JP2004532081A - 表面に薬剤を固着させて医療具の効果を高めるための方法とシステム - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本願は2001年5月11日出願の米国仮特許願60/290389と2001年9月6日出願の米国仮特許願60/317652の優先権を主張する。
【0002】
本発明は冠動脈ステントのごとき哺乳動物へ埋め込み可能な医療具およびガスクラスタイオンビーム技術及び/又はモノマーイオンビーム技術を活用した医療具表面への薬剤固着の方法とシステムに関する。本発明は埋め込み式補綴にも関する。
【背景技術】
【0003】
冠動脈ステントは埋め込み式医療具であり、バルーン血管形成術との組み合わせで使用される。バルーン血管形成術は冠状アテローム性動脈硬化症の治療に利用される治療法である。バルーン血管形成術は血管形成処置中に動脈内に挿入されるカテーテルの先端でバルーンを膨張させることで閉塞された動脈壁に対して形成されたプラークを押しつける。残念ながら、この処置に対する身体の反応はしばしば血栓症あるいは凝血および外傷組織形成あるいは他の外傷性組織反応を処置部位で引き起こす。統計的にはバルーン血管形成術施行後6ヶ月以内に外傷組織形成による動脈の再狭窄は患者の35%程度まで発生し、多くの患者で重大な併発症を引き起こす。
【0004】
再狭窄を減少させるために心臓学者は現在、冠動脈ステントと呼称されるワイヤメッシュあるいは膨張性金属のごとき種々な形状の小型金属管具をバルーン血管形成術施行時に血管閉塞部位で使用する。目的はステントを足場として利用し、バルーンを取り除いた後に冠動脈を開いた状態に保つことである。
【0005】
しかし、冠動脈ステントの使用に伴う重大な併発症も存在する。ステントが関与する冠動脈再狭窄併発症はステント挿入後6ヶ月以内に16から22%の確率で発症し、単独または組み合わせによる多くの要因によって引き起こされると信じられている。これら併発症はステント埋め込み部位での幾種かの薬剤の投薬で軽減される。カテーテル挿入、再ステント挿入、集中治療等々のごとき併発症の治療は高額であるため、再狭窄率の低減は治療費の節約となり、患者の苦しみも軽減させるであろう。
【0006】
多くの研究では冠動脈ステントの現在の多くのデザインは機能的に同等であるため16から22%の確率で再狭窄症を発症させることを暗示している。冠動脈ステントの利用は益々多くなっているが、起こり得る併発症の問題に鑑みて臨床状況によっては利用の効果に疑問がある。ステントの膨張時の損傷が血管の内皮に及び、動脈を再閉塞する治癒反応が引き起こされると一般的には考えられている。その現象に立ち向かうために薬剤塗布したステントが開発され、この治癒反応に関わる異常細胞成長を抑制することが行われている。これら薬剤は典型的には液体ポリマーと混合され、ステント表面に塗布される。埋め込まれたとき薬剤は時間と共に溶けだし、周囲の組織内に薬剤を放出する。この技術にはいくつかの問題がある。ステントは疾患部位で膨張するため、ポリマー材料は亀裂する可能性が高く、時にはステント表面から剥離する。これらポリマー片は心臓脈管系統を移動し、大きな問題を引き起こしかねない。ポリマー自体が大きな損傷を引き起こすことも指摘されており、ポリマー自体が毒性反応を引き起こす可能性がある。さらに、必要な薬量を保持するのに必要なコーティングの厚みのため、ステントは剛体となることがあり、膨張が困難となり得る。他の従来ステントにおいては、ステントのワイヤメッシュ自体に高圧塗布、スプレー塗布または滴下塗布等により薬剤が含浸される。しかし、それら塗布は薬剤を充分安定的にステント表面に固定できず、多くの場合に周囲組織に対して最良の薬量を提供しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
よって本発明の1目的はガスクラスタイオンビーム技術及び/又はモノマーイオンビーム技術を活用して医療具に薬剤を塗布固定させる手段の提供である。
【0008】
