EA019486B1 - Производные индол-2-она, двузамещенные в положении 3, их получение и их применение в терапии - Google Patents

Abstract

Объектом настоящего изобретения являются производные индол-2-она, двузамещенные в положении 3, общей формулы (I)в которой R1, R2, R3, R4, R5, Аr, X, Y и n такие, как определено в описании изобретения, способ получения и применение указанных соединений в терапии.

Description

Объектом настоящего изобретения являются производные индол-2-она, двузамещенные в положениях 5 и 3, их получение и их применение в терапии.

Грелин представляет собой пептидный гормон, состоящий из 28 аминокислот, продуцируемый, главным образом, в желудке посредством посттрансляционного процесса после расщепления препрогрелина (Корша М. е! а1., 1999, 402:656-60). Грелин является эндогенным лигандом гипофизного рецептора стимуляторов секреции гормона роста (ОН8К1а).

ОН8-К кодируется двумя экзонами: экзон 1 кодирует трансмембранные домены (ТМк) 1-5 и экзон 2 кодирует ТМ6 и 7 рецептора, связанного с белком О(ОРСК).

Оба транскрипта были идентифицированы в гипофизе и в мозге: один, кодирующий ОРСК полной длины (ОН8-К1а), а другой, кодирующий усеченный рецептор (ОН8-К1Ь), в котором отсутствуют ТМ6 и 7. Только подвид ОН8-К1а активируется грелином и миметиками грелина. ОН8-К1Ь присутствует в печени и других периферических тканях, но его функция неизвестна (8тйй КО. е! а1., Ттеибк ίη Еп6осг1по1оду апб Ме!аЬойкт, 2005, 16, № 9).

Это рецептор типа родопсина с шестью трансмембранными доменами семейства А, сопряженный с Од/фосфолипазой С. В некоторых тканях рецептор грелина может также связываться с путями Ок/протеинкиназа А (Иепо, N. е! а1. Епбостто1оду, 2004, 145, 4176-4184; Кэт, М.8. е! а1., Ιηΐ. 1. ОЬек. Ке1а!. Ме!аЬ. Ээкогб., 2004, 28:1264-1271). Интересно, что особенностью рецептора грелина является существенная конститутивная активность, независимая от лиганда (Вагаххош. К. е! а1., Ат. 1. Рйукю1. Епбоспηοΐ. Ме!аЬ., 2004, 288: Е228-Е235).

Низкие уровни экспрессии грелина были отмечены в разных тканях, таких как кишечник, поджелудочная железа, почки, иммунная система, плацента, яички, гипофизные ткани, гипоталамус (Ногт. Кек. 2003, 59 (3):109-17).

Было показано, что грелин участвует в чувстве голода в момент приема пищи и в инициации приема пищи. Циркулирующие количества уменьшаются при приеме пищи и повышаются перед едой, достигая концентраций, достаточных для стимуляции чувства голода и приема пищи. Прием грелина внутрь быстро и на время стимулирует потребление пищи, главным образом изменяя пищевое поведение в сторону повышения аппетита и более частого приема пищи. Грелин кратковременно стимулирует потребление пищи более эффективно, чем любая другая молекула, за исключением нейропептида Υ, с которым он имеет примерно одинаковый потенциал (\Угсп А.М., е! а1., 1. С1ш. Еп6осппо1. Ме!аЬ., 2001; 86: 5992-5). Тем не менее, грелин уникален по своей способности оказывать такое действие независимо от того, впрыскивается ли он периферически или центрально.

Это также единственное вещество млекопитающего, которое способно повышать аппетит и потребление пищи при его введении человеку (Эгасе М.К. е! а1., Ιηΐ. 1. ОЬек., 2005; 29: 1130-6; ХУхтте К., е! а1., 1. Ат. 8ос. №рйго1., 2005; 16: 2111-8).

Кроме своей роли в инициировании потребления пищи грелин соответствует критериям гормона, связанного с ожирением, участвующего в долгосрочной регуляции массы тела. Уровень содержания грелина изменяется в зависимости от энергетических запасов и показывает компенсаторные изменения в ответ на изменения массы тела.

Грелин проходит через гематоэнцефалический барьер и стимулирует потребление пищи, воздействуя на некоторые традиционные центры регуляции массы тела, такие как гипоталамус, задний мозг и мезолимбическая компенсаторная система.

Хроническое введение грелина увеличивает массу тела путем различных согласованных воздействий на потребление пищи, энергетические затраты и использование ресурсов. Врожденная аблация грелина или гена рецептора грелина вызывает резистентность к ожирению, вызываемому питанием, и фармакологическая блокировка грелина уменьшает потребление пищи и массу тела.

Существующие доказательства свидетельствуют в пользу роли грелина как в краткосрочной инициации приема пищи, так и в долгосрочном энергетическом гомеостазе, что делает привлекательным его использование в качестве лекарственного средства для лечения ожирения и/или нарушений при похудении.

Грелин оказывает также одновременно физиологическое и фармакологическое действие на поджелудочную железу. Ацилированный биоактивный грелин продуцируется в ε-клетке, недавно описанной в панкреатических островках (Ргабо, С.Ь., е! а1., 2004, Ргос. №!1. Асаб. 8ск И8А, 101: 2924-2929), потенциально являясь локальным источником эндогенного грелина, который воздействует на клетки β островков. Блокировка этой функции эндогенного грелина посредством антагониста его рецепторов существенно снижает концентрацию глюкозы натощак, смягчает гликемическое движение и усиливает ответы на инсулин в тестах на переносимость глюкозы, указывая на ингибирующую роль грелина при контроле секреции инсулина (Эехакг К., е! а1., 2004, Э1аЬе!ек, 53:3142-3151).

Абляция грелина у мышей (мышь грелин -/-) повышает секрецию инсулинозависимой глюкозы клеткой β поджелудочной железы путем снижения экспрессии Иср2 и повышает чувствительность к периферическому инсулину (8ип Υ. е! а1., 2006, Се11. Ме!аЬоШт, 3:379-386).

Таким образом, антагонисты рецептора грелина могут регулировать голод, прием пищи и их часто

- 1 019486 ту, а также в долгосрочном периоде массу тела, в частности увеличение массы тела в результате диетических или лечебных диет. К тому же в рамках противодиабетического лечения антагонисты грелина могут быть пригодны для поддержания равновесия между инсулином и глюкозой и для контроля диабетической гиперальгезии. Антагонисты грелина могут таким образом использоваться в качестве агентов анорексических и/или против ожирения или же в лечении диабета и его последствий.

В заявке на патент \УО 95/18105 описаны соединения 5-хлор-3-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-3-[2-(4метилпиперазин-1-ил)ацетамидо]индол-2-он и 5-хлор-3-(2-хлорацетамидо)-3-(2-хлорфенил)-1,3-дигидроиндол-2-он в качестве промежуточных продуктов синтеза производных 1,3-дигидроиндол-2-она, замещенных в положении 3 азотной группой и обладающих сродством с вазопрессином и/или оцитоцином.

Объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I)

(О в которой

----обозначает простую или двойную связь,

X обозначает -Ν<, -СН< или ;

Υ обозначает >Ν- или >СН- при условии, что по меньшей мере один из X, Υ обозначает Ν;

Аг обозначает арильную или гетероарильную группу, возможно замещенную несколькими заместителями, одинаковыми или разными, выбираемыми из атомов галогена, (С1_-6)алкила, (С1_-6)галогеналкила, пергалогено(С1_-3)алкила, (С_1-6)алкокси, пергалогено(С1_-3)алкокси, арила;

К1 обозначает атом водорода или (С1_-6)алкил, -С(=О)(С1_-6)алкил, -С(=О)арил;

К2, К3, К4, одинаковые или разные, находящиеся в любом из свободных положений фенильного цикла, независимо обозначают атом водорода, атом галогена, СН ОН, (С1_-6)алкил, возможно замещенный атомом галогена или ОН; пергалогено(С_1-3)алкил, (С_1-6)алкокси, пергалогено(С_1-3)алкокси, аминокарбонил, (С_1-6)алкиламинокарбонил, ди(С_1-6)алкиламинокарбонил, арил, арилокси; гетероарил; группу арильную, арилокси или гетероарильную, возможно замещенную атомом галогена, СН, ОН или (С_1-6) алкил, пергалогено(С_1-3)алкил или (С_1-6)алкокси, при условии, что по меньшей мере один из К2, К3, К4 не является Н и что группа арильная, арилокси или гетероарильная возможно замещена атомом галогена, СН, ОН или (С_1-6)алкилом, пергалогено(С_1-3)алкилом, (С_1-6)алкокси;

К5 обозначает (С_1-6)алкил или (С_2-6)алкенил и η обозначает 1 или 2; за исключением 5-хлор-3-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-3-[2-(4-метилпиперазин1-ил)ацетамидо]индол-2-она.

Соединения формулы (I) содержат один или несколько асимметрических атомов углерода. Они, таким образом, могут быть в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, относятся к изобретению.

Соединения формулы (I) могут быть в виде оснований или солей присоединения с кислотами. Такие соли присоединения относятся к изобретению.

Эти соли можно получать при помощи фармацевтически приемлемых кислот, но соли других кислот, пригодных, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также относятся к изобретению.

В рамках настоящего изобретения понимают под атомом галогена - фтор, хлор, бром или йод;

алкилом - линейную или разветвленную насыщенную алифатическую группу. В качестве примеров можно назвать (С_1-6)алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, более конкретно (С_1-4)алкил, который может обозначать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третбутил;

алкенилом - моно- или полиненасыщенную линейную или разветвленную алифатическую группу, содержащую, например, одну или две ненасыщенные связи и содержащую от 2 до 6 атомов углерода;

галогеноалкилом - алкильную группу, один или несколько атомов водорода которой замещены атомом галогена; например фторалкил; алкильную группу, один или несколько атомов водорода которой замещены атомом фтора;

пергалогеноалкилом - алкильную группу, все атомы водорода которой замещены атомом галогена, например перфторалкил; алкильную группу, все атомы водорода которой замещены атомом фтора;

алкоксигруппой - -О-алкил, в котором алкильная группа такая, как определено выше;

пергалогеноалкоксигруппой - -О-пергалогеноалкил, где пергалогеноалкильная группа такая, как определено выше; в качестве примера можно привести триформетокси;

- 2 019486 арилом - ароматическую циклическую группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода; в качестве примеров арилов можно назвать фенил или нафтил;

гетероарилом - ароматическую циклическую группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, таких как азот, кислород или сера; в качестве примеров гетероарильных групп можно назвать фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиенил, оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, фуразанил, тиадиазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, а также соответствующие группы, образующиеся в результате слияния с фенильной группой, такой, например, как бензотиофен, бензофуран, бензотиазол.

Из соединений формулы (I), являющихся объектом изобретения, группа соединений состоит из соединений, в которых

Аг обозначает арил или гетероарил, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, выбираемыми из атомов галогена, (С_1-6)алкила, пергалогено(С_1-3)алкила, (С_1-6) алкокси, арила;

К1 обозначает атом водорода или (С_1-6)алкил, -С(=О)(С_1-6)алкил, -С(=О)арил;

К2, КЗ, К4, одинаковые или разные, находящиеся в любом из свободных положений фенильного цикла, независимо обозначают атом водорода, атом галогена, СИ, ОН, (С1_-6)алкил, пергалогено(С_1-З)алкил, (С1_-6)алкокси, пергалогено(С1_-3)алкокси, аминокарбонил, (С1_-6)алкиламинокарбонил, ди(С_1-6)алкиламинокарбонил, арил, арилокси; гетероарил, при условии, что по меньшей мере один из К2, КЗ, К4 не является Н;

К5 обозначает (С_1-6)алкил.

Из соединений формулы (I), объектов изобретения, группа соединений состоит из соединений, в которых обозначает простую или двойную связь, и/или

X обозначает -Ν< или -СН< или и/или

Υ обозначает >Ν- или >СН-, и/или при условии, что по меньшей мере один из X, Υ обозначает Ν; и/или

Аг обозначает арил, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из атомов галогена, предпочтительно хлора или брома и (С_1-6)алкокси, (С_1-6)алкила, арила, трифторметила, тифторметокси; и/или

К1 обозначает атом водорода или -С(=О)(С_1-6)алкил, -С(=О)арил, (С_1-6)алкил; и/или

К2, КЗ, К4, одинаковые или разные, находящиеся в любом из свободных положений фенильного цикла, независимо обозначают атом водорода, атом галогена, предпочтительно хлор или бром, или (С1-6) алкил или трифторметил, при условии, что по меньшей мере один из К2, КЗ, К4 не является Н; и/или

К5 обозначает (С_1-6)алкил; и/или η обозначает 1 или 2;

в виде основания или соли присоединения с кислотой.

