JP2004507456A - 成長ホルモン分泌促進薬として有用なテトラヒドロイソキノリン類縁体 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
(技術分野)
本発明は、成長ホルモン分泌促進薬であって、すなわち、成長ホルモンの内因性産生および/または放出を刺激する新規なテトラヒドロキノリン類縁体、およびこのような化合物を用いる肥満および糖尿病を治療する方法、骨密度を改善する方法(骨粗鬆症を治療するため)ならびに筋肉量および筋肉強度の増大を刺激する方法に関する。
【0002】
(発明の背景)
下垂体は成長ホルモンを分泌するが、該成長ホルモンは、成長しうる体組織の成長を刺激し、かつ細胞中のタンパク質合成速度の増加および炭水化物合成速度の減少によって代謝プロセスに影響を及ぼす。また成長ホルモンは、遊離脂肪酸の動員やエネルギーのための遊離脂肪酸の使用も増大する。
従来技術において、成長ホルモン分泌促進薬として有用な化合物を開示する特許/出願が豊富に存在する。
【0003】
下記の特許/出願には、成長ホルモン放出の促進に有用であることが開示されたベンゾ縮合ラクタム化合物が開示されている。
米国特許第5206235、5283741、5284841、5310737、5317017、5374721、5430144、5434261、5438136、5545735、5583130、5606054、5672596および5726307号;WO96−05195およびWO95−16675。
下記の特許/出願には、種々のケモタイプが記載されており、成長ホルモンの分泌の促進に有用であるとして開示されている:
米国特許第5536716、5578593、5622973、5652235、5663171号;WO94−19367、WO96−22997、WO97−24369、WO98−58948およびWO00−10975。
【0004】
(発明の概要)
本発明にしたがって、成長ホルモン分泌促進薬であって、構造式(I):
【化24】
[式中、R1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、これらの基は、所望により、同一または異なって、1〜3個のJ1基で置換されていてもよく、およびR1アリールはさらに、所望により、1〜5個のハロゲン、アリール、−CF3、−OCF3、1〜3個のヒドロキシルで置換されていてもよい(これれの置換基の2個は、可能であれば、メチレン架橋によって結合されていてもよい);
R2は、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、これらの基は、所望により、J1a基で置換されていてもよく、およびアリールはさらに、所望により、1〜5個のハロゲン、−CF3、−OCF3または1〜3個のヒドロキシルで置換されていてもよい;
Xは、結合、−O−または−NR4−;
R3およびR3 aは、同一または異なって、独立して、H、アルコキシ、ハロゲン、−CF3、アルキルまたはアリールから選ばれ;
R4、R4 a、R4 b、R4 c、R4 d、R4 e、R4 f、R4g、R4 h、R4 i、R4 j、R4kおよびR4 lは、同一または異なって、独立して、H、C1〜C6アルキルまたはアリールから選ばれ;
mおよびnは、同一または異なって、独立して、0または1であり;
Yは、
【化25】
(ここで、xおよびyは、同一または異なって、独立して、0〜3およびzは、1〜3);
R5およびR5 aは、同一または異なって、独立して、H、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−CF3、アリール、アリールアルキルおよびシクロアルキルであるか;またはR5およびR5 aは、独立して、R6およびR7基(X2参照)の一方または両方に結合して、炭素原子1〜5個のアルキレン架橋を形成するか;またはR5およびR5 aは、一緒になって結合して4〜7個の炭素原子の環を形成し;
X2は、
【化26】
R6およびR7は、同一または異なって、独立して、Hまたはアルキルであるか(ここで、アルキルは、所望により、ハロゲン、1〜3個のヒドロキシ、1〜3個のC1−C10アルカノイルオキシ;1〜3個のC1−C6アルコキシ、フェニル、フェノキシまたはC1−C6アルコキシカルボニルで置換されていてもよい);またはR6およびR7は、一緒になって−(CH2)tX5(CH2)u−を形成し(ここでX5はC(R4c)(R4d)−、−O−または−N(R4e)−、tおよびuは、同一または異なって、独立して1〜3である);
R8は、H、C1−C6アルキル、−CF3、アルカリールまたはアリールであり、このアルキルおよびアリール基は、所望により、1〜3個のヒドロキシ、1〜3個のC1−C10アルカノイルオキシ、1〜3個のC1−C6アルコキシ、フェニル、フェノキシまたはC1−C6アルコキシカルボニルで置換されていてもよく;
R9およびR10は、同一または異なって、独立して、H、C1−C6アルキル、−CF3、アルカリールまたはアリールであり、このアルキルおよびアリール基は、所望により、1〜3個のヒドロキシ、1〜3個のC1−C10アルカノイルオキシ、1〜3個のC1−C6アルコキシ、フェニル、フェノキシまたはC1−C6アルコキシカルボニルで置換されていてもよく;
X3は、結合、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R4f)−、−S(O)2−または−S(O)2N(R4f)−であり;
X4は、結合、−O−、−OC(O)−、−N(R4g)−、−N(R4g)C(O)−、−N(R4g)C(O)N(R4h)−、−N(R4g)S(O)2−、−N(R4g)S(O)2N(R4h)、−OC(O)N(R4g)−、−C(O)−、−C(O)N(R4 g)−、−S−、−S(O)2−または−S(O)2N(R4g)−であり;
