JP2004509222A - 経皮薬物送達システムにおいて有用な非反応型接着剤 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野
本発明は接着剤組成物に関する。特に、経皮薬物送達用途において有利に用いることができる非反応型粘着剤に関する。本発明は、また、非反応型接着剤を含む経皮薬物送達システムに関する。
【0002】
発明の背景
真皮、すなわち皮膚を通しての薬物の連続的な制御送達は、他の経路の投与に対して多くの利点を提供する。経皮薬物送達は、固定された時間間隔における経口摂取、または皮下注射によるなどの他の薬物送達手段に対する快適で便利で且つ非侵襲的な代替手段である。経皮薬物送達システムは、徐放性態様において医薬品の制御放出を可能とするのみならず、胃腸の炎症などの副作用を減少させ、肝臓の初回通過の不活性化、胃腸管からの不良または異常吸収、および胃腸液による不活性化を避ける。経皮薬物送達は、また、あらゆる特定薬物の血液濃度に対する高度な制御を可能とする。これらの利点は患者の薬剤服用遵守を促進し、薬剤の安全性および効力を改善する。
【0003】
経皮薬物送達システムにおいて、薬物は粘着剤により皮膚に貼られたパッチから送達される。有用な接着剤は室温において恒久的に粘着性であり、経皮システムを僅かな圧力で皮膚に保持し、痛みを生じたりまたは接着剤残留分を残すことなく容易に除去することができる。薬物の経皮送達のための装置は、一般に、液体貯蔵パッチかまたは基材(matrix)パッチのいずれかの範疇に分かれる。基材パッチの最も単純な形態は、薬物に対する担体として接着剤それ自体を用いる。液体貯蔵パッチにおいて、薬物は、律速膜により全面的に覆われるかまたはポリマー基材中のいずれかの液体貯蔵区画室に、溶解されるかまたは分散される。貯蔵システムとしては、皮膚表面への付着のための周辺接着性リングのみを用いることができるところ、薬物放出表面およびその周りの面の両方を被覆する面接着剤が多くの場合用いられる。従って、基材−および貯蔵型パッチ両方において、経皮送達装置中に配合された成分、すなわち、薬物および共溶媒および皮膚浸透強化剤を含む種々の賦形剤は、貯蔵−型システムにおいては皮膚接触接着剤を通して拡散し、基材−型システムにおいては接着剤から拡散する筈である。
【0004】
しかし、一部の接着剤は、経皮システムにおいて、種々の薬物、皮膚浸透強化剤および賦形剤と化学的に反応することがあり得る。例えば、塩基性のアミン官能性薬物は、装置が患者の皮膚に貼り付けられる前でさえ、アクリル接着剤の酸性部分と反応し、接着および粘着不足を引き起こすことがある。さらに、経皮薬物送達システム内の活性成分のポリマー主鎖または側鎖基および残留モノマーとの反応は、薬物の分解および/または結合をもたらすことがあるから、従って、これは徐放性に対する脅威であり、この技術の適用を制限する。経皮パッチ配合者の関心の第二面は、活性成分と接着剤間の化学反応の結果としてのパッチ内での新規化合物の生成である。これらの新規化合物は身体中で生理的に活性であり、悪影響を引き起こすことがあり得る。
【0005】
連続型経皮薬物送達装置の公知の利点により、多様な薬物の投与に対する経皮薬物送達システムの開発が促がされてきた。経皮用途のためのアクリル接着剤は公知であり、最近多くの経皮薬物送達システムが市販されている一方で、この技術がさらに幅広い範囲の薬物に対する送達選択肢として広がり、用いることができるようになるために、経皮薬物送達システムにおける使用のための非反応型接着剤組成物に対する当業界における必要性が残ったままである。
【0006】
発明の概要
本発明は経皮薬物送達システムにおいて有用な非反応型接着剤組成物を提供する。
【0007】
本発明の一つの面は、反応性水素部分を含有する官能基を含まず、重合後の化学架橋剤を含有しない粘着剤組成物を目指す。接着剤は、乾燥質量基準で約50〜約98%の(メタ)アクリル酸アルキル・モノマーおよび約2〜約50%の非環式窒素含有モノマーを含む。アクリル酸アルキル・モノマーは、好ましくは、アクリル酸2−エチルヘキシルおよび/またはアクリル酸n−ブチルなどの低ホモポリマーガラス転移温度を有するモノマーである。好ましい態様において、窒素含有モノマーはN−置換(メタ)アクリルアミド・モノマーである。本発明の実施における使用のための好ましいN−置換アクリルアミドはt−オクチル・アクリルアミドである。
【0008】
本発明の別の面において、非反応型接着剤は治療薬剤と配合される。薬剤は、生理的に活性である一方で、医薬的に活性であっても、なくてもよい。
【0009】
本発明の別な面は、非反応型粘着剤および治療薬剤を含む経皮薬物送達システムを目指す。一つの態様において、接着剤は生理的に活性な薬剤に対する担体として役立つ。
【0010】