Из соединений формулы (I), объектов изобретения, другая группа соединений состоит из соединений, в которых

----обозначает простую или двойную связь, и/или

X обозначает -Ν< или -СН< или , и/или

Υ обозначает >Ν- или >СН-, и/или при условии, что по меньшей мере один из X, Υ обозначает Ν; и/или

Аг обозначает фенил или нафтил, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из атомов галогена, предпочтительно хлора или брома, и метокси, метила, третбутила, фенила, трифторметила, трифторметокси; и/или

К1 обозначает атом водорода или -С(=О)метил, -С(=О)фенил, метил; и/или

К2, КЗ, К4, одинаковые или разные, находящиеся в любом из свободных положений фенильного цикла, независимо обозначают атом водорода, атом галогена, предпочтительно хлор или бром, или метил или трифторметил, при условии, что по меньшей мере один из К2, КЗ, К4 не является Н; и/или

К5 обозначает метил, этил или 2-пропил; и/или η обозначает 1 или 2;

в виде основания или соли присоединения с кислотой.

Из соединений формулы (I), объектов изобретения, другая группа соединений состоит из соединений, в которых

Аг обозначает гетероарил, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, выбираемыми из атомов галогена, (С_1-6)алкила, пергалогено(С_1-З)алкила, (С_1-6)алкокси, арила.

Из соединений формулы (I), объектов изобретения, можно, в частности, назвать следующие соединения:

(+)N-[5,6-дихлор-3 -(4-хлорфенил)-2-оксо-2,З-дигидро-1Н-индол-З -ил] -2-(4-метилпиперазин-1 ил)ацетамид;

(+)Ы-[4,6-дихлор-3 -(4-трифторметилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил] -2-( 1 -этилпиперидин-4-ил)ацетамид;

Ы-[4,6-дихлор-3 -(4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил] -2-(4-метилпиперазин-1 ил)ацетамид;

Ы-[4-трифторметил-6-циано-3-(4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-этилпиперазин-1-ил)ацетамид;

(+)Ы-[1-бензоил-5,6-дихлор-3-(4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид;

-(4-хлорфенил)-3 -[2-(4-этилпиперазин-1-ил)ацетиламин] -2-оксо-4-трифторметил-2,3-дигидро-1Ниндол-6-карбоксамид;

Ы-[6-хлор-3-(4-хлорфенил)-1,5-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-метилпиперазин-1ил)ацетамид;

(+)Ы-[4,6-дихлор-3-(4-трифторметилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(1-этил-1,2,3,6тетрагидропирид-4-ил)ацетамид;

Ы-[4,6-дихлор-3-(3,4-дихлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-этилпиперазин-1ил)ацетамид;

Ы-[4,6-дихлор-3-(3-фтор-4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-этилпиперазин-1ил)ацетамид;

Ы-[4,6-дихлор-3-(3-трифторметил-4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4этилпиперазин-1-ил)ацетамид;

Ы-[4,6-дихлор-1-этил-3-(2-метилбензо[Ь]тиофен-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(1этилпиперидин-4-ил)ацетамид;

Ы-[4,6-дихлор-1-этил-3-(2-метилбензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4этилпиперазин-1-ил)ацетамид;

Ы-[4,6-дихлор-3-(4-трифторметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-этилпиперазин1-ил)ацетамид;

в виде основания или соли присоединения с кислотой.

Далее в тексте под защитной группой Рд понимают группу, которая позволяет, с одной стороны, защищать реактивную функциональную группу, такую как гидрокси или амин во время синтеза, а с другой стороны, регенерировать интактную функциональную группу в конце синтеза. Примеры защитных групп, а также способы защиты и снятия защиты приведены в Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдию 8уп1йек1к, Сгееп с1 а1., 2'¹ Εάίΐίοη (4о1т АПеу & 8опк, 1пс., №\ν Уогк).

Под отделяемой группой далее в тексте понимают группу, которую можно легко отщипывать от молекулы путем разрыва гетеролитической связи с отделением электронной пары. Эту группу можно, таким образом, легко заменять другой группой в процессе реакции замещения, например. Такими отделяемыми группами являются, например, галогены или активированная гидроксигруппа, такая как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, трифлат, ацетат и т.д. Примеры отделяемых групп, а также информация об их получении приведены в Абуапсек ίη Огдаию Сйет1к1гу, 1. Магсй, 3¹'¹ Ебйюп, АПеу 1п1егкс1епсе, р. 310-316.

Согласно изобретению соединения общей формулы (I) можно получать следующим способом.

- 4 019486

определено в отношении общей формулы (I), можно получать путем взаимодействия соединения формулы (I), в которой К1=Н, с соединением формулы (II)

К1-На1 (II) в которой К1, не являющийся Н, имеет то же определение, что и по формуле (I), и На1 обозначает атом галогена, например хлор, способами, известными специалисту, например в присутствии основания, такого как К₂СО₃, ΝαΗ, 1-Βιιϋ^-Κ'. в растворителе, таком как диметилформамид (ΌΜΡ), тетрагидрофуран (ТНЕ), диметоксиэтан, диметилсульфоксид (ΌΜδϋ).

Соединение общей формулы (I), в которой К1=Н, можно получать по одному или другому из сле дующих вариантов.

Если X = -Ν<, соединение общей формулы (I), в которой К1=Н, т.е. соединение общей формулы (II), можно получать путем взаимодействия соединения общей формулы (III)

с соединением общей формулы (IV)

в которых Υ, К2, КЗ, К4, К5, Аг, η такие, как определено в отношении общей формулы (I). Это взаимодействие, главным образом, проводят при помощи основания, органического или неорганического, такого как К₂СО₃, №₂СО₃, пиридин или 4-диметиламинопиридин, в присутствии Να1 или К1 в инертном растворителе, таком как ΌΜΕ, дихлорметан, ТНЕ, диметоксиэтан или толуол.

- 5 019486

Соединение общей формулы (III) можно получить из соединения общей формулы (V) и соединения общей формулы (VI)

в которых К2, КЗ, К4, К5, Аг, такие, как определено в отношении общей формулы (I), и На1' и На1'', одинаковые или разные, независимо обозначают атом галогена, предпочтительно хлор.

Это взаимодействие обычно проводят при помощи пиридина или 4-диметиламинопиридина в растворителе, таком как толуол, бензол или дихлорметан, предпочтительно при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником растворителя.

—^с\

Если Х = -СН, -Ν< или I соединение общей формулы (I), в которой К1=Н, можно также по-

и соединения общей формулы (VII)

в которых -----' Я2. Я3. Я4. Я5. Аг, X, Υ и η такие, как определено в отношении общей формулы (I).

Это взаимодействие, главным образом, проводят при помощи агента галогенирования, такого как хлорирующий агент, например хлориды фосфора, в частности РС1₅ или РС1₃ или РОС1₃. Взаимодействие, главным образом, проводят в присутствии пиридина или 4-диметиламинопиридина в растворителе, таком как дихлорметан или ΌΜΕ.

Промежуточные соединения общей формулы (V) известны и могут быть получены способами, которые иллюстрирует нижеследующая схема.

на которой К2, КЗ, К4 и Аг, такие, как определено в отношении общей формулы (I), и На1 обозначает атом галогена, например хлор.

- 6 019486

На стадии с схемы 2 получают соединение формулы (V) из соединения формулы (VIII) барботированием газообразного аммиака способом, описанным в заявке РЯ 2714378.

Можно также получить то же соединение восстановлением соединения формулы (X) способами, известными специалисту, например при помощи цинка в растворителе, таком как метанол. Получение соединения формулы (X) на этой стадии описано в заявке РЯ 2714378.

Оптически чистое соединение формулы (V) можно синтезировать в соответствии со стадиями б и е схемы 3, такими как описаны в заявке νθ 03/008407.

Промежуточные соединения общей формулы (VIII) можно получить способами, описанными в заявке \νθ 03/008407 и изображенными на схеме 3.

Схема 3

(XI) (ХИ)

(VIII) на которой Я2, Я3, Я4 и Аг, такие, как определено в отношении общей формулы (I), и На1 обозначает атом галогена, например хлор.

Соединения общей формулы (XIV) можно также получить путем применения или адаптации процедур, описанных в 1оитпа1 οί Не1етосусйс СйстМгу. 43(4), 1031-1035; 2006.

Так соединения общей формулы (XIV) можно также получить восстановлением соединения формулы (XV)

В2	мог
	(XV)

в которой Я2, Я3, Я4 и Аг, такие, как определено в отношении общей формулы (I), и А1к обозначает алкил, например метил, этил или бутил. Г лавным образом, это взаимодействие осуществляют при помощи железа в кислой среде, например при помощи уксусной кислоты.

Соединение общей формулы (XV) можно получить путем взаимодействия соединения формулы (XVI)

(XVI) в которой Я2, Я3 и Я4, такие, как определено в отношении общей формулы (I), и соединения формулы (XVII)

- 7 019486 ί

С00А1к (XVII) в которой Аг, такое, как определено в отношении общей формулы (I), и А1к обозначает алкил, например метил, этил или бутил, способами, известными специалисту и описанными в 1оигпа1 οί Не!егосус11с СНстМгу, 43(4), 1031-1035; 2006, например в присутствии основания, такого как 1-ВиОК или ΝαΗ.

Соединение общей формулы (VII) можно получить одним из следующих способов, иллюстрируемых схемой 4.

В соответствии с первым вариантом осуществления, если Х = -СН<, соединение формулы (VII) можно получить гидролизом соединения формулы (XX)

в которой К5 и Υ такие, как определено в отношении общей формулы (I), в кислой среде, например при помощи концентрированной соляной кислоты.

Соединение общей формулы (XX) можно получить восстановлением соединения формулы (XIX) ХУ (XIX)

- 8 019486 в которой К5 и Υ такие, как определено в отношении общей формулы (I), например при помощи магния. Это взаимодействие, главным образом, осуществляют в растворителе, таком как метанол или этанол.

Соединение общей формулы (XIX) можно получить реакцией Виттига-Хернера из соединения общей формулы (XVIII) (XVIII) в которой К5 и Υ такие, как определено в отношении общей формулы (I). Главным образом, это взаимодействие осуществляют при помощи соответствующего производного фосфоната, такого как диэтил(цианометил)фосфонат. Преимущественно реакцию проводят в присутствии основания, такого как К₂СО_З, в растворителе, таком как ТНГ или диметоксиэтан.

В соответствии со вторым вариантом осуществления, если Х = -Ν<, соединение формулы (VII) можно получить из соединения формулы (XXII)

(XXII) в которой К5 и Υ такие, как определено в отношении общей формулы (I), и обозначает алкил, например метил, этил или бутил. Это взаимодействие обычно проводят в кислой среде, например при помощи концентрированной соляной кислоты.

Соединение общей формулы (XXII) можно получить путем конденсации соединения общей формулы (XXI)

ΗΝ (XXI) в которой К5 и Υ такие, как определено в отношении общей формулы (I), и соответствующего галогенированного соединения, такого как На1'''СН₂СООА1к, в котором На1''' обозначает атом галогена, такой как хлор, и А1к обозначает алкил, такой как этил. Это взаимодействие преимущественно проводят в растворителе, таком как толуол, или бензол, или диоксан.

В соответствии с третьим вариантом осуществления, если Х = > соединение формулы (VII) можно получить гидролизом соединения формулы (XXIV) /г\

ΟΝ^Ο Υ-Κ₆ (XXIV) в которой К5 и Υ такие, как определено в отношении общей формулы (I), в кислой среде, например при помощи концентрированной соляной кислоты.

Соединение общей формулы (XXIV) можно получить взаимодействием соединения общей формулы (XVIII) (XVIII) в которой К5 и Υ такие, как определено в отношении общей формулы (I), при помощи соединения общей формулы (XXIII)

ХС-С11_;СОО11 (XXIII)

Главным образом, это взаимодействие проводят в растворителе, таком как ТНГ.

В соответствии с другим вариантом осуществления соединения общей формулы (I), в которой К1 обозначает алкил и К2, КЗ, К4, К5, Аг, X, Υ и η такие, как определено в общей формуле (I), можно также получить по следующей схеме 5.

- 9 019486

Схема 5

Соединение общей формулы (XXV) можно получить взаимодействием соединения общей формулы (XIII) и соединения общей формулы (XIV)

АЬК-На1 (XIV) в которой АЬК обозначает насыщенную алифатическую группу, линейную или разветвленную, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и На1 обозначает атом галогена, например хлор, способами, известными специалисту, например в присутствии основания, такого как К₂СО₃, №1Н, 1-ВиО^-К⁺, в растворителе, таком как ΌΜΕ, ТНЕ, диметоксиэтан, ЭМ8О.

Соединения общей формулы (XXVIII) можно получить способами, аналогичными описанным выше. Соединения общей формулы (XXVIII) можно также получить по следующей схеме 6.

Схема 6

(V): (Чили(-) (XXX) О⁰™)

В2 \

А1.К (XXVIII): (+) ИЛИ (-)

В соответствии с этой схемой вводят во взаимодействие соединение формулы (V) с защитной группой РС до получения соединения формулы (XXX). В качестве защитной группы РС амина можно использовать, например, бензимин или третбутилкарбамат. Эти последние соединения вводят способами, известными специалисту, например в присутствии основания, такого как К₂СО₃, №1ОН, триэтиламин, в растворителе, таком как диоксан, ТНЕ или ΌΜ^.

- 10 019486

Соединения общей формулы (XXXI) можно получить взаимодействием соединения формулы (XXX) и соединения формулы (XIV)

АЬК-На1 (XIV) в которой АЬК обозначает насыщенную алифатическую группу, линейную или разветвленную, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и На1 обозначает атом галогена, например хлор.

