados em umensaio funcional para determinar sua capacidade de ativar avia de cálcio intracelular em células CHO com expressãoestável de receptores muscarinicos humanos usando tecnologiaFLIPR (Leitor de Placa de Imagem Fluorométrica).Resumidamente, células CHO-Ml foram plaqueadas (20. 00.0/poço)e deixadas crescer durante uma noite a 37 graus. Os meiosforam removidos, e 30 μL de tampão de carga contendo coranteFLIPR Cálcio 3 (Molecular Devices Co., Sunnyvale, CA) foramadicionados de acordo com as instruções do fabricante. Apósincubação a 37 graus durante 45 - 60 minutos, 10 μL dotampão de ensaio contendo compostos de teste foramadicionados a cada poço no instrumento FLIPR. A resposta decálcio foi monitorizada para se determinar agonismo. Asplacas foram, então, incubadas durante mais 10 - 15 minutos,antes que 10 μL de tampão de ensaio contendo acetilcolinafossem adicionados como o desafio agonista. A resposta decálcio foi, então, novamente monitorizada para se determinaro antagonismo do composto à acetilcolina. As curvas deconcentração-resposta tanto de agonismo, quanto deantagonismo nos receptores Mi foram traçadas para cadacomposto. Os resultados foram importados para um pacote deanálise de dados ActivityBase (ID Business Solution Inc.,Parsippany, NJ) , onde as curvas foram analisadas por ajustede curva não linear, e se calculou a pEC50/pIC50 resultante.

Experimentos FLIPR em receptor Mj para determinaratividade intrínseca agonista

Para determinar as atividades intrínsecas decompostos agonistas de Mi, compostos da invenção foramcaracterizados em experimentos FLIPR em células U20S comexpressão transitória de receptores muscarínicos Mi humanos.Resumidamente, as células U20S foram transduzidas com vírusMl BacMam (#) em 2 χ IOeVmL de suspensão celular, com umarazão de vírus/células de 0,1% (v/v). Determinou-se que arazão de vírus para células em experimentos separados portitulação funcional era a mais apropriada para mediratividades intrínsecas de agonistas parciais. Depois demisturar com vírus em suspensão, as células foram, então,plaqueadas (10.000/poço) e deixadas crescer durante umanoite a 37 graus. 0 experimento FLIPR foi, então, realizadono dia seguinte, usando-se o mesmo protocolo acima descritopara células CHO-Ml. Os resultados foram importados para umpacote de análise de dados AcitivityBase, em que as curvasforam analisadas por ajuste de curva não linear, e secalcularam os valores de pEC50 resultantes. As atividadesintrínsecas de compostos agonistas foram calculadas comoporcentagem da resposta máxima de FLIPR induzida poracetilcolina adicionada como controle nas mesmas placas decompostos e convertidas em uma fração entre 0 e 1.

#: Ames, R S; Fornwald, J A; Nuthulaganti, P;Trill, J J; Foley, J J; Buckley, P T; Kost, T A; Wu, Z eRomanos, M A. (2004) Use of BacMam recombinant baculovirusesto support G protein-coupled receptor drug discovery.Receptors and Channels 10 (3-4): 99-109

Os compostos exemplificados têm um valor pEC5o de> 6,0 no receptor muscarinico Mi, e uma atividade intrínseca>0,5.

Experimentos FLIPR em receptor M2-5 para determinara seletividade de subtipo de receptor

Para determinar a seletividade de compostos dainvenção contra outros subtipos de receptor muscarinico, oscompostos foram caracterizados em experimentos FLIPR emcélulas CHO com expressão estável de receptores muscarínisohumanos, M2, M3, M4 ou M5. No caso de receptores M2 e M4, aproteína G quimérica Gpi5 também foi co-expressada paraacoplar receptores à via de sinalização de cálcio.Resumidamente, as células foram plaqueadas (20.000/poço) edeixadas crescer durante uma noite a 37 graus. 0 experimentoFLIPR foi, então, realizado no dia seguinte, usando-se omesmo protocolo descrito acima para células CHO-Ml. Osresultados foram importados para um pacote de análise dedados AcitivityBase, em que as curvas foram analisadas porajuste de curva não linear, e se calcularam os valores depEC50/pIC50 resultantes.

Os compostos exemplificados são seletivos para oreceptor Mi com relação aos receptores M2, M3, M4 ou M5, comuma seletividade típica (razão de pEC50s) de ^ 10 vezes, e,em certos casos, > 100 vezes.

A invenção é adicionalmente ilustrada pelosseguintes exemplos não limitativos.

MDAP se refere a purificação automatizada dirigidaa massa usando cromatografia de fase reversa em faseestacionária Ci8 eluída com acetonitrila/água/ 0,1% de ácidofórmico.

SCX se refere a resina de troca de íons de ácidosulfônico fornecida pela Varian.

Todas as reações foram feitas sob argônio ou podemser feitas sob argônio, a menos que declarado de outra forma(por exemplo, reações de hidrogenação).

Descrição 1. 2-Fluoro-6-iodo-4-metilanilina (Dl)

<formula>formula see original document page 69</formula>

Uma solução de 2-fluoro-4-metilanilina (1,0 g, 8mmoles) (adquirida na Avocado, Lancaster ou Aldrich) emácido acético glacial (10 mL) foi tratada com acetato desódio triidratado (2,2 g, 16 mmoles), então, monocloreto deiodo (1,3 g) . Após 30 min à temperatura ambiente,adicionaram-se bicarbonato de sódio/sulfito de sódio aquosoe éter dietílico, e a fase orgânica foi secada (MgSO4) ,evaporada e cromatografada em sílica, eluíndo-se com 0 a 30%de acetato de etila em hexano, para fornecer o composto dotítulo, 370 mg.

Descrição 2.1-Fluoro-3-iodo-2-isocianato-5-metilbenzeno (D2)<formula>formula see original document page 70</formula>

Uma mistura de 2-fluoro-6-iodo-4-metilanilina (Dl)(370 mg, 1,5 ramoles) , trifosgênio (150 mg, 0,05 mmoles) edioxano (3 mL) foi aquecida ao refluxo durante 1 h 15 min,então, resfriada e evaporada para fornecer o composto dotitulo bruto.

Descrição 3. 4-({ [(2-Fluoro-6-iodo-4-metilfenil)amino] carbonil} amino)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D3]

<formula>formula see original document page 70</formula>

Uma mistura de 1-fluoro-3-iodo-2-isocianato-5-metilbenzeno bruto da descrição D2, 4-amino-l-N-Bocpiperidina (200 mg, 1 mmol) e diclorometano (3 mL) foiagitada à temperatura ambiente durante 1 h, então,diretamente purificada por cromatografia em gel de silica,eluindo-se com 0 a 10% de metanol em diclorometano. Apurificação adicional por MDAP (autopurificação dirigida amassa) forneceu o composto do titulo, 300 mg.

Descrição 4. 4-(4-Fluoro-6-metil-2-oxo-2,3-diidro-IH-benzimidazol-l-il) -1-piperidinacarboxilato_de_1,1-dimetiletila (D4)<formula>formula see original document page 70</formula>Sob uma atmosfera de argônio, uma mistura de 1,4-dioxano (3 mL), dicloreto de paládio 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno (10 moles%, 0,0623 mmoles,~x50 mg) e NatBuO (2 eq., 1,26 mmoles, 121 mg) foi sonicadadurante 10 minutos à temperatura ambiente, e se adicionou 4-({[(2-fluoro-6-iodo-4-metilfenil) amino] carbonil} amino)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D3) (1 eq. , 0,623mmoles, 300 mg) à temperatura ambiente, e a mistura foilevada ao refluxo a 80°C durante uma noite. A mistura dereação foi resfriada à temperatura ambiente, vertida sobreNH4Cl (solução saturada), e a solução aquosa obtida foirepetidamente extraída com acetato de etila; os orgânicosforam combinados, secados sobre Na2S04, filtrados, e osolvente foi evaporado para fornecer o composto bruto (250mg) , que foi purificado por MDAP para fornecer o composto dotítulo, 30 mg, 11%.

1H NMR δ (DMSO, 400 MHz) 1,44 (9H, s), 1,68 (2H, dcada), 2,20 (2H, dddd) , 2,32 (3H, s) , 2,85 (2H, cada s) ,4,05 (2H, cada m) , 4,30 (1H, cada m) , 6,72 (1H, d), 6,90(1H, s), 11,3 (1H, cada s).

