WO2018145621A1 - 喹啉类化合物、其制备方法及其医药用途 - Google Patents

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WO2018145621A1
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司聚同
姜美锋
李加艳
曾含
杨华斌
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恩瑞生物医药科技（上海）有限公司
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention belongs to the field of medicine and relates to a novel quinoline compound, a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition containing the same, and its use as a multi-protein kinase inhibitor, and use in the prevention and/or treatment of cancer.
  • Tumors including leukemia, are one of the major causes of clinical death in humans, with millions of patients worldwide dying of cancer each year.
  • Malignant tumors such as lung cancer, stomach cancer, breast cancer, pancreatic cancer, liver cancer, colon cancer, ovarian cancer, cervical cancer, esophageal cancer, nasopharyngeal carcinoma, leukemia and malignant lymphoma have extremely high mortality rates.
  • genetic screening, molecular diagnosis, and precision medicine for cancer have improved clinical early detection, correct diagnosis, and treatment for cancer patients, most cancers, especially advanced, refractory, relapsed, and drug-resistant malignancies have not been effective so far.
  • the methods and drugs can be completely eradicated or cured, and high-quality anticancer drugs with good specificity, high activity, low toxicity and no drug resistance are urgently needed in clinical practice.
  • the occurrence, development, metastasis, deterioration, recurrence and drug resistance of cancer are related to many factors.
  • the abnormality of the molecular signaling pathway in normal cells is one of the important factors leading to cell transformation and canceration, especially the multi-signal signaling pathway of protein kinase mediated by transmembrane receptors.
  • Protein kinases are essential enzymes for important physiological functions such as cell growth, development, differentiation, metabolism, aging and apoptosis. Many protein kinase abnormalities can directly lead to different types of clinical diseases such as cancer, inflammation, immune system, nervous system and Cardiovascular and cerebrovascular diseases.
  • Tyrosine (Tyr) protein kinases and serine/threonine (Ser/Thr) protein kinases are two widely studied and applied kinases.
  • many tyrosine protein kinases eg EGFR, HER2/3/4, VEGFR, PDGFR, Met, IGF-1R, FGFR, CSF-1R, Trk receptor, Ephrin receptor, TAM receptor, Tie-2, FLT-3, RET, ALK, BCR- ABL, JAKs, SRC, FAK, BTK, SYK and BLK, etc.
  • serine/threonine protein kinases eg PI3K, ATM/ATR, Akt, mTOR, Aurora kinase, Ras, Raf, MAPKs, GSK3, AMPK, PIM and CDKs, etc.
  • Some of these protein kinase inhibitors have been successfully used in the clinic and have
  • Fibroblast growth factor receptor is a type of transmembrane receptor protein that is a tyrosine protein kinase. This family of kinases consists primarily of FGFR1, FGFR2, FGFR3 and FGFR4. Fibroblast growth factor (ligand) binds to the corresponding FGFRs (receptors), activates important FGFRs/RAS/MAPK and FGFRs/PI3K/AKT signaling pathways, and controls and regulates many physiological functions of cells.
  • FGFR Fibroblast growth factor receptor
  • FGFR signaling pathway abnormalities are mainly manifested in the following aspects: (i) gene amplification or overexpression; (ii) FGFR mutations produce ligand-independent activation or decrease ligand-dependent activation; (iii) translocation forms FGFR-fusion proteins, resulting in ligand-independent activation; (iv) alternative splicing between FGFR subtypes, altering and increasing selection of FGF-stimulating ligands for tumor cell growth; (v) up-regulating FGF at Expression in cancer or stromal cells enhances the release of FGF from the extracellular matrix, resulting in a paracrine/autocrine activation pathway.
  • the degree of abnormality of the FGFR1-4 gene (such as overexpression, amplification, point mutation, insertion, and rearrangement) is related to the type of cancer, and there are some differences (Brumann R et al., Ann Oncol. 2014, 25: 552-63). Helsten T et al. used a new generation of sequencing technology to analyze 4583 different tumor samples and found that 7.1% of cancers have FGFR aberrations, 66% of which are gene amplification, 26% are mutations, and 8% are rearrangements. Among these aberrations, FGFR1 accounted for 3.5%, FGFR2 accounted for 1.5%, FGFR3 accounted for 2.0% and 0.5% was FGFR4.
  • FGFR1-4 aberrations such as urothelial carcinoma (32%), breast cancer (18%), endometrial cancer ( ⁇ 13%), squamous lung cancer ( ⁇ 13%), ovarian cancer ( ⁇ 9%), cholangiocarcinoma (7%), glioma (7.6%), gastric cancer/esophagus-gastric junction adenocarcinoma (6.7%), non-small cell lung cancer (5.2%), pancreas Cancer (4.7%), renal cell carcinoma (4.6%), head and neck squamous cell carcinoma (4.6%), colorectal cancer (4.4%), sarcoma (4.0%), neuroendocrine (3.7%), melanoma (1.5%) ), lymphosarcoma (1.3%).
  • FGFR1 extracellular/transmembrane domain mutation P252T lung cancer
  • P252S melanoma
  • FGFR2D101Y, S252W, P253R, A314D, A315T, S373C and Y376C mutations can be detected in endometrial cancer
  • in bladder cancer Mutations in FGFR3R248C, S249C, G370C, S371C, Y373C, G380R and A391E can be detected; mutations in FGFR4Y367C and G338R can be detected in breast cancer.
  • Mutations in the FGFRs kinase domain tend to directly enhance kinase activity, It becomes a ligand-independent constitutive activator and produces drug resistance.
  • fusion proteins formed by gene translocation such as BCR-FGFR1, CNTRL-FGFR1, CUX1-FGFR1, FGFR1OP-FGFR1, FGFR1OP2-FGFR1, LRRFIP1-FGFR1, MYO18A- FGFR1, RANBP2-FGFR1, TPR-FGFR1, TRIM24-FGFR1, ZMYM2-FGFR1 and ETV6-FGFR3 non-receptor FGFR kinase fusions and FGFR1-TACC1, FGFR2-AFF3, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, FGFR2-CCAR2 FGFR2-CCDC6, FGFR2-CIT, FGFR2-OFD1, FGFR2-PPHLN1, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR3-JAKMIP1 and FGFR3-TACC3 C-terminally altered transmembrane FGFR fusions also
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • cetuximab and panitumumab epidermal growth factor receptor
  • FGFR1 gene amplification is also one of the potential mechanisms of drug resistance in this clinical treatment (Bertotti A et al, Nature. 2015; 526: 263-267).
  • FGFR inhibitors broad-spectrum or selective, such as BGJ398, AZD4547, Ponatinib, JNJ-42756493, and Lenvatinib, etc.
  • BGJ398, AZD4547, Ponatinib, JNJ-42756493, and Lenvatinib, etc. are at different stages of this clinical trial, new high-quality FGFR small molecule inhibitors are particularly effective targets. Drugs directed to the FGFR signaling pathway or related signaling pathways are clinically urgent.
  • Type III receptor tyrosine kinase is composed of FMS-Like Tyrosine Kinase 3 (FLT3), colony-stimulating factor 1 receptor CSF1R, platelet-derived growth factor receptor PDGFR ⁇ / ⁇ , and stem cell factor receptor A family of KITs with a high degree of similarity in the protein kinase domain amino acids.
  • FLT3 FMS-Like Tyrosine Kinase 3
  • CSF1R colony-stimulating factor 1 receptor
  • PDGFR ⁇ / ⁇ platelet-derived growth factor receptor
  • stem cell factor receptor A family of KITs with a high degree of similarity in the protein kinase domain amino acids.
  • the expression of these genes is mainly concentrated in the early development of brain, liver, placenta, gonads and hematopoietic cells, and has important physiological functions.
  • FLT3 mutations can cause autophosphorylation of FLT3 protein, leading to the activation of FLT3 ligand-independent sustained enzyme activity and its downstream signaling abnormalities, thereby promoting proliferation and The role of inhibition of apoptosis.
  • malignant tumor cells such as gliomas, Kaposi's sarcoma, prostate cancer, and pancreatic cancer, sustained high levels of expression and gene mutations in PDGFs and PDGFR ⁇ / ⁇ can be detected.
  • PI3K phosphoinositide-3-kinase
  • Class I PI3K is a heterodimer consisting of a catalytic subunit (p110) and a regulatory subunit (p85), together with an activating receptor tyrosine kinase (RTK), a G protein-coupled receptor or an activated RAS Signaling plays an important role.
  • PI3K phosphoinositide 3-kinase
  • AKT/mTOR signaling pathway is aberrantly activated, particularly the PI3K catalytic subunit ⁇ (PIK3CA) exhibits high frequency mutations (eg H1047R and E545K alleles) Mutation) is one of the most common high-rising mutations in clinical cancer patients (Millis SZ et al, JAMA Oncol. 2016; 2: 1565-1573; Vanhaesebroeck B et al, Nat Rev Mol Cell Biol. 2010; 11(5) :329-41).
  • PI3KCA can effectively inhibit the growth of tumor cells in vitro and tumor growth in animals, and is a high-quality and ideal target protein molecule.
  • some PI3Ks, mTOR or AKT and dual PI3K/mTOR inhibitors have been used in the clinical treatment of cancer such as Everolimus and the PI3KCD inhibitor Idelalisib.
  • the present inventors have unexpectedly found that the compounds of the present invention can effectively inhibit the abnormal expression of FGFRs, FLT3-ITD, BCR-ABL, KIT and PDGFR a/ ⁇ oncogenes.
  • the proliferation of tumor cells in vitro can inhibit the growth of cancer cells having PI3KCA gene amplification/high expression or mutation, and in particular, the growth inhibition of tumor cells coexisting with multiple oncogenes includes drug-resistant cells.
  • the object of the present invention is to provide a multi-protein kinase small molecule compound inhibitor which has good specificity, high activity and low toxicity.
  • the present invention provides a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, metabolite or prodrug thereof,
  • A is selected from the group consisting of NR 4 , S and O;
  • W 1 and W 2 are each independently selected from N and CR 3 ;
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen and OR 10 ;
  • R 10 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, -R u OR x , -R u N(R y )(R z ), -R u S(O) n N(R y (R z ) and -R u S(O) n R x , the alkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl groups are each independently optionally selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, amino and alkyl Substituted by one or more groups;
  • R 2 is selected from the group consisting of Q and the following structure:
  • R 0 is the same or different and is each independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl and alkynyl, optionally substituted by alkoxy;
  • R 3 and R 8 are each independently selected from the group consisting of halogen, -N(R y )(R z ), and Q group;
  • R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkoxy and cycloalkyl
  • R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, -OR u OR x , -OR u N(R y )(R z ), and -N(R y )(R z );
  • R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl and cyano
  • R 9 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl and haloalkyl
  • R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkoxy and cycloalkyl; and G is selected from heteroaryl and heterocyclic groups which are not thiazolyl and imidazolyl, each independently and optionally Selected from halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxy, amino, acyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and Substituted by one or more groups wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, acyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups are each independently optionally selected from Halogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, -N(R y )(R z ), cycloalkyl, heterocyclyl, ester and cyanide
  • R 5 , G together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic or heteroaryl group, each independently optionally optionally selected from halo, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkane Substituted by one or more groups of oxy, hydroxy, amino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl And a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group are each independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkyl, Substituting one or more groups of an ester group and a cyano group;
  • Ar is an aryl group optionally substituted by one or more R 0 ;
  • Het is a heterocyclic group optionally substituted by one or more R 0 ;
  • Ru is selected from a bond, an alkylene group, an alkenylene group, and an alkynylene group;
  • R x is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, alkenyl and alkynyl; or
  • R y and R z are each independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkoxy, aryl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, haloalkoxy and haloalkyl; or
  • R y and R z together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic or heteroaryl group, each independently optionally optionally selected from halo, haloalkyl, alkyl, aryl, Substituted by one or more groups of an acyl, alkenyl and alkynyl group, wherein the alkyl group is optionally substituted by one or more alkoxy or cycloalkyl groups;
  • Q is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, cyano, nitro, aryl, heterocyclyl and heteroaryl, said alkyl, alkoxy,
  • the cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heterocyclyl and heteroaryl are each independently optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of hydroxy, halo and alkyl;
  • n 0, 1, or 2.
  • the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, metabolite or prodrug thereof according to the present invention wherein W 1 and W 2 are each independently It is selected from N and CR 3 and R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl and halogen.
  • the compound of the formula (I) according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, metabolite or prodrug thereof,
  • A is selected from the group consisting of NH and O.
  • Q is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 3 -C 7 a cycloalkyl group, a C 5 -C 7 aryl group, a 5 to 7 membered heterocyclic group, and a 5 to 7 membered heteroaryl group,
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, nitro, C 1 -C 6 alkoxy and the structure:
  • R 0 is as defined in the above formula (I).
  • the compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, metabolite or prodrug thereof, according to the invention wherein R 3 and R 8 are each independently Selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkoxy and -N(R y )(R z ),
  • R 3 and R 8 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halo C 1 -C 6 alkoxy, and -N(R y (R z ), R y and R z are as defined in the above formula (I).
  • R 4 is selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • R 6 is selected from the group consisting of hydrogen and halogen.
  • R 7 is hydrogen
  • R 10 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, -R u OR x and -R u N(R y )(R z ),
  • R u is a C 1 -C 6 alkylene group
  • R x is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl and C 1 -C 6 haloalkyl,
  • R y and R z are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, halo C 1 -C 6 alkoxy, and C 3 -C 7 cycloalkyl; or,
  • R y and R z together with the nitrogen atom to which they are bonded form a 5- to 7-membered heterocyclic group or a 5- to 7-membered heteroaryl group, preferably morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, azepanyl, Pyridyl, pyrimidinyl, said 5 to 7 membered heterocyclic or 5 to 7 membered heteroaryl are each independently optionally selected from the group consisting of halogen, acyl, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 haloalkyl Substituted by one or more groups of a C 6 -C 10 aryl group, wherein the C 1 -C 6 alkyl group is optionally substituted by one or more C 1 -C 6 alkoxy groups or C 3 -C 7 rings Alkyl substitution.
  • the compound of the formula (I) according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, metabolite or prodrug thereof,
  • R 5 is selected from the group consisting of hydrogen and alkyl; and G is selected from a 5- to 7-membered heteroaryl group and a 5- to 7-membered heterocyclic group which are not a thiazolyl group and an imidazolyl group, preferably
  • the 5- to 7-membered heteroaryl group and the 5- to 7-membered heterocyclic group are each independently optionally selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy , halogenated C 1 -C 6 alkoxy, hydroxy, amino, acyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, 5- to 7-membered heterocyclic, C 5 -C 7 aryl and 5 to 7-membered heteroaryl Substituted by one or more groups of the group, wherein the acyl group, C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, C 3 -C 7 cycloalkyl group, 5- to 7-membered heterocyclic group,
  • the C 5 -C 7 aryl group and the 5-7 membered heteroaryl group are each independently optionally selected from the group consisting of halogen, C 2
  • R 5 , G together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-7 membered heterocyclic group or a 5-7 membered heteroaryl group, preferably, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, said 5-7 membered heterocyclic group Or a 5-7 membered heteroaryl group, each independently optionally selected from halo, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halo C 1 -C 6 Substituting one or more groups of an alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, a C 3 -C 7 cycloalkyl group, a 5- to 7-membered heterocyclic group, a C 5 -C 7 aryl group, and a 5-7 membered heteroaryl group;
  • R y and R z are each independently selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, halogenated C 1 -C 6 alkyl; or
  • R y and R z together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-7 membered heterocyclic group or a 5-7 membered heteroaryl group, the 5-7 membered heterocyclic group or the 5-7 membered heteroaryl group being independently It is optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of halogen, halogenated C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl.
  • the compound of the formula (I) according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, metabolite or prodrug thereof,
  • R 5 is selected from the group consisting of hydrogen and alkyl;
  • G is selected from pyrazolyl and isoxazolyl as follows:
  • the pyrazolyl and isoxazolyl are each independently optionally selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halo C 1 - One or more groups of C 6 alkoxy, hydroxy, amino, acyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, 5- to 7-membered heterocyclic, C 5 -C 7 aryl and 5- to 7-membered heteroaryl Substituted in the group, wherein the acyl group, C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, C 3 -C 7 cycloalkyl group, 5- to 7-membered heterocyclic group, C 5 -C 7 aryl group And the 5- to 7-membered heteroaryl are each independently selected from the group consisting of halogen, C 2 -C 6 alkenyl, hydroxy, C 1 -C 6
  • R 5 , G together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-7 membered heterocyclic group or a 5-7 membered heteroaryl group, preferably, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, said 5-7 membered heterocyclic group Or a 5-7 membered heteroaryl group, each independently optionally selected from halo, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halo C 1 -C 6 Substituting one or more groups of alkoxy, hydroxy, amino, C 3 -C 7 cycloalkyl, 5- to 7-membered heterocyclic, C 5 -C 7 aryl and 5- to 7-membered heteroaryl;
  • R y and R z are each independently selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, halogenated C 1 -C 6 alkyl; or
  • R y and R z together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-7 membered heterocyclic group or a 5-7 membered heteroaryl group, the 5-7 membered heterocyclic group or the 5-7 membered heteroaryl group being independently It is optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of halogen, halogenated C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention include, but are not limited to:
  • Cyclopentanecarboxylic acid (4- ⁇ 4-[3-(5-tert-butyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-3-chloro-phenoxy ⁇ -7-methoxyquin Polin-6-yl)-amide;
  • Another aspect of the invention relates to a deuterated compound of the compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, metabolite or prodrug thereof, according to the invention, wherein the compound of the formula (I)
  • One or more H atoms in the matrix are independently replaced by D atoms, which are used to increase metabolic stability in vivo, including but not limited to:
  • Another aspect of the present invention provides a process for the preparation of a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, metabolite or prodrug thereof, comprising the steps of:
  • the compound of formula (II) is reacted with a compound of formula (III) in the presence of a base in a suitable solvent to provide the compound of formula (I).
  • the solvent is selected from the group consisting of THF, acetonitrile, dichloromethane and toluene.
  • the base is selected from the group consisting of triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, DMAP and pyridine;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , A, W 1 , W 2 and G are as defined in the above formula (I), preferably, R 5 is hydrogen.
  • Another aspect of the present invention provides a process for the preparation of a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, metabolite or prodrug thereof, comprising the steps of:
  • the solvent is selected from the group consisting of THF, acetonitrile, dichloromethane and toluene.
  • the base is selected from the group consisting of triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, DMAP and pyridine;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , A, W 1 , W 2 and G are as defined in the formula (I), preferably, R 4 is hydrogen.
  • the present invention further relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, metabolite or prodrug thereof as an active ingredient, Or a deuterated compound of the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof according to the present invention as an active ingredient, and one or more pharmaceutically acceptable carriers .
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, metabolite or prodrug thereof, or a compound of the formula (I) according to the invention or a pharmaceutical thereof
  • an acceptable acceptable salt, solvate or prodrug deuterated compound, or a pharmaceutical composition therewith, for the preparation of a protein kinase inhibitor preferably, the protein kinase is selected from the group consisting of ABL1, AXL, EGFR, FGFR1-4 , FLT3, KIT, MERTK, PDGFR ⁇ / ⁇ , RET, ROS1, NTRK1-3, SRC protein kinase family and PIK3CA.
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, metabolite or prodrug thereof, or a compound of the formula (I) according to the invention or a pharmaceutical thereof
  • a deuterated compound of an acceptable salt, solvate or prodrug, or a pharmaceutical composition therewith for the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of cancer, particularly in mammals including humans .
  • the cancer includes, but is not limited to, lung cancer, gastric cancer, liver cancer, cholangiocarcinoma, breast cancer, nasopharyngeal cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, cervical cancer, endometrial cancer, colorectal cancer, glioma, melanoma, prostate Cancer, kidney cancer, esophageal cancer, mesothelioma, head and neck cancer, bladder cancer, salivary gland cancer, anaplastic large cell lymphoma, leukemia, lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, and multiple myeloma.
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, metabolite or prodrug thereof, or a compound of the formula (I) according to the invention or A deuterated compound of a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof, or a pharmaceutical composition containing the same, which is used as a medicament.
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, metabolite or prodrug thereof, or a compound of the formula (I) according to the invention or a deuterated compound of a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof, or a pharmaceutical composition containing the same, which is used as a protein kinase inhibitor, preferably, the protein kinase is selected from the group consisting of ABL1, AXL, EGFR, FGFR1-4 , FLT3, KIT, MERTK, PDGFR ⁇ / ⁇ , RET, ROS1, NTRK1-3, SRC protein kinase family and PIK3CA.
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, metabolite or prodrug thereof, or a compound of the formula (I) according to the invention or A pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug deuterated compound, or a pharmaceutical composition containing the same, for use in the prevention and/or treatment of cancer, particularly in mammals including humans.
  • the cancer includes, but is not limited to, lung cancer, gastric cancer, liver cancer, cholangiocarcinoma, breast cancer, nasopharyngeal cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, cervical cancer, endometrial cancer, colorectal cancer, glioma, melanoma, prostate Cancer, kidney cancer, esophageal cancer, mesothelioma, head and neck cancer, bladder cancer, salivary gland cancer, anaplastic large cell lymphoma, leukemia, lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, and multiple myeloma.
  • the invention further relates to a method of inhibiting a protein kinase comprising administering to a patient in need thereof an inhibitory effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, metabolite or prodrug thereof Or a deuterated compound of the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof according to the present invention, or a pharmaceutical composition containing the same, the protein kinase preferably It is selected from the group consisting of ABL1, AXL, EGFR, FGFR1-4, FLT3, KIT, MERTK, PDGFR ⁇ / ⁇ , RET, ROS1, NTRK1-3, SRC protein kinase family and PIK3CA.
  • the invention further relates to a method of preventing and/or treating cancer, in particular a cancer in a mammal, including a human, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutical thereof An acceptable salt, solvate, metabolite or prodrug, or a deuterated compound of a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof according to the present invention, Or a pharmaceutical composition comprising the same, including but not limited to, lung cancer, gastric cancer, liver cancer, cholangiocarcinoma, breast cancer, nasopharyngeal cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, cervical cancer, endometrial cancer, colorectal cancer, Glioma, melanoma, prostate cancer, kidney cancer, esophageal cancer, mesothelioma, head and neck cancer, bladder cancer, salivary gland cancer, anaplastic large cell lymphoma
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, including straight chain and branched chain groups of 1 to 20 carbon atoms. It includes a linear or branched alkyl group having from 1 to 18 carbon atoms, preferably from 1 to 10 carbon atoms, more preferably from 1 to 6 carbon atoms, even more preferably from 1 to 4 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, Isopyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl, isooctyl, n-decyl, n-decyl and the like.
  • the "alkyl group” further includes a cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms, more preferably 4 to 6 carbon atoms, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a ring. Hexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, cyclodecyl, decahydronaphthyl, norbornane, adamantyl.
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups, independently selected from alkyl, alkenyl, Alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycle Alkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, amino, haloalkyl, hydroxyalkyl, carboxy or carboxylate.
  • alkenyl refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical containing at least one double bond consisting of carbon and hydrogen atoms and attached to the remainder of the molecule by a single or double bond. It preferably has 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, even more preferably 2 to 4 carbon atoms. Non-limiting examples include ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, pentadienyl, hexenyl.
  • the alkenyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, hetero A cycloalkylthio group, an oxo group, an amino group, a halogenated alkyl group, a hydroxyalkyl group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • alkynyl refers to a straight or branched hydrocarbon chain group containing at least one triple bond composed of a carbon atom and a hydrogen atom, and is bonded to the remainder of the molecule by a single bond or a triple bond. It preferably has 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, even more preferably 2 to 4 carbon atoms. Non-limiting examples include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl.
  • the alkynyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, hetero A cycloalkylthio group, an oxo group, an amino group, a halogenated alkyl group, a hydroxyalkyl group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising from 3 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 12 carbon atoms, more preferably the cycloalkyl ring comprises from 3 to The 10 carbon atoms, most preferably the cycloalkyl ring contains 3 to 7 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptene
  • the alkenyl group, the cyclooctyl group and the like are preferably a cyclopropyl group or a cyclohexenyl group.
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, fused, and bridged cycloalkyl groups.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkanethio Base, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, Heterocycloalkylthio, oxo, amino, haloalkyl, hydroxyalkyl, carboxy or carboxylate groups.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising from 3 to 20 ring atoms wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O) m
  • a hetero atom (where m is an integer of 0 to 2), but does not include a ring moiety of -OO-, -OS- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon. It preferably comprises from 3 to 12 ring atoms, wherein from 1 to 4 are heteroatoms, more preferably the heterocyclyl ring contains from 3 to 10 ring atoms, more preferably the heterocyclyl ring contains from 5 to 7 ring atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, pyranyl, tetrahydrofuranyl and the like.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, fused, and bridged heterocyclic groups.
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkanethio Base, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, Heterocycloalkylthio, oxo, amino, haloalkyl, hydroxyalkyl, carboxy or carboxylate groups.
  • the heterocyclic group may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a heterocyclic group, non-limiting examples of which include:
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring (i.e., a ring that shares a pair of adjacent carbon atoms) having a conjugated ⁇ -electron system, preferably from 5 to 10 members, more preferably from 5 to 7 members. Even more preferred are phenyl and naphthyl, most preferably phenyl.
  • the aryl group may be a completely aromatic group such as a phenyl group, a naphthyl group, an anthracenyl group, a phenanthryl group or the like.
  • the aryl group may also contain a combination of an aromatic ring and a non-aromatic ring, for example, ruthenium, osmium, and iridium.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring wherein the ring to which the parent structure is attached is an aryl ring, non-limiting examples comprising:
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkane.
  • Base amino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkane A thio group, an amino group, a halogenated alkyl group, a hydroxyalkyl group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing from 1 to 4 heteroatoms, from 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the heteroaryl group is preferably 5 to 10 members, more preferably 5 to 7 members, even more preferably 5 or 6 members, such as thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, or the like.
  • heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a heteroaryl ring, non-limiting examples of which include:
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkanethio Base, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclic, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, Heterocycloalkylthio, amino, haloalkyl, hydroxyalkyl, carboxy or carboxylate groups.
  • alkoxy refers to -O-(alkyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl, cycloalkyl are as defined above.
  • Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, and an alkane group.
  • haloalkyl refers to an alkyl group wherein one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen, wherein alkyl is as defined above.
  • Non-limiting examples include chloromethyl, trifluoromethyl, 1-chloro-2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2-fluoropropyl, 2-fluoropropan-2-yl, 2, 2,2-Trifluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 1,3-difluoro-2-methylpropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, (trifluoromethyl)cyclopropane Base, 4,4-difluorocyclohexyl and 2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl.
  • halogen includes fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • cyano refers to -CN.
  • hydroxy refers to an -OH group.
  • amino means -NH 2.
  • nitro refers to -NO 2 .
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted by a hydroxy group, wherein the alkyl group is as defined above.
  • hydroxyalkoxy refers to an alkoxy group substituted by a hydroxy group, wherein the alkoxy group is as defined above.
  • acyl refers to -C(O)R, wherein R refers to alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, wherein alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl are as defined above.
  • R refers to alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, wherein alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl are as defined above.
  • Non-limiting examples include acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, hexanoyl, vinyl, acryloyl groups.
  • amido refers to -NHC(O)R, wherein R refers to alkyl, alkenyl, alkynyl, wherein alkyl, alkenyl, alkynyl are as defined above.
  • R refers to alkyl, alkenyl, alkynyl, wherein alkyl, alkenyl, alkynyl are as defined above.
  • Non-limiting examples include formamide, acetamido, propionamide, butanamide, pentanoamide, hexanoamido, vinyl amide, acrylamide.
  • ester group refers to -C(O)OR, wherein R refers to alkyl or cycloalkyl, wherein alkyl, cycloalkyl are as defined above.
  • R refers to alkyl or cycloalkyl, wherein alkyl, cycloalkyl are as defined above.
  • Non-limiting examples include ethyl ester groups, propyl ester groups, butyl ester groups, amyl ester groups, cyclopropyl ester groups, cyclobutyl ester groups, cyclopentyl ester groups, cyclohexyl ester groups.
  • substituents are selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, an aryl group, a halogenated aryl group, an aryloxy group, an aralkyl group, an aralkyloxy group, and a hetero group.
  • substituents can also be further substituted.
  • the alkyl group as a substituent is also optionally selected from one or more groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an alkylamino group, a pyrrolidinyl group, a phenyl group, a pyridyl group, or a halogenated phenyl group.
  • the heterocyclic group as a substituent is also optionally substituted with one or more groups selected from a halogen atom, an alkyl group, and an alkoxy group.
  • pharmaceutical composition means a mixture comprising one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable Carrier and excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, which facilitates the absorption of the active ingredient and thereby exerts biological activity.
  • the present invention mainly employs the following synthetic scheme.
  • the first synthetic scheme of the compound of the present invention is such that the structure of the compound of the formula (I) of the present invention is divided into the A part and the B part as above, wherein the A part is an amine intermediate compound of the formula (II), and the B part is an active ester intermediate a compound of formula (III).
  • the intermediate (II) is prepared from a quinoline intermediate (VI) and an intermediate (VII) by a substitution reaction at a suitable temperature and pH (base) in a suitable solvent;
  • the base may be, for example, hydrogen.
  • Sodium oxide, potassium carbonate, cesium carbonate, etc., and the solvent may be, for example, DMSO, DMF, isopropanol, acetonitrile or the like.
  • the quinoline intermediate (VI) is mainly synthesized by the following two methods:
  • intermediates M1 and M2 are reacted in a suitable solvent under appropriate temperature conditions to obtain an intermediate product M3;
  • the solvent may be, for example, ethanol, methanol or the like.
  • the intermediate product M3 is closed at a high temperature in a suitable solvent to form an intermediate M4;
  • the solvent may be, for example, a diphenyl ether-biphenyl eutectic, a diphenyl ether or the like.
  • intermediate M5 is obtained from the intermediate M4 by chlorination in a suitable chlorinating reagent under suitable temperature conditions; the chlorinating reagent may be, for example, thionyl chloride, phosphorus oxychloride or the like.
  • the pyrazole intermediate is obtained by reaction under acid catalysis in a suitable solvent at a suitable temperature and pH.
  • the solvent may be, for example, ethanol
  • the acid may be, for example, hydrochloric acid.
  • R is selected from the group consisting of an alkyl group, an aryl group and a heteroaryl group, and the alkyl group, the aryl group and the heteroaryl group, such as a substituent, are each independently optionally one or more groups selected from the group consisting of halogen, hydroxy and alkyl. Replace.
  • the B-part intermediate has only one urea-forming site, it is made into an active ester, as shown in Scheme 5 below.
  • the phenyl chloroformate is reacted with the corresponding amine (intermediate M8) under suitable conditions of a suitable temperature and pH in a suitable solvent to give the corresponding active ester
  • the solvent may be, for example, Ethyl acetate, dichloromethane, tetrahydrofuran, acetone, acetonitrile, water, etc.
  • the base may be, for example, pyridine, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, triethylamine, sodium hydroxide or the like. Since the groups attached to the amino group are different, resulting in different activities, the base selected in the reaction is slightly different, and those skilled in the art can make conventional selection according to the general technical knowledge in the art.
  • the B moiety intermediate has two urea sites (-NH- and -NH 2 -), for example:
  • the A part of the amine intermediate is then made into an active ester. That is, as a second synthesis method of the compound of the present invention, the structure of the compound of the general formula (I) of the present invention is divided into a part A and a part B, wherein the part A is an active ester intermediate compound of the formula (IV), and the part B is an intermediate of the amine.
  • the compound of formula (V) is shown in Scheme 6 below.
  • the preparation method of the A-part active ester intermediate compound of the formula (IV) is similar to the preparation method of the active ester in the above section B. That is, under a suitable temperature and pH condition, a part of the amine intermediate compound of formula (II) is reacted with phenyl chloroformate under a suitable solvent in a suitable solvent to obtain a part A active ester intermediate. .
  • the intermediate compound of the formula (II) and the compound of the formula (III), or the intermediate compound of the formula (IV) and the compound of the formula (V) are reacted in a suitable solvent in the presence of a base to give a formula.
  • a compound of (I) the solvent is preferably THF, acetonitrile, dichloromethane, toluene, and the base is preferably triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, DMAP, pyridine;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , A, W 1 , W 2 and G are as defined in the above formula (I).
  • a method for synthesizing a urea compound of the present invention is a method for synthesizing a urea compound of the present invention.
  • the method for synthesizing the urea compound of the present invention mainly employs an active ester method, but is not limited to this method.
  • the amino acid intermediate of Part A and the active ester of Part B or the active ester of Part A and the amine intermediate of Part B, under suitable conditions of temperature and pH, in a suitable solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile Catalysts such as triethylamine and DMAP catalyze the removal of one molecule of phenol from the active ester to obtain the corresponding isocyanate intermediate, which is then reacted with the corresponding amine under the action of a base to form the final urea compound.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention should follow the design principle of the prodrug, and can release the original active formula by enzymatic hydrolysis, hydrolysis, acid hydrolysis or metabolic degradation under normal physiological conditions in the living body.
  • Compound shown by I). This includes, but is not limited to, the lipidation of hydroxyl groups on the compound (such as the formation of phosphates and carbonates), the protection of amino groups and carboxyl groups.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula (I) of the present invention may be an acid addition salt or a base addition salt.
  • the acid may be a mineral acid including, but not limited to, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid; or may be an organic acid including, but not limited to, citric acid, maleic acid, oxalic acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, valeric acid.
  • glycolic acid glycolic acid, benzoic acid, fumaric acid, trifluoroacetic acid, succinic acid, tartaric acid, lactic acid, glutamic acid, aspartic acid, salicylic acid, pyruvic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-benzenesulfonic acid .
  • the base may be an inorganic base including, but not limited to, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide; or may be an organic base including, but not limited to, ammonium hydroxide, triethylamine, N, N- Dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, ammonia, diethanolamine and other hydroxyalkylamines, ethylenediamine, N-methylglucamine, procaine, N-benzyl phenyl An amine, arginine or lysine; or may be an alkali metal salt, including but not limited to: lithium, potassium and sodium salts; or may be an alkaline earth metal salt, including but not limited to: barium, calcium and magnesium salts;
  • the transition metal salt includes, but is not limited to, a zinc salt; or other metal salts including, but not limited to, sodium hydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate.