Соединение общей формулы (XXVIII) получают из соединения формулы (XXXI) путем удаления защитной группы, хорошо известными способами, например в кислой среде НС1 или трифторуксусной кислоте.

Применяя далее способы, описанные выше в отношении соединений общей формулы (XIII), (XIV), (X), (V), (III) и (I) по схемам 1, 2 и 3, получают соединения общей формулы (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), (XXIX) и (I).

Возможно соединение формулы (I) превращают в одну из его солей присоединения с кислотой.

Способ по изобретению может содержать стадию, заключающуюся в выделении целевого продукта общей формулы (I).

На схемах 1, 2, 3, 4, 5 и 6 исходные соединения и реагенты, если способ их получения не описан, являются коммерческими или описаны в литературе или могут быть получены способами, которые там описаны или известны специалисту.

В соответствии с другим аспектом изобретения оно также относится к соединениям формулы (III), за исключением 5-хлор-3-(2-хлорацетамид)-3-(2-хлорфенил)-1,3-дигидроиндол-2-она. Эти соединения пригодны в качестве промежуточных продуктов при синтезе соединений формулы (I).

Из соединений формулы (III), являющихся объектами изобретения, группа соединений состоит из соединений, в которых

Аг обозначает гетероарил, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, выбираемыми из атомов галогена, (С1_-6)алкила, пергалоген(С1_-3)алкила, (С1_-6)алкокси, арила.

В соответствии с другим аспектом изобретение также относится к соединениям формулы (XXVIII) и (XXIX). Эти соединения пригодны в качестве промежуточных продуктов при синтезе соединений формулы (I).

Нижеследующие примеры описывают получение некоторых соединений по изобретению. Эти примеры не ограничивают, а только иллюстрируют настоящее изобретение. Номера соединений в примерах соответствуют номерам, приведенным в нижеследующей таблице, которая иллюстрирует химические структуры и физические свойства нескольких соединений по изобретению.

Физико-химические измерения проводили следующим образом: точки плавления измеряли при помощи аппарата ВИСШ В-540.

Спектры ядерного магнитного резонанса протона ('Н ЯМР) регистрировали при 500 МГц аппаратом Вгикег, снабженным консолью Ауапсе III. Химические сдвиги выражены в м.д. по отношению к частоте ΤΜ8.

Все спектры регистрировали при температуре 40°С.

Для характеристики сигналов использовали следующие аббревиатуры: к = синглет, кЬ = уширенный синглет, т = мультиплет, б = дуплет, I = триплет, с.| = квадруплет;

* = не подлежит интегрированию в связи с интерференцией с широким пиком, связанным с водой;

** = не подлежит интегрированию в связи с интерференцией с пиком, связанным с растворителем ЯМР.

ВЭЖХ проводили при помощи системы Т11еппоЕ1ес1гоп 8шуеуог, снабженной детектором массспектрометрии с ионной ловушкой, а также детектором с диодной полосой.

Условия проведения анализа путем жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией (ЖХ/УФ/МС) следующие.

В части проведения жидкостной хроматографии использовали три хроматографические системы: хроматографическая система А элюент А=Н₂О+0,005% ТРА, элюент В=СН₃С^ градиент от 95% А до 90% В в течение 17 мин, затем элюирование при помощи 90% В в течение 5 мин, расход 0,3 мл/мин, впрыскивание 2 мкл раствора с концентрацией 0,1 мг/мл в смесь СН₃С№Н₂О=9:1; хроматографическая система В элюент А=Н₂О+0,01% ТРА, элюент В=С’Н₃С’Н градиент от 98% А до 95% В в течение 10 мин, затем элюирование при помощи 95% В в течение 5 мин, расход 0,5 мл/мин, температура 40°С, впрыскивание 2 мкл раствора 0,1 мг/мл в смесь Ο4^Ν: Н₂О=9: 1;

- 11 019486 хроматографическая система С элюент А=Н₂О+0,005 М аммония ацетата рН 6,5, элюент В=СН₃СЫ, градиент от 95% А до 90% В в течение 17 мин, затем элюирование при помощи 90% В в течение 5 мин, расход 0,3 мл/мин, впрыскивание 2 мкл раствора 0,1 мг/мл в смесь СН₃СЫ:Н₂О=9: 1.

Использовали следующие колонки:

колонка \Уа1сг5 ХТегга М8 С18 2,1x50 мм 3,5 мкм п°186000400, колонка \Уа1ег5 ХВпйде С18 2,1x50 мм 2,5 мкм п°186003085, колонка Рйепотепех Сетки С18 2,1x100 мм 5,0 мкм п°00И-4435-ВО, колонка \Уа1ег5 8ипПге С18 2,1x100 мм 3,5 мкм п°186002534.

Детекцию продуктов проводили в УФ при 220 нм.

В части масс-спектрометрии:

режим ионизации: положительный электроспрей (АР1-Е8 полярность +), сканирование от 100 до 1200 аем.

Хроматографию в тонком слое проводили на пластинках ХТС, покрытых силикагелем Мегск. Силикагель для хроматографии на флэш-колонке выпускает фирма Вю!аде.

Все используемые растворители обладают чистотой геадеШ дтайе или НРЬС дтайе.

Измерения а_с проводили на поляриметре Реткш Е1тег, модель РЕ341, с использованием кюветы с траекторией светового луча 1 дм.

В примерах и примерах получения

АсОН и АсОЕ1 обозначают уксусную кислоту и этилацетат соответственно,

МеОН, Е1ОН, 1ВиОН обозначают метанол, этанол и третбутанол соответственно,

РР обозначает точку плавления.

Получение 1. (1-Метилпиперидин-4-ил)уксусная кислота.

(ί) (1 -Метилпиперидин-4-илиден)ацетонитрил.

В колбу, снабженную магнитной мешалкой, в потоке азота вводят 9,36 г К₂СО₃, 8,89 мл диэтил(цианометил)фосфоната в 12 мл ТНЕ и оставляют для взаимодействия на 15 мин при комнатной температуре, затем нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин. Охлаждают и вводят по каплям 6,5 мл 1-метил-4-пиперидона. Нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем опрокидывают реакционную смесь в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и выпаривают в вакууме. Получают 6,8 г масла.

(ίί) (1 -Метилпиперидин-4-ил)ацетонитрил.

В колбу, снабженную магнитной мешалкой, вводят 1 г продукта, полученного на предыдущей стадии, в 70 мл метанола. При 0°С небольшими порциями вводят 7,2 г магния. Продолжают перемешивать в течение 4 ч. Фильтруют для удаления твердых частиц магния и выпаривают фильтрационные воды. Остаток обрабатывают насыщенным раствором №1С1 и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и выпаривают в вакууме. Получают 450 мг масла.

ССМ: АсОЕ1 9/МеОН 1, КР=0,2.

(ίίί) (1-Метилпиперидин-4-ил)уксусная кислота.

В колбу, снабженную магнитной мешалкой, вводят 3,65 г продукта, полученного на стадии (ίί), в 47 мл концентрированной соляной кислоты. Оставляют для нагревания с обратным холодильником в течение 20 ч. Разводят водой и экстрагируют досуха дихлорметаном для удаления примесей. рН водной фазы доводят до 5-6 и экстрагируют дихлорметаном. Выпаривают водную фазу в вакууме и выделяют белое твердое вещество. Обрабатывают этанолом для отделения солей. Выпаривают фильтрационные воды для получения 3,6 г твердого вещества бледно-желтого цвета.

ССМ: МеОН 99/ХН₄ОН 1, КР=0,2.

Получение 2. (1-Этилпиперидин-4-ил)уксусная кислота.

Выполняя операции, описанные в получении 1, но с использованием 1-этил-4-пиперидона вместо 1метил-4-пиперидона, получают соединение, указанное в заглавии.

ССМ: 100% МеОН, ЯР=0,15.

Получение 3. (4-Этилпиперазин-1-ил)уксусная кислота.

(ί) (4-Этилпиперазин-1 -ил)этилацетат.

В колбу помещают 8,9 мл этилпиперазина в 91,5 мл толуола. Вводят по каплям раствор 4,1 мл этилбромацетата в 11,6 мл толуола. Оставляют для взаимодействия при 110°С в течение 1 ч, концентрируют до малого объема и оставляют в холодильнике на 3 ч. Образуется белый осадок, который фильтруют и промывают дихлорметаном. Выпаривают фильтрационные воды, получают 7 г целевого продукта.

ССМ: АсОЕ1 1/МеОН 1, РР=0,45.

(ίί) (4-Этилпиперазин-1-ил)уксусная кислота.

Вводят 7 г продукта, полученного на предыдущей стадии, в 190 мл НС1 6Ν и оставляют для взаимо

- 12 019486 действия в течение 4 ч с обратным холодильником. Выпаривают досуха, промывают смесью АсОЕ1 1/Е1ОН 1 и сушат полученное твердое вещество белого цвета. Получают 7 г целевого продукта.

ССМ: 100% МеОН, ВЕ=0,2.

Получение 4. (4-Метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота.

Выполняя операции, описанные в получении 3, но с использованием 1-метилпиперазина вместо 1этилпиперазина, получают соединение, указанное в заглавии.

ССМ: 100% МеОН, ВЕ=0,25.

Получение 5. (+)3-Амин-5,6-дихлор- 1,3-дигидро-3 -(4-хлорфенил)индол-2-он.

(ί) 5,6-Дихлор-1,3-дигидро-3-(4-хлорфенил)индол-2-он.

A) Метил(4-хлорфенил)-(4,5-дихлор-2-нитрофенил)ацетат.

В потоке азота вводят при -10°С в суспензию 2,85 г 60%-ного ЫаН в 45 мл ΌΜΕ раствор 5 г 1,2дихлор-4-фтор-5-нитробензола и 4,4 г метил-4-хлорфенилацетата в 70 мл ΌΜΕ и поддерживают температуру -5°С. Оставляют для взаимодействия на 2 ч, при этом температура поднимается до комнатной температуры. Опрокидывают на лед, вводят по каплям 10%-ный водный раствор ИН₄С1 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 30 г масла коричневого цвета, которое очищают в колонке при помощи Нех., затем смесью Нех./АсОЕ1 95/5 до получения 3,18 г масла.

B) 5,6-Дихлор-1,3-дигидро-3-(4-хлорфенил)индол-2-он.

В колбу, снабженную механической мешалкой, в потоке азота вводят 4,6 г продукта со стадии А в 60 мл метанола, 15 мл АсОН, 2,7 г железа и оставляют при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч 30 мин. Опрокидывают на лед и вводят 10%-ный раствор ЫаНСОз до получения щелочного рН. Вводят этилацетат и фильтруют. Отделяют органическую фазу, которую сушат, фильтруют и концентрируют. Получают твердое вещество, которое обрабатывают простым изопропиловым эфиром и фильтруют. Получают 2,75 г твердого вещества белого цвета.

РЕ: 214-215°С.

(ίί) 5,6-Дихлор-[[(1К)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амин]-1,3-дигидро-3-(4-хлорфенил)индол-2-он, изомер А и изомер В.

A) 3 -Бром-5,6-дихлор- 1,3-дигидро-3 -(4-хлорфенил)индол-2-он.

В потоке азота растворяют 2,75 г продукта с предыдущей стадии В в 100 мл дихлорметана. Охлаждают на ледяной бане и вводят по каплям раствор 3,93 г ΡΚΜο₃ΝΒγ₃ в 100 мл дихлорметана. Оставляют для взаимодействия на 3 ч и постепенного поднятия температуры до комнатной температуры. Промывают соляной кислотой 1Μ и водой. Сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 3,7 г масла.

B) 5,6-Дихлор-[[(1К)-2-гидрокси-1 -фенилэтил]амин]- 1,3-дигидро-3-(4-хлорфенил)индол-2-он, изомер А и изомер В.

В потоке азота смешивают 3,4 г соединения с предыдущей стадии в 50 мл хлороформа и 2,9 г Кфенилглицинола. Оставляют для взаимодействия на 2 ч при комнатной температуре, затем вводят 1,6 мл ΌΙΡΕΑ и оставляют для взаимодействия при комнатной температуре. Фильтруют образовавшееся твердое вещество, фильтрационные воды выпаривают досуха и очищают на колонке элюентом Нех./АсОЕ1 7:3].

Получают 1,8 г менее полярного продукта, изомер А (рЕ=79,8-80,5°С) и 2,2 г более полярного изомера В (рЕ=213,2°С).

(ш) (+)-3 -Амин-5,6-дихлор- 1,3-дигидро-3 -(4-хлорфенил)индол-2-он.

Вводят во взаимодействие 1,8 г продукта, полученного на предыдущей стадии, со смесью 28 мл дихлорметана и 12 мл метанола. Водят 1,9 г РЬ(ОАс)₄ и оставляют для взаимодействия при комнатной температуре на 3 ч. Выпаривают досуха и обрабатывают этилацетатом, затем промывают насыщенным водным раствором NаΗСО₃. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют. Обрабатывают смесью 36 мл соляной кислоты 3Ν и 3,7 мл метанола и перемешивают в течение одной ночи. Концентрируют и разбавляют смесью воды и дихлорметана. Органическую фазу промывают раствором соляной кислоты 1Ν. Водные фазы объединяют, доводят до щелочного рН при помощи водного раствора Ν^ и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют для получения 540 мг твердого продукта белого цвета.

