JP2004529973A - 17−フェニル−18,19,20−トリノル−PGF2αおよびその誘導体の新製法 - Google Patents
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Classifications
-
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Abstract
Description
【0001】
本発明は17−フェニル−18,19,20−トリノル−PGF2αおよびその誘導体の新製法に関する。
【背景技術】
【0002】
式[1b]
【0003】
【化1】
【0004】
[式中、炭素1と2間の結合は単結合(C1−C2)もしくは二重結合(C1=C2)のいずれかであり、R6はアルコキシおよびアルキルアミノから成る群から選択される]
の17−フェニル−18,19,20−トリノル−PGF2αおよびその誘導体は眼圧低下作用をもつプロスタグランジンの合成の構造的類似体である(非特許文献1および特許文献1参照)。17−フェニル−18,19,20−トリノル−PGF2αN−エチルアミド(Bimatoprost)(非特許文献2)および13,14−ジヒドロ−17−フェニル−18,19,20−トリノル−PGF2αイソプロピルエステル[ラタノプロスト(Latanoprost)](非特許文献3)は小柱網およびブドウ膜強膜経路双方をとおる体液の流出を増加することによりヒトの眼圧を低下させると考えられる(非特許文献2および非特許文献3参照)。上昇したIOPは緑内障性視界喪失の主要な危険因子を表わす。IOPレベルが高いほど、眼の神経損傷および視界喪失の可能性が大きい。
【0005】
式[1b]の化合物の合成の周知の方法(特許文献2、3、4、および1、5および非特許文献4、1を参照されたい)は下記のスキーム1に示され、化合物[4]のカルボニル基を還元して、化合物[5]および[6a]の混合物を生成する段階、副産物[6a]をカラムクロマトグラフィーにより所望の化合物[5](C1=C2そしてR2=H)から分離すること、および−70〜−80℃の温度で、水素化ジイソブチルアルミニウムで化合物[5](C1=C2そしてR2=H)を還元して(場合によっては、OH−脱保護/保護法および/もしくはC1=C2二重結合の触媒水素化後に)化合物[11]を与えること、化合物[11]を5−(トリフェニルホスホルアニリデン)ペンタン酸の金属塩と反応させて化合物[1a]を得て、それが化合物[1b]を生成すること(場合によってはヒドロキシル基を脱保護後に)の段階を含む。
【0006】
【化2】
【0007】
しかし、この方法は(a)副産物[6a]が再生されない、(b)副産物[6a]を所望の化合物[5](C1=C2そしてR2=H)から分離することが困難であり、そして(c)このような低温条件下でDIBAL−Hによる[5](C1=C2そしてR2=H)の著しい発熱性還元を大規模化することが困難である、ために問題である。
【特許文献1】
米国特許第5,688,819号明細書、
【特許文献2】
米国特許第3,931,279号明細書、
【特許文献3】
米国特許第5,223,537号明細書、
【特許文献4】
米国特許第5,698,733号明細書、
【特許文献5】
国際公開第95/26729号パンフレット
【非特許文献1】
B.Resul et al.,J.Med.Chem.,1993,36,243、
【非特許文献2】
FDAにより発行された新薬出願(NDA)21−275号、
【非特許文献3】
The Merck Index,第12版、5787、
【非特許文献4】
Prostaglandins,v.9,5 1975、
【発明の開示】
【0008】
良好な収率で、大量で、そして所望の純度を伴なう17−フェニル−18,19,20−トリノル−PGF2αおよびその誘導体の新規な製法を提供することが本発明の1目的である。
【0009】
前記方法のための新規の中間体を提供することが本発明の更なる目的である。
【0010】
前記の目的は式[1b]
【0011】
【化3】
【0012】
[式中、
炭素1と2間の結合は単結合(C1−C2)もしくは二重結合(C1=C2)のいずれかであり、そして
R6はアルコキシおよびアルキルアミノから成る群から選択される]
の17−フェニル−18,19,20−トリノル−PGF2αおよびその誘導体の製法を提供する本発明により達成され、
その製法は
(a)化合物[4]
【0013】
【化4】
【0014】
のカルボニル基の立体選択的還元により、式[5a]および[6a]
【0015】
【化5】
【0016】
の化合物の混合物を生成し、ここで[5a]は主要異性体であり、それを次に式[5](C1=C2)および[6]
【0017】
【化6】
【0018】
の化合物の混合物に転化させ、次にその混合物からの式[5](C1=C2)の化合物の単離により、そして所望の場合には、触媒の存在下での式[5](C1=C2)の化合物の炭素1と2間の二重結合C1=C2の水素化により、炭素1と2間の結合が単結合である式[5](C1−C2)の化合物を与えること、
ここでR1およびR2のうちの片方はアリールカルボニル基であり、他方はアリールカルボニル、アシル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、1−アルコキシアルキル、未置換およびアルキル−置換テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルおよびテトラヒドロフラン−2−イルから成る群から選択される、
(b)段階(a)の母液からの化合物[6]を化合物[6a]に転化させ、化合物[6a]のヒドロキシル基を酸化して、化合物[4]を生成し、化合物[4]を段階(a)に再利用すること、
(c)段階(a)で得た化合物[5]を−20〜+20℃の温度範囲で水素化ジイソブチルアルミニウムで還元し、次に得られた反応混合物を塩基性条件下で加水分解して、化合物[11]
【0019】
【化7】
【0020】
[式中、
炭素1と2間の結合は単結合(C1−C2)もしくは二重結合(C1=C2)のいずれかであり、
R3はR1がアシルである時は水素であり、R1がトリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、1−アルコキシアルキル、未置換もしくはアルキル−置換テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルまたはテトラヒドロフラン−2−イルである時はR1に等しく、
R4はR2がアシルである時は水素であり、R2がトリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、1−アルコキシアルキル、未置換もしくはアルキル−置換テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルまたはテトラヒドロフラン−2−イルである時はR2に等しい]
を与えること、および
(d)化合物[11]を5−(トリフェニルホスホルアニリデン)ペンタン酸の金属塩と反応させて、式[1a]
【0021】
【化8】
【0022】
の化合物を得るること、および
(e)場合によってはヒドロキシル基を脱保護後に、化合物[1a]のカルボキシル基を誘導して所望の化合物[1b]を与えること、
を含んで成る。
【0023】
本発明の方法において中間体として得られる幾つかの新規化合物[5](R1=PPBそしてR2=THP)は有機溶媒からの結晶化により精製することができる。これらの新化合物は本発明の更なるアスペクトを表わす。
【0024】
本発明の方法の利点はとりわけ、以下:(a)化合物[5](C1=C2)は結晶化により、望ましくない異性体[6]をも含有する混合物から単離することができ、(b)望ましくない異性体[6a]は酸化されて出発化合物[4]を与えることができ、そして(c)水素化ジイソブチルアルミニウムによる化合物[5]のラクトン−基の著しく選択的還元が−50〜+50℃、好ましくは−20〜+20℃の工業的に許容できる温度範囲内で進行することができることである。
【0025】
式[1b](R3=R4=H)の17−フェニル−18,19,20−トリノル−PGF2αおよびその誘導体の合成のための本発明の方法は下記のスキーム2により要約することができる。
【0026】
【化9】
【0027】
化合物[5]を調製するためのそれに代わるアプローチは、ケトン[4]を還元後に形成される[6a]から化合物[5a]をカラムクロマトグラフィーにより分離することおよび化合物[4]の再生のために化合物[6a]のヒドロキシル基を酸化することおよび化合物[5a]のヒドロキシル基を誘導して化合物[5]を生成することを伴なう可能性がある。(スキーム3)
【0028】
【化10】
【0029】
R1およびR2は好ましくはベンゾイル、p−トルオイル、p−フェニルベンゾイルおよびテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル基から成る群から選択される。
【0030】
