CN105503719B - 一种博舒替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种博舒替尼的制备方法，该方法以4‑氯‑6‑甲氧基‑7‑羟基‑3‑喹啉甲腈和2,4‑二氯‑5‑甲氧基苯胺为起始原料，以1‑甲基‑2‑吡咯烷酮为溶剂，通过三步制得博舒替尼粗品，本发明步骤简单，条件温和，改进了现有技术的反应条件，显著提高了产率并降低了成本，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种博舒替尼的制备方法。
背景技术
博舒替尼是一种强效的蛋白激酶(Src/Abl)抑制剂。该药物由美国辉瑞(Pfizer)旗下的惠氏(Wyeth)制药公司开发，于2012年9月4日在美国初次上市，被批准用于慢性的、加速期或急变期费城染色体呈阳性的慢性粒细胞白血病(CML)成年患者的治疗，该患者以往已采用过一种或以上的酪氨酸激酶抑制剂治疗，且不适用于伊马替尼、尼罗替尼和达沙替尼。博舒替尼的化学结构如式Ⅰ所示。
中国专利CN101792416A公开了由邻甲酸酯苯胺衍生物与腈基乙醛缩二乙醇发生缩合反应生成亚胺衍生物，该中间体在碱性条件下环合生成4-氧代-3-喹啉甲腈衍生物。该方法为目前主流制备方法之一，但产率较低，特别是制备关键中间体4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅲ)的产率只有50％左右。
发明内容
本发明提供了一种工艺简洁的博舒替尼制备方法，该方法通过改进反应条件有效提高了产率，相比现有技术更适用于工业化生产。
具体技术方案如下：
1)以4-氯-6-甲氧基-7-羟基-3-喹啉甲腈为起始原料1，在特定非质子极性溶剂中，以冠醚为催化剂、含钾离子碱为缚酸剂，与1-溴-3-氯丙烷反应烷基化生成4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅱ)。
起始原料1与1-溴-3-氯丙烷的摩尔比优选为1:4至1:1，最优选为1:3；
反应温度优选为20℃-60℃；
该反应优选为在氮气保护下进行；
特定非质子极性溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，优选为1-甲基-2-吡咯烷酮；
催化剂选自18-冠-6醚、二苯并-18-冠-6醚和二氮-18-冠-6醚，优选为二苯并-18-冠-6-醚；
缚酸剂优选为氢氧化钾、碳酸氢钾和碳酸钾，最优选为碳酸钾。
2)在吡啶盐酸盐存在下，4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅱ)与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺(起始原料2)在特定非质子极性溶剂中发生缩合反应，得到4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅲ)。
式Ⅱ化合物与起始原料2的摩尔比优选为1:1至1:4，最优选为2:3；
反应温度优选为60℃-120℃，最优选为80℃-110℃；
该反应优选为在氮气保护下进行；
特定非质子极性溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，优选为1-甲基-2-吡咯烷酮；
3)以碘化物为催化剂，4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅲ)与N-甲基哌嗪在特定非质子极性溶剂中发生烷基化反应，得到博舒替尼(式Ⅰ)。
式Ⅲ化合物与N-甲基哌嗪的摩尔比为1:2至1:8，最优选为1:3-1:4；
反应温度优选为60℃-120℃，最优选为80℃-110℃；
该反应优选为在氮气保护中进行；
催化剂选自碘化钾、碘化钠、碘化镁和碘化锂，优选为碘化钠；
特定非质子极性溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，优选为1-甲基-2-吡咯烷酮。
本发明所用原料及试剂均已工业化生产，其中：
本发明步骤2)改进反应条件后将中间体(式Ⅲ)的收率从现有技术的46％(CN101792416A说明书实施例4)提高到90％，大幅提高了产品的收率；
现有技术以4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅱ)与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺制备中间体(式Ⅲ)时，使用的乙二醇单***作为溶剂，该溶剂闪点、沸点较低，且接触空气或在光照条件下可生成具有潜在***危险性的过氧化物，***和环保部已相继出台文件和标准限制其使用，而本发明步骤2)使用的N-甲基吡咯烷酮在使用、运和输存储时均更为安全环保；