本発明の別目的は再狭窄や血栓症の併発症を減少させるためにガスクラスタイオンビーム及び/又はモノマーイオンビームによって薬剤を医療具に固着させることである。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明のそれら目的および他の目的は以下で詳細に解説する本発明によって達成される。本発明はガスクラスタイオンビーム(GCIB)表面改良及び/又はモノマーイオンビーム表面改良技術を活用して、ポリマー等の結合剤を不要とするステント等の医療具への直接的な薬剤固着技術に関する。この技術によって毒性の問題や身体を剥離ポリマー材が循環することで引き起こされる諸問題は解消する。さらに、他のステント材料自体に塗布する従来技術とは異なり、最良薬量を固着させることができる。
【0010】
薬剤の固着はGCIB技術及び/又はモノマーイオンビーム技術を介して達成される。薬剤の固着にはいくつかの方法がある。
【0011】
ステントをGCIB及び/又はモノマーイオンビームによって処理し、表面から汚染物や酸化層を取り除き、表面を電気的に活性として吸着結合で接着させる。
【0012】
ステント表面を液状の薬剤でコーティングし、表面にエネルギーを加えたイオンビームクラスタ及び/又はモノマーイオンを衝突させ、薬剤分子を表面下に埋め込んで物理的に結合させる。
【0013】
電気的にステント表面を粉状薬剤でコーティングし、前述のように薬剤分子を埋め込む。
【0014】
ガスクラスタイオンビーム(GCIB)表面改良及び/又はモノマーイオンビーム表面改良による薬剤固着は併発症を抑制し、大きな医療費節約を提供するとともに、患者の生活状態を向上させ、血栓症や再狭窄を克服させる。
【発明を実施するための最良の形態】
【0015】
本発明のさらなる理解を助けるため、図面を利用して本発明を解説する。真空内で高電圧を印加されて加速された帯エネルギーイオンである電荷原子または分子は半導体装置ジャンクションの形成、スパッタリング処理による表面円滑化および薄膜の特性改善等に幅ひろく応用されている。本発明においてはこれらビームは冠動脈ステント等の医療具表面への薬剤の固着に応用される。
【0016】
本発明の好適実施例においてはガスクラスタイオンビーム(GCIB)処理が活用される。ガスクラスタイオンは電荷を共通とし、高い総合エネルギーを有するように高電圧で共に加速された多数の弱く結合した原子または分子で構成される。クラスタイオンは衝突で分解し、クラスタの総合エネルギーは構成要素である原子に配分される。このエネルギー配分によって個々の原子は従来型のイオンあるいは非クラスタ状態のイオンよりも少ないエネルーを有する。その結果、原子は対象物表面下深くには浸透しない。表面スパッタリング効果は従来型イオンの場合よりも高く、他の方法では不可能な微小表面処理を提供する。
【0017】
GCIB処理の概念はこの10年来のものである。材料のドライエッチング、クリーニングおよび円滑化処理のためのGCIBは知られており、例えばデグチ他の米国特許5814194に記載されている。数千個のガス原子または分子を含んだイオン化クラスタは数千電子ボルト程度で形成されて加速されるので、クラスタ内の個々の原子または分子は数電子ボルト程度を有するだけである。例えばヤマダの米国特許5459326で教示されているように、そのような個々の原子はプラズマの場合のように対象物深くは浸透せず、表面を傷付けない。しかしクラスタ全体では充分なエネルギーを有しており、硬質面を効果的にエッチング、円滑化またはクリーニング処理することができる。
【0018】
ガスクラスタイオン内の個々の原子のエネルギーは非常に小さいので、原子は衝突によって対象物表面下へせいぜい数原子層程度浸透するだけである。この浅い浸透のためにクラスタイオン全体のエネルギーは表面下の非常に狭い領域内にて10から12μ秒程度で衰退する。これはイオンインプランテーションの場合とは異なる。イオンインプランテーションはモノマーイオンで行われ、目的は材料内に時には数千オングストローム浸透して材料の表面特性を変えることである。クラスタイオンの高全体エネルギーと小相互作用体積のために衝突部位での蓄積エネルギー密度は従来のモノマーイオンによる処理の場合よりも格段に大きい。
【0019】
図1に示す本発明のガスクラスタイオンビーム(GCIB)プロセッサ100は冠動脈ステント10の表面に薬剤を固定するのに利用される。本明細書で説明する部材に限定されないが、プロセッサ100は真空容器102で成る。真空容器102は3つの連通チャンバであるソースチャンバ10、イオン化/加速チャンバ106および処理チャンバ108に分割され、独特なデザインの対象物ホルダ150を内包しており、対象物ホルダ150は医療具を適切にポジションさせてガスクラスタイオンビームによる均質なGCIB照射と薬剤固定とを提供する。