本明細のなお別な面は、治療薬剤および裏当て層を含有する接着剤層を含む経皮薬物送達システムを目指す。一つの態様において、経皮薬物送達システムは、また、放出層を含む。好ましい態様において、薬物送達システムは、送達しようとする薬物が中に組み込まれる接着剤層、遠位の裏当て層および近位の放出層を含む。
【0011】
本発明のさらに別な面は、非反応型粘着剤および生理的に活性な薬剤を含む経皮薬物送達システムを患者の身体表面に貼り付けることを含む、患者に対して治療薬剤を投与する方法を目指す。
【0012】
(本発明の詳細な説明)
特記のない限り、質量%は乾燥質量%を意味する。
本発明は、反応性水素部分を含有する官能基を含まず、重合後の化学架橋を含有しない接着剤組成物を提供する。接着剤は、約50〜約98質量%のアクリル酸アルキルおよび/またはメタクリル酸アルキル・モノマーおよび約2〜約50質量%の重合性非環式窒素含有モノマーを含む。
【0013】
非反応型は、この用語が本発明の接着剤組成物を説明するために用いられる場合、組成物が−COOH、−OH、および−NH2などの反応性水素部分を含有する官能基を含まないことを意味する。
【0014】
反応性水素は、この用語が従来通りに用いられ当業界で理解されるように、グリニャール試薬と反応することができるあらゆる水素を意味する。例えば、March,J.「Advanced Organic Chemistry.reactions,mechanisms and structure」第4版(John Wiley & Sons、1992年)第623頁を参照すること。
【0015】
重合後の化学架橋がないとは、多重合部位を有するモノマーを本発明の接着剤を調製するために用いることができるが、重合後は反応部位がポリマー中に存在しないことを意味する。
【0016】
重合性非環式窒素含有モノマーは、この用語が本明細書において定義され用いられる場合、窒素を含有しなければならない重合性モノマーであるが、しかしこの窒素はモノマーの一部を形成することができるあらゆる環式置換基内には存在しない、すなわち、窒素はモノマーの非環式部分中に存在する。
【0017】
本発明を実施するために用いることができる好ましいアクリル酸およびメタクリル酸アルキルは、アルキル基中に約18個以下の炭素原子、好ましくはアルキル基中に約4〜約10個の炭素原子を有する。本発明において用いるためのアクリル酸アルキルには、アクリル酸メチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸アミル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸2−エチルヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル、それらの異性体、およびそれらの組合せが挙げられる。用いることができるメタクリル酸アルキルには、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチルおよびメタクリル酸イソブチルが挙げられる。
【0018】
アクリルおよび/またはメタクリル・モノマーは、組成物の総モノマー質量に対して約50質量%〜約98質量%、好ましくは約70〜約90質量%の量で存在する。
【0019】
重合性窒素含有モノマーには、ビニルアセトアミド、N−置換アクリルアミドおよびN−置換メタクリルアミドおよびメタクリロニトリルまたはアクリル酸2−シアノエチルなどのニトリル並びにそれらの混合物が挙げられる。
【0020】
N−置換アクリルアミドまたはメタクリルアミドには、以下の式を有する化合物が挙げられる:
【化1】
式中、
R1はHまたはCH3であり、
R2はH、直鎖アルキル、分岐鎖アルキルまたは芳香族であり、
R3は直鎖アルキル、分岐鎖アルキル、芳香族、または以下の式の置換基である:
【化2】
式中、mは0〜10である。
【0021】
直鎖および分岐鎖アルキル基は約17個以下の炭素原子数を有するものであり、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル基などが挙げられる。芳香族置換基には、例えば、ベンジル、フェニルおよびトルイル基が挙げられる。
【0022】
本発明の実施において用いるための置換されたN−置換アクリルアミドの例には、N−第三オクチルアクリルアミド(t−オクチルアクリルアミド)、ジメチルアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、N−第三ブチルアクリルアミド(t−ブチルアクリルアミド)、N−イソプロピルアクリルアミド(i−プロピルアクリルアミド)、N−フェニルアクリルアミドおよびそれらの組合せが挙げられる。本発明の実施において用いるためのN−置換メタクリルアミドの例には、t−オクチルメタクリルアミド、ジメチルメタクリルアミド、ジアセトンメタクリルアミド、t−ブチルメタクリルアミド、i−プロピルメタクリルアミド、N−フェニルメタクリルアミドおよびそれらの組合せが挙げられる。