J1およびJ1aは、同一または異なって、独立して、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、−OCF3、−CF3、アルキル、下記に定義の−(CH2)vCN、−(CH2)vN(T1a)C(O)T1、−(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、−(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1b)T1、−(CH2)vN(T1a)、−(CH2)vN(T1a)SO2T1、−(CH2)vC(O)N(T1a)T1、−(CH2)vC(O)OT1、−(CH2)vOC(O)OT1、−(CH2)vOC(O)T1、−(CH2)vOC(O)OT1、−(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、−(CH2)vN(T1a)SO2N(T1b)T1、−(CH2)vOT1、−(CH2)vSO2T1、−(CH2)vSO2N(T1a)T1、−(CH2)vC(O)T1、−(CH2)vCH(OH)T1またはヘテロアリールであり、vは0〜3であり;
T1、T1aおよびT1bは、同一または異なって、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、低級アルキチオアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルまたはシクロアルキルであり、それぞれ、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、−C(O)NR4iR4j、−NR4 iC(O)NR4j、−CN、−N(R4i)SO2R11、−OC(O)R4i、−SO2NR4iR4j、−SOR11、−SO2R1 1、アルコキシ、−COOH、シクロヘテロアルキルまたは−C(O)OR11で置換されていてもよい;ただし、SО2T1におけるように、T1が、イオウと結合するときは、T1は水素ではない;またはT1およびT1aまたはT1およびT1bは、一緒になって−(CH2)rX5a(CH2)s−を形成しており、ここで、X5aは−C(R4k)(R4l)、−O−、−S−または−N(R4k)であり、rおよびsは、同一または異なって、独立して、1〜3であり;
R1 1は、C1−C6アルキルまたはアリールである;
(1)ただし、mが0であり、nが1である場合、−X4−R2部分は、アルキルまたはアルコキシ以外であり;
(2)Xが結合であり、X2がアミノである場合、mは1である]
で示される構造を有する新規なテトラヒドロキノリン類縁体およびその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグエステルならびにすべての立体異性体が提供される。
【0005】
このように、本発明化合物(I)は、下記構造で示される化合物を包含する。
【化27】
【化28】
【0006】
構造式(I)に星印で示したように、本発明の化合物はすべて少なくとも1個の不斉炭素中心を有している。分子中の種々の置換基の性質によって、分子にさらに不斉炭素中心が存在していてもよい。各不斉炭素中心は2個の光学異性体を生じさせ、および分離したかかる光学異性体の全て、純粋もしくは部分精製光学異性体またはそのラセミ混合物は、本発明の技術的範囲内に含まれることが意図される。ラセミ混合物は、通常の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別再結晶によって個々の光学異性体に分離することができる。式(I)に星印で示される不斉中心の場合、RまたはS立体配置のいずれかの活性はほとんど等しいことがわかっている。したがって、1つの異性体の好ましさの程度は僅かに過ぎないので、両方の異性体を本発明の範囲において請求する。
【0007】
式(I)の本発明化合物の医薬的に許容しうる塩としては、リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩;カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩;亜鉛またはアルミニウムの塩およびアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、t−ブチルアミン、t−オクチルアミン、デヒドロアビエチルアミンなどの他のカチオンの塩;ならびに塩素、臭素、ヨウ素、酒石酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩などの医薬的に許容しうるアニオンの塩;およびアルギニン、リシン、アラニンなどの天然産生アミノ酸の塩、およびそれらのプロドラッグエステルが挙げられる。
【0008】
さらに、本発明にしたがって、内因性成長ホルモンのレベルを増加し、または成長ホルモンの内因性産生もしくは放出を増加する方法が提供され、かかる方法においては、上記式(I)で示される化合物が治療上有効量で投与される。
【0009】
さらにまた、本発明にしたがって、骨粗鬆症を治療し(骨密度を改善し)、あるいは肥満症を処置し、あるいは筋肉量および/または強度を増大し、老年者における筋肉強度および機能を維持し、あるいはまたは老年者における脆弱性の回復および予防する方法であって、前記で定義された式(I)で示される化合物の治療上有効量を投与する方法が提供される。
【0010】
(発明の詳細な記載)
具体的な例において特に断らないかぎり、下記の定義はこの明細書を通して用いられる用語に適用される。
