KR20010042614A - 비트로넥틴 길항제로서 복소환식 글리실 베타-알라닌 유도체 - Google Patents

비트로넥틴 길항제로서 복소환식 글리실 베타-알라닌 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 에 의해 표시되는 화합물의 계열 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 αvβ3인테그린에 의해 매개되는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]

Description

비트로넥틴 길항제로서 복소환식 글리실 베타-알라닌 유도체 {HETEROCYCLIC GLYCYL BETA-ALANINE DERIVATIVES AS VITRONECTIN ANTAGONISTS}
인테그린은 세포 접합을 매개하는 세포 표면 당단백의 군이고, 따라서 다양한 생물학적 방법 중 발생하는 세포 접합 상호작용의 유용한 매개체이다. 인테그린은 비공유적으로 α 및 β폴리펩티드 서브유닛을 포함하는 헤테로이량체이다. 최근에, 11 개의 상이한 α서브유닛이 확인되었고, 6 개의 상이한 β서브유닛이 확인되었다. 여러가지 α서브유닛은 여러가지 β서브유닛과 배합하여, 특정 인테그린을 형성할 수 있다.
αvβ3로서 확인된 인테그린 (비트로넥틴 수용체로서 또한 공지됨) 종양 전이, 고형종 성장 (종양 신생), 골다공증, 파제트씨 질환, 체액성 악성 고칼슘혈증, 종양 혈관형성을 포함하는 혈관형성, 황반 변성을 포함하는 망막증, 류마티스성 관절염을 포함하는 관절염, 치주 질환, 건선 및 평활근 세포 이동 (예. 재발협착증) 을 포함하는 다양한 상태 또는 질환에서 역할을 하는 인테그린으로 확인되었다. 또한, 상기 제제는 항바이러스제, 항진균제 및 항미생물제로서 유용하다는 것이 발견되었다. 따라서, αvβ3를 선택적으로 억제 또는 길항하는 화합물은 이러한 상태를 치료하는데 유익할 것이다.
αvβ3인테그린 및 기타 αv함유 인테그린은 매트릭스 거대분자를 포함하는 많은 Arg-Gly-Asp (RGD) 에 결합한다고 나와 있다. RGD 서열을 포함하는 화합물은 세포 표면 수용체에 결합하기 위해, 세포외 매트릭스 리간드를 모방한다. 그러나, 통상 RGD 펩티드는 RGD 의존성 인테그린에 대해 비선택적이라는 것이 또한 공지되어 있다. 예컨대, αvβ3에 결합하는 대부분의 RGD 펩티드는 또한 αvβ5, αvβ1, αIIbβ3에 또한 결합한다. 혈소판 αIIbβ3(피브리노겐 수용체로 또한 알려짐) 의 길항은 인간에서 혈소판 응집을 차단하는 것으로 공지되어 있다. 인테그린 αvβ3와 연관된 상태 또는 질환을 치료하는 경우, 출혈 부작용을 피하기 위해, αIIbβ3에 반하는 것으로서, αvβ3의 선택적인 길항제인 화합물을 개발하는 것이 유리하다.
종양 세포 침입은 하기 세 단계 방법에 의해 발생한다: 1) 세포외 매트릭스에 종양 세포 부착; 2) 매트릭스의 단백질 가수분해성 용해; 및 3) 용해된 장벽을 통한 세포의 이동. 이 방법은 반복적으로 발생할 수 있고, 원 종양으로부터 먼 위치로 전이될 수 있다.
Seftor 등 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 89 (1992) 1557-1561) 은 αvβ3인테그린이 흑색종 세포 침입시에 생리학적 작용을 갖는 것을 보여주었다. Montgomery 등 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 91 (1994) 8856-60) 은 인간의 흑색종 세포 위에 발현된 인테그린 αvβ3가 어팝토시스 (apoptosis) 로부터 세포를 보호하면서, 생존 신호를 자극한다는 것을 입증하였다. 종양 전이를 억제하기 위해, αvβ3인테그린 세포 접합 수용체를 방해함에 의한 종양 세포 전이 경로의 매개는 유익할 것이다.
Brooks 등 (Cell, Vol. 79 (1994) 1157-1164) 은, αvβ3의 길항제의 전신 투여가 여러가지 조직학적으로 특정한 인간 종양의 급작스런 퇴행을 일으키기 때문에, αvβ3의 길항제는 종양 신생의 치료 (고형종 성장의 억제) 를 위한 치료법을 제공하는 것을 입증하였다.
접합 수용체 인테그린 αvβ3는 병아리 및 인간의 혈관형성성 혈관의 표지로서 확인되었고, 따라서 이러한 수용체는 혈관형성 또는 신생혈관화에서 중요한 역할을 한다. 혈관형성은 평활근 및 내피 세포의 침입, 이동 및 증식을 특징으로 한다. αvβ3의 길항제는 신생혈관 내의 세포의 어팝토시스를 선택적으로 촉진시킴으로써, 이 과정을 억제한다. 신규 혈관의 성장 또는 혈관형성은 또한 황반 변성을 포함하는 당뇨병성 망막증 (Adamis 등, Amer. J. Ophthal., Vol. 118, (1994) 445-450) 및 류마티스성 관절염 (Peacock 등, J. Exp. Med., Vol. 175, (1992), 1135-1138) 과 같은 병리학적 상태에 기여한다. 따라서, αvβ3길항제는 혈관신생화와 관련된 상태를 치료하기 위한 유용한 치료제일 것이다 (Brooks 등, Science, Vol. 264, (1994), 569-571).
세포 표면 수용체 αvβ3는 뼈로의 부착의 원인이 되는 파골세포 상에 주요한 인테그린으로 보고되었다. 파골세포는 골 흡수를 일으키고, 골 흡수 활성이 골 형성 활성을 초과하는 경우, 골다공증 (골 손실) 을 일으키고, 이것은 골절, 기능상실의 증가, 사망율 증가를 유발한다. αvβ3의 길항제는 시험관 내 [Sato 등, J. Cell. Biol., Vol. 111 (1990) 1713-1723] 및 생체 내 [Fisher 등, Endocrinology, Vol. 132 (1993) 1411-1413] 모두에서 파골 활성의 강력한 억제제인 것으로 나와 있다. αvβ3의 길항성은 골 흡수의 감소를 일으키고, 이로써 골 형성 및 흡수 활성의 정상적인 균형을 유지한다. 따라서, 골 흡수의 효과적인 억제제이고, 골다공증의 치료 또는 예방에 유용한 파골세포 αvβ3의 길항제를 제공하는 것은 유익하다.
평활근 세포 이동에서 αvβ3인테그린의 역할은 또한 혈관 진행 후 재발 협착증의 원인인 네오인티마 (neointimal) 과형성의 예방 또는 억제를 위해 치료 목표로 만드는 것이다 (Choi 등, J. Vasc. Surg. vol. 19(1)(1994) 125-34). 재발 협착증을 예방 또는 억제하기 위해 약제학적 제제에 의한 네오인티마 과형성의 예방 또는 증식은 유익할 것이다.
White (Current Biology, Vol. 3(9) (1993) 596-599) 는 아데노바이러스가 숙주 세포에 들어가기 위해 αvβ3를 사용한다고 보고하였다. 인테그린은 바이러스 입자의 엔도사이토시스를 위해 요구되는 것으로 보이며, 숙주 세포 세포질 내로 바이러스성 게놈의 투과를 위해 요구될 수 있다. 이에 αvβ3를 억제하는 화합물은 항바이러스 제제로서 유용할 것으로 여겨진다.
[발명의 개요]
본 발명은 하기 화학식 I 에 의해 표시되는 화합물의 계열, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[상기 식에서,
는 O, N 또는 S 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는 임의 불포화된, 5 - 8 원의 모노시클릭 복소환 고리이고, 식 중 X1은 CH, CH2, N, NH, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A 는
(식 중, Y1은 N-R2, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H; 알킬; 아릴; 히드록시; 알콕시; 시아노; 니트로; 아미노; 알케닐; 아미도; 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 알콕시카르보닐; 아릴옥시카르보닐; 할로알킬카르보닐; 할로알콕시카르보닐; 알킬티오카르보닐; 아릴티오카르보닐; 아실옥시메톡시카르보닐; 저급 알킬, 할로겐, 히드록실, 할로알킬, 시아노, 니트로, 카르복실, 아미노, 알콕시, 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 할로알킬, 저급 알킬, 알콕시, 시아노, 알킬술포닐, 알킬티오, 니트로, 카르복실, 아미노, 히드록실, 술폰산, 술폰아미드, 아릴, 융합 아릴, 모노시클릭 복소환 또는 융합 모노시클릭 복소환으로 임의 치환된 아릴; 할로겐, 할로알킬, 히드록시, 저급 알킬, 알콕시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 시아노, 니트로, 알킬티오, 알킬술포닐, 술폰산, 술폰아미드, 카르복실 유도체, 아미노, 알릴, 융합 아릴, 모노시클릭 복소환 및 융합 모노시클릭 복소환으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 아릴; 모노시클릭 복소환; 및 할로겐, 할로알킬, 저급 알킬, 알콕시, 아미노, 니트로, 히드록시, 카르복실 유도체, 시아노, 알킬티오, 알킬술포닐, 술폰산, 술폰아미드, 아릴 또는 융합 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 모노시클릭 복소환이거나;
R7과 합쳐진 R2는 저급 알킬, 티오알킬, 알킬아미노, 히드록시, 케토, 알콕시, 할로, 페닐, 아미노, 카르복실 또는 카르복실 에스테르 또는 융합 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 복소환을 포함하는 4 - 12 원의 이질소 (dinitrogen) 를 형성하거나;
R7과 합쳐진 R2는 O, N 및 S 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 임의 불포화된 4 - 12 원의 복소환을 형성하거나;
R7과 합쳐진 R2는 저급 알킬, 페닐, 알콕시 및 히드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 5 - 9 원의 헤테로방향족 고리를 형성하거나;
R7과 합쳐진 R2는 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합된 5 원의 헤테로방향족 고리를 형성하고;
(R2와 합쳐지지 않은) R7및, R8은 독립적으로 H; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아르알킬; 아미노; 알킬아미노; 히드록시; 알콕시; 아릴아미노; 아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐; 알콕시카르보닐; 아릴옥시; 아릴옥시카르보닐; 할로알킬카르보닐; 할로알콕시카르보닐; 알킬티오카르보닐; 아릴티오카르보닐; 아실옥시메톡시카르보닐; 시클로알킬; 비시클로알킬; 아릴; 아실; 벤조일; 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 할로알킬, 시아노, 니트로, 카르복실 유도체, 아미노, 알콕시, 티오, 알킬티오, 술포닐, 아릴, 아르알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 알킬, 할로겐, 할로알킬, 저급 알킬, 알콕시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복실 유도체, 아릴옥시, 아미도, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리플루오로알콕시, 트리플루오로메틸, 술포닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 술폰산, 술폰아미드, 아릴, 융합 아릴, 모노시클릭 복소환, 융합 모노시클릭 복소환으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 아릴; 할로겐, 할로알킬, 저급 알킬, 알콕시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복실 유도체, 아릴옥시, 아미도, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리플루오로알콕시, 트리플루오로메틸술포닐, 알킬술포닐, 술폰산, 술폰아미드, 아릴, 융합 아릴, 모노시클릭 복소환, 또는 융합 모노시클릭 복소환으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 아릴; 모노시클릭 복소환; 할로겐, 할로알킬, 저급 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 니트로, 히드록시, 카르복실 유도체, 시아노, 알킬티오, 알킬술포닐, 아릴, 융합 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 모노시클릭 복소환; 모노시클릭 및 비시클릭 헤테로시클릭알킬; -SO2R10(식 중, R10은 모두가 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, 트리플루오로알킬, 아미도, 알킬아미노술포닐, 알킬술포닐, 아킬술포닐아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로알콕시, 트리플루오로메틸술포닐, 아릴, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 및 모노시클릭 복소환으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된, 알킬, 아릴 및 모노시클릭 복소환으로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및(식 중, R10은 상기 정의된 바와 같음) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
합쳐진 NR7및 R8은 저급 알킬, 카르복실 유도체, 아릴 또는 히드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 포함하는 4 - 12 원의 일질소 (mononitrogen) 를 형성하고, 그 고리는 선택적으로 O, N 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하며;
R5는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 벤질 및 페네틸로부터 선택됨);
이거나,
A 는
(식 중, Y2는 알킬; 시클로알킬; 비시클로알킬; 아릴; 모노시클릭 복소환; 할로, 할로알킬, 알킬, 니트로, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴 또는 융합 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있는 아릴로 임의 치환된 알킬; 할로, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 융합 아릴, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 알킬로부터 임의 치환된 아릴; 알키닐; 알케닐; -S-R9및 O-R9(식 중, R9는 H; 알킬; 아르알킬; 아릴; 알케닐; 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택됨) 이거나; R7과 합쳐진 R9는 저급 알킬, 히드록시, 케토, 페닐, 카르복실 또는 카르복실 에스테르, 및 융합 페닐로 임의 치환된 복소환 고리를 포함하는 4 - 12 원의 일질소 및 일황 (monosulfur) 또는 일산소 (monooxygen) 를 형성하거나; R7과 합쳐진 R9은 티아졸; 옥사졸; 벤족사졸; 또는 벤조티아졸이고;
R5및 R7은 상기 정의된 바와 같으며; 또는
R7과 합쳐진 Y2(Y2가 탄소인 경우) 는 알킬, 아릴, 케토 또는 히드록시로 임의 치환된 고리를 포함하는 4 - 12 원의 일질소 또는 이질소를 형성함);
이거나,
A 는
(식 중, 합쳐진 R2및 R7은 저급 알킬, 히드록시, 알콕시, 케토, 페닐 또는 카르복실 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 복소환을 포함하는 5 - 8 원의 이질소를 형성하고; R8은 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 할로알킬카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬티오카르보닐, 아릴티오카르보닐 또는 아실옥시메톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 상기 정의된 바와 같으며; 또는
합쳐진 R2및 R7은 헤테로방향족 고리, 예컨대 이미다졸 또는 피리미돈을 형성함);
이거나,
A 는
(식 중, 합쳐진 R2및 R7은 히드록시, 케토, 페닐 또는 알킬로 임의 치환된 복소환을 포함하는 5 - 8 원의 이질소를 형성하고;
R8은 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 할로알킬카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬티오카르보닐, 아릴티오카르보닐 및 아실옥시메톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택됨) 이고;
Z1은 H; 알킬; 히드록시; 알콕시; 아릴옥시; 할로겐; 할로알킬; 할로알콕시; 니트로; 아미노; 알킬아미노; 아실아미노; 디알킬아미노; 시아노; 알킬티오; 알킬술포닐; 카르복실 유도체; 트리할로아세트아미드; 아세트아미드; 아실; 아릴; 융합 아릴; 시클로알킬; 티오; 모노시클릭 복소환; 융합 모노시클릭 복소환; 및 A (A 는 상기 정의된 바와 같음) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체이고;
V 는 -N-(R6)- (식 중, R6는 H; 저급 알킬; 시클로알킬; 아르알킬; 아릴; 및 모노시클릭 복소환으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; Y 와 합쳐진 R6가 고리를 포함하는 4 - 12 원의 일질소를 형성함) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y, Y3, Z 및 Z3은 독립적으로 수소; 알킬; 아릴; 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 합쳐진 Y 및 Z 는 시클로알킬을 형성하거나; 합쳐진 Y3및 Z3가 시클로알킬을 형성하고;
n 은 정수 1, 2 또는 3 이고;
t 는 정수 0, 1 또는 2 이고;
p 는 정수 0, 1, 2 또는 3 이고;
R 은 X-R3(식 중, X 는 O, S 및 NR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3및 R4는 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 할로알킬; 아릴; 아르알킬; 슈거; 스테로이드; 폴리알킬에테르; 알킬아미도; 알킬 N,N-디알킬아미도; 피발로일옥시메틸; 및 유리산의 경우, 그것의 모든 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 카르복실 유도체; 할로알킬; 시클로알킬; 모노시클릭 복소환; 알킬, 할로겐, 할로알킬. 시아노, 히드록시, 아릴, 융합 아릴, 니트로, 알콕시, 아릴옥시, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 술폰아미드, 티오, 알킬티오, 카르복실 유도체, 아미노, 아미도로 임의 치환된 모노시클릭 복소환;
할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 카르복실 유도체, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 아릴, 융합 아릴, 모노시클릭 복소환으로 모두 임의 치환된, 하나 이상의 할로, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 알키닐, 알케닐, 알킬, 아릴티오, 알킬술폭시드, 알킬술포닐, 아릴술폭시드, 아릴술포닐, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬술폰아미드, 아릴술폰아미드, 아실아미드, 카르복실 유도체, 술폰아미드, 술폰산, 포스폰산 유도체, 포스핀산 유도체, 아릴, 아릴티오, 아릴술폭시드 또는 아릴술폰으로 임의 치환된 알킬; 및 할로, 할로알킬, 니트로, 히드록시, 알콕시, 융합 아릴, 또는 알킬로 임의 치환될 수 있는, 모노시클릭 헤테로시클릭 술폰, 융합 모노시클릭 복소환, 모노시클릭 헤테로시클릭티오 및 모노시클릭 헤테로시클릭술폭시드;
알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐 및 아릴카르보닐;
할로, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오, 히드록시, 시아노, 니트로, 아실옥시, 카르복실 유도체, 카르복시알콕시로 하나 이상의 위치에 임의 치환된 아릴; 아미도, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리플루오로알콕시, 트리플루오로메틸술포닐, 알킬술포닐, 술폰산, 술폰아미드, 아릴, 융합 아릴, 모노시클릭 복소환 및 융합 모노시클릭 복소환; 및(식 중, R7및 R8은 상기 정의된 바와 같고, 단 질소, R7및 R8이 합쳐져서, 아미노산을 구성함) 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 H, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬 또는 할로알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Y 와 합쳐진 R11은 고리를 포함하는 4 - 12 원의 일질소를 형성함].
화학식 I 의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 또 다른 목적이다. 이러한 화합물 및 조성물은 αvβ3인테그린을 선택적으로 억제 또는 길항하는데 유용하고, 따라서 다른 구현예에서 본 발명은 αvβ3인테그린을 선택적으로 억제 또는 길항하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료가 필요한, 골다공증, 체액성 악성 고칼슘혈증, 파제트씨 질환, 종양 전이, 고형종 성장 (종양 신생), 종양 혈관형성을 포함하는 혈관형성, 황반 변성 및 당뇨병성 망막증을 포함하는 망막증, 류마티스성 관절염을 포함하는 관절염, 치주 질환, 건선, 평활근 이동 및 포유류에서의 재발 협착증과 같은 거기에 연관된 병리학적 상태를 치료하거나 억제하는 것을 수반한다. 또한, 이러한 약제학적 제제는 항바이러스 제제 및 항생제로서 유용하다.
본 발명은 αvβ3인테그린 길항제로서 유용하고, αvβ3을 억제 또는 길항함으로써 αvβ3에 의해 매개하는 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 방법으로 유용한, 약제학적 제제 (화합물) 에 관한 것이다.
본 발명은 상기 기재된 바와 같이, 화학식 I 에 의해 표시되는 화합물의 계열에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예는 하기 화학식 II 의 화합물이다:
[상기 식에서,
는
(식 중, R32는 H, 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노 알킬이고, 여기서 알킬기는 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴- 또는 알킬-술포닐, 카르복실 및 카르복실 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨) 이고, 다른 치환기는 화학식 I 에 정의된 바와 같음].
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 하기 화학식 III 의 화합물이다:
(상기 식에서,
는 임의 치환된이고, 다른 치환기는 상기 화학식 I 에 정의된 바와 같음).
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 하기 화학식 IV 의 화합물이다:
(상기 식에서,
는 임의 치환된이고, 다른 치환기는 상기 화학식 I 에 정의된 바와 같음).
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 하기 화학식 V 의 화합물이다:
(상기 식에서,
는 임의 치환된이고, 다른 치환기는 상기 화학식 I 에 정의된 바와 같음).
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 하기 화학식 VI 의 화합물이다:
(상기 식에서,
는 임의 치환된이고, 다른 치환기는 상기 화학식 I 에 정의된 바와 같음).
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I - VI 의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 αvβ3인테그린을 선택적으로 억제 또는 길항하는 방법에 관한 것이고, 더욱 구체적으로 억제를 위해 약제학적으로 허용가능한 담체와 치료 유효량의 화학식 I - VI 의 화합물을 투여함으로써, 골 흡수, 치주 질환, 골다공증, 체액성 악성 고칼슘혈증, 파제트씨 질환, 종양 전이, 고형종 성장 (종양 신생), 종양 혈관형성을 포함하는 혈관형성, 황반 변성 및 당뇨병성 망막증을 포함하는 망막증, 류마티스성 관절염을 포함하는 관절염, 평활근 세포 이동 및 재발 협착증을 억제하는 방법에 관한 것이다.
하기는 여기에 사용되는 여러가지 용어의 정의 목록이다:
여기에 사용되는, "알킬" 또는 "저급 알킬" 이라는 용어는 약 1 내지 약 10 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 명명한다. 이러한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실 등이다.
여기 사용되는, "알케닐" 또는 "저급 알케닐" 이라는 용어는 탄소-탄소 이중 결합이 이중 결합 탄소에 치환된 기에 대해 알케닐 부분 내에 시스 또는 트랜스 구조를 가질 수 있는, 하나 이상의 이중 결합 및 2 내지 약 6 개의 탄소 원자를 포함하는 불포화 비고리화 탄화수소 라디칼을 명명한다. 이러한 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등이다.
여기 사용되는, "알키닐" 또는 "저급 알키닐" 이라는 용어는 하나 이상의 삼중 결합 및 2 내지 약 6 개의 탄소 원자를 포함하는 비고리화 탄화수소 라디칼을 명명한다. 이러한 기의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이다.
여기 사용되는, "시클로알킬" 이라는 용어는 3 내지 약 8 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 4 내지 약 6 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 고리화 탄소 라디칼을 의미한다. 이러한 시클로알킬 라디칼의 예로는 시클로프로필, 시클로프로페닐, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-시클로헥센-1-일 등을 들 수 있다.
여기 사용되는, "아릴" 이라는 용어는 하나 이상의 방향족 고리로 이루어진 방향족 고리계를 나타낸다. 바람직한 아릴기는 1, 2 또는 3 개의 방향족 고리로 이루어진 것이다. 그 용어는, 방향족 라디칼, 예컨대 페닐, 피리딜, 나프틸, 티오펜, 푸란, 비페닐 등을 포함한다.
여기 사용되는, "시아노" 라는 용어는 화학식의 라디칼을 나타낸다.
여기 사용되는, "히드록시" 및 "히드록실" 이라는 용어는 동일하고, 화학식의 라디칼을 나타낸다.
화학식(식 중, X1은 CH, N, O 또는 S 임) 의 라디칼은 선택적으로 불포화를 포함하는, O, N 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는, 5 - 10 원의 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 명명한다. 이 라디칼의 대표적인 예로는 피리돈, 피리딘, 피리미딘, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 피리다진, 티오펜, 푸란, 피라졸 및 비시클릭 복소환, 예컨대 벤즈이미다졸, 이미다조피리딘, 벤조푸란 등을 들 수 있다.
여기 사용되는, "저급 알킬렌" 또는 "알킬렌" 이라는 용어는, 1 내지 약 6 개의 탄소 원자의 이가 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "알콕시" 라는 용어는 화학식 -OR20(식 중, R20은 상기 정의된 바와 같은 알킬기임) 의 라디칼을 포함하는 직쇄 또는 측쇄 옥시를 명명한다. 포함된 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등을 들 수 있다.
여기 사용되는, "아릴알킬" 또는 "아르알킬" 이라는 용어는 화학식(식 중, R21은 상기 정의된 바와 같은 아릴이고, R22는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌임) 의 라디칼을 언급한다. 아릴알킬기의 예로는 벤질, 피리딜메틸, 나프틸프로필, 페네틸 등을 들 수 있다.
여기 사용되는, "니트로" 라는 용어는 화학식의 라디칼로 나타낸다.
여기 사용되는, "할로" 또는 "할로겐" 이라는 용어는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 명명한다.
여기 사용되는, "할로알킬" 이라는 용어는 하나 이상의 탄소 원자에 하나 이상의 동일 또는 상이한 할로기로 치환된 상기 정의된 알킬기를 명명한다. 할로알킬기의 예로는 트리플루오로메틸, 디클로로에틸, 플루오로프로필 등을 들 수 있다.
여기 사용되는, "카르복실" 또는 "카르복시" 라는 용어는 화학식 -COOH 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "카르복실 에스테르" 라는 용어는 화학식 -COOR23(식 중, R23은 상기 언급된 바와 같은 H, 알킬, 아르알킬 또는 아릴로 이루어진 기로부터 선택됨) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "카르복실 유도체" 라는 용어는 화학식( Y6및 Y7은 독립적으로 O, N 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고, R23은 상기 정의된 바와 같은 H, 알킬, 아르알킬 또는 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "아미노" 라는 용어는 화학식 -NH2의 라디칼을 나타낸다.
여기 사용되는, "알킬술포닐" 또는 "알킬술폰" 이라는 용어는 화학식(식 중, R24는 상기 정의된 바와 같은 알킬임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "알킬티오" 라는 용어는 화학식 -SR24(식 중, R24는 상기 정의된 바와 같은 알킬임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "술폰산" 이라는 용어는 화학식(식 중, R25는 상기 정의된 바와 같은 알킬임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "술폰아미드" 라는 용어는 화학식(식 중, R7및 R8은 상기 정의된 바와 같음) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "융합 아릴" 이라는 용어는 방향족 고리, 예컨대 하나 이상의 페닐 고리에 융합된 상기 정의된 아릴기를 명명한다. "융합 아릴" 이라는 용어는 라디칼 나프틸 등을 포함한다.
여기 사용되는, "모노시클릭 복소환" 또는 "모노시클릭 헤테로시클릭" 이라는 용어는 4 내지 약 12 개의 원자, 더욱 바람직하게는 5 내지 약 10 개의 원자를 포함하는 모노시클릭 고리를 명명하고, 여기서 2 개 이상의 상이한 헤테로원자가 존재한다면, 하나 이상의 헤테로원자는 질소인 것을 조건으로, 1 내지 3 개의 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이다. 이러한 모노시클릭 복소환의 대표적인 것은 이미다졸, 푸란, 피리딘, 옥사졸, 피란, 트리아졸, 티오펜, 피라졸, 티아졸, 티아디아졸 등이다.
여기 사용되는, "융합 모노시클릭 복소환" 은 거기에 융합된 벤젠을 갖는 상기 정의된 모노시클릭 복소환이다. 이러한 융합 모노시클릭 복소환의 예로는 벤조푸란, 벤조피란, 벤조디옥솔, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸 등을 들 수 있다.
여기 사용되는, "메틸렌디옥시" 라는 용어는 라디칼를 명명하고, "에틸렌디옥시" 라는 용어는 라디칼를 명명한다.
여기 사용되는, "복소환을 포함하는 4 - 12 원의 이질소" 는 화학식(식 중, m 은 1 또는 2 이고, R19는 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, 더욱 바람직하게는 4 - 9 원의 고리를 명명하고, 이미다졸린과 같은 고리를 포함함) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "5-원의 임의 치환된 헤테로방향족 고리" 라는 용어는, 예컨대 화학식또는의 라디칼을 포함하고, "페닐과 융합된 5-원의 헤테로방향족 고리" 는 거기에 융합된 페닐을 갖는 "5-원의 헤테로방향족 고리" 를 명명한다. 이러한 페닐과 융합된 5-원의 헤테로방향족 고리의 대표적인 것은 벤즈이미다졸이다.
여기 사용되는, "비시클로알킬" 이라는 용어는 포화 또는 부분적으로 불포화된 6 내지 약 12 개의 탄소 원자를 포함하는 비시클릭 탄화수소 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "아실" 이라는 용어는 화학식(R26은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬이고, 상기 정의된 바와 같이 거기에 임의 치환됨) 의 라디칼을 명명한다. 이러한 라디칼은 아세틸, 벤조일 등의 기를 포함한다.
여기 사용되는, "티오" 라는 용어는 화학식의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "술포닐" 이라는 용어는 화학식(식 중, R27은 상기 정의된 바와 같은 알킬, 아릴 또는 아르알킬임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "할로알킬티오" 라는 용어는 화학식 -S-R28(R28은 상기 정의된 바와 같은 할로알킬임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "아릴옥시" 라는 용어는 화학식(R30은 상기 정의된 바와 같은 아릴임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "아실아미노" 라는 용어는 화학식(R30은 상기 정의된 바와 같은 알킬, 아르알킬 또는 알릴임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "아미도" 라는 용어는 화학식의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "알킬아미노" 라는 용어는 화학식 -NHR32(R32는 상기 정의된 바와 같은 알킬임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "디알킬아미노" 라는 용어는 화학식 -NR33R34(R33및 R34는 상기 정의된 바와 동일하거나 상이한 알킬기임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "트리플루오로메틸" 이라는 용어는 화학식의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "트리플루오로알콕시" 라는 용어는 화학식(R35는 상기 정의된 바와 같은 결합 또는 알킬렌임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "알킬아미노술포닐" 이라는 용어는 화학식(R36은 상기 정의된 바와 같은 알킬임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "알킬술포닐아미노" 라는 용어는 화학식(R36은 상기 정의된 바와 같은 알킬임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "트리플루오로메틸티오" 라는 용어는 화학식의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "트리플루오로메틸술포닐" 이라는 용어는 화학식의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "4 - 12 원의 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 포함하는 일질소" 라는 용어는 하나의 원자가 질소인, 4 - 12 개의 원자, 더욱 바람직하게는 4 - 9 개의 원자의 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 명명한다. 이러한 고리는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 부가 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있다. 상기 군 내에 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 티오모르폴린, 피롤리딘, 프롤린, 아자시클로헵텐 등이 포함된다.
여기 사용되는, "벤질" 이라는 용어는 라디칼를 명명한다.
여기 사용되는, "페네틸" 이라는 용어는 라디칼를 명명한다.
여기 사용되는, "헤테로시클릭 고리를 포함하는 일황 또는 일산소를 포함하는 4 - 12 원의 일질소" 라는 용어는 하나 이상의 원자가 질소이고, 하나 이상의 원자가 산소 또는 황인, 4 내지 12 개의 원자, 더욱 바람직하게는 4 내지 9 개의 원자를 포함하는 고리를 명명한다.