  • the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug is prepared into a clinically usable pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical preparations thereof include, but are not limited to, oral preparations such as tablets, gels, soft/hard capsules, emulsions, dispersible powders, granules, water/oil suspoemulsions; injections Including intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, rectal suppository, intracranial injection, these dosage forms may be aqueous solutions or oily solutions; topical preparations include creams, ointments, gels, water/oil solutions and packs Formulations; inhalation dosage forms include fine powders, liquid aerosols, and various dosage forms suitable for in vivo implantation.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be added with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient as needed.
  • a pharmaceutically acceptable carrier diluent or excipient as needed.
  • Carriers for solid oral formulations include, but are not limited to, mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, cellulose, glucose, sucrose, cyclodextrin, and the intestinal absorption molecular carrier vitamin E-PEG 1000.
  • Oral formulations may incorporate suitable colorants, sweeteners, flavoring agents, and preservatives.
  • the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug of the present invention is administered to a warm-blooded animal at a unit dose of 0.01 to 100 mg/kg.
  • the dosage of the drug to be administered depends on a variety of factors including, but not limited to, the following factors: the activity of the particular compound used, the age of the patient, the weight of the patient, the health of the patient, the patient's The route, the patient's diet, the time of administration, the mode of administration, the rate of excretion, the combination of drugs, and the like.
  • the optimal mode of treatment such as the mode of treatment, the daily amount of the compound of formula (I) or the type of pharmaceutically acceptable salt, can be verified according to conventional treatment regimens.
  • the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug of the present invention can be used alone or in combination with radiotherapy, chemotherapy, immunotherapy, tumor vaccine which is conventionally used in clinical practice.
  • Combination therapy with one or more methods of tumor-bearing virus, RNAi, cancer adjuvant therapy, and bone marrow transplantation and stem cell transplantation including but not limited to the following anti-tumor drugs and treatments:
  • alkylating agents such as cisplatin, cisplatin, oxaliplatin, chlorambucil, carbophosphoramide, nitrogen mustard, melphalan, temozolomide, busulfan, nitrosourea.
  • anti-tumor antibiotics such as doxorubicin, bleomycin, doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, mitomycin C, actinomycin, genus Anti-mitotic drugs such as vincristine, vinblastine, vindesine, vinorelbine, paclitaxel, taxotere, Polo kinase inhibitors.
  • Antimetabolites and antifolates such as fluoropyrimidine, rametamine, cytarabine, azacitidine, decitabine, trebuta, hydroxyurea, IDH1/IDH2 mutant inhibitors.
  • Topoisomerase inhibitors such as epipodophyllotoxin, camptothecin, and irinotecan.
  • Cell growth inhibitors such as antiestrogens/antiandrogens.
  • antiestrogens/antiandrogens such as tamoxifen, fulvestine, toremifene, raloxifene, ranoxifene, oxycidifene, bicalutamide, flutamide, nilutamide, cyproterone acetate;
  • LHRH antagonists or LHRH agonists such as goserelin, leuprolide, and buserelin, progestogens such as megestrol acetate;
  • Aromatase inhibitors such as anastrozole, letrozole, vorozole, exemestane, 5a-reductase inhibitors such as finasteride.
  • Anti-invasive agents such as c-Src kinase family inhibitors, metalloproteinase inhibitors, inhibitors of urokinase plasminogen activator receptor function or heparanase-like antibodies.
  • inhibitors of growth function such as growth factor antibodies and growth factor receptor antibodies such as anti-HER2 antibody trastuzumab, anti-EGFR antibody panitumumab, anti-EGFR antibody cetuximab, etc.; Including other tyrosine kinase inhibitors and inhibitors of serine/threonine kinases such as Ras/Raf signaling inhibitors, cell signaling inhibitors of MEK and/or AKT kinase, c-kit inhibitors, abl kinase inhibitors , PI3 kinase inhibitors, JAKs and STAT3 inhibitors, FLT3 kinase inhibitors, CSF-1R kinase inhibitors, IGF receptor kinase inhibitors, Aurora kinase inhibitors, NTRKA/B/C kinase inhibitors, cyclin-dependent Kinase inhibitors such as CDK2 and/or CDK4/CDK6 inhibitors and transcriptional kinase CDK5/7
  • An anti-angiogenic agent such as bevacizumab which inhibits the action of vascular endothelial growth factor and a VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor.
  • HDACi histone deacetylase inhibitors
  • DNMTi DNA methyltransferase inhibitors
  • histone acetyltransferase inhibitors histone demethylases Inhibitors
  • histone methyltransferase inhibitors and the like.
  • PARPi Poly ADP-ribose polymerase inhibitors
  • Tumor immunotherapy includes any in vitro and in vivo methods that increase the immunogenicity of a patient's tumor cells.
  • cytokine IL-2, IL-4 or GM-CSF for transfection; methods for reducing T cell ineffectiveness such as anti-PD-1/PD-L mAb; transfected immune cells such as cytokine transfected trees Method of squamous cell; method of cytokine transfected tumor cell line; reduction of immunosuppressive cells such as regulatory T cells, myeloid suppressor cells, or dendrites expressing guanamine 2,3-deoxygenase Functional methods of cells; methods of agonists that increase the activity of immune cells, such as STING, and cancer vaccines composed of tumor-associated antigenic proteins or peptides.
  • Tumor gene therapy such as CRISPR-Cas 9, RNAi, gene transduction.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectrometry (MS).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • ⁇ is given in units of 10 -6 (ppm).
  • the NMR was measured by a (Bruker AVANCE-400) nuclear magnetic apparatus, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD), internal standard. It is tetramethylsilane (TMS).
  • the MS was measured by a liquid chromatography mass spectrometer (Thermo, Ultimate 3000/MSQ).
  • the HPLC was measured using a high pressure liquid chromatograph (Agilent 1260 Infinity, Gemini C18 250 x 4.6 mm, 5u column).
  • the silica gel plate HSGF245 used for thin layer chromatography has a specification of 0.15 mm to 0.2 mm, and the specification for separation and purification of thin layer chromatography is 0.9 mm to 1.0 mm (Yantai Yellow Sea).
  • the known starting materials of the present invention can be synthesized by or according to methods known in the art, or purchased from Shanghai Darui Fine Chemicals Co., Ltd., Shanghai Titan Technology Co., Ltd., Shanghai Runjie Chemical Reagent Co., Ltd., TCI, Aldrich Chemical Company.
  • the experimental methods in the examples which do not specify the specific conditions are usually carried out according to conventional conditions or according to the conditions recommended by the raw material or commodity manufacturer. Reagents without specific source are routine reagents purchased from the market.
  • the reactions can all be carried out under an argon atmosphere or a nitrogen atmosphere.
  • An argon atmosphere or a nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon having a volume of about 1 L.
  • the solution means an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature and is 20 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the reaction in the examples was monitored by thin layer chromatography (TLC), the developing agent used for the reaction, the column chromatography eluent system used for the purification of the compound, and the thin layer chromatography developing solvent system including: A: Methylene chloride/methanol system, B: n-hexane/ethyl acetate system, C: petroleum ether and ethyl acetate system, the volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound, and a small amount of triethylamine can also be added. Adjustment with alkaline or acidic reagents such as acetic acid.
  • Step 2 Preparation of (5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-carbamic acid phenyl ester (active ester)
  • Step 3 Preparation of 4- ⁇ 4-[3-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-ureido]-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinoline-6-carboxamide
  • Step 1 Preparation of (3-tert-butyl-isoxazol-5-yl)-carbamic acid phenyl ester
  • Step 2 Preparation of methyl 7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-6-carboxylate
  • Methyl benzoate (6.6 g, 0.019 mol) was heated in 80 ml of diphenyl ether-biphenyl co-crystals under nitrogen (three times of gas exchange) to 250 ° C for 0.5 h. The reaction solution was cooled to room temperature, and then stirred and stirred at room temperature for 30 min.
  • the methyl 7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-6-carboxylate (4.0 g, 0.016 mol) obtained in the step 2 was added to 40 ml of thionyl chloride at room temperature. 5 drops of DMF, the mixture was heated to reflux and allowed to react for 2 h. The reaction solution was cooled to room temperature, and the thionyl chloride was concentrated to give a crude solid as a yellow solid, and 50 ml of water was added, and the mixture was stirred with a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution to adjust the pH to about 7-8, and extracted with ethyl acetate (80 ml ⁇ 2). The organic phase was washed with saturated aq. The residue was purified by EtOAcqqq elut elut elut elut elut
  • Step 5 Preparation of 4-(4-amino-3-chloro-phenoxy)-7-methoxy-quinoline-6-carboxylic acid methylamine
  • Step 6 4- ⁇ 4-[3-(5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-ureido]-3-chloro-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinoline-6- Preparation of Carboxylic Acid Methylamide
  • Example 14 Same as the preparation method in the step 6 of Example 14, except that (3-tert-butyl-isoxazol-5-yl)-carbamic acid phenyl ester (obtained in Step 1 of Example 13) was used instead of Example 14 Step 6. (5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-carbamic acid phenyl ester.
  • Methyl 4-chloro-7-methoxy-quinoline-6-carboxylate (prepared in Step 3 of Example 14) (1.0 g, 3.97 mmol) in 10 mL of concentrated hydrochloric acid and heated to 90 ° C for 0.5 hour under nitrogen. .
  • the reaction solution was cooled to room temperature, poured into 50 ml of water, and the pH was adjusted to be weakly acidic with ammonia water, filtered, and the filter cake was washed with water and dried by air (60 ° C) overnight to obtain 1.08 g of 4-chloro-7-methoxy- Quinoline-6-carboxylic acid.
  • Step 5 4- ⁇ 4-[3-(5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-ureido]-3-chloro-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinoline-6- Carboxylic acid diethylamide
  • Step 16 4-(4-amino-3-chloro-phenoxy)-7-methoxy-quinoline-6-carboxylic acid diethylamide (Step 16) Prepared in 4) instead of 4-(4-amino-3-chloro-phenoxy)-7-methoxy-quinoline-6-carboxylic acid methylamine in Step 6 of Example 14.
  • Example 63 was prepared in Step 1.
  • Step 3 1-(5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-3-[2-chloro-4-(7-methoxy-6-nitro-quinolin-4-yloxy) Preparation of -phenyl]-urea
  • N-[4-(4-amino-3-chloro-phenoxy)-7-methoxy-quinolin-6-yl]-acetamide was used (implemented Prepared in Step 5 of Example 63 in place of 4-(4-amino-3-chloro-phenoxy)-7-methoxy-quinoline-6-carboxylic acid methylamine in Step 6 of Example 14 to give N-( 4- ⁇ 4-[3-(5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-ureido]-3-chloro-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinolin-6-yl)- Acetamide.
  • Example 20 In the same manner as in the production of Example 20, except that acryloyl chloride (purchased from Shanghai Darui) was used instead of the acetyl chloride in the third step of Example 20, N-(4- ⁇ 4-[3-(5-tert-butyl-)- Isoxazol-3-yl)-ureido]-3-chloro-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinolin-6-yl)-acrylamide.
  • acryloyl chloride purchased from Shanghai Darui
  • Example 20 The same procedure as in Example 20 was carried out except that cyclopentanecarbonyl chloride (purchased from TCI) was used instead of the acetyl chloride in Step 3 of Example 20 to give cyclopentanecarboxylic acid (4- ⁇ 4-[3-(5- tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-ureido]-3-chloro-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinolin-6-yl)-amide.
  • cyclopentanecarbonyl chloride purchased from TCI
  • Step 2 Preparation of [4-(6-carbamoyl-7-methoxy-quinolin-4-yloxy)-2-chloro-phenyl]-carbamic acid phenyl ester
  • Step 3 4- ⁇ 4-[3-(5-tert-Butyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-3-chloro-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinoline-6 - Preparation of formamide
  • Methyl sulfonium sulfate purchased from Shanghai Darui (40g, 0.278mol) and cyanopinazone (purchased from TCI) (40g, 0.320mmol) were stirred in 450ml ethanol at room temperature, added with 18ml concentrated hydrochloric acid and heated to reflux , react overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, EtOAc (EtOAc m. 50 g of 5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-ylamine as a white solid was obtained, which was used directly to the next reaction without purification.
  • EtOAc EtOAc m. 50 g of 5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-ylamine as a white solid was obtained, which was used directly to the next reaction without purification.
  • Example 26 The same procedure as in Example 26 was carried out except that ethyl hydrazine (purchased from TCI) was used instead of methyl hydrazine sulphate in step 1 of Example 26 to give 4- ⁇ 4-[3-(5-tert-butyl- 2-Ethyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-3-chloro-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinoline-6-carboxamide.
  • ethyl hydrazine purchased from TCI
  • Example 28 The same procedure as in Example 28 was carried out except that propionyl chloride was used in place of the acryloyl chloride in the step of Example 28 to give 4- ⁇ 4-[3-(5-tert-butyl-2-propanoyl-2H-pyrazole-3). -yl)-ureido]-3-chloro-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinoline-6-carboxamide.
  • Example 26 The same procedure as in Example 26 was carried out except that cyclopentanyl hydrochloride (purchased from TCI) was used instead of the methyl hydrazine sulfate in Step 1 of Example 26 to give 4- ⁇ 4-[3-(5-un Butyl-2-cyclopentyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-3-chloro-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinoline-6-carboxamide.
  • cyclopentanyl hydrochloride purchased from TCI
  • Example 26 The same procedure as in Example 26 was carried out except that (2-morpholin-4-yl-ethyl)-indole (purchased from TCI) was used instead of the methylhydrazine sulfate in the step 1 of Example 26 to give 4-( 4- ⁇ 3-[5-tert-butyl-2-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-ureido ⁇ -3-chloro-phenoxy) -7-methoxyquinoline-6-carboxamide.
  • (2-morpholin-4-yl-ethyl)-indole purchased from TCI
  • Example 25 The same procedure as in Example 25 was carried out except that 4-amino-3-trifluoromethyl-phenol (purchased from TCI) was used instead of 4-amino-3-chlorophenol hydrochloride in Step 1 of Example 25 to give 4 - ⁇ 4-[3-(5-tert-Butyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-3-trifluoromethyl-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinolin-6- Formamide.
  • 4-amino-3-trifluoromethyl-phenol purchased from TCI
  • Example 25 The same procedure as in Example 25 was carried out except that 4-amino-3-methyl-phenol (purchased from TCI) was used in place of 4-amino-3-chlorophenol hydrochloride in Step 1 of Example 25 to give 4- ⁇ 4-[3-(5-tert-Butyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-3-methyl-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinoline-6-carboxamide.
  • Example 25 The same procedure as in Example 25 was carried out except that 4-amino-3-methylphenol (purchased from TCI) was used in place of 4-amino-3-chlorophenol hydrochloride in Step 1 of Example 25 to give 4- ⁇ 4-[3-(5-tert-Butyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-2-methyl-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinolin-6-carboxamide.
  • Example 25 The same procedure as in Example 25 was carried out except that 4-amino-3-chloro-phenol (purchased from TCI) was used in place of 4-amino-3-chlorophenol hydrochloride in Step 1 of Example 25 to give 4- ⁇ 4. -[3-(5-tert-Butyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-2-chloro-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinoline-6-carboxamide.
  • Example 25 The same procedure as in Example 25 was carried out except that 4-amino-2,3-dichloro-phenol (purchased from TCI) was used in place of 4-amino-3-chlorophenol hydrochloride in Step 1 of Example 25 to give 4 - ⁇ 4-[3-(5-tert-Butyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-2,3-dichloro-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinolin-6- Formamide.
  • 4-amino-2,3-dichloro-phenol purchased from TCI
  • Example 25 The same procedure as in Example 25 except that 4-amino-2,3-dichloro-phenol (purchased from TCI) was used in place of 4-amino-3-chlorophenol hydrochloride in Step 1 of Example 25; -tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-ylamine (prepared in Step 1 of Example 26) in place of 5-tert-butyl-2H-pyrazol-3-yl in Step 3 of Example 25. Amine to give 4- ⁇ 4-[3-(5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-2,3-dichloro-phenoxy ⁇ -7 - methoxyquinoline-6-carboxylic acid amide.
  • the product obtained in the step 1 was obtained by heating 4-methyl-2-methoxy-benzoic acid methyl ester (1.0 g, 3.50 mmol) in 30 ml of aqueous ammonia under nitrogen atmosphere to 100 ° C for 8 hours.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, and slowly poured into water (80 ml), the pH was adjusted to about 2 with 2N diluted hydrochloric acid, filtered, and the filter cake was washed with water, and the obtained solid was dried by air (60 ° C) to obtain 700 mg of solid 2 , 4-Dichloro-7-methoxy-quinoline-6-carboxylic acid.
  • Step 6 Preparation of (5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-carbamic acid phenyl ester
  • Step 7 4- ⁇ 4-[3-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-3-chloro-phenoxy ⁇ -2-chloro- Preparation of 7-methoxyquinoline-6-carboxylic acid amide
  • Step 5 4-(4-Amino-3-chloro-phenoxy)-2-chloro-7-methoxy-quinoline-6-carboxamide (70 mg, 0.19 mmol) obtained in Step 5, obtained in Step 6 ( 5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-carbamic acid phenyl ester (76 mg, 0.28 mmol) and triethylamine (56 mg, 0.56 mmol) were dissolved in 10 ml of THF and added to reflux. The reaction was overnight.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified mjjjjjjjj Benzyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-3-chloro-phenoxy ⁇ -2-chloro-7-methoxyquinoline-6-carboxylic acid amide.
  • Example 25 The same procedure as in Example 25 was carried out except that 5-isopropyl-2H-pyrazol-3-ylamine (purchased from TCI) was used instead of 5-tert-butyl-2H-pyrazole in Step 3 of Example 25. 3-ylamine gives 4- ⁇ 3-chloro-4-[3-(5-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinoline -6-carboxamide
  • Example 25 The same procedure as in Example 25 was carried out except that 5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-ylamine (purchased from TCI) was used instead of 5-tert-butyl-2H-pyrazole in Step 3 of Example 25. 3-Amine gives 4- ⁇ 3-chloro-4-[3-(5-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinoline -6-carboxamide.
  • Methyl 4-chloro-7-methoxy-quinoline-6-carboxylate (prepared in Step 3 of Example 14) (8.0 g, 0.0361 mol) was dissolved in 80 mL dichloromethane (three-necked flask), nitrogen ( The air was ventilated three times), and the temperature was lowered to -15 ° C to -20 ° C, and a solution of boron tribromide in dichloromethane (65 ml, 1.66 mol/L) was added dropwise to the syringe. After the drop, the reaction was carried out for 30 min at low temperature. The reaction was completed by TLC, and the reaction mixture was slowly added dropwise at a low temperature.
  • reaction mixture was poured into water slowly, and the mixture was adjusted to pH neutral with saturated aqueous sodium hydrogencarbonate and extracted with dichloromethane (100ml ⁇ 3).
  • the organic phase was washed with saturated NaCl solution; the yellow solid was added to 150 ml of ethyl acetate and stirred at room temperature for 3 min, filtered again, organic phase (ethyl acetate) and extracted organic phase (dichloromethane) Dryed over sodium sulfate, filtered, and then evaporated.
  • Step 2 Preparation of methyl 4-chloro-7-(2-methoxy-ethoxy)-quinoline-6-carboxylate
  • Methyl 4-chloro-7-hydroxy-quinoline-6-carboxylate (prepared in Step 1) (1.72 g, 7.24 mmol), bromoethyl methyl ether (from Shanghai Dari) (2.01 g, 14.5 mmol) Potassium carbonate (4.0 g, 29.0 mmol) in 30 ml of DMF was heated to 80 ° C for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, then poured into water, EtOAc (EtOAc) Methyl 4-chloro-7-(2-methoxy-ethoxy)-quinoline-6-carboxylate.
  • Methyl 4-chloro-7-(2-methoxy-ethoxy)-quinoline-6-carboxylate (prepared in Step 2) (500 mg, 1.78 mmol), heated to 50 The reaction was carried out at ° C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, and poured into water, EtOAc (EtOAc (EtOAc) 4-Chloro-7-(2-methoxy-ethoxy)-quinoline-6-carboxamide.
  • 4-Amino-3-chlorophenol hydrochloride (223 mg, 1.24 mmol) and sodium hydroxide (99 mg, 2.50 mmol) were stirred in 10 mL EtOAc.
  • 4-Chloro-7-(2-methoxy-ethoxy)-quinoline-6-carboxamide (240 mg, 0.823 mmol) (prepared in step 3) was added and the mixture was heated to 100 ° C for 1 hour. After cooling the reaction mixture to room temperature, it was slowly poured into water, stirred at room temperature for 10 min, filtered, and the filter cake was washed with water and dried by air (60 ° C) to obtain 280 mg of 4-(4-amino-3-chloro-phenoxy) as a solid.
  • - 7-(2-Methoxy-ethoxy)-quinoline-6-carboxamide 4-(4-amino-3-chloro-phenoxy) as a solid.
  • Step 5 phenyl ⁇ 4-[6-carbamoyl-7-(2-methoxy-ethoxy)-quinolin-4-yloxy]-2-chloro-phenyl ⁇ -carbamic acid preparation
  • Step 6 4- ⁇ 4-[3-(5-tert-Butyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-3-chloro-phenoxy ⁇ -7-(2-methoxy- Preparation of ethoxy)-quinoline-6-carboxylic acid amide
  • Example 42 In the same manner as in the production of Example 42, except that iodoisopropane (purchased from TCI) was used instead of the bromoethyl methyl ether in the second step of Example 42 to give 4- ⁇ 4-[3-(5-tert-butyl) 2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-3-chloro-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinoline-6-carboxylic acid methylamide.
  • iodoisopropane purchased from TCI
  • Step 2 Preparation of [2-chloro-4-(7-methoxy-6-methylcarbamoyl-quinolin-4-yloxy)-phenyl]-carbamic acid phenyl ester
  • Step 3 4- ⁇ 4-[3-(5-tert-Butyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-3-chloro-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinoline-6 -Preparation of carboxylic acid methyl amide
  • Example 45 The same procedure as in the preparation of Example 45 except that 5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-ylamine (prepared in Step 1 of Example 26) was used instead of 5- in Step 3 of Example 45.
  • tert-Butyl-2H-pyrazol-3-ylamine gives 4- ⁇ 4-[3-(5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-3 -Chloro-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinoline-6-carboxylic acid methylamide.
  • Example 45 In the same manner as in the preparation of Example 45, except that 4-amino-3-chlorophenol was replaced by 4-amino-3-methylphenol in Step 1 of Example 45, 4- ⁇ 4-[3-( 5-tert-Butyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-3-methyl-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinoline-6-carboxylic acid methylamide.
  • Example 45 The same procedure as in Example 45 except that 4-amino-3-methylphenol was used in place of 4-amino-3-chlorophenol hydrochloride in Step 1 of Example 45; 5-tert-butyl-2-methyl Substituting 2H-pyrazol-3-ylamine (prepared in Step 1 of Example 26) in place of 5-tert-butyl-2H-pyrazol-3-ylamine in Step 3 of Example 45 to give 4- ⁇ 4- [3-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-3-methyl-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinolin-6-carboxylate Acid methyl amide.
  • Example 45 The same procedure as in Example 45 was carried out except that 4-amino-3-trifluoromethylphenol (purchased from TCI) was used in place of 4-amino-3-chlorophenol hydrochloride in Step 1 of Example 45 to give 4- ⁇ 4-[3-(5-tert-Butyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-3-trifluoromethyl-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinolin-6-carboxylate Acid methyl amide.
  • 4-amino-3-trifluoromethylphenol purchased from TCI
  • Example 45 The same procedure as in Example 45 was carried out except that 4-amino-3-methylphenol (purchased from TCI) was used instead of 4-amino-3-chlorophenol hydrochloride in Step 1 of Example 45 to give 4- ⁇ 4 -[3-(5-tert-butyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-2-methyl-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinoline-6-carboxylic acid methylamide .
  • 4-amino-3-methylphenol purchased from TCI
  • Example 45 The same procedure as in Example 45 except that 4-amino-2-methylphenol (purchased from TCI) was used in place of 4-amino-3-chlorophenol hydrochloride in Step 1 of Example 45; Substituting benzyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-ylamine (prepared in Step 1 of Example 26) in place of 5-tert-butyl-2H-pyrazol-3-ylamine in Step 3 of Example 45 4- ⁇ 4-[3-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-2-methyl-phenoxy ⁇ -7-methoxyquin Porphyrin-6-carboxylic acid methyl amide.
  • 4-amino-2-methylphenol purchased from TCI
  • Example 45 The same procedure as in Example 45 was carried out except that 4-amino-2-chlorophenol (purchased from TCI) was used instead of 4-amino-3-chlorophenol hydrochloride in Step 1 of Example 45 to give 4- ⁇ 4- [3-(5-tert-Butyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-2-chloro-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinoline-6-carboxylic acid methylamide.
  • 4-amino-2-chlorophenol purchased from TCI
  • 4-amino-3-chlorophenol hydrochloride in Step 1 of Example 45 to give 4- ⁇ 4- [3-(5-tert-Butyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-2-chloro-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinoline-6-carboxylic acid methylamide.
  • Example 45 The same procedure as in Example 45 except that 4-amino-2-chlorophenol (purchased from TCI) was used in place of 4-amino-3-chlorophenol hydrochloride in Step 1 of Example 45; 5-tert-butyl group was used. 2-methyl-2H-pyrazol-3-ylamine (prepared in Step 1 of Example 26) was substituted for the 5-tert-butyl-2H-pyrazol-3-ylamine in Step 3 of Example 45 to give 4 - ⁇ 4-[3-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-2-chloro-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinoline- 6-carboxylic acid methyl amide.
  • Example 45 The same procedure as in Example 45 was carried out except that 4-amino-2,3-dichlorophenol (from TCI) was used instead of 4-amino-3-chlorophenol hydrochloride in Step 1 of Example 45 to give 4- ⁇ 4-[3-(5-tert-Butyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-2,3-dichloro-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinolin-6-carboxylate Acid methyl amide.
  • 4-amino-2,3-dichlorophenol from TCI
  • 4-amino-3-chlorophenol hydrochloride in Step 1 of Example 45 to give 4- ⁇ 4-[3-(5-tert-Butyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-2,3-dichloro-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinolin-6-carboxylate Acid methyl amide.
  • Example 45 The same procedure as in the preparation of Example 45 except that 4-amino-2,3-dichlorophenol (purchased from TCI) was used in place of 4-amino-3-chlorophenol hydrochloride in Step 1 of Example 45; tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-ylamine (prepared in Step 1 of Example 26) in place of 5-tert-butyl-2H-pyrazol-3-ylamine in Step 3 of Example 45 , 4- ⁇ 4-[3-(5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-2,3-dichloro-phenoxy ⁇ -7- Methoxyquinoline-6-carboxylic acid formamide.
  • 4-amino-2,3-dichlorophenol purchased from TCI
  • Methyl 4-chloro-7-(2-methoxy-ethoxy)-quinoline-6-carboxylate (prepared in Step 2 of Example 42) (500 mg, 1.78 mmol) in 20 mL of aqueous methylamine The reaction was heated to 50 ° C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature, and poured into water, EtOAc (EtOAc (EtOAc) 4-Chloro-7-(2-methoxy-ethoxy)-quinoline-6-carboxylic acid formamide.
  • Step 4 4- ⁇ 4-[3-(5-tert-Butyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-3-chloro-phenoxy ⁇ -7-(2-methoxy- Preparation of ethoxy)-quinoline-6-carboxylic acid formamide
  • Example 58 The same procedure as in Example 58 except that 5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-ylamine was used in place of 5-tert-butyl-2H-pyridin-3 in Step 4 of Example 58 - a base amine to give 4- ⁇ 4-[3-(5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-3-chloro-phenoxy ⁇ -7- (2-Methoxy-ethoxy)-quinoline-6-carboxylic acid methylamide.
  • Step 1 Preparation of 4-(4-amino-2,3-dichloro-phenoxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-quinoline-6-carboxylic acid methylamide
  • Step 2 4- ⁇ 4-[3-(5-tert-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-2,3-dichloro-phenoxy ⁇ -7
  • Example 45 The same procedure as in the preparation of Example 45 except that 4-chloro-7-methoxy-quinoline-6-carboxylic acid diethylamide (prepared in Step 3 of Example 16) was used instead of 4- in Step 1 of Example 45.
  • Chloro-7-methoxy-quinoline-6-carboxylic acid methylamine gives 4- ⁇ 4-[3-(5-tert-butyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-3-chloro -Phenoxy ⁇ -7-methoxyquinoline-6-carboxylic acid diethylamide.
  • Example 45 The same procedure as in Example 45 except that 4-chloro-7-methoxy-quinoline-6-carboxylic acid (2-methoxy-ethyl)-amide (prepared in Example 17) was used instead of Example 45.
  • 4-Chloro-7-methoxy-quinoline-6-carboxylic acid methylamine in Step 1 gives 4- ⁇ 4-[3-(5-tert-butyl-2H-pyrazol-3-yl)-urea 3-chloro-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinoline-6-carboxylic acid (2-methoxy-ethyl)-amide.
  • Step 2 Preparation of [2-chloro-4-(7-methoxy-6-nitro-quinolin-4-yloxy)-phenyl]-carbamic acid tert-butyl ester
  • Step 3 Preparation of [4-(6-Amino-7-methoxy-quinolin-4-yloxy)-2-chloro-phenyl]-carbamic acid tert-butyl ester
  • Step 4 Preparation of [4-(6-acetylamino-7-methoxy-quinolin-4-yloxy)-2-chloro-phenyl]-carbamic acid tert-butyl ester
  • Step 6 Preparation of [4-(6-acetylamino-7-methoxy-quinolin-4-yloxy)-2-chloro-phenyl]-carbamic acid phenyl ester
  • N-[4-(4-Amino-3-chloro-phenoxy)-7-methoxy-quinolin-6-yl]-acetamide (320 mg, 0.90 mmol) obtained in Step 5 and pyridine (213 mg) , 2.70 mmol) was dissolved in THF (20 mL). Potassium carbonate (138 mg, 1 mmol) was added thereto at room temperature, and the mixture was cooled to 0 to 5 ° C in an ice bath, and phenyl chloroformate (211 mg, 1.35 mmol) (diluted in 2 ml of THF) was added dropwise, and the mixture was allowed to react at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into EtOAc (EtOAc)EtOAc.
  • Step 7 N-(4- ⁇ 4-[3-(5-tert-butyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-3-chloro-phenoxy ⁇ -7-methoxyquin Preparation of porphyrin-6-yl)-acetamide
  • Step 4 Preparation of N-[4-(4-Amino-3-chloro-phenoxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-quinolin-6-yl]-acetamide
  • Step 5 phenyl ⁇ 4-[6-acetylamino-7-(2-methoxy-ethoxy)-quinolin-4-yloxy]-2-chloro-phenyl ⁇ -carbamic acid preparation
  • Step 6 N-[4- ⁇ 4-[3-(5-tert-butyl-2H-pyrazol-3-yl)-ureido]-3-chloro-phenoxy ⁇ -7-(2-A Preparation of oxy-ethoxy)-quinolin-6-yl]-acetamide
  • Step 1 Preparation of (4-benzimidazol-1-yl-phenyl)-carbamic acid phenyl ester 4-chloro-7-methoxy-quinoline-6-carboxylic acid amide
  • Example 25 Same as the preparation method of Example 25 except that N-(4-chloro-3-cyano-7-ethoxy-quinolin-6-yl)-acetamide (outsourced) was used instead of Example 25, Step 1.
  • 4-Chloro-7-methoxy-quinoline-6-carboxylic acid amide to give N-(4- ⁇ 4-[3-(5-tert-butyl-2H-pyrazol-3-yl)-urea 3-chloro-phenoxy ⁇ -3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl)acetamide.
  • Step 1 3- ⁇ 3-[4-(6-carbamoyl-7-methoxy-quinolin-4-yloxy)-2-chloro-phenyl]-ureido ⁇ -pyrrolidine-1 -Preparation of tert-butyl formate
  • reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (100 ml), filtered, and then filtered and evaporated to dryness (60 ° C) to give 4-[3-chloro-4-(3-pyrrolidin-3- Alkyl-ureido)-phenoxy]-7-methoxy-quinoline-6-carboxamide.
  • Step 3 4- ⁇ 3-Chloro-4-[3-(1-propionyl-pyrrolidin-3-yl)-ureido]-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinoline-6-carboxamide
  • Example 69 The same procedure as in Example 69 was carried out except that acryloyl chloride was used in place of propionyl chloride in Step 3 of Example 69 to give 4- ⁇ 4-[3-(1-acryloylpyrrolidin-3-yl)-ureido]- 3-Chloro-phenoxy ⁇ -7-methoxyquinolin-6-carboxamide.
  • Step 4 4-[2,3-Dichloro-4-(3- ⁇ 6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl ⁇ - Preparation of ureido)-phenoxy]-6-methoxy-quinoline-6-carboxylic acid amide
  • Step 1 ⁇ 2,3-Dichloro-4-[7-(2-methoxy-ethoxy)-6-methylcarbamoyl-quinolin-4-yloxy]-phenyl ⁇ - Preparation of phenyl carbamate
  • Step 2 4- ⁇ 2,3-Dichloro-4-[(4-methyl-piperazin-1-carbonyl)-amino]-phenoxy ⁇ -7-(2-methoxy-ethoxy Preparation of -quinoline-6-carboxylic acid formamide
  • Example 75 The same procedure as in Example 75 was carried out except that pyrrolidine (purchased from Shanghai Darui) was used in place of 1-methyl-piperazine in Step 2 of Example 75 to give 4- ⁇ 2,3-dichloro-4-[ (Pyrrolidin-1-carbonyl)-amino]-phenoxy ⁇ -7-(2-methoxy-ethoxy)-quinoline-6-carboxylic acid formamide.