特に断らない限り、単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アルキル」または「アルク」は、直鎖または分枝鎖の両方の炭化水素であってであって、1〜40個の炭素、好ましくは1〜20個、より好ましくは、1〜6個の炭素を含み、直鎖であって、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの種々の分枝鎖異性体など、ならびにかかる基にあって1〜3個のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、アミノ、ハロアリール、CF3、OCF3、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロアルキルアルコキシアリールまたはシクロヘテロアルキルを含む置換基を有するものが挙げられる。
【0011】
特に断らない限り、単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、1〜3個の環を含む飽和または一部不飽和(1または2個の二重結合を含有)の環状炭化水素基を含み、単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルを含み、環を形成する総数3〜20個の炭素、好ましくは環を形成する3〜7個の炭素を含み、アリールについて記載された1または2個の芳香族環に縮合していてもよく、これには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化29】
【化30】
が含まれ、これらのいずれの基も所望により、アルキルについて定義された1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
【0012】
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アリール」は、環部(フェニルまたはナフチルなど)に6〜10個の炭素を含む単環式または二環式芳香族基をいい、所望により「アリール」(例えば、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環)と縮合した1〜3個のさらなる環を含み、所望により利用可能な炭素原子を介して、1〜5個のハロ、水素、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキルアルキル、フルオレニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、シアノ、アミノ、置換アミノ(ここで、アミノは1または2個の置換基(アルキル、アリールまたは定義中に挙げられた他のアリール化合物である)を含む)、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノもしくはアリールスルホンアミノカルボニルから選ばれる1、2または3個の基で置換されていてもよく、好ましくは、上記に述べたアリール置換基のいずれかから選ばれる。
好ましいアリール基はフェニル、ビフェニルまたはナフチルを含む。
【0013】
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アラルキル」、「アリール−アルキル」または「アリール低級アルキル」は、ベンジルまたはフェネチル、またはナフチルプロピル、または上記で定義されたアリールなどのアリール置換基を有する上記で論じたアルキル基を意味する。
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「低級アルコキシ」、「アルコキシル」、「アリールオキシル」または「アラルコキシ」は、酸素原子に結合した上記のアルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれかを含む。
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アミノ」は、所望により、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキルおよび/またはシクロアルキルなどの1または2個の置換基で置換されていてもよい。
【0014】
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」は、イオウ原子に結合した上記のアルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれかを含む。
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、または「アリールアルキルアミノ」は、窒素原子に結合した上記のアルキル、アリール、またはアリールアルキル基のいずれかを含む。
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アシル」は、この明細書で定義されているように、カルボニル基(C=O)に結合した有機残基をいう;アシル基の例としてはアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイルなどが含まれる。
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アルカノイル」は、カルボニル基に結合したアルキル基をいう。
【0015】
特に断らなければ、単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「低級アルキル」または「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖の2〜20個の炭素残基をいい、好ましくは3〜12個の炭素、より好ましくは直鎖の2〜6個の炭素であり、直鎖に1〜6個の二重結合を含み、例えば、ビニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニル、4−ペンテニル、3−ペンテニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、2−ヘプテニル、3−ヘプテニル、4−ヘプテニル、3−オクテニル、3−ノネニル、4−デセニル、3−ウンデセニル、4−ドデセニル、4,8,12−テトラデカトリエニル等が挙げられ、これらは所望により1〜4個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオまたは上記アルキルの場合に記載した置換基のいずれかで置換されていてもよい。