여기 사용되는, "아릴술포닐" 또는 "아릴술폰" 이라는 용어는 화학식(R37은 상기 정의된 바와 같은 아릴임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "알킬술폭시드" 또는 "아릴술폭시드" 라는 용어는 화학식(R38은 각각 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 아릴임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "포스폰산 유도체" 라는 용어는 화학식(R39및 R40은 동일하거나 상이한 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "포스핀산 유도체" 라는 용어는 화학식(R41은 상기 정의된 바와 같은 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "아릴티오" 라는 용어는 화학식(R42는 상기 정의된 바와 같은 아릴임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "모노시클릭 복소환 티오" 라는 용어는 화학식(R43은 상기 정의된 바와 같은 모노시클릭 복소환 라디칼임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "모노시클릭 복소환 술폭시드" 및 "모노시클릭 복소환 술폰" 이라는 용어는 각각, 화학식및(R43은 상기 정의된 바와 같은 모노시클릭 복소환임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "알킬카르보닐" 이라는 용어는 화학식(R50은 상기 정의된 바와 같은 알킬임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "아릴카르보닐" 이라는 용어는 화학식(R51은 상기 정의된 바와 같은 아릴임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "알콕시카르보닐" 이라는 용어는 화학식(R52는 상기 정의된 바와 같은 알콕시임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "아릴옥시카르보닐" 이라는 용어는 화학식(R51은 상기 정의된 바와 같은 아릴임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "할로알킬카르보닐" 이라는 용어는 화학식(R53은 상기 정의된 바와 같은 할로알킬임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "할로알콕시카르보닐" 이라는 용어는 화학식(R53은 상기 정의된 바와 같은 할로알킬임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "알킬티오카르보닐" 이라는 용어는 화학식(R50은 상기 정의된 바와 같은 알킬임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "아릴티오카르보닐" 이라는 용어는 화학식(R51은 상기 정의된 바와 같은 아릴임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "아실옥시메톡시카르보닐" 이라는 용어는 화학식(R54는 상기 정의된 바와 같은 아실임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "아릴아미노" 라는 용어는 화학식 R51-NH- (R51은 상기 정의된 바와 같은 아릴임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "폴리알킬에테르" 라는 용어는, 통상 사용되는 글리콜, 예컨대 트리에틸렌글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등을 명명한다.
여기 사용되는. "알킬아미도" 라는 용어는 화학식(R50은 상기 정의된 바와 같은 알킬임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "N,N-디알킬아미도" 라는 용어는 화학식(R50은 상기 정의된 바와 동일하거나 상이한 알킬기임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "피발로일옥시메틸" 이라는 용어는 화학식의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "아실옥시" 라는 용어는 화학식 R55-O- (R55는 상기 정의된 바와 같은 아실임) 의 라디칼을 명명한다.
여기 사용되는, "조성물" 이라는 용어는 하나 이상의 원소 또는 성분을 혼합또는 배합함으로써 생성되는 생성물을 의미한다.
여기 사용되는, "약제학적으로 허용가능한 담체" 라는 용어는 화학 제제를 수송 또는 운반하는 것에 수반되는, 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 매개체, 예컨대 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
"치료 유효량" 이라는 용어는 연구자 또는 임상학자에 의해 연구되는, 조직, 기관계 또는 동물의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 약물 또는 약제학 제제의 양을 의미한다.
하기는 대체가능하게 여기 사용되는 약어 및 상응하는 의미의 목록이다:
1H-NMR = 양성자 핵 자기 공명
AcOH = 아세트산
Ar = 아르곤
BH3-THF = 보란-테트라히드로푸란 착제
Bn = 벤질
BOC = tert-부톡시카르보닐
ButLi = 부틸 리튬
Cat. = 촉매량
CDMT = 2-클로로-4,6-디메톡시트리아진
CH2Cl2= 디클로로메탄
CH3CN = 아세토니트릴
CH3I = 요오도메탄
CHN 분석 = 탄소/수소/질소 원소 분석
CHNCl 분석 = 탄소/수소/질소/염소 원소 분석
CHNS 분석 = 탄소/수소/질소/황 원소 분석
DAST = 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드
DCC = 1,3-디시클로헥실카르보디이미드
DCM = 디클로로메탄
DIBAL = 디이소부틸알루미늄 수소화물
DIEA = 디이소프로필에틸아민
DI 수 = 탈이온수
DMA = N,N-디메틸아세트아미드
DMAC = N,N-디메틸아세트아미드
DMAP = 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DSC = 디숙시닐 카르보네이트
EDCl = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
Et = 에틸
Et2O = 디에틸 에테르
Et3N = 트리에틸아민
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
FAB MS = 고속 원자 충돌 질량 분석법
g = 그램
GIHA = 메타-구아니디노히푸르산
GIHA HCl = 메타-구아니디노히푸르산 히드로클로라이드
Gly = 글리신
HMPA = 헥사메틸포스포르아미드
HOBT = 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
IBCF = 이소부틸클로로포르메이트
i-Pr = 이소 프로필
i-Prop = 이소 프로필
K2CO3= 탄산칼륨
KMnO4= 과망간산칼륨
KOH = 수산화칼륨
KSCN = 티오시안산칼륨
L = 리터
LiOH = 수산화리튬
MCPBA = m-클로로퍼옥시벤조산 또는 m-클로로퍼벤조산
Me = 메틸
Mel = 메틸 요오다이드
MeOH = 메탄올
MEMCl = 메톡시에톡시 메틸 클로라이드
MesCl = 메탄술포닐클로라이드
mg = 밀리그램
MgSO4= 황산마그네슘
ml = 밀리리터
mL = 밀리리터
MS = 질량 분석법
MTBE = 메틸 t-부틸 에테르
N2= 질소
NaCNBH3= 소듐 시아노보로히드리드
NaH = 수소화나트륨
NaHCO3= 중탄산나트륨
NaOH = 수산화나트륨
NaOMe = 소듐 메톡시드
Na2PO4= 인산나트륨
Na2SO4= 황산나트륨
NEt3= 트리에틸아민
NH4HCO3= 중탄산암모늄
NH4 +HCO2 -= 포름산암모늄
NH4OH = 수산화암모늄
NMM = N-메틸모르폴린
NMP = 1-메틸-2-피롤리디논
NMR = 핵 자기 공명
Pd/C = 탄소 상의 팔라듐
Ph = 페닐
Pt/C = 탄소 상의 백금
RPHPLC = 역상 고성능 액체 크로마토그래피
RT = 실온
t-BOC = tert-부톡시카르보닐
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
TMEDA = 테트라메틸에틸렌디아민
TMS = 트리메틸실릴
△ = 반응 혼합물을 가열함
화학식 I - VI 에 나와 있는 화합물은 여러가지 이성체형으로 존재할 수 있고, 그러한 모든 이성체형이 포함되는 것으로 여겨진다. 토토머형 뿐만 아니라, 그러한 이성체 및 토토머의 약제학적으로 허용가능한 염도 포함된다.
여기 포함된 구조 및 화학식에서, 고리 결합을 가로질러 그려진 결합은 고리 위의 어떠한 이용가능한 원자에도 있을 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한 염" 이라는 용어는, 그것의 음이온이 통상 인간의 소모에 적절한 것으로 여겨지는 산과 화학식 I 의 화합물을 접촉시킴으로써 제조되는 염이다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예로는, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 락테이트, 말레에이트, 말레이트, 숙시네이트, 타르트레이트 염 등을 들 수 있다. 모든 약제학적으로 허용가능한 염은 통상의 수단에 의해 제조될 수 있다 (약제학적으로 허용가능한 염의 부가예를 위해 Berge 등, J Pharm. Sci., 66(1), 1-19 (1997) 참조).
αvβ3인테그린의 선택적 억제 또는 길항을 위해, 본 발명의 화합물은 경구, 비경구 또는 흡입 분무에 의해, 또는 국소적으로, 통상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및 매개체를 포함하는 단위 용량 제형물로 투여될 수 있다. 여기 사용되는 비경구라는 용어는, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내, 주입 기법 또는 복강내를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 경로에 적합한 약제학적 조성물의 형태 및 예정된 치료를 위한 효과적인 용량으로 임의의 적절한 경로를 통해 투여된다. 의학적 상태를 치료하거나, 그 진행을 예방 또는 억제하기 위해 요구되는 화합물의 치료 유효량은 의학적 기술과 유사한 전임상적 및 임상적 접근법을 사용하여, 통상의 당업자에 의해 즉시 확인된다.
따라서, 본 발명은 αvβ3세포 표면 수용체를 선택적으로 억제 또는 길항함으로써 매개되는 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 그 방법은 하나 이상의 화학식 I - VI 의 화합물이, 하나 이상의 무독성인 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제 (종합적으로 여기에 "담체" 물질로서 명명됨), 원한다면 기타 활성 성분과 함께 투여되는, 화학식 I - VI 에 나와 있는 화합물의 계열로부터 선택된 치료 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 αvβ3세포 표면 수용체의 억제 방법을 제공한다. 가장 바람직하게, 본 발명은 골 흡수 억제, 골다공증 치료, 체액성 악성 고칼슘혈증 억제, 파제트씨 질환 치료, 종양 전이 억제, 종양 신생 (고형종 성장) 억제, 종양 혈관형성을 포함하는 혈관형성 억제, 황반 변성 및 당뇨병성 망막증을 포함하는 망막증 치료, 관절염, 건선 및 치주 질환 억제, 재발 협착증을 포함하는 평활근 세포 이동 억제 방법을 제공한다.
공지된 유용한 화합물과의 비교 뿐 아니라, 당업자에 의해 평가되고 잘 알려진 표준 실험실 실험 기술 및 절차에 기재하여, 화학식 I 의 화합물은 상기 병리학적 상태로부터 고통받는 환자의 치료에 사용될 수 있다. 당업자는, 본 발명의 가장 적절한 화합물의 선택은 당업자의 능력 내에 있고, 동물 모델 및 표준 분석에서 얻어지는 결과의 평가를 포함하는 여러가지 요인에 의존한다는 것을 인지할 것이다.
병리학적 상태 중 하나로 고통받는 환자의 치료는, 그러한 치료를 하지 않을 경우 기대되는 것에 비해, 상태를 조절하거나, 환자의 생존율을 연장하는데 치료학적으로 유효한 양의 화학식 I 의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 여기 사용되는, 상태의 "억제" 라는 용어는 상태를 완화시키거나, 방해하거나, 제어하거나, 중단시키는 것을 말하고, 반드시 상태를 전체적으로 제거하는 것을 가리키는 것은 아니다. 본래, 그 자체의 중요한 이로운 효과를 넘어서, 환자의 생존율을 연장시키는 것은 또한 상태가 유익하게 어느 정도 조절되는 것을 나타낸다고 믿어진다.
이전에 진술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 여러가지 생물학적인, 예방 또는 치료 영역에 사용될 수 있다. 상기 화합물들은 αvβ3인테그린이 역할을 하는 임의의 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 유용하다고 여겨진다.
화합물 및/또는 화합물을 포함하는 조성물을 위한 용량 지침은 환자의 의학적 상태, 형태, 연령, 체중 및 성별을 포함하는 여러가지 요인; 상태의 심각성; 투여 경로; 및 사용되는 특정 화합물의 활성에 기재한다. 따라서, 용량 지침은 매우 다양하다. 1 일 체중 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg 순서의 용량 수준은 상기 지시된 상태의 치료에 유용하다.
주사에 의해 투여되는 활성 성분은 조성물로서 제형화되고, 여기서 예컨대 식염수, 덱스트로스 또는 물이 적절한 담체로서 사용될 수 있다. 적절한 1 일 용량은 통상 상기 열거된 요인에 따라 다회 복용으로 1 일 약 0.01 내지 10 mg/체중 kg 주사된다.
그러한 치료를 필요로 하는 포유류에의 투여에 있어서, 치료 유효량인 화합물은 통상 지시된 투여 경로에 적절한 하나 이상의 보조제와 배합된다. 화합물은 락토오스, 수크로오스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 알킬 에스테르, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘염, 젤라틴, 아카시아, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알코올과 함께 혼합되고, 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 선택적으로, 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 벤질 알코올, 염화나트륨 및/또는 여러가지 완충액에 용해될 수 있다. 투여의 기타 보조제 및 형태는 약제학적 분야에 널리 잘 알려져있다.
본 발명에 유용한 약제학적 조성물은 통상의 약제학적 공정, 예컨대 멸균이 수행될 수 있고/있거나, 통상의 약제학적 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충액 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 유용한 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 서열이 반응식 1 - 15 에 나와 있다. 본 발명의 여러가지 측면에 대한 설명 및 실제 절차 모두가 거기에 적절히 기재되어 있다. 하기 반응식 및 실시예는 본 발명의 단순한 예를 위한 것이며, 발명의 영역 또는 정신을 제한하기 위한 것은 아니다. 당업자들은 반응식 및 실시예에 기재된 상태 및 방법의 공지된 변형이 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 사용될 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다.
달리 지시되지 않는다면, 사용되는 모든 출발 물질 및 설비는 시판용이었다.
반응식 1 - 3 은 글리-β-아미노산 부분을 커플링하는데 사용되는, 본 발명의 구아니디노피리딘/시클로구아니디노 피리딘 카르복실산 부분을 제조하는데 유용한 방법의 예이다. 이것은 당업자에 공지된 기타 적절한 구아니드화 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 반응식 1 - 3 의 방법은 글리-β-아미노산 부분을 커플링하는데 유용한 대체 화합물을 제조하기 위한 통상의 기술 및 방법을 사용하여, 변형될 수 있다.
반응식 4 는 글리-β-아미노산 부분을 커플링하는데 사용되는, 본 발명의 구아니디노티아졸 카르복실산 부분을 제조하는데 사용되는 방법의 예이다. 반응식 4 의 방법은 상기 및 글리-β-아미노산 부분을 커플링하는데 유용한 대체 화합물을 제조하기 위해 당분야에 공지된 통상의 기술을 사용하여 변형될 수 있다.
반응식 5 는 본 발명의 화합물의 에틸 N-글리-아미노-3-(3,5-디할로-2-히드록시)페닐 프로피오네이트 부분을 제조하는데 유용한 방법을 설명한다. 간략하게, 3,5-할로 치환된 살리실알데히드 (할로 치환된-2-히드록시벤즈알데히드) 는 직접 할로겐화에 의해 제조되었다. 예컨대, 5-브로모살리실알데히드는 아세트산 내에서 슬러리화되고, 동량 이상의 염소가 첨가되어, 3-클로로-5-브로모-2-히드록시벤즈알데히드가 제조되었다.
일부의 생성물은 침전하고, 여과에 의해 회수되었다. 잔류물은 물로 여액을 희석하고, 침전을 분리함으로써 회수되었다. 고체를 배합하고, 건조하여, 3-클로로-5-브로모-2-히드록시벤즈알데히드를 수득하였다. DMF 중 N-요오도숙신이미드와 5-클로로살리실알데히드를 반응시키고, 반응 혼합물에 통상의 작업 조건을 수행시킴으로써, 3-요오도-5-클로로살리실알데히드를 제조하였다.
클로라민 T 및 칼륨 요오다이드와 아세토니트릴 중 5-브로모살리실알데히드를 반응시킴으로써, 3-요오도-5-브로모살리실알데히드를 제조할 수 있다. 통상의 작업으로, 헥산으로 처리시 원하는 3-요오도-5-클로로살리실알데히드를 제공하는 물질을 수득한다.
쿠마린은 변형된 페르킨 반응 (Perkin reaction) 을 사용하여, 살리실알데히드로부터 용이하게 제조된다 (예. Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 제 5 판, 1989, p.1040). 할로-치환된 쿠마린은 산성 알코올에서 즉시 개환되어, 3-아미노-3-(3,5-할로-2-히드록시)페닐 프로판산 에스테르를 형성하는 3-아미노히드로쿠마린으로 전환되었다 (J.G. Rico, Tett. Let., 1994, 35, 6599-6602 참조).
3-아미노-3-(3,5-할로-2-히드록시)페닐 프로판산 에스테르는 Boc-N-글리-N-히드록시숙신이미드의 반응에 의해 N-글리-3-아미노-3-(3,5-할로-2-히드록시)페닐 프로파논산으로 전환되어, Boc-N-글리-3-아미노-3-(3,5-할로-2-히드록시)페닐 프로파논산 에스테르를 형성하고, 그것은 N-글리-3-아미노-3-(3,5-할로-2-히드록시)페닐 프로파논산 에스테르의 HX 염으로 전환된다(여기서, X 는 Cl, Br 또는 I 임).
반응식 6 은 본 발명의 글리-β-아미노 부분 (A1-A13) 을 커플링하는데 유용한 방법을 설명한다.
A1-A13 의 합성은 반응식 1 - 4 에 설명되고, (C) 의 합성은 반응식 5 에 설명된다 (식 중, X 및 Y 는 동일하거나 상이한 할로겐임).
이러한 방법은 당업자에 공지된 통상의 방법을 사용하여 변형될 수 있다.
단계 A
단계 B
반응식 7 은 일반적인 방식으로 분자 (F) 의 글리-β-아미노산 부분을 제조하기 위한 방법을 설명한다.
이 방법에 사용되는 알데히드 (R'CHO) 는 시판용이거나, 당업자에게 통상 공지된 알데히드의 제조 방법을 사용하여, 시판 시약으로부터 제조될 수 있다.
모든 다른 시약은 시판용이거나, 당업자에 의해 용이하게 합성될 수 있다.
유사한 원하는 중간체를 제조하기 위해 상기 방법 및 조건은 통상의 기술을 사용하여 더 변형될 수 있다.
반응식 8 은 본발명의 화합물을 제조하기 위해 글리-β-아미노산 부분에 헤테로시클릭 산 부분 (A1-13) 을 커플링하는데 유용한 방법을 설명한다.
A1-13 의 합성은 반응식 1 - 4 에 설명되고, (F) 의 합성은 반응식 7 에 설명된다.
이러한 방법은 당업자에 공지된 통상의 방법을 사용하여 변형될 수 있다.
반응식 9 - 12 는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법을 설명한다.
반응식 9 는 복소환 유래의 글리-β-아미노산 커플링된 표적 화합물의 합성을 위한 일반적인 방법을 설명한다. 펩티드 커플링 조건 하에서 글리-β-아미노산과 헤테로시클릭 카르복실산의 반응은 중간체 (2) 를 형성한다. 촉매성 수소화 (예. Pt/C, H2) 를 사용한, 니트로기의 환원은 아미노 중간체 (3) 을 형성한다. 이러한 변형은 또한, SnCl2를 사용하여, 화학적으로 수행될 수도 있다. 아미노기는 상기 논의된 방법을 사용하여, 구아니디노 또는 화학식 I 의 기타 관능기로 합성될 수 있다.
선택적으로, 표적 화합물은 글리-β-아미노산과 커플링하기에 앞서, 분자의 왼쪽 부분을 형성함으로써, 합성될 수 있다 (반응식 10). 복소환 아민 (1) 의 아미노 관능부는 구아니딘 또는 기타 기 (A, 화학식 I) 로 관능화된 후, 표준 커플링 조건 하에서 글리-β-아미노산으로 커플링된다.
반응식 11 은 치환된 피리딘 및 피리돈 유래의 표적 화합물의 일반적인 합성을 나타낸다. 6-히드록시니코틴산의 질산화 후, 염소화는 6-클로로-5-니트로니코틴산을 형성한다. 글리-β-아미노산과 중간체 3 의 커플링은 생성물 4 를 형성한다. 가변성 중간체 4 의 클로로기는 여러가지 친핵체에 의해 즉시 치환될 수 있다. 4 또는 5 위의 니트로기의 환원 후, 반응식 9 에서 논의된 바와 같은 아미노기의 합성으로 표적 화합물을 수득한다.
반응식 12 는 2-아미노-6-히드록시피리딘-4-카르복실산을 출발 물질로 하는, 치환된 피리딘 및 피리돈 유래의 표적 화합물의 합성을 나타낸다. 반응식에 사용되는 출발 물질 1 은 고압 조건 하에서, 수산화암모늄과 시판되는 2-클로로-6-메톡시-피리딘-4-카르복실산을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 아미노기의 합성 후, 반응식 10 에서 논의된 바와 같은 글리-β-아미노산에의 커플링에 의해 표적 화합물을 수득한다.
반응식 13 은 6-아미노-4-메톡시-피콜린산을 출발 물질로 하는, 이성체형 피리딘 및 피리돈의 합성을 나타낸다. 반응식 13 에 사용되는 출발 물질 1 은 문헌 (J. Am. Chem. Soc., 78, 4130, 1956) 에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 1 의 아미노기의 관능화 후, 커플링 반응 및 가수분해 (반응식 10 에서와 같음) 에 의해 표적 화합물을 수득한다.
이성체형 피리딘 및 피리돈 유래의 화합물은 반응식 14 에 나와 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 핵심 중간체 4 는 6-클로로-피콜린산을 출발 물질로 하여 제조될 수 있다. 산화 후, 질산화에 의해 4-니트로피리딘 유도체 (3) 을 수득한다. N-산화물의 탈산화, 니트로기의 환원 및 클로로기의 친핵성 치환에 의해 중간체 4 를 수득하였다. 반응식 10 에서 논의된 방법이 표적 화합물의 합성을 달성하기 위해 적용될 수 있다.
반응식 10 에 나와 있는 방법이 또한 피리미딘 유래의 표적 화합물의 합성에 사용될 수 있다 (반응식 15). 이성체형 피리미딘 유도체 1 및 2 는 다음 문헌의 제조에 의해 합성될 수 있다 (J. Org. Chem., 26, 2755, 1961).
실시예 A
의 제조
5-아미노니코틴산 (4.0 g, 0.021 몰) (Helv. Chim. Acta, 47, 363 (1964); JACS, 70, 2381 [1948]), 1H-피라졸-1-카르복사미딘 히드로클로라이드 (4.6 g, 0.031 몰), 디이소프로필에틸아민 (8.0 g, 0.062 몰), 디옥산 (14 mL) 및 H2O (7 mL) 를 2 일 동안 환류 하에 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, H2O/디옥산 (50:50) 으로 세척하고, 건조시켰다. 침전물을 H2O 에서 슬러리화하고, 2N HCl 로 산성으로 만들었다. 용매를 진공 하에서 제거하여, 백색 고체로서 상기 화합물 (750 mg) 을 수득하였다.
MS 및1H-NMR 은 원하는 구조와 일치하였다.
실시예 B
의 제조
단계 1
무수 에탄올 (75 mL) 중 3,4,5,6-테트라히드로-2-피리미딘 티올 (10 g, 0.086 몰) (Aldrich) 에 Mel (12.2 g, 0.086 몰) 을 첨가하였다. 반응물을 2.5 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 생성물을 건조시켜, 백색 고체로서 2-메틸 티오-3,4,5,6-테트라히드로-2-피리미딘 히드로요오다이드 (22 g) 를 수득하였다.
MS 및1H-NMR 은 원하는 구조와 일치하였다.
단계 2
CH2Cl2(25 mL) 중 트리에틸아민 (2.07 g, 0.021 몰) 및 상기 단계 1 의 생성물 (5.3 g, 0.0221 몰) 에 냉각조 온도에서 BOC 무수물 (4.5 g, 0.021 몰) 을 첨가하였다. 그 후, 실온에서 2 일 동안 반응물을 교반하였다. CH2Cl2를 H2O 로 세척하고 (3x), MgSO4상에서 건조시키고, 진공 하에서 제거하여, N-BOC-2-메틸티오-3,4,5,6-테트라히드로-2-피리미딘 (4.14 g) 을 수득하였다.
MS 및1H-NMR 은 원하는 구조와 일치하였다.
단계 3
DMA (12 mL) 중 5-아미노니코틴산 (1.8 g, 0.0134 몰), 상기 단계 2 의 생성물 (3.08 g, 0.0134 몰) 을 80 - 85 ℃ 에서 2 주 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 CH3CN 으로 희석하고, 침전물을 여과하고, CH3CN 으로 세척하고, 건조하였다. 침전물을 H2O 에서 슬러리화하고, pH 를 진한 HCl 을 사용하여 1 - 2 로 저하시켰다. 용액을 동결 건조하여, 밝은 갈색 고체로서 원하는 생성물 (1.2 g) 을 수득하였다. MS 및1H-NMR 은 원하는 구조와 일치하였다.
실시예 C
의 제조
단계 1
CH2Cl2(100mL) 중 트리에틸아민 (8.28 g, 0.082 몰) 및 2-메틸티오-2-이미다졸린 히드로요오다이드 (20 g, 0.082 몰) (Aldrich) 에 냉각조 온도에서 BOC 무수물 (17.9 g, 0.082 몰) 을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. CH2Cl2를 H2O 로 세척하고 (2x), MgSO4상에서 건조시킨고, 진공 하에서 제거하여, 점성 오일 변성 왁스형 백색 고체로서 N-BOC-2-메틸티오-2-이미다졸린 (15.93 g) 을 수득하였다.
MS 및1H-NMR 은 원하는 구조와 일치하였다.
단계 2
DMA 중 트리에틸아민 (7.1 g, 0.07 몰), 상기 단계 1 의 생성물 (15.93 g, 0.0737 몰) 및 5-아미노니코틴산 (9.6 g, 0.07 몰) 을 100 ℃ 에서 2 일, 그 후 130 ℃ 에서 1 일, 150 ℃ 에서 2 일 동안 더 가열하였다. 반응 혼합물을 CH3CN 으로 희석한 후, 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켰다 (쯔비터이온 수율은 10.16 g 임). 이것을 H2O 내에서 슬러리화하였고, TFA (pH 1-2) 를 사용하여 산성으로 만들었다. 용액을 동결 건조하여, 밝은 황색 고체로서 원하는 생성물 (20.15 g) 을 수득하였다.
MS 및1H-NMR 은 원하는 구조와 일치하였다.
실시예 D
하기 화합물의 제조
단계 1
하기 화합물의 제조
기계 교반기와 냉각기가 부착된 2L 둥근바닥 플라스크에 3,5-디클로로살리실알데히드 (200.0 g, 1.05 mol, 1 당량), 아세트산 무수물 (356 g, 3.49 mol) 그리고 트리에틸아민(95.0 g, 0.94 mol, 0.90 당량)을 첨가하였다. 반응액을 하룻밤 환류가열하였다. 진한갈색 반응 혼합물을 50 ℃로 냉각한후 물(1 L)을 교반하면서 첨가하였다. 한시간후 혼합물을 여과하고, 여과액을 EtOH (1 L)과 결합시킨다. 이 혼합물을 한시간동안 450 ℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 여과한후 고체(분획 A)를 EtOH (0.5 L)로 세정한다. 결합된 EtOH 용액을 회전증발에 의해 농축하여 오일(분획 B)를 얻는다. 분획 A로부터 얻은 고체를 메틸렌 클로라이드(1.5 L)에 용해시킨후 수득한 용액을 실리카겔 패드(1300 mL 부피)를 통해 통과시킨다.
수득한 짙은 갈색용액을 농축하여 오일을 얻고, 이를 헥산 (1.3 L)으로 균질화하여 고체를 수득하고, 이를 여과, 세정 (헥산)하여 실질적으로 순수한 6,8-디클로로코우마린(163 g)을 수득한다. 추가적인 31 g의 생성물을 유사한 방식으로 오일(분획 B)로 처리함으로써 수득한다. 즉, 오일을 실리카 패드(0.5L 부피)를 통해 통과시킨 메틸렌 클로라이드(0.5 L)에 용해시킨후 헥산으로 균질화한다. 분리한 전체 수율은 194 g 또는 갈색 고체의 86%이다.
MS와1H-NMR은 목적 생성물과 일치하였다.
단계 2
하기 화합물의 제조
기계 교반기가 부착된 3구 2L 둥근바닥 플라스크에 단계 1에서 제조한 6,8-디클로로코우마린(160 g, 0.74 mol)과 건조 THF (375 mL, Aldrich Sure Seal)을 첨가한다. 수득한 혼합물을 -40℃ (드라이 아이스-아세톤 조)로 냉각하고, -40℃이하의 온도로 유지하면서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(0.80 mol, THF중 1M의 800 mL)을 첨가한다. 첨가완료후 냉각조를 제거한다. 0.5시간후 혼합물을 -5℃로 데운다. 반응물을 EtOH (1.25 L)중 HCl (디옥산중 4M의 0.5 L) 용액을 첨가하여 급냉한다. 온도를 하룻밤 0℃이하로 유지한다. 반응 혼합물을 원래부피의 절반쯤으로 농축한후 EtOAc (3L)와 물(2L)사이에 배분시킨다. 유기층을 수성 HCl (3 x 1 L, 0.5 N HCl)로 세정한다. 결합된 수층의 pH를 10% 수성NaOH를 첨가하여 약 7로 조정하고, 메틸렌 클로라이드(3 x 2L)로 추출한다. 결합된 유기층을 건조(MgSO4), 여과하고 HCl (디옥산중 4M의 210 mL)를 교반하에 첨가한다. 침전 완료후에 고체를 여과하여 제거한다. 여과액을 소량의 부피로 농축하고, 메틸t-부틸 에테르를 첨가한다. 수득한 고체를 초기에 형성된 고체와 결합하고, 결합된 생성물을 메틸 t-부틸 에테르로 세정하고, 여과분리하고, 건조(일주간 진공오븐)하여 목적 생성물(172 g, 74% 수율)을 수득한다.
MS와1H-NMR은 목적 생성물과 일치하였다.
단계 3
하기 화합물의 제조
자기 교반바가 설치된 불꽃으로 건조된 둥근바닥 플라스크 (0.5 L)에 불활성 대기(Ar)하에 N-t-Boc-글리신 N-히드록시숙신이미드 에스테르(Sigma, 15.0 g, 0.055 mol), 건조DMF (Aldrich Sure Seal, 200 mL) 그리고 단계 2의 생성물(21.67 g, 0.055 mol)을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 대략 0℃(염-얼음조)로 냉각하고, N-메틸 모르폴린 (5.58 g, 0.056 몰)과 촉매량의 DMAP을 첨가한다. 하룻밤 반응을 진행시킨다. 반응 혼합물을 슬러쉬(slush)로 농축하고, EtOAc (0.4 L)와 수성 염기(2x 0.2 L, 수성 포화 NaHCO3)사이에 배분시킨다. 유기층을 수성 시트르산 (2x0.2 L, 10% w/v), 수성 중탄산나트륨 (2x 0.2 L), 염수로 연속적으로 세정한후 건조(Na2SO4)시킨다. 휘발성 물질을 55℃에 감압하에 제거하여 정치시에 고화하는 오일(22.5 g, 92% 수율)을 수득한다.
MS와1H-NMR은 목적 생성물과 일치하였다.
단계 4
하기 화합물의 제조
단계 3에서 수득한 생성물을 탈보호하여 하기 절차에 따라 아민 히드로클로라이드염을 수득한다. 교반바가 있는 불꽃으로 건조된 둥근 바닥 플라스크(0.1 L)내 단계 3에서 수득한 생성물 (14.0 g, 0.032 몰)에 건조 디옥산(40 mL)를 첨가한다. 0℃에 이 용액에 HCl (디옥산중 4.0 N, 2 당량, 6.32 mL)을 첨가한다. 가스 방출이 중단되고 반응이 완결될때까지 반응을 진행시킨다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르(50 mL)로 균질화한다. 고체를 여과수집하고, 에테르로 세정, 건조하여 목적 생성물(12.5 g)을 수득한다.
MS와1H-NMR은 목적 생성물과 일치하였다.