РЕ 221°С; а_с=+32,5°, с=0,5 М% МеОН.

Получение 6. (-)-3-Амин-5,6-дихлор-1,3-дигидро-3-(4-хлорфенил)индол-2-он.

Осуществляя операции, описанные на предыдущей стадии 5(ш), но используя более полярный изомер В из получения 5(ίί) вместо изомера А того же получения, получают соединение, указанное в заглавии.

α -2.3.6°. с=0,35 М% МеОН.

Получение 7. 3-Амин-4,6-дихлор-1,3-дигидро-3-(4-хлорфенил)индол-2-он.

(ί) 4,6-Дихлор-1,3-дигидро-3-(4-хлорфенил)индол-2-он.

а) 4-Хлор-О-ацилмендальный хлорид.

В двугорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой, вводят 10 г 4-хлордиминдальной кислоты,

- 13 019486 мл дихлорметана, 4,2 мл ацетилхлорида. Оставляют для взаимодействия на 3 ч при 50°С. Затем вводят 7,8 мл тионилхлорида. Оставляют для взаимодействия на 2 ч с обратным холодильником. Выпаривают в вакууме и получают 13,7 г непрозрачной жидкости.

b) 4-Хлор-Н-3,5-фенилманделамид.

В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, в потоке азота вводят 4,04 г 3,5дихлоранилина, 50 мл толуола. Температуру доводят до 0°С. Потом добавляют 9,6 г карбоната калия. Медленно вводят 6,8 г продукта, полученного на предыдущей стадии, разведенного в 10 мл толуола. Оставляют для взаимодействия на 1 ч при комнатной температуре, затем вводят 4,15 мл метанола. Оставляют для взаимодействия на 2 ч при 80°С, затем вливают раствор соляной кислоты 1Ν и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу выпаривают в вакууме. Получают 5,7 г твердого вещества.

c) 4,6-Дихлор-1,3-дигидро-3-(4-хлорфенил)индол-2-он.

В колбу, снабженную магнитной мешалкой, вводят 22 мл 96%-ной серной кислоты и 5 мл дымящей серной кислоты. Охлаждают на ледяной бане и вводят небольшими порциями 5,7 г продукта, полученного на предыдущей стадии. Затем оставляют для взаимодействия при комнатной температуре на 4 ч. Реакционную среду выливают на ледяную баню и доводят до щелочного рН при помощи раствора НаНСО₃, затем при помощи концентрированного раствора едкого натра. Экстрагируют дихлорметаном, отделяют органическую фазу, которую сушат над На₂8О₄, фильтруют и выпаривают в вакууме до получения 7,5 г твердого вещества, которое обрабатывают простым этиловым эфиром. Фильтруют и получают 4,2 г порошка.

(ίί) 3-Азидо-4,6-дихлор-1,3-дигидро-3-(4-хлорфенил)индол-2-он.

A) 3 -Бром-4,6-дихлор- 1,3-дигидро-3 -(4-хлорфенил)индол-2-он.

Этот продукт получают так же, как описано в п.(п) получения 5, но с использованием соединения, полученного на предыдущей стадии.

B) 3-Азидо-4,6-дихлор-1,3-дигидро-3-(4-хлорфенил)индол-2-он.

В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, в потоке азота вводят 550 мг соединения, полученного на предыдущей стадии, в 17 мл ацетонитрила и 270 мг Ν;·ιΝ₃. Нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч и обрабатывают этилацетатом, промывают насыщенным раствором натрия хлорида. Отделяют органическую фазу, которую сушат над На₂8О₄, фильтруют и выпаривают в вакууме до получения 320 мг смолы, которую очищают флэш-хроматографией при помощи элюента циклогексан/этилацетат 85/15. Выпаривают фазу, содержащую продукт, для получения 220 мг твердого вещества белого цвета.

(ίίί) 3 -Амино-4,6-дихлор- 1,3-дигидро-3 -(4-хлорфенил)индол-2-он.

В двугорлую колбу, снабженную механической мешалкой, вводят 220 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, в 5 мл ТНР, 10 мл метанола, 170 мг НН₄С1, 80 мг цинка. Оставляют для взаимодействия при комнатной температуре на 3 ч. Фильтруют, остаток выпаривают в вакууме. Обрабатывают этилацетатом и промывают насыщенным раствором натрия хлорида. Отделяют органическую фазу, которую сушат над №₂8О₄, фильтруют и выпаривают в вакууме. Получают 200 мг масла, которое очищают флэш-хроматографией при помощи элюента циклогексан/этилацетат 8/2. Получают 74 мг целевого продукта.

ССМ: циклогексан 6/АсОЕ1 4, Κί=0,3.

Получение 8.

(+)-3-Амино-4,6-дихлор-1,3-дигидро-3-(4-трифторметилфенил)индол-2-он.

(ί) 3 -Г идрокси-4,6-дихлор-1,3-дигидро-3 -(4-трифторметилфенил)индол-2-он.

В колбу, снабженную механической мешалкой, в потоке азота вводят 1,8 г магния Спдпагб в 19 мл безводного простого этилового эфира. Затем вводят смесь 8,9 мл 4-бромтрифторметилбензола в 46 мл безводного простого этилового эфира. Перемешивают в течение 1 ч, затем вводят раствор 5,7 г 4,6дихлор-1Н-индол-2,3-диона в 100 мл безводного ТНР. Перемешивают в течение 4,5 ч при комнатной температуре. Добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Отделяют органическую фазу, которую сушат над На₂8О₄, фильтруют и выпаривают в вакууме. Обрабатывают этилацетатом и промывают раствором едкого натра 1Ν. Органическую фазу сушат над №ь8О₊ фильтруют и выпаривают в вакууме. Твердое вещество обрабатывают простым этиловым эфиром и фильтруют. Получают 4,7 г целевого продукта.

(ίί) 3,5,6-Трихлор-1,3-дигидро-3-(4-трифторметилфенил)индол-2-он.

В колбу, снабженную магнитной мешалкой, и в потоке азота вводят 1,2 г продукта с предыдущей стадии в 8 мл дихлорметана. При 0°С вводят 0,47 мл пиридина и смесь 0,34 мл 8ОС1₂ в 4 мл дихлорметана. Оставляют для взаимодействия при комнатной температуре, затем опрокидывают в насыщенный водный раствор НН₄С1. Отделяют органическую фазу, которую сушат над №₂8О₄, фильтруют и выпаривают в вакууме.

ССМ: Нех.1/АсОЕ1 1, Κί=0,85.

(ίίί) 4,6-Дихлор-[[( 18)-2-гидрокси-1 -фенилэтил]амино]-1,3-дигидро-3 -(4-трифторметилфенил)индол-2-он, изомер А и изомер В.

Осуществляя операции, описанные на стадии (ίί) А и В получения 5, но с использованием соединения с предыдущей стадии и (8)-фенилглицинол вместо (К)-фенилглицинола получают соединения, ука

- 14 019486 занные в заглавии.

ССМ: АсОЕ! 4/циклогексан 6, К£=0,5 (изомер А), К£=0,2 (изомер В).

(ίν) (+)-3-Амино-5,6-дихлор-1,3-дигидро-3-(4-трифторметилфенил)индол-2-он.

Это соединение получают, осуществляя операции, описанные на стадии (ίί) В получения 5. а_с=+60°, с=0,25 \\1% в ΜеОН.

Получение 9. 3 -Амино-1,5-диметил-6-хлор-1,3-дигидро-3 -(4-хлорфенил)индол-2-он.

(ί) 6-Хлор-3 -(4-хлорфенил)-3 -гидрокси-1,5-диметил- 1,3-дигидроиндол-2-он.

Это соединение получают из 3-гидрокси-5-метил-6-хлор-1,3-дигидро-3-(4-хлорфенил)индол-2-она (соединение, полученное способом, описанным в п.(1) получения 8), 1,2 г этого соединения растворяют в 8 мл ΌΜΕ. При 0°С в потоке азота вводят 167 мг 60%-ного №1Н. Затем вводят 260 мкл СНД и оставляют для взаимодействия на 30 мин. Выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют. Очищают на колонке при помощи элюента Нех./АсОЕ! 9/1.

ССМ: АсОЕ! 1/Нех. 1, К£=0,7.

(ίί) 6-Хлор-3 -(4-хлорфенил)-1,5-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он.

Смешивают 1 г продукта, полученного на предыдущей стадии, в 4 мл ТЕА и 1,3 мл Н§1Е!₃ и оставляют для взаимодействия на 1 ч при 80°С. Выливают в воду и доводят до щелочного рН при помощи водного раствора ΝΉ₃. Экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют. Обрабатывают простым этиловым эфиром и фильтруют. Получают 688 мг твердого вещества белого цвета.

ί.’ί.’Μ: АсОЕ! 4/Нех. 6, К£=0,7.

(ίίί) 3 - Амино -1,5 -диметил-6-хлор-1,3 -дигидро -3 -(4-хлорфенил)индол-2 -он.

Соединение, указанное в заглавии, получают, осуществляя операции, описанные в пп.(и) и (ίίί) получения 7, но с использованием продукта с предыдущей стадии вместо продукта, полученного на стадии (ί) получения 7.

ί.’ί.’Μ: АсОЕ! 1/Нех. I, К£=0,5.

Получение 10. (1-Этил-1,2,3,6-тетрагидропирид-4-ил)уксусная кислота.

(ί) (1 -Этил-1,2,3,6-тетрагидропирид-4-ил)ацетонитрил.

В колбу, снабженную магнитной мешалкой, и в потоке азота вводят 2,9 г 1-этил-4-пиперидона, 3,3 г циануксусной кислоты и 36 мл толуола. Нагревают в течение 4 ч с обратным холодильником, удаляя воду при помощи аппарата Μ;·ιιί<ιΐ55οη. Выпаривают досуха. Получают 4,2 г масла.

(ίί) (1-Этил-1,2,3,6-тетрагидропирид-4-ил)уксусная кислота.

Осуществляя операции, описанные в получении 1(ш), но используя продукт с предыдущей стадии вместо продукта из получения 1(ίί), получают соединение, указанное в заглавии.

ССΜ:ΜеОН 99/Ν11₄О11 1, К£=0,2.

Ή-ЯМР: δ (ррт, ΌΜ^-ά^: 1,09 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,18 (м, 2Н), 2,62 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,68-2,76 (м, 2Н), 2,92 (с, 2Н), 3,11 (с уш, 2Н), 5,49 (м, 1Н).

Получение 53. (+)3-Амино-1-изопропил-4,6-дихлор-1,3-дигидро-3-(3,4-дихлорфенил)индол-2-он.

(ί) (+)-3 -Амино-4,6-дихлор- 1,3-дигидро-3 -(3,4-дихлорфенил)индол-2-он.

Это соединение получают, осуществляя операции, описанные в получении 5, но используя на стадии (ί) 3,4-дихлорбромбензол вместо 4-бромтрифторметилбензола.

(ίί) (+)-3-Бензимино-4,6-дихлор-1,3-дигидро-3-(3,4-дихлофенил)индол-2-он.

В колбу помещают 125 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, а также 120 мкл бензальдегида. Нагревают до 100°С в течение 5 мин в микроволновом реакторе. Получают твердое вещество, которое сушат в вакууме для удаления бензальдегида.

(ίίί) (+)-3-Бензимино-1-изопропил-4,6-дихлор-1,3-дигидро-3-(3,4-дихлорфенил)индол-2-он.

В колбу помещают 144 мг продукта, полученного на предыдущей стадии в ΌΜΕ (800 мкл), в присутствии К₂СО₃ (49 мг) и изопропилбромида (30 мкл). Нагревают до 140°С в течение 5 мин в микроволновом реакторе. Фильтруют и используют сырой продукт на следующей стадии.

(ίν) (+)-3 -Амино-1-изопропил-4,6-дихлор- 1,3-дигидро-3 -(3,4-дихлорфенил)индол-2-он.

Полученный на предыдущей стадии продукт (157 мг) растворяют в метаноле (550 мкл) и вводят 2,7 мл раствора 3Ν кислоты НС1. Через 5 ч при комнатной температуре нейтрализуют аммиаком и экстрагируют этилацетатом. Сушат и выпаривают. Получают полутвердый продукт (112 мг).

Следующие промежуточные продукты общей формулы (V), в которой К1, К2, К3, К4 и Аг такие, как определено в табл. 1, были также получены способами, использованными для получений 5, 6, 7, 8 и 9.

Нижеследующая табл. 1 иллюстрирует химические структуры и физические свойства нескольких полученных соединений по изобретению. В таблице в колонке изомер, рац представлена рацемическая смесь и (+) или (-) обозначает один или другой из стереоизомеров.

Μе, Е!, η-Рг, ί-Рг, η-Ви и ί-Ви обозначают, соответственно, метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил и изобутил и Р11 и Вп обозначают, соответственно, фенил и бензил.