【0020】
本発明の薬剤固定処理中に3つのチャンバは真空ポンプシステム146a、146b、146cによってそれぞれ適当な真空圧に真空処理される。シリンダ111に保存された収束性ソースガス112(例えばアルゴンまたはN2)はガスメータバルブ113とガス供給管114を通じて加圧下で滞留チャンバ116内に供給され、適当に形状化されたノズル110を通して減少圧力で噴出され、超音速ガスジェット流118を発生させる。ジェット流の膨張で得られる冷却によってガスジェット流118の一部が複数のクラスタに収束する。それぞれのクラスタは数個から数千個の弱く結合した原子または分子で成る。ガススキマ開口部120はクラスタジェット流とはなっていないガス分子を部分的に分離し、高圧が不都合な下流領域(例えばイオナイザ122、高圧電極126、および処理チャンバ108)の圧力を最低にする。適当な収束性ソースガス112とはアルゴン、窒素、二酸化炭素、酸素等である。
【0021】
ガスクラスタを含んだ超音速ガスジェット流が形成された後にクラスタはイオナイザ122でイオン化される。イオナイザ122は典型的には電子衝撃イオナイザであり、白熱光フィラメント124から熱電子を発生させ、加速して方向を与え、ガスジェット流118内のガスクラスタと衝突させる。ジェット流はイオナイザ122内を通過する。電子衝撃によってクラスタから電子が飛び出し、クラスタの一部を正にイオン化させる。一連の適当に印加された高圧電極126はイオナイザ122からクラスタイオンを引き出し、ビームを形成させ、クラスタイオンを加速して望むエネルギーを付与し(典型的には1K電子ボルトから数十K電子ボルト)、焦点処理して当初軌道154を有するGCIB128を形成する。フィラメント電源136は電圧VFを提供してイオナイザフィラメント124を加熱させる。陽極電源134は電圧VAを提供してフィラメント124から発生する熱電子を加速し、ガスジェット流118を含んだクラスタに照射し、イオンを発生させる。引き出し電源138は電圧VEを提供して高圧電極に印加し、イオナイザ122のイオン化領域からイオンを引き出してGCIB128を形成する。加速器電源140は電圧VACCを提供し、イオナイザ122に関して高圧電極に印加し、VACC電子ボルトに等しい全GCIB加速エネルギーを提供する。レンズ電源(例えば142、144)を提供して電位(例えばVL1、VL2)で高圧電極に印加し、GCIB128を焦点させることもできる。
【0022】
GCIBプロセッサ100で処理する冠動脈ステントのごとき医療具10は対象物ホルダ150で保持され、照射のためにGCIB128の通路に置かれる。本発明は金属、ポリエチレン、セラミックまたはそれらの組み合わせ等の種々な材料で成る医療具で利用できる。ステントをGCIBで均質に処理するには対象物ホルダ150は操作のために以下において記載するようにデザインされる。
【0023】
図2にて示す非平面であるステント表面はビームの直角入射角に対して特定角許容範囲内で方向付けされなければならない。それには対象物ホルダ150に関節運動させ、ステント10の全表面をその許容角範囲内として最良で均質な露出レベルとなるようにしなければならない。±15°以上直角入射角から離れた平面を含んだステントは操作が必要である。特に、GCIBを冠動脈ステント10に適用する場合、対象物ホルダ150はGCIBプロセッサ100の端に置かれた機構152で回転され、関節運動される。関節運動/回転機構152は好適には360°の回転を長軸153周囲で提供し、軸156周囲で軸154に垂直に関節運動させてステントを±15°以内とさせる。
【0024】
冠動脈ステント10のサイズによってはスキャンシステムを使用して均質な表面円滑性を提供することが望ましい。GCIB処理では不要であるが、2ペアの直交静電スキャンプレート130、132を利用し、拡大処理領域でラスタまたはスキャン紋様を提供することもできる。そのようなビームスキャン処理が実行されるとき、スキャン発生器156はX軸とY軸スキャン信号電圧をペアのスキャンプレート130、132にリード線ペア158、160を介して提供する。スキャン信号電圧は異なる周波数の共通の三角波であり、GCIB128をスキャン処理されたGCIB148に変換し、ステント10の全面をスキャン処理する。
【0025】