Descrição 4a. Procedimento em escala maior. 4-(4-Fluoro-6-metil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-l-il)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D4a)

<formula>formula see original document page 71</formula>Sob uma atmosfera de argônio, bis(3,5,3',5'-dimetóxi-dibenzilidenoacetona) paládio (0) (6 moles%, 1,1mmoles, 0,9 g) , 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno (6moles%, 0,61 g) , e NatBuO (2 eq., 36 mmoles, ~3,5 g) foramdissolvidos em 1,4-dioxano (40 mL) , e o sistema foi purgadocom argônio. A mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 15 minutos, e se adicionou 4-({[(2-bromo-6-fluoro-4-metilfenil) amino] carbonil} amino)-1-piperidinacarboxilatode 1,1-dimetiletila (D32) (7,7 g, 17,9 mmoles) à temperaturaambiente, e a mistura foi aquecida a 8°C durante 1,5 horase, então, a 100°C durante mais 2 horas; a mistura foi,então, resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetatode etila, e a fase orgânica obtida foi lavada com água esalmoura. Os orgânicos foram secados sobre Na2S04,filtrados, e o solvente foi evaporado para fornecer oproduto bruto, que foi purificado por cromatografia (acetatode etila-n-hexano), para fornecer o composto do título, 4,3g, 70%, sólido cinza pálido, M+-H= 348.

Descrição 5. Cloridrato de 4-fluoro-6-metil-l-(4-piperidinil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (D5)

<formula>formula see original document page 72</formula>

4 - (4-Fluoro-6-métil-2-oxo-2,3-diidro- 1Hbenzimidazol-l-il)-1-piperidinacarboxilato de 1/1-dimetiletila (D4) (0,072 mmoles, 25 mg) foi dissolvido emdiclorometano (5 mL) e foi tratado com HCl (3 mL de umasolução a 4 M em 1,4-dioxano) à temperatura ambiente; amistura foi agitada à temperatura ambiente durante duashoras. 0 solvente foi evaporado para fornecer o composto dotitulo, sal monocloridrato, M+ + H = 250.

Descrição 5a. Procedimento em escala maior.Cloridrato de 4-fluoro-6-metil-l-(4-piperidinil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (D5a)

<formula>formula see original document page 73</formula>

4 - (4-Fluoro-6-metil-2-oxo-2,3-diidro- IHbenzimidazol-l-il)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (-12,3 mmoles, 4,3 g) (D4a) foi dissolvido emdiclorometano/metanol (50 mL/20 mL) , e se adicionou HCl (10eq., 0,123 moles, -30 mL de uma solução a 4 M em 1,4-dioxano) à temperatura ambiente; a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante uma noite. 0 solvente foievaporado, e o sólido obtido foi triturado com éterdietilico para fornecer o composto do titulo (3,5 g, cercade 12,3 mmoles, sólido marrom) como o sal monocloridrato, M++H= 250.

Descrição_6_._l-Bromo-5-cloro-3-f luoro-2-isocianatobenzeno (D6)

<formula>formula see original document page 73</formula>

2-Bromo-4-cloro-6-fluoroanilina (5 mmoles, 1,125g) , carbonato de bis(triclorometila) (1,7 mmoles, 0,50 g) e1,4-dioxano (10 mL) foram misturados, e a mistura foiaquecida a IOO0C durante 15 minutos; a mistura foi, então,resfriada à temperatura ambiente e foi filtrada. O filtradofoi concentrado para fornecer uma mistura de produtos (2,2g) contendo o composto do titulo, M+ + MeO = 283 (LC-MSoperado em metanol).

Descrição 7. 4-({ [(2-Bromo-4-cloro-6-fluorofenil)amino] carbonil} amino)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D7)

<formula>formula see original document page 74</formula>

1 -Bromo-5-cloro-3-fluoro-2-isocianatobenzeno (D6)(4,4 mmoles, 1,1 g) e 4-amino-l-piperidinacarboxilato de1, 1-dimetiletila (1 eq. , 4,4 mmoles, 0,88 g) forammisturados. Adicionou-se diclorometano (5 mL) à mistura àtemperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se THF (5 μΐι)à temperatura ambiente durante uma hora. O solvente foisubseqüentemente evaporado, e o produto bruto obtido foipurificado por cromatografia para fornecer o composto dotitulo, 0,6 g, 30%.

1H NMR δ (DMSO, 400 MHz) 1,26 (2H, m) , 1,39 (9H,s), 1,77 (2H, dd) , 2,86 (2H, cada s) , 3,60 (1H, m) , 4,03(2H, d), 6,48 (1H, d), 7,59 (1H, dd) , 7,65 (1H, t), 7,78(1H, s) .

Descrição 8. 4-(6-Cloro-4-fluoro-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-l-il) -1-piperidinacarboxilato_de_1,1-dimetiletila (D8)<formula>formula see original document page 75</formula>

Sob uma atmosfera de argônio, 4-({[(2-bromo-4-cloro-6-fluorofenil) amino] carbonil} amino)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D7) (1,09 mmoles,0, 493 g), 1,4-dioxano (4,4 mL), Pd2dba3 (0,05 eq., 0,054mmoles, 50 mg), BINAP (0,055 eq., 0,059 mmoles, 37 mg) eNatBuO (1,5 eq., 1,63 mmoles, 157 mg) foram misturados eaquecidos a 80°C sob argônio durante 4 dias. A mistura dereação foi resfriada à temperatura ambiente, finalizada comágua, e a solução aquosa obtida foi extraída com acetato deetila. O solvente foi evaporado, e o produto bruto foipurificado por MDAP. As frações foram coletadas, e osolvente foi evaporado para fornecer o composto do título,mg, 3%, M+-H= 368.

Descrição 9. Cloridrato de 6-cloro-4-fluoro-1- (4-piperidinil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (D9)

<formula>formula see original document page 75</formula>

4 - (6-Cloro-4-fluoro-2-oxo-2,3-diidro-1Hbenzimidazol-l-il)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D8) (0,203 mmoles, 75 mg) e HCl (233microlitros de uma solução a 4 M em 1,4-dioxano) forammisturados e agitados à temperatura ambiente durante 2horas. 0 solvente foi evaporado para fornecer o composto dotitulo, sal monocloridrato, conversão completa, M+ + H = 270.

Descrição 10. 4-Nitro-3,5-difluorofenil (DlO)

<formula>formula see original document page 76</formula>

Uma solução de 3,5-dif luorof enol (1,3 g, 10mmoles) em diclorometano (50 mL) a O0C foi tratada com ácidonitrico (70%, 0,7 mL, 10 mmoles). 0 banho de resfriamentofoi removido e, depois de 30 min à temperatura ambiente, asolução foi lavada com água, então, secada sobre MgSO4,filtrada e evaporada. 0 produto foi purificado porcromatografia em gel de silica, eluindo-se com 20 a 50% deacetato de etila em hexano, para fornecer o composto dotitulo, 440 mg.

1H NMR δ (DMSO, 400 MHz): 6,7 (2H, d), e 11,8 (1H,bs)

Descrição 11. 4-Nitro-3,5-difluoroanisol (Dll)

<formula>formula see original document page 76</formula>D11

Uma mistura de 4-nitro-3,5-difluorofenol (DlO)(440 mg, 2,5 mmoles), carbonato de potássio (600 mg, 4,6mmoles), iodometano (1 mL) e dimetilf ormaida (5 mL) foiagitada durante uma noite à temperatura ambiente, então,adicionaram-se acetato de etila e água, e a solução foilavada com água, então, secada sobre MgSO4, filtrada eevaporada para fornecer o composto do titulo, um óleo marrompálido, 370 mg.

1H NMR δ (DMSO, 400 MHz): 3,9 (3H, s) e 7,1 (2H, d).Descrição 12. 4-[(2-Nitro-3-fluoro-5-metoxifenil)amino] piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D12)mmoles) foi dissolvido em dimetilformamida seca (3 mL) , e seadicionaram diisopropiletilamina (0,4 mL) e 4-amino-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (400 mg, 2 mmoles)à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperaturaambiente durante 18 h, então, resfriada à temperaturaambiente, e se adicionaram água e acetato de etila. A camadaorgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada, e oresíduo foi cristalizado em éter dietílico para fornecer ocomposto do título, 380 mg. M--H= 368.

Descrição 13a. 4-[(2-Amino-3-fluoro-5-metoxifenil)amino]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D13a)

<formula>formula see original document page 77</formula>

4-Nitro-3,5-difluoroanisol (Dll) (370 mg, 2

<formula>formula see original document page 77</formula>4-[(2-Nitro-3-fluoro-5-metoxifenil) amino]

piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D12) (380 mg, 1mmol) foi dissolvido em etanol (10 mL) , e se adicionouníquel Raney (suspensão aquosa a 50%, 1 mL) à temperaturaambiente; a mistura foi aquecida a 40°C, e se adicionouhidrazina monoidratada (0,5 mL) gota a gota. Depois de mais30 min, a mistura de reação foi resfriada à temperaturaambiente, filtrada através de Celite, e o solvente foievaporado. 0 produto foi purificado por cromatografia em gelde sílica, eluindo-se com 20 a 50% de acetato de etila emhexano para fornecer o composto do título, 250 mg. M+-H=340.