化合物[4]の立体選択的還元は好ましくは、2−アルキル−CBS−オキシアザボロリジンの存在下で(−)−B−クロロジイソピノカンフェニルボランもしくはボランにより実施される。その還元はより好ましくは有機溶媒中で(−)−B−クロロジイソピノカンフェニルボランにより実施される。有機溶媒は好ましくはテトラヒドロフラン、エーテル、1,2−ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、ジクロロメタンまたはこれらの溶媒の混合物である。
【0031】
化合物[5](C1−C2)への化合物[5](C1=C2)の水素化のための触媒は好ましくはパラジウム、白金もしくはニッケルを含有する。触媒はより好ましくは炭素上パラジウム、酸化白金もしくは炭素上白金である。水素化は好ましくは溶媒および塩基もしくは塩の存在下で実施される。塩基は好ましくは第三級および第二級アミンから成る群から選択される。塩は好ましくは金属亜硝酸塩、金属アルカノエートおよび金属ベンゾエートから成る群から選択される。
【0032】
本発明の方法の重要な利点は、幾つかの式[5]の新化合物が有機溶媒からの結晶化により精製することができることである。
【0033】
化合物[5]の還元が約2当量の水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL−H)により実施される時には、中間体[10]を反応混合物から単離することができる。化合物[10]の塩基性加水分解が化合物[11]を与える。しかし、化合物[11]への化合物[5]の還元のための過剰な水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL−H)の使用は副産物[12]
【0034】
【化11】
【0035】
[ここで、R1、R2、R3およびR4は前記に定義のとおりであり、炭素1−2間の結合は単結合もしくは二重の炭素−炭素結合のどちらかである]
への更なる還元により複雑になることを注意しなければならない。
【0036】
[11]の収率を増加するためには、−50〜+50℃で(好ましくは−20〜+20℃)化合物[5]にDIBAL−Hを添加して、ラクトン−基の約95〜99%の転化を達成することが望ましい。本反応は好ましくは有機溶媒の存在下で実施される。有機溶媒は好ましくはトルエン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロメタンもしくはそれらの混合物である。次の塩基性加水分解は好ましくは、恐らくは転相触媒の存在下で溶媒中の有機塩基もしくは金属水酸化物もしくは炭酸化物により実施される。金属は好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類金属であり、溶媒は中性の有機溶媒、C1−4アルカノ−ルもしくは水もしくはそれらの混合物である。化合物[5]の水素化ジイソブチルアルミニウムによる還元法はスキーム4:
【0037】
【化12】
【0038】
[ここで、R1、R2、R3およびR4は前記に定義のとおりであり、C1−C2結合は単結合もしくは二重の炭素−炭素結合である]
スキーム4
により表わすことができる。
【0039】
化合物[5]、[11]、17−フェニル−18,19,20−トリノル−PGF2αおよびその誘導体をそれら自体もしくはアミンとのそれらの塩形態の化合物のカラムクロマトグラフィーおよび/もしくは結晶化により精製することが望ましい。アミンは好ましくはトロメタミン、ヒスタミン、L−アルギニン、トリプタミンもしくはアダマンタナミンである。
【0040】
17−フェニル−18,19,20−トリノル−PGF2αおよびその誘導体のカルボキシル基のエステル化は、酸の、アルコールもしくはジアゾアルカン化合物、例えばジアゾメタンとの反応により提供される。エステル化は好ましくは有機溶媒および有機もしくは無機塩基の存在下でアルキルヨウ化物、臭化物、メタンスルホネート、p−トルエンスルホネート、p−ニトロフェニルスルホン−ト、2,4−ジニトロフェニルスルホネートもしくはトリフラートにより実施される。有機塩基は好ましくは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデシ−7−エン(DBU)、N,N−ジイソプロピルエチルアミンもしくはジイソプロピルアミンである。無機塩基は好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩もしくは水酸化物塩である。無機塩基はもっとも好ましくは炭酸カリウムもしくはセシウムである。溶媒は好ましくはアセトン、メチルエチルケトン、THF、DMF、ジクロロメタン、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルである。
【0041】
17−フェニル−18,19,20−トリノル−PGF2αN−アルキルアミドおよびその誘導体は標準の方法に従い17−フェニル−18,19,20−トリノル−PGF2αもしくはそのエステル(好ましくはメチルエステル)およびその誘導体をアルキルアミンと反応させることにより調製することができる。
【0042】
化合物[4]はスキーム5に従い、市販の化合物[2a〜c]から調製することができる。
【0043】
【化13】
【0044】
[ここでR1は前記に定義のとおりである]
試薬:(a)Dess−Martin試薬;(b)PhCH2CH2COCH2PO(OMe)2および塩基もしくはPhCH2CH2COCH=PPh3;(c)塩基性加水分解;(d)OH−基の誘導
スキーム5
【実施例】
【0045】
本発明は次の実施例からより良く理解されるであろう。しかし、実施例は本発明を具体的に示すが制約はしない。
実施例1
(3aR,4R,5R,6aS)−ヘキサヒドロ−4−(3−オキソ−5−フェニル−1E−ペンテニル)−5−(p−フェニルベンゾイルオキシ)−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン[4a]
【0046】
【化14】
【0047】
[ここで、PPBはp−フェニルベンゾイル基である]
スキーム6
1)ジメチル(2−オキソ−4−フェニルブチル)ホスホネートの調製
1.1)1−ブロモ−4−フェニル−2−ブタノン
臭素(258.9g)の新鮮に調製した溶液(600mLのメタノール中)を7〜10℃でベンジルアセトン(222.3g)の撹拌溶液(600mLのメタノール中)に1時間20分かけて滴下した。発熱反応が起り、必要な温度(7〜10℃)を維持するために、フラスコを氷水浴中に浸漬しなければならない。臭素の橙赤色が消失した時に水(1500mL)を混合物に添加し、得られた混合物を1晩撹拌した。有機層(下部にある)を分離し、水相をジクロロメタン(2×600mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。油状残留物をヘキサン(2500mL)に溶解し、得られた溶液を−10℃で1晩維持した。沈殿した微細な結晶(針)を濾取し、冷ヘキサンでフィルター上で洗浄し、室温で減圧下乾燥すると、1−ブロモ−4−フェニル−2−ブタノン(213.0g、63%収率)、mp39〜40℃を与えた。1H NMR(CDC13)δ2.95−3.00(m,4H);3.83(s,2H);7.16−7.30(m,5H)。
【0048】
1.2)1−ヨード−4−フェニル−2−ブタノン
1−ブロモ−4−フェニル−2−ブタノン(18.9g)の溶液(100mLの無水アセトン中)を室温でヨウ化ナトリウム(14.0g)の撹拌溶液(100mLの無水アセトン中)に滴下した。臭化ナトリウムの沈殿物が即座に形成された。混合物を室温で1晩撹拌し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物をジクロロメタン(150mL)に溶解した。溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下蒸発させた。油状残留物を95%エタノール(100mL)に溶解した。得られた溶液を−10℃で1晩維持した。沈殿された淡黄色の針を濾取し、室温で減圧下乾燥すると、1−ヨード−4−フェニル−2−ブタノン、mp44〜45℃20.0g(88%収率)を与えた。1H NMR(CDC13)δ:2.88−3.07(m,4H);3.75(s,2H);7.16−7.31(m,5H)。
【0049】
1.3)ジメチル(2−オキソ−4−フェニルブチル)ホスホネート
気泡管に連結されたコンデンサー、温度計、等圧化アームをもつ滴下漏斗および反応混合物中にアルゴンを通気するための深部管を備えた0.5Lの4首フラスコに1−ヨード−4−フェニル−2−ブタノン(89.5g)の溶液(250mLのアセトニトリル中)を充填した。トリメチルホスファイト(80.9g)を反応混合物中にアルゴンを同時に通気しながら、1.5時間にわたり溶液に滴下添加した。反応混合物の温度を23℃〜43℃に変化させた。生成された混合物を1時間還流し、減圧下蒸発させた。残留物を0.05mmHgで分溜すると、ジメチル(2−オキソ−4−フェニルブチル)ホスホネート71.0g(85%収率)、bp129〜130℃/0.05mmHgを与えた。
1H NMR(CDC13,δ)2.88−2.92(m,4H);2.98(t,J=23 Hz;2H);3.68(s,3H);3.74(s,3H);7.14−7.24(m,5H)。
【0050】