실시예 E
하기 화합물의 제조
단계 1
하기 화합물의 제조
아세트 무수물(280.5 mL, 3 mol)중의 3-브로모-5-클로로살리실알데히드(175 g, 743.2 mmol)현탁액에 트리에틸아민 (103.6 mL, 743.2 mmol)을 첨가한다. 상기 반응액을 4.5 시간동안 환류하에 가열한다. 용액을 냉각하고, 감압농축한다. 갈색 잔류물을 무수 에탄올 (730 mL)에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 14시간 보관한다. 갈색 고체를 여과수집하고 냉각 에탄올로 세정한다. 고체를 감압하에 건조하여 목적 생성물(123 g, 64% 수율)을 수득한다.1H-NMR은 제안한 구조와 일치하였다.
단계 2
하기 화합물의 제조
-76℃에서 THF(400 mL)중 단계 1에서 제조한 코우마린(40.0 g, 154,1 mmol)의 현탁액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF중의 1M용액 154.1 mL)을 교반하면서 적가한다. 10분내에 첨가를 완료한다. 상기 반응 혼합물을 5분동안 교반한다음, -20℃로 데우고, 15분동안 교반한다. 상기 용액에 5분간에 걸쳐 THF(28 mL)중의 아세트산(9.25 g, 154.1 mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온으로 데우고, 휘발성 물질을 감압하에 제거한다. 잔류물을 에테르(850 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(2x100 mL), 염수 (2x40 mL)로 세정한후, 건조 (MgSO4)한다. 에테르 용액을 약 160 mL로 농축한후 0℃로 냉각한다. 상기 현탁액에 HCl (디옥산중 4 M, 56.3 mL, 225 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 철저하게 에테르로 세정한다. 고체를 감압하에 건조하여 HCl 염, 즉 디옥산 용매화물(45 g)으로써 목적 생성물을 수득한다.1H-NMR은 제안한 구조와 일치하였다.
단계 3
하기 화합물의 제조
무수 에탄올(533 mL)내 단계 2에서 제조한 락톤(142.2 g, 354.5 mmol)의 현탁액에 HCl (디옥산중 4M, 157.8 mL, 631.1 mmol)를 10분간 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반한다. 휘발성 물질을 감압하에 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(450 mL)에 용해시키고, 이 용액을 0℃에서 15시간동안 유지한다. 탄(tan) 침전물을 여과수집하고, 냉각 에틸 아세테이트로 세정한다. 고체를 감압하에 건조하여 히드로클로라이드염 (100.4 g, 79% 수율)으로서 목적 생성물을 수득한다.1H-NMR은 제안한 구조와 일치하였다.
단계 4
하기 화합물의 제조
자기 교반바가 설치된 불꽃으로 건조된 둥근바닥 플라스크 (0.1 L)에 불활성 대기(Ar)하에 N-t-Boc-글리신 N-히드록시숙신이미드 에스테르(Sigma, 2.72 g, 0.010 mol), 건조DMF (Aldrich Sure Seal, 50 mL) 그리고 단계 3의 생성물(3.10 g, 0.01 mol, P2O5에 걸쳐 하룻밤 진공건조)을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 대략 0℃(염-얼음조)로 냉각하고, 트리에틸아민(1.01 g, 0.010 몰)을 첨가한다. 하룻밤 반응을 진행시킨다. 반응 혼합물을 반고체로 농축하고, 실시예 A의 단계 3과 유사한 방식으로 작업한다. 유기층으로부터 휘발성 물질을 55℃에 감압하에 제거하여 정치시에 고화하는 오일(4.0 g, 83% 수율)을 수득한다.
MS와1H-NMR은 목적 생성물과 일치하였다.
단계 5
하기 화합물의 제조
단계 4에서 수득한 생성물을 탈보호하여 하기 절차에 따라 히드로클로라이드염을 수득한다. 교반바가 있는 불꽃으로 건조된 둥근바닥 플라스크 (0. 1 L)내 단계 4에서 수득한 생성물(4.0 g, 0.0084 몰)에 건조 디옥산(20 mL)을 첨가한다. 여기에 HCl (디옥산중 4N, 20 mL)를 첨가하고, 가스 방출이 중단되고 반응이 완결될때까지 반응을 진행시킨다(약 1시간). 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르(50 mL)로 균질화한다. 고체를 여과수집하고, 에테르로 세정, 건조하여 밝은 갈색 고체 (2.7 g, 78% 수율)를 수득한다.
MS와1H-NMR은 목적 생성물과 일치하였다.
실시예 F
하기 화합물의 제조
단계 1
3-요오도-5-클로로살리실알데히드의 제조
N-요오도숙신이미드 (144.0 g, 0.641 몰)를 디메틸포름아미드 (400 mL)중의 5-클로로살리실알데히드(100 g, 0.638 몰) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2일간 교반하다. 부가적인 N-요오도숙신이미드(20.0 g)를 첨가한후 2일간더 연속해서 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(1L)로 희석시키고, 염산 (300 mL, 0.1 N), 물 (300 mL), 나트륨 티오술페이트 (5%, 300 mL), 염수 (300 mL)로 세정하고, 건조하고 (MgSO4). 농축건조하여 옅은 황색고체(162 g, 90% 수율)로서 목적 알데히드를 수득한다.
1H-NMR와 MS는 목적 생성물과 일치하였다.
단계 2
6-클로로-8-요오도코우마린의 제조
3-요오도-5-클로로살리실알데히드 (100 g, 0.354 몰), 아세트 무수물(300 mL) 그리고 트리에틸아민 (54 mL)을 환류하에 18시간동안 가열한다. 냉각시, 목적하는 코우마린이 짙은 갈색 결정물로서 침전한다. 침전물을 여과하고, 헥산/에틸 아세테이트 (4:1, 200 mL)로 세정한후 공기건조시킨다. [수율: 60 g (55% 수율)]. 부가량의 목적 생성물(10 g, 9% 수율)은 보관중인 여과액으로부터 수득할수 있다.
1H-NMR와 MS는 목적 생성물과 일치하였다.
단계 3
(R,S)-4-아미노-3,4-디히드로-6-클로로-8-요오도코우마린 히드로클로라이드
리튬 헥사메틸디실라잔(21.62 mL, 1M, 21.62 mmol)을 -78℃에서 테트라히드로푸란 (100 mL)중의 6-클로로-8-요오도코우마린 (6.63 g, 21.62 mmol)에 첨가한다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 30분간 교반한후, 0℃에서 1시간동안 교반한다. 아세트산 (1.3 g, 21.62 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)와 포화 탄산나트륨(200 mL) 용액에 붓는다. 유기층을 분리하고, 0℃에서 염수 (200 mL) 그리고 디옥산/HCl (4N, 30 mL)으로 세정한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 여과한후, 감압하에 건조하여 분말(4.6 g, 59% 수율)로서 목적 생성물을 수득한다. (rphplc: Rf 6.8 분; 구배 1.5분간에 걸쳐 10% 아세토니트릴 ~ 90% 아세토니트릴, 이후 다음 6분간에 걸쳐 100% 아세토니트릴이하. 물과 아세토니트릴 모두 0.1 % TFA를 함유하고 있다. Vydac C18 단백질 펩타이드 컬럼, 2 mL/분 유속, 254 nm에서 모니터링).
1H-NMR와 MS는 목적 생성물과 일치하였다.
단계 4
(R,S)-에틸 3-아미노-3-(5-클로로-2-히드록시-3-요오도)페닐 프로피오네이트 히드로클로라이드의 제조
염산 가스를 에탄올(250 mL)중의 4-아미노-3,4-디히드로-6-클로로-8-요오도코우마린 히드로클로라이드 (22.0 g, 61.09 mmol) 용액중에 버블링하며, 포화될때까지 0 내지 10℃에서 반응 혼합물을 유지한다. 환류하 6시간후, 대부분의 용매를 증류제거한다. 냉각된 잔류물을 무수 에테르에 첨가한후 2시간동안 교반한다. 초기 검은 결정물로 전환한다. 결정물을 여과건조하여 회색을 띤 백색 결정 분말(20 g, 81 % 수율)로서 목적 생성물을 수득한다. (Rf. 7.52 분, 조건은 단계 3과 같음).
1H-NMR와 MS는 목적 생성물과 일치하였다.
단계 5
(R,S)-에틸 3-(N-BOC-글리)-아미노-3-(5-클로로-2-히드록시-3-요오도)페닐 프로피오네이트의 제조
BOC-글리 (2.16 g, 12.31 mmol), HOBT (1.67 g, 12.31), EDCl (2.36 g, 12.31 mmol) 및 DMF (50 mL)의 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한다. 에틸 3-아미노-3-(5-클로로-2-히드록시-3-요오도)프로피오네이트 히드로클로라이드(5.0 g, 12.31 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한후 트리에틸아민 (3.5 mL)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한다. DMF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(300 mL)와 중탄산나트륨(200 mL)사이에 배분시킨다. 유기층을 염산(1 N, 100 mL), 염수(200 mL)로 세정하고, 건조(MgSO4) 한후, 농축하여 고체(6 g, 93% 수율)로서 목적 생성물을 수득한다.
1H-NMR와 MS는 목적 생성물과 일치하였다.
단계 6
(R,S)-에틸 3-(N-글리)-아미노-3-(5-클로로-2-히드록시-3-요오도)페닐 프로피오네이트 히드로클로라이드의 제조
디옥산/HCl (4N, 20mL)을 0℃에서 에틸 3-(N-BOC-글리)-아미노-3-(5-클로로-2-히드록시-3-요오도)프로피오네이트 (6.0 g, 11.30 mmol)에 첨가하고, 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔(100 mL)를 첨가한후 한번더 농축한다. 수득한 잔류물을 에테르에 현탁시키고, 여과건조하여 결정 분말(5.0 g, 95% 수율)로서 목적 생성물을 수득한다. (rphplc: Rf 8.3 분. 조건은 단계 3과 같음).
1H-NMR와 MS는 목적 생성물과 일치하였다.
실시예 G
하기 화합물의 제조
(S-이성질체)
단계 1
Reformatski 시약의 제조
BrZnCH2CO2-t-Bu
냉각기, 온도 탐침기, 및 기계 교반기가 부착된 4L 플라스크에 Zn 금속(180.0 g, 2.76 mol, 30 - 100 메쉬)와 THF (1.25 L)를 첨가한다. 교반하는동안, 1,2-디브로모에탄(4.74 mL, 0.06 mol)를 주사기를 통해 첨가한다 [또 다르게는, 실온에서 한시간동안 TMS Cl (0.1 eq.)을 대체시킬수도 있다.] 불활성 가스 (3 N2/진공 사이클)의 주입후, THF중의 아연 현탁액을 환류하 가열(65℃)한후, 이 온도에서 1시간동안 유지시킨다. 이 혼합물을 50℃로 냉각한후 1.5시간에 걸쳐 50 mL 주사기와 주사기 펌프(운반속도 4.1 mL/분으로 설정)를 통해 t-부틸 브로모아세테이트(488 g, 369 mL, 2.5 mol)를 충전한다. 충전시에 50°+/- 5℃의 반응 온도를 유지하였다. 첨가완료후 1시간동안 상기 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 25℃로 냉각하고, 침전된 생성물을 가라않혔다. 조 유리필터 스틱과 부분 진공 트랜스퍼(20 mm Hg)를 사용하여 THF모액을 2L둥근바닥 플라스크내로 데칸트한다. 이것은 혼합물로부터 약 65%의 THF를 제거한다. 1-메틸-2-피롤리돈(NMP, 800 ML)을 첨가하고, 5분동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 여과하여 잔류 아연을 제거할수 있다. 분석결과는 94%의 몰수율로 1.57 M의 목적하는 표제 Reformatski 시약을 수득한 것으로 나타난다.
또 다르게는, 원래 반응 혼합물로부터 여과에 의해 고체 시약을 분리할수 있다. 케이크를 백색 고체가 수득될 때 까지 THF로 세정한후, N2하에 건조하여 모노 THF 용매화물로서 목적생성물을 수득하는데, 이것은 장기간동안 -20℃(데시케이트화)에서 보관될수 있다. 전형적인 회수율은 85 내지 90%이다.
단계 2
A. 하기 화합물의 제조
탄산칼륨(분말, 감압하에 100℃에서 오븐건조, 8.82 g, 60 밀리몰)을 실온에서 DMF(40 mL)중의 3,5-디클로로살리실알데히드(11.46 g, 60 몰)의 용액에 첨가하여 밝은 황색 슬러리를 수득한다. 이후 조 온도를 20℃로 유지하면서 MEMCl (neat, 7.64 g, 61 밀리몰)를 첨가한다. 상기 혼합물을 22℃에서 6시간동안 교반한후, MEMCl (0.3 g, 2.4 밀리몰)을 첨가한다. 이 혼합물을 0.5시간 더 교반한후, 반응 혼합물을 냉수(200 mL)에 부어 생성물을 침전시킨다. 슬러리를 압력필터상에 여과하고, 케이크를 물(2 x 50 ML)로 세정한후, N2/진공하에 건조하여 회색은 띤 백색 고체(14.94 g, 89% 수율)를 수득한다.1H-NMR (CDCl3, TMS) 3.37 (s, 3H), 3.54 ~ 3.56 (m, 2H), 3.91 ~ 3.93 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.73(d, 1H), 10.30 (s, 1H);13C NMR(CDCl3, TMS) δ(ppm):59.03, 70.11, 99.57, 126.60, 129.57,130.81, 132.07, 135.36, 154.66, 188.30. DSC: 48.24℃ (endo. 90.51 J/g).
미소분석: C11Hl2Cl2O4
이론치 C: 47.33%; H: 4.33%; Cl: 25.40%
측정치 C: 47.15%; H: 4.26%; Cl: 25.16%.
B. 하기 화합물의 제조
단계 2A의 생성물 (35.0 g, 0.125 mol)를 기계 교반기와 첨가펀널이 부착된 1L 삼구 둥근바닥 플라스크에 충전하고, THF(200 mL)를 첨가한다. 이 용액을 22℃에서 교반하고, (S)-페닐글리시놀 (17.20 g, 0.125 mol)을 한번에 첨가한다. 22℃에서 30분후, MgSO4(20 g)를 첨가한다. 이 혼합물을 22℃에서 1시간동안 교반하고, 조 유리 필터로 여과한다. 여과액을 감압하에 농축한다. 더 이상의 정제없이, 조 이민을 단계 2 C의 커플링 반응에 직접 사용하였다.
C. 하기 화합물의 제조
기계 교반기와 첨가 펀널이 부착된 1L 삼구 둥근바닥 플라스크에 단계 1의 고체 시약 (91.3 g, 0.275 mol)과 NMP (200 mL)를 질소하에 첨가한다. 상기 용액을 이후 -1O℃로 냉각하고, 350 rpm에서 교반시킨다. NMP중 이민 용액(단계 B에서 제조)을 질소하에 제조한 후, 온도를 -5℃(자켓 온도 -10℃)로 유지하면서, 상기 반응 혼합물에 20분에 걸쳐 첨가한다. 첨가가 완료된 후, 이 혼합물을 -8℃에서 1.5시간 그리고, -5℃에서 1시간 더 교반한다. -10℃로 냉각한후, 농축된 HCl/NH4Cl 포화 용액(100 mL), 물(100 mL) 그리고 염수 (100 mL)를 상기 용액에 첨가한다. MTBE (200 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 23℃, 200 rpm에서 15분동안 교반시킨다. 교반을 중지한후, 층을 분리시킨다. 수층을 MTBE (100 ml)로 추출한다. 두 개의 유기층을 결합시키고, 포화 NH4Cl (100 ml), 물(100 ml), 그리고 염수(100 ml)로 연속적으로 세정한다. 상기 용액을 MgSO4(30 g)로 건조하고, 여과 및 농축하여 프로톤과 탄소 NMR로 측정하여 단일 부분입체이성질체로 목적하는 생성물을 함유하는 오렌지 오일(66.3 g) (정치시 고화)을 수득한다.
분석을 위해 샘플을 헵탄으로부터 재결정화시켜, 회색을 띤 백색 고체를 생성물로 수득한다. 프로톤과 탄소 NMR과 IR스펙트럼은 목적하는 생성물과 일치하였다. [α]D 25=+8.7。(c= 1.057, MeOH).
미소분석: C25H33Cl2NO6:
이론치 C: 58.77%; H: 6.47%; N: 2.72%; Cl: 13.78%
실측치 C: 58.22%; H: 6.54%; N: 2.70%; Cl: 13.66%.
단계 3
하기 화합물의 제조
A. 단계 2에서 제조된 조 에스테르 [17.40 g, 0.033 몰(이론)]의 용액과 EtOH (250 mL)를 1L 삼구 자켓 반응기에 충전시킨다. 이 용액을 0℃로 냉각시킨후, 한번에 Pb(OAc)4(14.63 g, 0.033 몰)를 첨가한다. 2시간후, NaOH (30 mL)의 15% 용액을 첨가하고, 에탄올을 감압하에 제거한다. 다른 15% NaOH (100 mL)부분을 첨가하고, 이 혼합물을 MTBE (2 x 100 mL)로 추출하고, H20 (2 x 100 mL), 염수(50 mL)로 세정한후, Na2SO4로 건조하고, 셀라이트상에서 여과한후 감압하에 농축하여 TLC에 의해 측정하였을 때 균일한 오렌지 오일(12.46 g)을 수득한다. 이 오일은 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
B. A로부터 얻은 오일을 EtOH (30 mL)로 희석하고, 파라톨루엔 술폰산(1.3 eq., 0.043 몰, 8.18 g)을 첨가한다. 상기 용액을 가열하여 8시간동안 환류시키고, 상온으로 냉각하고, 감압농축시킨다. 잔류물을 THF(20 mL)로 처리하고, 환류하에 가열하여 용액을 형성한다. 이 용액을 실온으로 냉각시켜 화합물을 결정화시킨다. 헵탄(30 mL)와 THF (10 mL)를 첨가하여 유체 슬러리를 형성하고, 이를 여과한다. 케이크를 THF/헵탄 (40 mL, 1/1)으로 세정하고, 질소하에 압력 필터상에서 2시간동안 건조하여 백색 고체(7.40 g)를 수득한다.
프로톤과 탄소 NMR 및 IR 스펙트럼은 실질적인 단일 거울상이성질체로서 목적하는 생성물과 일치하였다.
미소분석: C18H21Cl2NO6S, 0.25 C4H8O:
이론치 C: 48.73%; H: 4.95%; N: 2.99%; Cl: 15.14%
실측시 C: 48.91 %; H: 4.95%; N: 2.90%; Cl: 14.95%.
단계 4
하기 화합물의 제조
자기 교반바와 질소 버블러가 설치된 500 mL 둥근바닥 플라스크에 단계 3의 생성물 (21.7 g, 0.065몰), N-t-Boc-글리신 N-히드록시숙신이미드 에스테르 (17.7 g, 0.065 몰)과 DMF (200 ML)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 3.25시간동안 교반하면 엷은 오렌지 용액이 형성된다. 이 반응 혼합물을 얼음으로 냉각된 에틸 아세테이트(1.2 L)에 붓는다. 상기 오렌지 용액을 1M HCl (250 mL), 염수(500 ml)로 세정한후 건조(MgSO4)하고, 감압농축건조시켜 오일을 수득하고, 이를 추가로 50℃에서 건조시켜 무색 오일(28.12 g, 99% 수율)로서 목적하는 생성물을 수득한다. 시드 결정을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 제조한다. 생성물(약 28 g)을 에틸 아세테이트 (35 mL)와 헥산(125 mL)에 용해시킨다. 이 용액을 시드 결정으로 접종시켜 침전물을 형성시킨다. 고체를 여과하고, 55℃에서 감압하에 하룻밤 건조시켜 무색 고체 (27.0 g, 95% 수율)를 수득한다.
1H-NMR은 목적 생성물과 일치하였다.
단계 5
하기 화합물의 제조
단계 4에서 제조한 Boc-보호 글리신 아미드(27.0 g, 0.062 몰)를 P2O5와 NaOH 펠렛상에서 하룻밤 건조시킨다. 고체를 디옥산(40 mL)에 용해시킨후 용액을 0℃로 냉각시킨다. 1 당량 부피의 4N HCl/디옥산 (0.062 몰)을 첨가한후, 반응을 2시간 시킨다. 여기에서, 전환율은 rphplc로 측정하여 80%였다. 반응 혼합물을 4시간에 걸쳐 실온으로 데운다. 반응 혼합물을 40℃에서 에테르(200 mL)로 균질화되는 기포로 농축한다. 형성된 백색 고체를 여과하고, P2O5상에서 건조하여 HCl 염으로서 목적하는 글리신 베타-아미노산 에틸 에스테르 화합물 (20.4%, 88.5% 분리수율)로서 수득한다.
1H-NMR와 MS는 목적 구조와 일치하였다.
실시예 H
하기 화합물의 제조
단계 1
하기 화합물의 제조
탄산 칼륨 (분말, 100℃에서 감압하에 오븐건조 22.1 g, 0.16 몰)을 실온에서 DMF(175 ml)중 3-클로로-5-브로모살리실알데히드 (35 g, 0.15 몰) 용액에 첨가하여 밝은 황색 슬러리를 수득한다. 조 온도를 20℃로 유지하면서 MEMCl (neat, 25.0 g, 0.2 몰)를 첨가한다. 이 혼합물을 22℃에서 6시간동안 교반한후, DI 수(1200 mL)에 부어 생성물을 침전시킨다. 이 슬러리를 압력필터상에서 여과하고, 케이크를 DI수 (2 x 400 mL)로 세정하고, N2/진공하에 건조시켜 회색을 띤 백색 고체 (46 g, 95% 수율)를 수득한다.
1H-NMR (CDCl3, TMS) 3.35 (s, 3H), 3.54 ~ 3.56 (m, 2H), 3.91 ~ 3.93 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 10.30 (s, 1H);13C NMR (CDCl3, TMS) (ppm):59.05, 70.11, 71.49, 99.50, 117.93, 129.69, 129.78, 132.37, 138.14, 155.12, 188.22. DSC: 48.24℃ (endo. 90.51 J/g);
미소분석: CllH12BrClO4:
이론치 C: 40.82%; H: 3.74%; Cl: 10.95%; Br: 24.69%;
실측치 C: 40.64%; H: 3.48%; Cl: 10.99%; Br: 24.67%.
단계 2
하기 화합물의 제조
단계 1에서 수득한 생성물 (32.35 g, 0.1 mol)을 기계 교반기가 부착된 500 ml 3구 둥근바닥 플라스크에 충전한후, THF (160 ml)와 (S)-페닐글리시놀 (13.71 g, 0.1 mol)을 첨가한다. 30분후, 22℃에서, MgSO4(20 g)를 첨가한다. 이 혼합물을 22℃에서 1시간동안 교반하고, 조 유리필터상에서 여과한다. 여과액을 감압농축하여 이민을 함유하고 있는 옅은 황색 오일(48.0 g)을 수득한다. 더 이상 정제하지 않고, 조 생성물을 바로 커플링 반응에 사용하였다.
미소분석: C19H21BrClNO4:
이론치 C: 51.54%; H. 4.78%; N: 3.16%; Br: 18.04%; Cl: 8.00%;
실측치: C: 51.52%; H: 5.02%; N: 2.82%; Br: 16.31%; Cl: 7.61%.
단계 3
하기 화합물의 제조
기계 교반기가 부착된 5L 삼구 둥근바닥 플라스크에 실시예 G의 단계 1에서 수득한 시약(332 g, 0.8 mol)을 질소하에 NMP (660 mL)에 흡수시킨다. 이 용액을 이후 -10℃로 냉각시킨다. NMP(320 ml)중 단계 2에서 제조된 이민 용액을 질소하에 제조하고, 온도를 -5℃로 유지하면서 30분내 반응 혼합물에 첨가한다. 이 혼합물을 1시간더 교반한후 -10℃로 냉각한다. 농축 HCl/NH4Cl 포화 용액(30 mL/720 mL)를 10분간에 걸쳐 첨가한다. MTBE (760 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 23℃에서 1시간동안 교반시킨다. 교반을 중단하고, 층을 분리시킨다. 수층을 MTBE(320 ml)로 추출한다. 두 개의 유기층을 결합시키고, NH4Cl의 포화용액(320 ml), DI수 (320 ml) 그리고 염수(320 ml)로 연속적으로 세정한다. 이 용액을 MgSO4(60 g)상에 건조하고, 여과농축하여 단일 부분입체이성질체로서 목적하는 생성물을 함유한 황색오일 (228 g)을 수득한다.
DSC: 227.54℃ (endo. 61.63 J/g);
미소분석: C25H33BrClNO6:
이론치 C: 53.72%; H: 5.95%; N: 2.50%; Br: 14.29%; Cl: 6.33%
실측치 C: 53.80%; H: 6.45%; N: 2.23%; Br: 12.85%; Cl: 6.12%.
단계 4
하기 화합물의 제조
에탄올 (1500 mL)중의 단계 3에서 수득한 조 에스테르의 용액(∼l11 g)을 질소대기하에 기계 교반기가 부착된 3L 삼구 둥근바닥 플라스크에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 납 테트라아세테이트(88.67 g, 0.2 mol)을 한번에 첨가한다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 3시간동안 교반시킨후, 5℃이하에서 반응 혼합물에 15% 수성 NaOH(150 mL)를 첨가한다. 에탄올을 회전증발기상에서 감압하 제거한다. 다른 15% NaOH수용액 (600 mL)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 300 mL ), MTBE (2 x 200 mL ) 그리고 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출한다. 유기층을 결합하고, DI 수(2 x 200 mL) 및 염수 (2 x 100 mL)로 세정하고, 무수 MgSO4(30 g)상에서 건조시킨다. 이 용액을 이후 셀라이트상에서 여과하고, 감압농축하여 더 이상 정제되지 않고 다음단계에 사용되는 오렌지 오일(96 g)로서 생성물을 수득한다.
DSC: 233.6℃ (endo. 67.85 J/g);
미소분석: C24H29BrClNO5:
이론치 C:54.71%; H: 5.54%; N: 2.65%; Br: 15.16%; Cl: 6.72;
실측치 C: 52.12%; H: 5.40%; N: 2.47%; Br: 14.77%; Cl: 6.48.
단계 5
하기 화합물의 제조
단계 4로부터 얻는 조 생성물(∼94 g)을 무수 에탄올 (180 mL)내에 흡수시키고, 파라 톨루엔 술폰산 일수화물(50.0 g, 0.26 mol)을 첨가한다. 이후 반응 혼합물을 8시간동안 가열환류시키고, 이후 감압하에 용매를 제거한다. 잔류 고체를 THF (1 00 mL)에 흡수시키고 THF를 감압하에 스트립제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(500 mL)에 용해시키고, -5℃로 냉각시킨다. 수득한 고체를 여과하고, 헵탄(2 x 50 m)으로 세정하여 백색 고체를 수득한다. 이 고체를 공기건조시켜 단일 이성질체로서 백색 고체(38 g)를 생성물로 수득한다.
1H-NMR (DMSO, TMS) (ppm) 1.12 (t, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 4.05 (q, 2H), 4.88 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.68 (1H, d), 8.35 (br, s, 3H);13C NMR (DMSO, TMS) (ppm): 13.82, 20.75, 37.13, 45.59, 60.59, 110.53, 122.47, 125.44, 127.87, 128.06, 129.51, 131.95, 137.77, 145.33, 150.14, 168.98; DSC: 69.86℃ (end. 406.5 J/g), 165.72℃ (end. 62.27 J/g), 211.24℃ (exo. 20.56 J/g) [α]D 25=+4.2°(c = 0.960, MeOH); IR (MIR) (cm-1) 2922, 1726, 1621, 1591, 1494, 1471, 1413, 1376, 1324, 1286, 1237, 1207;
미소분석: C18H21BrClNO6S:
이론치 C43.69%; H: 4.27%; N: 2.83%; Br: 16.15%; Cl: 7.16%; S: 6.48%;
실측치 C: 43.40%; H: 4.24%; N: 2.73%; Br: 16.40%; Cl: 7.20%; S: 6.54%.
단계 6
하기 화합물의 제조
상기 화합물을 실시예 G, 단계 4와 단계 5(단계 5에서 제조된 동일한 양의 중간체가 유기염기로서 실시예 G, 단계 4에서 대체되었다.)에 기술한 절차에 따라 제조하였다.
1H-NMR와 MS는 목적 생성물과 일치하였다.
실시예 I
하기 화합물의 제조
단계 1
하기 화합물의 제조
3,5-디클로로살리실알데히드 대신에 동일량의 2-히드록시-3,5-디브로모벤즈알데히드로 대체하여 실시예 G, 단계 2A의 방법에 따라 상기 화합물을 제조하였다.
수율: 88%; 옅은 황색 고체: 융점 46-47℃; Rf = 0.6
(EtOAc/헥산 1:1 v/v);1H-NMR (CDCl3) δ 3.37 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.92(m, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.91 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.94 (d, 1H, J=2.4 Hz), 10.27 (s, 1H); FAB-MS m/z 367
(M+) HR-MS C11H12Br2O4: 이론치 367.9083 실측치 367.9077.
1H-NMR와 MS는 목적 생성물과 일치하였다.
단계 2
상기 화합물을 절차중 단계 1에서 화합물 동일량을 대체하여 실시예 G, 단계 2B와 2C의 방법을 사용하여 제조하였다.
수율: 90%; 황색 고체; 융점 57-59℃; Rf = 0.46 (EtOAc/헥산 1:1 v/v);
1H-NMR (CDCl3) δ 1.45 (s, 9H); 2.1 (br, 1H, 교환가능), 2.51 (d, 1H, J1=9.9Hz, J2=15.3 Hz), 2.66 (d, 1H, J1=4.2Hz, J2=15.3Hz), 3.02 (br, 1H, 교환가능), 3.39 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 4H), 3.81 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 4.63 (dd, 1H, J=4.2 Hz), 5.15 (s, 2H), 7.17-7.25 (m, 6H), 7.49 (d, 1H): FAB-MS m/z 602 (M+H)
HR-MS C25H34NBr2O6: 이론치 602.0753
실측치 602.0749.
1H-NMR와 MS는 목적 생성물과 일치하였다.
단계 3
하기 화합물의 제조
실시예 G, 단계 3A중의 단계 2에서 동일 당량의 생성물을 대체하여 실시예 G, 단계 3의 방법에 따라 상기 화합물 (p-톨루엔술포네이트 염)을 제조하였다.
수율: 62%; 백색 고체;1H-NMR (DMSO-d6) δ1.09 (t, 3H, J=7.2 Hz), 2.27 (s,3H), 2.97 (dd, 2H, J1=3.0 Hz, J2=7.2 Hz); 4.02 (q, 2H, J=7.2 Hz), 4.87 (t, 1 H, J=7.2 Hz), 7.08 (d, 2H, J=4.8 Hz), 7.45 (m, 3H), 7.57 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.2 (br, 3H); FAB-MS m/z 365 (M+H)
HR-MS C11H14NBr2O3: 이론치 365.9340
실측치 365.9311.