Descrição 13b. 4-(4-Fluoro-6-metóxi-2-oxo-2, 3diidro-lH-benzimidazol-l-il)-1-piperidina carboxilato de1,1-dimetiletila (D13b)

<formula>formula see original document page 78</formula>

Uma mistura de 4-[ (2-amino-3-fluoro-5-metoxifenil)amino]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D13a)(230 mg, 0,7 mmoles), carbonil diimidazol (150 mg, 1,0 mmol)e tetraidrofurano (6 mL) foi aquecida durante lha 50°C,então, dividida entre diclorometano e água. A camadaorgânica foi purificada por cromatografia em gel de sílica,eluindo-se com 0 a 10% de metanol em diclorometano contendoamônia a 0,2 M, para fornecer o composto do título comocristais brancos, 47%, 120 mg, M--H= 364.

Descrição 14. Cloridrato de 4-fluoro-6-metóxi - 1-(4-piperidinil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (D14)

4-(4-Fluoro-6-metóxi-2-oxo-2,3-diidro -IH-benzimidazol-l-il)-1-piperidina carboxilato de 1,1-dimetiletila (D13b) (120 mg, 0,33 mmoles) foi dissolvido emmetanol (2 mL) e diclorometano (1 mL) e foi tratado com HCl(4 M em 1,4-dioxano, 1 mL) à temperatura ambiente. A misturafoi agitada à temperatura ambiente durante 4 h, então,evaporada para fornecer o composto do titulo, 100 mg. M+-H= 266.

Descrição_15 ._2- (2, 3-Difluoro-4-nitrofenil)

A malonato de dietila (5,1 g, 32 mmoles) em N-metilpirrolidona (50 mL) a 0°C, adicionaram-se hidreto desódio (1,6 g χ 60% em óleo), então, 2,3,4-trif luoronitrobenzeno (5,4 g, 31 mmoles) em mais N-metilpirrolidona (10 mL) a 20°C. Depois de 2 h à temperaturaambiente, a reação foi vertida em cloreto de amônio aquoso eextraída com acetato de etila. A secagem (MgSO4), evaporaçãoe cromatografia de uma amostra de 10% do produto (20 g desílica com 0 - 25% de acetato de etila em hexano) forneceram0,5 g de uma mistura a 1:1 do composto do título e 2-(2,3-difluoro-6-nitrofenil) malonato de dietila, que foi usadadiretamente em D16.

1H NMR δ (DMSO, 400 MHz) : 1,2 (6H, m) , 4,2 (4H,m) , 5,45 e 5,6 (1H, 2 s), 7,5 e 7,8 (1H, 2 m), 8,1 (1H, m).

Descrição_16._Ácido_2, 3-difluoro-4-

A mistura de malonato de 2-(2,3-difluoro-4-nnitrofenil) malonato de dietila e 2-(2,3-difluoro-6-nitrofenil) malonato de dietila de D15 (0,5 g) foi aquecidacom ácido clorídrico a 11 M (5 mL) ao refluxo durante umanoite, então, evaporada para fornecer 320 mg do composto dotítulo (sólido amarelo pálido) como uma mistura a 1:1 comácido 2,3-difluoro-6-nitrofenilacético. M~ - CO2H = 172.

A mistura de ácido 2,3-difluoro-4-nitrofenilacético ácido 2,3-difluoro-6-nitrofenilacético deD16 (13,5 g) foi dissolvida em dimetilformamida (100 mL) , ese adicionou carbonato de potássio (8,5 g). Depois de agitara 50C durante 30 min, a solução resfriada foi dividida entreácido clorídrico aquoso e hexano. A secagem (MgSO4),evaporação e cromatografia (0 - 5% de acetato de etila emhexano, 70 g de coluna de silica) forneceram 3,2 g de umamistura a 3:1 do composto do título e 2,3-difluoro-6-nitrotolueno.

1H NMR Ô (DMSO, 400 MHz): 2,4 e 2,5 (3H, m), 7,3 e7,6 (1H, 2 m) , 7,9 (1H, m) .

Descrição 18. 2,3-Difluoro-4-metilanilina (D18)

<formula>formula see original document page 81</formula>

A mistura de 2,3-difluoro-4-aminotolueno e 2,3-difluoro-6-nitrotolueno de D17 (3,2 g, 18 mmoles) foidissolvida em etanol (50 mL), e se adicionou níquel Raney (5mL χ suspensão aquosa a 50%). A mistura foi aquecida a 40°C,e se adicionou hidrazina hidratada (3,7 mL, 74 mmoles) emporções durante 30 min. Depois de mais lha 40°C, a misturafoi resfriada, filtrada e evaporada, e o resíduo foidividido entre diclorometano e água a pH 9. A secagem(MgSO4) , evaporação e cromatografia (0 - 25% de acetato deetila em hexano) forneceram 240 mg do composto do título.

H NMR δ (DMSO, 400 MHz) : 2,5 (3H, m) , 5,2 (2Hbs), 6,4 (1H, m), 6,7 (1H, m).

Descrição 19. 2,3-Difluoro-6-iodo-4-metilanilina(D19).

<formula>formula see original document page 81</formula>Uma solução de 2,3-difluoro-4-metilanilina (D19)(240 mg, 1,7 mmoles) em ácido acético glacial (2 mL) foitratada com acetato de sódio triidratado (440 mg, 3,2mmoles), então, monocloreto de iodo (300 mg, 1,8 mmoles).

Depois de 30 min à temperatura ambiente, adicionaram-sebicarbonato de sódio/sulfito de sódio aquoso e éterdietilico, e a fase orgânica foi secada (MgSO4) e evaporadapara fornecer o composto do titulo, goma vermelho escuro(72%), 330 mg.

1H NMR δ (DMSO, 400 MHz) : 2,1 (3H, s), 5,2 (2H,bs) , 7,3 (1H, d) .

Descrição 20. Isocianato de 2,3-difluoro-6-iodo-4-metilfenila (D20)

Uma mistura de 2,3-difluoro-6-iodo-4-metilanilina(D19) (330 mg, 1,2 mmoles), trifosgênio (150 mg, 0,5 mmoles)e dioxano (5 mL) foi aquecida a IOO0C durante 15 min, então,resfriada e evaporada para fornecer o composto do titulobruto, que foi usado diretamente na etapa seguinte.

Descrição_21_._4- ({ [ (2, 3-Difluoro-6-iodo-4-metilfenil) amino] carbonil} amino)-1-piperidinacarboxilatode 1,1-dimetiletila (D21)

Uma mistura de isocianato de 2,3-difluoro-6-iodo-4-metilfenila bruto de D20, 4-amino-l-N-Boc piperidina (480mg) e diclorometano (5 mL) foi agitada à temperaturaambiente durante 18 h, então, evaporada e diretamentepurificada por cromatografia em gel de silica, 20 g,eluindo-se com 10 - 50% de acetato de etila em hexano, parafornecer o composto do titulo, 300 mg. M--H= 494.

Descrição 22. 4-(4,5-Difluoro-6-metil-2-oxo-2, 3 -diidro -IH- benzimidazol-l-il)-1-piperidina carboxilato de

4 - ({[(2,3 - Difluoro-6-iodo-4-metilfenil) amino]carbonil} amino)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila(D21) foi dissolvido em 1 mL de dioxano. Sob uma atmosferade argônio, uma mistura de 1,4-dioxano (3 mL) , Pd2dba3 (35mg, 0,4 mmoles), NatBuO (120 mg, 1,20 mmoles) e 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno (21 mg, 0,4 mmoles) foiagitada durante 10 minutos à temperatura ambiente e, então,adicionou-se 4-({ [(2, 3-difluoro-6-iodo-4-metilfenil) amino]carbonil} amino)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila(D21) (300 mg), e a mistura foi aquecida a 80°C durante 2 h.A mistura de reação foi -resfriada à temperatura ambiente,finalizada com NH4Cl (solução saturada) e extraída comacetato de etila. A secagem (MgSO4), evaporação ecristalização em éter dietilico forneceram 150 mg docomposto do titulo. M--H= 366.

Descrição 23. Cloridrato de 4,5-difluoro-6-metil -1-(4-piperidinil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (D23)

<formula>formula see original document page 84</formula>

4-(4, 5-Difluoro-6-metil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-l-il)-1-piperidina carboxilato de 1,1-dimetiletila (D22) (150 mg, 0,4 mmoles) foi dissolvido emdiclorometano (5 mL) e tratado com HCl em 1,4-dioxano (1 mLχ 4 M) à temperatura ambiente durante 4 h. 0 solvente foi,então, evaporado para fornecer o composto do titulo, 120 mg.M+ + H = 268.

Descrição 24. 5-Bromo-l,3-difluoro-2-nitrobenzeno

<formula>formula see original document page 84</formula>

A uma suspensão de perborato de sódiotetraidratado (1,78 mmoles, 0,27 g) em 10 mL de ácidoacético agitada a 65°C, adicionou-se uma solução de (4-bromo-2,6-difluorofenil) amina (1,78 mmoles, 0,42 g, 1 eq.)em 5 mL de ácido acético durante uma hora gota a gota. Areação foi aquecida a 65°C durante 3 dias. Adicinou-senovamente perborato de sódio tetraidratado (1 eq., 1,78mmoles, 0,27 g) . Mais perborato de sódio tetraidratado foinovamente adicionado (3 eq., 5,34 mraoles, 0,81 g). A reaçãofoi, então, deixada durante uma noite a 70°C sob refluxo esob argônio. A solução foi, então, resfriada à temperaturaambiente e vertida sobre gelo e extraída com acetato deetila (2x). Os orgânicos combinados foram lavados com água esalmoura. Os orgânicos foram secados sobre MgSO4, filtrados,e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida parafornecer o produto bruto, que foi purificado porcromatografia em sílica (acetato de etila - 4% n-hexano -96%), para fornecer o composto do título, 0,29 g, 68%.