【0016】
特に断らなければ、単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「低級アルキニル」または「アルキニル」は、2〜20個の炭素の直鎖または分枝鎖の残基をいい、好ましくは2〜12個の炭素、より好ましくは直鎖の2〜8個の炭素であって、直鎖に1個の三重結合を含み、例えば、2−プロピニル、3−ブチニル、2−ブチニル、4−ペンチニル、3−ペンチニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、2−ヘプチニル、3−ヘプチニル、4−ヘプチニル、3−オクチニル、3−ノニニル、4−デシニル、3−ウンデシニル、4−ドデシニルなどであり、所望により、1〜4個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび/またはアルキルチオ、またはここに述べたアルキルについての置換基のいずれかで置換されていてもよい。
【0017】
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アルキレン」は、2個の異なる炭素原子に他の基に結合するための一重結合を有する上記で定義されたアルキル基をいい、所望により、「アルキル」について定義された置換基で置換されていてもよい。
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アルケニレン」、および「アルキニレン」は、2個の異なる炭素原子に他の基に結合するための一重結合を有する、それぞれ、上記で定義されたアルケニル基および上記で定義されたアルキニル基をいう。
【0018】
(CH2)m、(CH2)n、(CH2)p、(CH2)v、(CH2)s、(CH2)t、(CH2)u、(CH2)v、(CH2)x、(CH2)y、(CH2)zおよび他の基(ここに定義されたアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基を含んでいてもよく、所望によりここに述べられたアルキル置換基のいずれかであってもよい1、2または3個の置換基をふくんでいてもよい)の例は、下記のようなものである:
【化31】
【0019】
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素ならびにCF3をいい、塩素またはフッ素が好ましい。
用語「金属イオン」は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムおよびマグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属イオン、および亜鉛およびアルミニウムをいう。
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「ヘテロ環式(heterocyclic)」または「ヘテロ環の(heterocyclo)」または「ヘテロ環(heterocycle)」は、「ヘテロアリール」基または「環状へテロアルキル」基をいう。
【0020】
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「環状ヘテロアルキル」は、4−、5−、6−または7−員の飽和または一部不飽和の環をいい、窒素、酸素および/またはイオウなどの1〜2個のヘテロ原子を含み、炭素原子またはヘテロ原子を介して、可能な場合は、所望により(CH2)p(上記で定義されている)を経て、結合されており、例えば、
【化32】
などである。上記の基は、アルキル、ハロ、オキソおよび/またはここに述べられたアリール置換基のいずれかなどの1〜4個の置換基を含んでいてもよい。さらに、上記の環のいずれかは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは環状ヘテロアルキル環と縮合することができる。
【0021】
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、1、2、3または4個の窒素、酸素またはイオウなどのヘテロ原子を含み、そのような環はアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環と縮合しており(例えば、ベンゾチオフェニル、インドリル)、可能ならば、N−オキシドをふくんでいてもよく、例えば、
【化33】
【化34】
などである。
【0022】
ヘテロアリール基は所望により、ここに述べられたいずれかのアリール置換基などの1〜4個の置換基を含む。さらに、上記の環のいずれかはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環と縮合していてもよい。
【0023】
式(IB)で示される化合物:
[式中、R1は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、これらの基はさらに、所望により、J1基で置換されていてもよい;
R2は、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの基はさらに、所望により、J1a基で置換されていてもよい;
Xは、−O−または−N−R4;