1H-NMR와 MS는 목적 생성물과 일치하였다.
단계 4
하기 화합물의 제조
상기 화합물을 실시예 G, 단계 4의 방법에 따라 제조하고 단계 3에서 제조된 화합물을 대체하여 BOC보호 중간체를 제조하였다. 수득한 BOC 보호 중간체를 실시예 G, 단계 5의 방법에 따라 목적하는 화합물로 전환시켰다.
1H-NMR와 MS는 목적 생성물과 일치하였다.
실시예 J
에틸 β-[(2-아미노아세틸)아미노]피리딘-3-프로파노에이트, 비스 히드로클로라이드염
단계 1
2-프로판올(3리터)중의 3-피리딘 카르복사알데히드 (300 ml)에 암모늄 아세테이트(297 g)를 첨가한후, 말론산(398 g)을 첨가한다. 반응 혼합물을 5시간동안 환류하에 교반한다. 고온 이소프로판올(2 리터)로 세정하면서 침전물을 여과한다. 수득한 백색 고체를 이후에 건조하여 백색 고체(220 g)로서, DL-3-아미노-3-(3-피리딜)프로피온산을 수득한다.
NMR과 MS는 목적하는 생성물과 일치하였다.
단계 2
단계 1에서 얻는 DL-3-아미노-3-(3-피리딜)프로피온산 (220 g)을 무수 EtOH (3.6 리터)에서 슬러리화시킨다. 40분간에 걸쳐 교반하면서 HCl 가스(one lecture bottle - lb)를 반응액에 버블링한다. 이후 슬러리를 4시간동안 환류하에 가열한다(1 내지 1.5시간후 용액을 형성함). 상기 반응 혼합물을 얼음조에서 5℃로 냉각한다. 5℃에서 1.5시간 교반한후, 수득한 백색 침전물을 여과하고, 에테르로 철저하게 세정한다. 50℃에서 감압건조후, 목적하는 생성물, 에틸 DL-3-아미노-3-(3-피리딜)프로피오네이트 디히드로클로라이드를 백색 고체(331.3 g)로 수득한다.
NMR과 MS는 목적하는 생성물과 일치하였다.
단계 3
무수 THF(2 리터)중 단계 2에서 얻은 에틸 DL-3-아미노-3-(3-피리딜)프로피오네이트 디히드로클로라이드 (220.6 g, 0.83 몰)과 트리에틸아민(167.2 g, 1.65 몰)에 5 내지 10℃에서 여러번 나누어 N-t-BOC-글리신 N-히드록시숙신이미드 에스테르 (225 g, 0.826 몰) (Sigma)를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 수득한 침전물을 여과하고, THF로 세정한다. 여과액의 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(2.3 리터)에 흡수시키고, 에틸 아세테이트 층을 포화 중탄산 나트륨(2 x 900 ml)과 H2O(3 x 900 ml)로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에 제거한다. 잔류물을 10% 에틸 아세테이트 /헥산 (2.5 리터)내에 하룻밤 슬러리화시킨다. 침전물을 여과하고, 10% 에틸 아세테이트/헥산(1 리터), 그리고 헥산으로 세정한후, 건조하여 에틸 β-[[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]아세틸]-아미노]-피리딘-3-프로파노에이트를 백색 고체(233 g)로 수득한다.
NMR과 MS는 목적하는 생성물과 일치하였다.
단계 4
에틸 β-[[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]아세틸]아미노]-피리딘-3-프로파노에이트(단계 3)(232 g, 0.66 몰)을 따뜻한 디옥산(1 리터)에 용해시킨다. 실온으로 냉각한후 디옥산(1.6 리터)(Aldrich)중 4M HCl을 서서히 첨가한다. 수분후 백색 침전물이 형성되고, 이후 농후한 점착성 물질로 전환된다. 2시간후, 용매를 기울려 따르고, 잔류물을 에테르중에서 슬러리화시키고, 백색 고체가 수득될때까지 에테르를 기울려 따른다. 이것을 감압건조하여 백색 흡습성 고체(224.2 g)으로서 에틸 β-[(2-아미노아세틸)아미노]피리딘-3-프로파노에이트, 비스 히드로클로라이드염을 수득한다.
NMR과 MS는 목적하는 생성물과 일치하였다.
실시예 K
2-구아니디노-4-카르복시 티아졸 히드로클로라이드의 제조
단계 1
무수 EtOH(100 mL)중의 2-이미노-4-티오비우레트 (11.1 g, 0.094 몰) (Aldrich)에 환류하에 에틸 브로모피루베이트 (20.0 g, 0.102 몰) (Aldrich)을 조금씩 첨가한다. 이 용액을 2시간동안 환류하 교반시킨다. 부가적인 에틸 브로모피루베이트 (2.0 g)를 첨가한후, 반응을 2시간더 환류하에 진행시킨다. 반응액을 10℃로 냉각하고, pH가 10이될때까지 농축 NH4OH를 첨가한다. 수득한 침전물을 여과하고, 에테르로 세정한후, 건조하여 2-구아니디노-4-카르복시에틸티아졸을 황색고체(15.1 g)로서 수득한다.
MS와1H-NMR는 목적 생성물과 일치하였다.
단계 2
H2O(100 mL)와 에탄올(40 mL)중에 슬러리화된 단계 1의 생성물 (5.0 g, 0.023 몰)에 NaOH (0.93 g, 0.023 몰)를 첨가한다. 이 용액을 실온에서 하룻밤 교반시킨다. 부가적인 에탄올(20 mL)와 NaOH(0.93 g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이 용액을 실온에서 1시간더 교반시킨다., pH를 1N HCl로 7로 낮추고, 수득한 침전물을 여과하고, H2O와 에테르로 세정한후, 건조하여 쯔비터이온으로서 생성물(4.1 g)을 수득한다.
상기 쯔비터이온을 H2O중에 슬러리화시키고, 용해될때까지 농축 HCl로 산성화시킨다. 이 용액을 동결건조시켜 밝은 황색 고체(4.33 g)로서 2-구아니디노-4-카르복시티아졸 히드로클로라이드를 수득한다.
MS와1H-NMR는 목적 생성물과 일치하였다.
실시예 L 및 M 은 각기 상업적으로 입수 가능한 2-아미노-6-메틸피리딘 및 2-아미노-4-메틸-피리딘으로 부터 출발하는 명시된 반응 도식에 따라 제조된다.
실시예 L
2-아미노피리딘-6-카르복실산의 제조
단계 A
75 ℃ 에서 물 (125 mL) 중에 있는 2-아세틸아미노-6-메틸피리딘 (10.0 g) 의 용액에 소량씩 KMnO4(21.0 g) 을 첨가하고 2 시간 동안 계속해서 가열한다. 반응 혼합물은 냉각 및 여과 하고 잔류물은 뜨거운 물 (2 x 25 mL) 로 세정한다. 혼합된 수성 여액 및 세정물은 디클로로메탄 (3 x 40 mL) 로 세정하고, 차가운 3N HCl 로 산성화 한다. 생성된 침전물을 여과하고, 중성 pH 가 될 때 까지 세정한 후, 감압하에 건조하여 2-아세틸아미노피리딘-6-카르복실산 (3.8 g, 48 % 수율) 을 수득한다. 디클로로메탄 추출물은 농축 건조하여 미반응 2-아세틸아미노-6-메틸피리딘 (3.5 g) 을 수득한다.
단계 B
2.5 N NaOH (36.5 ml) 중에 있는 2-아세틸아미노피리딘-6-카르복실산 (4.1 g) 의 현탁액을 질소 대기하에 1.5 시간 동안 80 ℃ 에서 가열한다. 생성된 용액은 냉각하고 차가운 3 N HCl 로 산성화 한다. 수득된 침전물은 여과하고, 물 및 아세토니트릴 순으로 세정한다. 생성된 백색 고체는 감압하에 건조하여 2-아미노피리딘-6-카르복실산 (2.4 g, 76 % 수율) 을 수득한다.
단계 C
EtOH (10.0 mL) 및 4N HCl/디옥산 (10.0 mL) 중에 있는 2-아미노피리딘-6-카르복실산 (2g) 의 현탁액을 무수 조건하에서 16 시간 동안 가열하여 환류한다. 반응 혼합물은 그후 농축 건조하고 잔류물은 진공하 데시케이터에서 건조하여 백색 분말로서 2-아미노6-카르브에톡시피리딘 히드로클로라이드을 수득한다 (1.6 g).
실시예 M
2-아미노피리딘-4-카르브에톡시피리딘 히드로클로라이드의 제조
이 화합물 (M) 은 2-아세틸아미노-4-메틸-피리딘으로 부터 출발한 실시예 L 의 2-아미노피리딘-6-카르브에톡시피리딘 히드로클로라이드의 제조 방법과 유사한 방법으로 제조된다.
1H-NMR 및 MR은 목적 구조와 일치하였다.
실시예 1
의 제조
무수 DMA (5 mL) 중에 있는 실시예 A 의 생성물 (0.5 g, 0.002 mole), 실시예 E 의 생성물 (0.83 g, 0.002 mole), 트리에틸아민 (0.2 g, 0.002 mole), 및 DMAP (24 mg) 에 빙욕 온도에서 EDCl (0.38 g, 0.002 mole) 을 첨가한다. 반응물을 실온에서 2 일간 교반한다. 에스테르 생성물은 역상 정제 (preparatory) HPLC 로 단리한다. H2O (3 mL) 및 CH3CN (3 mL) 중에 있는 에스테르에 LiOH (0.51 g, 0.012 mole) 을 첨가한다. 이것을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. pH 는 TFA 로 2 까지 낮추고 생성물은 역상 정제 HPLC 로 단리하여 (동결 건조후) 백색 고체로서 목적 생성물을 수득한다 (350 mg).
MS 및1H-NMR 은 목적 구조와 일치하였다.
실시예 2
의 제조
실시예 E 의 생성물 대신에 동량의 실시예 D 의 생성물을 대용하여 실시예 1 의 방법론에 따라 표제 화합물을 제조한다.
MS 및1H-NMR 은 목적 구조와 일치하였다.
실시예 3
의 제조
N2하에 화염 건조된 플라스크내에 있는 무수 DMA (85 mL) 중의 실시예 C 의 생성물 (19.5 g, 0.045 mole) 및 N-메틸모르폴린 (9.1 g, 0.09 mole) 에 빙욕 온도에서 천천히 이소부틸클로로포르메이트 (6.2 g, 0.045 mole) 을 첨가한다. 용액은 15 분간 빙욕에서 교반한다. N-메틸모르폴린 (4.1 g, 0.04 mole) 을 천천히 첨가한 후, 실시예 D 의 생성물 (15 g, 0.04 mole) 을 그후 빙욕 온도에서 첨가한다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반한다. H2O (50 mL)/CH3CN (30 mL) 중에 있는 에스테르에 LiOH (16 g, 0.38 mole) 을 첨가한다. 이것을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. pH 는 TFA 로 2 까지 낮추고 생성물은 역상 정제 HPLC 로 단리하여(동결 건조 후) 백색 고체로서 목적 생성물을 수득한다 (13.7 g).
MS 및1H-NMR 은 목적 구조와 일치하였다.
실시예 4
의 제조
실시예 D 의 생성물 대신에 동량의 실시예 E 의 생성물을 대용하여, 실시예 3 의 방법론에 따라 상기 화합물을 제조한다.
MS 및1H-NMR 은 목적 구조와 일치하였다.
실시예 5
의 제조
실시예 D 의 생성물 대신에 동량의 실시예 F 의 생성물을 대용하여 상기 화합물을 실시예 3 의 방법론에 따라 제조한다.
MS 및1H-NMR 은 목적 구조와 일치하였다.
실시예 6
의 제조
실시예 C 의 생성물 대신에 동량의 실시예 B 의 생성물을 대용하여 상기 화합물을 실시예 3 의 방법론에 따라 제조한다.
MS 및1H-NMR 은 목적 구조와 일치하였다.
실시예 7
의 제조
무수 DMA (4 mL) 중에 있는 실시예 9 의 단계 3 의 생성물 (0.6 g, 0.0019 mole) 에, N-메틸모르폴린 (0.4 g, 0.0038 mole) 을 첨가한 후, 빙욕 온도에서 이소부틸클로로포르메이트 (0.27 g, 0.002 mole) 을 첨가한다. 용액은 빙욕 온도에서 15 분간 교반한다. N-메틸모르폴린 (0.17 g, 0.0017 mole) 에 이어 실시예 H 의 생성물 (0.71 g, 0.0017 mole) 을 빙욕 온도에서 첨가한다. 반응은 실온에서 밤새 교반한다. HPLC 분석은 생성물과 유의량의 출발물질의 합을 나타낸다. EDCl (0.38 g, 0.002 mole) 및 DMAP (15 mg) 을 반응 혼합물에 첨가하고 반응물은 실온에서 밤새 교반한다. 에스테르 생성물은 역상 정제 HPLC 로 단리한다. H2O (10 mL) 및 CH3CN (5 mL) 중에 있는 에스테르에 LiOH (700 mg, 0.017 mole) 을 첨가한다. 실온에서 1 시간 동안 교반한다. pH 는 TFA 로 2 까지 낮추고, 생성물은 역상 정제 HPLC 로 단리시켜 (동결 건조 한 후) 백색 고체로서 목적 생성물을 수득한다 (270 mg).
MS 및1H-NMR 은 목적 구조와 일치하였다.
실시예 8
의 제조
무수 DMF (8 mL) 중에 있는 실시예 K 의 생성물 (0.5 g, 0.0022 mole) 및 N-메틸모르폴린 (0.23 g, 0.0022 mole)에, 빙욕 온도에서 이소부틸클로로포르메이트 (0.31 g, 0.0022 mole) 을 첨가한다. 빙욕에서 5 분간 교반 한 후, 무수 DMF (8 mL) 중에 있는 실시예 J 의 생성물 (0.73 g, 0.0022 mole) 및 N-메틸모르폴린 (0.45 g, 0.0045 mole) 을 한번에 빙욕 온도에서 첨가한다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반한다. 역상 정제 HPLC (530 mg) 으로 에스테르를 단리한다.
H2O (10 mL) 중에 있는 에스테르 (400 mg)에 LiOH (91 mg) 을 첨가한다. 이것을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. pH 는 TFA 로 3 까지 낮추고, 생성물은 역상 정제 HPLC 로 단리시켜 (동결 건조 한 후) 백색 고체로서 목적 생성물을 수득한다 (350 mg).
MS 및1H-NMR 은 목적 구조와 일치하였다.
2-아미노-6-카르브에톡시피리딘 히드로클로라이드, 및 2-아미노-4-카르브에톡시피리딘 히드로클로라이드의 구안화를 실시예 N 및 O 에서 명시된 도식 (Kim. S. K., Qian, L., Tetrahedron Lett. 34, 7677, 1993) 에서 설명된 바와 같이 트리스-BOC 시약을 사용하여 수행한다.
실시예 N
탈기된 DMF (7.0 mL) 중에 있는 2-아미노-6-카르브에톡시피리딘 히드로클로라이드 (0.56 g, 2.8 mmol) 및 트리스-BOC 시약 (91.2 g, 2.8 mmol) 의 용액에 염화 수은 (0.76 g, 2.8 mmol), 및 트리에틸아민 (0.79 g, 7.8 mmol) 을 첨가한다. 수득된 혼합물은 24 시간 동안 질소 대기하에 70 ℃ 에서 가열하고 여과한다. DMF 는 진공에서 증류하고, 잔류물은 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 여과한다. 오렌지색 여과물은 농축하고 생성된 물질은 용리액으로서 1 % 트리에틸아민을 함유하는 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제된다. 적당한 분획 (청색 형광체) 가 결합되고 감압하에 농축 건조하여 황색 분말을 수득한다. MS 분석 [m/z 565 (M+H)] 로 목적하는 트리스-BOC 생성물 N 의 형성을 확인한다.
실시예 O
이 화합물 (O) 는 실시예 N 과 유사한 방법을 사용하여 제조된다. MS 분석 [m/z 565 (M+H)] 으로 목적하는 트리스-BOC 생성물 O 의 형성을 확인한다.
하기 화합물 P 및 Q 는 상술한 실시예 9 의 단계 3-5 의 조건에 따라 제조될 수 있다.
실시예 P
실시예 Q
실시예 R
실시예 9
상기 화합물은 실시예 G 에 기술된 공정을 사용하여 제조된다. 시약 3-브로모-5-클로로살리실알데히드는 3,5-디클로로살리실알데히드 대신에 단계 2 에서 사용된다.
단계 1
0 ℃ 에서 THF (1L) 중에 있는 시약 1 (18.68 g) 의 기계적으로 교반된 현탁액에 30 분에 걸쳐 수소화 나트륨 (광물유중에 있는 19 g 의 60 % 현탁액) 을 첨가한다. 30 분 후 디-t-부틸 디카르보네이트 (95 g) 을 니트(neat) 상태로 첨가하고 반응 혼합물은 16 시간 동안 부드럽게 가열 환류시킨다. 혼합물은 0 ℃ 까지 냉각하고 NaHCO3의 포화 용액으로 켄칭시킨다. 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물은 물로 세정, 건조 (Na2SO4) 및 농축한다. 잔류물은 작은 실리카 겔 컬럼 (60 mm x 180 mm) 를 사용하여 빠르게 크로마토그래피하므로서 농후한 황색 액체로서 목적 생성물 2 (68 g) 을 수득한다. NMR 은 설정된 구조와 일치한다.
단계 2
0 ℃ 에서 에탄올 (300 mL) 중에 있는 3-아미노-피리딘-6-카르복실산 (25 g)의 교반된 현탁액을 기체상 염화 수소로 포화시킨다. 혼합물은 23 ℃ 로 가온하고 2 시간 동안 환류한다. 깨끗한 용액을 수득한다. 23 ℃ 로 냉각한 후, 혼합물은 진공에서 농축하고, 수성 NaHCO3로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 진공하에 농축하여 에틸 3-아미노-피리딘-6-카르복실레이트를 담황색 고체로서 수득한다.
단계 1 의 생성물 (40.0 g), HgCl2(25.0 g), 트리에틸아민 (27 mL) 및 에틸 3-아미노-피리딘-6-카르복실레이트 (13 g) 및 DMF (200 mL) 의 혼합물을 교반하고 30 시간동안 55 ℃ 까지 가열한다. 반응 혼합물은 23 ℃ 까지 냉각하고, 에틸 아세테이트 (500 mL) 로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과한다. 여액은 물 (2x) 로 세정하고, MgSO4로 건조하고 진공에서 농축시킨다. 잔류물은 용리액으로서 헥산중에 있는 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하므로서 목적하는 중간체 3 을 수득한다. NMR 은 목적하는 구조와 일치하였다.
단계 3
5N 염산 (100 mL) 중에 있는 단계 2의 생성물 (13 g) 의 현탁액을 23 ℃ 에서 16 시간 동안 교반한다. 혼합물은 진공에서 농축한다. 잔류물은 메탄올로 분쇄하고 백색 고체를 여과하여 목적 생성물 4 를 수득한다. NMR 및 MS 는 목적하는 구조와 일치하였다.
단계 4
단계 3 의 생성물 (0.308 g) 을 DMF (10 mL) 에 현탁시키고 4-메틸모르폴린 (0.2 mL) 을 현탁액에 첨가한다. 혼합물은 23 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시킨 후, IBCF (0.129 mL) 을 첨가한다. 1/2 시간 후, DMF (3 mL) 중에 있는 실시예 R 의 생성물 (0.416 g) 및 4-메틸모르폴린 (0.11 mL) 의 용액을 첨가한다. 혼합물은 2 시간에 걸쳐 23 ℃ 로 가온한다. 이어서, 혼합물을 여과하고 여액은 진공에서 농축한다. 잔류물은 HPLC 로 정제하여 5 를 수득한다. 마이크로 분석 자료, NMR 및 MS 는 목적하는 구조와 일치한다.
단계 5
3.5 N HCl 중에 있는 단계 4 의 생성물의 용액을 3 시간 동안 23 ℃ 에서 방치하고, 진공에서 농축한 후 잔류물은 HPLC 로 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다. 마이크로 분석 자료, NMR 및 MS 는 목적하는 생성물과 일치하였다.
C21H22BrClN6O6·2CF3CO2H·H2O 에 대한 계산치:
실시예 10
이 화합물은 단계 4 에서 실시예 R 의 생성물 대신에 실시예 G 의 생성물을 사용하였다는 것만 제외하고 실시예 9 에서 기술된 방법을 사용하여 제조된다.
C21H22Cl2N6O6·2CF3CO2H·H2O 에 대한 계산치:
실시예 11
이 화합물은 단계 4 에서 실시예 R 의 생성물 대신에 실시예 I 의 생성물을 사용하였다는 것만 제외하고 실시예 9 에서 기술된 방법을 사용하여 제조된다.
C21H22Br2N6O6·2CF3COOH·H2O 에 대한 계산치:
실시예 12
(3S)-N-[[4-(1,4,5,6-테트라히드로-5-히드록시-2-피리미디닐)아미노]-2-티에닐]카르보닐]글리실-3-(3,5-디클로로-2-히드록시페닐)-β-알라닌, 트리플루오로아세테이트 염의 제조
단계 1
농축 황산 (30 ml) 중에 있는 5-브로모-2-티오펜 카르복실산 (5.0 g) 의 용액을 -30 ℃ 까지 냉각하고 농축 황산 (30 ml) 중에 있는 70 % 질산 (7.7 ml) (d=1.40) 용액으로 적가 처리한다. 반응 혼합물은 -25 ℃ 에서 30 분간 교반하고 이어서 빙수 슬러리상에서 붓고 수분 동안 교반한다. 침전된 고체는 여과하고, 물로 재결정 한 후, 건조하여 백색 분말 (2.3 g) 을 수득한다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치 하였다.
단계 2
THF (25 ml) 중에 있는 단계 1 의 생성물 (1.7 g) 의 용액을 16 시간동안 실온에서 5 psi 수소 대기하 촉매량의 5 % Pd/C 로 처리한다. 반응 혼합물은 여과하고 농축한다. 잔류물은 에틸 아세테이트로 가열하고 여과하여 갈색 고체 (750 mg) 을 수득한다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치 하였다.
단계 3
THF (15 ml) 및 디메틸아세트아미드 (10 ml) 중에 있는 단계 2 의 생성물 (725 mg) 및 구아닐화제 G1 의 용액을 16 시간 동안 환류한다. 반응 혼합물은 농축하고 잔류물은 TFA (5 ml) 및 CH2Cl2(5 ml) 의 용액으로 처리한다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고 잔류물은 용리액으로서 물 (0.5 % TFA) 및 아세토니트릴 구배를 사용한 역상 HPLC 상에서 정제하여 담황색의 농후한 액체 (300 mg) 을 수득한다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치 하였다.
단계 4
N2하에 화염 건조된 플라스크내에 단계 3 의 생성물 (275 mg) 을 8 ml 의 디메틸아세트아미드 및 N-메틸모르폴린 (81 mg) 에 용해시킨다. 교반된 용액을 0 ℃ 까지 냉각시키고 디메틸아세트아미드 (1 ml) 중에 있는 이소부틸 클로로포르메이트의 용액으로 적가 처리한다. 반응 혼합물은 0 ℃ 에서 45 분간 교반하고 이어서 디메틸아세트아미드 (2 ml) 중에 있는 실시예 G 의 생성물 (286 mg) 및 N-메틸모르폴린 (81 mg) 의 용액으로 적가처리한다. 반응 혼합물은 실온에서 가온하고 16 시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물은 농축하고 잔류물은 단계 3 에서 기술된 바와 같은 역상 HPLC 를 사용하여 정제하므로서 농후한 무색 액체 (262 mg)을 수득한다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치 하였다.
단계 5
메탄올 (8 ml) 및 1 N 수산화 나트륨 용액 (8 m) 중에 있는 단계 4 (250 ml) 의 생성물의 용액을 16 시간동안 실온에서 교반한다. 반응은 TFA (0.7 ml) 로 켄칭시키고 농축한다. 잔류물은 단계 3 에서 기술된 바와 같은 역상 HPLC 를 사용하여 정제하므로서 백색 고체 (144 mg)을 수득한다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치 하였다.
C20H21N5O6Cl2S·1.50TFA·0.25H2O 에 대한 계산치:
실시예 13
N-[[4-[(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노]-2-티에틸]카르보닐]글리실-3-(3,5-디클로로-2-히드록시페닐)-β-알라닌, 트리플루오로아세테이트 염의 제조
실시예 12 에서 기술된 화합물의 제조에 사용된 바와 같은 유사한 반응 순서로 상기 화합물을 제조한다. 실시예 12 의 단계 3 에서 사용된 G1 대신에 실시예 C (단계 1) 에서 기술된 구아닐화제가 사용된다. 유사하게, 단계 4 에서 실시예 G 의 생성물 대신에 실시예 D 의 생성물이 사용된다.
1H-NMR 은 목적하는 구조와 일치 하였다.
C19H19N5O5Cl2S·1.50TFA·0.50H2O 에 대한 계산치:
실시예 14
(3S)-N-[[5-메틸-4-[(1,4,5,6-테트라히드로-5-히드록시-2-피리미디닐)아미노]-2-티에닐]카르보닐]글리실-3,-(3,5-디클로로-2-히드록시페닐)-β-알라닌, 트리플루오로아세테이트 염의 제조
단계 1:
(A) 는 5-메틸-2-티오펜 카르복실산 (5.2 g) 을 사용하여 실시예 13 의 단계 1 에서 기술된 바와 같이 제조된다. 생성물은 묽은 수산화 나트륨 용액으로 추출하여 정제하고, 묽은 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물은 건조 (Na2SO4) 하고 농축하여 황색 오렌지 고체 (2.2 g) 을 수득한다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 2:
(B) 는 실시예 12 의 단계 4 에서 기술된 바와 같은 커플링 조건에 따라 단계 1 의 생성물(2.2 g) 을 사용하여 제조된다. 반응물은 농축하고 잔류물은 에틸아세테이트 와 물 사이에서 분배한다. 유기 추출물은 포화 염화 나트륨 용액으로 세정하고, 건조 (Na2SO4) 하고 농축한다. 잔류물은 에틸 아세테이트로 재결정하여 탄닌 고체 (3.5 g) 을 수득한다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 3:
THF (25 ml) 중의 단계 2 의 생성물 (2.8 g) 의 용액을 출발물질이 완전히 사라진 것으로 TLC 가 표시될 때 까지, 실온에서 농축 염산 (1.0 g/2 ml) 중 염화 주석(II) 이수화물의 용액으로 적가 처리한다. 유기 용매는 제거하고 수성 부분은 중탄산 나트륨 용액으로 중화한다. 수성 부분은 CH2Cl2로 추출하고, 건조 (Na2SO4) 하고 농축하여 황색 분말 (1.1 g) 을 수득한다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 4:
DMF (15 ml) 중의 실시예 9 의 단계 1 의 생성물 (519 mg) 및 단계 3 에서 기술된 생성물 (375 mg) 의 용액에 염화 수은 (326 mg) 및 트리에틸아민 (182 mg) 을 첨가한다. 혼합물은 3 시간 동안 95-100 ℃ 에서 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트 (30 ml) 로 처리하고, 30 분간 교반하고 셀라이트의 패드를 통하여 여과한다. 여액은 농축하고 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피 (97.5 % CHCl3- 2.5 % CH3OH) 를 사용하여 정제하므로서, 담갈색 고체 (415 mg) 을 수득한다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 5:
CH2Cl2(7.5 ml) 및 TFA (7.5 ml) 중에 있는 단계 4 의 생성물 (400 mg) 의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응물은 농축하고 잔류물은 16 시간 동안 실온에서 CH3OH (10 ml) 용액 및 1N 수산화 나트륨 용액 (10 ml) 의 용액에서 교반한다. 반응 물은 TFA (0.8 ml) 로 켄칭시키고 농축한다. 잔류물은 전술한 바와 같은 역상 HPLC 를 사용하여 정제하므로서 백색 고체 (80 mg) 을 제조한다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
C21H23N5O6Cl2S·1.50TFA·0.50H2O 에 대한 계산치:
실시예 15
(3S)-N-[[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노]-5-메틸-2-티에닐]카르보닐]글리실-3-(3,5-디클로로-2-히드록시페닐)-β-알라닌, 트리플루오로아세테이트 염의 제조
상기 화합물은 실시예 C (단계 1) 에서 기술된 구아닐화제를 실시예 14 의 단계 4 에서 사용된 시약 대신에 사용하였다는 것만 제외하고 실시예 14 에서 기술된 화합물의 제조에서 사용된 바와 같은 유사한 반응 순서로 제조된다.
C20H21N5O5Cl2S·1.50TFA·0.25H2O 에 대한 계산치:
실시예 16
N-[[5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노]-2-티에닐]카르보닐]글리실-3-(3,5-디클로로-2-히드록시페닐)-β-알라닌, 트리플루오로아세테이트 염
표제 화합물은 실시예 15 에서 기술된 바와 같은 동일한 반응 순서를 이용한 2-니트로-5-티오펜-카르복실산으로 출발하여 합성된다. 구아닐화 반응에 대하여는, 실시예 17 의 단계 G 에서 기술된 조건을 수행하였다.
C19H19N5O5Cl2S·1.50TFA 에 대한 계산치:
실시예 17
N-[[5-(4,5-디히드로-1H-이미디졸-2-일)아미노]-6-메톡시-3-피리디닐]카르보닐]글리실-3-(3,5-디클로로-2-히드록시페닐)-β-알라닌, 비스(트리플루오로아세테이트)염
단계 1
6-히드록시니코틴산 (20 g) 및 무색의 발연 질산 (60 ml) (d = 1.50)의 혼합물을 3 시간동안 90-95℃로 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고 1.5 리터의 빙수 슬러리에 교반하면서 부은후 15 분후 여과시켰다. 침전물은 물로 세정 및 건조시켜 담황색 분말(9.3g)을 수득하였다.1H-NMR 는 제안된 구조와 일치하였다.
C6H4N205에 대한 분석 계산치
C, 39,14; H, 2.19; N, 15.22.
실측치: C, 39.08; H, 2.17; N, 15.19.
단계 2
단계 1 의 생성물 (5.0 g) 및 옥시염화인 (15 ml)의 혼합물을 3 시간동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 빙수 혼합물에 첨가하고 30 분간 교반시켰다. 얼음을 추가로 가하여 교반동안 혼합물을 차갑게 유지시켰다. 이 반응 혼합물을 THF-에테르 (1:2) 혼합물로 추출하고, 유기 추출물은 포화 염화나트륨 용액으로 세정, 건조 (Na2SO4) 및 농축시켰다. 잔류물은 1 : 1 에테르-헥산으로부터 재결정시켜 황색 분말 (4.0 g) 을 수득하였다.1H-NMR 는 제안된 구조와 일치하였다.