  • Step 1 Preparation of (2-chloro-4-nitro-phenyl)-carbamic acid tert-butyl ester
  • Step 2 Preparation of (4-amino-2-chloro-phenyl)-carbamic acid tert-butyl ester
  • Step 3 Preparation of [4-(6-carbamoyl-7-methoxy-quinolin-4-ylamino)-2-chloro-phenyl]-carbamic acid tert-butyl ester
  • Step 5 4- ⁇ 4-[3-(5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-ureido]-3-chlorophenylamino ⁇ -7-methoxyquinoline-6-A Preparation of amide
  • the product obtained in the step 1 was 2-benzyloxy-4-nitro-benzonitrile (7 g, 0.0276 mol), reduced iron powder (7.7 g, 0.138 mol), ammonium chloride (11.8 g, 0.220 mol) in ethanol ( Heat to 70 ° C in 80 ml) / water (20 ml) and react for 1 h.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, and poured into aq. EtOAc (EtOAc (EtOAc) Concentrate under reduced pressure.

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Abstract

本发明涉及一种喹啉类化合物、其制备方法及其医药用途。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的喹啉类化合物、其制备方法，以及其作为多种蛋白激酶抑制剂的用途，特别是在预防和/或治疗癌症中的用途，其中，通式(I)中各基团的定义与说明书中的定义相同。

Description

喹啉类化合物、其制备方法及其医药用途 技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种新型的喹啉类化合物、其制备方法及含有其的药物组合物，以及其作为多蛋白激酶抑制剂的用途，和在预防和/或治疗癌症中的用途。
背景技术
肿瘤包括白血病是导致人类临床死亡的重大疾病之一，每年全球有数百万病人死于癌症。恶性肿瘤如肺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、肠癌、卵巢癌、***、食管癌、鼻咽癌、白血病和恶性淋巴瘤等死亡率极高。尽管癌症的遗传筛查、分子诊断和精准医疗提高了对癌症病人的临床早期发现、正确诊断和治疗效果，但至今为止多数癌症特别是晚期、难治、复发和耐药性恶性肿瘤仍没有有效的方法与药物可完全根除或治愈，临床上急需特异性好、活性高、毒性小、无耐药性产生的优质抗癌药物。
癌症的发生、发展、转移、恶化、复发及耐药性产生与许多因素有关。其中正常细胞内分子信号传导途径的异常是导致细胞转化与癌化的重要因素之一，特别是由跨膜受体介导的蛋白激酶多功能信号传导途径。蛋白激酶是细胞生长、发育、分化、代谢、老化与凋亡等重要生理功能的必须酶类，许多蛋白激酶的异常可直接导致临床上不同类型的疾病例如癌症、炎症、免疫***、神经***以及心脑血管类疾病。酪氨酸(Tyr)蛋白激酶和丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶是两种被广泛深入研究和应用的激酶，人们经过几十年的不懈努力，许多酪氨酸蛋白激酶(例如EGFR、HER2/3/4、VEGFR、PDGFR、Met、IGF-1R、FGFR、CSF-1R、Trk受体、Ephrin受体、TAM受体、Tie-2、FLT-3、RET、ALK、BCR-ABL、JAKs、SRC、FAK、BTK、SYK和BLK等)和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(如PI3K、ATM/ATR、Akt、mTOR、极光激酶、Ras、Raf、MAPKs、GSK3、AMPK、PIM和CDKs等)已被鉴定为临床不同疾病的靶蛋白分子。其中一些蛋白激酶抑制剂已成功的应用于临床，并且呈现出良好的治疗效果。
成纤维生长因子受体(FGFR)是一类跨膜受体蛋白，为酪氨酸蛋白激酶。该激酶家族主要由FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4组成。成纤维生长因子(配体)与相应的FGFRs(受体)结合，激活细胞内重要的FGFRs/RAS/MAPK和FGFRs/PI3K/AKT信号传导途径,控制与调节细胞的诸多生理功能。基础研究与临床基因组大数据显示FGFR1-4基因的异常(例如点突变、扩增、过表达和重排等)都可直接导致细胞转化和癌症发生，同时这些基因的异常又和癌细胞的增殖、存活、转移、侵润、肿瘤新血管形成、复发以及耐药性密切相关。在临床癌症病人中，FGFR信号传导途径异常主要表现在以下方面：(i)基因扩增或过表达；(ii) FGFR突变产生配体非依赖性激活或降低对配体结合依赖性的激活；(iii)易位形成FGFR-融合蛋白，产生配体非依赖性激活；(iv)FGFR亚型之间选择性剪接，改变和增加刺激肿瘤细胞生长配体FGF的选择；(v)上调FGF在癌症或基质细胞中的表达，增强从细胞外基质释放FGF，导致旁分泌/自分泌激活途径。FGFR1-4基因异常程度(如过表达、扩增、点突变、***和重排等)和癌症种类有关，存在一定的差异(Dienstmann R等人,Ann Oncol.2014，25:552-63)。Helsten T等人利用新一代测序技术分析4583不同肿瘤样本发现7.1％的癌症具有FGFR畸变，其中66％为基因扩增，26％是突变，8％为重排。这些畸变中，FGFR1占3.5％，FGFR2占1.5％左右，FGFR3占2.0％和0.5％为FGFR4。同样的在不同癌症类型中，FGFR1-4畸变发生率存在明显的差异如尿路上皮癌(32％)、乳腺癌(18％)、子宫内膜癌(≥13％)、鳞状肺癌(≤13％)、卵巢癌(≤9％)、胆管癌(7％)、胶质瘤(7.6％)、胃癌/食管胃结合部腺癌(6.7％)、非小细胞肺癌(5.2％)、胰腺癌(4.7％)、肾细胞癌(4.6％)、头颈鳞状细胞癌(4.6％)、结肠直肠癌(4.4％)、肉瘤(4.0％)、神经内分泌(3.7％)、黑色素瘤(1.5％)、淋巴肉瘤(1.3％)。
在不同类型的肿瘤中，FGFR1-4基因突变常常发生于FGFR蛋白分子的胞外/跨膜结构域和胞内激酶结构域。例如FGFR1胞外/跨膜结构域的突变P252T(肺癌)，P252S(黑色素瘤)；在子宫内膜癌中可检测到FGFR2D101Y、S252W、P253R、A314D、A315T、S373C和Y376C突变；在膀胱癌中，可检测到FGFR3R248C、S249C、G370C、S371C、Y373C、G380R和A391E的突变；在乳腺癌中可检测到FGFR4Y367C和G338R的突变。这些跨膜结构域的突变能够使FGFRs二聚体化，成为配体非依赖性的组成型激活体。Thussbas CU等人，J Clin Oncol.(2006)10；24(23):3747-55；laganathan VK等人，Nature.(2015)528:570-4)。FGFRs激酶结构域突变(例如FGFR1的N549K或K659E，FGFR2 N550K或K660E/M/N，FGFR3 N540S/K或K650M/N/Q/T以及FGFR4 N535D/K或V550E/L)往往直接增强激酶活性，变为配体非依赖性组成型激活体以及产生耐药性。除了上述FGFRs基因扩增/过表达或基因突变外，基因易位所形成的融合蛋白(如BCR-FGFR1、CNTRL-FGFR1、CUX1-FGFR1、FGFR1OP-FGFR1、FGFR1OP2-FGFR1、LRRFIP1-FGFR1、MYO18A-FGFR1、RANBP2-FGFR1、TPR-FGFR1、TRIM24-FGFR1、ZMYM2-FGFR1和ETV6-FGFR3非受体型FGFR激酶融合体以及FGFR1-TACC1、FGFR2-AFF3、FGFR2-BICC1、FGFR2-CASP7、FGFR2-CCAR2、FGFR2-CCDC6、FGFR2-CIT、FGFR2-OFD1、FGFR2-PPHLN1、FGFR3-BAIAP2L1、FGFR3-JAKMIP1和FGFR3-TACC3 C末端改变的跨膜型FGFR融合体)同样发生在不同的癌症病人中，特别是在骨髓增殖性肿瘤中。
在肿瘤的临床治疗过程中，越来越多的数据发现FGFR信号传导途径的激活与许多抗癌药物耐药性的产生紧密相关。例如临床应用的MEK抑制剂曲美替尼(Trametinib)因FGFR1介导的信号传导途径代偿性反应激活，导致信号反弹，产 生适应性药物耐性，当曲美替尼和FGFR1抑制剂联合应用时能够增强曲美替尼的抗肿瘤活性(Manchado E等人，Nature.2016；534(7609):647-51)。Bertotti A等人报道靶向治疗结肠直肠癌的表皮生长因子受体(EGFR)单抗(西妥昔单抗和帕尼单抗)的原发性和继发性药物耐性除了与KRAS、ERBB2、EGFR、PDGFRA和MAP2K1基因突变关联外，FGFR1基因扩增也是在这种临床治疗中耐药性产生的潜在机制之一(Bertotti A等人,Nature.2015；526:263–267)。这些数据表明FGFRs和癌症紧密相关，抑制FGFRs可能是治疗多种类型肿瘤包括克服耐药性的重要选择(Helsten T等人,Clin Cancer Res.2016，22：259-67)。尽管一些不同的FGFR抑制剂(广谱或选择性，如BGJ398、AZD4547、Ponatinib、JNJ-42756493和Lenvatinib等)正这临床实验的不同阶段，但新的优质FGFR小分子抑制剂特别是能够有效靶向于FGFR信号传导途径或相关信号传导途径的药物临床急需。
III型受体酪氨酸激酶是由FMS样酪氨酸激酶3(FMS-Like Tyrosine Kinase 3,FLT3)，集落刺激因子1受体CSF1R、血小板衍生生长因子受体PDGFRα/β和干细胞因子受体KIT组成的一个家族，其蛋白激酶结构域氨基酸具有较高程度的相似性。在正常生长发育生理环境下，这些基因的表达主要集中在脑、肝、胎盘、生殖腺体和造血细胞的早期发育中，具有重要的生理功能。当这些基因发生畸变时，可直接引起细胞癌化，同时与癌细胞的发生、发展、侵袭、转移、恶化、复发及耐药性产生相关联。例如，大约30％的急性髓系白血病(AML)患者发生FLT3内部串联重复(ITD，19-28％)和酪氨酸激酶域(TKD，5-10％)突变；中等或高危险骨髓增生异常综合征(MDS)病人中，FLT3突变率为2％；APL病人中，FLT3突变率小于5％；在ALL中的发生率小于1％，且主要见于双表型的ALL病例。FLT3突变(如FLT3-ITD或FLT3-ITD/TKD双突变)均能引起FLT3蛋白自身磷酸化，导致FLT3配体非依赖性持续酶活性激活及其下游信号传导的异常，从而起到促进增殖和抑制凋亡的作用。同样,在恶性肿瘤细胞如胶质瘤，卡波西氏肉瘤，***癌和胰腺癌等中，可检测到PDGFs和PDGFRα/β持续高水平的表达及基因突变。
磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)信号途径调节许多基本的生物过程如细胞周期,细胞增殖,存活和迁移等。I类PI3K是由催化亚基(p110)和调节亚基(p85)组成的异二聚体,与激活受体酪氨酸激酶(RTK)，G蛋白偶联受体或激活的RAS一起在细胞信号传导中发挥重要的作用。在许多类型肿瘤中，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/AKT/mTOR信号传导途径被异常的激活，特别是PI3K催化亚基α(PIK3CA)呈现高频率的突变(如H1047R和E545K等位基因突变)，是临床肿瘤病人中最为常见的高发突变基因之一(Millis SZ等人,JAMA Oncol.2016；2:1565-1573；Vanhaesebroeck B等人,Nat Rev Mol Cell Biol.2010；11(5):329-41)。许多研究发现靶向抑制PI3KCA可有效的抑制肿瘤细胞体外培养和动物体内肿瘤的生长,是一个优质和理想的靶向蛋白分子。尽管一些PI3Ks，mTOR或AKT以及双重PI3K/ mTOR抑制剂已应用于癌症的临床治疗如Everolimus和PI3KCD抑制剂Idelalisib。本发明人在研究开发新一代多蛋白激酶抑制剂的过程中,意外的发现本发明化合物不但能够有效的抑制具有FGFRs、FLT3-ITD、BCR-ABL、KIT和PDGFR a/β癌基因异常表达的肿瘤细胞体外增殖，同时可抑制具有PI3KCA基因扩增/高表达或突变的癌细胞生长，特别是多个癌基因共同存在的肿瘤细胞的生长抑制包括耐药性细胞。
发明内容
本发明的目的是提供特异性好、活性高、毒性低的多蛋白激酶小分子化合物抑制剂。
首先，本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，
Figure PCTCN2018075392-appb-000001
其中：
A选自NR 4、S和O；
W 1和W 2各自独立地选自N和CR 3；
R 1选自氢和OR 10；
R 10选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-R uOR x、-R uN(R y)(R z)、-R uS(O) nN(R y)(R z)和-R uS(O) nR x，所述烷基、烯基、炔基和环烷基各自独立地任选被选自卤素、氰基、羟基、氨基和烷基的一个或多个基团取代；
R 2选自Q基团和如下结构：
Figure PCTCN2018075392-appb-000002
R 0相同或不同，且各自独立地选自氢、烷基、环烷基、烯基和炔基，所述烷基任选被烷氧基取代；
R 3和R 8各自独立地选自卤素、-N(R y)(R z)和Q基团；
R 4选自氢、烷基、烷氧基和环烷基；
R 6选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、-OR uOR x、-OR uN(R y)(R z)和-N(R y)(R z)；
R 7选自氢、卤素、烷基和氰基；
R 9选自氢、卤素、烷基和卤代烷基；
R 5选自氢、烷基、烷氧基和环烷基；且G选自不为噻唑基和咪唑基的杂芳基和杂环基，所述杂芳基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氨基、酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和
Figure PCTCN2018075392-appb-000003
的一个或多个基团所取代，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-N(R y)(R z)、环烷基、杂环基、酯基和氰基的一个或多个基团所取代；或者
R 5、G与它们相连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团所取代，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、酯基和氰基的一个或多个基团所取代；
Ar为任选被一个或多个R 0取代的芳基；
Het为任选被一个或多个R 0取代的杂环基；
R u选自一个键、亚烷基、亚烯基和亚炔基；
R x选自氢、烷基、环烷基、羟烷基、卤代烷基、烯基和炔基；或者，
-R uOR x一起形成含氧的3-7元杂环，所述杂环任选被选自卤素、卤代烷基、烷基、芳基、烯基和炔基的一个或多个基团所取代；
R y和R z各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷氧基和卤代烷基；或者，
R y和R z与它们相连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基各自独立地任选被选自卤素、卤代烷基、烷基、芳基、酰基、烯基和炔基的一个或多个基团所取代，其中所述烷基任选被一个或多个烷氧基或环烷基取代；
Q选自氢、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、芳基、杂环基和杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和杂芳基各自独立地任选被选自羟基、卤素和烷基的一个或多个基团所取代；
n为0、1或2。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，其中，W 1和W 2各自独立地选自N和CR 3，R 3选自氢、烷基和卤素。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，
其中，A选自NH和O。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，其中，R 2选自Q基团或者如下结构：
Figure PCTCN2018075392-appb-000004
Q选自氢、氰基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷氧基、C 3-C 7环烷基、C 5-C 7芳基、5至7元杂环基和5至7元杂芳基，
优选地，R 2选自氢、氰基、硝基、C 1-C 6烷氧基和如下结构：
Figure PCTCN2018075392-appb-000005
R 0如上面通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，其中，R 3和R 8各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基和-N(R y)(R z)，
优选地，R 3和R 8各自独立地选自氢、卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基和-N(R y)(R z)，R y和R z如上面通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，其中，R 4选自氢、烷基和烷氧基，
优选地，R 4选自氢和烷基。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，其中，R 6选自氢、卤素、烷基和烷氧基，
优选地，R 6选自氢和卤素。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，其中，R 7选自氢和氰基，
优选地，R 7为氢。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，其中，R 1为OR 10，
R 10选自氢、C 1-C 6烷基、-R uOR x和-R uN(R y)(R z)，
R u为C 1-C 6亚烷基，
R x选自氢、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羟烷基和C 1-C 6卤代烷基，
R y和R z各自独立地选自氢、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷基、卤代C 1-C 6烷氧基和C 3-C 7环烷基；或者，
R y和R z与它们相连接的氮原子一起形成5～7元杂环基或5～7元杂芳基，优 选吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基，所述5～7元杂环基或5～7元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、酰基、C 1-C 6烷基和C 1-C 6卤代烷基、C 6-C 10芳基的一个或多个基团所取代，其中所述C 1-C 6烷基任选被一个或多个C 1-C 6烷氧基或C 3-C 7环烷基取代。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，
其中：
R 5选自氢和烷基；且G选自不为噻唑基和咪唑基的5至7元杂芳基和5至7元杂环基，优选
Figure PCTCN2018075392-appb-000006
所述5至7元杂芳基和5至7元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、羟基、氨基、酰基、C 3-C 7环烷基、5～7元杂环基、C 5-C 7芳基和5～7元杂芳基的一个或多个基团所取代，其中所述酰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7环烷基、5～7元杂环基、C 5-C 7芳基和5～7元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、C 2-C 6烯基、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷基、-N(R y)(R z)、卤代C 1-C 6烷氧基、5～7元杂环基、酯基和氰基的一个或多个基团所取代；或者，
R 5、G与它们相连接的氮原子一起形成5-7元杂环基或5-7元杂芳基，优选，吡咯基、吡唑基、咪唑基，所述5-7元杂环基或5-7元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、羟基、氨基、C 3-C 7环烷基、5～7元杂环基、C 5-C7芳基和5-7元杂芳基的一个或多个基团所取代；
R y和R z各自独立地选自氢、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基；或者，
R y和R z与它们相连接的氮原子一起形成5-7元杂环基或5-7元杂芳基，所述5-7元杂环基或5-7元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基的一个或多个基团所取代。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，
其中：
R 5选自氢和烷基；G选自如下吡唑基和异噁唑基：
Figure PCTCN2018075392-appb-000007
所述吡唑基和异噁唑基各自独立地任选被选自卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、羟基、氨基、酰基、C 3-C 7环烷基、5～7元杂环基、C 5-C 7芳基和5～7元杂芳基的一个或多个基团所取代，其中所述酰基、 C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7环烷基、5～7元杂环基、C 5-C 7芳基和5～7元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、C 2-C 6烯基、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷基、-N(R y)(R z)、卤代C 1-C 6烷氧基、5～7元杂环基、酯基和氰基的一个或多个基团所取代；或者，
R 5、G与它们相连接的氮原子一起形成5-7元杂环基或5-7元杂芳基，优选，吡咯基、吡唑基、咪唑基，所述5-7元杂环基或5-7元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、羟基、氨基、C 3-C 7环烷基、5～7元杂环基、C 5-C 7芳基和5～7元杂芳基的一个或多个基团所取代；
R y和R z各自独立地选自氢、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基；或者，
R y和R z与它们相连接的氮原子一起形成5-7元杂环基或5-7元杂芳基，所述5-7元杂环基或5-7元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基的一个或多个基团所取代。
根据本发明的通式(I)所示的化合物包括但不限于：
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{3-溴-4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-三氟甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-甲氧基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{2-溴-4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-2-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-2-氟-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-[4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-1-甲基-脲基]-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-甲基-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺；
4-{4-[3-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基 酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸二乙基酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[2-氯-4-(7-甲氧基-6-硝基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-脲；
1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[2-氯-4-(6-氰基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-脲；
N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-基)-乙酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-基)-丙酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-基)-丙烯酰胺；
环戊烷羧酸(4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-基)-酰胺；
4-{5-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-吡啶-2-基氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-乙基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(2-丙烯酰基-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-丙酰-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-环戊基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(2-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-三氟甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-2-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺；
4-{3-氯-4-[3-(5-异丙基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{3-氯-4-[3-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-羧酸酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-异丙氧基-喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-羧酸酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-环戊基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-三氟甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉 -6-羧酸甲基酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-羧酸甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-羧酸甲基酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-羧酸甲基酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸二乙基酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-基)-乙酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-基)-丙酰胺；
环戊烷羧酸(4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-基)-酰胺；
N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺；
1-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[2-氯-4-(6-氰基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-脲；
N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺；
4-{3-氯-4-[3-(1-丙酰基-吡咯烷-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-[2,3-二氯-4-(3-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-脲基)-苯氧基]-6-甲氧基-喹啉-6-甲酸酰胺；
4-{4-[(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-羰基)-氨基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺；
4-{4-[(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-羰基)-氨基]-3-甲氧基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{3-氯-4-[(4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸)-氨基]-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺；
4-{2,3-二氯-4-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酸甲酰胺；
4-{2,3-二氯-4-[(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酸甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯苯基氨基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-苯基氨基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯苯基氨基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-羟基-喹啉-6-甲酸酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)吡啶-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-喹啉-6-羧酸酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-喹啉-吡啶-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-{3-[4-(2-甲氧基-乙基)哌嗪-1-基]-丙氧基}-喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-6-甲酰胺；
7-[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯苯氧基}-喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-[3-(4-甲基-[1,4]-1-基)-丙氧基]-喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-[3-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-[3-(4-环己基甲基-哌嗪 -1-基)-丙氧基]-喹啉-6-甲酰胺；
7-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-羟基-喹啉-6-甲酸酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-(2-二甲基氨基-乙氧基)甲酸酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-丙氧基]-喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-氯-苯基氨基}-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-甲基-苯基氨基}-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-2-甲基-苯基氨基}-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-2-氯-苯基氨基}-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-氯-苯氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-基)-乙酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-氟-苯氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-基)-乙酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-甲基-苯氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-基)-乙酰胺；
N-(4-{5-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-吡啶-2-基氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-基)-乙酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-氯-苯氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-基)-丙烯酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-乙基-苯氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-异丙基-苯氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺；
4-{5-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-吡啶-2-基氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰 胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二甲基-苯氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二甲基-苯氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-羧酸酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-2-甲基-苯氧基}-7-甲氧基-羧酸酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-2-甲基-苯氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺；
1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[2-氯-4-(8-氟-喹啉-4-基氧基)-苯基]-脲；
1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[2-氯-4-(8-三氟甲基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-脲；
1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[2-氯-4-(2-三氟甲基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-脲；
N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺；
N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]乙酰胺；
N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2-环丙基甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]乙酰胺；
N-[4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(2-二甲基氨基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺；
N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2-哌啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺；
N-[4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺；
N-[4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺；
N-[4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-3-氯-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺；
N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺；
N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2-环丙基甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺；
N-[4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-3-氯-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺；
N-[4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(2-二甲基氨基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-3-氯-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺；
N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氟-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]乙酰胺；
N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(3-甲氧基-丙氧基)-喹啉-6-基]乙酰胺；
N-{4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-6-基}-乙酰胺；
N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-羟基-乙氧基)-喹啉-6-基]乙酰胺；
N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺；
N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-甲基-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]乙酰胺；
N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2-环丙基甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-氟-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺；
N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺；
N-[4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-2-氟-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺；
N-[4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-2-氯-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉6-羧酸酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-环戊基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-[3-(4-甲基-哌嗪哌啶-1-基)-丙氧基]-喹啉-6-甲酸酰胺；
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-环戊基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-6-甲酸酰胺；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药。
本发明另一方面涉及根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药的氘代化合物，其中通式(I)化合物中的一个或多个H原子独立地被D原子替代，其用于增加在体内的代谢稳定性，所述化合物包括但不限于：
Figure PCTCN2018075392-appb-000008
Figure PCTCN2018075392-appb-000009
本发明另一方面提供一种制备通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药的方法，其包括以下步骤：
Figure PCTCN2018075392-appb-000010
在适当的溶剂中，在碱存在下，使式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到通式(I)的化合物，
所述溶剂选自THF、乙腈、二氯甲烷和甲苯，
所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、DMAP和吡啶；
R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、A、W 1、W 2和G如上面通式(I)中所定义，优选地，R 5为氢。
本发明另一方面提供一种制备通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药的方法，其包括以下步骤：
Figure PCTCN2018075392-appb-000011
在溶剂中，在碱存在下，使式(IV)化合物与式(V)化合物反应，得到通式(I)的化合物，
所述溶剂选自THF、乙腈、二氯甲烷和甲苯，
所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、DMAP和吡啶；
R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、A、W 1、W 2和G如通式(I)中所定义，优选地，R 4为氢。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药作为活性成分，或根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的氘代化合物作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，或者根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的氘代化合物，或者含有其的药物组合物，在制备蛋白激酶抑制剂中的用途，优选地，蛋白激酶选自ABL1、AXL、EGFR、FGFR1-4、FLT3、 KIT、MERTK、PDGFRα/β、RET、ROS1、NTRK1-3、SRC蛋白激酶家族和PIK3CA。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，或者根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的氘代化合物，或者含有其的药物组合物，在制备用于预防和/或治疗癌症(特别是哺乳动物包括人中的癌症)中的药物的用途。所述癌症包括但不限于，肺癌、胃癌、肝癌、胆管癌、乳腺癌、鼻咽癌、胰腺癌、卵巢癌、***、子宫内膜癌、结肠直肠癌、胶质瘤、黑色素瘤、***癌、肾癌、食道癌、间皮瘤、头颈癌、膀胱癌、唾腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。
本发明进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，或者根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的氘代化合物，或者含有其的药物组合物，其用作药物。
本发明进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，或者根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的氘代化合物，或者含有其的药物组合物，其用作蛋白激酶抑制剂，优选地，蛋白激酶选自ABL1、AXL、EGFR、FGFR1-4、FLT3、KIT、MERTK、PDGFRα/β、RET、ROS1、NTRK1-3、SRC蛋白激酶家族和PIK3CA。
本发明进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，或者根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的氘代化合物，或者含有其的药物组合物，其用作预防和/或治疗癌症，特别是哺乳动物包括人中的癌症。所述癌症包括但不限于，肺癌、胃癌、肝癌、胆管癌、乳腺癌、鼻咽癌、胰腺癌、卵巢癌、***、子宫内膜癌、结肠直肠癌、胶质瘤、黑色素瘤、***癌、肾癌、食道癌、间皮瘤、头颈癌、膀胱癌、唾腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。
本发明进一步涉及一种抑制蛋白激酶的方法，其包括向需要其的患者施用抑制有效量的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，或者根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的氘代化合物，或者含有其的药物组合物，所述的蛋白激酶优选选自ABL1、AXL、EGFR、FGFR1-4、FLT3、KIT、MERTK、PDGFRα/β、RET、ROS1、NTRK1-3、SRC蛋白激酶家族和PIK3CA。
本发明进一步涉及一种预防和/或治疗治疗癌症，特别是哺乳动物包括人中的癌症的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，或者根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的氘代化合物，或者含有 其的药物组合物，所述癌症包括但不限于，肺癌、胃癌、肝癌、胆管癌、乳腺癌、鼻咽癌、胰腺癌、卵巢癌、***、子宫内膜癌、结肠直肠癌、胶质瘤、黑色素瘤、***癌、肾癌、食道癌、间皮瘤、头颈癌、膀胱癌、唾腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。
发明的详细说明
除非另有规定，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员的通常理解相同含义。所有专利、申请、公开的申请和其他出版物均以全部内容并入作为参考。倘若对于本文使用的术语有多个定义，除非另有说明，以本节中的为准。如果任何给定取代基的数量没有规定，则可以存在一个或多个取代基。例如“卤代烷基”可以含有一个或多个相同或不同的卤素。在本文的描述中，如果化学结构和化学名称彼此矛盾时，则是以其化学结构为准。当在本文使用时，对于任何保护基团、氨基酸和其他化合物的缩写，除非另有说明，以其常用的公认缩写表示，或根据IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature表示(参见，Biochem.1972,77:942-944)。
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。其包括碳数1～18、优选碳数1～10、更优选碳数1～6、甚至更优选碳数1～4的直链或支链烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基、正癸基等。本说明书中，“烷基”还包括碳数3～10、优选碳数3～8、更优选碳数4～6的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、十氢萘基、降冰片烷、金刚烷基。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基”指由碳和氢原子组成的含有至少一个双键的直链或支链的烃链基团，并通过单键或双键与分子的其余部分连接。优选具有2-10个碳原子，更优选具有2-6个碳原子，甚至更优选具有2-4个碳原子。非限制性实施例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“炔基”指由碳原子和氢原子组成的含有至少一个三键的直链或支链的烃 链基团，并通过单键或三键与分子的其余部分连接。优选具有2-10个碳原子，更优选具有2-6个碳原子，甚至更优选具有2-4个碳原子。非限制性实施例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子，最优选环烷基环包含3至7个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选杂环基环包含3至10个环原子，更优选杂环基环包含5至7个环原子。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氢呋喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。所述杂环基可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2018075392-appb-000012
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为5至10元，更优选5至7元，甚至更优选苯基和萘基，最优选苯基。芳基可以是完全芳香族的基团，例如苯基、萘基、蒽基、菲基 等。芳基也可以含有芳香环与非芳香环的组合，例如，茚、芴和苊等。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2018075392-appb-000013
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选5至7元，甚至更优选为5元或6元，例如噻二唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、***基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2018075392-appb-000014
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。非限定性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤代烷基”指其中一个或多个氢原子被卤素取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。非限定性实例包括氯甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟丙基、2-氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、1,3-二氟-2-甲基丙基、2,2-二氟环丙基、(三氟甲基)环丙基、4,4-二氟环己基和2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“氰基”指-CN。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氨基”指-NH 2。
术语“硝基”指-NO 2。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。
术语“羟烷氧基”指被羟基取代的烷氧基，其中烷氧基的定义如上所述。
术语“酰基”指-C(O)R，其中R指烷基、环烷基、烯基、炔基，其中烷基、环烷基、烯基、炔基的定义如上所述。非限定性实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、乙烯酰基、丙烯酰基。
术语“酰胺基”指-NHC(O)R，其中R指烷基、烯基、炔基，其中烷基、烯基、炔基的定义如上所述。非限定性实例包括甲酰胺基、乙酰氨基、丙酰胺基、丁酰胺基、戊酰胺基、己酰胺基、乙烯酰胺基、丙烯酰胺基。
术语“酯基”指-C(O)OR，其中R指烷基或环烷基，其中烷基、环烷基的定义如上所述。非限定性实例包括乙酯基、丙酯基、丁酯基、戊酯基、环丙酯基、环丁酯基、环戊酯基、环己酯基。
本说明书中的“任选取代”是指未取代或被一个或多个(例如2、3、4个)取代基取代。其中取代基选自下组：卤素原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、卤代芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷基氧基、杂环基烷氧基、卤代芳基烷基氧基、烷基氨基、烷基酰基、氰基、或杂环基等。这些取代基还可以进一步被取代。例如，作为取代基的烷基还任选被选自卤素原子、羟基、烷氧基、烷基氨基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、或卤代苯基中的一个或多个基团取代。作为取代基的杂环基还任选被选自卤素原子、烷基、烷氧基中的一个或多个基团取代。
术语“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明主要采用如下合成方案。
Figure PCTCN2018075392-appb-000015
Figure PCTCN2018075392-appb-000016
本发明化合物的第一种合成方案为，将本发明通式(I)化合物的结构如上划分为A部分和B部分，其中A部分为胺类中间体式(II)化合物，B部分为活泼酯中间体式(III)化合物。
Figure PCTCN2018075392-appb-000017
1、A部分胺类中间体式(II)化合物的合成方法如下方案1所示。
Figure PCTCN2018075392-appb-000018
中间体(II)由喹啉类中间体(VI)和中间体(VII)在适当的温度和pH条件下(碱)，在适当的溶剂中通过取代反应制备得到；所述碱可以为例如氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铯等，所述溶剂可以为例如DMSO、DMF、异丙醇、乙腈等。
喹啉类中间体(VI)主要通过以下两种方法合成：
方法1：
Figure PCTCN2018075392-appb-000019
中间体M1和M2，在适当的温度条件下，在适当的溶剂中反应得到中间产物M3；所述溶剂可以为例如乙醇、甲醇等。然后，中间产物M3在适当的溶剂中高温关环生成中间M4；所述溶剂可以为例如二苯醚-联苯共晶、二苯醚等。最后，中间体M5由中间体M4在适当的温度条件下，在适当的氯化试剂中通过氯代反应得到；所述氯化试剂可以为例如氯化亚砜、三氯氧磷等。
方法2：
Figure PCTCN2018075392-appb-000020
中间体M6和丙二酸于三氯氧磷中，在适当的温度条件下，关环反应得到中间产物M7；
2、B部分活泼酯中间体式(III)化合物的合成
1)吡唑类中间体的合成如下方案4所示，
Figure PCTCN2018075392-appb-000021
在适宜的温度与pH条件下，在适当的溶剂中，在酸催化下反应得到吡唑类中间体，所述溶剂可以为例如乙醇，所述酸可以为例如盐酸。
R选自：烷基、芳基和杂芳基，所述烷基、芳基和杂芳基如有取代基各自独立地任选被选自卤素、羟基和烷基的一个或多个基团取代。
2)其它异噁唑类中间体均可以商业获得。
3)活泼酯的合成方法
如果B部分中间体只有一个成脲位点，则将其制成活泼酯，如下方案5所示，
Figure PCTCN2018075392-appb-000022
在适宜的温度与pH条件下，在适当的溶剂中，在碱的催化下，使氯甲酸苯酯与相应的胺(中间体M8)反应，得到相应的活泼酯，其中所述溶剂可以为例如乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈、水等，所述碱可以为例如吡啶、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、氢氧化钠等。由于与氨基相连的基团各不相同，导致其活性不尽相同，因此反应时所选择的碱略有不同，本领域技术人员可以根据本领域普通技术知识进行常规选择。
如果B部分中间体有两个可成脲位点(-NH-和-NH 2-)，例如：
Figure PCTCN2018075392-appb-000023
则将A部分胺类中间体制成活泼酯。即成为本发明化合物的第二种合成方法，将本发明通式(I)化合物的结构划分为A部分和B部分，其中A部分为活泼酯中间体式(IV)化合物，B部分为胺类中间体式(V)化合物，如下方案6所示。
Figure PCTCN2018075392-appb-000024
其中，A部分活泼酯中间体式(IV)化合物的制备方法与如上B部分为活泼酯的制备方法相似。即为，在适宜的温度与pH条件下，在适当的溶剂中，在碱的催化下，将A部分的胺类中间体式(II)化合物与氯甲酸苯酯反应，得到A部分活泼酯中间体。
最后，如前所述，将中间体式(II)化合物与式(III)化合物，或者中间体式(IV)化合物与式(V)化合物，在适当的溶剂中，在碱存在下反应，得到通式(I)的化合物；所述溶剂优选THF、乙腈、二氯甲烷、甲苯，所述碱优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、DMAP、吡啶；
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、A、W 1、W 2和G如前面通式(I)中所定义。
本发明脲类化合物的合成方法。
本发明脲类化合物的合成方法主要采用活泼酯法，但不限于此方法。即将A部分的胺类中间体与B部分的活泼酯或将A部分的活泼酯与B部分的胺类中间体，在适宜的温度与pH条件下，在适当的溶剂例如四氢呋喃，乙腈中，在碱例如三乙胺、DMAP催化下，使活泼酯脱掉一分子苯酚得到相应的异氰酸酯中间体，再在碱的作用下和相应的胺反应，生成最终的脲类化合物。
本发明通式(I)所示的化合物，其前药应遵照前药设计原则，在生物体内正常生理状况下，能够通过酶解、水解、酸解或代谢降解，释放出原活性通式(I)所示的化合物。这里包括但不限于化合物上羟基基团的脂化(如形成磷酸脂和碳酸脂)、氨基基团和羧基基团的保护。前药设计参照(1)Karaman R，Prodrugs design based on inter-and intramolecular chemical processes.Chem Biol Drug Des.82(6):643-68，2013；(2)Rautio J等，Prodrugs:design and clinical applications.Nat Rev Drug Discov.7(3):255-70 2008；(3)Jampilek J，Prodrugs:pharmaceutical design and current perspectives.Curr Pharm Des.17(32):3480-1,2011；(4)Bundgaard H.Design of Progrugs.Elservier,1985。
本发明通式(I)所示的化合物在药学上可接受的盐，可以为酸加成盐或碱加成盐。酸可以为无机酸，包括但不限于：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸；或可以为有机酸，包括但不限于：柠檬酸、马来酸、草酸，甲酸、乙酸、丙酸、戊酸、乙醇酸、苯甲酸、富马酸、三氟乙酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、谷氨酸、天门冬氨 酸、水杨酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸、对苯磺酸。碱可以为无机碱，包括但不限于：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙；或可以为有机碱，包括但不限于：氢氧化铵、三乙胺、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺和其他羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、精氨酸或赖氨酸；或可以为碱金属盐，包括但不限于：锂、钾和钠盐；或可以为碱土金属盐，包括但不限于：钡、钙和镁盐；或可以为过渡金属盐，包括但不限于锌盐；或其他金属盐，包括但不限于：磷酸氢钠和磷酸氢二钠。
本发明另一方面将通式(I)所示的化合物或药学上可接受的盐或前药制备成临床上可使用的药用组合物。根据临床适应症，给药途径与方式，其药用制剂包括但不限于口服制剂如片剂、凝胶剂、软/硬胶囊、乳剂、分散性粉剂、颗粒剂、水/油悬乳剂；注射剂包括静脉注射剂、肌肉注射剂、腹腔注射剂、直肠给药栓剂、颅内注射剂，这些剂型可为水溶液也可为油类溶液；局部制剂包括霜剂、软膏剂、凝胶剂、水/油溶液以及包合物制剂；吸入剂型包括细粉、液体气溶胶以及适合于体内植入的各种剂型。
本发明的药物组合物可以根据需要加入药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。这些载体、稀释剂或赋形剂应符合药物制剂制备工艺规则，与活性成分相兼容。固体口服制剂的载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖、环糊精以及促进肠吸收分子载体维生素E-PEG1000。口服制剂可加入适当的着色剂、甜味剂、矫味剂及防腐剂。
本发明通式(I)所示的化合物或药学上可接受的盐或前药，按0.01-100mg/kg单位剂量给予温血动物。但如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行被、患者的饮食、给药时间、给药方式、***的速率、药物的组合等。因此，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式(I)化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
本发明通式(I)所示的化合物或药学上可接受的盐或前药，在上述癌症治疗中，可单独使用，或与临床上常规使用的放射疗法、化学疗法、免疫疗法、肿瘤疫苗、融瘤病毒、RNAi、癌症辅助治疗以及骨髓移植和干细胞移植的一个或多个方法联合治疗，其中包括但不限于以下抗肿瘤类药物和治疗方法：
1)烷化剂如顺铂、顺铂、奥沙利铂、苯丁酸氮芥、卡环磷酰胺，氮芥、美法仑、替莫唑胺、白消安、亚硝基脲类。
2)抗肿瘤抗生素类如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素、光神霉素；抗有丝***药如长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、紫杉醇、泰索帝、Polo激酶抑制剂。
3)抗代谢和抗叶酸剂如氟嘧啶、雷甲氨蝶呤、阿糖胞苷、阿扎胞苷、地西他滨、替曲塞、羟基脲、IDH1/IDH2突变株抑制剂。
4)拓扑异构酶抑制剂如表鬼臼毒素、喜树碱、伊立替康。
5)细胞生长抑制剂如抗***/抗雄激素类药物。如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷诺昔芬、屈诺昔芬、碘昔芬、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、醋酸环丙孕酮；
LHRH拮抗剂或LHRH激动剂如戈舍瑞林、亮丙瑞林、和布舍瑞林、孕激素类如醋酸甲地孕酮；
芳香酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑、伏罗唑、伊西美坦、5a-还原酶抑制剂如非那雄胺。
6)抗侵袭剂如c-Src激酶家族抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂或者类肝素酶的抗体。