2)(3aR,4R,5R,6aS)−4−ホルミルヘキサヒドロ−5−(p−フェニルベンゾイルオキシ)−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン[3a]の調製
Coreyラクトン[2a](80.7g)を0〜3℃(氷/水浴)でDess−Martine試薬(116.6g)の撹拌懸濁液(700mLのジクロロメタン中)に分割添加した。混合物をラクトン[2a]のスポットがTLCモニター下で消失するまで、40分間撹拌した(温度は14℃に上昇した)。生成された混合物を重炭酸ナトリウム(130g)およびチオ硫酸ナトリウム5水和物(350g)の溶液(1.5Lの水中)中に注いだ。混合物を約10分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(2×350mL)で抽出した。合わせた有機溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、即座に次の段階に導入した。
【0051】
3)(3aR,4R,5R,6aS)−ヘキサヒドロ−4−(3−オキソ−5−フェニル−1E−ペンテニル)−5−(p−フェニルベンゾイルオキシ)−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン[4a]の調製
ジメチル(2−オキソ−4−フェニルブチル)ホスホネート(69.1g)の溶液(200mLのジクロロメタン中)を0℃で水素化ナトリウム(11.9g)の懸濁液(700mLのジクロロメタン中)に滴下した。混合物を0℃で1時間撹拌した。以前の段階で調製されたアルデヒド[3a]の冷(0〜5℃)溶液(ジクロロメタン中)を0〜5℃で撹拌混合物に滴下した。得られた混合物を同温度で1時間撹拌し(TLCモニター下)、シーライトをとおして濾過し、0〜5℃で酢酸によりpH5に酸性にした。有機層を分離し、水層のpHが6.8以上になるまで、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。油状残留物をエーテル(500mL)で摩砕した。沈殿した結晶を濾取し、一定の重量になるまで減圧下乾燥すると、粗結晶性生成物93.4g(85%収率)を与えた。生成物の溶液(アセトニトリル中)をシーライトを通過させ、減圧下蒸発させた。結晶性残留物をメタノール(2L)から再結晶すると、mp134〜135℃および[□]D 20−141.7°(c 1.26,MeCN)をもつ化合物[4a]83.6g(76.2%収率)を与えた。1H NMR(CDC13,δ)2.32−2.63(m,3H);2.84−2.97(m,7H);5.00−5.10(m,1H);5.20−5.35(m,1H);6.20(d,J=16 Hz,1H);6.65(dd,J=16 and 8Hz,1H);7.15−7.67(m,12H);8.03(d,J=8 Hz,2H)。
実施例2
(3aR,4R,5R,6aS)−ヘキサヒドロ−5−(p−フェニルベンゾイルオキシ)−4−[(3S)−5−フェニル−3−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]−1E−ペンテニル]−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン[5]
(C1=C2,R1=PPBそしてR2=THP)
【0052】
【化15】
【0053】
1)(3aR,4R,5R,6aS)−ヘキサヒドロ−4−[(3S)−および(3R)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−1E−ペンテニル]−5−(p−フェニルベンゾイルオキシ)−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン[5a](R1=PPB)および[6a](R1=PPB)の調製
(−)−B−クロロジイソピノカンフェニルボラン(26.0g)の溶液(150mLのTHF中)を化合物[4a](26.0g)の撹拌溶液(250mLのTHF中)に−23〜−25℃で滴下した。混合物をこの温度で8時間撹拌し(THFモニター下)次に−23〜−25℃でメタノール30mLを添加することによりクエンチした。生成された溶液を放置して室温に暖め、14時間この温度で撹拌した。混合物を70〜100mLの容量まで濃縮し、それにジクロロメタン(400mL)および水(200mL)を添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム25重量%の水溶液で洗浄し(2×80g)、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物{[5a](R1=PPB)/[6a](R1=PPB)HPLCにより95:5}をヘキサン(150mL)で摩砕し、得られた固体を濾取した。この固体をメタノール(20mL)およびイソプロピルエーテル(130mL)で30分間還流し、室温に冷却した。沈殿した固体を濾取し、減圧下乾燥すると、化合物[5a](R1=PPB)および[6a](R1=PPB)[ここで[5a](R1=PPB)/[6a](R1=PPB)はHPLCにより96:4である]の混合物22.0g(収率85%)を与えた。
【0054】
2)(3aR,4R,5R,6aS)−ヘキサヒドロ−5−(p−フェニルベンゾイルオキシ)−4−[(3S)−5−フェニル[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]−1E−ペンテニル]−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン[5](C1=C2,R1=PPBそしてR2=THP)およびその(3R)−異性体[6](R1=PPBそしてR2=THP)の調製
ピリジニウムp−トルエンスルホネート(0.2g)を室温のジアステレオマーアルコール[5a](R1=PPB)および[6a](R1=PPB){23.8g、[5a](R1=PPB)/[6a](R1=PPB)HPLCにより96:4)および3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(15.7g)の撹拌溶液(250mLのジクロロメタン中)に添加した。混合物を室温で1晩撹拌し(TLCモニター下)、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物をメタノールから結晶化すると、化合物[5](C1=C2、R1=PPBそしてR2=THP)19.9g(71.1%収率)を与えた。化合物[5](C1=C2、R1=PPBそしてR2=THP)の分析プローブをヘキサンと酢酸エチルの混合物からの繰り返しの結晶化により調製して、mp118〜119℃および[α]D 20−91.2°(c 1,MeCN)をもつ化合物[5](C1=C2、R1=PPBそしてR2=THP)を与えることができる。1H NMR(CDC13)δ:7.96(d,J=8Hz,2H);7.50−7.56(m,4H);7.29−7.40(m,3H);7.01−7.17(m,5H);5.38−5.61(m,2H);5.15−5.18(m,1H);4.95−5.00(m,1H);4.42−4.53(m,1H);3.95−4.05(m,1H);3.55−3.80(m,1H);3.15−3.40(m,1H).13C(CDC13)δ:19.4;19.6;25.3;25.4;30.7;30.8;31.2;31.8;34.5;34.8;36.3;37.2;37.4;37.6;42.4;42.5;53.8;62.3;62.4;74.8;78.6;79.0;82.8;83.2;94.9;98.0;125.7;127.0;127.1;128.0;128.1;128.2;128.6;128.8;130.0;131.3;133.7;134.6;139.8;141.7;145.9;146.0;165.7;176.0;176.2.IR(KBr):2933;1762;1716;1670;1640;1268cm−1。
【0055】
化合物[5](C1=C2、R1=PPBそしてR2=THP)および[6](R1=PPBそしてR2=THP)の混合物を含有する母液を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン1:2v/vで溶離)による分離を受けると、mp116〜118℃および[α]D 20−84.3°(c1,MeCN)をもつ化合物[5](C1=C2、R1=PPBそしてR2=THP)を更なる2.0g(8.4%)および異性体[6](R1=PPBそしてR2=THP)0.9g(3.8%)を与えた。1H NMR(CDC13)δ:7.06−8.04(m,14H);5.40−5.67(m,2H);5.22−5.39(m,1H);5.00−5.15(m,1H);4.61(m,1H);4.02−4.17(m,1H);3.78−3.87(m,1H);3.30−3.50(m,1H);2.45−2.93(m,7H);2.18−2.28(m,1H);1.53−2.03(m,8H)。
【0056】
3)(3aR,4R,5R,6aS)−ヘキサヒドロ−4−[(3R)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−1E−ペンテニル]−5−(p−フェニルベンゾイルオキシ)−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン[6a](R1=PPB)の調製