단계 3 :
단계 2 의 생성물(1.6 g)의 티오닐 클로라이드(5.0 ml) 용액을 3 시간동안 환류시켰다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고 질소의 기류하 증발시켰다. 잔류물은 진공하 건조시키고 추가의 정제없이 사용하였다. 질소하 불꽃으로 건조시킨 플라스크에서, 실시예 D의 생성물 (3.0 g)을 디메틸아세트아미드 (30 ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.3 g)에 용해시켰다. 이 용액을 빙수조에서 차갑게 하고, 산 클로라이드(상기에서 수득한)의 THF (20 ml) 용액을 적가하였다. 이 반응물을 교반 및 실온으로 따뜻하게 만든후 물 (25 ml)로 켄칭시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물은 포화 염화나트륨 용액으로 세정, 건조 (Na2SO4) 및 농축시켰다. 생성된 황색 고형물은 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 담황색 분말 (3.4 g)을 수득하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 4 :
소듐 메톡시드 (2.2 g) 의 메탄올 (30 ml) 현탁액에 O℃ 에서 단계 3 의 생성물 (4.5 g)의 메탄올(30 ml) 용액을 적가하였다. 이 반응물을 30 분간 교반시킨후 아세트산 (2.3 ml)으로 켄칭시켰다. 이 반응물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물은 건조 (Na2SO4), 농축, 및 실리카 겔 컬럼 (80% 에틸 아세테이트-20% 헥산으로 용출)상에서 정제하여 담황색 고형물 (3.5g)을 수득하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 5:
단계 4 에 기재된 생성물(1.07 g)에 에탄올 (25ml) 용액을 황으로 포이즌된 촉매량의 3% Pt/C 로 5 psi 분위기의 수소하 실온에서 4 시간동안 처리하였다. 이 반응 혼합물을 여과 및 농축시켜 추가의 정제없이 사용되는 백색 고형물 (930 mg)을 수득하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 6:
단계 5 의 생성물(330 mg), G2 (276 mg)의 DMF (10 mL)용액에 트리에틸아민 (150 mg) 및 염화수은 (258 mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 질소하 85℃ 에서 16 시간동안 가열하였다. 이 반응물을 냉각시켜, 에틸 아세테이트 (25 ml) 로 처리 및 여과시켰다. 이 여과물은 농축시키고, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 (98% CH2Cl2- 2% 메탄올로 용출) 상에서 정제시켜 백색의 고형물 (325 mg)을 수득하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 7 :
단계 6의 생성물 (114 mg), TFA (8ml) 및 메틸렌 클로라이드(8mL)의 용액을 실온에서 90 분간 교반시켰다. 이 용매는 증발시키고, 잔류물은 1 N 수산화나트륨 (8 mL) 및 메탄올 (8mL) 의 용액으로 실온에서 16 시간 처리하였다. 이 반응물을 TFA (1 mL)로 켄칭시켜 농축하였다. 잔류물은 앞서 기재된 바와 같은 역상 HPLC 를 이용하여 정제하여 백색 고형물 (76 mg)을 수득하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
C2lH22N606Cl2·2TFA 에 대한 분석 계산치
C, 41.74; H, 3.88; N, 12.70.
실측치 C, 41.47; H, 3.49; N, 12.85.
실시예 18
N-[[5-(4,5-디히드로-1H-이미디졸-2-일)아미노]-1,6-디히드로-1-메틸-옥소-3-피리디닐]카르보닐]글리실-3-(3,5-디클로로-2-히드록시페닐)-β-알라닌, (트리플루오로아세테이트)염
단계 1 :
실시예 17, 단계 1의 생성물 (12.0 g)의 메탄올 (200 ml) 현탁액을 진한 황산 (1 ml) 으로 처리하여 환류시켰다. 16 시간동안 환류후, 반응 혼합물은 균질용액이 되었으며, 실온으로 냉각시켰다. 생성물이 용액으로부터 재결정되는 시점에서 용매의 약 반을 제거시켰다. 이 혼합물을 빙수조에서 냉각, 여과 및 건조시켜 황색 분말 (16.7 g)을 수득하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 2 :
단계 1 의 생성물 (2.6 g)의 DMF (40 ml)용액을 N2하 0℃ 로 냉각시키고, 소듐 히드라이드의 광물유 (655 mg) 60% 분산액으로 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 45 분간 교반시킨후 요오도메탄 (2.8 g)일부로 처리하였다. 이 반응물을 실온에서 16 시간동안 교반한후, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 수성 부분은 여러차례 추가의 에틸 아세테이트로 추출한후 수합된 유기 추출물은 포화 염화나트륨 용액으로 세정, 건조 (Na2SO4) 및 농축시켰다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 (2% 메탄올-98% 메틸렌 클로라이드로 용출)상에서 정제시켜 황색 고형물 (1.9 g)을 수득하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 3:
단계 2 의 생성물 (2.6 g), 메탄올 (60 ml) 및 2N 수산화나트륨 용액 (60 ml) 의 용액을 실온에서 16 시간동안 교반시켰다. 이 반응을 빙초산 (6.9 ml) 으로 켄칭시킨후 농축시켰다. 잔류물은 고진공하 건조시켰다. 이어서 이 물질을 질소하 3 시간동안 티오닐 클로라이드(100 ml)과 함께 환류시켰다. 이 반응물을 냉각, 농축 및 진공하 완전히 건조시켜 황갈색 고형물 (2.2 g) 을 수득하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다. 질소하 불꽃으로 건조시킨 플라스크에서, 실시예 D 의 생성물 (3.5 g) 를 N,N-디메틸아세트아미드 (35 ml) 및 디이소프로필에틸아민 (2.9 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 산 클로라이드(1.9 g) (상기에서 수득한)의 THF (35 ml) 용액으로 처리하였다. 이 반응물을 30 분간 교반시킨후 고압하 농축시켜 용매를 제거시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, 수성부분은 추가의 에틸 아세테이트로 여러차례 추출하였다. 수합된 유기 추출물은 물로 여러차례 세정한후 포화 염화나트륨 용액으로 세정, 건조 (Na2SO4) 및 농축시켜 황색 고형물(1.3 g)을 수득하였다.1H-NMR 은 제된 구조와 일치하였다.
단계 4:
단계 3 의 생성물 (1.0 g)의 THF (10 ml) 및 DMF (10 ml) 용액을 5 psi 분위기의 수소하 실온에서 4 시간동안 촉매량의 5% Pt/C 으로 처리하였다. 반응혼합물은 여과 및 농축시켰다. 잔류물은 최소량의 THF 에 넣어 서서히 실온에서 결정화시켰다. 동량의 에틸 아세테이트를 결정화된 혼합물에 첨가하고 15 분간 분해시켰다. 이 혼합물을 냉각, 여과 및 차가운 에틸 아세테이트로 세정시켰다. 생성물은 건조시켜 백색 고형물(730 mg)을 수득하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 5 :
단계 4 의 생성물 (720 mg) 및 G2(581 mg)의 DMF (25 ml) 용액에, 트리에틸아민 (304 mg) 및 염화수은 (544 mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 질소하 85℃ 에서 1 시간동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각 및 셀라이트를 통해 여과시켰다. 이 여과물은 농축 및 실리카 겔 컬럼 (10% 메탄올-90% 클로로포름으로 용출)상에서 정제하여 백색 고형물 (375 mg)을 수득하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 6 :
상기 화합물을 실시예 14 (단계 5) 에 기재된 절차를 이용하여 단계 5 (360 mg) 에서 제조한 화합물로부터 제조하였다. 조 생성물은 앞서 개설된 바와 같은 역상 HPLC 를 이용하여 정제하여 백색 고형물 (223 mg)을 수득하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
C2lH22N606Cl2ㆍ2.5TFAㆍ0.5H20 에 대한 분석 계산치:
C, 38.11; H, 3.14; N, 10.26 Cl, 8.65.
실측치: C, 38.18; H, 3.05; N, 10.79; Cl, 9.34.
실시예 19
N-[[6-클로로-5-[(4,5,-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노]-3-피리디닐]카르보닐]-글리실-3-(3,5-디클로로-2-히드록시페닐)-β-알라닌,(트리플루오로아세테이트) 염, 모노히드레이트
단계 l :
염화주석(II)(6.3 g) 의 진한 염산 (10 ml) 용액을 제조하고, 실시예 l7 의 단계 3 의 생성물 (1.0 g)의 THF (15 ml) 용액에 적가하였다. 반응물이 실온으로 되돌아 간후 15 분간 반응물을 교반시켰다. 유기 용매는 제거하여 점착성 침전물을 수득하였다. 수성 부분은 기울여 따르고, 점착성 침전물은 에틸 아세테이트와 묽은 중탄산나트륨 용액에 배분시켰다. 수성 부분은 추가 에틸 아세테이트로 여러차례 추출한후, 수합된 유기 추출물은 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세정, 건조 (Na2SO4) 및 농축시켰다. 잔류물은 진공하 건조시켜 황갈색 분말 (375 mg)을 수득하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 2 :
단계 1 에 기재된 화합물 (365 mg) 는 실시예 l8 의 단계 5 에 개설된 방법을 이용하여 구아닐화시켰다. 조 새성물은 실리카 겔 컬럼 (2% 메탄올 -98% 클로로포름으로 용출)상에서 정제시켜 갈색의 진한 액체 (205 mg)를 수득하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 3 :
표제 화합물은 단계 2 의 생성물(200 mg)을 이용하고, 실시예 17 의 단계 7 에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물은 앞서 기술된 역상 HPLC 를 이용하여 정제하여 백색 고형물(53 mg)을 수득하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
C20Hl9N605Cl3ㆍ1.7 TFAㆍ1.0 H20 에 대한 분석 계산치.
C,37.90; H, 3.09; N, 11.33; Cl,14.34.
실측치 C,37.53; H, 2.71; N, 11.33; Cl,15.01.
실시예 20
N-[[5-[(4,5,-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노]-1,6-디히드로-6-옥소-3-피리디닐]-카르보닐]글리실-3-(3,5-디클로로-2-히드록시페닐)-β-알라닌,(트리플루오로아세테이트) 염
상기 화합물은 실시예 17, 단계 6의 생성물 (353 mg)을 6N 염산 용액(50 ml) 에서 실온에서 48 시간 용해시켜 제조하였다. 이 반응물을 농축시키고, 잔류물은 앞서 기술한 바와 같이 역상 HPLC 를 이용하여 정제하여 백색 고형물 (115 mg) 을 수득하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
C20H20N606Cl2ㆍ1.25 TFA 에 대한 분석 계산치 :
C, 41.33; H, 3.28; N, 12.85.
실측치 C, 41.57; H, 3.29; N, 12.92.
실시예 21
(3S)-N-[[1,6-디히드로-6-옥소-5-[(1,4,5,6-테트라히드로-5-히드록시-2-피리미디닐)아미노]-3-피리디닐]카르보닐]글리실-3-(3,5-디클로로-2-히드록시페닐)-β-알라닌, 트리플루오로아세테이트 염의 제조
표제 화합물의 제조에서 사용하는 출발물질은 실시예 17 (단계 1-3) 에 기재된 반응의 순서를 이용하여 합성하였다. 실시예 D의 생성물 대신에 실시예 G 의 키랄 중간체를 단계 3 에 상술된 커플링 반응에서 이용하였다.
단계 1 :
(A) 는 실시예 17의 단계 4 에 주어진 절차를 이용하여 제조하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 2 :
단계 1 의 물질 (2.7 g)의 4N 무수 HCl/디옥산 (100 ml) 용액을 N2하 72 시간동안 45℃로 따뜻하게 하였다. 이 반응물을 농축하여 건조시켜 담갈색 고형물 (2.6 g) 을 수득하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 3:
단계 2 의 생성물(1.85 g)의 에탄올 (50 ml) 용액을 5 psi 분위기 수소하 실온에서 2 시간동안 촉매량의 5% Pt/C 로 처리하였다. 반응 혼합물을 여과 및 농축시키고, 잔류물은 역상 HPLC 을 이용하여 정제하여 백색 고형물 (507 mg)을 수득하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 4:
단계 3 의 생성물 (500 mg) 및 실시예 4의 단계 1 의 생성물 (650 mg)의 DMF (15ml)용액에, 트리에틸아민 (304 mg) 및 염화수은 (408 mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 질소하 2 시간동안 100℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (30 ml)와 함께 15 분간 교반시킨후 여과시켰다. 이 여과물은 농축시키고, 잔류물은 TFA (7 ml) 및 CH2Cl2(7 ml)의 용액으로 실온에서 1 시간동안 처리하였다. 이 혼합물은 농축시키고 잔류물은 앞서 기술한 바와 같은 역상 HPLC 를 이용하여 정제하여 백색 고형물 (400 mg)을 수득하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 5 :
단계 4 의 생성물 (200 mg), 1 N 수산화나트륨 (8 ml) 및 메탄올 (8 ml) 의 용액을 실온에서 16 시간동안 교반시켰다. 이 반응은 TFA (1 ml)로 켄칭시키고 농축시켰다. 잔류물은 전술된 역상 HPLC 를 이용하여 정제하여 백색 고형물(79 mg)을 수득하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
C2lH22N607Cl2ㆍ1.5 TFA 에 대한 분석 계산치 :
C, 40.46; H, 3.32; N, 11.80.
실측치 C, 40.12; H, 3.57; N, 12.26.
실시예 22
N-[[5-(4,5-디히드로-1H-이미디졸-2-일)아미노]-2-메톡시-3-피리디닐]카르보닐]글리실-3-(3,5-디클로로-2-히드록시페닐)-β-알라닌,(트리플루오로아세테이트)염
단계 1 :
2-히드록시니코틴산 (10.Og, 71.9 mmol)의 진한 황산 (28.6 ml) 용액에, 적하하는 방식으로 발연 질산 (7.1 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 55℃ 에서 4 시간동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물은 빙수에 부었다. 생성물은 황색 결정으로 침전되었다. 침전된 고형물은 여과하여 채집하고, 물로 세정 및 공기로 건조시켜 목적하는 생성물(7.2 g, 54% 수율)을 수득하였다. NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 2 :
단계 1 의 생성물 (5.0 g, 27.2 mmol)의 옥시염화인 (13.5 g)용액을 4.5 시간동안 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물은 빙수(200 g)에 부었다. 생성된 혼합물을 30 분간 교반하고, 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트 (2/1)로 추출하였다. 유기 층은 염수로 세정, Na2SO4로 건조, 및 여과시켰다. 여과물은 농축시켜 오일을 수득하였다. 이 오일은 헥산/에테르 (4/1) 혼합물로 처리하여 목적하는 생성물을 황색의 미분말 (5.0 g, 91 %수율)로서 수득하였다. NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 3 :
단계 2 의 생성물 (3.1 g, 15.3 mmol)의 티오닐 클로라이드(8.1 ml) 용액을 4.5 시간동안 환류시켰다. 나머지 티오닐 클로라이드를 감압하 반응 혼합물로부터 제거시켜 담갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 진공하 건조시켜 황색 고형물로서 생성물 (2.7 g, 79% 수율)을 수득하였다. NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 4 :
디이소프로필에틸아민 (3.7 g, 4.9 ml)을 실시예 D 의 생성물 (5.5g, 14.8 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드 (40 ml) 및 테트라히드로푸란 (15 ml)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 -5℃ 로 냉각시켰다. 단계 3 의 생성물 (3.1 g, 14.1 mmol)의 테트라히드로푸란 (25 ml) 용액을 15 분에 걸쳐 반응물에 첨가하였다. 이 반응물을 -5℃ 에서 30 분간 교반시키고, 실온으로 따뜻하게 하였다. 3 시간후, 테트라히드로푸란을 감압하 반응 혼합물로부터 제거하였다. 반응 혼합물은 빙수에 부었다. 침전된 고형물은 여과하여 채집하고, 물로 세정 및 공기로 건조시켜 생성물을 황색 고형물 (6.2g, 85% 수율)을 수득하였다. NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 5 :
단계 4 의 생성물(4.0 g, 7.7 mmol) 및 소듐 메톡시드 (1.67 g, 30.8 mmol) 의 메탄올 (45 ml)용액을 0℃ 에서 4 시간동안 교반시켰다. 이 반응물을 아세트산으로 중화시켰다. 메탄올은 반응 혼합물로부터 제거하고, 조 혼합물은 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트-톨루엔, 6/4)로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 고형물 (2.5 g, 67% 수율) 을 수득하였다. NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 6 :
단계 5 의 생성물 (0.99 g, 1.9 mmol), 3% 탄소상 백금, 및 메탄올의 혼합물을 5 psi 하 실온에서 16 시간동안 H2가스로 처리하였다. 백금 촉매는 여과하여 제거시켰다. 메탄올은 감압하 제거하여 목적하는 생성물을 황색 고형물 (0.62 g, 70% 수율)로서 수득하였다. 이것은 추가의 정제없이 후속의 반응에서 사용하였다. NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 7 :
단계 6 의 생성물 (0.26g, 0.54 mmol), G2(0.18g, 0.59 mmol), 트리에틸아민 (0.25 g, 1.78 mmol), 염화수은(II) (0.16 g, 0.59 mmol), 및 N, N-디메틸포름아미드 (15 ml)의 혼합물을 90-5℃ 에서 16 시간동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물은 짧은 셀라이트 컬럼을 통해 에틸 아세테이트 (40 ml)로 여과시킨후, 디클로로메탄 (30 ml)로 여과시켰다. 조 혼합물은 크로마토그래피시켜 (실리카 겔, CH2Cl2-CH30H-NH40H, 95/5/0.5) 황색 고형물의 생성물(0.31 g, 76% 수율)을 수득하였다. NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 8 :
단계 7 의 생성물 (0.31 g, 0.41 mmol), 트리플루오로아세트산 ( 3.5 ml), 및 디클로로메탄 (7.Oml) 의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄은 감압하 제거하고, 조 혼합물은 메탄올 (5ml) 및 수산화나트륨 용액 (2N, 2.5 ml)으로 18 시간동안 실온에서 처리하였다. 아세트산을 첨가하여 수산화나트륨을 중화시켰다. 메탄올은 제거하여 조 혼합물을 수득하였다. 조 혼합물은 역상 HPLC 을 이용하여 정제하여 백색 고형물로 상기 화합물을 수득하였다 (0.10 g, 36% 수율).
C2lH22N606Cl2ㆍ1.3CF3COOHㆍ0.25H20 에 대한 분석 계산치:
C, 41.80; H, 3.54; N, 12.39; Cl, 10.46;
실측치: C, 42.12; H, 3.84; N, 11.87; Cl, 10.99.
실시예 23
N-[[5-(4,5,-디히드로-1 H-이미다졸-2-일)아미노]-1,2-디히드로-2-옥소-3-피리디닐]-카르보닐]글리실-3-(3,5-디클로로-2-히드록시페닐)-β-알라닌, (트리플루오로아세테이트) 염의 제조
실시예 22, 단계 7 의 생성물 (0.21 g, 0.28 mmol)의 디옥산 (4 ml) 용액은 6N HCl ( 6 ml) 으로 실온에서 72 시간동안 처리하였다. 용매는 감압하 제거하고 조 혼합물은 용리액으로서 아세토니트릴-물을 이용하여 역상 HPLC 상에서 정제하여 오프(off)-백색 고형물로서 목적하는 화합물 (0.052 g, 27% 수율)을 수득하였다.
C20H20N606Cl2ㆍ1.6CF3COOH 에 대한 분석 계산치:
C, 40.17; H, 3.14; N, 12.11;
실측치: C, 40.10; H, 3.22; N, 11.84.
실시예 24
N-[[5-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노]-1-메틸-1H-피라졸-3일]카르보닐]글리실-3-(3,5-디클로로-2-히드록시페닐)-β-알라닌,(트리플루오로아세테이트)염의 제조
표적 화합물의 합성에서 단계 1 및 2 는 문헌 (각각, Justus Liebigs. Ann. Chem, 512, 97, 1934 및 J. Heterocyclic Chem. 21, 737, 1994) 에 따라 실행하였다.
단계 3 :
단계 2 의 생성물 (0.9 g, 5.3 mmol) 및 G2(1.9 g, 5.9 mmol)의 DMF (25 ml)의 용액에, 트리에틸아민 (2.5 ml, 17.6 mmol) 및 염화수은(1.6 g, 5.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80-85℃ 에서 18 시간 가열한후, 반응 혼합물은 냉각 및 셀라이트 컬럼을 통해 여과시켰다. 잔류물은 메틸렌 클로라이드로 세정하고, 수합된 분획은 농축시켰다. 잔류물은 메틸렌-클로라이드에서 재결정시키고, 물 및 염수로 세정시켰다. 황산나트륨으로 건조시킨후, 혼합물은 여과 및 농축시켰다. 조 오렌지색 고형물(1.8 g)은 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1/1)를 이용하여 정제하여 N-Boc 보호 생성물을 오프-백색 고형물 (1.4 g)로 수득하였다.
단계 4:
단계 3 의 생성물 (2.4g, 5.5 mmol)의 에탄올 (50 ml)의 용액에, 수성 수산화리튬 (5 ml 수중의 526 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 아세트산(22 ml)를 반응물에 첨가하고, 이 혼합물을 15분간 교반시켰다. 감압하 용매를 제거시킨후, 조 혼합물은 역상 HPLC (아세토니트릴/물함유 트리플루오로아세트산)상에서 정제시켜 진한 백색 액체로서 생성물을 TFA 염으로 수득하였다. 잔류물은 염화수소 (4M 디옥산중 용액) 로 처리 및 10 분간 교반시켰다. 이 반응물을 농축시켜 용매를 제거하고 공정을 2 회 반복하여 백색의 고형물로 목적하는 생성물 (3.9 g) 을 수득하였다. 이 생성물은 추가의 정제없이 다음의 단계에서 사용하였다.
단계 5 :
단계 4 의 생성물 (0.9g, 3.7mmol)의 DMF (15ml) 의 용액에 O℃에서, N-메틸모르폴린 (605 ml, 5.5 mmol) 및 이소부틸 클로로포름에이트 (475 ml, 3.7 mmol) 을 연속적으로 첨가하였다. 5 분간 교반한 후, 단계 D 의 생성물의 DMF (10 ml)함유 N-메틸모르폴린 (605 ml, 5.5 mmol) 용액을 반응물에 주입시켰다. 이 혼합물을 0℃ 에서 1 시간동안 교반하고, 실온에서 36 시간 교반시켰다. 용매는 감압하 제거시키고, 역상 HPLC (아세토니트릴/물 함유 트리플루오로아세트산)상에서 정제하여 생성물 (525 mg)을 TFA 염으로 수득하였다.
단계 6 :
단계 5 의 생성물 (540 mg, 1 mmol)의 에탄올 (50 ml) 용액에, 수성 수산화리튬 (10ml 수중의 144 mg)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반시켰다. 아세트산 (305 ml) 을 반응물에 첨가하고, 이 혼합물을 15 분간교반시켰다. 감압하 용매를 제거시킨후, 조 혼합물은 역상 HPLC (아세토니트릴/물 함유 트리플루오로아세트산)상에서 정제하여 목적하는 생성물(486 mg, 75% 수율) 을 TFA 염으로서 수득하였다.
Cl9H2lN705Cl2.1.5CF3CO2H 에 대한 분석 계산치:
C, 39.48; H,3.39; N, 14.65.
실측치: C, 39.29, H, 3.14; N, 14.72.
NMR 및 MS 는 목적하는 구조와 일치하였다.
실시예 25
N-[[5-[(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노]-1H-피라졸-3-일]카르보닐]-글리실-3-(3,5-디클로로-2-히드록시페닐)-β-알라닌, (트리플루오로아세테이트) 염의 제조
화합물은 단계 2 의 메틸히드라진 대신에 벤질히드라진을 이용하여 실시예 24 에서와 같이 합성시켰다. 생성된 N-벤질 피라졸 화합물은 촉매수소화 조건 (5% Pd/C, 20 psi, 실온, 26 시간)을 이용하여 마지막 단계에서 탈보호시켰다. 아세트산-트리플루오로아세트산 (4/1) 을 용매로 이용하여 본 반응을 실행하였다. C18H19N705Cl2.1.75CF3CO2H.1.25H20 에 대한 분석 계산치:
C, 36.56; H, 3.32; N, 13.88.
실측치: C, 36.35; H, 2.96; N, 14.28.
NMR 및 MS 은 목적하는 구조와 일치하였다.
실시예 26
상기 화합물은 실시예 S 의 생성물을 실시예 R 의 생성물 대신에 단계 4 에서 사용하는 것만 제외하고 실시예 9 에 기재된 바와 같이 제조하였다.
C2lH22BrlN606. 2 CF3COOH.0.25 H20 에 대한 분석 계산치
C, 33.60; H, 2.76; N, 9.40
실측치: C, 34.23; H, 2.35; N, 9.72
실시예 27
본 제조에서 필요한 출발 물질은 실시예 21, 단계 1 의 절차를 이용하여 합성시켰다.
단계 1
출발물질 (1.4 g)의 에탄올 (50 ml)용액을 5 psi 압력의 수소하 실온에서 5 시간동안 촉매량의 5% Pt/C으로 처리하였다. 반응 혼합물은 여과, 농축 및 건조시켜 백색 고형물 (1.1 g) 을 수득하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 2
화합물 2 는 실시예 21 의 단계 4 에 주어진 실험 절차에 따라서 제조하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 3
화합물 2 의 에스테르기는 실시예 21 의 단계 5 에 주어진 실험 절차에 따라서 가수분해시켰다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
C22H24N607Cl2- 1.50 TFA. 0.25 H20에 대한 분석 계산치.
C, 41.08; H, 3.59; N,11.50.
실측치 : C, 41.03; H, 3.69; N,11.45.
실시예 28
이 제조에서 필요한 출발 물질은 실시예 18 단계 1 에 기재된 바와 같이 제조하였다
단계 1:
화합물 1 은 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드를 요오도메탄대신에 알킬화제로 사용하는 것만 제외하고 실시예 18 의 단계 2 에 주어진 절차에 따라 제조하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 2 :
단계 1 에 기재된 생성물 (4.6 g)의 메탄올 (50 ml)용액을 5 psi 압력의 수소하 실온에서 2 시간동안 촉매량의 5% Pt/C 으로 처리하였다. 이 반응 혼합물은 여과, 농축 및 건조시켜 점성 오일 (4.3 g)을 수득하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 3 :
단계 2 의 생성물의 일부(2.0 g)를 실시예 21 의 단계 4 에 기재된 반응 조건을 이용하여 구아닐화시켜 생성물 3 을 금색의 점성 오일(890 mg)로서 수득하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 4 :
생성물 3 의 에스테르기를 실시예 21의 단계 5 에 주어진 실험 절차를 이용하여 가수분해시켰다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 5 :
단계 4 의 생성물을 실시예 12 의 단계 4 에 주어진 절차에 따라 실시예 I 의 생성물과 커플링시켰다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 6 :
단계 5 의 생성물의 에스테르기를 실시예 21 의 단계 5 에 주어진 절차에 따라 가수분해시켰다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
C25H3lN6O9Br2.1.75TFA, 0.25 H20에 대한 분석 계산치.
C, 37.07; H, 3.63; N, 9.10.
실측치: C, 36.86; H, 3.66; N, 9.39.
실시예 29
실시예 28 의 단계 5 의 생성물을 본 절차에서 출발물질로 사용하였다.
단계 1 :
출발물질의 일부 (425 mg)를 에탄올 (10 ml) 중 포화 무수 HCl 로 실온에서 4 시간동안 처리하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 생성물은 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2 :
단계 1 의 조 생성물의 에스테르기를 실시예 21 의 단계 5 의 절차에 따라 가수분해시켰다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
C2lH22N607Br2.1.75TFA, 0.25 H20 에 대한 분석 계산치:
C, 35.27; H, 2.93; N, 10.07.
실측치: C, 35.21; H, 3.16; N, 10.27.
실시예 S
상기 화합물을 실시예 G 에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 단계 2A 에서, 3-요오도-5-브로모살리실알데히드를 3,5-디클로로살리실알데히드 대신에 사용하였다.
실시예 T
상기 화합물은 실시예 G 에 기재된 절차를 따라 제조하였다. 단계 2A 에서, 3-브로모-5-클로로살리실알데히드를 3,5-디클로로살리실알데히드 대신에 사용하였다. 마찬가지로, 단계 2B 에서, R-페닐글리시놀을 S-페닐글리시놀 대신에 사용하였다.
실시예 U
상기 화합물은 실시예 D 에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 단계 2 에서 수득한 라세미 혼합물은 후술되는 바와 같이 분해시켰다.
단계 1:
CH2Cl2(500 mL) 및 물 (380 mL)중 실시예 D 의 단계 2로부터 수득한 라세미 아미노 에스테르 히드로클로라이드(50. 0 g, 158.9 mmol)에 NaHCO3(38.2 g, 454.5 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10 분간 교반시켰으며 가스가 격렬하게 방출되었다. 벤질 클로로포름에이트 (43.4 g, 222.8 mmol)의 CH2Cl2(435 mL) 용액을 빠르게 교반하면서 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 40 분후, 반응 혼합물을 분리 깔때기에 부어 유기 용액을 채집하였다. 수성상은 CH2Cl2(170 mL) 로 세정시켰다. 수합된 유기 용액은 (MgSO4) 로 건조시키고 진공내에서 농축시켰다. 생성된 점착성 고형물은 헥산으로 분쇄시키고 여과하여 채집하였다. 황갈색 고형물은 진공내에서 건조시켜 목적하는 라세미 생성물(62.9g, 96%. 수율)을 수득하였다. 이 물질을 키랄 컬럼을 이용하여 역상 HPLC 시켜 각각 순수한 거울이성질체 A 및 B 를 수득하였다. 사용하는 컬럼은 Whelk-0 (R,R), 90:10 헵탄:에탄올 유동상을 이용하는 10 미크론 입자 크기이다. 광학적 순도는 유사한 용매 및 조건으로 분석 HPLC 이용시 〉98% 으로 측정되었다.1H NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 2A
단계 1 의 이성질체 A (57.9 g, 140.4 mmol) 의 CH2Cl2(600 mL) 용액에 캐뉼라를 통해 트리메틸실릴 요오다이드 (33.7 g, 168.5 mmol)의 CH2Cl2(125 mL) 용액을 첨가하였다. 오렌지색 용액을 실온에서 1 시간동안 교반시켰다. 메탄올 (27.3 mL, 674.1 mmol) 을 적가하고 이 용액을 15 분간 교반시켰다. 반응 용액은 진공내에서 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 잔류물은 메틸 t-부틸 에테르 (670 mL)에 용해시키고, 1 M HCl (420 mL) 및 물(1 X 230 mL, 1 X 130 mL)으로 추출하였다. 수성 추출물은 다시 MTBE (130 mL)으로 세정시켰다. 이 수성 용액에 고형물 NaHCO3(52.9 g, 630 mmol)을 소량으로 첨가하였다. 염기화된 수성 혼합물을 MTBE (1 X 1.2 L, 2 X 265 mL)으로 추출하였다. 수합된 유기 용액은 염수로 세정하고, 진공내에서 농축하여 목적하는 생성물 (28.6 g, 73% 수율)을 수득하였다.1H NMR 은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 2B
단계 1의 이성질체 B, 실시예 1 의 화합물 (38.5g, 93.4 mmol)의 CH2Cl2(380 mL) 용액에 CH2Cl2(80 mL) 중 트리메틸실릴 요오다이드 (25.0 g, 125.0 mmol)을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 이 오렌지색 용액을 실온에서 1.5 시간동안 교반시켰다. 메탄올 (20.0 mL, 500.0 mmol)을 적가하고, 이 용액을 20 분간 교반시켰다. 반응 용액은 진공내에서 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 잔류물은 디에틸 에테르 (450 mL)에 용해시키고, 1 M HCl (320 mL) 및 물 (1 X 200 mL, 1 X 100 mL)으로 추출하였다. 수성 추출물은 다시 디에틸 에테르 (100 mL)로 세정시켰다. 이 수용액에 고형물 NaHCO3(40.1 g, 478 mmol)을 소량 첨가하였다. 염기화 수성 혼합물은 디에틸 에테르 (1 X 1.0L, 2 X 200 mL)로 추출하였다. 수합된 유기 용액은 염수로 세정시키고 진공내에서 농축시켜 목적하는 생성물 (20.8 g, 80% 수율)을 수득하였다.