- 15 019486

Таблица 1

Получение	Аг	К2	КЗ	К4	Изомер	Анализы
11	С!	6-С1	5-МЕ	Н	гас	(М+Нр = 307
12	ди	6-С1	5-С1	Н	гас	Циклогексан 1/ АсОЕ1 1, Ε>ΐ=0.27
13		6-С1	5-Ме	Н	гас	Циклогексан 1/ АсОЕ1 1, КГ=0.3
14	-4	6-С1	5-Ме	Н	гас	Циклогексан 1/АсОЕ1 1,ВГ=0.3
15	С|	6-СРЗ	Н	Н	гас	Циклогексан 1/АсОЕ1 1, кг=о.з
16	ъ	н	5-Ме	4-С1	гас	Р£=220°С (М+Н)+ =307
17	ъ	н	5-Ме	4-Ме	гас	Р!=200”С (М+Н/ =287
18	ъ	6-С1	Н	Н	гас	Р1=251°С (М+Н}+ =293
19	С1 дд	6-С1	5-Ме	Н	гас	Р(=255°С М=339
20	ъ	н	5-Ме	Н	гас	Циклогексан 1/АсОЕ1 1, Κΐ=0.3
21	С[ ДД	7-Вг	6-С1	5-Ме	гас	Циклогексан 1/АсОЕ1 1,Κΐ=0.3
22	дд	6-С1	5-Ме	Н	гас	Циклогексан 1/АсОЕ1 1, Ρί=0.3

- 16 019486

23	4)-°	Η	5-Ме	4-С1	гас	Циклогексан 1/ΑοΟΕί 1, РГ=0.3
24	-Ρ	6-С1	5-Ме	Н	гас	Циклогексан 1/АсОЕ1 1, №0.3
25		6-С1	5-Ме	н	гас	Циклогексан 1/АсОЕ1 1,Κΐ=0.27
26		6-Ме	5-С1	н	гас	Циклогексан 1/АсОЕ4 1, №0.3
27	~Ο~α	6-С1	5-С1	н	гас	(М+Нр =327
28	~РУа	64	Н	4-СРЗ	гас	Циклогексан 1/ АсОЕ1 1, №0.3
29	~ΟΡ)	6-С1	5-С1	Н	гас	Гексан 1/АсОВ1, Н^0.45
30	-Ο-°	6-С1	5-С1	4-С1	гас	Р(=246°С М=359
31		6-С1	5-С1	н	гас	Гексан 1 /АсОЕ11 №0.5
32	-Ο-*	6-С1	5-С1	н	гас	(М+Н)* =369
33	Ό-к	6-С1	5-С1	н	гас	Гексан 1/АсОЕИ, №0.45
34		6-С1	5-С1	н	(-)	№ 240’С Альфа β= -43’, с=0.25% в МеОН
35	ΡΡτα	7-С1	6-Н	5-С1	гас	Циклогексан 1/АсОЕ( 1, №0.3
36	Όλ	6-С1	5-С1	Н	гас	РГ=180°С
37		6-С1	5-С1	Н	гас	Циклогексан 1/АсОЕ1 1, №0.45
38	~Сй	6-С1	5-С1	н	гас	Циклогексан 1/АсОЕГ 1,№0.3
39	~СЧс|	6-ΟΝ	5-Н	4-СЕЗ	гас	М’=350
40	~Сй	6-С1	544	4-С1	гас	Циклогексан 1/ΑοΟΕΐ 1, Ηΐ=0.3

- 17 019486

41		6-С1	5-С1	Н	(+)	Альфа □ =+28°, с=0.25% в МеОН
42		6-С1	н	Н	(+)	Альфа ϋ =+19°, С=0.26% в МеОН
43	~О~°	6-С1	н	Н	(-)	Альфа О =-23°, с=0.64% в МеОН
44		6-С1	5-Н	4-С1	(+)	Альфа ϋ =+60°, с=0.25% в МеОН
45	~Гг&	6-С1	5-С1	Н	(+)	Альфа □ =+42°, с=0.25% в МеОН
46		6-С!	5-С!	Н	(+)	М‘=348
47		6-Е	5-Н	4-Е	(+)	Альфа О =+45°, с=0.25% в МеОН М'=339
48	О~а	6-С!	5-Н	4-С1	(+)	Альфа β =+99,2°, с=0.5% в МеОН
49		6-С1	5-Н	4-С1	(+)	Альфа ϋ =+92°, с=0.25% в МеОН
50	~0~°	6-С!	5-Ме	Н	(-)	Альфа 0—91°, С=0.16% В НС(ЗЫ
51		б-οι	5-Ме	Н	(+)	Альфа О =+104°, с=0.16% в НС! 3Ν
52	“Ш	6-С1	5-С1	Н	(+)	Е*!=231°С Альфа ϋ =+12.4°, с=0.5% в МеОН
53	О а	6-СЕЗ	Н	4-С1	(+)	Альфа ϋ =+&8°, с=20% в МеОН
54		6-С1	Н	4-С!	(+)	(М+Н)’ = 363
55	~ύ~α	6-С1	Н	4С!	(+)	Альфа ϋ =+96°, с=0.15% в МеОН
54		6-С1	Н	4СГ	(+)	Гексан 6/АсОЕ14, П(=0.25
55		6-С!	Н	4С!	(+)	(М+Н)% 361

- 18 019486

- 19 019486

70		6-С1	н	4С1	гас	(М+Н)+=363
71		6-С!	н	н	(+)	(М+Н)* = 313
72		6-С1	н	4С1	(+)	(М*Н)*=361
73		5~Вг	н	н	(*)	(М+Н)*= 337
74		6-Вг	н	н	(+)	(Μ-ΝΗ3)+=35δ
75	до	6-С!	н	4С1	(+)	Дихлорметан 7/ ΑοΟΕί 3, Р>0.85
76	до	6-С!	н	4С1	(+)	Альфа ϋ=+81β, с=0.11 в МеОН
77	до	6-С1	н	4С1	(-)	Альфа О =-82’, с=0.Ю в МеОН
78	А	б-οι	н	4С1	(+)	Альфа ϋ =+154°, с=0.25 в МеОН
79	А	6-С!	н	4С1	(-)	Альфа 0=-216°, с=0.25 в МеОН
80		6-С1	н	4С1	(-)	Альфа О =-116°, с=0.10 в МеОН
81		6-С1	н	Н	(+)	(М+НГ = 327
82		6-С1	н	Н	(+)	(Μ-ΝΗ3)+ = 326
83	зх.	6-Вг	н	Н	ω	(М+Н)+=385
84		6-С1	н	Н	гас	(М+Н)+=274

Пример 1. (+)N-[5,6-дихлор-3-(4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)ацетамид.

(1) 2-Хлор-Ы-[5,6-дихлор-З-(4-хлорфенил)-2-оксо-2,З-дигидро-1Н-индол-З-ил]ацетамид.

В колбу, снабженную магнитной мешалкой, и в потоке азота вводят 1,З г продукта, полученного в получении 5, 47 мл толуола, 0,З2 мл пиридина и 0,З1 мл хлорацетилхлорида. Оставляют для взаимодействия при 110°С на 4 ч, затем выливают реакционную смесь в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над Nа28О4, фильтруют и выпаривают в вакууме. Получают 900 мг твердого вещества бежевого цвета, очищают на колонке флэш-хроматографией при помощи смеси циклогексан 8/этилацетат 2 для получения 400 мг целевого продукта.

ССМ: Нех. 1/АсОЕ! 1, К=0,5.

(ΐΐ) (+)N-[5,6-дихлор-3-(4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-метилпиперазин-1ил)ацетамид.

В колбу, снабженную магнитной мешалкой, вводят 0,4 г продукта с предыдущей стадии, 0,11 мл Νметилпиперазина (ά 0,90З), 0,14 г карбоната калия, 0,07 г йодида натрия в 8 мл БМЕ. Оставляют для взаимодействия на 4 ч при 60°С, затем выливают реакционную смесь в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над Nа28О4, фильтруют и выпаривают в вакууме. Получают 240 мг масла, которое обрабатывают простым этиловым эфиром для получения 140 мг твердого вещества белого цвета. Фильтрационные воды очищают флэш-хроматографией при помощи элюента этилацетат 9/метанол 1, затем этилацетат 7/метанол З до получения 40 мг твердого вещества белого цвета.

Р£=207,1-207,6°С; [α₀]=+141°, с=0,25 вес.% МеОН;

- 20 019486

Ή-ЯМР δ (ррт, ЛМ8О-й₆): 2,37 (ушир с, 3Н), 2,50-2,74 (м, **), 2,94-3,16 (м, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 7,31 (м, 2Н), 7,48 (м, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 10,70 (с, 1Н). ЬСМ8: (М+Н)⁺=т// 467.

Пример 2. (+)Ы-[4,6-дихлор-3-(4-трифторметилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(1этилпиперидин-4-ил)ацетамид.

1) В потоке азота вводят в 4,4 мл охлажденного на ледяной бане безводного дихлорметана, 172,84 мг РС1₅, затем медленно вводят 142,13 мг кислоты из получения 2. Перемешивают реакционную смесь при 0°С в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 3 ч.

2) С другой стороны, суспендируют в потоке азота 100 мг продукта из получения 8 в 4,4 мл дихлорметана, затем вводят 0,1 мл пиридина. Охлаждают на ледяной бане. Вводят по каплям раствор, полученный в 1), и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.

Выливают реакционную смесь в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором ЫаНСОз, сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и выпаривают в вакууме. Получают 145 мг твердого вещества оранжевого цвета, очищают на колонке флэш-хроматографией при помощи элюента этилацетат 1/метанол 1 для получения 85 мг продукта, обрабатываемого простым изопропиловым эфиром, так, чтобы получить 75 мг твердого вещества бело-розового цвета.

Р£=158-162°С; [а_с]=+194°, с=0,125 вес.% МеОН;

Ή-ЯМР: δ (ррт, ЛМ8О-й₆): 0,97 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,07-1,23 (м, 2Н), 1,47-1,67 (м, 3Н), 1,71-1,85 (м, 2Н), 2,07-2,22 (м, 2Н), 2,27 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,78 (м, 2Н), 6,90 (ушир с, 1Н), 7,18 (ушир с, 1Н), 7,47 (м, 2Н), 7,78 (м, 2Н), 9,15 (с, 1Н), 10,74 (ушир с, 1Н); ЬСМ8: (М+Н)⁺=т// 514.

Пример 3. Ы-[4,6-дихлор-3-(4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид.

Осуществляя те же операции, что и в примере 2, но с использованием соединения из получения 4 вместо соединения из получения 2 и соединения из получения 7 вместо соединения из получения 5, получают соединение, указанное в заглавии.

Р£=248-251°С; ЬСМ8: (М+Н)⁺=т// 467;

Ή-ЯМР: δ (ррт, ЛМ8О-й₆): 2,16 (с, 3Н), 2,24-2,42 (м, 4Н), 2,43-2,57 (м, **), 2,98-3,12 (м, 2Н), 6,92 (д, 1=1,8Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,50 (м, 2Н), 8,70 (с, 1Н), 10,78 (с, 1Н).

Пример 4. Ы-[4-трифторметил-6-циано-3-(4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4этилпиперазин-1-ил)ацетамид.

Осуществляя операции, описанные в примере 1, но с использованием соединения из получения 28 вместо продукта из получения 5 и Ν-этилпиперазин вместо Ν-метилпиперазина, получают соединение, указанное в заглавии.

Р£=260-262°С; ЬСМ8: (М+Н)⁺=т// 506;

Ή-ЯМР: δ (ррт, ЛМ8О-й₆): 0,98 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 2,23-2,42 (м, 6Н), 2,42-2,61 (м, **), 2,87-3,17 (м, 2Н), 7,14 (м, 2Н), 7,47 (м, 2Н), 7,59 (ушир с, 1Н), 7,91 (ушир с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 11,12 (ушир с, 1Н).

Пример 5. (+)Ν-[1 -бензоил-5,6-дихлор-3 -(4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил] -2-(4метилпиперазин-1-ил)ацетамид.

В колбу, снабженную магнитной мешалкой, и в потоке азота вводят 0,14 г соединения из примера 1 в 9 мл ЛМР. При 0°С вводят 0,01 г 60%-ного №1Н. Затем вливают по каплям РЙСОС1 и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Выливают реакционную смесь в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над №ь8О₄. фильтруют и выпаривают в вакууме. Получают 120 мг масла, которое очищают на колонке флэш-хроматографией при помощи элюента этилацетат 95/метанол 5 для получения 20 мг твердого вещества белого цвета.

Р£=92-94°С;

Ή-ЯМР: δ (ррт, ЛМ8О-й₆): 2,16 (с, 3Н), 2,24-2,40 (м, 4Н), 2,40-2,50 (м, **), 2,94-3,16 (м, 2Н), 7,30 (м, 2Н), 7,45 (м, 2Н), 7,54 (м, 2Н), 7,58-7,66 (м, 3Н), 7,74 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н);

ЬСМ8: (М +1)' т/ζ 571.

Пример 6. 3-(4-Хлорфенил)-3-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)ацетиламино]-2-оксо-4-трифторметил-2,3дигидро-1Н-индол-6-карбоксамид.