1H NMR δ (d6DMS0, 400MHz): 7,964 (2H, d).

Descrição 25 - 5-Ciclopropil-1,3-difluoro-2-nitrobenzeno (D25)

<formula>formula see original document page 85</formula>

5-Bromo-l,3-difluoro-2-nitrobenzeno (D24) (560 mg,2,35 mmoles), ácido ciclopropilborônico (1 eq., 2,35 mmoles,0,2 g) , K3PO4 (3 eq., 7,1 mmoles, 1,50 g), NaBr (1 eq., 2,35mmoles, 0,24 g) e Pd(PPh3) 4 (280 mg) foram adicionados a 3mL de tolueno seco, e a mistura foi aquecida por microondasa 160°C durante 40 minutos. A mistura foi, então, vertidasobre água (10 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 20mL). Os orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4,filtrados, e o solvente foi evaporado para fornecer 660 mgde um produto bruto marrom, que foi purificado porcromatografia em gel de sílica (5 - 20% de éter dietílico -éter de petróleo 40 -60°) para fornecer o composto do títulocomo um óleo amarelo, 300 mg, 64%.

1H NMR δ (d6DMS0, 400MHz): 1,37 (2H, m), 1,60 (2H,m), 2,55 (1H, m), 7,71 (2H, d).

Descrição_26 ._4-[ (5-Ciclopropil-3-f luoro-2-nitrofenil)_amino] -1-piperidinacarboxilato_de_1,1-dimetiletila (D26)

<formula>formula see original document page 86</formula>

A uma solução de 4-amino-l-piperidinacarboxilatode 1,1-dimetiletila (1 eq., 1,51 mmoles, 302 mg) emdimetilformamida seca (10 mL) , adicionaram-sediisopropiletilamina (1 eq. , 1,51 mmoles, 0,26 mL) e 5-ciclopropil-1,3-difluoro-2-nitrobenzeno (D25, 1 eq., 1,51mmoles, 300 mg) à temperatura ambiente, e a mistura foiagitada sob argônio a 120°C durante uma noite. A misturabruta foi, então, resfriada à temperatura ambiente e vertidasobre água (10 mL). A solução aquosa foi extraída comacetato de etila (3 χ 100 mL), e os orgânicos foramcombinados e lavados com água e salmoura alternadamente (5 χ100 mL) , secados sobre Na2SO4, filtrados, e o solvente foievaporado para fornecer o composto bruto, que foi purificadopor cromatografia (30% de acetato de etila-n-hexano 60%),para fornecer o composto do título; 300 g, 0,79 mmoles, 52%,M--H= 378.

Descrição_27 ._4- [ (2-Amino-5-ciclopropil-3-fluorofenil)amino] -1-piperidinacarboxilato_de_1,1-dimetiletila (D27)

<formula>formula see original document page 87</formula>

4 - [(5-Ciclopropil-3-fluoro-2-nitrofenil) amino]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D26, 0,8mmoles, 300 mg) foi dissolvido em MeOH (15 mL) e foireduzido pelo aparelho THALIS H-CUBE (ajustado em Asynt)usando-se um cartucho de paládio. 0 processo forneceu 280 mg docomposto do titulo, conversão completa, M+ - COOC(CH3)3 = 250.

Descrição 28. 4-(6-Ciclopropil-4-fluoro-2-oxo2,3 - diidro -IH- benzimidazol -1-il)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D28)

<formula>formula see original document page 87</formula>

4 - [(2-Amino-5-ciclopropil-3-fluorofenil) amino]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (D27, 0,80mmoles, 280 mg) foi dissolvido em 4 mL de tetraidrofurano eCDI (1,1'-(oxometanodiil)bis-lH-imidazol) (2,5 eq. 2,0mmoles, 0,33 g) à temperatura ambiente, e a mistura foiagitada a 50°C durante uma noite sob argônio. Mais CDI (1eq., 0,13 g, 0,80 mmoles) foi adicionado, e a mistura foilevada ao refluxo durante mais duas horas. A mistura foiresfriada à temperatura ambiente, e o solvente foi evaporadopara fornecer o composto bruto, que foi purificado porcromatografia (acetato de etila (50) - n-hexano (50) ) , parafornecer o composto do titulo, 102 mg, 36%, M--H= 374.

Descrição 29. Cloridrato de 6-ciclopropil-4-fluoro- 1-(4-piperidinil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona

<formula>formula see original document page 88</formula>

4 - (6-Ciclopropil-4-fluoro-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-l-il)-1-piperidina carboxilato de 1,1-dimetiletila (D28, 0,28 mmoles, 107 mg) foi dissolvido em 1mL de diclorometano e tratado com HCl (1 mL de uma solução a4 M em 1,4-dioxano) à temperatura ambiente, e a mistura foiagitada à temperatura ambiente durante 3 horas. 0 solventefoi evaporado para fornecer o composto do titulo, 100 mg,0,32 mmoles, conversão completa, M+ + H = 276.

Descrição_30 ._4 , 5-Dif luoro-6-meti 1-1- [ 1- (4-cianotetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-diidro -2H-benzimidazol-2-ona (D30)

<formula>formula see original document page 88</formula>Cloridrato de 4,5-difluoro-6-metil-l-(4-piperidinil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (D23, 90 mg,0,3 mmoles) foi convertido em sua base livre usando SCX, eisso foi, então, misturado com tetraidro-4H-piran-4-ona (100mg, 1,2 mmoles), acetona cianoidrina (100 mg, 1,2 mmoles),sulfato de magnésio (0,33 g) e dimetilacetamida (1 mL). Amistura foi agitada sob uma corrente lenta de argônio a 6°Cdurante uma noite, então, dividida entre água ediclorometano. A secagem e evaporação forneceram o compostodo titulo cristalino a partir de éter dietilico, 70 mg.

1H NMR δ (DMSO, 400 MHz) : 1,6-1,8 (4H, m) , 2,1-2,4(8H, m), 2,3 (3H, d), 3,2-3,5 (4H, m), 3,9 (1H, d), 4,2 (1H,m), 7,0 (1H, m).

Descrição 31. 2-Bromo-6-fluoro-4-metilanilina (D31)

<formula>formula see original document page 89</formula>

Uma solução sob agitação de 4-metil-2-fluoroanilina (15 g, 0,12 moles) em ácido acético (120 mL) a15°C sob argônio foi tratada por partes durante 20 minutoscom N-bromossuccinimida sólida (24 g, 0,135 moles), então,deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 1h. A mistura de reação foi tratada com água (500 mL) eextraída com acetato de etila (2 χ 300 mL). O extratocombinado foi lavado com água (2 χ 500 mL), então, umexcesso de solução de Na2CO3 a 10% (400 mL) . A solução emacetato de etila foi secada (Na2SO4) e concentrada sobvácuo, para deixar o composto do título como um óleovermelho escuro (24,0 g, 98%).

1H NMR δ (CDCl3, 400 MHζ) : 2,22 (3H, s), 3,95 (2H,br s), 6,78 (1H, d), 7,02 (1H, s) .

Descrição 32. 4-({ [ (2-Bromo-6-fluoro-4-metilfenil)amino] carobnil} amino)-1-piperidina carboxilato de 1,1-dimetiletila (D32)

<formula>formula see original document page 90</formula>

2-Bromo-6-fluoro-4-metilanilina (5,2 g, 25,5mmoles) (D31) foi dissolvida em 1,4-dioxano (40 mL) , e seadicionou carbonato de bis(triclorometila) (9,3 mmoles, -2,7g) à temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida a 60°Cdurante 15 minutos e foi, então, levada a 100°C durante mais15 minutos. A mistura foi, então, resfriada à temperaturaambiente, filtrada, e o solvente foi completamenteevaporado; o produto bruto foi redissolvido em diclorometano(40 mL) , e se adicionou 4-amino-l-piperidinacarboxilato de1,1-dimetiletila (2 eq., 51 mmoles, ~10,2 g) à temperaturaambiente muito lentamente. A mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 1,5 horas, o solvente foi,então, totalmente evaporado, e o material bruto foi, então,deixado sob vácuo durante 10 minutos; diclorometnao foinovamente adicionado, e a mistura obtida foi filtrada parafornecer o sólido que é o primeiro lote (5,2 g) do produtodesejado; o solvente foi evaporado do filtrado orgânico, e amistura obtida foi redissolvida em diclorometano e novamentefiltrada para fornecer o segundo lote (1 g) do produtodesejado; o solvente foi evaporado do filtrado orgânico, e amistura obtida foi redissolvida em éter dietilico, novamentefiltrada, lavada com metanol, então, com éter dietilico parafornecer o terceiro lote (1,5 g) do produto desejado. Ostrês lotes foram combinados para fornecer 7,7 g do compostodo titulo, 70%, M+ + H = 432.