C11Hl3Cl2NO3에 대한 분석 계산치:
C, 47.50; H, 4.71; N, 5.04.
실측치 C, 47.11; H, 4.66; N, 4.93.
단계 2B 의 생성물을 실시예 G 의 단계 4 및 5 에 기재된 시약 및 조건을 이용하여 표적 중간체로 전환시켰다.
실시예 V
상기 화합물은 실시예 G 에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 단계 2A 에서, 5-브로모-3-요오도벤즈알데히드를 3,5-디클로로살리실알데히드 대신에 사용하였다.
실시예 30
단계 1
하기 화합물의 제조
메틸 4-메톡시-2-아미노피콜린에이트 (602mg,3.3mmol) (JACS,78, 4130,1956) 의 CH2Cl2(20ml) 교반 용액에, 벤조일이소티오시아네이트 (1ml, Aldrich)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 90분간 교반시켰다. 이 혼합물을 에테르 (20ml)로 희석시켰다. 이 혼합물을 빙수조에서 냉각시키고 고형물은 여과 및 에테르로 세정 및 건조시켜 백색의 고형물로 목적하는 화합물(828 mg, 73.27% 수율)을 수득하였다 :1H NMR : 30OMHz 는 제안된 구조와 일치하였다.
단계 2
하기 화합물의 제조
단계 1 의 생성물(750 mg,2.17 mmol)의 메탄올 (30 ml) 교반용액에, 질소분위기하 NaOMe (538 mg)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반시켰다. 이 혼합물을 빙초산 (0.575 ml)으로 켄칭시키고, 실온에서 15 분간 교반시켰다. 이 고형물을 진공하 여과, 차가운 메탄올로 세정 및 건조시켜 백색의 고형물로서 목적하는 화합물 (385 mg, 73% 수율)을 수득하였다 :1H NMR, 30OMHz 는 제안된 구조와 일치하였다.
단계 3
하기 화합물의 제조
단계 2의 생성물 (364 mg, 1.5 mmol)의 메탄올 (20 ml) 교반 용액에, 요오도메탄 (0.25 ml)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 가열하여 2 시간동안 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각 및 농축시켜 백색의 고형물로 목적하는 화합물(560 mg)을 수득하였다.1H NMR: 30OMHz 는 제안된 구조와 일치하였다.
단계 4
하기 화합물의 제조
N,N-디메틸아세트아미드 (10 ml) 중 단계 3 에서 수득한 생성물 (500 mg, 1.30 mmol) 의 교반된 용액에, 1,3-디아미노-2-히드록시프로판 (123 mg, 1.37 mmol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 90 ℃ 로 2 시간 동안 가열한다. 혼합물을 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 역상 HPLC 로 정제하여 백색 고형의 목적 화합물을 수득한다 (228 mg).
1H NMR : 300 MHz 는 제안된 구조와 일치한다.
단계 5
하기 화합물의 제조
메탄올 (3 ml) 및 THF (3 ml) 중 단계 4 에서 수득한 생성물 (200 mg) 의 교반된 용액에, 1N NaOH 용액 (3 ml) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축하여 유성 검을 수득하고, 이를 물 (2 ml) 로 취하고, 1N HCl (3 ml) 로 중화시킨다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 역상 HPLC 로 정제하여 백색 고형의 목적 화합물 (228 mg) 을 수득한다.
1H NMR : 300 MHz 는 제안된 구조와 일치한다.
단계 6
하기 화합물의 제조
N,N-디메틸아세트아미드 (5 ml) 중 단계 5 의 생성물 (151.25 mg, 0.5 mmol) 의 교반된 용액에, 4-메틸몰포린 (202 mg, 2 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (67 mg, 0.5 mmol) 및 실시예 R 의 아미노에스테르 생성물 (208.5 mg, 0.5 mmol) 을 첨가한다. 혼합물을 실온하에 5 분간 교반한다. 반응 혼합물을 1-[3-(디메틸아미노)프로필-3-에틸카르보디이미드 (96 mg, 0.5 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (10 mg) 으로 처리한다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 72 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 (1 ml) 로 켄치하고, 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 역상 HPLC 로 정제하여 백색 고형의 목적 화합물 (42 mg) 을 수득한다.1H NMR : 400 MHz 는 제안된 구조와 일치한다.
단계 7
하기 화합물의 제조
메탄올 (3 ml) 및 THF (3 ml) 중 단계 6 에서 수득한 생성물 (35 mg) 의 교반된 용액에, 1N NaOH 용액 (3 ml) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축하여 유성 검을 수득하고, 이를 물 (2 ml) 로 취하고, 1N HCl (3 ml) 로 중화시킨다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 역상 HPLC 로 정제하여 백색 고형의 목적 화합물 (22 mg) 을 수득한다.1H NMR : 400 MHz 는 제안된 구조와 일치한다.
C22H24N6O7BrCl2TFA,O5H2O 의 분석 계산치 :
실시예 31
단계 1
하기 화합물의 제조
빙초산 (10 ml) 중 실시예 30 의 단계 4 의 생성물 (900 mg) 의 교반된 용액에, 48 % HBr (10 ml) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열시켜 환류한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 역상 HPLC 로 정제하여 유성 검의 목적 화합물을 수득한다 (720 mg).1H NMR : 300 MHz 는 제안된 구조와 일치한다.
단계 2
하기 화합물의 제조
N,N-디메틸아세트아미드 (10 ml) 중 단계 1 의 생성물 (720 mg, 1.7 mmol) 의 교반된 용액에, 4-메틸몰포린 (520 mg, 5.2 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (221 mg, 1.71 mmol) 및 실시예 R 의 아미노에스테르 생성물 (710 mg, 1.71 mmol) 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1-[3-(디메틸아미노)프로필-3-에틸카르보디이미드 (211 mg, 1.7 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (10 mg) 으로 처리한다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 72 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 (1 ml) 로 켄치하고, 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 역상 HPLC 로 정제하여 백색 고형의 목적 화합물을 수득한다 (182 mg).1H NMR : 300 MHz 는 제안된 구조와 일치한다.
단계 3
하기 화합물의 제조
메탄올 (3 ml) 및 THF (3 ml) 중 단계 2 의 생성물 (100 mg) 의 교반된 용액에, 1N NaOH 용액 (3 ml) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온하에 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축하여 유성 검을 수득하고, 이를 물 (2 ml) 로 취하여 1N HCl (3 ml) 로 중화시킨다. 혼합물을 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 역상 HPLC 로 정제하여 백색 고형의 목적 화합물 (42 mg) 을 수득한다.1H NMR : 300 MHz 는 제안된 구조와 일치한다.
C21H22N6O7BrCl1.5TFA,O5H2O 의 분석 계산치 :
실시예 32
0 ℃ 에서 디메틸아세트아미드 (24 ml) 중 실시예 9 의 단계 3 의 생성물 (860 mg, 2.45 mmol) 및 실시예 T 의 생성물 (1.0 g, 2.41 mmol) 의 용액에, HOBT (358 mg, 2.64 mmol) 을, 이어서 N-메틸몰포린 (0.6 ml, 5.15 mmol) 을 첨가한다. 반응 용액을 15 분 동안 교반하고, EDC (470 mg, 2.45 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 승온시킨다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 물로 분별한다. 수용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 취합한 유기층을 (Na2SO4) 로 건조하고 농축한다. 잔류물을 역상 HPLC (90:10 물/TFA:MeCN 출발 증감, 체류 시간 22.5 분) 로 정제하여 회수된 화합물 B (480 mg) 와 함께 목적하는 쌍 생성물을 수득한다. 이 물질 (화합물 B) 를 1M NaOH 수용액 (6 ml) 로 처리하고, 3 시간 동안 교반한다. 용액을 TFA 로 pH 4 로 산성화시킨다. 혼합물을 역상 HPLC (95:5 물/TFA:MeCN 출발 증감, 체류 시간 24.5 분) 로 정제하여 목적 생성물을 수득한다 (160 mg, 2 단계에 대해 8 % 수율).
C21H22BrClN5O6+ 2.4 TFA 의 분석 계산치 :
1H NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
실시예 33
단계 1
THF (80 ml) 중 실시예 18 의 단계 2 의 물질 (5.72 g) 의 용액을 실온에서 5 psi 의 수소 분위기하에 촉매량의 5 % Pd/C 로 처리한다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 DMF (250 ml) 로 세척한다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 에테르로 처리하고, 여과한 후, 공기 건조하여 갈색 분말 (4.9 g) 을 수득하여, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용한다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 2
단계 1 의 물질 (500 mg) 을 실시예 21 의 단계 4 에 기술한 조건하에 트리스 boc 시약을 사용하여 구아닐화시켜 황금색 유리질의 목적 생성물을 수득한다 (128 mg).1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 3
단계 2 의 생성물의 에스테르기를 실시예 21 의 단계 5 에 주어진 실험 공정을 사용하여 가수분해한다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
C11H14N4O41.5 TFA 의 분석 계산치 :
단계 4
실시예 12 의 단계 4 에 기술된 방법과 동일한 방법을 사용하여 실시예 R 의 생성물을 단계 3 기재의 생성물과 커플링시켜, 목적 화합물을 제조하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 5
단계 4 의 생성물의 에스테르기를 실시예 12 의 단계 5 에 기술된 공정과 동일한 공정을 사용하여 가수분해시킨다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
C21H22N6O7BrCl.1.5TFA.0.25H2O 의 분석 계산치 :
실시예 34
실시예 33 기재의 방법을 사용하여 상기 화합물을 제조하였다. 단계 4 에서, 실시예 H 의 생성물을 실시예 R 의 생성물 대신 사용하였다.
C21H22N6O7BrCl.2.0TFA.0.5H2O 의 분석 계산치 :
실시예 35
실시예 33 기재의 방법을 사용하여 상기 화합물을 제조하였다. 단계 4 에서, 실시예 V 의 생성물을 실시예 R 의 생성물 대신 사용하였다.
C21H22N6O6Br21.75TFA 의 분석 계산치 :
실시예 36
단계 1
실시예 33 의 단계 1 의 생성물 (261 mg) 을 실시예 18 의 단계 5 의 반응 조건하에 비스-boc 시약 G2를 사용하여 구아닐화시켜, 백색 고형의 생성물을 수득한다 (207 mg). 이어서 상기 물질을 실시예 21 의 단계 5 기재의 실험 조건을 사용하여 비누화시킨다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 2
실시예 12 의 단계 4 기재와 동일한 방법을 사용하여 목적 화합물을 제조하였다. 단계 1 기재의 생성물을 실시예 1 의 생성물과 커플링한다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 3
단계 2 의 생성물의 에스테르기를 실시예 12 의 단계 5 기재와 동일한 공정을 사용하여 가수분해시킨다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
C20H20N6O6Br21.75TFA 0.25 H2O 의 분석 계산치 :
실시예 37
단계 1
2-니트로티오펜-4-카르복스알데히드 (5.0 g) 을 실온에서 물 (100 ml) 에 현탁시키고, 물 (50 ml) 에 용해된 수산화나트륨 (5.2 g) 의 용액을 한번에 첨가한다. 검은 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트 패드로 여과한다. 여과액을 1N HCl 용액으로 산성화시키고, 이어서 에틸아세테이트로 추출한다. 취합된 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축시켜 담황색 고형물 (5.0 g) 을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용한다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 2
단계 1 의 생성물 (2.5 g) 을 DMF (30 ml) 중 탄산칼륨 (2.0 g) 및 메틸요오다이드 (2.2 g) 와 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 물로 분별하고, 층을 분리한다. 수성층을 추가의 에틸아세테이트로 추출하고, 이어서 취합한 유기 추출물을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축한다. 짙은 색의 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (용출액 : 15 % 에틸아세테이트-85 % 헥산), 황색 고형물 (950 mg) 을 수득한다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 3
단계 2 에서 수득한 생성물 (2.0 g) 을 메탄올 (50 ml) 에 용해시키고, 50 psi 의 수소 분위기하에 60 ℃ 에서 32 시간 동안 촉매량의 5 % Pd/C 로 처리한다. 반응물을 냉각하고 여과한 후, 여과액을 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (용출액 : 25 % 에틸아세테이트-75 % 헥산), 담황색 고형물을 수득한다 (920 mg).1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 4
단계 3 의 생성물 (900 mg) 의 용액을 에틸아세테이트 (20 ml) 에 용해시키고, 실온에서 벤조일 이소티오시아네이트 (947 mg) 으로 한번에 처리한다. 반응물을 30 분 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 에틸아세테이트로 세척하고 공기 건조하여 담황색 고형물을 수득한다 (1.51 g).1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 5
실시예 35 의 단계 4 에서 수득한 생성물을 메탄올 (70 ml) 에 용해시키고, 실온에서 소듐메톡시드 (1.3 g) 로 나누어 처리한다. 반응물을 30 분 동안 교반하고, 이어서 빙초산 (1.4 g) 으로 켄치한다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 물로 분별한다. 수성층을 추가의 에틸아세테이트로 추출하고, 취합된 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축시켜 담황색 분말을 수득한다 (900 mg).1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 6
단계 5 의 생성물 (900 mg) 을 메탄올 (20 ml) 에 용해시키고, 메틸요오다이드 (1.4 g) 으로 처리한다. 반응물을 2 시간 동안 환류한 후, 냉각시키고 농축한다. 잔류물을 에테르로 처리하고, 여과 및 공기 건조하여 백색 고형물을 제조한다 (1.27 g).1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 7
단계 6 의 생성물 (1.2 g) 을, 1,3-디아미노-2-히드록시프로판 (469 mg) 및 DMA (20 ml) 와 함께 95 내지 100 ℃ 로 8 시간 동안 가열한다. 반응물을 냉각하고, 고진공하에 용매를 제거한다. 잔류물을 역상 HPLC (용출액 : 물 (0.5 % TFA)-아세토니트릴 증감) 로 정제하여 목적 생성물을 수득한다 (255 mg).1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 8
실시예 21 의 단계 5 기재의 조건을 사용하여, 단계 7 에서 제조한 물질을 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 9
실시예 12 의 단계 4 기재와 동일한 방법을 사용하여, 단계 8 의 생성물과 실시예 G 의 물질을 커플링하여 목적 화합물을 제조하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 10
단계 9 의 에스테르기를 실시예 12 의 단계 5 기재와 동일한 공정으로 가수분해한다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
C20H21N6O6C12S. 1.75TFA 의 분석 계산치 :
실시예 38
단계 1
아세트산 무수물 (20 ml) 를 실온에서 70 % 질산 (4 ml) 로 처리한다. 상기 용액을 - 30 ℃ 에서 아세트산 무수물 (30 ml) 중 N-메틸피롤-2-카르복실산 (5.0 g) 의 교반된 혼합물에 적가한다. 반응물을 교반하고, 30 분 동안 실온으로 승온시킨다. 반응물을 다시 - 25 ℃로 냉각시키고, 차가운 필터로 여과하고, 차가운 헥산으로 세척하고 공기 건조하여 황색 분말을 수득한다 (1.5 g).1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 2
단계 1 에서 제조한 생성물을 사용하여, 실시예 37 의 단계 2 기재의 공정을 사용하여 목적 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다 (용출액 : 40 % 에틸아세테이트-헥산).1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 3
단계 2 의 생성물 (1.0 g) 을 메탄올 (25 ml) 에 용해시키고, 실온에서 5 psi 의 수소 분위기하에 촉매량의 5 % Pd/C 로 처리한다. 반응물을 여과하고 농축시켜 진한 빨강색의 액체를 수득하고 (1.0 g), 이를 추가의 정제없이 사용하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 4
실시예 37 기재의 단계 4 내지 8 의 순서를 사용하여 단계 3 기재의 생성물을 사용하여 목적 화합물을 제조하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 5
DMA (10 ml) 중 단계 4 의 생성물 (425 mg), 2-클로로-4,6-디메톡시트리아진 (201 mg) 및 N-메틸몰포린 (263 mg) 의 용액을 질소 분위기하에 빙냉조에서 교반한다. 반응물을 실온으로 승온시키고, 3 시간 동안 교반한다. DMA (5 ml) 중 실시예 G 의 생성물 (386 mg) 및 N-메틸몰포린 (105 mg) 의 용액을 제조하고, 실온에서 반응물에 한번에 첨가한다. 반응물을 15 시간 동안 교반하고, TFA (1.5 ml) 로 켄치하고, 이어서 고진공하에 농축한다. 잔류물을 역상 HPLC (용출액 : 물 (0.5 % TFA)-아세토니트릴 증감) 로 정제하여 백색 고형물을 수득한다 (706 mg).1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 6
단계 5 의 생성물의 에스테르기를 실시예 12 의 단계 5 기재와 동일한 공정을 사용하여 가수분해한다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
C21H24N6O6Cl21.5TFA 0.5 H2O 의 분석 계산치 :
실시예 39
단계 1
3-브로모-4-메틸티오펜 (10 g), 구리 (1) 시아니드 (11.3 g) 및 HMPA (15 ml) 의 혼합물을 130 내지 140 ℃에서 18 시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (28 ml) 중 소듐 시아니드 (18.8 g) 의 교반된 용액에 붓고 1 시간 동안 교반한다. 농후한 갈색 혼합물에 물을 추가로 첨가하여 희석하고, 에테르로 추출한다. 취합된 에테르 추출물을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 하고, 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (용출액 : 90 % 헥산 - 10 % 에틸아세테이트) 으로 추출하여 담황색 액체를 수득한다 (5.2 g).1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 2
단계 1 에서 제조한 니트릴의 혼합물 (1.5 g) 및 2N 수산화나트륨 용액 (150 ml) 를 1 시간 동안 환류한다. 반응물을 냉각시키고, 2N 염산으로 pH 가 약 2 가 될 때까지 산성화시키고, 에테르로 추출한다. 취합된 에테르 추출물을 건조 (Na2SO4) 하고 농축시켜, 백색 고형물을 수득하고 (16.4 g), 이를 추가의 정제없이 사용한다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 3
단계 2 의 생성물 (16.4 g) 을 실시예 37 의 단계 2 에 기술된 바와 같이 에스테르화시키고, 실리카겔 컬럼 (용출액 : 10 % 에틸아세테이트 - 90 % 헥산) 으로 정제하여 목적 생성물을 수득한다 (13.6 g).1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 4
N-브로모숙신이미드 (6.3 g) 및 디벤조일 퍼옥시드 (100 mg) 의 사염화탄소 (25 ml) 중 혼합물을 90 분 동안 단계 3 의 생성물 (5.0 g) 및 디벤조일퍼옥시드 (100 mg) 의 사염화탄소 (25 ml) 중 환류 용액에 첨가한다. 2 시간 동안 환류한 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 여과 및 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (용출액 : 10 % 에틸아세테이트 - 90 % 헥산) 으로 정제하여 목적 화합물을 수득한다 (4.3 g).1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 5
단계 4 의 생성물 (4.2 g), 소듐아지드 (2.9 g) 및 DMF (50 ml) 의 혼합물을 질소 대기하에 55 ℃ 에서 5 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 및 에틸아세테이트로 분별한다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 에틸아세테이트로 추출한다. 취합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 건조 (Na2SO4) 및 농축하여 황금색 오일을 수득하고 (3.5 g), 이를 추가의 정제없이 사용하였다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 6
단계 5 의 생성물 (1.0 g), 1N 수산화나트륨 용액 (15 ml) 및 메탄올 (15 ml) 의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 반응물을 빙초산 (2 ml) 로 처리하고 농축한다. 잔류물을 물 및 에틸아세테이트로 분별한다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 에틸아세테이트로 추출한다. 취합한 유기 추출물을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 및 농축한다. 잔류물을 61 ℃ 에서 2 시간 동안 고진공하에 건조하여 백색 고형물을 수득한다 (860 mg).1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 7
메틸렌클로리드 (10 ml) 중 단계 6 의 생성물 (850 mg) 의 용액을 빙냉조에서 냉각하고, 옥살릴클로리드 (5 ml) 의 메틸렌클로리드 중 2N 용액으로 한번에 처리하고, 이어서 DMF 2 방울로 처리한다. 반응물을 실온으로 승온시키면서 2 시간 동안 교반한다. 용액을 농축시키고, 16 시간 동안 고진공하에 건조하여 황갈색의 고형물을 수득한다 (785 mg).1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 8
화염 건조된 질소 대기하의 플라스크에, 디이소프로필에틸아민 (1.3 ml), 실시예 G 의 생성물 (1.4 g) 및 DMA (10 ml) 의 용액을 충진한다. 용액을 빙냉조에서 냉각하고, DMA (5 ml) 중 단계 7 의 산 클로리드 (770 mg) 의 용액을 적가한다. 적가를 종료한 후, 반응물을 30 분간 교반하고, 에틸아세테이트 및 물로 분별한다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 에틸아세테이트로 추출한다. 취합된 유기 추출물을 실리카겔 컬럼 (용출액 : 50 % 에틸아세테이트 - 50 % 헥산) 으로 정제하여 백색 고형물을 수득한다 (1.0 g).1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 9
에탄올 (20 ml) 중 단계 8 의 생성물 (806 mg) 의 용액을 5 psi 의 수소 대기하에 실온에서 5 % Pt/C 의 촉매량과 21 시간 동안 가열한다. 반응물을 여과, 농축하고, 잔류물을 역상 HPLC (용출액 : 물 (0.5 % TFA) - 아세토니트릴 증감) 로 정제하여 백색 고형물을 수득한다 (480 mg).1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 10
단계 9 의 생성물 (550 mg) 을 실시예 21 의 단계 4 에 기술된 조건을 사용하여 구아닐화 및 정제하여 백색 고형물을 수득한다 (206 mg).1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 11
단계 10 의 생성물의 에스테르기를, 실시예 12 의 단계 5 에 기술된 바와 동일한 공정을 사용하여 가수분해시킨다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
C21H23N5O5C12S.1.5TFA, 0.5H2O 의 분석 계산치 :
실시예 40
단계 1
실시예 33 의 단계 3 에서 제조한 생성물 (1.0 g) 을, 실시예 38 의 단계 5 에 기술된 공정을 사용하여 글리신 에틸에스테르 히드로클로리드와 커플링시키고, 유사한 정제를 가하여 황색 고형물을 수득한다 (1.1 g).1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 2
단계 1 의 생성물 (1.0 g) 을 실시예 21 의 단계 5 에 기술된 공정을 사용하여 가수분해시켜 백색 고형물을 수득한다 (910 mg).1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 3
단계 2 의 생성물을 실시예 38 의 단계 5 에 기술된 공정을 사용하여 3-아미노-4,4,4-트리플루오로-부티르산 에틸에스테르 히드로클로리드와 커플링시킨다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 4
단계 3 의 생성물의 에스테르기를 실시예 12 의 단계 5 에 기술된 공정을 사용하여 가수분해시킨다.1H-NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
C17H20N5O6F31.5TFA 의 분석 계산치 :
실시예 41
단계 1
실시예 33 의 단계 3 의 생성물 (527 mg, 1.3 mmol) 및 CDMT (244 mg, 1.4 mmol) 을 아르곤 대기하에 DMAC (8 ml) 에 용해시킨다. 용액을 0 ℃ 로 3 시간 동안 냉각하고, NMM (0.15 ml, 1.3 mmol) 을 적가한다. 용액을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, DMAC (10 ml) 중 실시예 U 의 생성물 및 NMM (0.15 ml) 을 첨가한다. 반응물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응물을 TFA (2 ml) 로 켄치하고, 진공하에 농축시킨다. 황색 조 고형물을 역상 HPLC (용출액 90:10 H2O/TFA:CH3CN (λ=254 nm) 증감) 를 사용하여 정제한다. 생성물을 백색 고형물로서 단리한다 (725 mg, 75 % 수율).
C23H26N6O7Cl21.5TFA 의 분석 계산치 :
C23H26N6O7Cl2에 대해 계산한 H.R.M.S. M+1 569.1318. 실측치 569.1323
단계 2
단계 1 의 생성물 (725 mg, 0.98 mmol) 을 THF (5 ml)/1CH3OH) 에 용해시키고, 1 M NaOH (6.5 ml) 를 첨가한다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 이어서 1 M HCl (6.5 ml) 를 첨가한다. 진공하에 농축한 후, 황색 조 고형물을 역상 HPLC (용출액 95:5 H2O/TFA:CH3CN (λ=254 nm) 증감) 를 사용하여 정제한다. 생성물을 백색 고형물로서 단리한다 (589 mg, 79 % 수율).
C21H22N6O7Cl21.9 TFA 의 분석 계산치 :
C21H23N6O7Cl2에 대해 계산한 H.R.M.S. M+1 541.1005. 실측치 541.1000.
실시예 42
단계 1
고압 반응기 내에서, 과량의 진한 수산화암모니아수에 2-메톡시-6-클로로피리딘 카르복실산 (10 g; 0.053 mol) 을 용해시키고, 175 ℃ 로 24 시간 동안 가열하여 500 psi 의 압력을 얻는다. 용액을 감압하에 증발시켜 건조하고, 25 ℃ 에서 2N HCl 로 2 일간 처리하여 산으로 전환시킨 후, 고진공하에 60 ℃ 로 가열하면서 증발시켜 건조한다. 12 시간 후, 잔류의 물을 무수 에탄올로 공비 제거하고, 생성되는 잔류물을 메탄올로 처리하고, 감압하에 3 회 증발시킨다. 생성 잔류물을 메탄올 (250 ml) 에 용해시키고, 디옥산 (25 mol) 중 4N HCl 을 상기 용액에 첨가한 후, 2.5 일간 환류한다. 용매를 감압하에 증발시켜 제거하고, 생성되는 조 잔류물을 역상 HPLC (용출액 : H2O/CH3CN 중 0.1 % TFA 95/5 - H2O/CH3CN 중 0.1 % TFA 60/40) 로 정제한다. 목적 생성물을 메탄올에 용해시키고, 고형 중탄산나트륨으로 처리하고, 여과하고, 용매를 증발시킨다. 생성되는 고형물을 50/50 에틸아세테이트/헥산에 현탁시키고, 고형물을 여과, 회수하여 목적하는 갈색 고형물을 수득한다 (1.7 g, 20 % 수율).
단계 2
단계 1 의 화합물 (300 mg; 1.8 mmol) 을 DMF (7.1 ml) 에 용해시키고, 실시예 9 의 단계 1 의 생성물 (927 mg; 2.1 mmol) 을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (0.44 ml, 325 mg; 3.2 mmol) 및 염화수은 (326 mg; 1.2 mmol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 25 ℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하고, 이어서 60 ℃ 로 16 시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후 에틸아세테이트 (7 ml) 를 반응물에 첨가하고, 균질 용액을 셀라이트로 여과한다. 셀라이트를 97/3 에틸아세테이트/에탄올로 충분히 세척한다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성되는 적색의 조 오일을 메틸렌클로리드 (30 ml) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.77 ml) 로 처리하고, 1 시간 동안 환류한다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 갈색 오일을 수득한다. 샘플을 역상 HPLC (C18, 90/10 0.1 % TFA/H2O 증감) 로 정제하여 불순한 화합물을 수득하고, 이를 메탄올 (2 ml) 에 용해시키고, 1N NaOH (0.15 ml) 로 처리한 후, 스트리핑하여 건조하여 짙은 갈색 오일을 수득한다. 상기 오일을 역상 HPLC (C18, 99/1 0.1 % TFA/H2O/CH3CN 증감) 로 정제하여 황갈색 고형물을 수득한다 (36 mg).
단계 3
단계 2 의 화합물 (74 mg; 0.18 mmol) 을 진공 오븐에서 하룻밤 동안 건조하고, DMF (분자체용 흡착제와 보관; 1 ml) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각한다. 이어서 N-메틸피페리딘 (27 ml; 22 mg; 0.22 mmol) 을 첨가하고, 이어서 이소부틸클로로포르메이트 (47 ml; 49 mg; 0.36 mmol) 을 첨가한 후, 5 분간 교반한다. DMF 중 실시예 G 의 생성물의 용액 (0.2 ml) 을 첨가하고, 이어서 잔여의 β-아미노에스테르를 추가의 DMF (0.2 ml) 로 세척한다. 이어서 N-메틸피페리딘 (22 ml; 18 mg; 0.18 mmol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 승온시킨다. 25 ℃ 에서 12 시간 동안 교반한 후, 용매를 고진공하에 제거하여 적갈색 오일을 수득하고, 이를 역상 HPLC (C18, 80/20 0.1 % TFA/H2O/CH3CN 증감) 로 정제하여 커플링된 생성물 (22 mg) 및 피리돈 산소 원자에 혼입된 이소부틸포르밀기를 갖는 커플링 생성물 (47 mg) 을 수득한다. 이들 생성물을 취합하고, 메탄올 (2 ml) 에 용해시키고, 이에 1N 수산화나트륨 수용액 (240 ml) 을 첨가한다. 반응물을 25 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하고, 트리플루오로아세트산 (84.7 ml) 를 첨가한다. 용매를 감압하에 제거하고, 역상 HPLC (C18, 95/5 0.1 % TFA/H2O/CH3CN 증감) 로 정제하여 목적 생성물을 수득한다 (37 mg).
C21H22N6O7Cl2.2.1TFA. 0.2 H2O C 에 대한 미소분석 계산치 :
실시예 43
실시예 42 의 단계 3 에 기술된 공정에 따라, 실시예 42 의 단계 2 의 생성물과, 실시예 R 의 생성물을 반응시켜 상기 화합물을 제조한다.