现有技术以4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅲ)和N-甲基哌嗪制备博舒替尼时，使用N-甲基哌嗪作为反应物兼溶剂(CN101792416A实施例4中N-甲基哌嗪与中间体式Ⅲ投料量摩尔比为52:1)，而本发明步骤3)用1-甲基-2吡咯烷酮代替N-甲基哌嗪作为溶剂(N甲基哌嗪与中间体式Ⅲ投料量摩尔比为10:7)，在保持收率基本不变的同时减少了昂贵原料N-甲基哌嗪的投料量，降低了成本；
此外，本发明步骤2)使用优选的N-甲基吡咯烷酮作为溶剂，相对于非优选的二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，在保证收率的同时可避免难以除去的少量副产物二乙胺生成，更利于药品质量标准的控制，且N-甲基吡咯烷酮在碱性反应条件下性质更为稳定。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明技术方案做进一步非限制的详细说明。
实施例1：4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈的制备
氮气保护下，在50L搪瓷反应釜中加入33L1-甲基-2-吡咯烷酮，搅拌下依次加入3.30kg4-氯-6-甲氧基-7-羟基-3-喹啉甲腈、6.65kg1-溴-3-氯丙烷、5.83kg无水碳酸钾、99g二苯并-18-冠-6-醚(4-氯-6-甲氧基-7-羟基-3-喹啉甲腈与1-溴-3-氯丙烷的摩尔比为1:3)；氮气保护下控温30℃-40℃搅拌反应约4h以上，TLC跟踪监测至4-氯-6-甲氧基-7-羟基-3-喹啉甲腈斑点消失；反应液转移至200L搪玻璃反应釜中，控温25-40℃搅拌下缓慢加入66L纯化水Ⅰ；加毕控温25-35℃搅拌30min；甩滤，所得固体分别用10L纯化水洗涤3次并甩滤；所得湿品45-55℃鼓风干燥12h，得到黄色粉末4.00kg，收率91.4％。
实施例2：4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈的制备
在氮气保护下，在30L玻璃反应釜中加入20L二甲基乙酰胺，搅拌下依次加入3.70kg2,4-二氯-5-甲氧基苯胺、1.48kg吡啶盐酸盐、4.00kg4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺的摩尔比为2:3)，搅拌加热控温90-100℃反应3h以上，TLC跟踪监控至中间体1斑点消失。反应液降温至20-30℃，转移至200L搪玻璃反应釜，加入40L乙酸乙酯，搅拌下缓慢加入75L纯化水，加入1M盐酸(400mL浓盐酸与4.5L纯化水配制)调节pH值至2，搅拌30min，甩滤，滤饼分别用12L纯化水、12L纯化水、12L乙酸乙酯洗涤；固体加入20L乙酸乙酯中，搅拌打浆30min后甩滤，固体用4L乙酸乙酯洗涤；所得湿品研碎，35℃-40℃真空干燥12h，得到黄色粉末5.3kg，收率为88.3％。
实施例3：4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈的制备
在氮气保护下，在30L玻璃反应釜中加入20L1-甲基-2-吡咯烷酮，搅拌下依次加入3.70kg2,4-二氯-5-甲氧基苯胺、1.48kg吡啶盐酸盐、4.00kg4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺的摩尔比为2:3)，搅拌加热控温90-100℃反应3h以上，TLC跟踪监控至中间体1斑点消失。反应液降温至20-30℃，转移至200L搪玻璃反应釜，加入40L乙酸乙酯，搅拌下缓慢加入75L纯化水，加入1M盐酸(400mL浓盐酸与4.5L纯化水配制)调节pH值至2，搅拌30min，甩滤，滤饼分别用12L纯化水、12L纯化水、12L乙酸乙酯洗涤；固体加入20L乙酸乙酯中，搅拌打浆30min后甩滤，固体用4L乙酸乙酯洗涤；所得湿品研碎，35℃-40℃真空干燥12h，得到黄色粉末5.4kg，收率为90.0％。
实施例4：4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈的制备