Exemplo la. Cloridrato de 4-fluoro-6-metil-l-[1-.(tetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (Ela)

<formula>formula see original document page 91</formula>

Cloridrato de 4-fluoro-6-metil-l-(4-piperidinil) -1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (D5) (0,072 mmoles, 21 mg)foi dissolvido em diclorometano (2 mL) , e se adicionaramtrietilamina (3 eq., 0,216 mmoles, 30 microlitros) etetraidro-4H-piran-4-ona (7 eq., 0,5 mmoles, 47microlitros), e a mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 10 minutos; triacetoxiboroidreto de sódio (7 eq. ,0,5 mmoles, 106 mg) foi adicionado à temperatura ambiente, ea mistura foi agitada à temperatura ambiente durante umanoite. A mistura de reação foi finalizada com NaHCO3(solução saturada) e diluida com diclorometano; as duasfases foram separadas, e o solvente orgânico foi evaporadopara fornecer o produto bruto. 0 produto bruto obtido foidissolvido em 1,2-dicloroetano (3 mL) , e se adicionaramnovamente trietilamina (3 eq. , 0,216 imoles, 30 microlitros)e tetraidro-4H-piran-4-ona (7 eq., 0,5 mmoles, 47microlitros), e a mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 10 minutos; triacetoxiboroidreto de sódio (7 eq.,0,5 mmoles, 106 mg) foi subseqüentemente adicionado àtemperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperaturaambiente durante mais 3 horas. A mistura de reação foifinalizada com NaHCO3 (solução saturada) e diluída comdiclorometano; as duas fases foram separadas, e o solventeorgânico foi evaporado para fornecer o produto bruto, quefoi purificado por cromatografia (metanol-NH3-diclorometano)para fornecer 4-fluoro-6-metil-l-[1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona, 10 mg,42%, M+ + H = 334, que foi convertido no sal HCl usando HCla 1 M em éter dietílico.

1H NMR δ (DMSO, 400 MHz, HCI sal) 1,74 (2H, m) ,1,91 (2H, d), 2,03 (2H, d), 2,34 (3H, s), 2,80 (2H, q), 3,17(3H, m) , 3,34 (2H, m) , 4,00 (2H, dd) , 4,56 (1H, m) , 6,75(1H, d), 7,31 (1H, s), 10,5 (1H, cada s) , 11,35 (1H, cadas); sinais de 1H restantes não discerníveis no espectro.

Exemplo Ib. Procedimento em escala aumentadausando um processo alternativo. 4-Fluoro-6-metil-l-[1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona, base livre (Elb)<formula>formula see original document page 93</formula>

4-Fluoro-6-meti1-1-(4-piperidinil)-1,3-diidro -2H-benzimidazol-2-ona (12,5 mmoles, 3,6 g) (D5a) foi dissolvidaem diclorometano (50 mL), adicionaram-sediisopropiletilamina (3 eq., 37,6 mmoles, -6,4 mL) etetraidro-4H-piran-4-ona (4 eq., 50 mmoles, ~5 g) nessaordem à temperatura ambiente; triacetoxiboroidreto de sódio(3 eq., 37,6 mmoles, ~8 g) foi adicionado à temperaturaambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambientedurante uma noite. A mistura de reação foi diluída comdiclorometano (100 mL) e finalizada com NaHCO3 (soluçãoaquosa saturada); adicionou-se metanol para dissolver osólido que se desenvolveu na camada orgânica; as duas fasesforam separadas, e a fase aquosa foi extraída comdiclorometano (2x); os orgânicos combinados foram lavadoscom salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados, e o solventefoi evaporado para fornecer 3,8 g, 92%. O material foitriturado com éter dietílico e filtrado para fornecer 3,6 gdo composto do título. Esse foi dissolvido em MeOH/DCM, e seadicionaram 2 eq. de HCl (1 M em Et2O). A mistura foiagitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, osolvente foi evaporado, e o sólido foi triturado com Et2Opara fornecer outro lote, 3,8 g, de um sólido cinza pálido.

1H NMR δ (DMSO, 600 MHz, base livre) 1,45 (2H, m),1,70 (4Η, m), 2,25 (4Η, m), 2,33 (3Η, s) , 2,48 (1Η, m), 3,01(2Η, m), 3,33 (2Η, t), 3,88 (2Η, m) , 4,12 (1Η, m), 6,65 (1Η,d), 6,88 (IH, s), e 11,3 (1Η, bs).

Exemplo Ic. Procedimento em escala aumentada.Cloridrato de 4-fluoro-6-metil-l-[1-(tetraidro-2H-piran - 4-il)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (Elc)

<formula>formula see original document page 94</formula>

4 -Fluoro-6-metil-l-[1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4 - piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona, baselivre (102,73 mmoles, 34,25 g, 1% em peso) foi posta emsuspensão em metanol (10 vol, 342 mL) . HCl a 1 M em éterdietilico (154 mL, 1,5 eq.) foi adicionado gota a gota em 20min. A suspensão foi magneticamente agitada à temperaturaambiente durante 3 horas. Os solventes foram evaporados, e osólido foi triturado em éter dietilico (14,5 vol., 500 mL)durante 20 min. 0 éter dietilico foi decantado, e o sólidobranco foi secado sob alto vácuo a 40°C durante uma noite.Encontrou-se MeOH residual (7% p/p por NMR) . 0 sólido foisecado sob alto vácuo durante uma noite a 40°C. 0 sólido foitriturado em éter dietilico (14,5 vol., 500 mL), filtrado enovamente secado no forno a 40°C/alto vácuo durante 4 horas,então, a 60°C durante uma noite, então, a 80°C durante duashoras. 36,1 g, 95%.

1H NMR δ (DMSO, 600 MHz, hidroclorido) 1,69 (2H,m) , 1,89 (4Η, m) , 1,95 (2Η, m) , 2,31(3Η, s) , 2,67 (2Η, m),3,17 (2Η, m), 3,34 (2Η, m) , 3,42 (1Η, m) , 3,57 (2Η, m) , 3,98(2Η, m), 4,52 (1Η, m) , 6,75 (1H, d), 7,15 (1Η, bs), 9,95(1Η, m), e 11,36 (1Η, s).

Exemplo 1d. Monocitrato de 4-fluoro-6-metil-l-[1-(tetraidro-2H-piran-4-il) - 4 - piperidinil]- 1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (Eld)

<formula>formula see original document page 95</formula>

4 -Fluoro-6-metil-l-[1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona, base livre(1, 499 mmoles, 500 mg, 1% em peso), foi pesada em um balãode fundo redondo de 250 mL, e se adicionou ácido citrico (1eq., 1,499 mmoles, 288 mg). Adicionou-se acetonitrila (95vol., 47,5 mL), e se obteve uma suspensão branca, adissolução não foi conseguida com aquecimento usando umapistola de ar quente. A suspensão foi magneticamente agitadaa 35°C durante quatro dias sob nitrogênio. O sólido foiresfriado e isolado por filtração a vácuo e lavado comacetonitrila (10 vol., 5 mL). O sólido (1,0 g, não secado)foi recombinado com os licores-mães mais acetonitrila (29vol., 14,5 mL) , e se adicionou n-propanol (22 vol., 11 mL) .A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante umanoite. O sólido foi isolado por filtração a vácuo e lavadocom acetonitrila (10 vol., 5 mL). O sólido branco foi secadosob vácuo a 60C durante 25 horas. 506 mg, 64%.

1H NMR δ (DMSO, 400 MHz, citrato) 1,60 (2H, m) ,1,86 (4H, m) , 2,36 (3H, s) , 2,50 (2H, m) , 2,56 (2H, d), 2,64(2H, d), 2,79 (2H, m), 3,04 (1H, m), 3,32 (4H, m), 3,98 (2H,dd) , 4,33 (1H, t) , 6,75 (1H, d), 6,93 (1H, m) , 11,27 (3H,m), e 11,29 (1H, s).

Exemplo Ie. Metanossulfonato de 4-fluoro-6-metil-1-[1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3 -diidro-2H-benzimidazol-2-ona (Ele)

<formula>formula see original document page 96</formula>

4 -Fluoro-6-metil-l-[1-(tetraidro-2H-piran-4-il) -

4 -piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona, base livre(1, 499 mmoles, 500 mg, 1% em peso), foi pesada em um balãode fundo redondo de 250 mL, e se adicionaram acetonitrila(95 vol., 47,5 mL) e n-propanol (80 vol., 40 mL), fornecendouma suspensão branca. Ácido metanossulfônico (1 eq., 1,499mmoles, 97 μL) foi pipetado no balão. 0 conteúdo do balãofoi aquecido usando-se uma pistola de ar quente. A suspensãodissolveu, e se formou um precipitado branco. 0 precipitadofoi magneticamente agitado a 35°C durante quatro dias sobnitrogênio. Depois de resfriar à temperatura ambiente, osólido foi isolado por filtração a vácuo e lavado comacetonitrila (10 vol., 5 mL). 0 sólido branco foi secado sobalto vácuo a 60°C durante 25 horas. 561 mg, 87%, sólidobranco.