В колбу, снабженную магнитной мешалкой, вводят 0,16 г продукта, полученного в примере 4, 0,47 г карбоната калия и 7 мл ΐΒιι-ОН. Оставляют для взаимодействия при 50°С в течение 5 ч. Фильтруют через целит, промывают при помощи ТНР. Выпаривают в вакууме фильтрат, который обрабатывают этилацетатом и промывают водой. Органическую фазу сушат над №₂8О₄, фильтруют и выпаривают в вакууме. Получают 100 мг масла, которое очищают флэш-хроматографией при помощи элюента этилацетат 8/метанол 2. Получают 10 мг твердого вещества белого цвета.

Ή-ЯМР: δ (ррт, ЛМ8О-й₆): 0,99 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,25-2,42 (м, 6Н), 2,42-2,62 (м, **), 2,92-3,16 (м, 2Н), 7,12 (м, 2Н), 7,47 (м, 2Н), 7,55 (ушир с, 1Н), 7,64 (ушир с, 1Н), 7,84 (ушир с, 1Н), 8,24 (ушир с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 10,95 (ушир с, 1Н);

ЬСМ8 (М +1)' т/ζ 571.

Пример 7. №[6-хлор-3-(4-хлорфенил)-1,5-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4метилпиперазин-1-ил)ацетамид.

- 21 019486

Осуществляя операции, описанные в примере 1, но с использованием продукта из получения 9 вместо продукта из получения 5, получают соединение, указанное в заглавии.

Р£=217-219°С;

Ή-ЯМР: δ (ррт, ЭМ8О-б₆): 2,26-2,35 (м, 6Н), 2,44-2,64 (м, **), 2,89-3,15 (м, 5Н), 7,19 (с, 1Н), 7,257,33 (м, 3Н), 7,46 (м, 2Н), 8,71 (ушир с, 1Н).

ЬСМ8: (М + 1)'т// 461.

Пример 8. (+)№[4,6-дихлор-3-(4-трифторметилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(1этил-1,2,3,6-тетрагидропирид-4-ил)ацетамид.

Осуществляя операции, описанные в примере 2, но с использованием продукта из получения 10 вместо продукта из получения 2, получают соединение, указанное в заглавии.

Р£=155-156°С;

Ή-ЯМР: δ (ррт, ЭМ8О-б₆): 1,03 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,06 (м, 2Н), 2,31-2,65 (м, **), 2,80-3,05 (м, 4Н), 5,46 (ушир с, 1Н), 6,91 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,79 (м, 2Н), 9,3 (с, 1Н), 10,8 (с, 1Н).

Табл. 2, которая следует ниже, иллюстрирует химические структуры и физические свойства нескольких примеров соединений по изобретению. На этой таблице в колонке стереоизомер, рац обозначает рацемическую смесь и (+) или (-) обозначает один или другой из стереоизомеров, в колонке соль - обозначает соединение в виде свободного основания, тогда как НС1 обозначает соединение в виде хлоргидрата, и отношение в скобках является отношением (кислота:основание), Ме, Е!, η-Рг, ί-Рг, ηВи и ί-Ви обозначают соответственно метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и изобутил и РН и Βη обозначают соответственно фенил и бензил.

Таблица 2

Пр. №

Ζ--

Υ

Αγ

Κι

κ2

Кз

Кв

п

соль

изомер

Альфа β, ЬСМ8 или Р.Р.

1

-Ы<

>Ν-

-

Η

6-С1

5-С1

н

Ме

1

(+)

167- 168°С

2

-сн<

>Ν-

Η

6-С1

Η

4- С1

Е1

1

(+)

158- 162’С

3

-Ν<

ъ

Η

6-С1

5-Ме

Н

Ме

1

гас

256- 258“С

4

-Ν<

>Ν-

ъ

Η

6-С1

5-Ме

Н

Ме

2

гас

130°С

5

-Ν<

>Ν-

Η

6-С1

5-Ме

н

Ме

1

гас

т/х= 447

6

-Ν<

>Ν-

Η

6-С1

5-Ме

н

Ме

1

гас

πί/ζ= 447

7

-Ν<

>Ν-

”Ο~|

Η

6-С1

5-С1

н

Ме

1

гас

263’С

8

-сС

>Ν-

Η

6-С1

Η

4- С1

Εί

(+)

т/г= 512

9

-Ν<

>Ν-

Η

6-С1

5-Ме

н

Ме

1

гас

144°С

- 22 019486

10

-Ν<

>Ν-

ХУс|

Н

6-С1

5-Ме

Н

ме

1

(+)

152- 153’С

11

-Ν<

>Ν-

£Ус|

Н

6-С1

5-Ме

Н

Ме

1

(-)

185’С

12

-Ν<

>Ν-

\=/ |

н

6-С1

5-Ме

н

Ме

1

гас

256*0

13

-Ν<

>Ν-

/с|

н

н

5-Ме

4-

Ме

1

-

гас

282-

С1

284*0

14

-Ν<

>Ν-

н

6-С1

5-Ме

Н

Ме

1

гас

229- 232*0

15

-Ν<

>Ν-

—δδ~01

н

6- Ме

5-С1

Н

Ме

1

гас

267- 269’С

16

-Ν<

>Ν-

—с —С|

н

6-0Ι

5-Ме

Н

Е1

1

гас

223- 224’С

17

-Ν<

>Ν-

—δδ~С|

н

6-0ί

5-С1

Н

Ме

2

-

гас

214- 216’С

18

-Ν<

>Ν-

—δδ~αι

н

6-С1

5-С1

н

Ме

1

-

(-)

188- 190*0

19

-Ν<

>Ν-

А3~с|

н

6-С!

5-С!

4- С1

Ме

1

-

гас

276- 278*0

20

-Ν<

>Ν-

—δδ—с|

н

6-Ι

Н

4- СРз

Ме

1

-

гас

231- 232°С

21

-Ν<

>Ν-

н

6-0Ι

5-С!

Н

Ме

1

-

гас

181- 182°С

22

-Ν<

>Ν-

/=\

н

6-С1

5-С1

н

Ме

1

-

гас

237-

αχ)

238’0

23

-Ν<

>Ν-

--Х~Х>—Вг

н

6-0Ι

5-0!

н

Ме

1

-

гас

291- 294’С

24

-Ν<

>Ν-

—δδ—с|

н

6-0Ι

5-С1

н

Ме

1

гас

293- 294*0

25

-Ν<

>Ν-

—δδ~с|

н

6-С1

5-С!

н

Е1

1

гас

227- 229’0

26

-Ν<

>ΟΗ-

—δδ~с|

н

6-С1

5-С!

н

Ме

1

гас

261- 262°С

27

-Ν<

>Ν-

—-С!

н

6-С!

Н

4- С1

Ме

1

гас

248- 251’С

28

-Ν<

>Ν-

—δδ^ С|

н

7-0Ι

5-0Ι

н

Ме

1

гас

260- 261 ”С

29

-Ν<

>Ν-

—δδ~ С|

н

6-С!

5-С!

н

Е1

2

гас

189- 190Ό

- 23 019486

- 24 019486

51

-СН<

>Ν-

Η

4-С!

6-С1

Η

Εί

1

(+)

γπ/ζ= 486

52

-СН<

>Ν-

ΧΓ

Η

4-ΟΙ

6- СЕЗ

Η

Εί

(+)

πί/ζ= 558

53

-Ν<

>Ν-

Аус|

Η

4-С1

6-С1

Η

Εί

(+)

ΓΠ/ζ= 515

54

-СН<

>Ν-

Ж С!

Η

4-С1

6-С1

Η

Εί

1

(+)

211- 213°С

55

-СН<

>Ν-

лХлсНз

Η

4-С1

6-С1

Η

Εί

1

(<·)

ιυ/ζ= 516

56

-СН<

>Ν-

—С-СН3 к 3 О

4-С1

6-С1

Η

Εί

1

(*)

162- 163°С

57

-сн<

>Ν-

ου

Η

4-С1

6-С1

Η

Εί

1

ω

т/ζ® 502

58

-сн<

>Ν-

α

Η

4-С1

6-С1

Η

Εί

1

(+)

177°С

59

-сн<

>Ν-

χγ

-Ме

4-С1

6-С1

Η

Εί

1

гас

293°С

60

-сн<

>Ν-

Μ

Η

4-С1

6-С1

Η

Εί

1

(+)

196- 200°С

61

-Ν<

>Ν-

XX

Η

4-С1

6-С1

Η

Εί

1

(+)

т/ζ® 499

62

-Ν<

>Ν-

00^

Η

4-С1

6-С1

Η

Εί

1

ω

т/ζ® 503

63

-СН<

>Ν-

ΧΙ>

Η

4-С1

6-С1

Η

Εί

1

ω

163- 166°С

64

-Ν<

>Ν-

С1 Α

Η

4-С1

6-С1

Η

Εί

1

(+)

140- 142°С

65

-Ν<

>Ν-

Λ.

Η

4-С1

6-С1

Η

Εί

1

НС!

(+)

150- 156°С

66

-Ν<

>Ν-

XX

Η

4- СГЗ

6- ОМе

Η

Εί

1

ω

т/ζ® 555

- 25 019486

67

-СН<

>Ν-

ХГ

-Ме

4-С1

6-С1

Η

Εΐ

1

(-)

Альфа ϋ= -205°, с= 0.135 вМеОН

68

-сн<

>Ν-

ΧΓ

-Ме

4-С1

6-С1

Η

Εί

1

(+)

Альфа 0= +145°, с~ 0.28 в МеОН

69

-Ν<

>Ν-

ΧΧΧ

Н

4-С1

6-С1

Η

Εί

(+)

180- 182°С

70

-Ν<

>Ν-

ХС

Н

4-С1

6-С1

5-Ρ

Εί

1

ω

148- 150°С

71

-сн<

>Ν-

лдхсНз

ί-Рг

4-С1

6-С1

Η

Εί

1

гас.

163- 165°С

72

-сн<

>Ν-

ЛЛ>СНз

Е1

4-С1

6-С1

Η

Εί

1

гас.

154- 156°С

73

-Ν<

>Ν-

ж

Н

4-С1

6-С1

Η

1

ω

т/ζ» 527

74

-СН<

>Ν-

ϊ-Ργ

4-С1

6-С1

Η

Εί

1

(+)

115- 116°С

75

-Ν<

>Ν-

ΧεΥ·

Н

4-С1

6-С1

Η

Εί

1

(+)

140- 142°С

76

-сн<

>Ν-

Е(

4-С1

6-С1

Η

Εί

1

НС!

(-)

218- 220°С

77

-сн<

>Ν-

ΧΛΧ

ί-Рг

4-С1

6-С1

Η

Εί

1

(+)

Альфа ϋ= -244°, с=0.11

в МеОН

78

-сн<

>Ν-

ЛД>СНз

ί-Рг

4-С1

6-С1

Η

Εί

1

(-)

Альфа ϋ= -226°, с» 0.10 в МеОН

79

-сн<

>Ν-

χΧΧ3

Εί

4-С1

6-С1

Η

Εί

1

(+)

Альфа □= +242°, с» 0.11 в МеОН

80

-сн<

>Ν-

ЛХХ3

Εΐ

4-С1

6-С1

Η

Εΐ

1

(-)

Альфа 0= -250°, с= 0.10 в МеОН

81

-Ν<

>Ν-

Ох XX

Η

4-С1

6-С1

Η

Εί

1

(+)

147- 148°С

- 26 019486

82

-Ν<

>Ν-

α

А Ν

н

4-С1

6-С1

Н

Εί

1

(-)

т/г= 504

83

-Ν<

>Ν-

-8 /ЖНз

н

4X1

6-С1

Н

Ме

1

<*)

т/г= 503

84

-Ν<

>Ν-

Хж

/.С1 у

н

Н

6-Вг

Н

Εί

(+)

176- 178°С

85

-Ν<

>Ν-

жХ

\/°ι X •'χι

н

4-С1

6-С!

н

Ме

2

Оксалат

(+)

176- 18(ГС

86

-Ν<

>Ν-

X

—С~СН, II 3 0

5- Ме

6-С1

н

Е1

1

Оксалат

(+)

137- 141’С

87

-Ν<

>Ν-

XX

-0 У-сн3

н

4-С1

6-С1

н

Ме

1

Оксалат

(+)

202- 204°С

88

-Ν<

>Ν-

жХ

. .С1 X

н

Н

е-вг

н

Ме

1

{+)

186- 187‘С

89

-Ν<

>Ν-

Ж

-0 У-СНз

и

н

6-С1

н

Εί

1

(+)

168Ό

90

-Ν<

>Ν-

X

X

н

н

6- X

н

Εί

1

(+)

350°С

91

-Ν<

>Ν-

X

0СРэ

н

4X1

6-С1

н

Εί

1

(+)

135- 137°С

92

-Ν<

>Ν-

жХ

.XI X Х

н

Н

6-С1

н

Εί

1

(+)

197°С

93

-Ν<

>Ν-

жХ

чХ1 'χι

н

н

6-С1

н

Ме

1

(+)

176”С

94

-Ν<

>Ν-

X

ОСР3 г

н

н

6-Вг

н

Εί

1

Оксалат

(+)

161”С

95

-Ν<

>Ν-

г·^

/0СР3 г

н

н

6X1

н

Εί

1

(+)

т/ζ =497

96

-Ν<

>Ν-

Χι

-8 ЖСНз

н

4-С1

6-С1

н

Ме

2

Оксалат

гас

205С

97

-Ν<

>Ν-

<ж жХ

. ,С1 X 'Х

н

н

6-Вг

н

Εί

1

Оксалат

(+)

190°С

98

-Ν<

>Ν-

X

г

н

н

5-Вг

н

Εί

1

(+)

123’С

99

-Ν<

>Ν-

X

х::

н

н

6-Вг

н

Ме

1

Оксалат

(+)

188°С

- 27 019486

10 0

-Ν<

>Ν-

Ό

-0 У-СНз сн3

н

4-С!