【0023】
重合性窒素含有モノマーは、組成物の総モノマー質量に対して約2〜約50質量%、好ましくは約10〜約30質量%の量で存在する。
【0024】
本発明の接着剤組成物には、場合により、酢酸ビニルおよびスチレンなどのビニルモノマー、メタクリル酸メチルなどのメタクリル酸アルキルおよびジメタクリル酸アルキルに限定されないがそれらを含む他のモノマーを挙げることができる。
【0025】
本発明の接着剤は、アクリルポリマーが配合され、さらに、ポリジメチルシロキサンおよびポリメチルフェニルシロキサンなどのシリコーンポリマーおよびポリイソブチレンおよびスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーなどのゴムポリマーを含む非反応性ポリマーを包含する他のタイプのポリマーを含む配合ポリマーを含むことも可能である。
【0026】
好ましくは、本発明の接着剤は約10℃未満のガラス転移温度を有する。
【0027】
本発明の接着剤は、意外なことに、重合後架橋の必要なしでその接着剤特性を維持する。優れた接着剤性能および優れた非反応性性能を与える好ましい態様は、45質量%のアクリル酸2−エチルヘキシル、35質量%のアクリル酸メチルおよび20質量%のN−置換アクリルアミドを含む接着剤コポリマー組成物である。好ましいN−置換アクリルアミドはt−オクチルアクリルアミドである。
【0028】
特定の重合法が実施例において記載されるが、本発明のポリマーは当業者によく知られる慣用の重合法により調製することができる。これらの方法には、限定するものではないが、溶液重合、懸濁重合、バルク重合および乳化重合が含まれる。本発明の実施において、当業界で既知で慣用の方法を用いる重合後に、残留モノマー含量を減少させるか、または溶媒レベルおよび/または他の揮発性物質を除去するかまたは減少させることも、有利であり得る。接着剤は有機溶液、水性分散液から、または融解物から塗布することが可能である。
【0029】
本明細書において用いられる用語「感圧接着剤」は、わずかな圧力をかけることにより大抵の基板に瞬間的に付着し、恒久的に粘着性のままで残る粘弾性材料を指す。ポリマーは、それが感圧接着剤それ自体の特性または粘着付与剤、可塑剤または他の添加物との混合による感圧接着剤としての機能を有する場合、本明細書において用いられる用語の意味内での感圧接着剤である。本発明の感圧接着剤は、どういう用途においても、例えばラベルにおいても用いることができるが、非反応性特性は、経皮用途における使用に対して、接着剤を特に良好に適するものとする。本発明の非反応型感圧接着剤は、薬品の治療に有効な量を患者の皮膚に送達するように設計された経皮薬物送達装置中に組み込んで、例えば、皮膚の炎症を治すかまたは患者の皮膚を通って薬物の治療に有効な量を送達することができる。
【0030】
用語経皮は、皮膚がそれによって局所塗布による薬物の投与用または血液化学の監視など診断手順用の入口として用いられる皮膚の上または皮膚に対する塗布を指す。
【0031】
局所的に塗布された薬物は皮膚中におよび/または皮膚を通して通過することが可能である。用語皮膚、真皮および表皮は、特記のない限り、交換可能に用いられる。従って、「経皮」は、局部的に、すなわち、例えばにきびを治療するために用いられるブレミッシュ・パッチなどの皮膚の表面でまたは皮膚内で作用する薬物の局所的投与および皮膚を通して拡散し血流に入ることにより全身的に作用する薬物の局所的投与を指すために広く用いられる。
【0032】
用語患者は、本明細書において、ヒト並びに犬、猫および馬のようなコンパニオン動物および牛および豚のような家畜を含む非ヒトの両方である動物に用いられる。農業および園芸上の用途もまた考慮される。
【0033】
ヒト患者には、大人、子供および幼児が含まれる。薬剤服用順守の点で、本発明の経皮薬物送達装置は若い子供達にとって特に有用である。一例として、メチルフェニデートの持続した経皮投与のために設計されたパッチは、メチルフェニデートの多数回にわたる毎日の投与を必要としている若い子供に貼り付けることができる。その後に、子供を学校に送ることができる。一日を通して追加投与の必要性も、薬剤を投与するために学校活動を中断させる必要性も、投与目的のための大人の干渉も、また子供にとっての困惑もない。
【0034】