1H NMR δ (DMSO, 500 MHz, sal metanosulfonato) 1,69(2Η, m), 1,96 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,64 (2H,m) , 3,17 (2H, m) , 3,34 (2H, m) , 3,48 (1H, m) , 3,62 (2H, d),3,98 (2H, d), 4,52 (1H, m) , 6,75 (1H, d), 6,96 (1H, bs) ,9,25 (1H, m), e 11,36 (1H, s).

Exemplo If. Método alternativo para 4-fluoro-6-metil-1_- [1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1, 3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona

Estágio

Preparação de (3,5-difluoro-4-nitrofenil) acetato de 1,1-dimetiletila

<formula>formula see original document page 97</formula>

Uma mistura de tert-butóxido de potássio (248 g)em NMP (2.000 mL) foi resfriada sob nitrogênio a -20°C. Umamistura de 2,6-difluoronitrobenzeno (100 g) e cloroacetatode tert-butil.a (160 g) em NMP (2.000 mL) foi adicionadalentamente de -IO0C a -20°C durante 1,5 horas. Depois de 30minutos, uma porção adicional de tert-butóxido de potássio(88 g) foi adicionada. A massa de reação foi finalizada em1.600 mL de HCl a 2 M, e se adicionaram 1 kg de gelotriturado, então, 2.000 mL de hexano, e a mistura foiagitada durante 10 minutos. As camadas foram separadas, e acamada aquosa foi extraída com hexano (2 χ 1.500 mL) . Ascamadas em hexano combinadas foram lavadas com salmourasaturada (2 χ 1.000 mL) , então, secadas sobre sulfato desódio anidro, então, filtradas e lavadas com 200 mL dehexano. A solução foi, então, evaporada para fornecer ocomposto do titulo como um liquido marrom (152 g).

Estágio 2. Preparação de ácido (3,5-difluoro-4-nitrofenil) acético

(3,5-Difluoro-4-nitrofenil) acetato de 1,1-dimetiletila (150 g) e HCl a 4 M em 1,4-dioxano (1.150 mL)foi agitado durante 18 h a cerca de 25°C. Borbulhou-senitrogênio através da mistura para remover o excesso de HCldurante 7 horas, então, a mistura foi concentrada. Tolueno(300 mL) foi destilado, então, o resíduo foi agitado comhexano (300 mL) durante 10 minutos. 0 hexano foi decantado,e o resíduo foi agitado com hexano (150 mL) durante 10minutos, então, o hexano foi decantado. 0 resíduo foiagitado com tolueno (450 mL) durante 2 horas a cerca de25°C. 0 sólido foi filtrado e lavado com tolueno/hexano a1:1 (300 mL), então, secado sob vácuo para fornecer ocomposto do título como um pó fino marrom (41,5 g).

300 MHz NMR em DMS0-d6, DMS0-d5 como referência em2,5 ppm.

δ (ppm): 3,78 (2H) s; 7,44 (2H) d;

Estágio 3. Preparação de 1,3-difluoro-5-metil-2-nitrobenzenoUma mistura de ácido (3,5-difluoro-4-nitrofenil)acético (41 g) , carbonato de potássio (24,6 g) e DMF (205mL) foi lentamente aquecida a cerca de 50°C durante 30minutos. A reação foi, então, resfriada a cerca de 25°C efinalizada com HCl a 2 M (1.025 mL) e hexano (400 mL) eagitada durante 10 minutos. As camadas foram separadas, e acamada aquosa foi extraída com hexano (4 00 mL) . As camadasem hexano combinadas foram lavadas com salmoura saturada (2χ 200 mL) , então, secadas com sulfato de sódio anidro, e asolução foi concentrada para fornecer o composto do títulocomo um sólido de baixo ponto de fusão (26 g).

300 MHz NMR in CDCl3, TMS como referência em 0,0 ppm.

(ppm): 2,44 (3H) s; 6,91 (2H) d;

Estágio 4. Preparação de dicloridrato de 1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinamina

<formula>formula see original document page 99</formula>

2. HCI/IPA H2N—{ N—1 O

<formula>formula see original document page 99</formula>

A uma solução de 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletila (50 g) , adicionou-se tetraidro-4H-piran-4-ona(35,75 g) em DCM seco (1.000 mL), então, adicionou-setriacetoxiboroidreto de sódio (141 g) por porções durante 10minutos a cerca de 25°C. A mistura foi agitada sobnitrogênio durante cerca de 30 horas, então, resfriada a0°C. Adicionou-se água (107 mL) por porções em 20 minutos,seguido por carbonato de potássio aquoso saturado (178 mL) esalmoura saturada (178 g em 178 mL) . A mistura foi agitadadurante 10 minutos a cerca de 25°C, então, as camadas foramseparadas, e a camada orgânica foi lavada com salmourasaturada (3 χ 214 mL). Depois de secar sobre sulfato desódio anidro, a camada orgânica foi concentrada, e o resíduofoi tratado com 100 mL de isopropanol e reconcentrado. Oresíduo foi lentamente aquecido ao refluxo com HCl a 11% emisopropanol (200 mL) durante 2 horas, então, resfriado acerca de 25°C. 0 sólido foi filtrado, e a suspensão foilavada com éter dietílico (100 mL), então, secado sob altovácuo, para fornecer o produto do título (43 g).

300 MHz NMR in D2O, sinal de HDO como referênciaem 4,70 ppm.

δ (ppm): 1,72 (2H) m; 1,88 (2H) m; 1,99 (2H) m;2,29 (2H) m; 3,08 (2H) m; 3,40 (4H) m; 3,65 (2H) m; 4,02(2H) m;

Estágio 5. Preparação de N-(3-fluoro-5-metil-2 -nitrofenil) - 1 - (tetraidro - 2H - piran -4-il)-4-piperidinamina

<formula>formula see original document page 100</formula>

Uma mistura de 1,3-difluoro-5-metil-2-nitrobenzeno(1 g), 1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinamina, diclori-drato (1,63 g) , bicarbonato de sódio (1,94 g) e iodeto detetrabutil amônio (100 mg) em NMP (15 mL) foi lentamenteaquecida a cerca de 50°C durante 3 horas. Depois de resfriara cerca de 25°C, a mistura de reação foi adicionada aacetato de etila (15 mL) e salmoura saturada (15 mL) . Ascamadas foram separadas, e a aquosa foi extraída com acetatode etila (15 mL) . As camadas em acetato de etila combinadasforam, então, lavadas com salmoura saturada (4 χ 4 mL) ,secadas com 2 g de sulfato de sódio anidro, então, concentradassob vácuo. O resíduo foi aquecido com acetonitrila (4 mL) acerca de 60°C para fornecer uma solução, então, resfriado deOa 5°C e agitado durante 1 hora. O sólido foi filtrado,lavado com acetonitrila resfriada (2 mL), então, secado a 40- 45°C sob alto vácuo para fornecer o composto do títulocomo um sólido laranja (0,83 g) .

300 MHz NMR em CDCl3, TMS como referência em 0,0 ppm.δ (ppm): 1,62 (4H) m; 1,76 (2H) m; 2,05 (2H) m;2,30 (3H) s; 2,42 (2H) m; 2,51 (IH) m; 2,88 (2H) m; 3,390(2H) m; 3,49 (IH) m; 4,05 (2H) m; 6,23 (IH) d; 6,36 (IH) s;7,51 (IH) m;

Estágio 6. Preparação de (2-amino-3-fluoro-5-metilfenil) [1_- (tetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]aminaUma mistura de N-(3-fluoro-5-metil-2-nitrofenil) -1 - (tetraidro - 2H - piran - 4 - il) -4-piperidinamina (10g), acetato de etila (200 mL) e Pd/C a 10% (1 g) foi agitadaa cerca de 30°C sob pressão de hidrogênio durante 9 horas. Ocatalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado. Oresiduo foi agitado com acetato de etila (20 mL) e hexano(40 mL) durante 1 hora à temperatura ambiente, então,filtrado, e o sólido foi secado a 5°C para fornecer ocomposto do titulo como um sólido (6,3 g).

300 MHz NMR em CDCl3, TMS como referência em 0,0 ppm.δ (ppm): 1,50 (2H) m; 1,64 (2H) m; 1,76 (2H) m;

2,08 (2H) m; 2,23 (3H) s; 2,34 (2H) m; 2,50 (1H) m; 2,94(2H) m; 3,07 (2H) br s; 3,27 (1H) m; 3,38 (2H) m; 4,02 (2H)m; 6,23 (IH) s; 6,32 (IH) d;

Estágio 7. Preparação de 4-fluoro-6-metil-1-[1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona

<formula>formula see original document page 102</formula>

Uma mistura.de (2-amino-3-fluoro-5-metilfenil) [1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil] amina (0,5 g) ,N,N'-carbonildiimidazol (0,66 g) e tetraidrofurano (7 mL)foi aquecida áo refluxo. Depois de 30 minutos, adicionou-setetraidrofurano (3 mL) , e a mistura foi aquecida ao refluxodurante mais 1 1/2 horas. A mistura de reação foi filtrada elavada com tetraidrofurano (10 mL) , então, o sólido foisecado a 40 - 45°C sob alto vácuo para fornecer o compostodo titulo (0,323 g).