7)生长功能的抑制剂如生长因子抗体和生长因子受体抗体如抗HER2抗体曲妥珠单抗、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗EGFR抗体西妥昔单抗等；这种抑制剂还包括其它酪氨酸激酶抑制剂以及丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂如Ras/Raf信号传导抑制剂，MEK和/或AKT激酶的细胞信号传导抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、JAKs和STAT3抑制剂、FLT3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂、IGF受体激酶抑制剂，极光激酶抑制剂，NTRKA/B/C激酶抑制剂，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂如CDK2和/或CDK4/CDK6抑制剂及转录激酶CDK5/7/9/12/13抑制剂。
8)抗血管生成剂如抑制血管内皮生长因子作用的药剂贝伐珠单抗以及VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。
9)表观遗传学(epigenetics)抑制剂如组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)、DNA甲基转移酶抑制剂(DNMTi)、组蛋白乙酰转移酶抑制剂、组蛋白去甲基化酶抑制剂、组蛋白甲基转移酶抑制剂等。
10)聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)如奥拉帕利(Olaparib)、瑞卡帕尼(Rucaparib)和尼拉帕尼(Niraparib)。
11)肿瘤免疫治疗法包括任何提高患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法。如细胞因子IL-2、IL-4或者GM-CSF进行转染；降低T细胞无效能的方法如抗PD-1/PD-L单抗；使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突状细胞的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；降低免疫抑制性细胞如调节性T细胞、髓源性抑制细胞、或表达吲哚胺2,3-脱氧酶的树突状细胞的功能方法；提高免疫细胞活性的激动剂如STING以及肿瘤相关抗原蛋白类或肽类组成的癌症疫苗的方法。
12)嵌合抗原受体T细胞免疫疗(CAR T)。
13)肿瘤基因治疗如CRISPR-Cas 9，RNAi，基因转导。
具体实施方式
实施例
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AVANCE-400)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)、氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用液相色谱质谱联用仪(Thermo，Ultimate3000/MSQ)。
HPLC的测定使用高压液相色谱仪(安捷伦1260 Infinity，Gemini C18250×4.6mm,5u色谱柱)。
薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板HSGF245采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.9mm～1.0mm(烟台黄海)。
柱层析色谱法一般使用200～300目硅胶为载体(烟台黄海硅胶)。
本发明的已知起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或购买自上海达瑞精细化学品有限公司、上海泰坦科技股份有限公司、上海润捷化学试剂有限公司、TCI、Aldrich Chemical Company。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000025
Figure PCTCN2018075392-appb-000026
步骤1：4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺的制备
于室温，将对羟基苯胺(购自TCI)(461mg，4.22mmol)溶解于10mlDMSO中，加入氢氧化钠(340mg，8.44mmol)，室温搅拌30min。加入4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸酰胺(500mg，2.11mmol)(购自上海泰坦)将混合物加热至100℃，反应1小时。将反应液冷却至室温后，缓慢倒入水中，乙酸乙酯萃取(80ml*3)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到270mg黄色固体。
步骤2：(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯(活泼酯)的制备
将5-叔丁基-异噁唑-3-基胺(购自TCI)(39g，0.28mol)溶解于600mlTHF中，于室温加入碳酸钾(115g，0.8mol)。将混合物在冰浴中降温至0-5℃，缓慢滴加氯甲酸苯酯(购自上海达瑞)(65g，0.4mol)，滴毕撤走冰浴，缓慢升至室温。TLC检测反应完毕后，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(600ml×2)萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤(500ml*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得70.5g粗品，无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤3：4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的制备
将步骤1得到的4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(270mg，0.873mmol)、步骤2得到的(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯(454mg，1.746mmol)和三乙胺(353mg，3.492mmol)溶解于10mlTHF中，并回流反应过夜。次日，将反应液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到220mg白色固体状的4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ:9.55(s,1H),8.97(s,1H),8.69(s,1H),8.66-8.67(d,1H),7.86(br,1H),7.74(br,1H),7.60-7.62(d,2H),7.52(s,1H),7.25-7.27(d,2H),6.52(s,1H),6.48-6.49(d,1H),4.04(s,3H),1.31(s,9H)。
LC-MS:ESI 476.1(M+H)+。
实施例2
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物2)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000027
与实施例1中的制备方法相同，除了用4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(购自TCI)代替步骤1中的对羟基苯胺，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d 6,400M Hz)δ:10.24(s,1H),8.79(s,1H),8.69(s,1H),8.69-8.70(d,1H),8.67(s,1H),8.27-8.29(d,1H),7.86(br,1H),7.74(br,1H),7.59-7.60(d,1H),7.53(s,1H),7.30-7.33(dd,1H),6.57-6.59(d,1H),6.48(s,1H),4.07(s,3H),1.31(s,9H)。
LC-MS:ESI 510.1(M+H)+。
实施例3
4-{3-溴-4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物3)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000028
与实施例1中的制备方法相同，除了用4-氨基-3-溴苯酚(购自TCI)代替步骤1中的对羟基苯胺，得到4-{3-溴-4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.31(s,1H),8.64-8.70(m,3H),8.18-8.20(d,1H),7.87(br,1H),7.75(br,1H),7.71-7.72(d,1H),7.54(s,1H),7.34-7.37(dd,1H),6.57-6.59(d,1H),6.47(s,1H),4.04(s,3H),1.31(s,9H)。
LC-MS:ESI 555.0(M+H)+。
实施例4
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-三氟甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物4)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000029
与实施例1中的制备方法相同，除了用4-氨基-3-三氟甲基苯酚(购自TCI) 代替步骤1中的对羟基苯胺，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-三氟甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.22(s,1H),8.70-8.72(d,1H),8.69(s,1H),8.56(s,1H),8.04-8.06(d,1H),7.87(br,1H),7.76(br,1H),7.71-7.72(d,1H),7.63-7.66(dd,1H),7.55(s,1H),6.59-6.60(d,1H),6.46(s,1H),4.05(s,3H),1.30(s,9H)。
LC-MS:ESI 544.1(M+H)+。
实施例5
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-甲氧基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物5)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000030
与实施例1中的制备方法相同，除了用4-氨基-3-甲氧基苯酚(购自TCI)代替步骤1中的对羟基苯胺，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-甲氧基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.07(s,1H),8.74(s,1H),8.72(s,1H),8.66-8.68(d,1H),8.21-8.23(d,1H),7.87(br,1H),7.75(br,1H),7.52(s,1H),7.08-7.09(d,1H),6.85-6.88(dd,1H),6.54-6.56(d,1H),6.48(s,1H),4.04(s,3H),3.89(s,3H),1.30(s,9H)。
LC-MS:ESI 506.1.1(M+H)+。
实施例6
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物6)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000031
与实施例1中的制备方法相同，除了用4-氨基-3-甲基苯酚(购自TCI)代替步骤1中的对羟基苯胺，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.91(s,1H),8.69(s,1H),8.66-8.67(d,1H),8.36(s,1H),7.98-8.00(d,1H),7.87(br,1H),7.75(br,1H),7.52(s,1H),7.20-7.21(d,1H),7.11-7.14(dd,1H),6.49-6.51(d,1H),6.47(s,1H),4.04(s,3H),2.29(s,3H),1.30(s,9H)。
LC-MS:ESI 490.2(M+H)+。
实施例7
4-{2-溴-4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物7)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000032
与实施例1中的制备方法相同，除了用4-氨基-2-溴苯酚(购自TCI)代替步骤1中的对羟基苯胺，得到4-{2-溴-4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.69(s,1H),9.14(s,1H),8.72(s,1H),8.66-8.68(d,1H),8.09-8.10(d,1H),7.88(br,1H),7.77(br,1H),7.54(s,1H),7.44-7.49(dd,1H),7.42-7.44(d,1H),6.54(s,1H),6.38-6.39(d,1H),4.04(s,3H),1.31(s,9H)。
LC-MS:ESI 555.0(M+H)+。
实施例8
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-2-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物8)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000033
与实施例1中的制备方法相同，除了用4-氨基-2-氯苯酚(购自TCI)代替步骤1中的对羟基苯胺，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-2-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.70(s,1H),9.16(s,1H),8.71(s,1H),8.67-8.68(d,1H),7.96(s,1H),7.89(br,1H),7.71(br,1H),7.54(s,1H),7.46(m,2H),6.53(s,1H),6.40-6.41(d,1H),4.04(s,3H),1.30(s,9H)。
LC-MS:ESI 510.1(M+H)+。
实施例9
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-2-氟-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物9)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000034
与实施例1中的制备方法相同，除了用4-氨基-2-氟苯酚(购自TCI)代替步骤1中的对羟基苯胺，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-2-氟-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.67(s,1H),9.17(s,1H),8.70(s,1H),8.68-8.69(d,1H),7.88(br,1H),7.75-7.79(m,2H),7.54(s,1H),7.43-7.47(t,1H),7.28-7.31(m,1H),6.51-6.53(m,2H),6.48(s,1H),4.04(s,3H),1.30(s,9H)。
LC-MS:ESI 494.1(M+H)+。
实施例10
4-[4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺(化合物10)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000035
与实施例1中的制备方法相同，除了用4-氨基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯酚(购自TCI)代替步骤1中的对羟基苯胺，得到4-[4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.43(s,1H),8.85(br,1H),871(s,1H),8.65-8.66(d,1H),8.19-8.22(d,1H),7.87(br,1H),7.76(br,1H),7.52(s,1H),7.16-7.17(d,1H),7.01-7.04(dd,1H),6.51-6.52(d,1H),6.40(s,1H),4.04(s,3H),4.05(s,3H),2.93(m,4H),2.58(m,4H),2.26(s,3H),1.31(s,9H)。
LC-MS:ESI 574.1(M+H)+。
实施例11
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-1-甲基-脲基]-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物11)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000036
与实施例1中的制备方法相同，除了用4-甲基氨基-苯酚(购自TCI)代替步 骤1中的对羟基苯胺，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-1-甲基-脲基]-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.35(s,1H),8.71-8.72(d,1H),8.69(s,1H),7.88(br,1H),7.76(br,1H),7.53(s,1H),7.45-7.47(d,2H),7.32-7.34(d,2H),6.66-6.67(d,1H),6.51(s,1H),4.04(s,3H),3.30(s,3H),1.31(s,9H)。
LC-MS:ESI 490.3(M+H)+。
实施例12
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-甲基-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物12)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000037
步骤1：(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-甲基-胺的制备
于室温，将3-氨基-5-叔丁基异噁唑(购自TCI)(350mg，2.50mmol)溶解于10mlDMF中，室温下依次加入碳酸钾(1.04g，7.50mmol)、碘甲烷(426mg，3.0mmol)，氮气保护下室温搅拌15h。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取(30ml*3)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到40mg油状物。
步骤2：4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-甲基-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的制备
将步骤1得到的(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-甲基-胺(28mg，0.181mmol)、[4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氯-苯基]-氨基甲酸苯酯(实施例25步骤2中制备)(84mg，0.181mmol)和三乙胺(73mg，0.725mmol)溶解于10mlTHF中，并回流反应过夜。次日，将反应液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到30mg固体状的4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-甲基-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.21(s,1H),8.70-8.71(d,1H),8.67(s,1H),7.88(br,1H),7.76(br,1H),7.62(d,1H),7.54(s,1H),7.33-7.36(dd,1H),6.58-6.59(d,1H),6.58(s,1H),4.04(s,3H),3.39(s,3H),1.31(s,9H)。
LC-MS:ESI 524.2(M+H)+。
实施例13
4-{4-[3-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物13)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000038
步骤1：(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-氨基甲酸苯基酯的制备
与实施例1步骤2中的制备方法相同，除了用3-叔丁基-异噁唑-5-基胺(购自TCI)代替实施例1步骤2中的5-叔丁基-异噁唑-3-基胺。
步骤2：4-{4-[3-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的制备
与实施例1步骤3中的制备方法相同，除了用(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-氨基甲酸苯基酯代替实施例1步骤3中的(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.78(s,1H),8.69-8.70(d,1H),8.67(s,1H),8.24-8.26(d,1H),7.87(br,1H),7.75(br,1H),7.60-7.61(d,1H),7.54(s,1H),7.31-7.34(dd,1H),6.58-6.59(d,1H),6.09(s,1H),4.04(s,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 510.1(M+H)+。
实施例14
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺(化合物14)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000039
Figure PCTCN2018075392-appb-000040
步骤1：4-[(2,2-二甲基-4,6-二氧代-[1,3]二烷-5-亚基甲基)-氨基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
在室温下，将4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(购自上海达瑞)(3.62g，0.02mol)、5-甲氧基亚甲基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(购自上海达瑞)(4.46g，0.024mmol)于50ml乙醇中加热回流反应4小时。将反应液冷却到室温后，抽滤，滤饼少量乙醇淋洗，鼓风干燥(60℃)过夜，得6.6g白色固体状的4-[(2,2-二甲基-4,6-二氧代-[1,3]二烷-5-亚基甲基)-氨基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
步骤2：7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-6-羧酸甲酯的制备
将步骤1中得到的4-[(2,2-二甲基-4,6-二氧代-[1,3]二烷-5-亚基甲基)-氨基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯(6.6g，0.019mol)于80ml二苯醚-联苯共晶中，氮气保护(换气三次)下加热至250℃，反应0.5h。将反应液冷却至室温，加入80ml甲基叔丁基醚室温搅拌30min。抽滤，滤饼少量甲基叔丁基醚淋洗，鼓风干燥(60℃)过夜，得4.0g淡青色固体状的7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-6-羧酸甲酯。
步骤3：4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸甲酯的制备
将步骤2中得到的7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-6-羧酸甲酯(4.0g，0.016mol)于40ml氯化亚砜中，室温加入5滴DMF，将混合物加热至回流，反应2h。将反应液冷却至室温，浓缩掉氯化亚砜得到黄色固体状粗品，加入50ml水，搅拌下，饱和碳酸氢钠水溶液调节PH在7-8左右，用乙酸乙酯萃取(80ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过柱层析色谱 法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到2.9g黄色固体状的4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸甲酯。
步骤4：4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸甲胺的制备
将步骤3中得到的4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸甲酯(200mg，0.80mmol)于5ml甲胺水溶液中，氮气保护下加热至60℃，反应0.5h。将反应液冷却至室温，倒入50ml水中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到228mg固体状的4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸甲胺。
步骤5：4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸甲胺的制备
在室温下，将4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(3.29mg，1.824mmol)溶于10mlDMSO中，加入氢氧化钠(146mg，3.648mmol)，混合物于室温下搅拌0.5小时。加入4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸甲胺(228mg，0.912mmol)(步骤4中得到)将混合物加热至100℃反应2小时。将反应液冷却至室温，倒入50ml水中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到210mg固体状的4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸甲胺。
步骤6：4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺的制备
将步骤5得到的4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸甲胺(210mg，0.586mmol)、实施例1步骤2得到的(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯(305mg，1.174mmol)和三乙胺(237mg，2.344mmol)溶解于10mlTHF中，并回流反应过夜。次日，将反应液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到35mg固体状的4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.25(s,1H),8.80(s,1H),8.69-8.70(d,1H),8.61(s,1H),8.38(d,1H),8.27-8.29(d,1H),7.59(s,1H),7.53(s,1H),7.31-7.33(dd,1H),6.58-6.60(d,1H),6.48(s,1H),4.04(s,3H),2.85-2.86(d,3H),1.31(s,9H)。
LC-MS:ESI 524.1(M+H)+。
实施例15
4-{4-[3-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺(化合物15)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000041
与实施例14步骤6中的制备方法相同，除了用(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-氨基甲酸苯基酯(实施例13步骤1中得到)代替实施例14步骤6中的(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.78(s,1H),8.69-8.70(d,1H),8.60-8.61(m,1H),8.37-8.38(m,1H),8.23-8.25(d,1H),7.59-7.60(d,1H),7.53(s,1H),7.31-7.34(dd,1H),6.58-6.59(d,1H),6.09(s,1H),4.03(s,3H),2.84-2.85(d,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 524.2(M+H)+。
实施例16
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸二乙基酰胺(化合物16)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000042
步骤1：4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-羧酸的制备
4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸甲酯(实施例14的步骤3制备)(1.0g，3.97mmol)于10ml浓盐酸中，氮气保护下加热至90℃反应0.5小时。将反应液冷却至室温，倒入50ml水中，氨水调节PH为弱酸性，过滤，滤饼水洗，鼓风干燥(60℃)过夜，得到1.08g固体状的4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-羧酸。
步骤2：4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰氯的制备
将步骤1中得到的4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-羧酸(400mg，1.684mmol)于15ml氯化亚砜中，室温加入2滴DMF，将混合物加热至回流，反应2h。将反应液冷却至室温，浓缩掉氯化亚砜得到黄色固体状粗品。加入10ml甲苯，再次浓缩得到300mg黄色固体状的4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰氯(粗品)。
步骤3：4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸二乙基酰胺的制备
二甲胺盐酸盐(191mg，2.342mmol)、N，N-二异丙基乙胺(453mg，3.513mmol)于10ml二氯甲烷中，混合物室温下搅拌0.5小时。将4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰氯(300mg，1.171mmol)(步骤2中制备)溶于10ml二氯甲烷中，滴加其中，滴毕室温反应2小时。将反应液倒入50ml水中，二氯甲烷萃取(50ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到147mg固体状的4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸二乙基酰胺。
步骤4：4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸二乙基酰胺的制备
与实施例14步骤5中的制备方法相同，除了用4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸二乙基酰胺(实施例16步骤3中得到)代替实施例14步骤5中的4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸甲胺
步骤5：4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸二乙基酰胺
与实施例14步骤6中的制备方法相同，除了4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸二乙基酰胺(实施例16步骤4中制备)代替实施例14步骤6中的4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸甲胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.24(s,1H),8.78(s,1H),8.67-8.68(d,1H),8.25-8.28(d,1H),8.04(s,1H),7.57-7.58(d,1H),7.52(s,1H),7.29-7.32(dd,1H),6.58-6.59(d,1H),6.47(s,1H),3.98(s,3H),3.03(s,3H),2.80(s,3H),1.31(s,9H)。
LC-MS:ESI 538.1(M+H)+。
实施例17
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(化合物17)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000043
与实施例14的制备方法相同，除了用2-甲氧基乙胺(购自TCI)替代步骤4中的甲胺水溶液，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.25(s,1H),8.79(s,1H),8.69-8.70(d,1H),8.62(s,1H),8.46(d,1H),8.27-8.29(d,1H),7.59-7.60(d,1H),7.55(s,1H),7.31-7.33(dd,1H),6.58-6.59(d,1H),6.48(s,1H),4.04(s,3H),3.50(m,4H),3.31(s,3H),1.31(s,9H)。
LC-MS:ESI568.1(M+H)+。
实施例18
1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[2-氯-4-(7-甲氧基-6-硝基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-脲(化合物18)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000044
步骤1：4-氯-7-甲氧基-6-硝基-喹啉的制备
与实施例14步骤1到步骤3的制备方法相同，除了用3-甲氧基-4-硝基苯基胺替(购自TCI)代实施例14步骤1中的4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯，得到4-氯-7-甲氧基-6-硝基-喹啉。
步骤2：2-氯-4-(7-甲氧基-6-硝基-喹啉-4-基氧基)-苯胺的制备
实施例63步骤1中制备。
步骤3：1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[2-氯-4-(7-甲氧基-6-硝基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-脲的制备
与实施例14步骤6的制备方法相同，除了用2-氯-4-(7-甲氧基-6-硝基-喹啉-4-基氧基)-苯胺替代实施例14步骤6中的4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸甲胺，得到1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[2-氯-4-(7-甲氧基-6-硝基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-脲。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.25(s,1H),879-8.80(m,3H),8.28-8.31(d,1H),7.75(s,1H),7.63-7.64(d,1H),7.34-7.37(dd,1H),6.67-6.68(d,1H),6.48(s,1H),4.08(s,3H),1.31(s,9H)。
LC-MS:ESI 512.0(M+H)+。
实施例19
1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[2-氯-4-(6-氰基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-脲(化合物19)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000045
与实施例18的制备方法相同，除了用4-氨基-2-甲氧基-苄腈(购自TCI)替代步骤1中的3-甲氧基-4-硝基苯基胺，得到1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[2-氯-4-(6-氰基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-脲。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.26(s,1H),8.77-8.81(m,3H),8.28-8.30(d,1H),7.63(s,1H),7.61-7.62(d,1H),7.33-7.36(dd,1H),6.64-6.65(d,1H),6.47(s,1H),4.08(s,3H),1.31(s,9H)。
LC-MS:ESI 492.2(M+H)+。
实施例20
N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-基)-乙酰胺(化合物20)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000046
与实施例14步骤6的制备方法相同，除了用N-[4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-基]-乙酰胺(实施例63步骤5中制备)代替实施例14步骤6中的4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸甲胺，得到N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-基)-乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.23(s,1H),9.47(s,1H),8.98(s,1H),.8.77(s,1H),8.54-8.55(d,1H),8.24-8.27(d,1H),7.52-7.53(d,1H),7.47(s,1H),7.25-7.28(dd,1H),6.53-6.54(d,1H),6.47(s,1H),4.04(s,3H),2.19(s,3H),1.30(s,9H)。
LC-MS:ESI 524.1(M+H)+。
实施例21
N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-基)-丙酰胺(化合物21)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000047
与实施例20的制备方法相同，除了用丙酰氯(购自上海达瑞)替代实施例20步骤3中的乙酰氯，得到N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-基)-丙酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.23(s,1H),9.38(s,1H),9.02(s,1H),8.77(s,1H),8.54-8.55(d,1H),8.24-8.26(d,1H),7.53-7.54(d,1H),7.47(s,1H),7.25-7.28(dd,1H),6.54-6.55(d,1H),6.47(s,1H),4.04s,3H),2.50(m,2H),1.30(s,9H),1.18-1.02(t,3H)。
LC-MS:ESI 538.2(M+H)+。
实施例22
N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-基)-丙烯酰胺(化合物22)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000048
与实施例20的制备方法相同，除了用丙烯酰氯(购自上海达瑞)替代实施例20步骤3中的乙酰氯，得到N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-基)-丙烯酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.24(s,1H),9.73(s,1H),9.12(s,1H),8.79(s,1H),8.56-8.57(d,1H),8.25-8.27(d,1H),7.54-7.55(d,1H),7.50(s,1H),7.27-7.30(dd,1H),6.81-6.87(m,1H),6.55-6.57(d,1H),6.48(s,1H),6.27-6.32(m,1H),5.76-5.80(m,1H),4.06(s,3H),1.30(s,9H)。
LC-MS:ESI 536.2(M+H)+。
实施例23
环戊烷羧酸(4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-基)-酰胺(化合物23)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000049
与实施例20的制备方法相同，除了用环戊烷碳酰氯(购自TCI)替代实施例20步骤3中的乙酰氯，得到环戊烷羧酸(4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-基)-酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.23(s,1H),9.33(s,1H),9.03(s,1H),8.78(s,1H),8.53-8.55(d,1H),8.25-8.27(d,1H),7.52-7.53(d,1H),7.47(s,1H),7.25-7.28(dd,1H),6.53-6.54(d,1H),6.48(s,1H),4.04(s,3H),3.08-3.09(m,1H),1.54-1.89(m,8H),1.30(s,9H)。
LC-MS:ESI 578.2(M+H)+。
实施例24
4-{5-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-吡啶-2-基氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物24)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000050
与实施例1的制备方法相同，除了用5-氨基-吡啶-2-醇(购自TCI)替代实施例1步骤1中的对羟基苯胺，得到4-{5-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-吡啶-2-基氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.94(s,1H),9.86(s,1H),8.75-8.76(d,1H),8.54(s,1H),8.39(d,1H),8.10-8.13(dd,1H),7.87(br,1H),7.73(br,1H),7.54(s,1H),7.33-7.35(d,1H),6.86-6.88(d,1H),6.52(s,1H),4.03(s,3H),1.30(s,9H)。
LC-MS:ESI 477.1(M+H)+。
实施例25
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物25)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000051
Figure PCTCN2018075392-appb-000052
步骤1：4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺的制备
于室温，将4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(购自TCI)(30.6g，0.169mol)溶解于250mlDMSO中，加入氢氧化钠(13.6g，0.338mol)，室温搅拌30min。加入4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸酰胺(20g，0.0846mmol)(购自上海泰坦)将混合物加热至100℃，反应1小时。将反应液冷却至室温后，缓慢倒入水中，过滤固体。滤液乙酸乙酯萃取(80ml*3)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物和过滤所得固体一起通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到14.8g黄色固体。
步骤2：[4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氯-苯基]-氨基甲酸苯酯的制备
将4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(14.8g，43.1mmol)(实施例1中制备)溶解于100mlDMF中，于室温加入吡啶(10.2g，129.3mmol)。将混合物在冰浴中降温至0-5℃，缓慢滴加氯甲酸苯酯(10.1g，64.7mmol)，滴毕撤走冰浴，缓慢升至室温反应4小时。TLC检测反应完毕后，将反应液慢慢倒入水中(800ml)，析出固体。室温下搅拌30分钟，过滤，滤饼水洗。所得固体鼓风干燥过夜(60℃)得到18.9g黄色固体。
步骤3：4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的制备
将步骤2得到的[4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氯-苯基]-氨基甲酸苯酯(110mg，0.237mmol)、5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺(购自TCI)(50mg，0.356mmol)和三乙胺(72mg，0.712mmol)溶解于10mlTHF中，并回流反应过夜。次日，将反应液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到42mg固体状的4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.11(s,1H),9.60(s,1H),8.68-8.69(d,1H),8.68(s,1H),8.40-8.42(d,1H),7.87(br,1H),7.75(br,1H),7.56(d,1H),7.53(s,1H),7.28-7.31(dd,1H),6.57-6.58(d,1H),5.89(br,1H),4.07(s,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 509.1(M+H)+。
实施例26
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物26)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000053
步骤1：5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺的制备
甲基肼硫酸盐(购自上海达瑞)(40g，0.278mol)和氰基频那酮(购自TCI)(40g，0.320mmol)于450ml乙醇中室温搅拌，加入18ml浓盐酸后加热至回流，反应过夜。将反应液冷却至室温，慢慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取(500ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得50g白色固体状的5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺，无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤2：4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的制备
与实施例12步骤3的制备方法相同，除了用5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(步骤1中制备)替代实施例12步骤3中的(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-甲基-胺，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.37(s,1H),8.72(s,1H),8.69-8.70(s,1H),.8.67(s,1H),8.24-8.27(d,1H),7.87(br,1H),7.75(br,1H),7.57-7.58(d,1H),7.53(s,1H),7.29-7.31(dd,1H),6.57-6.58(d,1H),6.11(s,1H),4.04(s,3H),3.65(s,3H),1.22(s,9H)。
LC-MS:ESI 523.1(M+H)+。
实施例27
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-乙基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6- 甲酰胺(化合物27)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000054
与实施例26的制备方法相同，除了用乙基肼(购自TCI)替代实施例26步骤步骤1中的甲基肼硫酸盐，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2-乙基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.15(s,1H),8.69-8.70(d,1H),8.68(s,1H),8.63(s,1H),8.25-8.27(d,1H),7.87(br,1H),7.75(br,1H),7.58-7.59(d,1H),7.53(s,1H),7.29-7.32(dd,1H),6.57-6.58(d,1H),6.12(s,1H),4.04(s,3H),3.95-4.01(q,2H),1.29-1.33(t,3H),1.23(s,9H)。
LC-MS:ESI 537.2(M+H)+。
实施例28
4-{4-[3-(2-丙烯酰基-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物28)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000055
将4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(实施例25中制备)(300mg，0.591mmol)、N，N-二甲基乙二胺(228.7mg，1.773mmol)室温下溶解于10mlDMF中，冰浴降温到0-5℃。慢慢向体系中滴加丙烯酰氯(80mg，0.886mmol)。滴毕，混合物升温室温反应1小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(80ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到138mg白色固体状的4-{4-[3-(2-丙烯酰基-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.40(s,1H),9.83(s,1H),8.69-8.70(d,1H),8.67(s,1H),8.02-8.04(d,1H),7.87(br,1H),7.76(br,1H),7.57-7.58(d,1H),7.48-7.55(m,2H),7.30-7.33(dd,1H),6.70(s,1H),6.59-6.64(m,2H),6.19-6.22(m,1H),4.04(s,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI563.1(M+H)+。
实施例29
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-丙酰-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物29)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000056
与实施例28的制备方法相同，除了用丙酰氯替代实施例28步骤中的丙烯酰氯，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2-丙酰-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.36(s,1H),9.80(s,1H),8.69-8.70(d,1H),8.68(s,1H),8.01-8.03(d,1H),7.87(br,1H),7.76(br,1H),7.57-7.58(d,1H),7.53(s,1H),7.29-7.32(dd,1H),6.64(s,1H),6.58-6.59(d,1H),4.04(s,3H),3.07-3.13(q,2H),1.26(s,9H),1.14-1.18(t,3H)。
LC-MS:ESI 565.1(M+H)+。
实施例30
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-环戊基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物30)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000057
与实施例26的制备方法相同，除了用环戊肼盐酸盐(购自TCI)替代实施例26步骤步骤1中的甲基肼硫酸盐，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2-环戊基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.09(s,1H),8.69-8.70(d,1H),8.67(s,1H),8.59(s,1H),8.24-8.27(d,1H),7.87(br,1H),7.75(br,1H),7.57-7.58(d,1H),7.53(s,1H),7.29-7.32(dd,1H),6.57-6.58(d,1H),6.09(s,1H),4.54-4.57(m,1H),4.04(s,3H),1.61-2.03(m,8H),1.22(s,9H)。
LC-MS:ESI 577.3(M+H)+。
实施例31
4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物31)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000058
与实施例26的制备方法相同，除了用(2-吗啉-4-基-乙基)-肼(购自TCI)替代实施例26步骤步骤1中的甲基肼硫酸盐，得到4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.15(s,1H),8.69-8.70(d,1H),8.68(s,1H),8.59(s,1H),8.22-8.25(d,1H),7.85(br,1H),7.72(br,1H),7.56-7.57(d,1H),7.53(s,1H),7.29-7.32(dd,1H),6.57-6.58(d,1H),6.12(s,1H),4.05-4.09(t,2H),4.04(s,3H),3.54-3.56(t,4H),2.65-2.68(t,2H),2.40-2.42(t,4H),1.22(s,9H)。
LC-MS:ESI 622.1(M+H)+。
实施例32
4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(2-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺(化合物32)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000059
与实施例26的制备方法相同，除了用2-肼基乙醇(购自TCI)替代实施例26步骤1中的甲基肼硫酸盐，得到4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(2-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.32(s,1H),8.84(s,1H),8.69-8.70(d,1H),8.68(s,1H),8.22-8.24(d,1H),7.87(br,1H),7.74(br,1H),7.56-7.57(d,1H),7.53(s,1H),7.28-7.31(dd,1H),6.58-6.59(d,1H),6.13(s,1H),4.94(br,1H),4.02-4.04(m,5H),3.69-3.72(t,2H),1.22(s,9H)。
LC-MS:ESI 553.0(M+H)+。
实施例33
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-三氟甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物33)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000060
与实施例25的制备方法相同，除了用4-氨基-3-三氟甲基-苯酚(购自TCI)替代实施例25步骤1中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-三氟甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.10(s,1H),9.61(s,1H),8.69-8.70(m,2H),8.17-8.19(d,1H),7.88(br,1H),7.76(br,1H),7.67-7.68(d,1H),7.60-7.63(dd,1H),7.54(s,1H),6.57-6.59(d,1H),5.86(br,1H),4.04(s,3H),1.26(s,9H)。
LC-MS:ESI 543.2(M+H)+。
实施例34
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物34)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000061
与实施例25的制备方法相同，除了用4-氨基-3-甲基-苯酚(购自TCI)替代实施例25步骤1中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.05(s,1H),9.32(s,1H),8.69(s,1H),8.65-8.67(d,1H),8.14-8.16(d,1H),7.87(br,1H),7.74(br,1H),7.51(s,1H),7.17-7.18(d,1H),7.09-7.11(dd,1H),6.49-6.51(d,1H),5.88(br,1H),4.04(s,3H),2.33(s,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 489.2(M+H)+。
实施例35
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物35)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000062
与实施例25的制备方法相同，除了用4-氨基-2-甲基-苯酚(购自TCI)替代 实施例25步骤1中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.01(s,1H),9.31(s,1H),8.96(s,1H),8.73(s,1H),8.63-8.64(d,1H),7.88(br,1H),7.75(br,1H),7.52(m,2H),7.41-7.43(dd,1H),7.14-7.16(d,1H),6.33-6.34(d,1H),6.01(s,1H),4.04(s,3H),2.10(s,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 489.0(M+H)+。
实施例36
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物36)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000063
与实施例25的制备方法相同，除了用4-氨基-2-氯-苯酚(购自TCI)替代实施例25步骤1中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.03(s,1H),9.44(s,1H),9.05(s,1H),8.71(s,1H),8.67-8.68(d,1H),7.98(d,1H),7.88(br,1H),7.77(br,1H),7.54(s,1H),7.40-7.44(m,2H),6.40-6.42(d,1H),6.04(s,1H),4.04(s,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 509.1(M+H)+。
实施例37
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物37)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000064
与实施例25的制备方法相同，除了用4-氨基-2,3-二氯-苯酚(购自TCI)替代实施例25步骤1中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.14(s,1H),9.71(s,1H),8.71(s,1H),8.66-8.68(d,1H),8.46(m,1H),7.89(br,1H),7.86(br,1H),7.55(s,1H),7.50-7.52(d,1H),6.47-6.48(d,1H),5.85(br,1H),4.04(s,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 543.0\545.0(M+H)+。
实施例38
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺(化合物38)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000065
与实施例25的制备方法相同，除了用4-氨基-2,3-二氯-苯酚(购自TCI)替代实施例25步骤1中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐；用5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(实施例26步骤1中制备)替代实施例25步骤3中的5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.31(s,1H),8.80(s,1H),8.70(s,1H),8.67-8.68(d,1H),8.28-8.30(d,1H),7.89(br,1H),7.78(br,1H),7.55(s,1H),7.51-7.53(d,1H),6.47-6.48(d,1H),6.12(s,1H),4.05(s,3H),3.66(s,3H),1.22(s,9H)。
LC-MS:ESI 557.0\559.0(M+H)+。
实施例39
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-2-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺(化合物39)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000066
Figure PCTCN2018075392-appb-000067
步骤1：2，4-二氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸甲酯的制备
将4-氨基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(购自TCI)(1.81g，0.01mol)、丙二酸(1.04g，0.01mol)溶解于12ml三氯氧磷中加热至110℃，反应3小时。将反应液冷却至室温，并慢慢倒入冰水中，氨水调节PH在5-6，过滤，滤饼水洗，所得固体通过柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯)纯化，得1.1g白色固体状的2,4-二氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸甲酯。
步骤2：2，4-二氯-7-甲氧基-喹啉-6-羧酸的制备
步骤1中所得产物4-氨基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.0g，3.50mmol)于30ml氨水中氮气保护下加热至100℃，反应8小时。将反应液冷却至室温，并缓慢倒入水中(80ml)，用2N稀盐酸调节PH在2左右，过滤，滤饼水洗，所得固体鼓风干燥(60℃)烘干，得700mg固体状的2，4-二氯-7-甲氧基-喹啉-6-羧酸。
步骤3：2，4-二氯-7-甲氧基-喹啉-6-碳酰氯的制备