本発明の接着剤は、液体貯蔵パッチおよび基材パッチの製造において用いられるように考慮されている。本発明の接着剤はすべてのタイプの経皮薬物送達システムにおいて用いることができるが、接着剤が、反応性官能基を含有する薬物により、および薬物が接着剤を通してまたは接着剤から拡散することを必要とするシステムにおいて、最も有利に用いられることが理解される。基材パッチは、それらが液体貯蔵パッチよりも製造するのが容易であり、身に付けるのにより快適であり便利であるので、特に好ましい態様である。
【0035】
本発明の経皮薬物送達装置は、送達しようとする薬物が中に組み込まれる担体(液体、ゲル、または固形物基材、または感圧接着剤など)、遠位の裏当て層および近位の放出層を含む。患者が接着剤から剥離ライナーをはがしパッチを貼り付ける場合、薬物は角質層(外側の皮膚層)中に分割され、表皮および真皮を通して浸透する。
【0036】
本発明は基材型パッチについてより詳細に記載するが、液体貯蔵型システムを含み、Pfister他「Chemistry in Britain」1991年1月、第43〜46頁に記載されている型のパッチは、本発明に包含され、その開示は本明細書に参照により組み込まれる。薬物含有高分子相が感圧接着剤に積層されるか、またはオーバーレイ接着剤と共に用いられるか、または接着剤それ自体である態様が含まれる。
【0037】
本発明による基材パッチ装置は、高分子担体中の薬物組成物の単位投与形態をとる。装置の個々の層には、実質的に薬物−不浸透性の遠位の裏当て層、本明細書において担体とも呼ばれる前述の薬物積載高分子担体層および経皮塗布の前には実質的に薬物−不浸透性の近位の放出層またはライナーが含まれる。
【0038】
皮膚と接触していない担体部分は裏当てにより覆われる。遠位の裏当て層は、使用において、環境に面するパッチの側面、すなわち、皮膚に対して遠位側を画定する。裏当ては、薬物の環境への損失を妨げる不透過性層を提供することにより、担体および薬物を含む担体中に含有される成分を環境から保護するために役立つ。従って、選択された材料は薬物に対して実質的に不透過性であることが好ましい。有利には、裏当て材料は光への曝露からの劣化から薬物を保護するために不透明であることが可能である。裏当ては、これが装置直下の皮膚上における湿気集積の減少および発生する皮膚のふやけの量の対応する減少をもたらすので、比較的高い蒸気伝送速度を有することが望ましい場合がある。逆に、薬物の流れを強化するために閉塞性の裏当てを選択することが可能である。さらに、裏当て層は装置の他層に結合するかそれらを支持することができるのが好ましく、なお、堅い裏当ては機械的炎症を引き起こすことがあるので、装置を用いる人の動きに適応させるために柔軟であることが好ましい。長期間にわたり(例えば、1日を超える期間)覆われた皮膚の健康を維持するために、裏当ては酸素に対する比較的高い透過性を有することも、望ましい。裏当ては薬物およびあらゆる賦形剤を含む担体の成分と接触しているので、裏当てがその構造の完全性および一体性を保持するために裏当てがこうした成分に対して安定であることは重要である。裏当てが担体から薬物または賦形剤を吸収しないことも重要である。ある種の貯蔵型の薬物送達装置の調製に関して、裏当てが多様な他の高分子基板に対して比較的低温で熱シール性であることも望ましい。
【0039】
薬物送達装置における用途を見出し、本発明の実施において用いることができる裏当てには、変性ありまたはなしで、金属箔、金属化ポリフォイル、ポリテトラフルオロエチレン(テフロン(登録商標))型材料またはそれらの同等品を含有する複合箔またはフィルム、ポリエーテル・ブロック・アミド・コポリマー、ポリウレタン、ポリ塩化ビニリデン、ナイロン、シリコーンエラストマー、ゴム系ポリイソブチレン・スチレン、スチレン−ブタジエンおよびスチレン−イソプレン・コポリマー、ポリエチレン、ポリエステルおよび経皮薬物送達技術分野において用いられる他のこうした材料が挙げられる。特に好ましいものには、ポリオレフィン、例えばポリエチレンおよびポリプロピレンなどの熱可塑性ポリマー並びにポリエチレンテレフタレートなどのポリエステルがある。
【0040】
近位の放出ライナーまたは剥離可能なフィルムは、装置が用いられるまで、装置の皮膚に面している側、すなわち近位の側を覆う。シリコーン塗布フィルムが、一般に、こうした用途に用いられる。装置の使用直前に、近位の放出ライナーは、皮膚表面への接触および接着用に薬物含有ポリマー層を露出するために除去される。従って、近位の放出ライナーは装置から除去されるように適合され、最小の力で接着剤表面から剥ぎ取れるべきである。
【0041】
一つの態様において、第一パッチの放出ライナーは、第二パッチの裏当て層としても役立つ。この設計は、パッチを積み重ね方式で製造し、このようにして患者に施すことを可能とする。第一パッチは除去され、皮膚に貼り付けられ、処分用の過剰な廃棄物は発生しない。
【0042】