300 MHz NMR em CDCl3 + TFA + 1 gota de DMS0-d6, TMScomo referência em 0,0 ppm.

δ (ppm): 2,00 (2H) m; 2,12 (2H) m; 2,22 (2H) m;2,37 (3H) s; 2,92 (2H) m; 3,24 (2H) m; 3,60 (3H) m; 3,87(2H) m; 4,29 (2H) m; 4,63 (IH) m; 6,81 (IH) d; 6,84 (IH) s;

Exemplo 2. Cloridrato de 6-cloro-4-fluoro-1-[1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E2)

<formula>formula see original document page 103</formula>

Cloridrato de 6-cloro-4-fluoro-1-(4-piperidinil) -1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona D9 (0,36 mmoles, 0,1 g) foidissolvido em diclorometano (10 mL), e se adicionaramtrietilamina (3 eq. 1,08 mmoles, 80 microlitros) , tetraidro-4H-piran-4-ona (4,5 eq., 1,62 mmoles, 162 mg) etriacetoxiboroidreto de sódio (4,5 eq., 1,62 mmoles, 345 mg)à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 2 horas. Mais tetraidro-4H-piran-4-ona (2 eq., 0,72 mmoles, 72 microlitros) etriacetoxiboroidreto de sódio (2 eq., 0,72 mmoles, 0,015 g)foram adicionados à temperatura ambiente, e a mistura foiagitada à temperatura ambiente durante mais duas horas. Amistura foi finalizada com água e levada a pH = 10 comhidróxido de sódio (solução aquosa). A fase orgânica foiseparada da fase aquosa (por filtros hidrofóbicos), e osolvente orgânico foi evaporado para fornecer o produtobruto, que foi purificado por cromatografia (metanol-NH3-diclorometano), para fornecer 6-cloro-4-fluoro-1 - [1-(tetraidro - 2H - piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona, 15 mg, 11%, M+ + H = 354 e 356, que foiconvertida no sal cloridrato usando-se HCl a 1 M em éterdietilico.

1H NMR (base livre) δ (DMSO, 400 MHz) 1,45 (2H,m) , 1,68 (4H, t) , 2,29 (4H, m), 3,00 (2H, d), 3,27 (2H, t),3, 89 (2H, dd) , 4,10 (1H, cada m) , 7,08 (1H, d), 7,20 (1H,s), 11,6 (1H, cada s); sinais de 1H restantes nãodiscerniveis no espectro

Exemplo 3. Cloridrato de 4-fluoro-6-metóxi-l-[1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E3)

Cloridrato de 4-fluoro-6-metóxi-5-l-(4-piperidinil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona D14 (100 mg,0,33 mmoles), Ti(iPrO)4 (0,3 mL, 1,0 mmoles) e tetraidro-4H-piran-4-ona (100 mg, 1,0 mmoles, 0,3 mL) foram agitadosjuntos à temperatura ambiente durante 1 h; metanol seco (2mL), seguido por NaBHaCN (60 mg, 1 mmol) foram adicionados,e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h.

A mistura bruta foi, então, finalizada com metanol epurificada primeiro por cromatografia em coluna de SCX,seguida por cromatografia em gel de silica (metanol-NH3-diclorometano). A conversão no cloridrato forneceu ocomposto do titulo, 30 mg, MH+ = 350.

1H NMR (sal HCI) (DMSO-d6) δ: 1,75 (2H, m) , 1,92(2H, m), 2,08 (2H, m), 2,81 (2H, m) , 3,20 (2H, m), 3,36 (2H,m) , 3,44 (1H, m) , 3,82 (3H, s) 4,01 (2H, m) , 4,62 (1H, m) ,6,59 (1H, d, J = 12 Hz), 7,61 (1H, s) , 10,82 (1H, bs) e11,40 (1H, s) ; sinais de 1H restantes não discerniveis noespectro.

Exemplo 4. Cloridrato de 4,5-difluoro-6-metil - 1- [1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E4)

<formula>formula see original document page 105</formula>

Cloridrato de 4,5-difluoro-6-metil-l-(4-piperidinil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona D23 (120 mg)foi dissolvido em diclorometano (5 mL) , e se adicionaramdiisopropiletilamina (0,2 mL, 1,2 mmoles), tetraidro-4H-piran-4-ona (0,2 mL, 2,0 mmoles) e triacetoxiboroidreto desódio (250 mg, 1,2 mmoles), e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi dividida comágua/MDC a pH 9. A secagem (MgSO4), evaporação,cristalização do resíduo em éter dietílico e lavagem comdiclorometano forneceram o composto do título como baselivre, que foi convertida no cloridrato. A trituração cométer dietílico forneceu 35 mg do sal cloridrato. MH+ = 352.

1H NMR (sal HCI) (DMSO) δ: 1,7 (2H, m) , 2,0 (4H,m) , 2,3 (3H, d, J = 2Hz), 2,8 (2H, m), 3,1 (3H, m), 4,0 (2H,bd) , 4,5 (1H, m) , 7,3 (1H, d, J = 5Hz), 10,3 (1H, bs) , e11,1 (1H, bs) ; sinais de 1H restantes não discerníveis noespectro.

Exemplo 5. Cloridrato de 6-ciclopropil-4-fluoro- 1-[1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E5)

<formula>formula see original document page 106</formula>

Cloridrato de 6-ciclopropil-4-fluoro-1- (4-piperidinil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (D29, 0,28mmoles, 86 mg) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (3 mL) , ese adicionaram trietilamina (3 eq., 0,83 mmoles, 0, 086 g) ,tetraidro-4H-piran-4-ona (7 eq., 1,99 mmoles, 0,2 g) etriacetoxiboroidreto de sódio (3 eq., 0,83 mmoles, 0,052 g)à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente durante uma noite. A mistura de reaçãofoi finalizada com NaHCO3 (solução saturada) e diluída comdiclorometano, então, as duas fases foram separadas porfiltro hidrofóbico, e a aquosa foi novamente lavada comdiclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, e osolvente foi evaporado para fornecer o produto bruto, quefoi purificado por cromatografia (metanol-NH3-

diclorometano), para fornecer a base livre do composto dotítulo, 100 mg, 98%, M+ + H = 360. Esse material foidissolvido em metanol (2 mL) , e se adicionou HCl (3 eq. ,0,046 mL de uma solução a 1 M em éter dietílico) àtemperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperaturaambiente durante 5 minutos. O solvente foi subseqüentementeevaporado para fornecer o composto do título, 90 mg, 82%.

1H NMR δ (d6DMS0, 400 MHz, monohidroclorido) : 0,75(2H, m), 0,91 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,93 (2H, m), 2,04 (2H,d), 2,84 (2H, q), 3,18 (4H, q), 3,44 (1H, m) , 3,59 (2H, d),3,99 (2H, m), 4,11 (1H, cada m), 4,57 (1H, m), 6,63 (1H, d),7,19 (1H, s), 10,85 (1H, cada s), 11,30 (1H, s) .

Exemplo 6. Cloridrato de 4,5-difluoro-6-metil - 1-[1-(4-metiltetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (E6)

<formula>formula see original document page 107</formula>Uma solução sob agitação de brometo demetilmagnésio a 3 M em éter dietilico (0,7 mL, 2,0 mmoles)foi tratada com uma solução em tetraidrof urano (5 mL) de4,5-difluoro-6-metil-l-[1-(4-cianotetraidro-2H - piran - 4 -il) - 4 - piperidinil] -1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona(D30, 70 mg, 6,2 mmoles) durante 2 h à temperatura ambiente,então, vertida em uma solução aquosa saturada de sal deRochelle e extraída com diclorometano. A camada orgânica foisecada (MgSO4), evaporada e purificada por cromatografia (10g de sílica, 0 - 10% de metanol em diclorometano com amôniaa 0,2 Μ), para fornecer o composto do título (35 mg),isolado como o sal cloridrato de éter dietilico. MH+ = 366.

1H NMR (sal HCl) δ (d6DMS0) : 1,4 (3H, s), 1,9 (4H,m) , 2,1 (2H, m) , 2,3 (3H, d, J = 2Hz), 2,8 (2H, m) 3,2 (2H,m) , 3,9 (2H, m) , 4,6 (1H, m) , 7,5 (1H, d, J = 5 Hz), 10,3(1H, bs), e 11,6 (1H, s); prótons restantes não discerníveisno espectro.

Todas as IH NMR são consistentes com as estruturasmostradas.