步骤2中所得产物2，4-二氯-7-甲氧基-喹啉-6-羧酸(700mg，2.57mmol)于10ml氯化亚砜中，室温下滴加两滴DMF，继续室温反应2小时(氮气保护)。将反应液减压浓缩，得到700mg白色固体状的2，4-二氯-7-甲氧基-喹啉-6-碳酰氯。
步骤4：2，4-二氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺的制备
20ml氨水和20ml二氯甲烷的混合物于100ml单口瓶反应瓶中快速搅拌，并冰浴降温到0-5℃。将步骤3中所得产物2，4-二氯-7-甲氧基-喹啉-6-碳酰氯(700mg，2.41mmol)溶解于10ml二氯甲烷中滴加到反应瓶中，滴毕，室温反应30min。将 反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(60ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得470mg固体状的2，4-二氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺。
步骤5：4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-2-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺的制备
将4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(100mg，0.553mmol)、碳酸钾(229mg，1.659mmol)于10mlDMF中室温反应30min。步骤4得到的2，4-二氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(150mg，0.553mmol)加入反应体系中，升温到90℃反应3小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(60ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得170mg固体状的4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-2-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺。
步骤6：(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯的制备
将5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(实施例26步骤1中制备)(43g，0.281mol)溶解于400mlTHF中，室温下加入碳酸钾(116g，0.843mol)，冰浴降温至0-5℃。慢慢滴加氯甲酸苯酯(66g，0.421mol)，滴毕升温室温反应1.5小时。将反应液慢慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(500ml×2)，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，饱和NaCl溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得黏状固体。所得黏状固体于350ml甲基叔丁基醚：石油醚＝4：1溶液中打浆1小时，过滤，滤饼石油醚洗，鼓风干燥(60℃)，得55g白色固体状的(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯。
步骤7：4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-2-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺的制备
将步骤5得到的4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-2-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(70mg，0.19mmol)、步骤6得到的(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯(76mg，0.28mmol)和三乙胺(56mg，0.56mmol)溶解于10mlTHF中，加入至回流反应过夜。将反应液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得5mg固体状4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-2-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.26(s,1H),8.66(s,1H),8.62(s,1H),8.28-8.30(d,1H),7.88(br,1H),7.79(br,1H),7.65(d,1H),7.51(s,1H),7.34-7.37(dd,1H),6.50(s,1H),6.12(s,1H),4.04(s,3H),3.65(s,3H),1.22(s,9H)。
LC-MS:ESI 557.1\559.1(M+H)+。
实施例40
4-{3-氯-4-[3-(5-异丙基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物40)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000068
与实施例25的制备方法相同，除了用5-异丙基-2H-吡唑-3-基胺(购自TCI)替代实施例25步骤3中的5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺得到4-{3-氯-4-[3-(5-异丙基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.11(s,1H),9.60(s,1H),8.68-8.69(m,2H),8.40-8.42(d,1H),7.87(br,1H),7.75(br,1H),7.55-7.56(d,1H),7.53(s,1H),7.28-7.31(dd,1H),6.57-6.58(d,1H),5.90(br,1H),4.04(s,3H),2.88-2.95(m,1H),1.21-1.23(d,6H)。
LC-MS:ESI 495.1(M+H)+。
实施例41
4-{3-氯-4-[3-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物41)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000069
与实施例25的制备方法相同，除了用5-环丙级-2H-吡唑-3-基胺(购自TCI)替代实施例25步骤3中的5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺得到4-{3-氯-4-[3-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.12(s,1H),9.57(s,1H),8.68-8.70(m,2H),8.38-8.40(d,1H),7.87(br,1H),7.75(br,1H),7.55-7.56(d,1H),7.53(s,1H),7.29-7.31(dd,1H),6.58-6.59(d,1H),5.78(br,1H),4.04(s,3H),1.85-1.89(m,1H),0.92-0.94(m,2H),0.68-0.69(m,2H)。
LC-MS:ESI 493.0(M+H)+。
实施例42
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-羧酸酰胺(化合物43)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000070
Figure PCTCN2018075392-appb-000071
步骤1：4-氯-7-羟基-喹啉-6-甲酸甲酯的制备
将4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸甲酯(实施例14步骤3中制备)(8.0g，0.0361mol)溶解于80ml二氯甲烷(三口烧瓶)中，氮气保护(换气三次)，降温至-15℃到-20℃，注射器滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(65ml，1.66mol/L)。滴毕，低温反应30min。TLC检测反应完全，低温下慢慢滴加甲醇萃灭反应，将反应液慢慢倒入水中，饱和碳酸氢钠水溶液调节PH为中性，用二氯甲烷萃取(100ml×3)。有不溶性黄色固体，过滤，有机相用饱和NaCl溶液洗涤；滤饼中黄色固体加入150ml乙酸乙酯室温搅拌3min，再次过滤，有机相(乙酸乙酯)和萃取有机相(二氯甲烷)无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩饱和得1.72g黄色固体状的4-氯-7-羟基-喹啉-6-甲酸甲酯。
步骤2：4-氯-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酸甲酯的制备
4-氯-7-羟基-喹啉-6-甲酸甲酯(步骤1中制备)(1.72g，7.24mmol)、溴乙基甲基醚(购自上海达瑞)(2.01g，14.5mmol)和碳酸钾(4.0g，29.0mmol)于30mlDMF中，加热至80℃反应1.5小时。将反应液冷却至室温，慢慢倒入水中，用乙酸乙酯萃取(60ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得1.63g固体状的4-氯-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酸甲酯。
步骤3：4-氯-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酰胺的制备
4-氯-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酸甲酯(步骤2中制备)(500mg，1.78mmol)、于20ml氨水中，氮气保护下加热至50℃反应1小时。将反应液冷却至室温，慢慢倒入水中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得400mg固体状的4-氯-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酰胺。
步骤4：4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酰胺的制备
室温下，4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(223mg，1.24mmol)和氢氧化钠(99mg，2.50mmol)于10mlDMSO中，室温搅拌30min。加入4-氯-7-(2-甲氧基-乙氧基)- 喹啉-6-甲酰胺(240mg，0.823mmol)(步骤3中制备)将混合物加热至100℃，反应1小时。将反应液冷却至室温后，缓慢倒入水中，室温搅拌10min，过滤，滤饼水洗，鼓风干燥(60℃)，得280mg固体状的4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酰胺。
步骤5：{4-[6-氨基甲酰基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸苯酯的制备
将4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酰胺(280mg，0.702mmol)(步骤4中制备)和吡啶(110mg，1.404mmol)溶解于10mlTHF中，室温下加入碳酸钾(194mg，1.404mmol)。冰浴降温至0-5℃。将氯甲酸苯酯(219mg，1.404mmol)(溶解于少量的THF中)滴加到反应体系中，升温室温反应过夜。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得173mg固体状的{4-[6-氨基甲酰基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸苯酯。
步骤6：4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-羧酸酰胺的制备
将步骤5得到的{4-[6-氨基甲酰基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸苯酯(44mg，0.087mmol)、5-叔丁基-2H-吡-3-基胺(24mg，0.174mmol)和三乙胺(35mg，0.348mmol)溶解于10mlTHF中，并回流反应过夜。次日，将反应液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到40mg固体状的4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.11(s,1H),9.60(s,1H),8.78(s,1H),8.68-8.70(d,1H),8.40-8.42(d,1H),7.83-7.84(m,2H),7.58(s,1H),7.57-7.58(d,1H),7.29-7.32(dd,1H),6.57-6.58(d,1H),5.85(br,1H),4.42-4.43(t,2H),3.81-3.83(t,2H),3.37(s,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 553.2(M+H)+。
实施例43
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-异丙氧基-喹啉-6-甲酰胺(化合物42)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000072
与实施例42的制备方法相同，除了用碘代异丙烷(购自TCI)替代实施例42 步骤2中的溴乙基甲基醚，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.10(s,1H),9.60(s,1H),8.71(s,1H),8.67-8.68(d,1H),8.40-8.42(d,1H),7.77(br,1H),7.74(br,1H),7.55-7.56(m,2H),7.27-7.30(dd,1H),6.55-6.57(d,1H),5.86(br,1H),4.98-5.02(m,1H),1.43-1.45(d,6H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 537.1(M+H)+。
实施例44
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-羧酸酰胺(化合物44)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000073
将4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酰胺(实施例42步骤4中制备)(100mg，0.258mmol)、(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯(实施例39步骤6中制备)(105mg，0.387mmol)和三乙胺(77mg，0.774mmol)溶解于10mlTHF中，并回流反应过夜。次日，将反应液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到66mg固体状的4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.24(s,1H),8.78(d,1H),8.69-8.70(d,1H),8.65(s,1H),8.26-8.28(d,1H),7.83-7.84(m,2H),7.58-7.59(m,2H),7.30-7.33(dd,1H),6.57-6.58(d,1H),6.12(s,1H),4.41-4.44(t,2H),3.81-3.83(t,2H),3.65(s,3H),3.34(s,3H),1.22(s,9H)。
LC-MS:ESI 567.0(M+H)+。
实施例45
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺(化合物45)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000074
步骤1：4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸甲酰胺的制备
见实施例14步骤5
步骤2：[2-氯-4-(7-甲氧基-6-甲基氨基甲酰基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-氨基甲酸苯酯的制备
将4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸甲酰胺(500mg，1.40mmol)(步骤1中合成)和吡啶(332mg，4.20mmol)溶解于20mlTHF中，室温下加入碳酸钾(193mg，1.40mmol)。冰浴降温至0-5℃，滴加氯甲酸苯酯(327mg，2.10mmol)，滴毕升温室温反应1小时。TLC检测有原料剩余，补加氯甲酸苯酯(327mg，2.10mmol)继续室温反应2小时。TLC检测仍有原料剩余，再次补加氯甲酸苯酯(327mg，2.10mmol)继续室温反应1小时。TLC检测原料基本反应完全，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(80ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得400mg黄色固体状的[2-氯-4-(7-甲氧基-6-甲基氨基甲酰基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-氨基甲酸苯酯。
步骤3：4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺的制备
将步骤2得到的[2-氯-4-(7-甲氧基-6-甲基氨基甲酰基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-氨基甲酸苯酯(85mg，0.18mmol)、5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺(41mg，0.27mmol)和三乙胺(55mg，0.54mmol)溶解于10mlTHF中，并回流反应过夜。次日，将反应液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到45mg固体状的4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉 -6-羧酸甲基酰胺。同时得到化合物72(见实施例72)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.11(s,1H),9.60(s,1H),8.68-8.69(d,1H),8.61(s,1H),8.37-8.42(m,2H),7.55-7.569(d,1H),7.53(s,1H),7.27-7.30(dd,1H),6.57-6.58(d,1H),5.88(br,1H),4.04(s,3H),2.84-2.86(d,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 523.1(M+H)+。
实施例46
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺(化合物46)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000075
与实施例45的制备方法相同，除了用5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(实施例26步骤1中制备)替代实施例45步骤3中的5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.25(s,1H),8.68-8.69(d,1H),8.65(s,1H),.8.60(s,1H),8.37-8.39(d,1H),8.25-8.27(d,1H),7.56-7.57(d,1H),7.53(s,1H),7.28-7.31(dd,1H),6.57-6.58(d,1H),6.11(s,1H),4.03(s,3H),3.65(s,3H),2.84-2.85(d,3H),1.22(s,9H)。
LC-MS:ESI 537.3(M+H)+。
实施例47
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺(化合物47)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000076
与实施例45的制备方法相同，除了用5-叔丁基-2-乙基-2H-吡唑-3-基胺(实施例27中制备)替代实施例45步骤3中的5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.14(s,1H),8.68-8.69(d,1H),8.63(s,1H),8.60(s,1H),8.37-8.38(m,1H),8.25-8.27(d,1H),7.57-7.58(d,1H),7.53(s,1H),7.28-7.31(dd,1H),6.57-6.58(d,1H),6.12(s,1H),4.03(s,3H),3.95-4.00(q,2H),2.84-2.85(d,3H),1.29-1.32(t,3H),1.23(s,9H)。
LC-MS:ESI 551.2(M+H)+。
实施例48
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-环戊基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺(化合物48)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000077
与实施例45的制备方法相同，除了用5-叔丁基-2-环戊基-2H-吡唑-3-基胺(实施例30中制备)替代实施例45步骤3中的5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2-环戊基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.10(s,1H),8.69-8.70(d,1H),8.59-8.60(m,2H),8.37-8.38(m,1H),8.25-8.27(d,1H),7.57(d,1H),7.53(s,1H),7.28-7.31(dd,1H),6.57-6.58(d,1H),6.09(s,1H),4.54-4.57(m,1H),4.03(s,3H),2.84-2.85(d,3H),1.61-2.00(m,8H),1.22(s,9H)。
LC-MS:ESI 591.3(M+H)+。
实施例49
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺(化合物49)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000078
与实施例45的制备方法相同，除了用4-氨基-3-甲基苯酚替代实施例45步骤1中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.05(s,1H),9.31(s,1H),8.65-8.66(d,1H),8.62(s,1H),8.37-8.38(m,1H),8.13-8.15(d,1H),7.51(s,1H),7.16-7.17(d,1H),7.08-7.11(dd,1H),6.49-6.51(d,1H),5.88(br,1H),4.03(s,3H),2.85-2.86(d,3H),2.33(s,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 503.2(M+H)+。
实施例50
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺(化合物50)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000079
与实施例45的制备方法相同，除了用4-氨基-3-甲基苯酚替代实施例45步骤1中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐；用5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(实施例26步骤1中制备)替代实施例45步骤3中的5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.84(s,1H),8.68(s,1H),8.66-8.67(d,1H),8.62(s,1H),8.38-8.39(m,1H),7.91-7.93(d,1H),7.51(s,1H),7.18-7.19(d,1H),7.09-7.11(dd,1H),6.49-6.51(d,1H),6.08(s,1H),4.03(s,3H),3.64(s,3H),2.84-2.86(d,3H),2.30(s,3H),1.22(s,9H)。
LC-MS:ESI 517.2(M+H)+。
实施例51
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-三氟甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺(化合物51)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000080
与实施例45的制备方法相同，除了用4-氨基-3-三氟甲基苯酚(购自TCI)替代实施例45步骤1中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-三氟甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.09(s,1H),9.61(s,1H),8.69-8.70(d,1H),8.63(s,1H),8.37-8.38(m,1H),8.18-8.20(d,1H),7.67-7.68(d,1H),7.59-7.62(dd,1H),7.54(s,1H),6.58-6.59(d,1H),5.85(br,1H),4.04(s,3H),2.85-2.86(d,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 557.1(M+H)+。
实施例52
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺(化合物52)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000081
与实施例45的制备方法相同，除了用4-氨基-2-甲基苯酚(购自TCI)替代实施例45步骤1中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.01(s,1H),9.28(br,1H),8.95(s,1H),8.66(s,1H),8.62-8.64(d,1H),8.37-8.39(m,1H),7.51-7.52(m,2H),7.40-7.43(dd,1H),7.13-7.15(d,1H),6.32-6.34(d,1H),6.00(br,1H),4.03(s,3H),2.85-2.86(d,3H),2.09(s,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 503.1(M+H)+。
实施例53
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺(化合物53)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000082
与实施例45的制备方法相同，除了用4-氨基-2-甲基苯酚(购自TCI)替代实施例45步骤1中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐；用5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(实施例26步骤1中制备)替代实施例45步骤3中的5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-甲基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.01(s,1H),8.66(s,1H),8.63-8.64(d,1H),8.56(s,1H),8.38-8.39(m,1H),7.54-7.55(s,1H),7.52(s,1H),7.39-7.42(dd,1H),7.14-7.16(d,1H),6.32-6.33(d,1H),6.07(br,1H),4.03(s,3H),3.62(s,3H),2.85-2.86(d,3H),2.09(s,3H),1.22(s,9H)。
LC-MS:ESI 517.2(M+H)+。
实施例54
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺(化合物54)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000083
Figure PCTCN2018075392-appb-000084
与实施例45的制备方法相同，除了用4-氨基-2-氯苯酚(购自TCI)替代实施例45步骤1中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.04(s,1H),9.43(s,1H),9.04(s,1H),8.66-8.67(d,1H),8.64(s,1H),8.39-8.41(m,1H),7.97-7.98(d,1H),7.53(s,1H),7.38-7.41(m,2H),6.39-6.41(d,1H),6.04(s,1H),4.03(s,3H),2.85-2.86(d,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 523.2(M+H)+。
实施例55
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺(化合物55)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000085
与实施例45的制备方法相同，除了用4-氨基-2-氯苯酚(购自TCI)替代实施例45步骤1中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐；用5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(实施例26步骤1中制备)替代实施例45步骤3中的5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.25(s,1H),8.66-8.67(d,1H),8.64(s,1H),8.63(s,1H),8.39-8.41(m,1H),7.95-7.96(d,1H),7.51(s,1H),7.41-7.47(m,2H),6.38-6.40(d,1H),6.07(s,1H),4.03(s,3H),3.62(s,3H),2.85-2.86(d,3H),2.30(s,3H),1.22(s,9H)。
LC-MS:ESI 537.2(M+H)+。
实施例56
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺(化合物56)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000086
与实施例45的制备方法相同，除了用4-氨基-2,3-二氯苯酚(购自TCI)替代实施例45步骤1中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3- 基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.14(s,1H),9.70(s,1H),8.66-8.67(d,1H),8.63(s,1H),8.39-8.44(m,2H),7.55(s,1H),7.49-7.52(d,1H),6.47-6.49(d,1H),5.85(br,1H),4.04(s,3H),2.85-2.86(d,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 557.0\559.0(M+H)+。
实施例57
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酰胺(化合物57)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000087
与实施例45的制备方法相同，除了用4-氨基-2,3-二氯苯酚(购自TCI)替代实施例45步骤1中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐；用5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(实施例26步骤1中制备)替代实施例45步骤3中的5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.32(s,1H),8.80(s,1H),8.67-8.68(d,1H),8.63(s,1H),8.39-8.40(m,1H),8.28-8.30(d,1H),7.55(s,1H),7.50-7.53(d,1H),6.47-6.49(d,1H),6.12(s,1H),4.04(s,3H),3.66(s,3H),2.85-2.86(d,3H),1.22(s,9H)。
LC-MS:ESI 571.0\573.0(M+H)+。
实施例58
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-羧酸甲酰胺(化合物58)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000088
Figure PCTCN2018075392-appb-000089
步骤1：4-氯-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酸甲酰胺的制备
4-氯-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酸甲酯(实施例42步骤2中制备)(500mg，1.78mmol)于20ml甲胺水溶液中，氮气保护下加热至50℃反应1小时。将反应液冷却至室温，慢慢倒入水中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得400mg固体状的4-氯-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酸甲酰胺。
步骤2：4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酸甲酰胺的制备
与实施例42步骤4的制备方法相同，除了用4-氯-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酸甲酰胺(步骤1中制备)替代实施例42步骤4中的4-氯-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酰胺，得到4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酸甲酰胺。
步骤3：{2-氯-4-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-甲基氨基甲酰基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-氨基甲酸苯酯的制备
与实施例42步骤5的制备方法相同，除了用4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酸甲酰胺(步骤2中制备)替代实施例42步骤5中的4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酰胺，得到{2-氯-4-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-甲基氨基甲酰基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-氨基甲酸苯酯。
步骤4：4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-羧酸甲酰胺的制备
将步骤3得到的{2-氯-4-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-甲基氨基甲酰基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-氨基甲酸苯酯(80mg，0.153mmol)、5-叔丁基-2H-吡-3-基胺(32mg，0.230mmol)和三乙胺(46.3mg，0.459mmol)溶解于10mlTHF中，并回流反应过夜。次日，将反应液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到55mg固体状的4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-羧酸甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.11(s,1H),9.60(s,1H),8.70(s,1H),8.68-8.69(d,1H),8.37-8.42(m,2H),7.59(s,1H),7.56-7.57(d,1H),7.28-7.31(dd,1H), 6.58-6.59(d,1H),5.82(br,1H),4.41-4.43(t,2H),3.81-3.84(t,2H),3.40(s,3H),2.87-2.88(d,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 567.2(M+H)+。
实施例59
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-羧酸甲基酰胺(化合物59)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000090
与实施例58的制备方法相同，除了用5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺替代实施例58步骤4中的5-叔丁基-2H-吡-3-基胺，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-羧酸甲基酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.22(s,1H),8.69-8.70(m,2H),8.63(s,1H),8.36-8.37(m,1H),8.25-8.27(d,1H),7.59(s,1H),7.57-7.58(d,1H),7.29-7.32(dd,1H),7.58-7.59(d,1H),6.11(s,1H),4.41-4.43(t,2H),3.81-3.84(t,2H),3.65(s,3H),3.40(s,3H),2.87-2.88(d,3H),1.22(s,9H)。
LC-MS:ESI 581.0(M+H)+。
实施例60
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-羧酸甲基酰胺(化合物60)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000091
步骤1：4-(4-氨基-2,3-二氯-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酸甲基酰胺的制备
室温下，4-氨基-2,3-二氯苯酚(272mg，1.52mmol)和氢氧化钠(61mg，1.52mmol)于10mlDMSO中，室温搅拌30min。加入4-氯-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酸甲酰胺(300mg，1.02mmol)(实施例58步骤1中制备)将混合物加热至100℃，反应1小时。将反应液冷却至室温后，缓慢倒入水中，用乙酸乙酯萃取(60ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得280mg产品。
步骤2：4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-羧酸甲基酰胺的制备
将步骤1得到的4-(4-氨基-2,3-二氯-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酸甲基酰胺(140mg，0.321mmol)、(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯(实施例39步骤6中制备)(132mg，0.482mmol)和三乙胺(97mg，0.963mmol)溶解于12mlTHF中，并回流反应过夜。次日，将反应液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到42mg固体状的4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-羧酸甲基酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.29(s,1H),8.78(s,1H),8.73(s,1H),8.67-8.69(d,1H),8.37-8.38(m,1H),8.27-8.29(d,1H),7.61(s,1H),7.50-7.53(d,1H),6.48-6.49(d,1H),6.12(s,1H),4.42-4.44(t,2H),3.82-3.84(t,2H),3.66(s,3H),3.40(s,3H),2.88-2.89(d,3H),1.22(s,9H)。
LC-MS:ESI 615.0\617.0(M+H)+。
实施例61
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸二乙基酰胺(化合物61)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000092
与实施例45的制备方法相同，除了用4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸二乙基酰胺(实施例16步骤3中制备)替代实施例45步骤1中的4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸甲胺，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸二乙基酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.11(s,1H),9.59(s,1H),8.66-8.67(d,1H),8.38-8.40(d,1H),8.05(s,1H),7.54-7.55(d,1H),7.52(s,1H),7.27-7.30(dd,1H), 7.58-7.59(d,1H),5.85(br,1H),3.98(s,3H),3.03(s,3H),2.81(s,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI537.1(M+H)+。
实施例62
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(化合物62)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000093
与实施例45的制备方法相同，除了用4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(实施例17中制备)替代实施例45步骤1中的4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸甲胺，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.11(s,1H),9.60(s,1H),8.68-8.70(d,1H),8.63(s,1H),8.40-8.48(m,2H),7.55-7.56(d,1H),7.54(s,1H),7.28-7.31(dd,1H),7.57-7.59(d,1H),5.90(br,1H),4.04(s,3H),3.48-3.50(m,4H),3.31(s,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 567.1(M+H)+。
实施例63
N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-基)-乙酰胺(化合物63)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000094
Figure PCTCN2018075392-appb-000095
步骤1：2-氯-4-(7-甲氧基-6-硝基-喹啉-4-基氧基)-苯胺的制备
在室温下，将4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(1.44g，8.0mmol)溶于30mlDMSO中，加入氢氧化钠(640mg，16.0mmol)，混合物于室温下搅拌0.5小时。加入4-氯-7-甲氧基-6-硝基-喹啉(实施例18步骤1中制备)(954mg，4mmol)(溶解于30mlDMSO中)，将混合物加热至100℃反应1小时。将反应液冷却至室温，倒入200ml水中，用乙酸乙酯萃取(100ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到1.10g固体状的2-氯-4-(7-甲氧基-6-硝基-喹啉-4-基氧基)-苯胺。
步骤2：[2-氯-4-(7-甲氧基-6-硝基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
于室温，将2-氯-4-(7-甲氧基-6-硝基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(步骤1制备)(1g，2.90mmol)、二碳酸二叔丁酯(5g，23.20mmol)、DMAP(18mg，0.145mmol)溶解于THF(40ml)中，加入碳酸钾(800mg，5.80mmol)，室温搅拌反应1小时。将反应液缓慢倒入100ml水中，用乙酸乙酯萃取(60ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得1.30g粗品，直接用于下一步反应，无需纯化。
步骤3：[4-(6-氨基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氯-苯基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
步骤2得到的[2-氯-4-(7-甲氧基-6-硝基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(1.30g，2.90mmol)、还原铁粉(812mg，14.5mmol)、氯化铵(1.24g，23.2mmol)于乙醇(24ml)和水(6ml)中，加热回流反应1小时。将反应液冷却至室温，缓慢倒入100ml饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取(80ml×2)，有机相用饱 和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得620mg[4-(6-氨基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氯-苯基]-氨基甲酸叔丁酯。
步骤4：[4-(6-乙酰基氨基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氯-苯基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
室温下将步骤3得到的[4-(6-氨基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氯-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.96mmol)、N，N-二异丙基乙胺(186mg，1.44mmol)溶解于THF(20ml)中。冰浴下滴加乙酰氯(90mg，1.15mmol)(2mlTHF稀释)，滴毕升温室温反应0.5小时。将反应液缓慢倒入水中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得500mg[4-(6-乙酰基氨基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氯-苯基]-氨基甲酸叔丁酯粗品，无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤5：N-[4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-基]-乙酰胺的制备
将步骤4得到的[4-(6-乙酰基氨基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氯-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.09mmol)溶解于乙酸乙酯(10ml)中。室温下滴加盐酸乙酸乙酯(10ml，4.7mol/L)，滴毕室温反应1小时。将反应液缓慢倒入100ml饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得320mg N-[4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-基]-乙酰胺粗品，无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤6：[4-(6-乙酰基氨基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氯-苯基]-氨基甲酸苯酯的制备
将步骤5得到的N-[4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-基]-乙酰胺(320mg，0.90mmol)和吡啶(213mg，2.70mmol)溶解于THF(20ml)中。室温下加入碳酸钾(138mg，1mmol)，冰浴降温到0-5℃，滴加氯甲酸苯酯(211mg，1.35mmol)(2mlTHF稀释)，滴毕升温室温反应2小时。将反应液缓慢倒入水中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得400mg固体状的[4-(6-乙酰基氨基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氯-苯基]-氨基甲酸苯酯。
步骤7：N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-基)-乙酰胺的制备
将步骤6得到的[4-(6-乙酰基氨基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氯-苯基]-氨基甲酸苯酯(100mg，0.21mmol)、5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺(购自TCI)(40.3mg，0.29mmol)和三乙胺(63.6mg，0.63mmol)溶解于THF(10ml)中。升温至70℃反应过夜。次日，将反应液冷却至室温，减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得67mg固体状的N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-基)-乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.10(s,1H),9.59(s,1H),9.48(s,1H),8.99(s,1H),8.54-8.55(d,1H),8.38-8.40(d,1H),7.74(br,1H),7.50-7.51(d,1H),7.47(s,1H),7.23-7.26(dd,1H),6.53-6.54(d,1H),5.85(br,1H),4.04(s,3H),2.19(s,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 523.1(M+H)+。
实施例64
N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-基)-丙酰胺(化合物64)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000096
与实施例45步骤2到步骤3的制备方法相同，除了用N-[4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-基]-丙酰胺(实施例21中制备)替代实施例45步骤2中的4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸甲酰胺，得到N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-基)-丙酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.11(s,1H),9.59(s,1H),9.38(s,1H),9.02(s,1H),8.53-8.54(d,1H),8.38-8.40(m,1H),7.49-7.50(d,1H),7.47(s,1H),7.23-7.26(dd,1H),6.53-6.54(d,1H),5.87(br,1H),4.04(s,3H),2.48-2.53(m,2H),1.27(s,9H),1.08-1.12(t,3H)。
LC-MS:ESI 537.2(M+H)+。
实施例65
环戊烷羧酸(4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-基)-酰胺(化合物65)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000097
与实施例45步骤2到步骤3的制备方法相同，除了用环戊烷甲酸[4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-基]-酰胺(实施例23中制备)替代实施例45步骤2中的4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸甲酰胺，得到环戊烷羧酸(4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-基)-酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.10(s,1H),9.59(s,1H),9.33(s,1H),9.03(s,1H),8.53-8.55(d,1H),8.38-8.40(d,1H),7.50(d,1H),7.47(s,1H),7.23-7.26(dd,1H),6.52-6.54(d,1H),5.85(br,1H),4.04(s,3H),3.08-3.12(m,1H),1.54-1.92(m,8H),1.27 (s,9H)。
LC-MS:ESI 577.1(M+H)+。
实施例66
N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺(化合物66)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000098
步骤1：3-(2-甲氧基-乙氧基)-4-硝基-苯胺的制备
室温下，将2-甲氧基-乙醇(购自TCI)(15.2g，0.2mol)溶解于50mlTHF中。冰浴降温至0-5℃，将60％钠氢(2.4g，0.06mol)慢慢加入其中，升温室温反应1小时。将3-氟-4-硝基-苯胺(3.12g，0.02mol)慢慢加入到反应体系，室温反应过夜。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(100ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得4.30g固体状的3-(2-甲氧基-乙氧基)-4-硝基-苯胺。
步骤2：4-氯-7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-硝基-喹啉的制备
与实施例14步骤1到步骤3的制备方法相同，除了用3-(2-甲氧基-乙氧基)-4-硝基-苯胺(步骤1中制备)替代实施例14步骤1中的4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯，得到4-氯-7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-硝基-喹啉。
步骤3：2-氯-4-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-硝基-喹啉-4-基氧基]-苯胺的制备
与实施例14步骤5的制备方法相同，除了4-氯-7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-硝基-喹啉(步骤2中制备)替代实施例14步骤5中的4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸甲胺， 得到2-氯-4-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-硝基-喹啉-4-基氧基]-苯胺。
步骤4：N-[4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺的制备
与实施例20步骤1到步骤4的制备方法相同，除了用2-氯-4-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-硝基-喹啉-4-基氧基]-苯胺(步骤3中制备)替代实施例20步骤1中的2-氯-4-(7-甲氧基-6-硝基-喹啉-4-基氧基)-苯胺，得到N-[4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺。
步骤5：{4-[6-乙酰基氨基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸苯酯的制备
与实施例42步骤5的制备方法相同，除了用N-[4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺(步骤4中制备)替代实施例42步骤5中的4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酰胺，得到{4-[6-乙酰基氨基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸苯酯。
步骤6：N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺的制备
与实施例25步骤3的制备方法相同，除了用{4-[6-乙酰基氨基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]-2-氯-苯基}-氨基甲酸苯酯(步骤5中制备)替代实施例25步骤3中的[4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氯-苯基]-氨基甲酸苯酯，得到N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.10(s,1H),9.59(s,1H),9.26(s,1H),8.97(s,1H),8.53-8.55(d,1H),8.38-8.40(m,1H),7.50-7.51(m,2H),7.23-7.26(dd,1H),6.53-6.54(d,1H),5.85(br,1H),4.38-4.40(t,2H),3.83-3.86(t,2H),3.38(s,3H),2.20(s,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 567.2(M+H)+。
实施例67
1-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[2-氯-4-(6-氰基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-脲(化合物67)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000099
与实施例25步骤2到步骤3的制备方法相同，除了用4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲腈(实施例19中制备)，替代实施例25步骤2中的4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺，得到1-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-3-[2-氯-4-(6-氰基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-脲。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.10(s,1H),9.61(s,1H),8.76-8.77(m,2H),8.41-8.43(d,1H),7.62(s,1H),7.57-7.58(d,1H),7.30-7.33(dd,1H),6.64-6.65(d,1H),4.08(s,3H)1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 491.1(M+H)+。
实施例68
N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺(化合物68)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000100
步骤1：(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-氨基甲酸苯基酯的制备4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸酰胺
与实施例25的制备方法相同，除了用N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基)-乙酰胺(外购)，替代实施例25步骤1中的4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸酰胺，得到N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.09(s,1H),9.56(s,1H),9.42(s,1H),8.92(s,1H),8.26-8.28(d,1H),7.59(s,1H),7.43(d,1H),7.09-7.12(dd,1H),5.85(br,1H),4.36-4.14(q,2H),2.18(s,3H),1.48-1.52(t,3H),1.26(s,9H)。
LC-MS:ESI 562.1(M+H)+。
实施例69
4-{3-氯-4-[3-(1-丙酰基-吡咯烷-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物69)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000101
步骤1：3-{3-[4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氯-苯基]-脲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
室温下，将[4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氯-苯基]-氨基甲酸苯酯(实施例12步骤2中制备)(500mg，1.08mmol)、3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(购自TCI)(300mg，1.62mmol)和三乙胺(327mg，3.24mmol)溶解于THF(15ml)中，升温至回流反应过夜，次日将反应液降温，减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得630mg固体状的3-{3-[4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氯-苯基]-脲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：4-[3-氯-4-(3-吡咯烷-3-基-脲基)-苯氧基]-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺的制备
室温下，3-{3-[4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氯-苯基]-脲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(步骤1中制备)(630mg，1.13mmol)于20ml盐酸/乙酸乙酯(3.0mol/L)中，室温反应2小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，过滤，滤饼水洗，鼓风干燥(60℃)，得410mg固体状的4-[3-氯-4-(3-吡咯烷-3-基-脲基)-苯氧基]-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺。
步骤3：4-{3-氯-4-[3-(1-丙酰基-吡咯烷-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的制备