薬物含有ポリマー層は、好ましくは、反応性水素部分を含有する官能基を含まず、貯蔵しても新しい官能基を形成しない医薬として許容可能な材料である本発明の感圧接着性皮膚接触接着剤である。本発明の接着剤は、経皮パッチに対して担体接触接着剤として用いられようがまたはオーバーレイ接触接着剤として用いられようが、非炎症的であり、貼り付けが容易であり、除去が容易である。
【0043】
用語「薬物」は、本明細書において、いくらかの治療上の恩恵を生み出すように意図されたあらゆる薬剤を意味するその最も広い意味合いにおいて解すべきである。薬剤は医薬的に活性であってもよいしまたはなくてもよいが、しかし、それがヒト身体に影響を及ぼすという意味において「生物活性」である。薬剤は病的な状態、すなわち、疾患状態であるかまたはそうでない症状を治療するかまたは変更させるために用いることができる。「薬物」、「生物活性剤」「配合物」「薬剤」「治療薬剤」「生理学的薬剤」および「医薬」は本明細書において互換性をもって用いられ、異常または疾患状態の診断、治癒、鎮静化、阻止、治療または予防における使用のため、あるいは身体の構造または機能に影響を及ぼすための物質を含む。例えば、柔軟化し湿気を与えるように機能する皮膚健康剤は、この条件に含まれる。用語「治療」は、予防、変更、治癒および症状の制御を包含するように広く用いられる。
【0044】
薬物は、治療に有効な量、すなわち、本発明の配合物がそれに塗布される症状の治療での望ましい治療結果をもたらすような有効量において、本発明の薬物送達装置中に存在する。薬物の有効量は、非毒性であるが、しかし特定の期間にわたって選択された効果を提供するために十分な量の薬物であることを意味する。医薬的に有効な量を構成する量は、装置中に組み込まれた特定の薬物、治療しようとする症状、選択された薬物と共投与されるあらゆる薬物、治療の望ましい持続期間、装置が上に置かれようとする皮膚の表面積、および薬物送達装置の他成分に応じて変動する。こうした量は熟練の開業医により容易に決定できる。
【0045】
本発明の担体中に含むことができる薬物には、皮膚に投与される場合、局部的または全身的な効能が可能な物質が含まれる。本発明が、それらの薬物がこれまで従来のアクリル接着剤を用いる経皮経路によっては投与されてこなかった、反応性官能基を含有する薬物の投与を可能とすることが理解されるが、本発明はこれらの型の薬物の投与に限定されない。従来のアクリル接着剤またはシリコーン接着剤を用いる経皮経路を介して以前に投与された他の薬物は、また、単独かまたは反応性官能基を含有することができる別な薬物と組合せるかのいずれかで、本発明の接着剤を用いて投与することができる。
【0046】
本発明の送達装置が用途および本発明の装置中に組み込むことができる医薬品の例を見出す治療分野には、失禁治療(オキシブチニン)、中枢神経系異常(メチルフェニデート)、ホルモン療法および避妊(エストラジオール、テストステロン、プロゲスチン、プロゲステロン、レボノルゲストレル)、心臓血管(ニトログリセリン、クロニジン)および強心剤(例えば、ジギタリス、ジゴキシン)、疼痛処理または抗炎症剤(フェンタニル、リドカイン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン)、化粧品(過酸化ベンゾイル、サリチル酸、ビタミンC、ビタミンE、芳香族油)、制嘔吐剤(スコパラミン)、禁煙(ニコチン)、抗炎症性疾患、ステロイド系(例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン)および非ステロイド系(例えば、ナプロキセン、ピロキシカム)両方の治療、抗細菌剤(例えば、ペニシリンVなどのペニシリン、セファレキシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、ゲンタマイシン、スルファチアゾール、ニトロフラントインなどのセファロスポリンおよびノルフロキサシン、フルメキンおよびイバフロキサチンなどのキノロン)、抗原生動物剤(例えば、メトロニダゾール)、抗真菌剤(例えば、ナイスタチン)、カルシウムチャネル遮断薬(例えば、ニフェジピン、ジルチアゼム)、気管支拡張剤(例えば、テオフィリン、ピルブテロール、サルメテロール、イソプロテレノール)、コラゲナーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、およびアンギオテンシン変換酵素阻害薬(例えば、カプトプリル、リシノプリル)などの酵素阻害剤、他の降圧剤(例えば、プロプラノロール)、ロイコトリエン拮抗薬、H2拮抗薬などの抗潰瘍薬、抗ウイルス薬および/または免疫調整剤(例えば、1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−o]キノリン−4−アミン、1−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンおよびアシクロビル)、局部麻酔薬(例えば、ベンゾカイン、プロポフォール)、鎮咳薬(例えば、コデイン、デキストロメトルファン)、抗ヒスタミン剤(例えば、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、テルフェナジン)、麻薬性鎮痛薬(例えば、モルヒネ、フェンタニル)、アトリオペプチドなどの心作用性製剤、抗けいれん薬(例えば、カルバマジン)、免疫抑制薬(例えば、シクロスポリン)、精神治療薬(例えば、ジアゼパム)、鎮静剤(例えば、フェノバルビタール)、抗凝血剤(例えば、ヘパリン)、鎮痛薬(例えば、アセトアミノフェン)、抗偏頭痛剤(例えば、エルゴタミン、メラトニン、スマトリプタン)、抗不整脈薬(例えば、フレカイニド)、制吐剤(例えば、メタクロプロミド、オンダンセトロン)、抗癌剤(例えば、メトトレキサート)、抗不安薬などの神経剤、止血薬、および肥満抑制剤など、ならびに医薬的に許容可能な塩、エステル、溶媒化合物およびそれらの包接体が挙げられる。
【0047】
動物薬も、また、本発明の経皮薬物送達装置を用いて便利に塗布することができる。動物用途においても用いることができる多くの上述の薬物に加えて、追加の例として例えばジシアズリルおよびルフェヌロンが挙げられる。
農業および園芸用薬剤には、例えば、ラン成長ホルモンが挙げられる。
動物用および園芸用用途における経皮薬物送達は、食品/灌漑用水中での投与よりも一層正確な投与量および一層少ない浪費量を可能とすることが理解される。
【0048】
皮膚は異物の身体中への進入に対する実質的な障壁であることを示す。皮膚を通しての経皮または皮膚経由薬物送達に対する障壁は、薬物が皮膚を通して通過する、すなわち透過する速度を増進させる賦形剤を担体中に組み込むことにより克服するか、または減少させることができることは、技術上認識される。透過強化剤は当業界で周知である。用語「強化」、「透過強化」、および「浸透強化」は、薬物が膜を通して透過し、薬物送達を加速する速度を増加するための、生体膜、例えば皮膚の薬物に対する透過度の増加を意味する。これらの薬剤は、一般に、透過強化剤、加速剤、アジュバントおよび吸収促進剤と呼ばれ、本明細書において集合的に「強化剤」と呼ぶ。
【0049】
本発明の薬物送達システムは、また、薬物に加えて、透過強化剤の有効量を有利に含有することが可能である。透過強化剤の有効量は、膜透過性、投与率および薬物量の選択的増加を提供する量を意味する。
【0050】
強化剤の一部の例には、ジプロピレングリコール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなどの多価アルコール、オリーブ油、スクアレン、およびラノリンなどの油、ポリエチレングリコールエーテルおよびセチルエーテルおよびオレイルエーテルなどの脂肪エーテル、ミリスチン酸イソプロピルなどの脂肪酸エステル、オレイルアルコールなどの脂肪酸アルコール、尿素およびアラントインなどの尿素誘導体、ジメチルデシルホスホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルラウリルアミド、ジデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドなどの極性溶媒、サリチル酸、アミノ酸、ニコチン酸ベンジル、胆汁酸塩および硫酸ラウリル塩などの高分子量脂肪族界面活性剤が挙げられる。
【0051】
他の薬剤には、オレインおよびリノール酸、アスコルビン酸、パンテノールブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェロール、トコフェリール・リネレエート(lineleate)、プロピロレエート(propyloleate)、パルミチン酸イソプロピル、オレアミド、ICIアメリカズ(ICI Americas,Inc.)により商品名Brij30、93および97で市販されているポリオキシエチレン(4)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(2)オレイルエーテルおよびポリオキシエチレン(10)オレイルエーテル、およびICIアメリカズにより商品名Tween20で市販されているポリソルベート20が挙げられる。
【0052】
さらに、可塑剤または粘着付与剤は、接着剤組成物の接着特性を改善するために、接着剤組成物中に組み込むことができる。血管拡張ニトログリセリンなどの一部の薬物は、それらが接着剤を含むポリマー中にある程度可溶性であるので、接着剤中の可塑剤として機能する。ポリマー系中に十分に溶解しない薬物分子に対して、薬物用の共溶媒を添加することができる。レシチン、レチノール誘導体、トコフェロール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、プロピレングリコール、飽和および不飽和脂肪酸、鉱油、アルコール、およびフタル酸ブチルベンジルなどの共溶媒は、接着剤担体中での薬物の溶解度に応じて有用である。