在氮气保护下，在30L玻璃反应釜中加入20L二甲基甲酰胺，搅拌下依次加入3.70kg2,4-二氯-5-甲氧基苯胺、1.48kg吡啶盐酸盐、4.00kg4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺的摩尔比为2:3)，搅拌加热控温90-100℃反应3h以上，TLC跟踪监控至中间体1斑点消失。反应液降温至20-30℃，转移至200L搪玻璃反应釜，加入40L乙酸乙酯，搅拌下缓慢加入75L纯化水，加入1M盐酸(400mL浓盐酸与4.5L纯化水配制)调节pH值至2，搅拌30min，甩滤，滤饼分别用12L纯化水、12L纯化水、12L乙酸乙酯洗涤；固体加入20L乙酸乙酯中，搅拌打浆30min后甩滤，固体用4L乙酸乙酯洗涤；所得湿品研碎，35℃-40℃真空干燥12h，得到黄色粉末5.2kg，收率为86.7％。
实施例5：博舒替尼粗品的制备
在氮气保护下，在30L玻璃反应釜中加入16.2L1-甲基-2-吡咯烷酮，搅拌下依次加入1.62kg碘化钠、4.77L N-甲基哌嗪、5.4kg4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈与N-甲基哌嗪摩尔比为1:4)，搅拌加热控温90℃-100℃搅拌反应3h以上，TLC跟踪监测至中间体2斑点消失；反应液降温至20-30℃，转移至200L搪玻璃反应釜中，搅拌下缓慢加入135L纯化水，搅拌1h；甩滤，固体分别用10.8L纯化水洗涤3次，甩滤至基本无液体流出，湿品研碎，40℃-50℃真空干燥12h，得到博舒替尼粗品为类白色固体5.6kg。分批次等比例将5.6kg博舒替尼粗品与乙酸乙酯、硅胶混合，35℃-40℃减压浓缩得砂状物；28kg100-200目硅胶作为固定相装柱，再依次加入砂状物、2.8kg石英砂，以乙酸乙酯/甲醇/氨水＝300/100/1(体积比，由1080kg乙酸乙酯、320kg甲醇与4L氨水混合配制)为流动相洗脱，TLC监测，收集博舒替尼纯品洗脱液，40～45℃减压浓缩至无液体流出，得到淡黄色固体4.5kg，收率73.3％。
Claims (7)
1.一种式Ⅲ化合物的制备方法，包括：在吡啶盐酸盐存在下，4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅱ)与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺在特定的极性非质子溶剂中发生缩合反应，得到4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅲ)，
其中特定的极性非质子溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，反应温度为60℃-120℃。
2.权利要求1的制备方法，极性非质子溶剂为1-甲基-2-吡咯烷酮。
3.权利要求1的制备方法，式Ⅱ化合物与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺的投料摩尔比为1:1至1:4，反应温度为80℃-110℃。
4.一种博舒替尼(式Ⅰ)的制备方法，包括以下步骤：
1)在二苯并-18-冠-6-醚和碳酸钾存在下，4-氯-6-甲氧基-7-羟基-3喹啉甲腈与1-溴-3-氯丙烷在1-甲基-2-吡咯烷酮中发生烷基化反应，得到4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅱ)，4-氯-6-甲氧基-7-羟基-3喹啉甲腈与1-溴-3-氯丙烷的投料摩尔比为1:4至1:1，反应温度为20℃-60℃；
2)在吡啶盐酸盐存在下，4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅱ)与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺在1-甲基-2-吡咯烷酮中发生缩合反应，得到4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅲ)，式Ⅱ化合物与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺的投料摩尔比为1:1至1:4，反应温度为80℃-110℃；
3)在碘化物存在下，4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅲ)与N-甲基哌嗪在1-甲基-2-吡咯烷酮中发生烷基化反应，得到博舒替尼(式Ⅰ)，所述碘化物选自碘化钾、碘化钠、碘化镁和碘化锂。
5.权利要求4的制备方法，其中步骤3)中的碘化物为碘化钠。
6.权利要求4的制备方法，其中式Ⅲ化合物与N-甲基哌嗪的投料摩尔比为1:2至1:8，反应温度为60℃-120℃。
7.权利要求1-6任一所述的制备方法，所有反应均是在氮气保护下进行的。
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