Todas as publicações, incluindo, mas não limitadasa, patentes e pedidos de patente, citadas neste relatóriosão aqui incorporadas por referência como se cada publicaçãoindividual fosse específica e individualmente indicada paraincorporação por referência aqui de forma completamenteexplícita.

O pedido do qual esta descrição e reivindicaçõesfazem parte pode ser usado como base para prioridade comrelação a qualquer pedido subseqüente. As reivindicaçõesdesse pedido subseqüente podem se referir a qualquercaracterística ou combinação de características aquidescritas. Podem ter a forma de reivindicações de produto,composição, processo ou uso e podem incluir, a título deexemplo e sem limitação, uma ou mais das seguintesreivindicações.

Claims (15)

1. Composto de fórmula (I) ou um sal ou solvatoseu:<formula>formula see original document page 110</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que:R4 é flúor;R5 é selecionado de hidrogênio, halogênio, ciano,C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída com um ou mais átomosde flúor, C1-6 alcóxi, e C1-6 alcóxi substituído com um oumais átomos de flúor;R6 é selecionado de halogênio, ciano, C1-6 alquila,C1-6 alquila substituída com um ou mais átomos de flúor, C3-6cicloalquila, C3-6 cicloalquila substituída com um ou maisátomos de flúor, C1-6 alcóxi e C1-6 alcóxi substituído com umou mais átomos de flúor; eQ é hidrogênio ou C1-6 alquila.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é selecionado dehidrogênio, cloro, bromo, flúor, C1-4 alquila, C1-4 alquilasubstituída com um ou mais átomos de flúor, e C1-4 alcóxi.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é selecionado de cloro,bromo, flúor, metila, etila, isopropila, ciclopropila,metóxi, trifluorometóxi e trifluorometila.

4. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que Q éselecionado de hidrogênio e metila.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo queconsiste em:-4-flúor-6-metil-l-[1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-A-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona ;-6-cloro-4-flúor-l-[1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-A-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;-4-flúor-6-metóxi-l-[1-(tetraidro-2H-piran-4-il) -A-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;-4,5-diflúor-6-metil-l-[1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;-6-ciclopropil-4-flúor-1-[1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;-4,5-diflúor-6-metil-l-[1-(4-metiltetraidro-2H-piran-4-il)-4-piperidinil]-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;e seus sais e solvatos.

6. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende um composto de acordo com qualqueruma das reivindicações de 1 a 5, e um veiculofarmaceuticamente aceitável para ela.

7. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que épara uso em terapia.

8. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que épara uso no tratamento de uma condição que requeira agonismode um receptor muscarinico Mi.

9. Composto, de acordo com qualquer uma. dasreivindicações de 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que épara uso no tratamento de um transtorno psicótico ouprejuízo cognitivo.

10. Uso de um composto de acordo com qualquer umadas reivindicações de 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de queé na fabricação de um medicamento para o tratamento de umacondição que requeira agonismo de um receptor muscarinicoMi.

11. Uso de um composto de acordo com qualquer umadas reivindicações de 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de queé na fabricação de um medicamento para o tratamento de umtranstorno psicótico ou prejuízo cognitivo.

12. Método de tratamento de uma condição querequeira agonismo de um receptor muscarinico Mi,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração aum mamífero necessitado de uma quantidade eficaz de umcomposto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1a 5.

13. Método de tratamento de um transtornopsicótico ou prejuízo cognitivo, CARACTERIZADO pelo fato deque compreende a administração a um mamífero necessitado deuma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualqueruma das reivindicações de 1 a 5.

14. Processo para a preparação de um composto defórmula (I) ou um sal ou solvato seu, de acordo com areivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o processo éselecionado de:- um processo (Al) que compreende o acoplamento deum composto de fórmula (II):<formula>formula see original document page 113</formula>com um composto de fórmula (III):<formula>formula see original document page 113</formula>ou)em que R4' é um grupo R4, conforme definido nareivindicação 1, ou um grupo conversível em R4, R5' é umgrupo R5, conforme definido na reivindicação 1, ou um grupoconversível em R5, e R6' é um grupo R6, conforme definido nareivindicação 1, ou um grupo conversível em R6; sobcondições adequadas para alquilação redutora; e- um processo (A2) que compreende a reação de umcomposto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III) napresença de uma fonte de cianeto, para formar ointermediário ciano (XXXX), que pode ser reagido com umreagente alquila de Grignard QMgX para formar compostos defórmula (I) ,<formula>formula see original document page 114</formula>em que R4' é um grupo R4, conforme definido nareivindicação 1, ou um grupo conversível em R4, R5' é umgrupo R5, conforme definido na reivindicação 1, ou um grupoconversível em R5, R6' é um grupo R6, conforme definido nareivindicação 1, ou um grupo conversível em R6, e Q éhidrogênio ou Ci-6 alquila; sob condições adequadas parareações de Grignard; e- um processo (B) que compreende o acoplamento deum composto de fórmula (IV):<formula>formula see original document page 114</formula>com um composto de fórmula (V)<formula>formula see original document page 114</formula>em que R4' é um grupo R4, conforme definido nareivindicação 1, ou um grupo conversível em R4, R5' é umgrupo R5, conforme definido na reivindicação If ou um grupoconversível em R5f R6' é um grupo R6f conforme definido nareivindicação 1, ou um grupo conversível em R6, Q éhidrogênio ou C1-6 alquila, e X e Y representam ambos gruposremovíveis, opcionalmente em um solvente inerte,opcionalmente na presença de uma base, e opcionalmente comaquecimento; e- um processo (C) que compreende o tratamento deum composto de fórmula (VI):<formula>formula see original document page 115</formula>com um catalisador de paládio ou cobre (VII) paraefetuar uma ciclização intramolecular, em que R4' é um grupoR4, conforme definido na reivindicação 1, ou um grupoconversível em R4, R5' é um grupo R5, conforme definido nareivindicação 1, ou um grupo conversível em R5, R6' é umgrupo R6, conforme definido na reivindicação 1, ou um grupoconversível em R6, Q é hidrogênio ou C1-6 alquila, e Z é umgrupo removível como bromo, iodo, cloro ou triflato; e- um processo (D) que compreende o acoplamento deum composto de fórmula (VIII):<formula>formula see original document page 115</formula><formula>formula see original document page 116</formula>com um composto de fórmula (IX):<formula>formula see original document page 116</formula>em que R4' é um grupo R4, conforme definido nareivindicação 1, ou um grupo conversível em R4, R5' é umgrupo R5, conforme definido na reivindicação 1, ou um grupoconversível em R5, R6' é um grupo R6, conforme definido nareivindicação Ir ou um grupo conversível em R6, Q éhidrogênio ou Ci_6 alquila, e R é um grupo Ci-5 alquila, poraquecimento em um solvente inerte, por exemplo, xileno,seguido pela redução da dupla ligação da piperidina; e- um processo (E) que compreende a reação de umcomposto de fórmula (X):<formula>formula see original document page 116</formula>com um reagente/combinação dereagentes paraefetuar um rearranjo de Curtius do composto (X), seguido porciclização intramolecular; em que R4' é um grupo R4, conformedefinido na reivindicação 1, ou um grupo conversível em R4,R5' é um grupo R5, conforme definido na reivindicação 1, ouum grupo conversível em R5, R6' é um grupo R6, conformedefinido na reivindicação 1, ou um grupo conversível em R6,e Q é hidrogênio ou C1-6 alquila; e- um processo (F) que compreende o acoplamento deum composto de fórmula (XI):<formula>formula see original document page 117</formula>com um composto de fórmula (XII)<formula>formula see original document page 117</formula>em que R é um grupo R4, conforme definido nareivindicação 1, ou um grupo conversível em R4, R5' é umgrupo R5, conforme definido na reivindicação 1, ou um grupoconversível em R5, R6' é um grupo R6, conforme definido nareivindicação 1, ou um grupo conversível em R6, Q éhidrogênio ou C1-6 alquila, e Z é hidróxi ou um gruporemovível, sob condições de alquilação ou de reação deMitsunobu; e, opcionalmente depois disso, para qualquer umdos processos acima:- a remoção de quaisquer grupos protetores; e/ou- a conversão de um composto de fórmula (I) ou umsal ou solvato seu em outro composto de fórmula (I) ou umsal ou solvato seu.

15. Composto de fórmula (II) ou um sal ou solvatoseu:<formula>formula see original document page 118</formula>composto de fórmula (XXXX) ou um sal ou solvato<formula>formula see original document page 118</formula>composto de fórmula (IV)ou um sal ou solvato seu:<formula>formula see original document page 119</formula>composto de fórmula (VI) ou um sal ou solvato seu:<formula>formula see original document page 119</formula>composto de fórmula.(X) ou um sal oü solvato seu:<formula>formula see original document page 119</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que R4' é um grupo R4,conforme definido na reivindicação 1, ou um grupoconversível em R4, R5' é um grupo R5, conforme definido nareivindicação 1, ou um grupo conversível em R5, R6' é umgrupo R6, conforme definido na reivindicação 1, ou um grupoconversível em R6, Q é conforme definido na reivindicação 1,e Z é um grupo removível.