ピリジニウムp−トルエンスルホネート(20mg)を室温で前段階で得られた化合物[6](R1=PPBそしてR2=THP)(0.44g)の撹拌溶液(20mLのメタノール中)に添加した。混合物を40〜50℃で3〜4時間撹拌し(TLCモニター下)、減圧下蒸発させた。残留物をジクロロメタン(30mL)で希釈した。溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(10mL)および生理食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると、油状残留物0.35g(93.4%)を与えた。残留物をヘキサンとエーテルの混合物から結晶化すると、mp81〜83℃および[α]D 20−124.5°(c 1,MeCN)をもつ白色結晶としての化合物[6a](R1=PPB)を与えた。1H NMR(CDC13)δ:7.08−8.05(m,14H);5.51−5.74(m,2H);5.21−5.30(m,1H);5.02−5.07(m,1H);4.09−4.13(m,1H);2.46−2.92(m,7H);2.18−2.28(m,1H);1.66−1.86(m,3H).13C(CDC13)δ:31.6;34.8;37.6;38.7;42.7;54.1;71.6;79.0;83.1;125.9;127.1;127.2;128.2;128.3;128.8;128.9;130.1;136.2;139.9;141.5;146.1;165.9;176.2。
【0057】
4)(3aR,4R,5R,6aS)−ヘキサヒドロ−4−[(3S)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−1E−ペンテニル]−5−(p−フェニルベンゾイルオキシ)−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン[5a](R1=PPB)の調製
ピリジニウムp−トルエンスルホネート(50mg)を室温で化合物[5](C1=C2、R1=PPBそしてR2=THP)(1.00g)の撹拌溶液(50mLのメタノール中)に添加した。混合物を40〜50℃で3〜4時間撹拌し(TLCモニター下)、減圧下蒸発させた。残留物をジクロロメタン(75mL)で希釈した。溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(25mL)および生理食塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると、油状残留物0.69g(81.0%)を与えた。残留物を酢酸エチルとイソプロピルエーテルの混合物から結晶化すると、mp126〜128℃をもつ白色結晶としての化合物[5a](R1=PPB)を与えた。1H NMR(CDCl3)は構造と一致する。
【0058】
4)(3aR,4R,5R,6aS)−ヘキサヒドロ−4−(3−オキソ−5−フェニル−1E−ペンテニル]−5−(p−フェニル−ベンゾイルオキシ)−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン[4a]の再生
4.1)化合物[6a](R1=PPB)から
ピリジン三酸化硫黄(0.32g)の溶液(3.5mLのDMSO中)を−5〜0℃で化合物[6a](R1=PPB)(0.30g)およびトリエチルアミン(0.40g)の撹拌溶液(4mLのジクロロメタン中)に滴下した。混合物を同温度で1時間撹拌し(TLCモニター下)、冷水(15mL)中に注入した。混合物を0〜5℃で10分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水(3×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物の溶液(1mLのメタノール中)を−10℃に冷却し、同温度で3時間維持した。沈殿された結晶を濾取し、冷メタノール(2×1mL)でフィルター上で洗浄し、一定の重量になるまで減圧下乾燥すると、HPLCにより94%純度をもつ結晶性化合物[4a]0.26g(87%収率)を与えた。
【0059】
4.2)化合物[5a](R1=PPB)から
ピリジン三酸化硫黄(0.60g)の溶液(7.0mLのDMSO中)を−5〜0℃で化合物[5a](R1=PPB)(0.60g)およびトリエチルアミン(0.80g)の撹拌溶液(8mLのジクロロメタン中)に滴下した。混合物を同温度で1時間撹拌し(TLCモニター下)、冷水(30mL)中に注入した。混合物を0〜5℃で10分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水(3×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物の溶液(2mLのメタノール中)を−10℃に冷却し、同温度で3時間維持した。沈殿された結晶を濾過し、冷メタノール(2×2mL)でフィルター上で洗浄し、一定の重量になるまで減圧下乾燥すると、結晶性化合物[4a]0.50g(83.7%収率)を与えた。
実施例3
(3aR,4R,5R,6aS)−ヘキサヒドロ−5−(p−フェニルベンゾイルオキシ)−4−[(3R)−5−フェニル−3−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]ペンチル]−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン[5](C1−C2、R1=PPBそしてR2=THP)
【0060】
【化16】
【0061】
[ここでPPBはp−フェニルベンゾイル基であり、THPはテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル基である]
スキーム8
化合物[5](C1=C2、R1=PPBそしてR2=THP)(80.0g)、炭素上パラジウム触媒(16g)および酢酸エチル(1.0L)の混合物を室温で150psiで水素雰囲気下で3時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、減圧下蒸発させた。油状残留物をヘキサンと酢酸エチル4:1v/vの混合物から結晶化すると、化合物[5](C1−C2、R1=PPBそしてR2=THP)71.4g(89%収率)、mp103〜105℃、[α]D 20−107°(c1.0,MeCN)を与えた。1H NMR(CDC13)δ:8.03(d,J=8Hz,2H);7.60−7.67(m,4H);7.36−7.48(m,3H);7.14−7.24(m,5H);5.20−5.30(m,1H);5.00−5.15(m,1H);4.50−4.70(m,1H);3.89−3.95(m,1H);3.66−3.72(m,1H);3.45−3.50(m,1H).13C NMR(CDC13)δ:20.1;25.4;28.7;31.3;31.9;36.5;43.5;52.8;63.0;76.0;80.1;84.3;97.8;125.7;127.1;127.2;128.1;128.3;128.4;128.9;130.1;140.0;142.4;146.0;165.8;176.7.IR (KBr):2990;1771;1707;1608;1277;1181;1110;1026;751;698cm−1。
実施例4
(3aR,4R,5R,6aS)−ヘキサヒドロ−5−(p−フェニルベンゾイルオキシ)−4−[(3S)−5−フェニル−3−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]ペンチル]−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン[22]
【0062】
【化17】
【0063】
[ここでPPBはp−フェニルベンゾイル基であり、THPはテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル基である]
スキーム9
化合物[6](R1=PPBそしてR2=THP)(1.4g)、炭素上パラジウム触媒(0.56g)および酢酸エチル(40mL)の混合物を室温で40psiで水素雰囲気下で3時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、減圧下蒸発させた。油状残留物をヘキサンと酢酸エチル2:1v/vの混合物により溶離されるシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製すると、油、[α]D 20−52.3°(c 1.0,MeCN)として、化合物[22]1.2g(86%収率)を与えた。1H NMR(CDC13)δ:1.41−1.86(m,12H);2.00−2.25(m,1H);2.34−3.00(m,7H);3.40−3.60(m,1H);3.60−3.80(m,1H);3.80−4.00(m,1H);5.00−5.15(m,1H);4.50−4.70(m,1H);3.89−3.95(m,1H);3.66−3.72(m,1H);3.45−3.50(m,1H)。
実施例5