拡大領域でのビームスキャン処理が望まれない場合には、処理は一般的にビームの直径で定義される領域に限定される。ステント表面でのビームの直径はレンズ電源(例えば142、144)電圧(VL1及び/又はVL2)を選択し、望むビーム径を対象物に提供する。
【0026】
本発明の1実施例においては、医療具の表面は表面への薬剤の塗布に先立ってガスイオンビームで照射処理される。これでステント表面から汚染物や酸化物層が除去され、表面を電気的に活性化し、薬剤分子を吸着させる。薬剤層は蒸着または液体形態で表面に付着させる。場合によっては薬剤の液体は揮発性溶剤の溶液内に入れられ、溶剤を揮発させて付着させる。物理的付着状態は時間と共に崩壊し、薬剤はゆっくりとステント埋め込み部位に放出される。
【0027】
研究によって、多種多様な薬剤が医療具と身体内との接触部で使用できることが暗示されている。例えば、抗凝結剤、抗生物質、免疫抑制剤、血管拡張剤、抗血栓剤、抗血小板物質、コレステロール抑制剤等の薬剤がステント埋め込み後に血管内に拡散して再狭窄を抑制するであろう。
【0028】
本発明の別実施例のGCIB処理においては表面をエネルギーが加えられたクラスタで衝突させ、ステントのコーティング処理によって液状で塗布された薬剤の分子に物理的結合を提供することもできる。または粉末状で静電気コーティングされた薬剤分子をステント表面に埋め込むこともできる。ガスクラスタの衝撃エネルギーは供給された薬剤分子の一部で表面に炭素マトリックスを形成させる。炭素マトリックスが形成されると、残りの薬剤分子はマトリックスの間隙内に埋め込まれる。時間の経過で薬剤分子はマトリックスから拡散し、ステントと血管壁との間の接触部位に放出され、継続的に治療を施す。
【0029】
図3と図4にて示す原子顕微鏡画像は、本発明の1実施例を利用することでステント表面を効果的に処理できることを示している。図3はGCIB処理前の支柱端での表面微小粗面を示している。表面粗度は113オングストロームのRaと148オングストロームのRRMSであった。その非円滑性は血栓が形成される細胞レベルの表面状態を示す。図4はGCIB処理後のステントを示している。微小粗面はステント自体の変質を伴うことなく排除されている。表面粗度は19オングストロームのRaと25オングストロームのRRMSであった。このように、GCIB処理は医療具の表面の円滑化を提供し、表面に薬剤を固着させる。非円滑面は繊維素原、血小板、および他の物質を誘引し、狭窄を発生させる可能性がある。
【0030】
医療具の表面への薬剤の浸透を高めることが望まれる本発明の別実施例ではモノマーイオンビームインプランテーションが活用される。個々の原子は高エネルギーを有しているため、深い深度でのインプランテーションが達成される。図5で示すように、真空チャンバ505内にて硼素イオンのための三フッ化硼素のごときイオン源物質500が静電手段でプラズマチャンバ502から引き出され、焦点処理されて加速され、イオンビーム507が形成される。双極子セクター磁石のごとき物質分析装置501は、望む化学剤あるいはインプランテーションでの望む物理的効果の提供のために選択された望むイオン種のみを選択する。選択された種は特定の埋め込み深度を提供するように選択されたエネルギーに加速され503、対象物ホルダ150で保持されたステント10等の医療具の表面に照射される。
【0031】
GCIB処理に関して前述したように、医療具の表面には1種または複数種の薬剤が固着され、医療具はモノマーイオンビームの通路に置かれて照射される。特筆すべきは対象物ホルダが利用されることである。
【0032】
図6Aと図6BにはGCIB処理を活用して冠動脈ステントの表面に固着された物質の放出速度が示されている。表面に固着した分子の放出速度を調べるため、表面は照射処理され、その後に蛍光性有機染料が真空内で蒸着された。染料放出量は経時的に測定された。図6Aにおいて放出量が経時的に示されている。図6Bでは総放出量が経時的に示されている。
【0033】
以上、本発明を実施例を利用して説明したが、本発明のスコープ内でのそれら実施例の改良は可能である。
【図面の簡単な説明】
【0034】
【図1】図1は本発明のガスクラスタイオンビーム処理システムの概略図である。
【図2】図2はガスクラスタイオンビーム処理システムの部分図であり、対象物ホルダを示している。
【図3】図3は原子顕微鏡画像であり、GCIB処理前の冠動脈ステントの表面を示している。