室温下，将4-[3-氯-4-(3-吡咯烷-3-基-脲基)-苯氧基]-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(步骤2中制备)(210mg，0.461mmol)和N，N-二异丙基乙胺(178mg，1.383mmol)溶解于10DMF中，冰浴降温至0-5℃。丙酰氯(64mg，0.691mmol)溶解于少量THF中滴加到反应体系中，升温室温反应0.5小时。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取(60ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到120mg固体状的4-{3-氯-4-[3-(1-丙酰基-吡咯烷-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.67-8.68(m,2H),8.29-8.31(d,1H),8.06-8.09(d,1H),7.86(br,1H),7.74(br,1H),7.52(s,1H),7.50-7.51(m,1H),7.33-7.38(m,1H), 7.24-7.27(dd,1H),6.53-6.54(d,1H),4.15-4.30(m,1H),4.04(s,3H),3.24-3.69(m,4H),2.22-2.31(m,2H),2.02-2.19(m,1H),1.75-1.94(m,1H),0.97-1.03(m,3H)。
LC-MS:ESI 512.2(M+H)+。
实施例70
4-{4-[3-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物70)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000102
与实施例69的制备方法相同，除了用丙烯酰氯代替实施例69步骤3中的丙酰氯，得到4-{4-[3-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.67-8.68(m,2H),8.29-8.31(m,1H),8.07-8.10(d,1H),7.86(br,1H),7.74(br,1H),7.52(s,1H),7.50-7.51(m,1H),7.36-7.41(m,1H),7.24-7.27(dd,1H),6.56-6.67(m,1H),6.53-6.54(d,1H),6.14-6.20(m,1H),5.67-5.73(m,1H),4.18-4.34(m,1H),4.04(s,3H),3.41-3.81(m,4H),2.05-2.22(m,1H),1.78-2.01(m,1H)。
LC-MS:ESI 510.1(M+H)+。
实施例71
4-[2,3-二氯-4-(3-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-脲基)-苯氧基]-6-甲氧基-喹啉-6-甲酸酰胺(化合物71)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000103
步骤1：1-乙基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪的制备
4-氟硝基苯(购自上海达瑞)(1.41g，0.01mol)、1-乙基-哌嗪(购自上海达 瑞)(1.25g，0.011mol)和碳酸钾(4.14g，0.03mol)于DMF(20ml)中，室温搅拌30min。升温至90℃继续反应2小时，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取(60ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2.20g固体状的1-乙基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪。
步骤2：4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺的制备
室温下，4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺(步骤1中制备)(2.20g，9.36mmol)、还原铁粉(2.62g，46.80mmol)和氯化铵(4.0g，74.88mmol)于40ml乙醇和10ml水中，将反应液加热至80℃反应2小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)中，乙酸乙酯萃取(60ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到1.70g固体状的4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺。
步骤3：N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-4,6-二胺的制备
室温下，将4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺(步骤2中制备)(801mg，6.18mmol)和4-氨基-6-氯嘧啶(购自上海达瑞)(788mg，4.12mmol)溶解于10ml乙酸和2ml水中，将反应液加热至100℃反应5小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中，乙酸乙酯萃取(60ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到700mg棕色固体状的N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-4,6-二胺。
步骤4：4-[2,3-二氯-4-(3-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-脲基)-苯氧基]-6-甲氧基-喹啉-6-甲酸酰胺的制备
室温下，将[4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2,3-二氯-苯基]-氨基甲酸苯酯(实施例37中制备)(150mg，0.302mmol)、N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-嘧啶-4,6-二胺(步骤3中制备)(180mg，0.604mmol)和三乙胺(122mg，1.208mmol)溶解于THF(15ml)中，升温至回流反应过夜，次日将反应液降温，减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得30mg固体状的4-[2,3-二氯-4-(3-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-脲基)-苯氧基]-6-甲氧基-喹啉-6-甲酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.24(s,1H),8.70(s,1H),8.66-8.68(d,1H),8.40-8.42(m,2H),7.89(br,1H),7.77(br,1H),7.55(s,1H),7.50-7.52(d,1H),7.18-7.20(d,2H),7.09-7.11(d,2H),6.97(s,1H),6.97(s,1H),6.47-6.48(d,1H),5.28(s,1H),4.04(s,3H),3.37(m,8H),2.43(m,2H),1.09(m,3H)。
LC-MS:ESI 702.2(M+H)+。
实施例72
4-{4-[(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-羰基)-氨基]-3-氯-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸甲基酰胺(化合物72)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000104
在实施例45中同步合成。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.80(s,1H),8.69-8.71(d,1H),8.59(s,1H),8.36-8.37(m,1H),8.19-8.21(d,1H),7.66-7.67(d,1H),7.53(s,1H),7.37-7.40(dd,1H),6.60-6.61(d,1H),6.44-6.46(s,2H),5.33(s,1H),4.02(s,3H),2.83-2.84(d,3H),1.24(s,9H)。
LC-MS:ESI 523.2(M+H)+。
实施例73
4-{4-[(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-羰基)-氨基]-3-甲氧基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物73)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000105
与实施例45步骤2到步骤3的制备方法相同，除了用4-(4-氨基-3-甲氧基-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺代替实施例45步骤2中的4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸甲酰胺，得到4-{4-[(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-羰基)-氨基]-3-甲氧基-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.61(s,1H),8.72(s,1H),8.68-8.70(d,1H),8.16-8.18(d,1H),7.87(br,1H),7.75(br,1H),7.53(s,1H),7.17-7.18(d,1H),6.93-6.96(dd,1H),6.58-6.59(d,1H),6.43(br,2H),5.32(s,1H),4.04(s,3H),3.91(s,3H),1.25(s, 9H)。
LC-MS:ESI 505.2(M+H)+。
实施例74
4-{3-氯-4-[(4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸)-氨基]-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺(化合物74)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000106
室温下，将4-[3-氯-4-(3-吡咯烷-3-基-脲基)-苯氧基]-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(步骤2中制备)(317mg，0.683mmol)、4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(购自TCI)(100mg，0.569mmol)和三乙胺(230mg，2.276mmol)溶解于THF(15ml)中，升温至回流反应过夜，次日将反应液降温，减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得50mg固体状的4-{3-氯-4-[(4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸)-氨基]-苯氧基}-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.70-8.71(d,1H),8.66(s,1H),8.45(s,1H),7.87(br,1H),7.76(br,1H),7.61-7.64(d,1H),7.53(m,2H),7.36-7.37(d,1H),7.26-7.29(dd,1H),6.91-6.92(d,1H),6.56-6.57(d,1H),4.06(s,2H),3.80-3.82(t,2H),2.89(t,2H)。
LC-MS:ESI 509.0(M+H)+。
实施例75
4-{2,3-二氯-4-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酸甲酰胺(化合物75)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000107
Figure PCTCN2018075392-appb-000108
步骤1：{2,3-二氯-4-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-甲基氨基甲酰基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-氨基甲酸苯酯的制备
与实施例42步骤5的制备方法相同，除了用4-(4-氨基-2,3-二氯-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酸甲基酰胺(实施例60步骤1中制备)代替实施例42步骤5中的4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酰胺，得到{2,3-二氯-4-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-甲基氨基甲酰基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-氨基甲酸苯酯。
步骤2：4-{2,3-二氯-4-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酸甲酰胺的制备
将步骤1得到的{2,3-二氯-4-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-甲基氨基甲酰基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-氨基甲酸苯酯(100mg，0.180mmol)、1-甲基-哌嗪(36mg，0.360mmol)和三乙胺(73mg，0.720mmol)溶解于THF(15ml)中，升温至回流反应过夜，次日将反应液降温，减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得105mg固体状的4-{2,3-二氯-4-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酸甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.72(s,1H),8.69-8.70(d,1H),8.50(s,1H),8.39-8.40(m,1H),7.61-7.64(m,2H),7.47-7.50(d,1H),6.43-6.44(d,1H),4.42-4.44(t,2H),3.81-3.83(t,2H),3.47-3.49(t,4H),3.40(s,3H),2.87-2.88(d,3H),2.34-2.36(t,4H),2.22(s,3H)。
LC-MS:ESI 562.0/564.0(M+H)+。
实施例76
4-{2,3-二氯-4-[(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酸甲酰胺(化合物76)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000109
与实施例75的制备方法相同，除了用吡咯烷(购自上海达瑞)代替实施例75 步骤2中的1-甲基-哌嗪，得到4-{2,3-二氯-4-[(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-甲酸甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.72(s,1H),8.68-8.70(d,1H),8.39-8.40(m,1H),7.89(s,1H),7.85-7.87(d,1H),7.61(s,1H),7.48-7.51(d,1H),6.42-6.44(d,1H),4.42-4.44(t,2H),3.81-3.83(t,2H),3.38-3.43(m,4H),3.40(s,3H),2.85-2.87(d,3H),1.90(m,4H)。
LC-MS:ESI 533.0/534.9(M+H)+。
实施例77
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯苯基氨基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物77)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000110
步骤1：(2-氯-4-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
将2-氯-4-硝基苯胺(购自上海达瑞)(3.45g，0.02mol)和二碳酸二叔丁酯(购自上海达瑞)(8.72g，0.04mol)，溶解于50mlTHF中，室温下加入碳酸钾(8.28g，0.06mol)和DMAP(122mg，0.001mol)，氮气保护下室温反应过夜。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取(100ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到6.0g粗品，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤2：(4-氨基-2-氯-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
室温下，(2-氯-4-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(步骤1中制备)(6.0g，0.022mol)、还原铁粉(7.6g，0.135mol)和氯化铵(11.6g，0.216mol)于48ml乙醇和12ml水中，加热至80℃反应1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取(100ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓 缩，得到3.8g粗品，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤3：[4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-喹啉-4-基氨基)-2-氯-苯基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(473mg，2mmol)和(4-氨基-2-氯-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(步骤2中制备)(485mg，2mmol)于10ml异丙醇中，氮气保护下100℃反应3小时。将反应液冷却至室温，缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到200mg固体状的[4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-喹啉-4-基氨基)-2-氯-苯基]-氨基甲酸叔丁酯。
步骤4：4-(4-氨基-3-氯-苯基氨基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺的制备
[4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-喹啉-4-基氨基)-2-氯-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(步骤3中制备)(200mg，0.450mmol)于15ml盐酸/乙酸乙酯(3.0mol/L)中，氮气保护下，室温反应1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到4-(4-氨基-3-氯-苯基氨基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺100mg。
步骤5：4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯苯基氨基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的制备
与实施例1步骤3的制备方法相同，除了用4-(4-氨基-3-氯-苯基氨基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(步骤4中制备)代替实施例1步骤3中的4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-3-氯苯基氨基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.15(s,1H),9.30(s,1H),8.80(s,1H),8.68(s,1H),8.44-8.45(d,1H),8.10-8.12(d,1H),7.80(br,1H),7.68(br,1H),7.46-7.47(d,1H),7.33-7.36(m,2H),6.83-6.84(d,1H),6.46(s,1H),4.00(s,3H),1.30(s,9H)。
LC-MS:ESI 509.1(M+H)+。
实施例78
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-苯基氨基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物78)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000111
与实施例77步骤3到步骤5的制备方法相同，除了用(4-氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯代替实施例77步骤3中的(4-氨基-2-氯-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-苯基氨基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.51(s,1H),9.17(s,1H),8.84(s,1H),8.82(s, 1H),8.37-8.38(d,1H,),7.78(br,1H),7.66(br,1H),7.48-7.51(d,2H),7.33(s,1H),7.28-7.30(d,2H),6.69-6.71(d,1H),6.51(s,1H),3.99(s,3H),1.30(s,9H)。
LC-MS:ESI 475.1(M+H)+。
实施例79
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯苯基氨基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(化合物79)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000112
与实施例45步骤2到步骤3的制备方法相同，除了用4-(4-氨基-3-氯-苯基氨基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(实施例77步骤4中制备)代替实施例45步骤2中的4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酸甲酰胺，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯苯基氨基}-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.11(s,1H),9.57(br,2H),8.85(s,1H),8.42-8.43(d,1H),8.25-8.27(d,1H),7.82(br,1H),7.70(br,1H),7.47(d,1H),7.40(s,1H),7.32-7.35(dd,1H),6.78-6.80(d,1H),5.88(br,1H),4.00(s,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 508.1(M+H)+。
实施例80
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-羟基-喹啉-6-甲酸酰胺(化合物80)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000113
Figure PCTCN2018075392-appb-000114
步骤1：2-苄氧基-4-硝基-苯腈的制备
在氮气氛下，2-羟基-4-硝基-苯腈(购自TCI)(5g，0.0305mol)和碳酸钾(12.62g，0.0915mol)于60mlDMF中，混合物室温搅拌0.5小时。将溴化苄(购自上海达瑞)(7.82g，0.0457mol)慢慢加入反应体系中并继续室温反应(30℃)3小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(80ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到7g黄色固体状的2-苄氧基-4-硝基-苯腈。
步骤2：4-氨基-2-苄氧基-苯腈的制备
将步骤1中所得产物2-苄氧基-4-硝基-苯腈(7g，0.0276mol)、还原铁粉(7.7g，0.138mol)、氯化铵(11.8g，0.220mol)于乙醇(80ml)/水(20ml)中加热至70℃，反应1h。将反应液冷却至室温，并缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中(300ml)，用乙酸乙酯萃取(100ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到4.2g黄色固体状的4-氨基-2-苄氧基-苯腈。
步骤3：2-苄氧基-4-[(2,2-二甲基-4,6-二氧代-[1,3]二噁烷-5-亚基甲基)-氨基]-苯腈的制备
在室温下，将步骤2中所得产物4-氨基-2-苄氧基-苯腈(4.2g，18.75mmol)、5-甲氧基亚甲基-2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(4.2g，22.50mmol)于50ml乙醇中加热回流反应1小时。将反应液冷却到室温后，抽滤，滤饼少量乙醇淋洗，鼓风干燥(60℃)过夜，得5.4g黄白色固体状的2-苄氧基-4-[(2,2-二甲基-4,6-二氧代-[1,3]二噁烷-5-亚基甲基)-氨基]-苯腈。
步骤4：7-苄氧基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-6-甲腈的制备
将步骤3中得到的2-苄氧基-4-[(2,2-二甲基-4,6-二氧代-[1,3]二噁烷-5-亚基甲基)-氨基]-苯腈(5.4g，0.0143mol)于50ml二苯醚-联苯共晶中，氮气保护(换气三次)下加热至250℃，反应0.5h。将反应液冷却至室温，加入50ml甲基叔丁基醚室温搅拌30min。抽滤，滤饼少量甲基叔丁基醚淋洗，鼓风干燥(60℃)过夜，得4.0g棕黄色固体状的7-苄氧基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-6-甲腈。
步骤5：7-苄氧基-4-氯-喹啉-6-甲腈的制备
将步骤4中得到的7-苄氧基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-6-甲腈(4.0g，0.0145mol)于30ml氯化亚砜中，室温加入3滴DMF，将混合物加热至回流，反应2h。将反应液冷却至室温，浓缩掉氯化亚砜得到黄色固体状粗品，加入50ml水，搅拌下，饱和碳酸氢钠水溶液调节PH在7-8左右，用乙酸乙酯萃取(80ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到1.6g黄色固体状的7-苄氧基-4-氯-喹啉-6-甲腈。
步骤6：4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-苄氧基-喹啉-6-甲腈的制备
在室温下，将4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(612mg，3.40mmol)溶于40mlDMSO中，加入氢氧化钠(146mg，3.648mmol)，混合物于室温下搅拌0.5小时。加入7-苄氧基-4-氯-喹啉-6-甲腈(500mg，1.70mmol)(步骤5中得到)将混合物加热至100℃反应1小时。将反应液冷却至室温，倒入100ml水中，用乙酸乙酯萃取(80ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到390mg固体状的4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-苄氧基-喹啉-6-甲腈。
步骤7：4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-苄氧基-喹啉-6-甲酰胺的制备
室温下，将步骤6得到的4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-苄氧基-喹啉-6-甲腈(2.9g，7.22mmol)溶解于40mlDMSO中。将氢氧化钠(1.6g，0.04mol)(溶解于10ml水中)加入反应体系中并升温至80℃反应1小时。将反应液冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(100ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到1.1g黄色固体状的4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-苄氧基-喹啉-6-甲酰胺。
步骤8：[4-(7-苄氧基-6-氨基甲酰基-喹啉-4-基氧基)-2-氯-苯基]-氨基甲酸苯酯的制备
将4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-苄氧基-喹啉-6-甲酰胺(1.1g，2.60mmol)(步骤7中制备)和吡啶(610mg，7.0mmol)溶解于20mlDMF中，室温下加入碳酸钾(360mg，2.60mmol)。冰浴降温至0-5℃。将氯甲酸苯酯(609mg，3.50mmol)(溶解于少量的THF中)滴加到反应体系中，升温室温反应过夜。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得890mg固体状的[4-(7-苄氧基-6-氨基甲酰基-喹啉-4-基氧基)-2-氯-苯基]-氨基甲酸苯酯。
步骤9：7-苄氧基-4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-喹啉-6-甲酸酰胺的制备
与实施例25步骤3的制备方法相同，除了用[4-(7-苄氧基-6-氨基甲酰基-喹啉-4-基氧基)-2-氯-苯基]-氨基甲酸苯酯(步骤8中制备)代替实施例25步骤3中的[4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氯-苯基]-氨基甲酸苯酯，得到7-苄氧基-4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-喹啉-6-甲酸酰胺。
步骤10：4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-羟基-喹啉-6-甲酸酰胺的制备
室温下，将步骤9得到的7-苄氧基-4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-喹啉-6-甲酸酰胺(140mg，0.24mmol)和苯甲硫醚(购自上海达瑞)(149mg，1.2mmol)溶解于5ml三氟乙酸中，加热至70℃反应3小时。降温到室温，减压浓缩得棕黄色粗品。所得粗品中加入5％的碳酸氢钠60ml，乙酸乙酯萃取(60ml×3)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩掉大部分溶剂，加入15ml甲基叔丁基醚室温搅拌10分钟。过滤，滤饼少量甲基叔丁基醚洗涤，鼓风干燥(60℃)1小时，得到50mg黄色固体状的4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-羟基-喹啉-6-甲酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.96(s,1H),12.11(s,1H),9.62(s,1H),8.98(s,1H),8.81(s,1H),8.64-8.65(d,1H),8.42-8.44(m,1H),8.14(s,1H),7.57-7.58(d,1H),7.30-7.33(m,2H),6.47-6.49(d,1H),5.77(br,1H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 495.1(M+H)+。
实施例81
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)吡啶-6-甲酰胺(化合物80)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000115
Figure PCTCN2018075392-appb-000116
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-羟基-喹啉-6-甲酸酰胺(化合物80)(50mg，0.10mmol)、N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(购自TCI)(28.2mg，0.15mmol)和碳酸铯(98mg，0.30mmol)于6mlDMF中室温搅拌0.5小时。然后加热至80℃反应3小时。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得35mg固体状的4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)吡啶-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:11.94(s,1H),9.40(s,1H),8.81(s,1H),8.67-8.68(d,1H),8.35-8.38(d,1H),8.20(br,1H),7.64(br,1H),7.57(s,1H),7.47(d,1H),7.32-7.26(dd,1H),6.58-6.59(d,1H),5.89(br,1H),4.40-4.43(t,2H),3.59-3.61(t,4H),2.82(m,2H),2.50(m,4H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 608.2(M+H)+。
实施例82
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-6-甲酰胺(化合物82)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000117
与实施例81的制备方法相同，除了用1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪二盐酸盐(购自TCI)代替实施例81中的N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.09(s,1H),9.61(s,1H),8.66-8.68(m,2H),8.39-8.41(m,1H),7.79(s,2H),7.55-7.56(d,1H),7.52(s,1H),7.27-7.30(dd,1H),6.56-6.57(d,1H),5.89(br,1H),4.28-4.31(t,2H),2.41-2.54(m,10H),2.31(s,3H),1.99-2.04(m,2H),1.26(s,9H)。
LC-MS:ESI 635.1(M+H)+。
实施例83
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-喹啉-6-羧酸酰胺(化合物83)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000118
与实施例81的制备方法相同，除了用二甲氨基氯乙烷盐酸盐(购自TCI)代替实施例81中的N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-喹啉-6-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.11(s,1H),9.61(s,1H),8.79(s,1H),8.68-8.69(d,1H),8.42(m,1H),8.23(br,1H),7.76(br,1H),7.58(s,1H),7.56-7.57(d,1H),7.28-7.31(dd,1H),6.55-6.57(d,1H),5.87(br,1H),4.36-4.39(t,2H),2.74-2.76(t,2H),2.25(s,6H),1.26(s,9H)。
LC-MS:ESI 566.1(M+H)+。
实施例84
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-喹啉-吡啶-6-甲酰胺(化合物84)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000119
与实施例81的制备方法相同，除了用1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(购自TCI)代替实施例81中的N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-喹啉-吡啶-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.11(s,1H),9.61(s,1H),8.84(s,1H),8.67-8.69(d,1H),8.40-8.44(m,2H),7.86(s,1H),7.56-7.58(m,2H),7.28-7.32(dd,1H),6.56-6.57(d,1H),5.88(br,1H),4.39-4.41(t,2H),2.74(m,2H),2.43(m,4H),1.49-1.51(m,6H),1.26(s,9H)。
LC-MS:ESI 606.1(M+H)+。
实施例85
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-{3-[4-(2-甲氧基-乙基)哌嗪-1-基]-丙氧基}-喹啉-6-甲酰胺(化合物85)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000120
Figure PCTCN2018075392-appb-000121
步骤1：7-(3-溴-丙氧基)-4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-喹啉-6-甲酸酰胺的制备
将4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-羟基-喹啉-6-甲酸酰胺(化合物80)(400mg，0.809mmol)和1,3-二溴丙烷(809mg，4.045mmol)溶解于10mlDMF中，室温下加入碳酸铯(792mg，2.43mmol)和催化量碘化钾，加热至60℃反应过夜。将反应液冷却至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得170mg固体状的7-(3-溴-丙氧基)-4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-喹啉-6-甲酸酰胺。
步骤2：4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-{3-[4-(2-甲氧基-乙基)哌嗪-1-基]-丙氧基}-喹啉-6-甲酰胺的制备
将7-(3-溴-丙氧基)-4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-喹啉-6-甲酸酰胺(实施例85步骤1中制备)(50mg，0.081mmol)和1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(购自TCI)(58.6mg，0.407mmol)溶解于2mlDMF中，室温下加入碳酸铯(80mg，0.243mmol)和催化量碘化钾，加热至70℃反应过夜。将反应液冷却至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得20mg固体状的4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-{3-[4-(2-甲氧基-乙基)哌嗪-1-基]-丙氧基}-喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.11(s,1H),9.61(s,1H),8.67-8.69(m,1H),8.40-8.42(m,1H),7.79(s,2H),7.55-7.56(d,1H),7.52(s,1H),7.27-7.30(dd,1H),6.56-6.58(d,1H),5.90(br,1H),4.29-4.32(t,2H),3.42-3.45(t,2H),3.23(s,3H),2.35-2.55(m,12H),1.96-2.03(m,2H),1.26(s,9H)。
LC-MS:ESI 679.3(M+H)+。
实施例86
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-6-甲酰胺(化合物86)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000122
与实施例85的制备方法相同，除了用1-苯基哌嗪(购自TCI)代替实施例85步骤2中的1-(2-甲氧基乙基)哌嗪，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.11(s,1H),9.61(s,1H),8.67-8.69(m,2H),8.40-8.42(m,1H),7.82(s,2H),755-7.56(d,1H),7.54(s,1H),7.28-7.31(dd,1H),7.19-7.23(t,1H),6.92-6.94(d,2H),6.75-6.79(t,1H),6.56-6.57(d,1H),5.89(br,1H),4.33-4.45(t,2H),3.15(m,4H),2.56(m,6H),2.06-2.09(m,2H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 696.7(M+H)+。
实施例87
7-[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯苯氧基}-喹啉-6-甲酰胺(化合物87)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000123
与实施例85的制备方法相同，除了用1-叔丁基哌嗪(购自TCI)代替实施例85步骤2中的1-(2-甲氧基乙基)哌嗪，得到7-[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯苯氧基}-喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.10(s,1H),9.60(s,1H),8.67-8.71(m,2H),8.40-8.42(m,1H),7.77-7.78(m,2H),7.55-7.56(d,1H),7.52(s,1H),7.27-7.30(dd,1H),6.56-6.57(d,1H),5.88(br,1H),4.28-4.31(t,2H),2.34-2.52(m,10H),1.98-2.04(m,2H),2.06-2.09(m,2H),1.27(s,9H),0.99(s,9H)。
LC-MS:ESI 677.3(M+H)+。
实施例88
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-[3-(4-甲基-[1,4]-1-基)-丙氧基]-喹啉-6-甲酰胺(化合物88)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000124
与实施例85的制备方法相同，除了用N-甲基高哌嗪(购自TCI)代替实施例85步骤2中的1-(2-甲氧基乙基)哌嗪，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-[3-(4-甲基-[1,4]-1-基)-丙氧基]-喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.11(s,1H),9.61(s,1H),8.67-8.70(m,2H),8.40-8.42(m,1H),7.79(s,1H),7.82(s,1H),7.55-7.56(d,1H),7.52(s,1H),7.28-7.32(dd,1H),6.56-6.57(d,1H),5.88(br,1H),4.29-4.32(t,2H),2.56-2.70(m,10H),2.27(s,3H),1.97-2.01(m,2H),1.71-1.74(m,2H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 649.3(M+H)+。
实施例89
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-[3-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-6-甲酰胺(化合物89)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000125
与实施例85的制备方法相同，除了用N-异丁基哌嗪(购自TCI)代替实施例85步骤2中的1-(2-甲氧基乙基)哌嗪，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-[3-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.11(s,1H),9.61(s,1H),8.67-8.68(m,2H),8.40-8.42(m,1H),7.79(s,1H),7.79(s,1H),7.55-7.56(d,1H),7.54(s,1H),7.28-7.30(dd,1H),6.56-6.57(d,1H),5.88(br,1H),4.28-4.31(t,2H),2.25-2.51(m,12H),1.97-2.02(m,2H),1.69-1.78(m,1H),1.27(s,9H),0.84-0.85(d,6H)。
LC-MS:ESI 676.8(M+H)+。
实施例90
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-[3-(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-6-甲酰胺(化合物90)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000126
与实施例85的制备方法相同，除了用1-环己甲基哌嗪(购自TCI)代替实施例85步骤2中的1-(2-甲氧基乙基)哌嗪，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-[3-(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.11(s,1H),9.61(s,1H),8.67-8.73(m,2H),8.40-8.42(m,1H),7.78(m,2H),7.55-7.56(d,1H),7.51(s,1H),7.27-7.30(dd,1H),6.56-6.57(d,1H),5.88(br,1H),4.28-4.31(t,2H),2.20-2.51(m,12H),2.01-2.05(m,2H),1.42-1.69(m,5H),1.27(s,9H),1.10-1.20(m,4H),0.76-0.87(m,2H)。
LC-MS:ESI 716.8(M+H)+。
实施例91
7-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-喹啉-6-甲酰胺(化合物91)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000127
与实施例85的制备方法相同，除了用1-乙酰哌嗪(购自TCI)代替实施例85步骤2中的1-(2-甲氧基乙基)哌嗪，得到7-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.10(s,1H),9.60(s,1H),8.68-8.69(m,2H),8.40-8.42(m,1H),7.79-7.80(m,2H),7.55-7.56(d,1H),7.54(s,1H),7.28-7.31(dd,1H),6.56-6.58(d,1H),5.88(br,1H),4.31-4.34(t,2H),3.42-3.45(m,4H),2.34-2.54(m,6H),2.01-2.06(m,2H),1.99(s,3),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 662.7(M+H)+。
实施例92
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-羟基-喹啉-6-甲酸酰胺(化合物92)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000128
与实施例80的制备方法相同，除了用4-氨基-2,3-二氯苯酚(购自TCI)代替实施例80步骤6中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-羟基-喹啉-6-甲酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:13.03(s,1H),12.14(s,1H),9.71(s,1H),9.04(s,1H),8.82(s,1H),8.65-8.66(d,1H),8.46-8.47(m,1H),8.16(s,1H),7.52-7.54(d,1H),7.37(s,1H),6.43-6.44(d,1H),5.88(br,1H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 529.1\531.1(M+H)+。
实施例93
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-(2-二甲基氨基-乙氧基)甲酸酰胺(化合物93)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000129
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-羟基-喹啉-6-甲酸酰胺(化合物92)(100mg，0.189mmol)、二甲氨基氯乙烷盐酸盐(购自TCI)(54mg，0.378mmol)和碳酸铯(185mg，0.567mmol)于10mlDMF中室温搅拌0.5小时。然后加热至70℃反应过夜。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得20mg固体状的4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-(2-二甲基氨基-乙氧基)甲酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.14(s,1H),9.70(s,1H),8.82(s,1H),8.67-8.68(d,1H),8.45-8.46(m,1H),8.24(s,1H),7.78(s,1H),7.61(s,1H),7.50-7.53(d,1H),6.47-6.49(d,1H),5.88(br,1H),4.38-4.41(t,2H),2.79(t,2H),2.28(s,6H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 600.2\602.2(M+H)+。
实施例94
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-6-甲酰胺(化合物94)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000130
与实施例93的制备方法相同，除了用N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(购自TCI)代替实施例93中的二甲氨基氯乙烷盐酸盐，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.14(s,1H),9.70(s,1H),8.88(s,1H),8.67-8.68(d,1H),8.42-8.50(m,2H),7.91(s,1H),7.62(s,1H),7.50-7.53(d,1H),6.47-6.48(d,1H),5.88(br,1H),4.42-4.44(t,2H),3.59-3.61(t,4H),2.80-2.82(t,2H),2.46-2.50(m,4H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 642.2\644.2(M+H)+。
实施例95
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-丙氧基]-喹啉-6-甲酰胺(化合物95)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000131
与实施例93的制备方法相同，除了用1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪二盐酸盐(购自TCI)代替实施例93中的二甲氨基氯乙烷盐酸盐，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-[3-(4-甲基-吡啶-3-基)-丙氧基]-喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.15(s,1H),9.71(s,1H),8.70(s,1H),8.66-8.67(d,1H),8.43-8.45(m,1H),7.80(s,2H),7.54(s,1H),7.50-7.52(d,1H),6.46-6.48(d,1H),5.89(br,1H),4.29-4.32(t,2H),2.32-2.49(m,10H),2.20(s,3H),2.00-2.04(m,2H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 669.2\671.2(M+H)+。
实施例96
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-喹啉-6-甲酰胺(化合物96)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000132
与实施例93的制备方法相同，除了用1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(购自TCI)代替实施例93中的二甲氨基氯乙烷盐酸盐，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二氯-苯氧基}-7-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.14(s,1H),9.70(s,1H),8.88(s,1H),8.67-8.68(d,1H),8.43-8.46(m,2H),7.88(s,1H),7.61(s,1H),7.50-7.53(d,1H),6.47-6.48(d,1H),5.89(br,1H),4.40-4.43(t,2H),2.75(t,2H),2.44(m,4H),1.34-1.52(m,6H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 640.2\642.2(M+H)+。
实施例97
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-氯-苯基氨基}-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(化合物97)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000133
与实施例77、79的制备方法相同，除了用3-氯-4-硝基苯胺(购自上海达瑞)代替实施例77步骤1中的2-氯-4-硝基苯胺，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-氯-苯基氨基}-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.02(s,1H),9.47(br,1H),9.23(br,1H),9.05(s,1H),8.86(s,1H),8.31-8.32(d,1H),7.92(m,1H),7.80(s,1H),7.67(s,1H),7.34-7.35(m,3H),6.04(s,1H),6.00-6.01(d,1H),4.00(s,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 507.8(M+H)+。
实施例98
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-甲基-苯基氨基}-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(化合物98)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000134
与实施例77、79的制备方法相同，除了用3-甲基-4-硝基苯胺(购自上海达瑞)代替实施例77步骤1中的2-氯-4-硝基苯胺，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)- 脲基]-2-甲基-苯基氨基}-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.01(s,1H),9.74(br,1H),9.35(br,1H),9.00(s,1H),8.94(s,1H),8.31-8.33(d,1H),7.84(s,1H),7.75(s,1H),7.50(d,1H),7.40-7.43(dd,1H),7.36(s,1H),7.17-7.19(d,1H),6.04-6.06(d,1H),6.01(s,1H),4.01(s,3H),2.14(s,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 487.8(M+H)+。
实施例99
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-2-甲基-苯基氨基}-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(化合物99)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000135
与实施例77的制备方法相同，除了用3-甲基-4-硝基苯胺(购自上海达瑞)代替实施例77步骤1中的2-氯-4-硝基苯胺，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-2-甲基-苯基氨基}-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.54(s,1H),8.92(s,1H),8.85(m,2H),8.27-8.28(d,1H),7.78(s,1H),7.65(s,1H),7.47-7.48(d,1H),7.35-7.37(dd,1H),7.31(s,1H),7.15-7.17(d,1H),6.52(s,1H),5.92-5.93(d,1H),3.99(s,3H),2.13(s,3H),1.30(s,9H)。
LC-MS:ESI 489.2(M+H)+。
实施例100
4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-2-氯-苯基氨基}-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(化合物100)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000136
与实施例77的制备方法相同，除了用3-氯-4-硝基苯胺(购自上海达瑞)代替实施例77步骤1中的2-氯-4-硝基苯胺，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-2-氯-苯基氨基}-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.08(br,1H),9.92(s,1H),9.90(s,1H),8.96(s,1H),8.38-8.39(d,1H),7.95(d,1H),7.87(s,1H),7.78(s,1H),7.42-7.47(m,3H),6.55(s,1H),6.15-6.15(d,1H),4.02(s,3H),1.31(s,9H)。
LC-MS:ESI 509.1(M+H)+。
实施例101
N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-氯-苯氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-基)-乙酰胺(化合物101)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000137
与实施例63的制备方法相同，除了用4-氨基-2-氯苯酚(购自上海达瑞)代替实施例63步骤1中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐，得到N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-氯-苯氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-基)-乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.03(s,1H),9.49(s,1H),9.41(br,1H),9.05(s,1H),9.05(s,1H),8.51-8.52(d,1H),7.96(m,1H),7.47(s,1H),7.39(m,2H),6.34-6.35(d,1H),6.04(s,1H),4.09(s,3H),2.20(s,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 523.2(M+H)+。
实施例102
N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-氟-苯氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-基)-乙酰胺(化合物102)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000138
与实施例63的制备方法相同，除了用4-氨基-2-氟苯酚(购自上海达瑞)代替实施例63步骤1中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐，得到N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-氟-苯氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-基)-乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.03(s,1H),9.50(s,1H),9.03(s,1H),9.03(s,1H),9.9.52-9.53(d,1H),7.68-7.80(dd,1H),7.47(s,1H),7.36-7.41(t,1H),7.20-7.22(m,1H),6.45-6.46(d,1H),6.03(s,1H),4.09(s,3H),2.20(s,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 507.1(M+H)+。
实施例103
N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-甲基-苯氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-基)-乙酰胺(化合物103)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000139
Figure PCTCN2018075392-appb-000140
与实施例63的制备方法相同，除了用4-氨基-2-甲基苯酚(购自上海达瑞)代替实施例63步骤1中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐，得到N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-甲基-苯氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-基)-乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.00(s,1H),9.48(s,1H),9.28(br,1H),9.06(s,1H),8.96(s,1H),8.49-8.50(d,1H),7.50-7.51(d,1H),7.46(s,1H),7.39-7.42(dd,1H),7.11-7.13(d,1H),6.29-6.31(d,1H),6.00(s,1H),4.04(s,3H),2.20(s,3H),2.07(s,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 502.8(M+H)+。
实施例104
N-(4-{5-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-吡啶-2-基氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-基)-乙酰胺(化合物104)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000141
与实施例63的制备方法相同，除了用5-氨基-2-羟基吡啶(购自上海达瑞)代替实施例63步骤1中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐，得到N-(4-{5-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-吡啶-2-基氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-基)-乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.03(s,1H),9.46(s,1H),9.35(br,1H),9.06(s,1H),8.88(s,1H),8.60-8.61(d,1H),8.30-8.31(d,1H),8.13-8.15(dd,1H),7.48(s,1H),7.26-7.28(d,1H),6.78-6.80(d,1H),6.01(s,1H),4.04(s,3H),2.17(s,3H),1.26(s,9H)。
LC-MS:ESI 490.2(M+H)+。
实施例105
N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-氯-苯氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-基)-丙烯酰胺(化合物105)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000142
与实施例63的制备方法相同，除了用4-氨基-2-氯苯酚(购自上海达瑞)代替实施例63步骤1中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐；用丙烯酰氯代替实施例63步骤4中的乙酰氯，得到N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-氯-苯氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-基)-丙烯酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.03(s,1H),9.74(s,1H),9.41(br,1H),9.19(s,1H),9.05(s,1H),8.53-8.54(d,1H),7.97(m,1H),7.50(s,H),7.40(m,2H),6.84-6.89(m,1H),6.35-6.36(d,1H),6.28-6.33(m,1H),6.04(s,1H),5.78-5.81(m,1H),4.06(s,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 535.2(M+H)+。
实施例106
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-乙基-苯氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(化合物106)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000143
与实施例25的制备方法相同，除了用4-氨基-2-乙基苯酚(购自上海达瑞)代替实施例25步骤1中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-乙基-苯氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.01(s,1H),9.30(br,1H),8.95(s,1H),8.73(s,1H),8.63-8.65(d,1H),7.87(s,1H),7.75(s,1H),7.53-7.54(d,1H),7.52(s,H),7.42-7.44(dd,1H),7.13-7.15(d,1H),6.36-6.37(d,1H),6.01(s,1H),4.04(s,3H),2.44-2.52(q,2H),1.27(s,9H),1.08-1.12(t,3H)。
LC-MS:ESI 503.2(M+H)+。
实施例107
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-异丙基-苯氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(化合物107)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000144
与实施例25的制备方法相同，除了用4-氨基-2-异丙基苯酚(购自上海达瑞)代替实施例25步骤1中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-异丙基-苯氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.01(s,1H),9.35(br,1H),8.94(s,1H),8.74(s,1H),8.63-8.65(d,1H),7.88(s,1H),7.76(s,1H),7.58(d,1H),7.53(s,H),7.42-7.44(dd,1H),7.11-7.13(d,1H),6.37-6.38(d,1H),6.01(s,1H),4.04(s,3H),2.95-2.98(m,1H),1.27(s,9H),1.14-1.15(d,6H)。
LC-MS:ESI 517.3(M+H)+。
实施例108
4-{5-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-吡啶-2-基氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(化合物108)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000145
与实施例25的制备方法相同，除了用5-氨基-2-羟基吡啶(购自上海达瑞)代替实施例25步骤1中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐，得到4-{5-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-吡啶-2-基氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.03(s,1H),9.40(br,1H),9.08(s,1H),8.75-8.76(d,1H),8.56(s,1H),8.34-8.35(d,1H),8.15-8.18(dd,1H),7.87(s,1H),7.74(s,1H),7.54(s,1H),7.31-7.34(d,1H),6.86-6.87(d,1H),6.01(s,1H),4.04(s,3H),1.26(s,9H)。
LC-MS:ESI 475.8(M+H)+。
实施例109
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二甲基-苯氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(化合物109)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000146
与实施例25的制备方法相同，除了用4-氨基-2,3-二甲基苯酚(购自TCI)代替实施例25步骤1中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二甲基-苯氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.05(s,1H),9.25(s,1H),8.75(s,1H),8.62-8.63(d,1H),7.88(m,2H),7.76(s,1H),7.52(s,1H),7.04-7.06(d,1H),6.28-6.29(d,1H),5.88(br,1H),4.04(s,3H),2.27(s,3H),2.07(s,3H),1.26(s,9H)。
LC-MS:ESI 503.2(M+H)+。
实施例110
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二甲基-苯氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-羧酸酰胺(化合物110)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000147
Figure PCTCN2018075392-appb-000148
与实施例25的制备方法相同，除了用4-氨基-2,3-二甲基苯酚(购自TCI)替代实施例25步骤1中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐；用5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(实施例26步骤1中制备)替代实施例25步骤3中的5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2,3-二甲基-苯氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.82(s,1H),8.74(s,1H),8.63-8.64(d,1H),8.33(s,1H),7.88(s,1H),7.76(s,1H),7.64-7.66(d,1H),7.53(s,1H),7.05-7.07(d,1H),6.28-6.30(d,1H),6.07(s,1H),4.04(s,3H),3.64(s,3H),2.24(s,3H),2.07(s,3H),1.21(s,9H)。
LC-MS:ESI 517.2(M+H)+。
实施例111
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-2-甲基-苯氧基}-7-甲氧基-羧酸酰胺(化合物111)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000149
与实施例25的制备方法相同，除了用4-氨基-3-氯-2-甲基苯酚(购自TCI)替代实施例25步骤1中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐；用5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(实施例26步骤1中制备)替代实施例25步骤3中的5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-2-甲基-苯氧基}-7-甲氧基-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.39(s,1H),8.73(s,1H),8.70(s,1H),8.64-8.65(d,1H),8.12-8.15(d,1H),7.89(s,1H),7.77(s,1H),7.54(s,1H),725-7.27(d,1H),6.37-6.38(d,1H),6.11(s,1H),4.04(s,3H),3.66(s,3H),2.19(s,3H),1.22(s,9H)。
LC-MS:ESI 537.2(M+H)+。
实施例112
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-2-甲基-苯氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(化合物112)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000150
与实施例25的制备方法相同，除了用4-氨基-3-氯-2-甲基苯酚(购自TCI)代替实施例25步骤1中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-2-甲基-苯氧基}-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.11(s,1H),9.61(s,1H),8.73(s,1H),8.65(m,1H),8.29(m,1H),7.89(s,1H),7.77(s,1H),7.54(s,1H),7.25-7.26(m,1H),6.38(m,1H),5.88(br,1H),4.05(s,3H),2.19(s,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 523.1(M+H)+。
实施例113
1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[2-氯-4-(8-氟-喹啉-4-基氧基)-苯基]-脲(化合物113)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000151
步骤1：4-(3-氯-4-硝基-苯氧基)-8-氟-喹啉的制备
4-羟基-8-氟喹啉(购自TCI)(500mg，3.06mmol)、2-氯-4-氟硝基苯(购自上海达瑞)(592mg，3.37mmol)和碳酸钾(1.27g，9.20mmol)于6mlDMF中，加热至90℃反应1小时。将反应液冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(40ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到890mg黄色固体状的4-(3-氯-4-硝基-苯氧基)-8-氟-喹啉。
步骤2：2-氯-4-(8-氟-喹啉-4-基氧基)-苯胺的制备
将步骤1中所得产物4-(3-氯-4-硝基-苯氧基)-8-氟-喹啉(890mg，2.79mmol)、还原铁粉(625mg，11.17mmol)和氯化铵(1.04g，19.53mmol)于乙醇(16ml)/水(4ml)中加热至80℃，反应1h。将反应液冷却至室温，并缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中(100ml)，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱 剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到460mg黄色固体状的2-氯-4-(8-氟-喹啉-4-基氧基)-苯胺。
步骤3：1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[2-氯-4-(8-氟-喹啉-4-基氧基)-苯基]-脲的制备
将步骤2得到的2-氯-4-(8-氟-喹啉-4-基氧基)-苯胺(200mg，0.693mmol)、(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯(实施例1步骤2中制备)(360mg，1.386mmol)和三乙胺(280mg，2.772mmol)溶解于10mlTHF中，并回流反应过夜。次日，将反应液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到130mg白色固体状的1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[2-氯-4-(8-氟-喹啉-4-基氧基)-苯基]-脲。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.25(s,1H),8.80(s,1H),8.75-8.77(d,1H),8.28-8.30(d,1H),8.11-8.13(m,1H),7.64-7.69(m,2H),7.61(d,1H),7.32-7.35(dd,1H),6.79--6.80(d,1H),6.47(s,1H),1.31(s,9H)。
LC-MS:ESI 455.1(M+H)+。
实施例114
1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[2-氯-4-(8-三氟甲基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-脲(化合物114)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000152
与实施例113的制备方法相同，除了用4-羟基-8-三氟甲基喹啉(购自TCI)代替实施例113步骤1中的4-羟基-8-氟喹啉，得到1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[2-氯-4-(8-三氟甲基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-脲。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.28(s,1H),8.83-8.86(m,2H),8.62-8.64(d,1H),8.27-8.30(m,2H),7.79-7.83(m,1H),7.63(d,1H),7.34-7.37(dd,1H),6.84-6.86(d,1H),6.48(s,1H),1.31(s,9H)。
LC-MS:ESI 505.1(M+H)+。
实施例115
1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[2-氯-4-(2-三氟甲基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-脲(化合物115)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000153
与实施例113的制备方法相同，除了用4-羟基-2-三氟甲基喹啉(购自TCI)代替实施例113步骤1中的4-羟基-8-氟喹啉，得到1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-[2-氯-4-(2-三氟甲基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-脲。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:10.28(s,1H),8.82(s,1H),8.42-8.44(d,1H),8.30-8.32(d,1H),8.20-8.22(d,1H),7.99-8.04(m,1H),7.85-7.89(m,1H),7.70-7.71(d,1H),7.39-7.42(dd,1H),6.53(s,1H),6.48(s,1H),1.31(s,9H)。
LC-MS:ESI 505.0(M+H)+。
实施例116
N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺(化合物116)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000154
步骤1：4-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-硝基-喹啉-4-基氧基]-苯胺的制备
于室温，将4-氨基苯酚(774mg，7.1mmol)溶于30mlDMSO中，加入氢氧化 钠(284mg，7.1mmol)，将混合物于室温搅拌0.5小时。加入4-氯-7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-硝基-喹啉(实施例66步骤2中制备)(1g，3.55mmol)，将混合物加热至100℃反应1小时。将反应液冷却至室温，倒入100ml水中，用乙酸乙酯萃取(80ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到1.10g固体状的4-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-硝基-喹啉-4-基氧基]-苯胺。
步骤2：{4-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-硝基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯的制备
于室温，将4-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-硝基-喹啉-4-基氧基]-苯胺(1.1g，3.09mmol)、二碳酸二叔丁酯(6.2g，28.4mmol)、DMAP(22mg，0.175mmol)溶解于THF(40ml)中，加入碳酸钾(980mg，7.10mmol)，室温搅拌反应1小时。将反应液缓慢倒入100ml水中，用乙酸乙酯萃取(60ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到770mg固体状的{4-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-硝基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯。
步骤3：{4-[6-氨基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯的制备
步骤2得到的{4-[7-(2-甲氧基-乙氧基)-6-硝基-喹啉-4-基氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(770mg，1.69mmol)、还原铁粉(421mg，7.5mmol)、氯化铵(704mg，13.4mmol)于乙醇(30ml)和水(10ml)中，加热回流反应1小时。将反应液冷却至室温，缓慢倒入100ml饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取(80ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得500mg{4-[6-氨基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯。
步骤4：{4-[6-乙酰氨基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯的制备
于室温，将步骤3得到的{4-[6-氨基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.18mmol)、N,N-二异丙基乙胺(252mg，1.95mmol)溶解于THF(30ml)中，于室温加入碳酸钾(90mg，0.65mmol)。冰浴下滴加乙酰氯(122mg，1.56mmol)(2mlTHF稀释)，滴毕升温至室温，反应0.5小时。将反应液缓慢倒入水中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到380mg固体状的{4-[6-乙酰氨基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯。
步骤5：N-[4-(4-氨基-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺的制备
将步骤4得到的{4-[6-乙酰氨基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(380mg，0.813mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)中。于室温滴加三氟 乙酸(2ml)，滴毕室温反应1小时。将反应液缓慢倒入100ml饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得140mg N-[4-(4-氨基-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺，无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤6：{4-[6-乙酰氨基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-氨基甲酸苯酯制备
将步骤5得到的N-[4-(4-氨基-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺(140mg，0.381mmol)和吡啶(102mg，1.29mmol)溶解于DMF(10ml)中。冰浴降温到0-5℃，滴加氯甲酸苯酯(101mg，0.65mmol)，滴毕升温至室温反应1小时。将反应液缓慢倒入水中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到130mg固体状的{4-[6-乙酰氨基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-氨基甲酸苯酯。
步骤7：N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺的制备
将步骤6得到的{4-[6-乙酰氨基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-氨基甲酸苯酯(130mg，0.27mmol)、5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺(购自TCI)(61mg，0.438mmol)和三乙胺(89mg，0.876mmol)溶解于THF(10ml)中。升温至70℃反应过夜。次日，将反应液冷却至室温，减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得20mg固体状的N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ:12.01(br,1H),9.29(br,1H),9.28(s,1H),9.00(s,1H),8.97(s,1H),8.51-8.53(d,1H),7.58-7.60(d,2H),7.50(s,1H),7.20-7.22(d,2H),6.44-6.45(d,1H),6.00(s,1H),4.38-4.40(t,2H),3.83-3.86(t,2H),3.38(s,3H),2.20(s,3H),1.26(s,9H)。
LC-MS:ESI 533.2(M+H) +。
实施例117
N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]乙酰胺(化合物117)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000155
与实施例116的制备方法相同，除了用5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺代替步骤7中的5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑 -3-基)-脲基]-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ:9.27(s,1H),9.07(s,1H),8.99(s,1H),8.75(s,1H),8.56(s,1H),8.51-8.52(d,1H),7.58-7.60(d,2H),7.50(s,1H),7.20-7.22(d,2H),6.43-6.44(d,1H),6.07(s,1H),4.37-4.39(t,2H),3.83-3.85(t,2H),3.62(s,3H),3.38(s,3H),2.20(s,3H),1.22(s,9H)。
LC-MS:ESI 547.2(M+H) +。
实施例118
N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2-环丙基甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]乙酰胺(化合物118)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000156
步骤1：1-环丙基肼-1,2-二羧酸二叔丁酯的制备
于室温，氮气氛围下将环丙基硼酸(3g，0.035mol)、偶氮二甲酸二叔丁酯(4g，0.0175mol)溶解于DMF(40ml)中，加入醋酸铜(315mg，1.75mmol)，将反应体系加热至90℃反应12小时。降温到室温，将反应液缓慢倒入120ml水中，用乙酸乙酯萃取(60ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到3.3g固体状的1-环丙基肼-1,2-二羧酸二叔丁酯。
步骤2：环丙基肼三氟乙酸盐的制备
于室温，将步骤1中得到的1-环丙基肼-1,2-二羧酸二叔丁酯(3.3g，0.0121mol)溶解于20ml二氯甲烷中，加入10ml三氟乙酸，继续室温反应16小时。TLC检测反应完全，减压浓缩得油状的环丙基肼三氟乙酸盐。
步骤3：5-叔丁基-2-环丙基-2H-吡唑-3-基胺的制备
于室温，将步骤2中得到的环丙基肼三氟乙酸盐(0.0121mol)和氰基频那酮(1.53g，0.0121mol)溶解于50ml乙醇中，加入5滴浓盐酸，将反应体系加热至90℃反应12小时。TLC检测反应完全，降温到室温，将反应液缓慢倒入150ml饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取(60ml×2)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到1g固体状的5-叔丁基-2-环丙基-2H-吡唑-3-基胺。
步骤3：N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2-环丙基甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]乙酰胺的制备
与实施例116步骤7的制备方法相同，除了用5-叔丁基-2-环丙基-2H-吡唑-3-基胺代替实施例116步骤7中的5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2-环丙基甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ:9.32(s,1H),9.26(s,1H),8.99(s,1H),8.51-8.53(m,2H),7.60-7.62(d,2H),7.50(s,1H),7.20-7.23(d,2H),6.44-6.45(d,1H),6.12(s,1H),4.38-4.40(t,2H),3.83-3.86(t,2H),3.38(s,3H),2.20(s,3H),2.00(m,1H),1.00-1.01(d,4H),1.20(s,9H)。
LC-MS:ESI 573.2(M+H) +。
实施例119
N-[4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(2-二甲基氨基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺(化合物119)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000157
与实施例122的制备方法相同，除了用2-(二甲氨基)乙基氯盐酸盐代替实施例122步骤1中的N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐，得到N-[4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(2-二甲基氨基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-苯氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ:9.46(s,1H),9.27(s,1H),9.07(s,1H),8.99(s,1H),8.51-8.52(d,1H),7.59-7.61(d,2H),7.51(s,1H),7.20-7.22(d,2H),6.43-6.44(d,1H),6.08(s,1H),4.39(m,2H),4.03-4.06(t,2H),3.85(m,2H),3.38(s,3H),2.60-2.63(t,2H),2.20(s,6H),2.18(s,3H),1.22(s,9H)。
LC-MS:ESI 621.3(M+H) +。
实施例120
N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2-哌啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺(化合物120)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000158
步骤1：4-肼基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将1-Boc-4-哌啶酮(20g，0.1mo)溶解于甲醇(200ml)中，于室温加水合肼(5.28g，0.105mmol)，将体系加热到65℃反应2小时。降温到室温，慢慢加入硼氢化钠(10g，0.264mol)，加毕，慢慢滴加1ml乙酸，滴毕将体系加热到60℃反应12小时。TLC检测反应完全后，将反应液浓缩，加入100ml水，乙酸乙酯萃取(100ml×3)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到11.2g油状的4-肼基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：4-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将步骤1得到的4-肼基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(11.2g，0.052mol)和氰基频那酮(购自TCI)(11.68g，0.063mol)溶解于乙醇(150ml)中。于室温加入1.3g浓盐酸，升温至90℃反应8小时。TLC检测反应完全后，将反应液冷却至0-5℃，有固体析出，抽滤，滤液减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得3g固体状的4-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤3：4-[3-叔丁基-5-(2,2,2-三氯-乙氧基羰基氨基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将步骤2得到的4-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(210mg，0.652mmol)溶解于乙酸乙酯(3ml)中。于室温加入氢氧化钠(65mg，1.63mmol，溶于2ml水中)，然后滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(207mg，0.978mmol)，滴毕继续室温反应30分钟。TLC检测反应完全后，将反应液倒入水中(50ml)，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到350mg油状的4-[3-叔丁基-5-(2,2,2-三氯-乙氧基羰基氨基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤4：4-[5-(3-{4-[6-乙酰氨基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-脲基)-3-叔丁基-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将步骤3得到的4-[3-叔丁基-5-(2,2,2-三氯-乙氧基羰基氨基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(277mg，0.557mmol)、N-[4-(4-氨基-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺(实施例116步骤5中制备)(170mg，0.464mmol)和N,N-二异丙基乙胺(75mg，0.581mmol)溶解于DMF(8ml)中。升温至100℃反应2小时。TLC检测反应完全后，将反应液冷却至室温，倒入水中(50ml)，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得100mg固体状的4-[5-(3-{4-[6-乙酰氨基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-脲基)-3-叔丁基-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤5：N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2-哌啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺的制备
将步骤4得到的4-[5-(3-{4-[6-乙酰氨基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]-苯基}-脲基)-3-叔丁基-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.14mmol)溶解于乙酸乙酯(5ml)中。于室温加入盐酸乙酸乙酯(3ml，2mol/L)，继续室温反应1小时，TLC检测反应完全后，抽滤，将得到的固体用少量乙酸乙酯洗涤。所得固体溶于20ml水中，加入20ml饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到70mg固体状的N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2-哌啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ:9.52(s,1H),9.27(s,1H),8.99(s,1H),8.95(s,1H),8.51-8.52(d,1H),7.59-7.61(d,2H),7.50(s,1H),7.20-7.22(d,2H),6.42-6.43(d,1H),6.07(s,1H),4.33-4.40(m,3H),3.83-3.86(t,2H),3.38(s,3H),2.86-2.92(m,2H),2.20(s,3H),1.93-2.12(m,6H),1.23(s,9H)。
LC-MS:ESI 616.3(M+H) +。
实施例121
N-[4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺(化合物121)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000159
将化合物120(70mg，0.114mmol)溶解于5ml二氯甲烷和1ml甲醇的混合溶剂中，加入甲醛水溶液(314mg，37％水溶液)，于室温搅拌30分钟，依次慢慢加入乙酸14mg和硼氢化钠8.6mg，继续室温反应1小时。TLC检测反应完全，将反应液浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得50mg固体状的N-[4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ:9.44(s,1H),9.26(s,1H),8.99(s,1H),8.84(s,1H),8.51-8.52(d,1H),7.59-7.61(d,2H),7.50(s,1H),7.20-7.22(d,2H),6.42-6.44(d,1H),6.06(s,1H),4.38-4.40(t,2H),4.14(m,1H),3.83-3.86(t,2H),3.38(s,3H),3.05-3.08(m,2H),2.32-2.37(m,4H),2.20(s,3H),2.07-2.18(m,2H),1.87-1.91(m,4H),1.23(s,9H)。
LC-MS:ESI 630.3(M+H) +。
实施例122
N-[4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺(化合物122)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000160
Figure PCTCN2018075392-appb-000161
步骤1：(2-吗啉-4-基-乙基)-肼的制备
于室温，将N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(14.8g，0.08mol)和水合肼(20g，0.4mol)溶解于乙醇(250ml)中，将反应体系加热至90℃反应4小时。TLC检测反应完全，减压浓缩，残余物加入100ml水再次减压浓缩(重复三次)得粗品(2-吗啉-4-基-乙基)-肼。
步骤2：5-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基胺的制备
于室温，将步骤1中得到的(2-吗啉-4-基-乙基)-肼(0.08mol)和氰基频那酮(10g，0.08mol)溶解于200ml乙醇中，加入0.2ml浓盐酸，将反应体系加热至90℃反应12小时。TLC检测反应完全，减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到8g粗品。所得粗品于40ml甲基叔丁基醚中搅拌4小时，过滤，固体少量甲基叔丁基醚洗涤，鼓风干燥(60℃)1小时，得3g固体状的5-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基胺。
步骤3：N-[4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺的制备
与实施例116步骤7的制备方法相同，除了用5-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基胺代替步骤7中的5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到N-[4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ:9.26(s,1H),9.06(s,1H),8.99(s,1H),8.55(s,1H),8.51-8.52(d,1H),7.58-7.61(d,2H),7.50(s,1H),7.20-7.22(d,2H),6.43-6.44(d,1H),6.08(s,1H),4.39(m,2H),4.04(m,2H),3.83(m,2H),3.56(m,4H),3.38(s,3H),2.66(m,2H),2.41(m,4H),2.20(s,3H),1.22(s,9H)。
LC-MS:ESI 646.3(M+H) +。
实施例123
N-[4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-3-氯-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺(化合物123)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000162
与实施例66的制备方法相同，除了用5-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基胺代替步骤6中的5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到N-[4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-3-氯-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ:9.27(s,1H),9.27(s,1H),8.98(s,1H),8.66(s,1H),8.54-8.55(d,1H),8.21-8.23(d,1H),7.52(m,2H),7.25-7.27(dd,1H),6.53-6.54(d,1H),6.13(s,1H),4.39(m,2H),4.11(m,2H),3.85(m,2H),3.57(m,4H),3.38(s,3H),2.72(m,2H),2.49(m,4H),2.20(s,3H),1.22(s,9H)。
LC-MS:ESI 680.3(M+H) +。
实施例124
N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺(化合物124)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000163
与实施例66的制备方法相同，除了用5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺代替步骤6中的5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ:9.28(s,1H),9.24(s,1H),8.98(s,1H),8.64(s,1H),8.54-8.55(d,1H),8.24-8.26(d,1H),7.53-7.54(d,1H),7.52(s,1H),7.25-7.28(dd,1H),6.53-6.54(d,1H),6.12(s,1H),4.38-4.40(t,2H),3.84-3.86(t,2H),3.65(m,3H),3.38(s,3H),2.20(s,3H),1.22(s,9H)。
LC-MS:ESI 581.2(M+H) +。
实施例125
N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2-环丙基甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺(化合物125)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000164
与实施例66的制备方法相同，除了用5-叔丁基-2-环丙基-2H-吡唑-3-基胺代替步骤6中的5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2-环丙基甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ:9.27(s,1H),9.25(s,1H),8.98(s,1H),8.87(s,1H),8.55-8.56(d,1H),8.22-8.24(d,1H),7.53-7.54(d,1H),7.52(s,1H),7.25-7.28(dd,1H),6.54-6.55(d,1H),6.14(s,1H),4.38-4.41(t,2H),3.84-3.86(t,2H),3.38(s,3H),2.20(s,3H),2.00(m,1H),1.20(s,9H),1.01-1.02(d,4H)。
LC-MS:ESI 607.2(M+H) +。
实施例126
N-[4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-3-氯-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺(化合物126)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000165
与实施例120、实施例121的制备方法相同，除了用N-[4-(4-氨基-3-氯-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺(实施例66步骤4中制备)代替实施例120步骤4中的N-[4-(4-氨基-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺，得到N-[4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-3-氯-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ:9.32(s,1H),9.27(s,1H),8.97(s,1H),8.70(s,1H),8.54-8.55(d,1H),8.18-8.20(d,1H),7.53(d,1H),7.52(s,1H),7.24-7.27(dd,1H),6.52-6.54(d,1H),6.09(s,1H),4.38-4.40(t,2H),4.15(m,1H),3.83-3.86(t,2H),3.38(s,3H),3.06-3.08(m,2H),2.33-2.38(m,4H),2.20(s,3H),2.00(m,1H),2.06-2.17(m,2H),1.87-1.91(m4H),1.23(s,9H)。
LC-MS:ESI 664.3(M+H) +。
实施例127
N-[4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(2-二甲基氨基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-3-氯-苯氧 基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺(化合物127)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000166
与实施例66的制备方法相同，除了用5-叔丁基-2-(2-二甲基氨基-乙基)-2H-吡唑-3-基胺代替步骤6中的5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到N-[4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(2-二甲基氨基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-3-氯-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ:9.88(s,1H),9.28(s,1H),8.97(s,1H),8.89(s,1H),8.54-8.55(d,1H),8.18-8.20(d,1H),7.51(m,2H),7.24-7.27(dd,1H),6.52-6.54(d,1H),6.14(s,1H),4.38-4.40(t,2H),4.22-4.25(t,2H),3.83-3.85(t,2H),3.38(s,3H),2.99(m,2H),2.46(s,6H),2.20(s,3H),1.23(s,9H)。
LC-MS:ESI 638.2(M+H) +。
实施例128
N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氟-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]乙酰胺(化合物128)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000167
与实施例66的制备方法相同，除了用4-氨基-3-氟苯酚代替步骤1中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐，得到N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氟-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ:12.09(s,1H),9.36(s,1H),9.27(s,1H),8.89(s,1H),8.53-8.54(d,1H),8.31-8.35(t,1H),7.51(s,1H),7.33-7.36(dd,1H),7.08-7.10(d,1H),6.53-6.55(d,1H),5.86(br,1H),4.38-4.40(t,2H),3.83-3.85(t,2H),3.38(s,3H),2.20(s,3H),1.26(s,9H)。
LC-MS:ESI 551.2(M+H) +。
实施例129
N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(3-甲氧基-丙氧基)-喹啉-6-基]乙酰胺(化合物129)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000168
步骤1：N-(7-苄氧基-4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-喹啉-6-基)-乙酰胺(M-129)的制备
与实施例66(化合物66)的制备方法相同，除了用苯甲醇代替实施例66步骤1中的2-甲氧基-乙醇，得到中间体N-(7-苄氧基-4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-喹啉-6-基)-乙酰胺(M-129)。
步骤2：N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-羟基-喹啉-6-基)-乙酰胺的制备
将步骤1得到的N-(7-苄氧基-4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-喹啉-6-基)-乙酰胺(310mg，0.52mmol)溶解于三氟乙酸(10ml)中。于室温加入苯甲硫醚(320mg，2.58mmol)，升温60℃反应12小时，TLC检测反应完成，浓缩，残余物加入20ml水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至8左右，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得100mg固体状的N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-羟基-喹啉-6-基)-乙酰胺。
步骤3：N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(3-甲氧基-丙氧基)-喹啉-6-基]乙酰胺的制备
将步骤2得到的N-(4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-羟基-喹啉-6-基)-乙酰胺(100mg，0.196mmol)溶解于DMF(10ml)中。于室温加入1-溴-3-甲氧基丙烷(46g，0.295mmol)、碳酸铯(192mg，0.59mmol)和催化量碘化钾，室温搅拌30分钟，然后升温60℃反应2小时，TLC检测反应完成，倒入水中(20ml)，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲 烷/甲醇)纯化，得18mg固体状的N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(3-甲氧基-丙氧基)-喹啉-6-基]乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ:12.12(s,1H),9.60(s,1H),9.26(s,1H),8.97(s,1H),8.53-8.54(d,1H),8.38-8.40(d,1H),7.50-7.51(d,1H),7.45(s,1H),7.23-7.26(dd,1H),6.52-6.53(d,1H),5.88(br,1H),4.28-4.31(t,2H),3.56-3.59(t,2H),3.29(s,3H),2.21(s,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 581.2(M+H) +。
实施例130
N-{4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-6-基}-乙酰胺(化合物130)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000169
与实施例129的制备方法相同，除了用1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪二盐酸盐代替步骤3中的1-溴-3-甲氧基丙烷，得到N-{4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-6-基}-乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ:12.11(s,1H),9.60(s,1H),9.27(s,1H),8.94(s,1H),8.53-8.54(d,1H),8.37-8.39(d,1H),7.50-7.51(d,1H),7.46(s,1H),7.23-7.26(dd,1H),6.52-6.53(d,1H),5.88(br,1H),4.26-4.29(t,2H),2.50(m,10H),2.28(s,3H),2.20(s,3H),2.05(m,2H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 649.2(M+H) +。
实施例131
N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-羟基-乙氧基)-喹啉-6-基]乙酰胺(化合物131)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000170
与实施例129的制备方法相同，除了用2-溴乙醇代替步骤3中的1-溴-3-甲氧基丙烷，得到N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-羟基-乙氧基)-喹啉-6-基]乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ:12.10(s,1H),9.68(s,1H),9.36(s,1H),9.10(s,1 H),8.54-8.55(d,1H),8.35(m,1H),7.52(d,1H),7.51(s,1H),7.30-7.33(dd,1H),6.52-6.54(d,1H),5.89(br,1H),4.38-4.40(t,2H),3.83-3.85(t,2H),2.20(s,3H),1.24(s,9H)。
LC-MS:ESI 553.2(M+H) +。
实施例132
N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺(化合物132)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000171
与实施例129的制备方法相同，除了用4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐代替步骤3中的1-溴-3-甲氧基丙烷，得到N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ:12.11(s,1H),9.60(s,1H),9.31(s,1H),8.95(s,1H),8.53-8.54(d,1H),8.38-8.39(d,1H),7.52(s,1H),7.50-7.51(d,1H),7.23-7.26(dd,1H),6.52-6.54(d,1H),5.88(br,1H),4.36-4.39(t,2H),3.62(m,4H),2.89(m,2H),2.55(m,4H),2.20(s,3H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 622.1(M+H) +。
实施例133
N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-甲基-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]乙酰胺(化合物133)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000172
与实施例66的制备方法相同，除了用4-氨基-3-甲基苯酚代替步骤3中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐，得到N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-甲基-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ:12.06(s,1H),9.32(s,1H),9.26(s,1H),8.99(s,1H),8.50-8.52(d,1H),8.12-8.14(d,1H),7.50(s,1H),7.14-7.15(d,1H),7.05-7.08(dd,1H),6.44-6.46(d,1H),5.88(br,1H),4.38-4.40(t,2H),3.83-3.85(t,2H),3.38(s,3H),2.32(s,3H),2.20(s,3H),1.26(s,9H)。
LC-MS:ESI 547.3(M+H) +。
实施例134
N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2-环丙基甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-氟-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺(化合物134)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000173
与实施例66的制备方法相同，除了用4-氨基-2-氟苯酚代替步骤3中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐；并用5-叔丁基-2-环丙基-2H-吡唑-3-基胺(如实施例118制备)代替步骤6中的5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2-环丙基甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-氟-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ:9.53(s,1H),9.29(s,1H),9.02(s,1H),8.62(s,1H),8.53-8.54(d,1H),7.76-7.79(m,1H),7.52(s,1H),7.39-7.43(t,1H),7.26-7.28(m,1H),6.45-6.46(d,1H),6.13(s,1H),4.40(m,2H),3.85(m,2H),3.38(s,3H),2.21(s,3H),2.20(s,3H),1.21(s,9H),1.00-1.01(d,4H)。
LC-MS:ESI 591.2(M+H) +。
实施例135
N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺(化合物135)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000174
与实施例66的制备方法相同，除了用4-氨基-2-氯苯酚代替步骤3中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐；并用5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺代替步骤6中的5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到N-[4-{4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-2-氯-苯氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ:9.36(s,1H),9.30(s,1H),9.05(s,1H),8.72(s,1H),8.53-8.55(d,1H),7.95(d,1H),7.53(s,1H),7.40-7.47(m,2H),6.37-6.38(d,1H),6.08(s,1H),4.40(m,2H),3.85(m,2H),3.62(s,3H),3.38(s,3H),2.21(s,3H),2.20(s,3H),1.22(s,9H)。
LC-MS:ESI 581.2(M+H) +。
实施例136
N-[4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-2-氟-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺(化合物136)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000175
与实施例66的制备方法相同，除了用4-氨基-2-氟苯酚代替步骤3中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐；并用5-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基胺代替步骤6中的5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到N-[4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-2-氟-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ:9.53(br,1H),9.30(s,1H),9.02(s,1H),8.89(br,1H),8.53-8.54(d,1H),7.74-7.78(m,1H),7.52(s,1H),7.39-7.44(t,1H),7.26-7.28(d,1H),6.44-6.46(d,1H),6.11(s,1H),4.38-4.41(t,2H),4.13(m,2H),3.83-3.86(t,2H),3.63(m,4H),3.38(s,3H),3.07(m,2H),2.50(m,4H),2.20(s,3H),1.23s,9H)。
LC-MS:ESI 664.3(M+H) +。
实施例137
N-[4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-2-氯-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺(化合物137)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000176
与实施例66的制备方法相同，除了用4-氨基-2-氯苯酚代替步骤3中的4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐；并用5-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基胺代替步骤6中的5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到N-[4-(4-{3-[5-叔丁基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-2-氯-苯氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-6-基]-乙酰胺。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ:9.60(br,1H),9.28(s,1H),9.03(s,1H),8.95(br,1H),8.51-8.52(d,1H),7.94-7.95(d,1H),7.52(s,1H),7.39-7.46(m,2H),6.33-6.35(d,1H),6.11(s,1H),4.41(m,2H),4.12(m,2H),3.86(m,2H),3.59(m,4H),3.38(s,3H),3.08(m,2H),2.50(m,4H),2.21(s,3H),1.22(s,9H)。
LC-MS:ESI 680.3(M+H) +.