(3aR,4R,5R,6aS)−ヘキサヒドロ−5−(p−フェニルベンゾイルオキシ)−4−[(3R)−5−フェニル−3−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]ペンチル]−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン[5](C1−C2)、R1=PPBそしてR2=THP)
【0064】
【化18】
【0065】
[ここでPPBはp−フェニルベンゾイル基であり、THPはテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル基である]
スキーム10
ピリジニウムp−トルエンスルホネート(20mg)を室温で化合物[5](C1−C2、R1=PPBそしてR2=H)(2.4g)および3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.6g)の撹拌溶液(25mLのジクロロメタン中)に添加した。混合物を室温で1晩撹拌し(TLCモニター下)、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物をエーテルから結晶化し、ヘキサンと酢酸エチルの混合物から再結晶すると、化合物[5](C1−C2、R1=PPBそしてR2=THP)、mp103〜105℃2.31g(82%収率)を与えた。1H NMR(CDCl3)は構造と一致する。
実施例6
(3aR,4R,5R,6aS)−ヘキサヒドロ−5−(p−フェニルベンゾイルオキシ)−4−[(3R)−5−フェニル−3−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]ペンチル]−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オール[11](C1−C2、R3=PPBそしてR4=THP)
【0066】
【化19】
【0067】
[ここでPPBはp−フェニルベンゾイル基であり、THPはテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル基である]
スキーム11
水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5M溶液(トルエン中)(6.0mL、9.0ミリモル)を化合物[5](C1−C2、R3=PPBそしてR4=THP)(4.1g,7.2ミリモル)の撹拌溶液(60mLのトルエン中)に−70〜−80℃で(アセトン/ドライアイス浴)滴下し、生成された混合物を同温度で1時間撹拌した。メタノール(10mL)を−70〜−80℃で撹拌混合物に滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、濾過し、減圧下蒸発させた。ジクロロメタン(30mL)を残留物に添加した。生成された溶液を生理食塩水(2×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル2:1v/v)により精製すると、化合物[11](C1−C2、R3=PPBそしてR4=THP)2.0g(49%収率)を得た。1H NMR(CDC13)δ:6.4−6.5(m,1H);5.0−5.2(m,1H);4.7−4.9(m,1H);4.5−4.7(m,1H);3.8−4.0(m,1H);3.6−3.8(m,1H);3.4−3.6(m,1H).13C NMR(CDC13)δ:20.1;25.5;28.6;31.3;31.6;36.7;37.7;40.3;41.1;46.2;51.6;63.0;81.3;82.0;97.8;100.2;125.6;127.1;127.2;128.1;128.3;128.4;128.9;129.2;130.0;130.1;140.0;145.7;166.0.IR(KBr):3500,2945,1712,1605,1278,1117,1026,752cm−1。
実施例7
(3aR,4R,5R,6aS)−ヘキサヒドロ−5−(p−フェニルベンゾイルオキシ)−4−[(3S)−5−フェニル−3−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]−1E−ペンテニル]−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オール[11](C1=C2、R3=PPBそしてR4=THP)
【0068】
【化20】
【0069】
[ここでPPBはp−フェニルベンゾイル基であり、THPはテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル基である]
スキーム12
実施例6の方法に従い、化合物[11](C1=C2、R3=PPBそしてR4=THP)を化合物[5](C1−C2、R3=PPBそしてR4=THP)の代わりに化合物[5](C1=C2、R3=PPBそしてR4=THP)を使用して得た。
【0070】
化合物[11](C1=C2、R3=PPBそしてR4=THP)。1H NMR(CDC13)δ:7.0−8.1(m,14H);5.4−5.8(m,3H);5.0−5.3(m,1H);4.0−4.2(m,1H);3.6−3.9(m,1H);3.2−3.5(m,2H);2.5−3.0(m,5H);1.2−2.1(m,13H)。
実施例8
(3aR,4R,5R,6aS)−ヘキサヒドロ−5−ヒドロキシ−4−[(3R)−5−フェニル−3−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]ペンチル]−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オール[11](C1−C2、R3=HそしてR4=THP)
【0071】
【化21】
【0072】
[ここでPPBはp−フェニルベンゾイル基であり、THPはテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル基である]
スキーム13
化合物[11](C1−C2、R3=PPBそしてR4=THP)(2.0g)および炭酸カリウム(1.0g)の混合物(10mLのメタノール中)を40〜45℃で5時間撹拌した(TLCモニター下)。ジクロロメタン(20mL)および水(20mL)を室温で撹拌混合物に添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物をシリカゲル上カリウムクロマトグラフィーにより精製した。化合物[11](C1−C2、R3=HそしてR4=THP)(1.0g、73%収率)を調製した。
実施例9
(3aR,4R,5R,6aS)−ヘキサヒドロ−5−ヒドロキシ−4−[(3S)−5−フェニル−3−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]−1E−ペンテニル]−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オール[11](C1=C2、R3=HそしてR4=THP)
【0073】
【化22】
【0074】
[ここでPPBはp−フェニルベンゾイル基であり、THPはテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル基である]
スキーム14
実施例8の方法に従い、化合物[11](C1=C2、R3=HそしてR4=THP)を化合物[11](C1−C2、R3=PPBそしてR4=THP)の代わりに化合物[11](C1=C2、R3=PPBそしてR4=THP)を使用して得た。
実施例10
(3aR,4R,5R,6aS)−ヘキサヒドロ−5−ヒドロキシ−4−[(3R)−5−フェニル−3−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]ペンチル]−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オール[11](C1−C2、R3=HそしてR4=THP)
【0075】
【化23】
【0076】
[ここでPPBはp−フェニルベンゾイル基であり、THPはテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル基である]
スキーム15