【図4】図4は原子顕微鏡画像であり、GCIB処理後の冠動脈ステントの表面を示している。
【図5】図5は本発明のモノマーイオンビーム処理システムの概略図である。
【図6A】図6Aは時間に対する蛍光物質の放出量を示すグラフである。
【図6B】図6Bは時間に対する蛍光物質の総放出量を示すグラフである。
Claims (20)
- イオンビーム処理によって医療具表面に薬剤を固着させる装置であって、
真空チャンバと、
該真空チャンバと作動式に関与し、イオンビームを発生させるイオンビーム源と、
対象の医療具表面をイオンビーム通路内に配置する対象物ホルダと、
該医療具表面をイオンビームで照射して該表面上の薬剤を該イオンビームで照射させる手段と、
を含んで構成されることを特徴とする装置。 - 医療具表面に薬剤を固着させる方法であって、
対象医療具表面に薬剤を付着させるステップと、
真空チャンバ内でイオンビームを発生させるステップと、
該イオンビームで照射させるように該真空チャンバ内に前記医療具を配置するステップと、
該イオンビームで該医療具表面の薬剤を照射させるステップと、
を含んでいることを特徴とする方法。 - 薬剤付着ステップは薬剤蒸着により提供されることを特徴とする請求項2記載の方法。
- 薬剤付着ステップは液状薬剤との接触により提供されることを特徴とする請求項2記載の方法。
- 液状薬剤は揮発性溶剤中の薬剤であり、該揮発性溶剤の揮発ステップがさらに含まれていることを特徴とする請求項4記載の方法。
- 薬剤は、抗凝血剤、抗生物質、免疫抑制剤、血管拡張剤、抗血栓剤、抗血小板物質、コレステロール抑制剤およびそれらの組み合わせで成る群から選択されることを特徴とする請求項2記載の方法。
- イオンビームはガスクラスタイオンビームであることを特徴とする請求項2記載の方法。
- イオンビームはモノマーイオンビームであることを特徴とする請求項2記載の方法。
- 医療具表面に薬剤を固着させる方法であって、
真空チャンバ内でイオンビームを形成させるステップと、
該イオンビームで照射させるように該真空チャンバ内に対象医療具を配置させるステップと、
該医療具の表面を該イオンビームで照射させるステップと、
該医療具の表面に薬剤を付着させるステップと、
を含んでいることを特徴とする方法。 - 医療具表面に薬剤を固着させる方法であって、
真空チャンバ内で第1イオンビームを形成させるステップと、
該第1イオンビームで照射させるように該真空チャンバ内に対象医療具を配置させるステップと、
該医療具の表面を該第1イオンビームで照射させるステップと、
該医療具の表面に薬剤を付着させるステップと、
第2イオンビームで該薬剤を照射させるステップと、
を含んでいることを特徴とする方法。 - 第1イオンビームと第2イオンビームはガスクラスタイオンビームであることを特徴とする請求項10記載の方法。
- 第1イオンビームと第2イオンビームはモノマーイオンビームであることを特徴とする請求項10記載の方法。
- 医療具は冠動脈ステントであることを特徴とする請求項10記載の方法。
- 薬剤は、抗凝血剤、抗生物質、免疫抑制剤、血管拡張剤、抗血栓剤、抗血小板物質、コレステロール抑制剤およびそれらの組み合わせで成る群から選択されることを特徴とする請求項10記載の方法。
- 少なくとも1面の照射処理された表面を有した薬剤搬送システムであって、該照射処理表面は照射処理中に形成された炭素マトリックス層と該炭素マトリックスの間隙内に埋め込まれた薬剤とを有しており、該薬剤は前記炭素マトリックス層の形成と同時に埋め込まれることを特徴とする搬送システム。
- 薬剤搬送システムを提供する方法であって、
医療具表面に薬剤を付着させるステップと、
炭素マトリックスの層を形成するように該医療具表面を照射処理し、同時的に薬剤を該炭素マトリックスの間隙内に埋め込むステップを含んでいることを特徴とする方法。 - 抗反応薬が表面に固着された医療具であって、請求項1の装置で提供されることを特徴とする医療具。
- 抗反応薬が表面に固着された医療具であって、請求項2の方法で提供されることを特徴とする医療具。
- 抗反応薬が表面に固着された医療具であって、請求項9の方法で提供されることを特徴とする医療具。
- 抗反応薬が表面に固着された医療具であって、請求項10の方法で提供されることを特徴とする医療具。
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