C21H22N6O7ClBr.1.8TFA 에 대한 미소분석 계산치 :
실시예 44
단계 1
실시예 17 의 단계 3 의 생성물 (3.0 g; 5.77 mmol) 을 이소프로판올 (25 ml) 에 용해시키고, 이에 진한 수산화암모늄 (45 ml) 를 첨가한다. 25 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 용액을 감압하에 증발시켜 건조한다. 조 샘플을 5 psi, 25 ℃ 에서 2.5 시간 동안 5 % 탄소상 팔라듐으로 에탄올 (3 A) (50 ml) 중 Parr 셰이커에서 수소화시킨다. 샘플을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 건조한다. 화합물을 역상 크로마토그래피 (C18, 80/20 CH3CN/H2O 증감) 로 정제하여 목적 생성물 (1.5 g, 39 % 수율) 을 수득한다.
단계 2
단계 1 의 생성물 (200 mg) 을 메탄올 (2 ml) 에 용해시키고, 중탄산나트륨 (133 mg) 을 첨가한다. 용액을 25 ℃ 에서 30 분간 교반하고, 여과한 후, 생성 용액을 증발시켜 건조한다. 생성 샘플 (205 mg; 0.43 mmol) 을 DMF (1.72 ml) 에 용해시키고, 실시예 9 의 단계 1 의 생성물 (282.8 mg; 0.65 mmol) 을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (99 mg; 0.97 mmol, 0.14 ml) 을, 이어서 염화 수은 (177 mg; 0.65 mmol) 을 첨가한다. 용액을 30 분간 60 ℃ 로 가열하고, 이어서 12 시간 동안 90 ℃ 로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸아세테이트 (1.7 ml) 로 희석한 후, 셀라이트로 여과한다. 생성 여과액을 건조시켜 증발시킨다. 조 샘플을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 미반응의 출발 물질을 제거한다. 상기 물질을 50/50 TFA/CH2Cl2로 처리하여 불순한 목적 생성물을 수득한다. 이 물질을 메탄올 (2 ml) 및 1N 수산화나트륨 (2 ml) 에 용해시킨다. 25 ℃ 에서 12 시간 동안 교반한 후, 용액을 TFA (77 ml) 로 중화한 후, 이어서 감압하에 증발시켜 건조한다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (C18, 95/5 H2O/CH3CN) 로 정제하여 목적 생성물을 수득한다 (6.8 mg).
C21H23N7O6Cl2.3.3TFA 에 대한 미소분석 계산치 :
실시예 45
단계 1
3-메틸-2-티오펜카르복실산 (1.0 g, 7.0 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml) 및 탄산칼륨 (1.93 g, 14 mmol) 의 혼합물에, 요오도메탄 (1.49 g, 10.5 mmol) 을 첨가한다. 반응물을 실온에서 80 시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트 (150 ml) 로 희석하고, H2O (100 ml) 및 염수 (100 ml) 로 세척한다. 유기층을 건조하고 (Mg2SO4) 농축시켜, 담갈색 오일로서 순수한 생성물을 수득한다 (0.87 g, 81 % 수율).1H NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 2
단계 1 의 생성물 (5.0 g, 32.0 mmol), 디벤조일퍼옥시드 (0.08 g) 및 사염화탄소 (20 ml) 의 용액에, N-브로모숙신이미드 (6.3 g, 35.3 mmol), 디벤조일퍼옥시드 (0.08 g) 및 사염화탄소 (20 ml) 의 혼합물을 환류하며 30 분 동안 첨가한다. 생성 반응 혼합물을 환류하에 18 시간 동안 가열한다. 고형물을 여과하고, 사염화탄소로 세척한다 (2 ×10 ml). 여과액을 농축하여 오일 및 고형물의 혼합물을 수득한다 (8.1 g, 80 % 수율).1H NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 3
단계 2 의 생성물 (8.1 g, 34.7 mmol), 소듐아지드 (5.6 g, 87 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (25 ml) 의 혼합물을 58 ℃ 로 2.5 시간 동안 가열한다. 반응물을 에틸아세테이트 (800 ml) 로 희석하고, H2O (500 ml) 로 세척한다. 수성층을 에틸아세테이트 (100 ml) 로 추출한다. 취합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 농축하여 담갈색 오일을 수득한다 (6.0 g, 85 % 수율).1H NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 4
단계 3 의 생성물 (6.0 g, 25.9 mmol), NaOH (1 N, 50 ml) 및 MeOH (50 ml) 의 용액을 하룻밤 동안 교반한다. 반응물을 아세트산 (2.5 ml) 로 처리한다. 생성물을 에틸아세테이트 (300 ml) 로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하여 황색 오일을 수득한다. 진공하에 황색 고형물을 수득한다 (2.0 g, 42 % 수율).1H NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 5
단계 4 의 생성물 (0.5 g, 2.7 mmol), 옥살릴클로리드 (디클로로메탄 중 2 M, 2.7 ml, 5.4 mmol) 및 디클로로메탄 (20 ml) 의 혼합물을 실온하에 2.5 시간 동안 교반한다. 용매를 반응물로부터 제거하여 갈색 오일의 생성물을 수득한다 (0.51 g, 85 % 수율).1H NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 6
실시예 G 의 생성물 (0.91 g, 2.43 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.63 g, 4.86 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (20 ml) 의 용액을, 단계 5 의 생성물 (0.46 g, 2.43 mmol) 및 THF (10 ml) 의 혼합물에 0 ℃ 에서 첨가한다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 10 분간 교반하고, 실온으로 승온시킨다. 16 시간 후, 용매를 반응물로부터 진공하에 제가한다. 생성물을 에틸아세테이트 (300 ml) 로 추출한다. 유기 용액을 포화 NaHCO3용액 (100 ml), H2O (100 ml) 로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하여 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 98/2/0.2) 로 정제하여 고무질의 고형물로서 순수 생성을 수득한다 (0.7 g, 58 % 수율).1H NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 7
실온에서, 단계 6 의 생성물 (0.78 g, 1.56 mmol), 5 % Pt/C 및 EtOH 의 혼합물을 5 psi 에서 20 시간 동안 교반한다. 촉매를 여과한다. 여과액을 트리플루오로아세트산 (0.6 ml) 로 처리하고, 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 HPLC 로 정제하여 백색 고형물을 수득한다 (0.4 g, 54 % 수율).1H NMR 은 제안된 구조와 일치한다.
단계 8
단계 7 의 생성물 (0.55 g, 1.25 mmol), 실시예 9 의 단계 1 의 생성물 (0.81 g, 1.87 mmol), 트리에틸아민 (0.38 g, 3.75 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 의 혼합물에, 염화 (II) 수은 (0.51 g, 1.87 mmol) 을 실온하에 첨가한다. 반응물을 95 내지 100 ℃ 로 6 시간 동안 가열한다. 냉각된 반응물을 셀라이트 베드 (2") 로 여과하고, 에틸아세테이트로 세척한다. 여과액으로부터 용매를 진공하에 제거하여 오일을 수득한다. 이 오일을 CH2Cl2/트리플루오로아세트산 (10 ml/10 ml) 으로 희석하고, 1 시간 동안 실온에서 교반한다. 형성된 고형물을 여과하여 회수한다. 여과액을 농축하고 CH2Cl2/트리플루오로아세트산 (15 ml/15 ml) 로 1.5 시간 동안 처리한다. 용매를 감압하에 제거하여 갈색 오일을 수득한다. 이 오일을 HPLC 로 정제하여 목적 생성물 및 그의 에틸에스테르의 혼합물을 수득한다. 목적 화합물을 아세토니트릴로부터 백색 고형물로 재결정한다 (0.068 g). 이 에스테르 생성물을 NaOH/에탄올 (7.0 ml/7.0 ml) 로 18 시간 동안 처리하고, HPLC 로 정제하여 추가의 화합물을 수득한다 (0.055 g).
C21H23N5O6Cl2S 2.0 CF3COOH 에 대한 계산치 :
실시예 46
단계 1
실온에서 벤조리소티아시아네이트 (3.34 g, 21.3 mmol) 를 실시예 33 의 단계 1 의 생성물 (3.5 g, 20.8 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (45 ml) 의 용액에 첨가한다. 반응물을 2 시간 동안 교반하고, 에테르 (300 ml) 에 주입한다. 수득된 혼합물을 15 분간 교반한다. 생성물을 여과, 수집하고, 에테르로 세척하며 (2 x 40 ml), 공기 중 건조시켜, 황색 고체를 수득한다 (6.95 g, 100 % 수율).1H NMR 은 목적 구조와 일치한다.
단계 2
실온에서 소듐 메톡시드 (2.64 g, 48.9 mmol) 를 단계 1 의 생성물 (6.90 g, 20.8 ml) 및 메탄올 (200 ml) 의 현탁액에 조금씩 첨가한다. 첨가 완료 시, 반응물을 1 시간 동안 교반한다. 아세트산 (2.8 ml, 48.9 mmol) 을 반응물에 첨가한다. 수득된 혼합물을 15 분간 교반한다. 생성물을 여과, 수집하고, 메탄올로 세척하며 (2 x 30 ml), 감압 하 건조시켜, 백색 고체를 수득한다 (3.8 g, 81 % 수율).1H NMR 은 목적 구조와 일치한다.
단계 3
실온에서 단계 2 의 생성물 (1.90 g, 8.4 mmol), 메틸 요오다이드 (3.56 g, 25.1 mmol) 및 메탄올 (60 ml) 의 혼합물을 3.5 시간 동안 환류 하에 가열하여, 실온으로 냉각시킨다. 용매를 감압 하에, 반응 용액으로부터 제거하여, 황색 오일을 수득한다. 오일 잔류물을 에테르로 처리하여, 황색 고체의 깨끗한 생성물 (3.1 g, 100 % 수율) 을 수득한다.1H NMR 은 목적 구조와 일치한다.
단계 4
단계 3 의 생성물 (0.5 g, 1.36 mmol), 2-메톡시에틸아민 (0.12 ml, 1.36 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (5.0 ml) 를 2.5 시간 동안 85 ℃ 에서 가열한다. 부가적인 2-메톡시에틸아민 (0.12 ml, 1.36 mmol) 을 첨가한다. 반응물을 85 ℃ 에서 2 시간 동안 가열한다. 냉각된 반응물에서 감압 하에 N,N-디메틸아세트아미드를 제거하여, 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 역상 HPLC 로써 정제하여, 목적하는 깨끗한 생성물 (0.38 g, 76 % 수율) 을 수득한다.1H NMR 스펙트럼은 목적 구조와 일치한다.
단계 5
단계 1 의 생성물 (0.38 g, 1.42 mmol) 의 생성물, NaOH 용액 (1 N, 15 ml) 및 MeOH (15 ml) 를 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 트리플루오로아세트산 (1.2 ml) 으로 처리한다. 반응 용액에서 용매를 감압 하에 제거하여, 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 HPLC 로써 정제하여, 백색 고체의 목적 생성물 (0.55 g, 100 % 수율) 을 수득한다.1H NMR 은 목적 구조와 일치한다.
단계 6
N-메틸모르폴린 (0.1 ml, 1.42 mmol) 을 N,N-디메틸아세트아미드 (16 ml) 중의 단계 5 의 생성물 (0.54 g, 1.42 mmol) 의 용액에 첨가한다. -5 ℃에서, 이소부틸 클로로포르메이트 (0.18 g, 1.35 mmol)을 반응물에 5 분간 첨가하고, 15 분간 교반한다. 실시예 G 의 생성물 (0.396 g, 1.07 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (0.075 ml, 1.07 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (10 ml) 의 용액을 반응물에 첨가한다. 수득된 반응 용액을 실온으로 승온시켜, 16 시간 동안 교반한다. 용매를 반응 용액에서 감압 하에 제거하여, 조생성물을 수득한다. 조생성물을 HPLC 로 정제하여, 백색 고체의 목적 생성물 (0.145 g, 14 % 수율)을 수득한다.1H NMR 은 목적 구조와 일치한다.
단계 7
단계 6 의 생성물 (0.145 g, 0.20 mmol), NaOH (1N, 25 ml) 및 MeOH (25 ml) 의 용액을 16 시간 동안 교반한다. 용매를 반응 혼합물에서 감압 하에 제거하여, 조생성물을 수득한다. 조생성물을 트리플로로아세트산 (2 ml) 으로 처리하고, HPLC 로 정제하여, 백색 고체의 목적 생성물 (0.11 g, 70 % 수율)을 수득한다.
C21H24N6O7Cl2·2CF3COOH 의,
계산치 : C, 38.93; H, 3.40; N, 10.89;
실측치 : C, 39.29; H, 3.47; N, 11.15.
실시예 47
단계 1
실온에서 실시예 46 의 단계 3 의 생성물 (1.56 g, 4.22 mmol), 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민 (0.45 g, 4.40 mmol) 및 N,N-디메틸메틸아세트아미드 (15 ml) .의 혼합물을 92 내지 95 ℃에서 6.5 시간 동안 가열한 후, 냉각시킨다. 하룻밤동안 고체가 셩성된다. 생성물을 여과, 세척하고, N,N-디메틸아세트아미드 (5 ml) 및 에테르 (5 ml) 로 세척하여, 백색 고체 (0.50 g, 43 % 수율) 로서 깨끗한 생성물을 수득한다.1H NMR 은 목적 구조와 일치한다.
단계 2
단계 1 의 생성물 (0.48 g, 1.7 mmol), NaOH (1N, 10 ml) 및 MeOH (10 ml) 의 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 용매를 반응 혼합물에서 감압 하에 제거하여, 조생성물을 수득한다. 조생성물을 트리플로로아세트산 (2 ml) 으로 처리하고, HPLC 로 정제하여, 백색 고체의 목적 생성물 (0.38 g, 58 % 수율) 을 수득한다.
단계 3
0 ℃에서, N,N-디메틸아세트아미드 (1.5 ml) 중의 4-메틸 모르폴린 (0.14 g, 1.41 mmol) 의 용액을, 단계 2 의 생성물 (0.36 g, 0.94 mmol), 2-클로로-4,6-디메톡시트리아진 (0.18 g, 1.03 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (10 ml) 의 용액에 첨가한다. 수득된 밝은 오렌지색 용액을 실온에서 승온시키고, 3 시간 동안 교반한다. 실시예 G (0.350 g, 0.94 mmol) 의 생성물, 4-메틸 모르폴린 (0.93 g, 0.94 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (4 ml) 의 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 트리플루오로아세트산 (1.0 ml) 로 처리한다. 용매를 반응 용액으로부터 감압 하에 제거하여, 조 생성물을 수득한다. 조생성물을 HPLC 로 정제하여, 목적 생성물인 황색 고체 (0.35 g, 54 % 수율) 를 수득한다.
단계 4
단계 3 의 생성물 (0.33 g, 0.47 mmol), NaOH (1N, 9 ml) 및 MeOH (9 ml) 의 용액을 18 시간 동안 교반한다. 반응물을 트리플로로아세트산 (1.0 ml) 으로 처리한다. 용매를 반응 용액으로부터 감압 하에 제거하여, 조생성물을 수득한다. 조생성물을 HPLC 로 정제하여, 담황색 고체의 목적 생성물 (0.285 g, 84 % 수율)을 수득한다.
C23H26N6O6Cl2·1.25CF3COOH·1.0H2O 의,
계산치 : C, 42.90; H, 4.13; N, 11.77;
실측치 : C, 43.03; H, 4.03; N, 11.26
실시예 48
실시예 47 에 기재된 방법에 따라, 상기 화합물을 합성한다. 단계 1에서, 2,2-디메틸-1,3-디아미노프로판디아민 대신에, 에틸렌디아민을 이용한다. 단계 3 에서, 실시예 G 의 생성물 대신에, 실시예 U 의 생성물을 이용한다.
C20H20N6O6Cl2·1.25CF3COOH·0.5H2O 의,
계산치 : C, 40.77; H, 3.38; N, 12.68;
실측치 : C, 40.98; H, 3.17; N, 12.57.
실시예 X
5-브로모-3-요오도살리실알데히드의 제조
문헌 [J. Org. Chem. 1990, 55, 5287 - 5291] 에 기재된 대로 5-브로모살리실알데히드를 요오드화하여, 상기 화합물을 제조한다.
실시예 Y 및 Z
단계 1
하기의 화합물의 제조
무수 아세토니트릴 (250 ml) 중의 5-아미노니코틴산 (10.0 g, 0.072 mole), 벤조일이소티오시타네이트 (11.8 g, 0.072 mole) 및 DMAP (촉매량) 의 혼합물을, 격렬한 교반과 함께, 무수 조건 하에서 하룻밤 동안 가열, 환류시킨다 (반응식 A1). 수득된 황색 현탁액을 냉각시켜, 여과한다. 잔류물을 물 및 아세토니트릴로 차례로 세척하고, 하룻밤동안 진공건조시켜, 담황색 고체의 목적 생성물을 수득한다 (21.4 g, 98 % 수율).
MS 및1H-NMR 은 목적 구조와 일치한다.
단계 2
하기의 화합물의 제조
무수 MeOH (230 ml) 중의 단계 1 의 생성물 (11.1 g, 0.037 mole) 의 현탁액에, NaOMe (메탄올 중 25 wt % 용액, 21.1 ml, 0.092 mole)을 첨가하고, 그 때 반응물을 용액에 넣어, 오렌지-갈색 용액을 수득한다 (반응식 A1). 이 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 얼음조에서 냉각시켜, 메틸요오다이드 (3.45 ml, 0.055 mole) 을 첨가한다. 수득된 혼합물을 10 ℃에서 30 분간 교반하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 아세트산 (2 ml) 로 켄칭하고, 얼음조에서 냉각하여, 여과한다. 고체를 냉 MeOH 로 세척하고, 진공 건조하여, 베이지색 고체의 목적 생성물 (2.66 g, 37 % 수율) 을 수득한다.
MS 및1H-NMR 은 목적 구조와 일치한다.
단계 3
실시예 Y 및 Z 의 제조
무수 DMF (80 ml) 중의 1,3-디아미노-2-히드록시프로판 (11.2 g, 0.124 mole) 의 용액에, 단계 2 의 생성물 (8.7 g, 0.041 mole)을 첨가한다. 이 혼합물을 무수 조건 하에서 3 시간 동안 85 ℃ 에서 가열한다 (반응식 A1). 1 - 2 시간의 가열 후, 용액이 탁해지면서, 가열 과중 중 탁도가 증가한다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 여과한다. 고체를 아세토니트릴, 물, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 건조시켜, 베이지색 고체의 목적 생성물 (3.7 g, 38 % 수율) 을 수득한다.
MS 및1H-NMR 은 목적 구조와 일치한다.
1,3-디아미노-2-히드록시프로판 대신에, 4 동량의 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민을 치환하여, 실시예 Y 에 기재된 방법에 따라, 실시예 Z 를 합성한다.
단계 3 의 생성물을, 무수 THF (1.g 기질에 10 ml) 및 TFA (1 당량) 또는 4N HCl/디옥산 (2 당량) 의 용액에, 각기 10 ℃ 에서 1 시간 동안 교반함으로써, 각각의 TFA 또는 HCl 염으로 전환한다.
실시예 49
하기의 화합물의 제조
-20 ℃ 에서 무수 DMF (10 ml) 중 실시예 Y (0.40 g, 0.00125 mole, 반응식 A2) 의 현탁액에, 이소부틸클로로포르메이트 (0.17 g, 0.00125 mole)을 첨가한 후, N-메틸모르폴린 (0.14 g, 0.00137 mole) 을 적가한다. 이 혼합물을 아르곤 대기 하에 20 분간 -20 ℃에서 교반한 후, 부가량의 N-메틸모르폴린 (0.14 g, 0.00137 mole) 을 첨가한 후, 실시예 G 의 생성물을 첨가한다 (0.46 g, 0.00125 mole). 수득된 혼합물을 -20 ℃에서 15 분간 교반한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반한다. DMF를 진공 증류시키고, 잔류물을 역상 HPLC 로 정제하여, (동결건조시킨 후) 백색 고체의 목적 에스테르 (0.20 g, 21 % 수율)를 수득한다.
MS 및1H-NMR 은 목적 구조와 일치한다.
상기 에스테르 (0.2 g)를 실온에서 1 시간 동안 1M LiOH (2 ml) 와 함께 교반한다. pH를 트리플루오로아세트산을 이용하여 2 로 조정하고, 생성물을 역상 HPLC 로 정제하여, (동결건조시킨 후) 백색 고체의 목적 산 (0.11 g)을 수득한다.
MS 및1H NMR 은 목적 구조와 일치한다.
실시예 50
하기의 화합물의 제조
실시예 G 대신에 동량의 실시예 R을 치환하여, 실시예 49 에 기재된 방법에 따라, 상기 화합물을 제조한다 (반응식 A2).
MS 및1H NMR 은 목적 구조(들)와 일치한다. 에스테르 (0.19 g, 0.00023 mole) 을 1M LiOH (2 ml) 와 함께 1 시간 동안 실온에서 교반한다. pH 를 트리플루오로아세트산을 이용하여 2 로 조정하고, 생성물을 역상 HPLC 로 정제하여, (동결건조시킨 후) 백색 고체의 목적 산 (0.13 g, 72 % 수율)을 수득한다.
MS 및1H NMR 은 목적 구조와 일치한다.
실시예 51
하기의 화합물의 제조
단계 1
비스-N-벤질옥시카르보닐-2-히드록시-1,3-디아미노프로판의 제조
10 ℃에서 N-메틸모르폴린 (14 ml) 를 함유하는 디클로로메탄 (150 ml) 중의 2-히드록시-1,3-디아미노프로판 (5.8 g, 0.064 mol) 의 현탁액에, 벤질옥시카르보닐숙신이미드 (32 g, 0.129 mol) 을 조금씩 첨가한다 (반응식 B). 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하여, 수득된 맑은 용액을 디클로로메탄 (100 ml) 으로 희석하고, 10 % 시트르산 (2 x 50 ml) 및 물로 계속해서 세척하고, 건조시킨다 (Na2SO4). 여과에 이어, 용매를 감압 하 제거하여, 수득된 백색 고체를 디클로로메탄으로부터 결정화하여, 목적 화합물 (20.0 g, 87 %)을 수득한다.
MS 및1H NMR 은 목적 구조와 일치한다.
단계 2
비스-N-벤질옥시카르보닐-1,3-디아미노프로판-2-온의 제조
DMSO (24.0 ml) 를 함유하는 디클로로메탄 중의 단계 1 의 생성물 (21.0 g, 0.058 mole) 및 EDC (33.0 g) 의 용액에, 디클로로메탄 (50 ml) 중의 피리디늄트리플루오로아세테이트 (33.0 g) 의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하고, 10 ℃에서 교반한다. 첨가 후, 맑은 황색 용액을 수득한다. 실온에서 3 시간 동안 교반하여, 반응 혼합물로부터 백색 고체가 분리된다. 그것을 냉각, 여과하여, 고체를 냉 디클로로메탄 및 물로 세척한다. 수득된 백색 고체를 진공 하에 건조기에서 건조하여, 목적 생성물 (15.5 g, 74 % 수율)을 수득한다.1H NMR 및 MS 가 목적 구조와 일치한다.
단계 3
하기 화합물의 제조
디클로로메탄 (25 ml) 중의 단계 2 의 생성물 (2.5 g, 0.007 mol), p-톨루엔술폰산 (0.3 g, 0.0016 mol) 및 DMSO (1.0 ml) 의 혼합물을 무수 조건 하에서 가열, 환류시킨다 (반응식 B). 24 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시켜, 디클로로메탄 (25 ml) 으로 희석하고, 10 % 이탄산나트륨 및 물로 계속해서 세척하고, 건조시킨다 (Na2SO4). 여과에 이어, 용매를 감압 하 제거하여, 잔류물을 디클로로메탄/헥산으로부터 결정화하여, 목적 화합물 (2.5 g, 89 %) 을 수득한다.
1H NMR 및 MS 가 목적 구조와 일치한다.
단계 4
단계 3 의 생성물 (3.0 g, 0.0075 mol)을 에탄올 (50.0 ml) 및 에틸 아세테이트 (50.0 ml) 의 혼합물에 용해시키고, Pd/C (5 %, 1.5 g) 의 존재 하에, 50 psi 에서 실온에서 16 시간 동안 수소첨가한다 (반응식 B). 촉매를 여과, 제거하고, 에탄올 (50 ml) 중 40 % 물로 세척하여, 여과한다. 배합된 여과물과 수성 세척물을 감압 하에 농축, 건조시켜, 시럽을 수득한다. 이 물질을 DMF (10.0 ml) 중에 용해시키고, 실시예 1 의 단계 2 의 생성물 (1.0 g, 0.0047 mol)을 트리에틸아민 (0.7 ml) 및 DMAP (0.05 g) 과 함께 첨가한다. 3 시간 후, DMF를 진공 하에 증류하고, 잔류물을 물로 적정하여, 여과한다. 그것을 물, 아세토니트릴로 세척하고, 진공 하에 건조기에서 건조시켜, 분말의 실시예 5 (0.4 g, 30 %)를 수득한다. 이 물질을 단계 B 에서 더 이상 정제하지 않고 사용한다.1H NMR 및 MS 가 목적 구조와 일치한다.
실시예 52
하기의 화합물의 제조
실시예 51 의 화합물 (0.38 g, 0.0014 mol)을 건조 THF (5.0 ml) 중에 현탁하고, 트리플루오로아세트산 (0.1 ml)을 첨가하여, 10 ℃에서 무수 조건 하에 교반한다 (반응식 C). 30 분 후, THF를 감압 하에 증류시키고, 잔류물을 진공 하에 3 시간 동안 건조시킨다. 수득된 물질을 건조 DMF (4.0 ml) 중에 용해시키고, -15 ℃ 로 냉각하며, 이소부틸클로로포르메이트 (0.18 ml)를 첨가한 후, N-메틸모르폴린 (0.17 ml) 을 첨가한다. 용액을 아르곤 대기 하에 30 분간 교반한다. 혼합물에, 0 ℃ 에서 DMF (3.0 ml) 중의 실시예 R (0.51 g) 의 용액에 N-메틸모르폴린 (0.17 ml)을 첨가하여 생긴 아민 용액을 첨가한다. 수득된 혼합물을 -15 ℃에서 30 분간 교반한 후, 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 이어서, 용매를 진공 하, 증류 제거하여, 잔류물을 70 ml/분의 유속으로, 10 - 90 % 아세토니트릴/물 구배 (40분)를 이용하여 역상 HPLC 로 정제한다.
적당한 분획을 배합하고, 동결건조시켜, 보풀이 있는 백색 분말의 목적 에스테르 (0.4 g) 를 수득한다. 이 물질을 수산화리튬 (1 M, 2.0 ml) 과 함께, 실온에서 교반한다. 45 분 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하며, 트리플루오로아세트산으로 산성화하고, 상기 10 - 90 % 아세토니트릴/물 구배 (40분)를 이용하여 역상 HPLC 로 정제한다.1H NMR 및 MS 가 목적 구조와 일치한다.
실시예 53
하기의 화합물의 제조
단계 1
비스-N-벤질옥시카르보닐-2-플루오로-1,3-디아미노프로판의 제조
-50 ℃에서 디클로로메탄 (50 ml) 및 피리딘 (2.7 ml) 중 비스-N-벤질옥시카르보닐-2-히드록시-1,3-디아미노프로판 (6.0 g, 0.017 mol) 의 교반된 현탁액에, 디클로로메탄 (7.5 ml, 반응식 D) 중 DAST (2.5 ml) 의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 점차 16 시간 동안 아르곤의 대기 하에 실온으로 승온시킨다. 맑은 황색 용액을 수득한다. 용액을 냉각시키고, 얼음, 물 (100 ml) 및 디클로로메탄 950 ml) 의 혼합물에 주입한다. 유기상을 물 (2 x 50 ml) 로 세척하고, 건조시킨다 (Na2SO4). 용매를 제거한 후, 잔류물을 헥산 중 30 % EtOAc 를 이용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 정제한다. 적절한 분획을 배합하여, 농축, 건조시키며, 생성물을 디클로로메탄/헥산으로부터 결정화하여, 보풀이 있는 백색 분말의 목적 플루오로 중간체 (2.0 g) 를 수득한다.1H NMR 및 MS 가 목적 구조와 일치한다.
단계 2
EtOAc (30 ml) 및 EtOH (30 ml) 중, 단계 에서 수득된 비스-N-벤질옥시카르보닐-2-플루오로-1,3-디아미노프로판 (3.3 g, 0.0092 mol0 의 용액을 Pd/C (10 %, 2.7 g) 의 존재 하에 실온에서 16 시간 동안 50 psi 에서 수소첨가한다 (반응식 D). 여과 후, 촉매를 40 % 물 (50 ml) 을 함유하는 EtOH 와 함께 교반하고, 다시 여과한다. 여과물을 농축 건조시켜, 시럽 (0.7 g) 을 수득한다. 시럽을 DMF (8.0 ml) 에 현탁시킨다. 실시예 1 의 단계 2 로부터의 생성물 (0.7 g, 0.0033 mol), 촉매량의 DMAP (0.01 g) 을 첨가하여, 90 ℃ 에서 3 시간 동안 무수 조건 하에 가열한다. DMF 를 진공 증류시키고, 잔류물을 물 (25 ml) 중에 현탁시키며, pH 를 1 N HCl 의 첨가로써 4.5 로 조정한다. 수득된 혼합물을 냉각시킨다. 분리된 고체를 여과하고, 물, 아세토니트릴로 철저히 세척하며, 진공 하에 건조기에서 건조시켜, 갈색 분말의 목적 화합물 (0.24 g) 을 수득한다.1H NMR 및 MS 가 목적 구조와 일치한다.
실시예 54
하기의 화합물의 제조
상기 수득된 실시예 53 의 화합물 (0.22 g) 을 건조 THF (4.0 ml) 중에 현탁시킨다. 트리플루오로아세트산 (0.1 ml)을 첨가하고, 용액을 10 ℃에서 30 분간 교반하며, 감압 하에 농축시킨다. 잔류물을 진공 하에 건조기에서 건조시킨다. 수득된 물질을 건조 DMF (5 ml) 중에 현탁시킨다. 이소부틸클로로포르메이트 (0.12 ml)를 첨가한 후, N-메틸모르폴린 (0.11 ml)을 첨가한다. 용액을 아르곤 대기 하에 -15 ℃ 에서 교반한다 (반응식 E). 30 분 후, DMF (3.0 ml) 중 실시예 R 의 생성물의 용액에 N-메틸모르폴린 (0.095 ml)을 첨가하여 생긴 아민의 용액을 첨가한다. 수득된 혼합물을 -15 ℃에서 30 분간 교반하고, 실온에서 16 시간 동안 교반한다. DMF를 진공 하에 증류시키고, 잔류물을 70 ml/분의 유속으로 10 - 90 % 아세토니트릴/물을 이용하는 역상 HPLC 로써 정제한다. 적절한 분획을 배합하고, 동결건조시켜, 담황색 분말의 목적 생성물 (0.35 g) 을 수득한다.1H NMR 및 MS 가 목적 구조와 일치한다.
수득된 생성물 (0.3 g, 반응식 E)을 실온에서 1M LiOH (3.0 ml) 과 함께 교반한다. 1 시간 후, 용액을 물 (3.0 ml) 로 희석하고, 냉각시키며, 트리플루오로아세트산으로 산성화시킨다. 이어서, 수득된 혼합물을 10 - 90 % 아세토니트릴/물 (30 분 구배) 을 이용하는 역상 HPLC 로써 정제한다. 적절한 분획을 배합하고, 동결건조시켜, 백색 분말의 목적 생성물 (0.22 g) 을 수득한다.1H NMR 및 MS 가 목적 구조와 일치한다.