水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5M溶液(トルエン中)(46.0mL、69ミリモル)を化合物[5](C1−C2、R3=PPBそしてR4=THP)(17.0g,30ミリモル)の撹拌溶液(500mLのトルエン中)に−20〜−10℃で滴下した。混合物を同温度で1時間撹拌した。メタノール(200mL)を−20〜−10℃で撹拌混合物に滴下した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、濾過し、減圧下蒸発させた。ジクロロメタン(250mL)を残留物に添加した。生成された溶液を生理食塩水(2×220mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。p−フェニルベンゾエート−基の加水分解を完結するために、残留物と炭酸カリウム(10.0g)の混合物(100mLのメタノール中)を室温で7時間撹拌した(TLCモニター下)。混合物を減圧下蒸発させた。残留物、ジクロロメタン(300mL)および水(300mL)の混合物を室温で10分間撹拌した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル2:1v/v)により精製すると、化合物[11](C1−C2、R3=HそしてR4=THP)10.3g(88%収率),[α]D 20−53.5°(c 1.0,MeCN)を得た。1H NMR(CDC13)δ:7.10−7.29(m,5H);5.47−5.63(m,1H);4.57−4.69(m,2H);3.69−3.94(m,2H);3.60−3.75(m,1H);3.40−3.55(m,1H).13C NMR(CDC13)δ:19.9;25.4;29.0;31.2;31.9;36.6;40.2;41.5;42.5;46.4;48.0;55.3;55.6;62.8;79.4;79.9;82.4;86.4;97.6;100.0;101.1;125.6;128.2;128.3;142.5.IR(neat):3398,2944,2867,1451cm−1。
実施例11
(3aR,4R,5R,6aS)−ヘキサヒドロ−5−ヒドロキシ−4−[(3S)−5−フェニル−3−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]−1E−ペンテニル]−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オール[11](C1=C2、R3=HそしてR4=THP)
【0077】
【化24】
【0078】
[ここでPPBはp−フェニルベンゾイル基であり、THPはテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル基である]
スキーム16
水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5M溶液(トルエン中)(17.3mL、25.9ミリモル)を化合物[5](C1=C2、R3=PPBそしてR4=THP)(4.9g,8.6ミリモル)の撹拌溶液(100mLのトルエン中)に−20〜−10℃で滴下した。混合物を同温度で1時間撹拌した。メタノール(50mL)を−20〜−10℃で撹拌混合物に滴下した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、濾過し、減圧下蒸発させた。ジクロロメタン(100mL)を残留物に添加した。生成された溶液を生理食塩水(2×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。p−フェニルベンゾエート−基の加水分解を完結するために、残留物と炭酸カリウム(0.5g)の混合物(50mLのメタノール中)を室温で7時間撹拌した(TLCモニター下)。混合物を減圧下蒸発させた。残留物、ジクロロメタン(100mL)および水(50mL)の混合物を室温で10分間撹拌した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル2:1v/v)により精製すると、化合物[11](C1=C2、R3=HそしてR4=THP)3.2g(95%収率)を与えた。エーテルからの粗化合物の結晶化によりmp104.7〜106.5℃をもつ白色結晶として化合物[11](C1=C2、R3=HそしてR4=THP)2.3g(68%収率)を与えた。IR(KBr):3396,2942,2883,1602,1497,1453,1330,1129,1075,1039,993,904,867,810,737,696,551cm−1。
実施例12
(3aR,4R,5R,6aS)−ヘキサヒドロ−5−ヒドロキシ−4−[(3R)−5−フェニル−3−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]ペンチル]−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オール[11](C1−C2、R3=HそしてR4=THP)
【0079】
【化25】
【0080】
[ここでPPBはp−フェニルベンゾイル基であり、THPはテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル基である]
スキーム17
水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5M溶液(トルエン中)(12.6mL、18.9ミリモル)を化合物[5](C1−C2、R3=PPBそしてR4=THP)(4.1g,7.2ミリモル)の撹拌溶液(60mLのトルエン中)に−70〜−80℃(アセトン/ドライアイス浴)で滴下した。混合物を同温度で1時間撹拌した。メタノール(50mL)を−70〜−80℃で撹拌混合物に滴下し、冷却浴を外した。混合物を室温で1時間撹拌し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物の溶液(150mLのジクロロメタン中)を生理食塩水(2×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル2:1v/v)により精製すると、化合物[11](C1−C2、R3=HそしてR4=THP)(2.53g、90%収率)を得た。
実施例13
(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−[(3R)−5−フェニル−3−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]ペンチル]シクロペンタンエタノール[12a]
【0081】
【化26】
【0082】
[ここでPPBはp−フェニルベンゾイル基であり、THPはテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル基である]
スキーム18
水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5M溶液(トルエン中)(12.6mL、18.9ミリモル)を化合物[11](C1−C2、R3=HそしてR4=THP)(2.0g,3.5ミリモル)の撹拌溶液(60mLのトルエン中)に室温で滴下した。混合物を同温度で3時間撹拌した。メタノール(50mL)を−5〜+5℃で撹拌混合物に滴下し、冷却浴を外した。混合物を室温で1時間撹拌し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル1:5v/v)により精製すると、化合物[12a]1.0g(73%収率)を得た。1Hおよび13C NMRは構造と一致する。
実施例14
(3aR,4R,5R,6aS)−ヘキサヒドロ−5−ヒドロキシ−4−[(3R)−5−フェニル−3−ヒドロキシペンチル]−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オール[11](C1−C2、R3=R4=H)
【0083】
【化27】
【0084】
[ここでTHPはテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル基である]
スキーム19
化合物[11](C1−C2、R3=HそしてR4=THP)(0.55g)、酢酸(2mL)、THF(2mL)および水(2mL)の混合物を40〜50℃で4時間撹拌した(THFモニター下)。混合物を1Nの水酸化カリウム水溶液でpH10〜11に塩基性化し、生成物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン1:2から3:1v/v勾配で溶離)により精製すると、化合物[11](C1−C2、R3=R4=H)0.18g(43%収率)を無色の油として得た。1H NMR(CD3OD)は文献のデータと矛盾しない。
実施例15
7−(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−[(3R)−5−フェニル−3−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]ペンチル]シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸[1a](C1−C2、R3=HそしてR4=THP)
【0085】
【化28】
【0086】
[ここでPPBはp−フェニルベンゾイル基であり、THPはテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル基である]
スキーム20