6-С1

н

Е1

1

(+)

195°С

10 1

-Ν<

>Ν-

Ο-—1

н

4-С1

6-С1

н

Е1

Оксалат

(+)

167°С

10 2

-Ν<

>Ν-

Ό

^3

н

Н

6-Вг

н

Е1

1

Оксалат

(+)

189°С

10 3

-Ν<

>Ν-

ΉΉτ

-3 х-си.

н

н

6-С1

н

Εί

1

(+)

т/ζ =483

10 4

-Ν<

>Ν-

X

т

н

н

6-С1

н

Е1

1

Оксалат

гас

т/ζ =428

Пример 53.

'Н-ЯМР: δ (ч./млн, ЭМ8О-б₆): 0,86-1,15 (м, 3Н); 2,52-2,78 (м, **); 3,02-3,19 (м, *); 6,93 (д, 1=1,5 Гц; 1Н); 7,06 (дд, 1а=8 Гц; 1Ь=2 Гц; 1Н); 7,21 (д, 1=1,5 Гц; 1Н); 7,56 (д, 1=2 Гц; 1Н); 7,67 (д, 1=8 Гц; 1Н); 8,96 (уш.с, 1Н); 10,88 (с, 1Н).

Пример 61.

Ή-ЯМР: δ (ч./млн, ОМ8О-б₆): 1,08-1,37 (м, 3Н); 2,55-3,50 (м, **; *); 6,94 (д, 1=2 Гц; 1Н); 6,98 (дд, 1а=8 Гц; 1Ь=2 Гц; 1Н); 7,21 (д, 1=2 Гц; 1Н); 7,33 (дд, 1а=10 Гц; 1Ь=2 Гц; 1Н); 7,63 (м, 1Н); 8,99 (с, 1Н); 9,83 (уш.с, 1Н); 10,88 (с, 1Н).

Пример 65.

'Н-ЯМР: δ (ч./млн, ЭМ8О-б₆): 1,14-1,28 (м, 3Н); 2,55-2,80 (м, 2Н); 2,80-3,74 (м, *); 6,96 (д, 1=2 Гц; 1Н); 7,24 (д, 1=2 Гц; 1Н); 7,36 (дд, 1а=8 Гц; 1Ь=2 Гц; 1Н); 7,75 (д, 1=8 Гц; 1Н); 7,84 (д, 1=2 Гц; 1Н); 9,27 (с, 1Н); 9,90 (уш.с, 1Н); 10,96 (с, 1Н).

Пример 72.

Ή-ЯМР: δ (ч./млн, ОМ8О-б₆): 0,96-1,14 (м, 6Н); 1,14-1,46 (м, 4Н); 1,49-1,63 (м, 1Н); 1,63-1,83 (м, 2Н); 2,16 (дд, 1а=13 Гц; 1Ь=7 Гц; 1Н); 2,23 (дд, 1а=13 Гц; 1Ь=7 Гц; 1Н); 2,55 (с, 3Н); 2,81-3,12 (м,2Н); 3,65 (м^кв; 1=7 Гц; 2Н); 7,08-7,19 (м, 2Н); 7,22 (д, 1=1,8 Гц; 1Н); 7,30 (д, 1=1,8 Гц; 1Н); 7,57 (д, 1=2 Гц; 1Н); 7,86 (д, 1=9 Гц; 1Н); 9,16 (с, 1Н).

Пример 75.

Ή-ЯМР: δ (ч./млн, ЭМ8О-0₆): 0,98 (т; 1=7 Гц; 3Н); 2,29 (м^кв; 1=7 Гц; 2Н); 2,33-2,41 (м, 4Н); 2,44 (с, 3Н); 2,52-2,63 (м, **); 3,01 (д, 1=15 Гц; 1Н); 3,07 (д, 1=15 Гц; 1Н); 6,61 (с, 1Н); 6,91 (д, 1=2 Гц; 1Н); 7,11 (дд, 1а=8 Гц; 1Ь=2 Гц; 1Н); 7,18 (д, 1=2 Гц; 1Н); 7,37 (д, 1=2 Гц; 1Н); 7,52 (д, 1=8 Гц; 1Н); 8,60 (с; 1Н); 10,69 (уш.с, 1Н).

Пример 79.

Ή-ЯМР: δ (ч./млн, ЭМ8О-0₆): 0,98 (т; 1=7 Гц; 3Н); 2,30 (м^кв; 1=7 Гц; 2Н); 2,33-2,58 (м, **); 3,02 (д, 1=15 Гц; 1Н); 3,08 (д, 1=15 Гц; 1Н); 6,92 (д, 1=1,6 Гц; 1Н); 7,20 (д, 1=1,6 Гц; 1Н); 7,33-7,41 (м, 2Н); 7,417,47 (м, 2Н); 8,78 (уш.с, 1Н); 10,79 (уш.с, 1Н).

Пример 91.

Ή-ЯМР: δ (ч./млн, ЭМ8О-0₆): 0,99 (т; 1=7 Гц; 3Н); 1,07 (т; 1=7 Гц; 3Н); 1,12-1,29 (м, 2Н); 1,47-1,57 (м, 1Н); 1,57-1,72 (м, 2Н); 1,81-1,98 (м, 2Н); 2,12 (дд, 1а=13 Гц; 1Ь=7 Гц; 1Н); 2,22 (дд, 1а=13 Гц; 1Ь=7 Гц; 1Н); 2,26-2,40 (м, 2Н); 2,55 (с, 3Н); 2,76-2,91 (м, 2Н); 3,64 (м^кв; 1=7 Гц; 2Н); 7,07-7,18 (м, 2Н); 7,22 (уш.с, 1Н); 7,29 (уш.с, 1Н); 7,57 (уш.с, 1Н); 7,83 (д, 1=9 Гц; 1Н); 9,13 (уш.с, 1Н).

Соединения по изобретению являлись объектом исследований ίη νΐνο.

Испытания ίη νΐνο.

Самцов крыс Сг1 СЭ ВК (СЕаг1ез КАег ИаНе) весом 150-175 г поместили в камеру при контролируемых температуре (22±1°С), влажности (55±10%) с двенадцатичасовым циклом свет-темнота по меньшей мере на 7 дней перед использованием. Пища и вода предоставлялись аб ЕЬйиш. Питание прекратили за 18 ч до умерщвления животных. Животных умерщвляли путем сворачивания головы, желудок удаляли хирургически, открывали вдоль самого малого изгиба и помещали в раствор КгеЬз (состав (мМ): №С1 118,4; КС1 4,7; СаС12 2,5, №Н₂РО.| 3,7; Мд8О4 1,2; ШНССР 25; глюкоза 5,6). Содержание и умерщвление животных осуществлялось в соответствии с международным этическим кодексом 8апоГ1-А\'еп118 и международными принципами содержания и обращения с лабораторными животными (Е.Е.С. Эпес^е 86/609, О1Б358, 1, 12 декабря 1987). Полоски примерно 1 см (шириной 5 мм) дна желудка разрезали вдоль по продольной оси и суспендировали в 20 мл ванне, заполненной раствором КгеЬз при 37°С и газированной газообразной смесью 95% О2-5% СО2. В состоянии покоя полоски удерживали при помощи

- 28 019486 груза весом 1 г и после промывания холином (предшественник ацетилхолина) 10 мкМ и 10 мкМ индометацина (ингибитора простагландин синтетазы) вводили в среду для уменьшения спонтанных фазовых сокращений (Оерообеге е! а1., Еиг. I. Рбагтасо1. 515, 1-3, 160-168, 2003; Оазз е! а1., №игозс1епсез 120, 443453, 2003). Изотонические сокращения вызывали путем стимуляции электрическим полем. Два электрода в виде платиновой проволоки помещали на поверхности и на дне ванны с органом и стимуляцию электрическим полем осуществляли при помощи стимулятора Ро\\ег ЬаЬ (АО [п51гитеп18 Р!у Ыб. Сазбе Н111, Аиз1габе), соединенного с многоканальным импульсным двигателем (Идо Вазбе, Уагезе, бабе) (Рикиба е! а1., 8сапб. I. Саз1гоеп1его1. 12, 1209-1214, 2004). Для получения максимальных сокращений применяли сверхмаксимальную стимуляцию (20 Гц, ширина пульсации 2 мс; 5 В; батз бе 1оз каждые 2 мин, 150 мА). Затем электрический ток уменьшали для получения субмаксимальной стимуляции (50%-ное уменьшение максимального сократительного ответа). Сокращения регистрировали на компьютере при помощи системы регистрации и анализа данных (Ро^ег ЬаЬ., СЬаб 5), соединенной с изотоническими трансдукторами (Идо Вазбе, Vа^езе. бабе) через предусилители (Ос!а1 Впбде Атр). После стабилизации кумулятивные кривые концентрация-ответ грелина (0,1 нМ-1 мкМ) были построены с инкубацией или без инкубации (контактное время: 30 нм) молекул антагонистов. Стимуляция сверхмаксимальным электрическим полем использовалась для каждой полоски в качестве контрольной (100%) для классифицирования ответов тестируемого вещества. Концентрацию агониста, дающую 50% максимальный эффект (ЕС₅₀), вычисляли с использованием логистической модели с четырьмя параметрами по Яа1коузку и Яеебу (Вютебтсз, 42, 575-582, 1986), с корректировкой при помощи нелинейной регрессии с использованием алгоритма беуепЬегд-Магдиагб в программе Еуегз1а1. Значения рКВ антагонистов вычисляли по равенству СНепд-РгнзоГГ (Кепакт е! а1., Сотреббуе АЩадошзт, РЬагтасо1одю Апа1уз1з оГ Огид-Яесер1ог Iηΐе^асбοη, 3^е еббюп, 331-373, РЫ1абе1рЫе, №\ν Уогк; Яауеп; Ырртсоб 1997).

Соединения формулы (I) обладают активностью антагониста рецептора грелина с Ο₅₀, которые изменяются от 10^-6 до 10^-11 М.

Например, соединения п° 1 и 2 показали, что СЕ₀ соответственно 5-10^-8 и 1 -10^-9 М.

Таким образом, оказалось, что соединения по изобретению обладают активностью антагониста рецептора грелина.

Соединения по изобретению можно таким образом использовать для получения лекарственных средств, в частности лекарственных средств, предназначенных для профилактики или лечения любой патологии, в которой участвует рецептор грелина.

Таким образом, в соответствии с другим аспектом объектом изобретения являются лекарственные средства, которые содержат соединение формулы (I) или соль присоединения этого последнего с фармацевтически приемлемой кислотой.

Таким образом, соединения по изобретению можно использовать для лечения или профилактики различных грелинзависимых заболеваний человека или животных. Так, соединения по изобретению можно использовать в качестве анорексических агентов для регуляции аппетита, приема пищи и частоты приема пищи, а также в качестве долгосрочной цели, массы тела, в частности увеличения массы тела вследствие диетических или лечебных диет. Соединения по изобретению, таким образом, особенно пригодны для предупреждения или лечения ожирения, нарушений аппетита, диабета, избытка массы тела и/или их последствий.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного вещества соединение по изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения по изобретению или фармацевтически приемлемую соль, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Указанные эксципиенты выбирают в зависимости от фармацевтической формы и требуемого способа введения из обычных эксципиентов, которые известны специалисту.

В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, топического, местного, через трахею, через нос, чрескожного или ректального введения активное вещество указанной выше формулы (I) или его соль можно вводить в виде стандартной лекарственной формы в смеси с традиционными фармацевтически приемлемыми эксципиентами животным и людям для профилактики или лечения указанных выше нарушений и заболеваний.

Пригодные для введения стандартные лекарственные формы включают формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, формы для сублингвального введения, введения через рот, через трехею, внутриглазного введения, введения через нос, путем ингаляции, формы для топического нанесения, чрескожного, подкожного введения, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и имплантаты. Для топического нанесения можно использовать соединения по изобретению в кремах, гелях, мазях или лосьонах.

В качестве примера стандартная лекарственная форма соединения по изобретению в форме таблетки может содержать следующие компоненты:

Соединение по изобретению - 50,0 мг,

- 29 019486

Маннитол - 223,75 мг,

Натрия кроскармеллоза - 6,0 мг,

Кукурузный крахмал - 15,0 мг,

Гидроксипропилметилцеллюлоза - 2,25 мг,

Стеарат магния - 3,0 мг.

Доза активного вещества для ежедневного перорального введения может составлять от 0,1 до 100 мг/кг для одного или нескольких приемов. При парентеральном пути введения она может составлять от 0,01 до 10 мг/кг/день.