实施例138
4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉6-羧酸酰胺(化合物138)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000177
与实施例81的制备方法相同，除了用N-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐代替N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉6-羧酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ:12.11(s,1H),9.60(s,1H),8.67-8.69(m,2H),8.40-8.42(d,1H),7.80(s,1H),7.55-7.56(d,1H),7.53(s,1H),7.28-7.31(dd,1H),6.56-6.58(d,1H),5.85(br,1H),4.31-4.34(t,2H),3.61(m,4H),2.42-2.51(m,6H),2.04(m,2H),1.27(s,9H)。
LC-MS:ESI 622.2(M+H) +。
实施例139
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-环戊基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-[3-(4-甲基-哌嗪哌啶-1-基)-丙氧基]-喹啉-6-甲酸酰胺(化合物139)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000178
步骤1：4-{4-[3-(5-叔丁基-2-环戊基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-羟基-喹啉-6-甲酸酰胺(M-139)的制备
与实施例80的制备方法相同，除了用5-叔丁基-2-环戊基-2H-吡唑-3-基胺代替步骤9中的5-叔丁基-2H-吡唑-3-基胺，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2-环戊基-2H-吡唑-3- 基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-羟基-喹啉-6-甲酸酰胺(M-139)。
步骤2：4-{4-[3-(5-叔丁基-2-环戊基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-[3-(4-甲基-哌嗪哌啶-1-基)-丙氧基]-喹啉-6-甲酸酰胺的制备
步骤1中得到的4-{4-[3-(5-叔丁基-2-环戊基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-羟基-喹啉-6-甲酸酰胺(150mg，0.27mmol)、1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪二盐酸盐(100mg，0.41mmol)和碳酸铯(352mg，1.08mmol)于10mlDMF中，室温搅拌0.5小时。然后加热至80℃反应3小时。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)纯化，得20mg固体状的4-{4-[3-(5-叔丁基-2-环戊基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-[3-(4-甲基-哌嗪哌啶-1-基)-丙氧基]-喹啉-6-甲酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ:9.11(s,1H),8.68-8.69(d,1H),8.67(s,1H),8.60(s,1H),8.25-8.27(d,1H),7.78(br,2H),7.57-7.58(d,1H),7.52(s,1H),7.29-7.32(dd,1H),6.56-6.58(d,1H),6.09(s,1H),4.54-4.58(m,1H),4.29-4.32(t,2H),2.26-2.50(m,10H),2.17(s,3H),1.61-2.05(m,10H),1.22(s,9H)。
LC-MS:ESI 703.3(M+H) +。
实施例140
4-{4-[3-(5-叔丁基-2-环戊基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-6-甲酸酰胺(化合物140)的制备
Figure PCTCN2018075392-appb-000179
与实施例139的制备方法相同，除了用N-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐代替步骤2中的1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪二盐酸盐，得到4-{4-[3-(5-叔丁基-2-环戊基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-3-氯-苯氧基}-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-6-甲酸酰胺。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ:9.11(s,1H),8.68-8.69(d,1H),8.67(s,1H),8.60(s,1H),8.25-8.27(d,1H),7.79(br,2H),7.57-7.58(d,1H),7.53(s,1H),7.28-7.31(dd,1H),6.56-6.58(d,1H),6.09(s,1H),4.54-4.58(m,1H),4.30-4.34(t,2H),3.60(m,4H),2.50(m,2H),2.41(m,4H),1.61-2.05(m,10H),1.22(s,9H)。
LC-MS:ESI 690.3(M+H) +。
生物学测试
试验例1化合物对FGFR1-4、FLT3-ITD、KIT、PDGFRa和BCR-ABL基因扩 增/高表达或突变肿瘤细胞系体外生长50％抑制(IC 50)浓度的测定
实验材料与方法
1.肿瘤细胞系及细胞培养
肿瘤细胞系是研究肿瘤体外生长抑制的有效细胞模型。本发明人选择具有代表性的肿瘤细胞系应用于化合物活性测定。所有使用的细胞系分别来源于ATCC、JCRB、DSMZ、中科院细胞库(ZK)。细胞培养条件与方法按每种细胞系要求进行。每次体外培养不超过3次传代。根据需要，可对细胞系进行单克隆纯化与鉴定。
细胞培养基分别选用RPMI1640(Gibco)、DMEM(Gibco)、MEM(Gibco)、L15(Gibco)、IMDM(Gibco)、McCOY'S 5A、William’s E(Gibco)，加入5-20％胎牛血清(Gibco)，1％双抗，2mM谷氨酰胺或者1mM丙酮酸钠。所用细胞系名称、种类、主要基因特征、培养基和细胞来源见表1，其中“amp”为基因扩增；“+++”为基因过/高表达。细胞主要基因特征分别来源于COSMIC Cell Lines Project和相关研究论文。
表1 本发明使用的细胞系
Figure PCTCN2018075392-appb-000180
Figure PCTCN2018075392-appb-000181
2.药物处理
贴壁细胞用0.25％胰酶-EDTA(Gibco)消化，悬浮细胞直接离心收集(1700rpm，3分钟)，弃上清，计数细胞。根据每种细胞生长周期，配制不同的细胞浓度(每毫升5～10×10 4细胞)，接种到96孔板(Corning)，每孔100微升，37℃，5％CO 2培养过夜。第二天，加入待测化合物到培养细胞中，平行2孔。有机溶剂终浓度不超过千分之一，细胞继续培养3-6天，MTT测定。
本发明化合物与对照化合物(见表2)用DMSO(Sigma)溶解，化合物纯度达98％以上。化合物贮存浓度为10mM，-20℃保存，使用前对倍或者10倍系列稀释。BGJ398和AC220分别按WO2006420A1及US2007232604A1方法合成，帕纳替尼(Ponatinib)、曲美替尼(Trametinib)和BAY 80-6946购于Selleck。
表2 对照化合物
Figure PCTCN2018075392-appb-000182
Figure PCTCN2018075392-appb-000183
3.MTT检测及IC 50计算
MTT检测试剂为Dojindo CCK8试剂盒，酶标测定仪为THERMO MULTISKAN FC仪。
将贴壁细胞培养基吸出，立即加入新配制的含10％CCK8的完全培养基(5％FBS)，每孔100ul。悬浮细胞可直接加入CCK8试剂，终浓度为10％，继续培养1～4小时，当溶剂对照孔呈现暗黄色时，测OD450nm光吸收值，按下列公式计算细胞生长率。细胞生长率％＝100*(T-T 0)/(C-T 0)，T＝药物处理细胞孔光密度值-空白对照孔光密度值；T 0＝药物处理前细胞孔光密度值-空白对照孔光密度值；C＝溶剂对照组细胞孔光密度-空白对照孔光密度值。通过GraphPad Prism7软件计算细胞生长50％抑制的药物浓度即IC 50。试验重复进行1-3次，并对数据进行生物学统计分析。
实验结果
表3总结本发明化合物对FGFRs、FLT3-ITD、PDGFRα、KIT基因扩增/过表达或突变以及BCR-ABL和NPM-ALK融合基因表达阳性肿瘤细胞体外生长抑制(或诱导细胞凋亡)IC 50浓度的测定结果。其中IC50值越小，化合物活性越强。
表3 本发明化合物对各种基因扩增/过表达或突变的肿瘤细胞体外生长抑制(或诱导细胞凋亡)的IC 50值
Figure PCTCN2018075392-appb-000184
Figure PCTCN2018075392-appb-000185
Figure PCTCN2018075392-appb-000186
Figure PCTCN2018075392-appb-000187
"-"代表未测定。
表3结果显示，本发明化合物能够分别抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3-ITD、BCR-ABL、KIT N822K和PDGFRa表达阳性肿瘤细胞系的生长(诱导细胞凋亡)，IC 50浓度值可达亚纳摩尔。同时化合物对不同的癌细胞具有显著的选择性生长抑制作用。
试验例2本发明化合物对FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4基因扩增/高表达或突变肿瘤细胞系体外生长50％抑制(IC 50)浓度的测定
FGFR1-4基因突变常常发生在不同种类的肿瘤病人中。为了测试本发明化合物 对表达不同FGFR变异肿瘤细胞生长抑制的活性，选择具有代表性FGFR1-4表达不同的肿瘤细胞系，用于本发明化合物25、66、38和95进一步活性测定，FGFR1-4选择性抑制剂BGJ398作为对照化合物。具体测试方法与试验例1相同。实验结果见下表4。
表4 本发明化合物对FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4基因扩增/高表达或突变肿瘤细胞系体外生长抑制的IC 50值
Figure PCTCN2018075392-appb-000188
表4的结果显示，本发明化合物对FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4基因扩增/高表达或突变的不同肿瘤细胞呈现高活性的生长抑制作用，同时本发明化合物能够抑制BGJ398(泛FGFR1-4抑制剂)非敏感细胞的生长如Cal-120、JIMT-1、MFM-223和MDA-MB-453。
试验例3本发明化合物对FLT3野生型表达阳性细胞生长的体外生长50％抑制(IC 50)浓度的测定
选择高活性抑制FLT3-ITD表达阳性肿瘤细胞生长的本发明化合物对FLT3野生型表达细胞RS4:11和Jurkat进行IC 50浓度测定。具体测试方法与试验例1相同。实验结果见下表5。
表5 本发明化合物对FLT3野生型表达阳性细胞生长的体外生长抑制IC 50值
Figure PCTCN2018075392-appb-000189
Figure PCTCN2018075392-appb-000190
表5的结果显示，本发明化合物对FLT3野生型高表达细胞(RS4:11)或正常表达细胞(Jurkat)的生长抑制需要较高的IC 50值，说明这些化合物对FLT3-ITD激活型突变的白血病细胞生长具有高选择性。
试验例4本发明化合物对PI3KCA基因扩增/高表达或突变肿瘤细胞系体外生长50％抑制(IC 50)浓度的测定
在试验例1和2中意外的发现本发明化合物对MFM-223、MDA-MB-453、JIMT-1和Kcl22细胞生长具有明显的抑制作用，IC 50在纳摩尔浓度范围。在这些细胞系中，除了表达FGFR1、2、4和BCR-ABL基因外，同时还分别表达不同的PI3KCA突变基因，即MFM-223和MDA-MB-453表达PI3KCA H1047R、JIMT-1表达PI3KCA C420R和Kcl22表达PI3KCA E545G，因此进一步测定本发明化合物对PI3KCA基因扩增/高表达或突变的不同肿瘤细胞的生长抑制活性。具体测试方法与试验例1相同。实验结果见下表6。
表6 本发明化合物对PI3KCA基因扩增/高表达或突变的不同肿瘤细胞系的生长抑制IC 50值。
Figure PCTCN2018075392-appb-000191
表6的结果显示，本发明化合物能够抑制PI3KCA基因扩增/高表达或突变的肿瘤细胞体外生长，其抑制浓度(IC 50)与对照化合物BAY 80-6946(PI3Kα/β/γ/δ抑制剂)在同一范围。
试验例5本发明化合物与MEK1/2抑制剂协同作用抑制RAS突变肿瘤细胞体外生长
人肠癌细胞HCT116(KRAS G13D突变)和人非小细胞肺癌细胞NCI-H1299(NRAS Q61K突变)的细胞培养、药物处理和MTT检测按试验例1方法进行。用MEK1/2抑制剂曲美替尼25nM、2.5nM和0.25nM药物浓度单独或者与本发明化合物66或化合物125联合处理细胞(5天),细胞生长抑制(百分率)试验结果见下表7。
表7 本发明化合物与MEK1/2抑制剂协同作用抑制RAS突变细胞体外生长的结果
Figure PCTCN2018075392-appb-000192
表7的结果显示，本发明化合物与MEK1/2抑制剂能够协同抑制RAS突变肿瘤细胞的体外生长。
试验例6本发明化合物体外蛋白激酶结合亲和力的测定
利用DiscoverX公司(USA)KINOMEscan筛选平台，鉴定本发明化合物的靶向结合蛋白激酶。将本发明化合物66用DMSO(Sigma Aldrich)溶解，其测定浓度为1000nM、10nM和1nM，分别与标记的468个蛋白激酶进行体外结合反应，每个测定样本平行进行两份。
表8为KINOMEscan筛选出的能够与本发明化合物66呈现高结合力的蛋白激酶。测试化合物与溶剂对照的百分比值越小，说明化合物与蛋白激酶的体外结合亲和力越强。
表8 能够与本发明化合物66呈现高结合力的蛋白激酶
Figure PCTCN2018075392-appb-000193
Figure PCTCN2018075392-appb-000194
Figure PCTCN2018075392-appb-000195
表8的结果显示，本发明化合物能够与多种蛋白激酶呈现强的体外结合力，其化合物浓度可小于1nM。
试验例7肿瘤细胞体内生长抑制实验
Bab/c免疫缺陷小鼠分别皮下接种NCI-H1581(ATCC)和AN3-CA(ATCC)细胞，建立人源非小细胞肺癌和子宫内膜腺癌皮下移植肿瘤模型。
实验动物：Bab/c免疫缺陷小鼠，雌性，6周龄(重20克左右)。购于上海西普尔－必凯实验动物有限公司，上海中医药大学动物中心饲养，上海中医药大学伦理委员会批准。饲养环境为SPF级。
试验样品：本发明化合物66(纯度：99％)，固体粉末，4～8℃保存。
细胞和动物造模：将NCI-H1581细胞培养在含10％胎牛血清的RPMI 1640培养液中，收集指数生长期的细胞，用PBS重悬至终浓度2.5×10 7/ml细胞，用于Bab/c免疫缺陷小鼠右侧背部皮下单点接种(5x10 6细胞，0.2ml)。
将AN3-CA细胞培养在含10％胎牛血清的MEM培养液中，收集指数生长期的细胞，用PBS重悬至终浓度为5×10 7/ml细胞，用于Bab/c免疫缺陷小鼠右侧背部皮下单点接种(1x10 7细胞，0.2ml)。
待肿瘤体积为100～200mm 3时，根据肿瘤大小随机分组。试验分为溶媒对照组和给药组(化合物66组)，每组6只，腹腔注射(i.p)，每10g小鼠重量给药0.1ml，每天一次，每周测量肿瘤3次，肿瘤体积计算公式为：长径×短径 2/2。当对照组肿瘤平均体积达到2000mm 3时，实验结束，进行肿瘤组织分子病理学分析。根据相对肿瘤抑制率(TGI)进行疗效评价，根据动物体重变化情况进行安全性评价。
试验样品的配制：称取适量化合物66，先加入超纯水混匀，再加入甲磺酸调清，滴加4M NaOH调PH至3.8，超纯水定容，终浓度分别为0.5mg/ml和0.25mg/ml。
结果判断标准：相对肿瘤抑制率TGI(％)即TGI＝1-T/C(％)。
T/C％为相对肿瘤增值率，即在某一时间点，给药组和对照组相对肿瘤体积或瘤重的百分比值。T和C分别为给药组和对照组在某一特定时间点的相对肿瘤体积(RTV)。计算公式如下：
T/C％＝T RTV/C RTV*100％
T RTV：给药组平均RTV；C RTV：溶媒对照组平均RTV；RTV＝V t/V 0，V 0为分组时该动物的瘤体积，V t为给药后该动物的瘤体积。
统计分析：所有试验结果以平均瘤体积±SEM(平均标准误差)表示。选择给药开始后17天的肿瘤体积数据进行不同组间的统计分析，用独立样本T检验方法比较给药组相对肿瘤体积与对照组相比有无显著性差异。所有的数据均用SPSS 18.0进行分析。p<0.05为具有显著性差异。
表9 给药开始后第17天时各组TGI和T/C值
Figure PCTCN2018075392-appb-000196
结论：表9的结果显示，本发明化合物在5mg/kg和2.5mg/kg剂量时能够有效的抑制人非小细胞肺癌细胞NCI-H1581Bab/c免疫缺陷小鼠皮下移植肿瘤模型的体内生长；在5mg/kg测试剂量，本发明化合物同样能够有效的抑制人子宫内膜腺癌Bab/c免疫缺陷小鼠皮下移植肿瘤模型的体内生长。
本发明化合物在5mg/kg和2.5mg/kg剂量时在给药期间小鼠体重均保持平稳，药物耐受良好。

Claims (20)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，
    Figure PCTCN2018075392-appb-100001
    其中：
    A选自NR 4、S和O；
    W 1和W 2各自独立地选自N和CR 3；
    R 1选自氢和OR 10；
    R 10选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-R uOR x、-R uN(R y)(R z)、-R uS(O) nN(R y)(R z)和-R uS(O) nR x，所述烷基、烯基、炔基和环烷基各自独立地任选被选自卤素、氰基、羟基、氨基和烷基的一个或多个基团取代；
    R 2选自Q基团和如下结构：
    Figure PCTCN2018075392-appb-100002
    R 0相同或不同，且各自独立地选自氢、烷基、环烷基、烯基和炔基，所述烷基任选被一个或多个烷氧基取代；
    R 3和R 8各自独立地选自卤素、-N(R y)(R z)和Q基团；
    R 4选自氢、烷基、烷氧基和环烷基；
    R 6选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、-OR uOR x、-OR uN(R y)(R z)和-N(R y)(R z)；
    R 7选自氢、卤素、烷基和氰基；
    R 9选自氢、卤素、烷基和卤代烷基；
    R 5选自氢、烷基、烷氧基和环烷基；且G选自不为噻唑基和咪唑基的杂芳基和杂环基，所述杂芳基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氨基、酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和
    Figure PCTCN2018075392-appb-100003
    的一个或多个基团所取代，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、 芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-N(R y)(R z)、环烷基、杂环基、酯基和氰基的一个或多个基团所取代；或者
    R 5、G与它们相连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个基团所取代，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、酯基和氰基的一个或多个基团所取代；
    Ar为任选被一个或多个R 0取代的芳基；
    Het为任选被一个或多个R 0取代的杂环基；
    R u选自一个键、亚烷基、亚烯基和亚炔基；
    R x选自氢、烷基、环烷基、羟烷基、卤代烷基、烯基和炔基；或者，
    -R uOR x一起形成含氧的3-7元杂环，所述杂环任选被选自卤素、卤代烷基、烷基、芳基、烯基和炔基的一个或多个基团所取代；
    R y和R z各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷氧基和卤代烷基；或者，
    R y和R z与它们相连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基各自独立地任选被选自卤素、卤代烷基、烷基、芳基、酰基、烯基和炔基的一个或多个基团所取代，其中所述烷基任选被一个或多个烷氧基或环烷基取代；
    Q选自氢、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、芳基、杂环基和杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和杂芳基各自独立地任选被选自羟基、卤素和烷基的一个或多个基团所取代；
    n为0、1或2。
  2. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，其中，W 1和W 2各自独立地选自N和CR 3，R 3选自氢、烷基和卤素。
  3. 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，其中，A选自NH和O。
  4. 根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，其中，R 2选自Q基团和如下结构：
    Figure PCTCN2018075392-appb-100004
    Q选自氢、氰基、硝基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6 烷氧基、C 3-C 7环烷基、C 5-C 7芳基、5至7元杂环基和5至7元杂芳基，
    优选地，R 2选自氢、氰基、硝基、C 1-C 6烷氧基和如下结构：
    Figure PCTCN2018075392-appb-100005
    R 0如权利要求1中所定义。
  5. 根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，其中，R 3和R 8各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基和-N(R y)(R z)，
    优选地，R 3和R 8各自独立地选自氢、卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基和-N(R y)(R z)，
    R y和R z如权利要求1中所定义。
  6. 根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，其中，R 4选自氢、烷基和烷氧基，
    优选地，R 4选自氢和烷基。
  7. 根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，其中，R 6选自氢、卤素、烷基和烷氧基，
    优选地，R 6选自氢和卤素。
  8. 根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，其中，R 7选自氢和氰基，
    优选地，R 7为氢。
  9. 根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，其中，R 1为OR 10，
    R 10选自氢、C 1-C 6烷基、-R uOR x和-R uN(R y)(R z)，
    R u为C 1-C 6亚烷基，
    R x选自氢、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羟烷基和C 1-C 6卤代烷基，
    R y和R z各自独立地选自氢、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷基、卤代C 1-C 6烷氧基和C 3-C 7环烷基；或者，
    R y和R z与它们相连接的氮原子一起形成5～7元杂环基或5～7元杂芳基，优选吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基，所述5～7元杂环基或5～7元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、酰基、C 1-C 6烷基和C 1-C 6卤代烷基、C 6-C 10芳基的一个或多个基团所取代，其中所述C 1-C 6烷基任选被一个或多个 C 1-C 6烷氧基或C 3-C 7环烷基取代。
  10. 根据权利要求1至9任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，
    其中：
    R 5选自氢和烷基；且G选自不为噻唑基和咪唑基的5至7元杂芳基和5至7元杂环基，优选
    Figure PCTCN2018075392-appb-100006
    所述5至7元杂芳基和5至7元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、羟基、氨基、酰基、C 3-C 7环烷基、5～7元杂环基、C 5-C 7芳基和5～7元杂芳基的一个或多个基团所取代，其中所述酰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7环烷基、5～7元杂环基、C 5-C 7芳基和5～7元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、C 2-C 6烯基、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷基、-N(R y)(R z)、卤代C 1-C 6烷氧基、5～7元杂环基、酯基和氰基的一个或多个基团所取代；或者，
    R 5、G与它们相连接的氮原子一起形成5-7元杂环基或5-7元杂芳基，优选，吡咯基、吡唑基、咪唑基，所述5-7元杂环基或5-7元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、羟基、氨基、C 3-C 7环烷基、5～7元杂环基、C 5-C7芳基和5-7元杂芳基的一个或多个基团所取代；
    R y和R z各自独立地选自氢、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基；或者，
    R y和R z与它们相连接的氮原子一起形成5-7元杂环基或5-7元杂芳基，所述5-7元杂环基或5-7元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基的一个或多个基团所取代。
  11. 根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，
    其中：
    R 5选自氢和烷基；且G选自如下吡唑基和异噁唑基：
    Figure PCTCN2018075392-appb-100007
    所述吡唑基和异噁唑基各自独立地任选被选自卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、羟基、氨基、酰基、C 3-C 7环烷基、5～7元杂环基、C 5-C 7芳基和5～7元杂芳基的一个或多个基团所取代，其中所述酰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 7环烷基、5～7元杂环基、C 5-C 7芳基和5～7元杂 芳基各自独立地任选被选自卤素、C 2-C 6烯基、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷基、-N(R y)(R z)、卤代C 1-C 6烷氧基、5～7元杂环基、酯基和氰基的一个或多个基团所取代；或者，
    R 5、G与它们相连接的氮原子一起形成5-7元杂环基或5-7元杂芳基，优选，吡咯基、吡唑基、咪唑基，所述5-7元杂环基或5-7元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷氧基、羟基、氨基、C 3-C 7环烷基、5～7元杂环基、C 5-C 7芳基和5～7元杂芳基的一个或多个基团所取代；
    R y和R z各自独立地选自氢、C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷基；或者，
    R y和R z与它们相连接的氮原子一起形成5-7元杂环基或5-7元杂芳基，所述5-7元杂环基或5-7元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、卤代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基的一个或多个基团所取代。
  12. 根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，其中所述化合物选自：
    Figure PCTCN2018075392-appb-100008
    Figure PCTCN2018075392-appb-100009
    Figure PCTCN2018075392-appb-100010
    Figure PCTCN2018075392-appb-100011
    Figure PCTCN2018075392-appb-100012
    Figure PCTCN2018075392-appb-100013
    Figure PCTCN2018075392-appb-100014
  13. 一种根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药的氘代化合物，其中通式(I)化合物中的一个或多个H原子独立地被D原子替代。
  14. 根据权利要求13所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药的氘代化合物，其中所述化合物选自：
    Figure PCTCN2018075392-appb-100015
    Figure PCTCN2018075392-appb-100016
  15. 一种制备根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药的方法，其包括以下步骤：
    Figure PCTCN2018075392-appb-100017
    在溶剂中，在碱存在下，使式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到通式(I)的化合物，
    所述溶剂选自THF、乙腈、二氯甲烷和甲苯，
    所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、DMAP和吡啶；
    R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、A、W 1、W 2和G如权利要求1中所定义。
  16. 一种制备根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药的方法，其包括以下步骤：
    Figure PCTCN2018075392-appb-100018
    在溶剂中，在碱存在下，使式(IV)化合物与式(V)化合物反应，得到通式(I)的化合物，
    所述溶剂选自THF、乙腈、二氯甲烷和甲苯，
    所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、DMAP和吡啶；
    R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、A、W 1、W 2和G如权利要求1中所定义。
  17. 一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，或者根据权利要求13或14所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药的氘代化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
  18. 根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，或者根据权利要求13或14所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药的氘代化合物，或者根据权利要求17所述的药物组合物，在制备蛋白激酶抑制剂中的用途，优选地，蛋白激酶选自ABL1、AXL、EGFR、FGFR1-4、FLT3、KIT、MERTK、PDGFRα/β、RET、ROS1、NTRK1-3、SRC蛋白激酶家族和PIK3CA。
  19. 根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，或者根据权利要求13或14所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药的氘代化合物，或者根据权利要求17所述的药物组合物，在制备用于预防和/或治疗癌症中的药物的用途，其中所述癌症可以为肺癌、胃癌、肝癌、胆管癌、乳腺癌、鼻咽癌、 胰腺癌、卵巢癌、***、子宫内膜癌、结肠直肠癌、胶质瘤、黑色素瘤、***癌、肾癌、食道癌、间皮瘤、头颈癌、膀胱癌、唾腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
  20. 根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，或者根据权利要求13或14所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药的氘代化合物，或者根据权利要求17所述的药物组合物，与其它药物或者癌症治疗方法联合应用于癌症的预防和/或治疗。
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