カリウムtert−ブトキシド(33.3g)を(4−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウム・ブロミド(66.0g)の撹拌懸濁液(200mLのTHF中)に0〜5℃で添加し、混合物を室温で0.5時間撹拌した。化合物[11](C1−C2、R3=HそしてR4=THP)(13.0g)の溶液(100mLのTHF中)を−15℃でカリウム5−(トリフェニルホスホルアニリデン)ペンタノエートの生成された赤橙色の懸濁液に2時間かけて滴下した。混合物を同温度で3時間撹拌し(THFモニター下)、氷水(1L)中に注入した。アルカリ性溶液をt−BuOMe(4×500mL)で洗浄し、エーテル(500mL)と混合し、10%クエン酸水溶液でpH4まで酸性化した。白色の沈殿結晶を濾取し、エーテル(200mL)によりフィルター上で洗浄した。エーテル層を合わせた濾液から分離した。水相をエーテル(200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を400mLの容量まで濃縮し、水(5×200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させると、化合物[1a](C1−C2、R3=HそしてR4=THP)13.5g(86%収率)を与えた。
実施例16
7−(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−[(3S)−5−フェニル−3−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]−1E−ペンテニル]シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸[1a](C1=C2、R3=HそしてR4=THP)
【0087】
【化29】
【0088】
[ここでPPBはp−フェニルベンゾイル基であり、THPはテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル基である]
スキーム21
カリウムtert−ブトキシド(2.60g)を(4−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウム・ブロミド(5.14g)の撹拌懸濁液(50mLのTHF中)に0〜5℃で添加し、混合物を室温で0.5時間撹拌した。化合物[11](C1=C2、R3=HそしてR4=THP)(1.00g)の溶液(25mLのTHF中)を−20〜−15℃でカリウム5−(トリフェニルホスホルアニリデン)ペンタノエートの生成された赤橙色の懸濁液に滴下した。混合物を同温度で8時間撹拌し(THFモニター下)、氷水(100mL)中に注入した。アルカリ性溶液をt−BuOMe(4×50mL)で洗浄し、t−BuOMe(50mL)と混合し、5%クエン酸水溶液でpH4〜5まで酸性化した。白色の沈殿結晶を濾取し、t−BuOMe(20mL)によりフィルター上で洗浄した。水相をt−BuOMe(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で−15℃で1晩維持し、濾過し、減圧下蒸発させると、化合物[1a](C1=C2、R3=HそしてR4=THP)1.1g(91.7%収率)を与えた。1H NMR(CDC13)δ:7.16−7.26(m,5H),5.20−5.50(m,4H);4.65−4.75(m,1H);4.10−4.25(m,1H);3.40−4.10(m,7H);1.25−2.68(m,21H)。
実施例17
Latanoprost酸
【0089】
【化30】
【0090】
[ここでTHPはテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル基である]
スキーム22
ピリジニウムp−トルエンスルホネート(70mg)を室温で化合物[1a](C1−C2、R3=HそしてR4=THP)(1.8g)の撹拌溶液(50mLのメタノール中)に添加した。混合物を50℃で4時間撹拌しその時までに反応は終結した(HPLCモニター下)。混合物を減圧下蒸発させた。水(10mL)およびエタノール(10mL)を残留物に添加した。混合物を1NのNaOH水溶液でpH12に塩基性化し、70〜75℃で1時間撹拌し、減圧下蒸発させた。残留物の溶液(50mLの水中)を酢酸エチル(5×20mL)で抽出し、10%クエン酸水溶液でpH4に酸性化し、エーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させると、無色油としてLatanoprost酸1.35g(96%収率)を与えた。粗Latanoprost酸をシリカゲル上クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル1:1v/vで溶離)または塩からの、精製されたLatanoprost酸の単離後に、様々な溶媒からトロメタミン、ヒスタミン、L−アルギニン、トリプタミンもしくはアダマンタナミンによルその塩の結晶化により精製することができる。
実施例18
17−フェニル−18,19,20−トリノル−PGF2α
【0091】
【化31】
【0092】
[ここでTHPはテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル基である]
スキーム23
ピリジニウムp−トルエンスルホネート(10mg)を室温で化合物[1a](C1=C2、R3=HそしてR4=THP)(1.1g)の撹拌溶液(25mLのメタノール中)に添加した。混合物を40〜50℃で3時間にわたり撹拌し、その時までに反応は終結した(HPLCモニター下)。混合物を減圧下蒸発させた。残留物および水(30mL)の混合物を1NのNaOH水溶液でpH12に塩基性化し、エーテル(20mL×5)で抽出した。水相を5%クエン酸水溶液でpH4〜5に酸性化し、エーテル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させると、17−フェニル−18,19,20−トリノル−PGF2α0.80g(84%収率)を与えた。1H NMR(CDC13)δ:7.12−7.27(m,5H);5.33−5.63(m,7H);4.00−4.20(m,2H);3.80−4.00(m,1H);2.50−2.70(m,2H);1.56−2.30(m,14H).13C NMR(CDC13)δ:24.5;25.3;26.3;31.8;33.0;38.5;42.8;50.1;55.2;72.3;72.5;77.6;125.8;128.4;129.2;129.6;133.1;134.8;141.9;177.4。
実施例19
7−(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−[(3R)−5−フェニル−3−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]ペンチル]シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸、イソプロピルエステル[1c]
【0093】
【化32】
【0094】
[ここでTHPはテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル基である]
スキーム24
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデシ−7−エン(3,73g)を化合物[1a](C1−C2、R3=HそしてR4=THP)(1.66g)の撹拌溶液(15mLのアセトン中)に0℃で滴下した。溶液を室温に暖め、ヨウ化イソプロピル(3.6g)をそれに滴下した。生成された混合物を室温で1晩撹拌した(TLCモニター下)。混合物を5mLの容量に濃縮し、ジクロロメタン(70mL)を添加し、生成された混合物を3%クエン酸水溶液(2×20mL)、5%重炭酸ナトリウム水溶液(2×10mL)および生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物(1.8g)をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(溶離剤ヘキサン/酢酸エチル2:1v/v)により精製すると化合物[1c]1.3g(72%)を得た。1H NMR(CDC13)δ:7.14−7.29(m,5H);5.27−5.46(m,2H);4.91−5.03(m,1H);4.58−4.64(m,1H);4.07−4.13(m,1H);3.71−3.92(m,2H);3.66−3.71(m,1H);3.45−3.50(m,1H);1.19(d,J=8 Hz,6H).13C NMR(CDC13)δ:20.0;20.4;21.8;25.0;25.5;26.7;27.1;29.1;31.3;32.0;34.1;36.7;42.5;51.8;53.3;62.9;67.5;74.8;78.9;97.8;125.6;125.8;128.3;128.4;129.3;129.5;129.6;143.0;173.3。
実施例20
Latanoprost
【0095】
【化33】
【0096】
[ここでTHPはテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル基である]
スキーム25
ピリジニウムp−トルエンスルホネート(16mg)を室温で化合物[1c](0.7g)の撹拌溶液(20mLのエタノール中)に添加した。混合物を50℃で3時間にわたり撹拌し、その時までに反応は終結した(TLCモニター下)。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(40mL)で希釈した。溶液を水(10mL)および生理食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下蒸発させた。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル1:1v/v)により精製すると、Latanoprostを得た。1H NMR(CDCl3)は文献データと矛盾しない。