【0053】
粘着付与剤は、特に、薬物および/またはあらゆる賦形剤がポリマーを可塑化しない態様において有用である。適する粘着付与剤は、(1)脂肪族炭化水素、(2)混合脂肪族および芳香族炭化水素、(3)芳香族炭化水素、(4)置換芳香族炭化水素、(5)水素化エステル、(6)ポリテルペンおよび(7)ウッド樹脂またはロジンおよびそれらの水素化形態を含む当業界で公知のものである。用いられる粘着付与剤は、好ましくは、ポリマーの配合物と適合する。シリコーン流体はポリシロキサンを主要成分として含む配合物に有用である。他の態様において、例えば、合成ゴムが主成分である場合、鉱油は好ましい粘着付与剤である。
【0054】
経皮パッチ装置の配合成分には、粘度調整した組成物、賦形剤、希釈剤、皮膚軟化薬、可塑剤、抗刺激剤、乳白剤、クレイおよびシリカなどの充填剤、顔料およびそれらの混合物、防腐剤、ならびに特定の用途に適切なように真皮、例えば皮膚と薬物移動関係にあると共にそれが貼り付け部位で皮膚に接着するように適応される高分子層中に、薬物組成物を維持するために配合される他の成分または添加物も挙げることが可能である。
【0055】
本発明の装置は皮膚上に置かれ、所期の治療効果を達成するかまたは維持するために十分な時間にわたり留まることが可能とされる。十分な時間を構成する時間は、本発明の装置の流出速度および治療しようとする異常を考慮して当業者により選択することができる。
【0056】
本発明の経皮送達装置は、テープ、パッチ、シート、ドレッシングまたは当業者に公知のあらゆる他の形態などの物品形態に作製することができる。投与システムはあらゆる望ましい単位形態において作り出すことが可能である。円形は、それが容易に皮膚から剥がれ得る角を持たないので便利である。種々の形状を有することに加えて、作り出される投与単位は種々のサイズで出現させることができる。
【0057】
本装置は、一般に、皮膚を通して予め選択された薬物量を送達するために適するサイズのパッチの形態をとる。1〜200cm2範囲にある表面積が考慮され、好ましいサイズは5、10、15、20、25および30cm2である。厚さは広範囲、特に約25.4〜127μm(約1〜5ミル)、好ましくは76.2〜101.6μm(3〜4ミル)の厚さにわたり変動することができる。本発明は、好ましくは、十分に医薬的に活性な薬物を組み込んで、5cm2の表面積および約76.2〜101.6μm(約3〜4ミル)の厚さを有する投与システムにより効力を提供する。
【0058】
パッチの設計および治療しようとする疾患に応じて、パッチは、1時間以上まで、約1週間にわたるまで皮膚上に留まる。好ましい態様において、パッチは約24時間にわたり貼り付け部位で皮膚上に留まるように、且つ毎日変更するように設計される。好ましくは、パッチは皮膚上の前に用いられたパッチの位置とは異なる部位に置かれる。
【0059】
本発明の薬物送達装置は従来の方法を用いることにより調製して、適切な担体を裏当てに塗布することができる。例えば、基材装置は、溶媒中の接着剤溶液を薬物およびあらゆる賦形剤と混合して均質溶液または懸濁液を形成することにより被覆配合物を調製し、周知のナイフまたは棒または押出し金型コーティング法を用いて配合物を基板(裏当てまたは放出ライナー)に塗布し、被覆された基板を乾燥して溶媒を除去しおよび放出ライナーまたは裏当てに露出表面を積層することにより製造することができる。
【0060】
本発明は、さらに、説明の目的のために包含され、どの点からも本発明の範囲を限定しようとは意図されていない以下の実施例において説明される。
【0061】
〔実施例〕
以下の実施例において記載されるように、感圧接着剤組成物を調製した。製造された感圧接着剤を以下の接着剤試験手順を用いて評価した。
【0062】
試験手順
剥離
感圧接着テープ委員会(Pressure Sensitive Tape Council)によりPSTC No.1において記載される方法を用いて、180°剥離を試験した。試験には、比較的軽い圧力下での塗布後、180°角度でテープを基板から剥離することが含まれる。接着剤と試験パネルとの20分(初期剥離)、24時間および1週間の接触を与えることにより試験を行った。結果をインチ幅当りオンスで測定したテープを除去するために必要とされる力として報告する。
【0063】
剪断接着性
室温で1,000グラム(g)質量を用いPSTC No.7に従って剪断接着性を測定した。接着面積は2.54cm×1.27cm(1インチ×0.5インチ)であった。結果を接着部が壊れるまでに要した時間として報告する。