Возможны частные случаи, когда требуются более высокие или более низкие дозы; такие дозы не выходят за рамки изобретения. В соответствии с обычной практикой дозу для каждого пациента подбирает врач в зависимости от способа введения, массы тела и реакции этого пациента.

Возможные комбинации.

Настоящее изобретение относится также к комбинациям одного или нескольких соединений по изобретению общей формулы (I) с одним или несколькими активными компонентами.

В качестве активных компонентов, подходящих для указанных комбинаций, можно, в частности, назвать средства против ожирения и антидиабетические средства, а также римонабант, метформин или сульфонилмочевину.

В соответствии с другим своим аспектом настоящее изобретение относится также к способу лечения указанных выше патологий, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения по изобретению или одной из его фармацевтически приемлемых солей.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или одной из его фармацевтически приемлемых солей для лечения указанных выше патологий.

Claims (19)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) в которой

   ----обозначает простую или двойную связь,

   X обозначает -Ν<, -СН< или ,

   Υ обозначает >Ν- или >СН- при условии, что по меньшей мере один из X или Υ обозначает Ν;

   Аг обозначает (С_6-ю)арильную группу, выбранную из фенила и нафтила, или гетероарильную группу, выбранную из фуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, тиенила, оксадиазолила, оксазолила, изоксазолила, фуразанила, тиадиазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила и пиридазинила, а также соответствующей группы, образующейся в результате конденсации с фенильной группой, выбранной из бензотиофена, бензофурана и бензотиазола, причем арильная или гетероарильная группа может быть замещена несколькими заместителями, одинаковыми или разными, выбираемыми из атомов галогена, (С_1-6)алкила, (С1_-6)галогеналкила, пергалоген(С_1-3)алкила, (С_1-6)алкокси, пергалоген(С1_-3)алкокси и (С_6-10)арила;

   К1 обозначает атом водорода, (С_1-6)алкил, -С(=О)(С1_-6)алкил или -С(=О)(С_6-10)арил;

   К2, КЗ и К4, одинаковые или разные, находящиеся в любом из свободных положений фенильного цикла, независимо обозначают атом водорода, атом галогена, ΟΝ, ОН, (С_1-6)алкил, возможно замещенный атомом галогена или ОН; пергалоген(С1_-3)алкил, (С1_-6)алкокси, пергалоген(С1_-3)алкокси, аминокарбонил, (С1_-6)алкиламинокарбонил, ди(С1_-6)алкиламинокарбонил, (С_6-ю)арил, (С_6-1₀)арилокси или гетероарил, выбранный из фуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, тиенила, оксадиазолила, оксазолила, изоксазолила, фуразанила, тиадиазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила и пиридазинила, а также соответствующей группы, образующейся в результате конденсации с фенильной группой, выбранной из бензотиофена, бензофурана и бензотиазола; при этом (С_6-1₀)арильная, (С₆-ю) арилокси или гетероарильная группа возможно замещена атомом галогена, ΟΝ, ОН, (С_1-6)алкилом, пергалоген(С_1-3)алкилом или (С_1-6)алкокси, при условии, что по меньшей мере один из К2, КЗ или К4 не является Н;

   К5 обозначает (С_1-6)алкил или (С_2-6)алкенил и η обозначает 1 или 2;

   или его фармацевтически приемлемая соль; за исключением 5-хлор-3-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-3

   - 30 019486 [2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамидо]индол-2-она.
2. 2. Соединение по п.1, где

   00— обозначает простую или двойную связь;

   —^сС

   X обозначает -СН<, -Ν< или ;

   Υ обозначает >Ν- или >СН-;

   при условии, что по меньшей мере один из X или Υ обозначает Ν;

   Аг обозначает (С_6-ю)арильную группу, выбранную из фенила и нафтила, или гетероарильную группу, выбранную из фуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, тиенила, оксадиазолила, оксазолила, изоксазолила, фуразанила, тиадиазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила и пиридазинила, а также соответствующей группы, образующейся в результате конденсации с фенильной группой, выбранной из бензотиофена, бензофурана и бензотиазола, причем арильная или гетероарильная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, выбираемыми из атомов галогена, (С1_-6)алкокси, (С_6-ю)арила, пергалоген(С1_-3)алкила и (С1_-6)алкила;

   К1 обозначает атом водорода, -С(=О)(С1_-6)алкил, -С(=О)(С_6-ю)арил или (С1_-6)алкил;

   К2, К3 и К4, одинаковые или разные, находящиеся в любом из свободных положений фенильного цикла, независимо обозначают атом водорода, атом галогена, (С1_-6)алкил, пергалоген(С1_-3)алкил, ίΝ, (С₆.₁₀) арил, гетероарил, ОН, (С1_-6)алкокси, пергалоген(С_!-3)алкокси, аминокарбонил, (С1_-6)алкиламинокарбонил или ди(С1_-6)алкиламинокарбонил, при условии, что по меньшей мере один из К2, К3 или К4 не является Н;

   К5 обозначает (С_!-6)алкил; η обозначает 1 или 2;

   или его фармацевтически приемлемая соль.
3. 3. Соединение по п.1 или 2, где обозначает простую или двойную связь, —^сС

   X обозначает -Ν<, -СН< или >

   Υ обозначает >Ν- или >СН-;

   при условии, что по меньшей мере один из X или Υ обозначает Ν;

   Аг обозначает (С_6-ю)арильную группу, выбранную из фенила и нафтила, возможно замещенную одним или несколькими заместителями, выбираемыми из атомов галогена, (С1_-6)алкокси, (С1_-6)алкила, (С₆_₁₀) арила, трифторметила и трифторметокси;

   К1 обозначает атом водорода, -С(=О)(С1_-6)алкил, -С(=О)(С_6-ю)арил или (С1_-6)алкил;

   К2, К3 и К4, одинаковые или разные, находящиеся в любом из свободных положений фенильного цикла, независимо обозначают атом водорода, атом галогена, (С1_-6)алкил или трифторметил, при условии, что по меньшей мере один из К2, К3 и К4 не является Н;

   К5 обозначает (С1_-6)алкил;

   η обозначает 1 или 2;

   или его фармацевтически приемлемая соль.
4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где

   ----обозначает простую или двойную связь,

   X обозначает -Ν<, -СН< или ,

   Υ обозначает >Ν- или >СН-; при условии, что по меньшей мере один из X или Υ обозначает Ν;

   Аг обозначает фенил или нафтил, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из атомов галогена, метокси, метила, третбутила, фенила, трифторметила и трифторметокси;

   К1 обозначает атом водорода, -С(=О)метил, -С(=О)фенил или метил;

   К2, К3, К4, одинаковые или разные, находящиеся в любом из свободных положений фенильного цикла, независимо обозначают атом водорода, атом галогена или трифторметил, при условии, что по меньшей мере один из К2, К3 или К4 не является Н;

   К5 обозначает метил, этил или 2-пропил;

   η обозначает 1 или 2;

   или его фармацевтически приемлемая соль.
5. 5. Соединение по п.1 или 2, где

   Аг обозначает гетероарильную группу, выбранную из фуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, тиенила, оксадиазолила, оксазолила, изоксазолила, фуразанила, тиадиазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридила, пиразинила, пиримидинила и пиридазинила, а также соответствующей группы, образующейся в результате конденсации с фенильной группой, выбранной из бензотиофена, бензофурана и бензотиазола, возможно замещенную одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, выбираемыми из атомов галогена, (С_!-6)алкокси, (С_6-ю)арила, пергалоген(С_!-3)алкила и (С_!-6)алкила.
6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, выбираемое из (+)№[5,6-дихлор-3 -(4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил] -2-(4-метилпиперазин-1 ил)ацетамида;

   - 31 019486 (+)№[4,6-дихлор-3 -(4-трифторметилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил] -2-( 1 -этилпиперидин-4-ил)ацетамида;

   №[4,6-дихлор-3 -(4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -ил] -2-(4-метилпиперазин-1 -ил)ацет амида;

   №[4-трифторметил-6-циано-3-(4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-этилпиперазин-1-ил)ацетамида;

   (+)№[1-бензоил-5,6-дихлор-3-(4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамида;

   3 -(4-хлорфенил)-3 -[2-(4-этилпиперазин-1-ил)ацетиламин] -2-оксо-4-трифторметил-2,3-дигидро-1Ниндол-6-карбоксамида;

   №[6-хлор-3-(4-хлорфенил)-1,5-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-метилпиперазин-1ил)ацетамида;

   (+)№[4,6-дихлор-3-(4-трифторметилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(1-этил-1,2,3,6тетрагидропирид-4-ил)ацетамида;

   №[4,6-дихлор-3-(3,4-дихлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-этилпиперазин-1ил)ацетамида;

   №[4,6-дихлор-3-(3-фтор-4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-этилпиперазин-1ил)ацетамида;

   №[4,6-дихлор-3-(3-трифторметил-4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-этилпиперазин-1-ил)ацетамида;

   №[4,6-дихлор-1-этил-3-(2-метилбензо[Ь]тиофен-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(1этилпиперидин-4-ил)ацетамида;

   №[4,6-дихлор-1-этил-3-(2-метилбензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-этилпиперазин-1-ил)ацетамида;

   №[4,6-дихлор-3-(4-трифторметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-2-(4-этилпиперазин1-ил)ацетамида;

   или его фармацевтически приемлемой соли.
7. 7. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, в которой X обозначает -Ν<, отличающийся тем, что вводят в реакцию соединение общей формулы (V)

   ^А\ νη₂ к X /X /=0 N К2 \ н (V)

   в которой К2, КЗ, К4 и Аг такие, как определено по любому из пп.1-6, и соединение общей формулы (VI) в которой На1' и На1'', одинаковые или разные, независимо обозначают атом галогена, затем вводят в реакцию полученное соединение общей формулы (III) и соединение общей формулы (IV) (IV) в которых К2, К3, К4, К5, Υ, Аг и η такие, как определено в пп.1-6, и На1'' обозначает атом галогена; полученное соединение формулы (I), в которой X обозначает -Ν< и К1 обозначает Н, вводят в реакцию с соединением формулы (II)

   - 32 019486

   К1-На1 (II) в которой К1, не являющийся Н, имеет то же определение, что и в пп.1-6, и На1 обозначает атом галогена.
8. 8. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, в котором вводят в реакцию соединение общей формулы (V) и соединение общей формулы (VII) в которой----' X, Υ, К5 и η определены по любому из пп.1-6;

   вводят в реакцию полученное соединение формулы (I), в которой К1 обозначает Н, с соединением формулы (II)

   К3-На1 (II) в которой К1, не являющийся Н, имеет то же определение, что и в пп.1-6, и На1 обозначает атом галогена.
9. 9. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, в котором К1 обозначает (С_1-6) вводят в реакцию соединение общей формулы алкил, а X обозначает -Ν<, отличающийся (XXVIII) тем, что в которой К2, К3, К4 и Аг определены по любому из пп.1-6 и АЬК обозначает (С1_-6)алкил, и соединение общей формулы (VI) в которой На1' и На1'', одинаковые или разные, независимо обозначают атом галогена, затем вводят в реакцию полученное соединение общей формулы (XXIX) и соединение общей формулы (IV) в которых К2, К3, К4, К5, Υ, Аг и η такие, как определено в пп.1-6, и На1'' обозначает атом галогена.
10. 10. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, в котором К1 обозначает (С1_-6) алкил, в котором вводят в реакцию соединение общей формулы (XXVIII)

    - 33 019486 и соединение общей формулы (VII) в которой ^г X, Υ, К5 и η определены по любому из пп.1-6.
11. 11. Способ по любому из пп.7-10, включающий последующую стадию выделения целевого соединения общей формулы (I).
12. 12. Соединение формулы (III) в которой К2, КЗ, К4 и Аг определены по любому из пп.1-6 и На1 обозначает атом галогена, за исключением 5-хлор-З -(2-хлорацетамид)-З -(2-хлорфенил)-1,З-дигидроиндол-2-она.
13. 13. Соединение формулы (III) по п.12, в которой Аг обозначает гетероарильную группу, возможно замещенную одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, выбираемыми из атомов галогена, (С_1-6)алкокси, (С_6-10)арила, пергалоген(С_1-З)алкила и (С_1-6)алкила.
14. 14. Соединение общей формулы (XXVIII) в которой К2, КЗ, К4 и Аг определены по любому из пп.1-6 и АЬК обозначает (С_1-6)алкил.
15. 15. Соединение общей формулы (XXIX) в которой К2, КЗ, К4 и Аг определены по любому из пп.1-6, АЬК обозначает (С_1-6)алкил и На1'' обозначает атом галогена.
16. 16. Лекарственное средство для профилактики или лечения ожирения, диабета, нарушений аппетита и избытка массы тела, отличающееся тем, что оно содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль.
17. 17. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения ожирения, диабета, нарушений аппетита и избытка массы тела, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль.
18. 18. Применение соединения по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения ожирения, диабета, нарушений аппетита и избытка массы

    - З4 019486 тела.
19. 19. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения ожирения, диабета, нарушений аппетита и избытка массы тела, содержащая одно или несколько соединений по любому из пп.1-6 в комбинации с одним или несколькими активными ингредиентами, выбранными из средств против ожирения и антидиабетических средств.

    Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2