実施例21
Latanoprost
【0097】
【化34】
【0098】
Latanoprost酸(0.95g、2.4ミリモル)、ヨウ化イソプロピル(0.83g、4.8ミリモル)、炭酸セシウム(1.20g、3.6ミリモル)およびDMF(20mL)の混合物を40〜50℃で2〜3時間撹拌し(TLCモニター下)、2MのNaHSO4(2.5mL、5ミリモル)、氷(50mL)およびエーテル(50mL)の撹拌混合物中に注入した。有機層を分離し、水相をエーテル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させると、粗生成物1.05g(100%収率)を与えた。粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル1:1v/v)により精製するとLatanoprostを与えた。1H NMR(CDCl3)は文献データと矛盾しない。
実施例22
17−フェニル−18,19,20−トリノル−PGF2αのメチルエステル[1b](C1=C2そしてR6=OMe)
【0099】
【化35】
【0100】
17−フェニル−18,19,20−トリノル−PGF2α(2.7g、6.9ミリモル)、ヨウ化メチル(1.48g、10.4ミリモル)、炭酸セシウム(3.4g、10.4ミリモル)およびDMF(25mL)の混合物を0〜10℃で3時間撹拌し(TLCモニター下)、2MのNaHSO4水溶液(5mL、1.0ミリモル)、氷(100mL)およびエーテル(50mL)の撹拌混合物中に注入した。有機層を分離し、水相をエーテル(4×100mL)で抽出した。合わせた有機層を1Mのナトリウムチオサルフェート水溶液および生理食塩水(3×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させると、粗生成物2.7g(96.4%収率)を与えた。粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル1:2v/v)により精製すると17−フェニル−18,19,20−トリノル−PGF2αのメチルエステル2.6g(93%収率)を与えた。1H NMR(CDC13)δ:7.10−7.25(m,5H);5.33−5.55(m,4H);4.00−4.20(m,4H);3.80−4.00(m,2H);3.58(s,3H);2.60−2.70(m,2H);1.30−2.30(m,14H).13C NMR(CDC13)δ:24.6;25.2;26.4;31.6;33.2;38.6;42.7;49.6;51.3;55.2;71.9;72.2;77.2;125.6;128.1;128.2;129.0;129.2;133.3;135.2;141.8;174.1。
実施例23
バイマトプロスト(Bimatoprost)
【0101】
【化36】
【0102】
17−フェニル−18,19,20−トリノル−PGF2αのメチルエステル(2.5g、6.2ミリモル)および70重量%のエチルアミン水溶液(100mL)の混合物を20〜25℃で60時間撹拌した(TLCモニター下)。溶液を減圧下で半分の容量まで濃縮し、2MのNaHSO4水溶液で中和し、酢酸エチル(5×100mL)で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水(2×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物をエーテル(20mL)で処理し、沈殿した固体を濾取し、減圧下乾燥すると、白色固体としてBimatoprost2.1g(81.7%収率)を与えた。1H NMR(CDC13)δ:7.09−7.27(m,5H);6.12(t,J=5.5Hz,1H);5.26−5.60(m,4H);3.84−4.05(m,4H);3.10−3.23(m,2H);2.59−2.67(m,2H);1.37−2.36(m,15H);1.05(t,J=7.3Hz,3H).13C NMR(CDC13)δ:14.6;25.3;25.5;26.6;31.7;34.2;35.7;38.6;42.8;49.9;55.2;72.1;77.3;125.6;128.2;128.3;129.1;129.4;133.1;135.0;141.9;173.3。
【0103】
本発明の特定の現在好ましい態様が本明細書に説明されたが、本発明が関与する当業者には、本発明の精神および範囲から逸脱することなしに、記載された態様の変化物および修飾物を作成することができることは明白であろう。
Claims (12)
- 式[1b]
炭素1と2間の結合は単結合(C1−C2)もしくは二重結合(C1=C2)のいずれかでありそして
R6はアルコキシおよびアルキルアミノから成る群から選択される]
の17−フェニル−18,19,20−トリノル−PGF2αおよびその誘導体の製法であって、
(a)化合物[4]
ここでR1およびR2のうちの片方はアリールカルボニル基であり、他方はアリールカルボニル、アシル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、1−アルコキシアルキル、未置換およびアルキル−置換テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルおよびテトラヒドロフラン−2−イルから成る群から選択される、
(b)段階(a)の母液からの化合物[6]を化合物[6a]に転化させ、化合物[6a]のヒドロキシ基を酸化して、化合物[4]を生成し、化合物[4]を段階(a)に再利用すること、
(c)化合物[5]を−20〜+20℃の温度範囲で水素化ジイソブチルアルミニウムで還元し、次に得られた反応混合物を塩基性条件下で加水分解して、化合物[11]
炭素1と2間の結合は単結合(C1−C2)もしくは二重結合(C1=C2)のいずれかであり、
R3はR1がアシルである時は水素であり、R1がトリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、1−アルコキシアルキル、未置換もしくはアルキル−置換テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルまたはテトラヒドロフラン−2−イルである時はR1に等しく、
R4はR2がアシルである時は水素であり、R2がトリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、1−アルコキシアルキル、未置換もしくはアルキル−置換テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルまたはテトラヒドロフラン−2−イルである時はR2に等しい]
を与えること、
(d)化合物[11]を5−(トリフェニルホスホルアニリデン)ペンタン酸の金属塩と反応させて、式[1a]
(e)場合によってはヒドロキシル基を脱保護後に化合物[1a]のカルボキシル基を誘導して所望の化合物[1b]を与えること、
を含んで成る方法。 - R1およびR2の片方がアリールカルボニルであり、第2のものが未置換およびアルキル−置換テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルおよびテトラヒドロフラン−2−イル基およびアリールカルボニル基から成る群から選択される、請求項1記載の方法。
- R1およびR2の片方がアリールカルボニルであり、第2のものがベンゾイル、p−トルオイル、p−フェニルベンゾイル(PPB)およびテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル(THP)基から成る群から選択され、R6がヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシもしくはエチルアミノ基である、請求項1記載の方法。
- R1がp−フェニルベンゾイル基でり、R2がテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル(THP)基である、請求項1記載の方法。
- 段階(a)における化合物[4]のカルボニル基の前記立体選択的還元が(−)−クロロジイソピノカンフェニルボランにより実施される、請求項1記載の方法。
- 段階(a)における前記の場合による水素化がパラジウム、白金もしくはニッケルを含んで成る触媒の存在下で実施される、請求項1記載の方法。
- 前記触媒が炭素上パラジウムである、請求項6記載の方法。
- 段階(a)における化合物[5](C1=C2)の、場合による水素化が塩基および/もしくは塩の存在下で実施される、請求項1記載の方法。
- 段階(a)で得られる式[5]の化合物を再結晶により精製することを更に含んで成る、請求項1記載の方法。
- 請求項1の方法により調製されたようなバイマトプロスト(Bimatoprost)。
- 請求項1の方法により調製されたようなラタノプロスト(Latanoprost)。
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