실시예 55
하기의 화합물의 제조
단계 1
하기 화합물의 제조
물 (6 ml) 및 무수 DMF (10 ml) 중의 1,4-디아미노-2,3-디히드록시부탄 디히드로클로라이드 (2.21 g, 0.012 mole) ["J. Carbohydrate Chemistrty, 5, (2), 183-197 (1986)" 에 기재된 대로 디메틸-L-카르트레이트로부터 합성된 것] 의 용액에, 탄산나트륨 (1.83 g, 0.017 mole)을 첨가한다. 이 혼합물에, 실시예 1 의 단계 2 의 생성물 (1.21 g, 0.006 mole)을 첨가하고, 혼합물을 85 ℃ 에서 3 시간 동안 가열한다. 얼음조에서 냉각시킨 후, DMF를 진공 증류시키고, 수득된 잔류물을 물에 현탁시킨다. pH를 5.6 으로 조정한다. 용액을 동결건조시켜, 목적 생성물 (0.907 g, 59 % 수율) 을 수득한다.
MS 는 목적 생성물과 일치한다 (M + H 267).
수득된 화합물을, 10 ℃에서 1 시간 동안 THF (10 ml) 중의 4N HCl/디옥산 (2 당량) 과 함께 교반함으로써, 그것의 HCl 염으로 전환시킨다.
단계 2
-20 ℃ 에서 무수 DMF (10 ml) 중의 단계 1 의 생성물 (0.11 g, 0.00023 mole) 의 현탁액에, 이소부틸클로로포르메이트 (0.016 g, 0.00012 mole)을 첨가한 후, N-메틸모르폴린 (0.013 g, 0.00013 mole, 반응식 F) 을 적가한다. 이 혼합물을 아르곤 대기 하에 -20 ℃ 에서 20 분간 교반한 후, 부가량의 N-메틸모르폴린 (0.013 g, 0.00013 mole)을 첨가한 후, 실시예 R 의 생성물 (0.048 g, 0.00012 mole) 을 첨가한다. 수득된 혼합물을 -20 ℃에서 15 분간 교반한다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, DMF를 진공 증류시키고, 잔류물을 역상 HPLC 로 정제하여, (동결건조 후) 백색 고체의 목적 에스테르 (0.03 g, 33 % 수율)를 수득한다.
MS (M + H 627 M + H 629) 및1H NMR 가 목적 구조와 일치한다.
1H NMR (400MHz, Cd3OD) : δ8.8 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 5.6 (m, 1H), 4.1 (m, 4H), 3.7 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 1.2 (m, 3H)
수득된 에스테르 (0.03 g, 0.000035 mole) 를 1 M LiOH (2 ml) 와 함께 교반한다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, pH를 트리플루오로아세트산을 이용하여 2 로 조정하고, 생성물을 역상 HPLC 로 정제하여, (동결건조 후) 백색 고체의 목적 화합물 (0.001 g, 3.5 % 수율) 을 수득한다.
MS (M + H 599 M + H 601) 및1H NMR 가 목적 구조와 일치한다.
1H NMR (400MHz, Cd3Od) : δ8.8 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 5.6 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 2.8 (m, 2H)
실시예 56
하기 반응식 1 의 합성 순서에 따라, 디플루오로 동종체를 제조한다.
[반응식 1]
카르보벤족시-보호된 케톤을, DAST 디에틸아미노술푸르 트리플루오라이드를 이용하여, 상응하는 디플루오로 중간체로 전환한다. 계속해서 촉매 수소첨가에 의한 카르본젠족시기 (Z) 의 제거와, 이에 수득되는 디아민과 5-아미노니코틴산 유도체의 S-메틸이소티오우레아 유도체의 커플링으로써, 니코틴산 전구체를 함유한, 상응하는 디프루오로-치환된 구아니딘을 수득한다. 이 화합물을 글리신-베타 아미노산-에스테르와 반응시킨 후, 가수분해 및 산성화로써, 최종 목적 화합물을 수득한다.
실시예 57
7-원 플루오로/히드록시 치환 구아니딘을 함유하는 화합물을, 공지된 디이소프로필-L-타르트레이트로부터 출발하여 하기 반응식에 따라 제조한다 (J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7538).
[반응식 2]
아미드화, 실릴화 및 N-데실화로써, 모노실릴화 중간체를 합성한다. 이 모노실릴 유도체의 디보란 환원으로써, 상응하는 디아민 디히드로클로라이드를 수득한다. 계속해서 유리-디아민을 S-메틸이소티오우레아 5-아미노니코틴산 유도체와 축합시킴으로써, 상응하는 7-원 구아니딘 유도체를 수득한다. 이 구아니딘을 글리신-베타-아미노산-에스테르와 반응시킨 후, 가수분해 및 산성화로써, 최종 목적 화합물을 수득한다.
실시예 58
디알킬/디올 치환 7-원 시클릭 구아니딘 화합물을, 하기 반응식에 따라 제조한다. 공지된 카르보벤족시-보호된 디아민으로부터 출발하여 (J. Med. Chem. 1996, 39, 2156), 유리-디아민 전구체와 S-메틸이소티오우레아 5-아미노니코틴산 유도체를 반응시킴으로써, 상응하는 7-원 고리 시클릭 구아니딘을 합성한다. 수득된 구아니딘-카르복실산과 글리신-베타-아미노산 에스테르를 축합한 후, 가수분해 및 산성화함으로써, 최종 목적 화합물을 수득한다.
[반응식 3]
실시예 59
하기 반응식에 나와 있는 바와 같이, 시클릭 케탈 전구체를 산 촉매작용의 분리로써, 디히드록시 화합물을 제조한다.
[반응식 4]
실시예 60
반응식 F 에 나와 있는 바와 같이, D 또는 메조-타르트레이트로부터 출발하여, 7-원 디올 치환된 시클릭 구아니딘을 함유하는 화합물을 제조한다.
본 발명의 화합물의 활성은 하기 검정법으로 시험한다. 검정법에서의 시험 결과가 표 1 에 나와 있다.
비트로넥틴 점착 검정법
물질
인간 비트로넥틴 수용체 (αvβ3) 를 인간 태반으로부터 [Pytela 등, Methods in Enzymology, 144:475-489 (1987)] 에 이전 기재된 대로 정제한다. 인간 비트로넥틴을 새 냉동된 플라즈마에서 [Yatohgo 등, Cell Structure and Function, 13:281-292(1988)] 에 이전 기재된 대로 정제한다. Pierce Chemical Company (Rockford, IL) 사의 NHS-비오틴 [Charo 등, J. Biol. Chem., 266(3):1415-1421(1991)] 을 이전 기재된 대로 커플링함으로써, 비오티닐화된 인간 비트로넥틴을 제조한다. 검정 버퍼, OPD 기질 정제 및 RIA 급 BSA를, Sigma (St. Louis, MO) 사로부터 구입한다. 안티-비오틴 항체를 Calbiochem (La Jolla, CA) 사로부터 구입한다. 린브로 마이크로티터 플레이트를 Flow Labs (McLean, VA) 사로부터 구입한다. ADP 시약을 Sigma (St. Louis, MO) 사로부터 구입한다.
방법
고체상 수용체 검정법
이 검정법은 본질적으로 이전에 보고된 [Niiya 등, Blood, 70:475-483(1987)] 것과 동일하다. 정제된 인간 비트로넥틴 수용체 (αvβ3) 를 원액에서 1.0 mM Ca++, Mg++및 Mn++, pH 7.4 (TBS+++)를 함유하는 트리스-완충 염수 중 1.0 ㎍/ml 로 희석한다. 희석된 수용체를 즉시 린브로 마이크로티터 플레이트에 100 ㎕/웰 (100 ng 수용체/웰)로 옮긴다. 플레이트를 봉하고, 하룻밤 동안 4 ℃에서 인큐베이션하여, 수용체가 웰과 결착하도록 한다. 모든 나머지 단계들은 실온에서 이루어진다. 검정 플레이트를 비우고, 200 ㎕ 의 TBS+++중 1 % RIA 급 BSA(TBS+++/BSA)을 첨가하여, 노출된 플라스틱 표면을 막는다. 2 시간 동안의 인큐베이션 후, 검정 플레이트를 96 개 웰 플레이트 세척제를 이용하여, TBS+++와 함께 세척한다. 시험 화합물과 대조군을, 2 mM 의 원액 농도에서 출발하고, 희석제로서 TBS+++/BSA 중 2 nM 비오티닐화 비트로넥틴을 이용하여, 지수 계열로 희석한다. 시험 (또는 대조군) 리간드로 라벨링된 리간드의 이 예혼합과, 이에 이은 50 ㎕ 부의 검정 플레이트로의 전달을 CETUS 프로페트 로봇으로 수행하고; 라벨링된 리간드의 최종 농도는 1 nM 이며, 시험 화합물의 최고 농도는 1.0 X 10-4M 이다. 컴패티션(competition)이 2 시간 동안 일어나고, 그 후 모든 웰을 전처럼 플레이트 세척제로 세척한다. 친화성 정제된 양고추냉이 퍼옥시다제 라벨링된 염소 안티-비오틴 항체를 TBS+++/BSA 중 1:3000 으로 희석하고, 125 ㎕를 각 웰에 첨가한다. 30 분 후, 플레이트를 세척하고, 100 mM/l 시트레이트 버퍼, pH 5.0 중 OPD/H2O2기질과 함께 인큐베이션한다. 플레이트를 450 nm 의 파장에서 마이크로티터 플레이트 리더로 읽은 후, 최대 결착 대조군 웰이 약 1.0 의 흡광도에 달할 때, 최종 A450를 분석을 위해 기록해둔다. EXCEL J 스프레드시트 프로그램을 이용하기 위해 쓰여진 마크로를 이용하여, 위 데이터를 분석한다. 평균값, 표준편차 및 % CV를 이중 농도에 대해 결정한다. 평균 A450값은 최대-결착 대조군 (컴패티터 무첨가) (B-MAX)의 평균값으로 정상화한다. 정상화된 값을 4 개의 패러미터 커브용 연산방식 [Rodbard 등, Int. Atomic Energy Agency, Vienna, pp 469 (1977)] 에 적용하고, 세미-로그 눈금에 점을 찍어, 계산된 농도는, 비오티닐화된 비트로넥틴의 최대 결착의 50 % 억제율 (IC50) 에 해당하고, 해당하는 R2은 시험된 최대 농도에서 50 % 초과의 억제율을 나타내는 화합물들에 대해 기록되며; 그렇지 않을 경우, IC50는 시험된 최대 농도 초과인 것으로 기록된다. 강력한 αvβ3길항자인 β-[[2-[[5-[(아미노이미노메틸)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-1-옥소에틸]아미노]-3-피리딘프로파노산 [USSN 08/375,338 실시예 1] 가 각 플레이트에 양성 대조군으로 포함된다.
정제된 IIb/IIIa 수용체 검정법
물질
인간 피브리노겐 수용체 (αvβ3) 를 오래된 혈소판으로부터 정제한다 (Pytela, R., Pierschbacher, M.D., Argraves, S., Suzuki, S., 및 Rouslahti, E. "Arginine-Glycine-Aspartic acid adhesion receptors", Methods in Enzymology 144 (1987) : 475-489). 인간 비트로넥틴을 새 냉동된 플라즈마에서 [Yatohgo, T., Izumi, M., Kashiwagi, H., 및 Hayashi, M., "Novel purification of vitronectin form human plasma by heparin affinity chromatography," Cell Structure and Function, 13 (1988) : 281-292] 에 이전 기재된 대로 정제한다. Pierce Chemical Company (Rockford, IL) 사의 NHS-비오틴을 [Charo 등, J. Biol. Chem., 266(3) (1991) : 1415-1421] 에 이전 기재된 대로 커플링함으로써, 비오티닐화된 인간 비트로넥틴을 제조한다. 검정 버퍼, OPD 기질 정제 및 RIA 급 BSA를, Sigma (St. Louis, MO) 사로부터 구입한다. 안티-비오틴 항체를 Calbiochem (La Jolla, CA) 사로부터 구입한다. 린브로 마이크로티터 플레이트를 Flow Labs (McLean, VA) 사로부터 구입한다. ADP 시약을 Sigma (St. Louis, MO) 사로부터 구입한다.
방법
고체상 수용체 검정법
이 검정법은 본질적으로 [Niiya, K., Hodson, E., Bader, R., Byers-Ward, V. Koziol, J.A., Plow, E.F. 및 Ruggeri, Z.M., "Increased surface expression of the membrane glycoprotein IIb/IIIa complex induced in platelet activation : Relationships to the binding of fibrinogen and platelet aggregation", Blood 70 (1987) : 475 - 483] 에 보고된 것과 동일하다. 정제된 인간 피브로노겐 수용체 (αvβ3) 를 원액에서 1.0 mM Ca++, Mg++및 Mn++, pH 7.4 (TBS+++)를 함유하는 트리스-완충 염수 중 1.0 ㎍/ml 로 희석한다. 희석된 수용체를 즉시 린브로 마이크로티터 플레이트에 100 ㎕/웰 (100 ng 수용체/웰)로 옮긴다. 플레이트를 봉하고, 하룻밤 동안 4 ℃에서 인큐베이션하여, 수용체가 웰과 결착하도록 한다. 모든 나머지 단계들은 실온에서 이루어진다. 검정 플레이트를 비우고, 200 ㎕ 의 TBS+++중 1 % RIA 급 BSA (TBS+++/BSA)을 첨가하여, 노출된 플라스틱 표면을 막는다. 2 시간 동안의 인큐베이션 후, 검정 플레이트를 96 개 웰 플레이트 세척제를 이용하여, TBS+++와 함께 세척한다. 시험 화합물과 대조군을, 2 mM 의 원액 농도에서 출발하고, 희석제로서 TBS+++/BSA중 2 nM 비오티닐화 비트로넥틴을 이용하여, 지수 계열로 희석한다. 시험 (또는 대조군) 리간드로 라벨링된 리간드의 이 예혼합과, 이에 이은 50 ㎕ 앨리코트의 검정 플레이트로의 전달을 CETUS 프로페트 로봇으로 수행하고; 라벨링된 리간드의 최종 농도는 1 nM 이며, 시험 화합물의 최고 농도는 1.0 X 10-4M 이다. 컴패티션(competition)이 2 시간 동안 일어나고, 그 후 모든 웰을 전처럼 플레이트 세척제로 세척한다. 친화성 정제된 양고추냉이 퍼옥시다제 라벨링된 염소 안티-비오틴 항체를 TBS+++/BSA 중 1:3000 으로 희석하고, 125 ㎕를 각 웰에 첨가한다. 30 분 후, 플레이트를 세척하고, 100 mM/l 시트레이트 버퍼, pH 5.0 중 ODD/H2O2기질과 함께 인큐베이션한다. 플레이트를 450 nm 의 파장에서 마이크로티터 플레이트 리더로 읽은 후, 최대 결착 대조군 웰이 약 1.0 의 흡광도에 달할 때, 최종 A450를 분석을 위해 기록해둔다. EXCEL J 스프레드시트 프로그램을 이용하기 위해 쓰여진 마크로를 이용하여, 위 데이터를 분석한다. 평균값, 표준편차 및 % CV를 이중 농도에 대해 결정한다. 평균 A450값은 최대-결착 대조군 (컴패티터 무첨가) (B-MAX)의 평균값으로 정상화한다. 정상화된 값을 4 개의 패러미터 커브용 연산방식 [Robard 등, Int. Atomic Energy Agency, Vienna, pp 469 (1977)] 에 적용하고, 세미-로그 눈금에 점을 찍어, 계산된 농도는, 비오티닐화된 비트로넥틴의 최대 결착의 50 % 억제율 (IC50) 에 해당하고, 해당하는 R2은 시험된 최대 농도에서 50 % 초과의 억제율을 나타내는 화합물들에 대해 기록되며; 그렇지 않을 경우, IC50는 시험된 최대 농도 초과인 것으로 기록된다. 강력한 αvβ3길항자인 (IC50이 범위 3 - 10 nM 내임) β-[[2-[[5-[(아미노이미노메틸)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-1-옥소에틸]아미노]-3-피리딘프로파노산 [USSN 08/375,338 실시예 1] 가 각 플레이트에 양성 대조군으로 포함된다.
인간의 혈소판이 풍부한 플라즈마 검정법
많은 지원자들 중 건강한 아스피린 없는 기증자를 선별한다. 혈소판이 풍분한 플라즈마를 걷어, 계속해서 ADP 유도된 혈소판 집합 검정법을 [Zucker, M.B., "Platelet Aggregation Measureed by the Photometric Method", Methods in Enzymology 169(1989) : 117 - 133] 에 기재된 대로 수행한다. 나비를 이용하는 표준 정맥천자 기술은 45 ml 의 전체 혈액을 5 ml 의 3.8 % 트리소듐 시트레이트를 함유하는 60 ml 의 시린지에 들어가도록 한다. 시린지에서 철저히 혼합한 후, 항-응고된 전체 혈액을 50 ml 의 원뿔형 폴리에틸렌 튜브에 옮긴다. 혈액을 실온에서 12 분간 200xg에서 원심분리하여, 무-혈소판 셀을 침전시킨다. 혈소판이 풍부한 플라즈마를 폴리에틸렌 튜브로 제거하여, 사용될 때까지 실온에서 저장한다. 혈소판이 적은 플라스마를 잔존 혈액을 2000xg에서 15분간 2차 원심분리로써 수득한다. 혈소판 계수는 통상 마이크로리터 당, 300,000 내지 500,000 이다. 혈소판이 풍부한 플라즈마 (0.45 ml)를 실리콘화 쿠벳(cuvette)에 나누어 넣어, 예-희석된 시험 화합물 50 ㎕를 첨가하기 전에, 37 ℃ 에서 1분간 (1100 rpm) 교반한다. 1 분간 혼합한 후, 50 ㎕ 의 200 uM ADP를 첨가함으로써 응집이 시작된다. 응집을 Payton 이중 채널 응집측정기 (Payton Scientific, Buffalo, NY) 로 3분간 기록한다. 일련의 시험 화합물 희석물들에 대한 최대 반응 (염수 대조군)의 억제율 (%)을 이용하여, 투여량 반응 곡선을 결정한다. 모든 화합물을 이중으로 시험하고, 반-최대 억제율 (IC50) 의 농도를 시험된 최대 농도에서 50 % 이상의 억제율을 나타내는 화합물들에 대한 투여량 반응 곡선의 그래프에서 계산하며; 그렇지 않을 경우, IC50은 시험된 최대 농도 초과인 것으로 기록한다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [상기 식에서,
    는 O, N 또는 S 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는 임의 불포화된, 5 - 8 원의 모노시클릭 복소환 고리이고, 식 중 X1은 CH, CH2, N, NH, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A 는
    (식 중, Y1은 N-R2, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 H; 알킬; 아릴; 히드록시; 알콕시; 시아노; 니트로; 아미노; 알케닐; 아미도; 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 알콕시카르보닐; 아릴옥시카르보닐; 할로알킬카르보닐; 할로알콕시카르보닐; 알킬티오카르보닐; 아릴티오카르보닐; 아실옥시메톡시카르보닐; 저급 알킬, 할로겐, 히드록실, 할로알킬, 시아노, 니트로, 카르복실, 아미노, 알콕시, 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 알킬, 또는 하나 이상의 할로겐, 할로알킬, 저급 알킬, 알콕시, 시아노, 알킬술포닐, 알킬티오, 니트로, 카르복실, 아미노, 히드록실, 술폰산, 술폰아미드, 아릴, 융합 아릴, 모노시클릭 복소환 또는 융합 모노시클릭 복소환으로 임의 치환된 아릴; 할로겐, 할로알킬, 히드록시, 저급 알킬, 알콕시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 시아노, 니트로, 알킬티오, 알킬술포닐, 술폰산, 술폰아미드, 카르복실 유도체, 아미노, 알릴, 융합 아릴, 모노시클릭 복소환 및 융합 모노시클릭 복소환으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 아릴; 모노시클릭 복소환; 및 할로겐, 할로알킬, 저급 알킬, 알콕시, 아미노, 니트로, 히드록시, 카르복실 유도체, 시아노, 알킬티오, 알킬술포닐, 술폰산, 술폰아미드, 아릴 또는 융합 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 모노시클릭 복소환이거나;
    R7과 합쳐진 R2는 저급 알킬, 티오알킬, 알킬아미노, 히드록시, 케토, 알콕시, 할로, 페닐, 아미노, 카르복실 또는 카르복실 에스테르, 스피로디옥소란 또는 융합 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 복소환을 포함하는 4 - 12 원의 이질소 (dinitrogen) 를 형성하거나;
    R7과 합쳐진 R2는 O, N 및 S 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 임의 불포화된 4 - 12 원의 복소환을 형성하거나;
    R7과 합쳐진 R2는 저급 알킬, 페닐, 알콕시 및 히드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 5 - 9 원의 헤테로방향족 고리를 형성하거나;
    R7과 합쳐진 R2는 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합된 5 원의 헤테로방향족 고리를 형성하고;
    (R2와 합쳐지지 않은) R7및, R8은 독립적으로 H; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아르알킬; 아미노; 알킬아미노; 히드록시; 알콕시; 아릴아미노; 아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐; 알콕시카르보닐; 아릴옥시; 아릴옥시카르보닐; 할로알킬카르보닐; 할로알콕시카르보닐; 알킬티오카르보닐; 아릴티오카르보닐; 아실옥시메톡시카르보닐; 시클로알킬; 비시클로알킬; 아릴; 아실; 벤조일; 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 할로알킬, 시아노, 니트로, 카르복실 유도체, 아미노, 알콕시, 티오, 알킬티오, 술포닐, 아릴, 아르알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 알킬, 할로겐, 할로알킬, 저급 알킬, 알콕시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복실 유도체, 아릴옥시, 아미도, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리플루오로알콕시, 트리플루오로메틸, 술포닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 술폰산, 술폰아미드, 아릴, 융합 아릴, 모노시클릭 복소환, 융합 모노시클릭 복소환으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 아릴; 할로겐, 할로알킬, 저급 알킬, 알콕시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복실 유도체, 아릴옥시, 아미도, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리플루오로알콕시, 트리플루오로메틸술포닐, 알킬술포닐, 술폰산, 술폰아미드, 아릴, 융합 아릴, 모노시클릭 복소환, 또는 융합 모노시클릭 복소환으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 아릴; 모노시클릭 복소환; 할로겐, 할로알킬, 저급 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 니트로, 히드록시, 카르복실 유도체, 시아노, 알킬티오, 알킬술포닐, 아릴, 융합 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 모노시클릭 복소환; 모노시클릭 및 비시클릭 헤테로시클릭알킬; -SO2R10(식 중, R10은 모두가 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 아실아미노, 트리플루오로알킬, 아미도, 알킬아미노술포닐, 알킬술포닐, 아킬술포닐아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로알콕시, 트리플루오로메틸술포닐, 아릴, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 및 모노시클릭 복소환으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된, 알킬, 아릴 및 모노시클릭 복소환으로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및(식 중, R10은 상기 정의된 바와 같음) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    합쳐진 NR7및 R8은 저급 알킬, 카르복실 유도체, 아릴 또는 히드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 포함하는 4 - 12 원의 일질소 (mononitrogen) 를 형성하고, 그 고리는 선택적으로 O, N 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하며;
    R5는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 벤질 및 페네틸로부터 선택됨);
    이거나,
    A 는
    (식 중, Y2는 알킬; 시클로알킬; 비시클로알킬; 아릴; 모노시클릭 복소환; 할로, 할로알킬, 알킬, 니트로, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴 또는 융합 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있는 아릴로 임의 치환된 알킬; 할로, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 융합 아릴, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 알킬로부터 임의 치환된 아릴; 알키닐; 알케닐; -S-R9및 O-R9(식 중, R9는 H; 알킬; 아르알킬; 아릴; 알케닐; 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택됨) 이거나; R7과 합쳐진 R9는 저급 알킬, 히드록시, 케토, 페닐, 카르복실 또는 카르복실 에스테르, 및 융합 페닐로 임의 치환된 복소환 고리를 포함하는 4 - 12 원의 일질소 및 일황 (monosulfur) 또는 일산소 (monooxygen) 를 형성하거나; R7과 합쳐진 R9은 티아졸; 옥사졸; 벤족사졸; 또는 벤조티아졸이고;
    R5및 R7은 상기 정의된 바와 같으며; 또는
    R7과 합쳐진 Y2(Y2가 탄소인 경우) 는 알킬, 아릴, 케토 또는 히드록시로 임의 치환된 고리를 포함하는 4 - 12 원의 일질소 또는 이질소를 형성함);
    이거나,
    A 는
    (식 중, 합쳐진 R2및 R7은 저급 알킬, 히드록시, 알콕시, 케토, 페닐 또는 카르복실 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 복소환을 포함하는 5 - 8 원의 이질소를 형성하고; R8은 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 할로알킬카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬티오카르보닐, 아릴티오카르보닐 또는 아실옥시메톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 상기 정의된 바와 같으며; 또는
    합쳐진 R2및 R7은 헤테로방향족 고리, 예컨대 이미다졸 또는 피리미돈을 형성함);
    이거나,
    A 는
    (식 중, 합쳐진 R2및 R7은 히드록시, 케토, 페닐 또는 알킬로 임의 치환된 복소환을 포함하는 5 - 8 원의 이질소를 형성하고;
    R8은 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 할로알킬카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬티오카르보닐, 아릴티오카르보닐 및 아실옥시메톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택됨) 이고;
    Z1은 H; 알킬; 히드록시; 알콕시; 아릴옥시; 할로겐; 할로알킬; 할로알콕시; 니트로; 아미노; 알킬아미노; 아실아미노; 디알킬아미노; 시아노; 알킬티오; 알킬술포닐; 카르복실 유도체; 트리할로아세트아미드; 아세트아미드; 아실; 아릴; 융합 아릴; 시클로알킬; 티오; 모노시클릭 복소환; 융합 모노시클릭 복소환; 및 A (A 는 상기 정의된 바와 같음) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체이고;
    V 는 -N-(R6)- (식 중, R6는 H; 저급 알킬; 시클로알킬; 아르알킬; 아릴; 및 모노시클릭 복소환으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; Y 와 합쳐진 R6가 고리를 포함하는 4 - 12 원의 일질소를 형성함) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y, Y3, Z 및 Z3은 독립적으로 수소; 알킬; 아릴; 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 합쳐진 Y 및 Z 는 시클로알킬을 형성하거나; 합쳐진 Y3및 Z3가 시클로알킬을 형성하고;
    n 은 정수 1, 2 또는 3 이고;
    t 는 정수 0, 1 또는 2 이고;
    p 는 정수 0, 1, 2 또는 3 이고;
    R 은 X-R3(식 중, X 는 O, S 및 NR4로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3및 R4는 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 할로알킬; 아릴; 아르알킬; 슈거; 스테로이드; 폴리알킬에테르; 알킬아미도; 알킬 N,N-디알킬아미도; 피발로일옥시메틸; 및 유리산의 경우, 그것의 모든 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 카르복실 유도체; 할로알킬; 시클로알킬; 모노시클릭 복소환; 알킬, 할로겐, 할로알킬. 시아노, 히드록시, 아릴, 융합 아릴, 니트로, 알콕시, 아릴옥시, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 술폰아미드, 티오, 알킬티오, 카르복실 유도체, 아미노, 아미도로 임의 치환된 모노시클릭 복소환;
    할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, 카르복실 유도체, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 아릴, 융합 아릴, 모노시클릭 복소환으로 모두 임의 치환된, 하나 이상의 할로, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 알키닐, 알케닐, 알킬, 아릴티오, 알킬술폭시드, 알킬술포닐, 아릴술폭시드, 아릴술포닐, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬술폰아미드, 아릴술폰아미드, 아실아미드, 카르복실 유도체, 술폰아미드, 술폰산, 포스폰산 유도체, 포스핀산 유도체, 아릴, 아릴티오, 아릴술폭시드 또는 아릴술폰으로 임의 치환된 알킬; 및 할로, 할로알킬, 니트로, 히드록시, 알콕시, 융합 아릴, 또는 알킬로 임의 치환될 수 있는, 모노시클릭 헤테로시클릭 술폰, 융합 모노시클릭 복소환, 모노시클릭 헤테로시클릭티오 및 모노시클릭 헤테로시클릭술폭시드;
    알킬카르보닐, 할로알킬카르보닐 및 아릴카르보닐;
    할로, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 알킬티오, 할로알킬티오, 티오, 히드록시, 시아노, 니트로, 아실옥시, 카르복실 유도체, 카르복시알콕시로 하나 이상의 위치에 임의 치환된 아릴; 아미도, 아실아미노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리플루오로알콕시, 트리플루오로메틸술포닐, 알킬술포닐, 술폰산, 술폰아미드, 아릴, 융합 아릴, 모노시클릭 복소환 및 융합 모노시클릭 복소환; 및(식 중, R7및 R8은 상기 정의된 바와 같고, 단 질소, R7및 R8이 합쳐져서, 아미노산을 구성함) 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은 H, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬 또는 할로알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Y 와 합쳐진 R11은 고리를 포함하는 4 - 12 원의 일질소를 형성함].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    [상기 식에서,
    는또는임
    (식 중, R32는 H, 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노 알킬이고, 여기서 알킬기는 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴- 또는 알킬-술포닐, 카르복실 및 카르복실 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨)].
  3. 제 2 항에 있어서, 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
  4. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    (상기 식에서,
    는임).
  5. 제 4 항에 있어서, 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
  6. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    (상기 식에서,
    는임).
  7. 제 6 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
  8. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식인 화합물:
    (상기 식에서,
    는또는임).
  9. 제 8 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
  10. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    (상기 식에서,
    는임).
  11. 제 10 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
  12. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항 또는 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 치료 유효량의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항 또는 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 치료 유효 αvβ3억제량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 포유류 내의 αvβ3인테그린에 의해 매개되는 상태를 치료하기 위한 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 치료되는 상태가 종양 전이인 방법.
  15. 제 13 항에 있어서, 치료되는 상태가 고형종 성장인 방법.
  16. 제 13 항에 있어서, 치료되는 상태가 혈관형성인 방법.
  17. 제 13 항에 있어서, 치료되는 상태가 골다공증인 방법.
  18. 제 13 항에 있어서, 치료되는 상태가 체액성 악성 고칼슘혈증인 방법.
  19. 제 13 항에 있어서, 치료되는 상태가 평활근 세포 이동인 방법.
  20. 제 13 항에 있어서, 재발 협착증이 억제되는 방법.
  21. 제 13 항에 있어서, 치료되는 상태가 류마티스성 관절염인 방법.
  22. 제 13 항에 있어서, 치료되는 상태가 황반 변성인 방법.
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