【0064】
実施例1
アクリル酸2−エチルヘキシル44.7g、アクリル酸メチル25.8g、t−オクチルアクリルアミド5g、酢酸エチル(溶媒)69.4g、アセトン(溶媒)9.8g、および2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)(重合開始剤)0.035gを含有する初期充填物を調製し、ステンレス鋼攪拌器、温度計、凝縮器、水槽および緩慢添加漏斗を備えた1−L4ツ口丸底フラスコに充填した。初期充填物を攪拌しながら加熱して還流した。還流開始から45分で、アクリル酸2−エチルヘキシル15.3g、アクリル酸メチル9.2g、酢酸エチル11.3gおよび酢酸エチル13.1gおよびAIBN0.13gを含有する開始剤混合物を含むモノマー混合物を、1時間にわたって同時に且つ均一に添加した。還流開始から190分で、酢酸エチル8.1g、アセトン12.5gを含有する溶媒混合物を、3時間にわたって均一に添加した。添加の終わりに、フラスコ内容物を6.5時間にわたり還流状態に保持した。保持期間の終わりに、内容物を室温まで冷却し、溶液ポリマーを排出した。
【0065】
実施例2〜8
上述の一般的な手順を用いて、追加の7接着剤をモノマーの量および/または組成を変動させることにより調製した。
【0066】
実施例1〜8の接着剤を調製するために用いた主要モノマーおよびそれらのそれぞれの量(全体モノマー質量100部当りの部において)を表1に示す。
【0067】
【表1】
【0068】
接着剤1〜5は本発明に包含される。実施例6〜8は比較の目的のために示される。比較実施例6の接着剤は重合性窒素含有モノマーなしで調製したが、反応性水素部分を含有する官能基を含む。比較実施例7および8の接着剤は重合性窒素含有モノマーなしで調製したが、反応性水素部分を含有する官能基を含まない。
【0069】
実施例1〜8の接着剤それぞれを50.8μm(2ミル)の厚さのポリエステルフィルム上に被覆して、25.4μm(1ミル)の厚さの乾燥接着剤を生成し、次に、感圧接着剤特性を試験した。結果を表2に示す。
【0070】
【表2】
【0071】
データから、反応性水素部分を含有する官能基を含まない本発明の接着剤が比較実施例6〜8と実質的に同じ剥離性能を示すことを見ることができる。加えて、本発明の接着剤は経皮用途に対する優れた剪断性を有する。
【0072】
本発明の多くの修正および変化は、当業者に明白であるように、その精神および範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書において記載される特定の態様は例示としてのみ提供され、本発明は、添付のクレーム、およびこうしたクレームにより権利を与えられる同等物の十分な範囲の条件によってのみ限定することができる。
Claims (14)
- 乾燥質量ベースで約50〜約98%のアクリル酸アルキル・モノマーおよび/またはメタクリル酸アルキル・モノマーおよび約2〜約50%の重合性非環式窒素含有モノマーを含み、反応性水素部分を含有する官能基を含まず、重合後の化学架橋剤を含有しない接着剤組成物。
- 前記重合性窒素含有モノマーが、N−置換アクリルアミド・モノマー、N−置換メタクリルアミド・モノマー、ビニルアセトアミド、ニトリル、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の接着剤。
- 前記ニトリルがメタクリロニトリルまたは2−シアノエチルアクリレートである請求項2に記載の接着剤。
- 約10℃未満のTgを有する請求項1に記載の接着剤。
- アクリル酸アルキル・モノマーがアクリル酸2−エチルヘキシルおよび/またはアクリル酸n−ブチルである請求項4に記載の接着剤。
- 前記窒素含有モノマーが、N−置換アクリルアミド・モノマーおよび/またはN−置換メタクリルアミド・モノマーである請求項5に記載の接着剤。
- 窒素含有アクリルアミドがt−オクチルアクリルアミドである請求項6に記載の接着剤。
- さらに治療薬剤を含む請求項1に記載の接着剤。
- 前記治療薬剤が薬理活性剤である請求項8に記載の接着剤。
- 請求項8に記載の接着剤を含む経皮薬物送達システム。
- 前記接着剤が治療薬剤に対する担体として役立つ請求項10に記載の経皮薬物送達システム。
- 接着層、および裏当て層を含む請求項10に記載の経皮薬物送達システム。
- さらに放出層を含む請求項12に記載の経皮薬物送達システム。
- 請求項1に記載の接着剤および治療薬剤を含む経皮薬物送達システムを患者の身体表面に貼り付けることを含む、患者に対する治療薬剤を投与する方法。
Applications Claiming Priority (2)
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