R3およびR3 aは、同一または異なって、H、アルコキシ、ハロゲン、−CF3であり;
R4は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
mおよびnは、独立して、0または1であり;
Yは、
【化35】
(ここで、xおよびyは、独立して、0〜3);
R5およびR5 aは、同一または異なって、独立して、H、アルキル、−CF3であるか;またはR5およびR5 aは、独立して、R6およびR7基(X2参照)の一方または両方に結合して、炭素原子1〜5個のアルキレン架橋を形成し;
X2は、
【化36】
R6およびR7は、同一または異なって、独立して、Hまたはアルキルであるか(ここで、アルキルは、所望により、ハロゲン、1または2個のヒドロキシル、1または2個のC1−C10アルカノイルオキシ;1または2個のC1−C6アルコキシ、フェニル、フェノキシ、C1−C6アルコキシカルボニルで置換されていてもよい);またはR6およびR7は、一緒になって−(CH2)tX5(CH2)u−を形成し(ここでX5はC(R4c)(R4d)またはO、tおよびuは、独立して1〜3である);
X3は、−C(O)−、−C(O)O−または−S(O)2N(R4)−であり;
X4は、結合、−O−、−OC(O)−または−N(R4)C(O)−であり;
J1は、−(CH2)vCN、−(CH2)vN(T1a)C(O)T1、−(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、−(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1b)T1、−(CH2)vSO2T1、−(CH2)vN(T1a)SO2T1、−(CH2)vC(O)N(T1a)T1、−(CH2)vC(O)OT1、−(CH2)vOC(O)T1、−(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、−(CH2)vN(T1a)SO2N(T1b)T1、−(CH2)vOT1、−(CH2)vSO2N(T1a)T1、−(CH2)vC(O)T1またはヘテロアリールであり、vは0〜2であり;
J1aは、ハロゲン、−(CH2)vCN、−(CH2)vN(T1a)C(O)T1、−(CH2)vC(O)N(T1a)T1、−(CH2)vC(O)OT1、−(CH2)vOT1または−(CH2)vC(O)T1であり、vは0〜2であり;
T1、T1aおよびT1bは、同一または異なって、独立して、H、アルキル、アリール、アルカリールまたはシクロアルキルであり、それぞれ、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてもよい;ただし、SО2T1におけるように、T1が、イオウと結合するときは、T1は水素ではない]
が好ましい。
【0024】
式(IB)で示される化合物:
[式中、R1は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ここで、これらの基はさらに、所望により、J1基で置換されていてもよい;
R2は、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、これらの基はさらに、所望により、J1a基で置換されていてもよい;
Xは、−NHまたは−NCH3;
R3およびR3 aは、それぞれ、Hであり;
mは、1であり;
nは、0であり;
Yは、
【化37】
(ここで、xおよびyは、独立して、0または1である;ただし、両方が0ではありえない);
R5およびR5 aは、同一または異なって、独立して、H、アルキル、−CF3であるか;またはR5およびR5 aは、独立して、R6およびR7基(X2参照)の一方または両方に結合して、炭素原子1〜5個のアルキレン架橋を形成し;
X2は、
【化38】
R6およびR7は、同一または異なって、独立して、Hまたはアルキル(ここで、アルキルは、所望により、ハロゲンまたは1または2個のヒドロキシル置換されていてもよい);
X3は、−C(O)−、−C(O)O−または−S(O)2N(R4f)であり;
X4は、−O−または−OC(O)−であり;
J1は、−(CH2)vCN、−(CH2)vN(T1a)C(O)T1、−(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、−(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1b)T1、−(CH2)vSO2T1、−(CH2)vN(T1a)SO2T1、−(CH2)vC(O)N(T1a)T1、−(CH2)vC(O)OT1、−(CH2)vOC(O)T1、−(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、−(CH2)vN(T1a)SO2N(T1b)T1、−(CH2)vOT1、−(CH2)vSO2N(T1a)T1、−(CH2)vC(O)T1またはヘテロアリールであり、vは0〜2であり;
J1aは、ハロゲン、−(CH2)vCN、−(CH2)vN(T1a)C(O)T1、−(CH2)vC(O)N(T1a)T1、−(CH2)vC(O)OT1、−(CH2)vOT1または−(CH2)vC(O)T1であり、vは0〜2であり;
T1、T1aおよびT1bは、同一または異なって、独立して、H、アルキル、アリールまたはアルカリールであり、それぞれ、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてもよい;ただし、C(O)T1またはSО2T1におけるように、T1が、イオウと結合するときは、T1は水素ではない]
が最も好ましい。
【0025】
本発明の好ましい化合物の例として、以下のものが挙げられる。
【化39】
【化40】
【化41】
【化42】
【化43】
【化44】
【0026】
一般合成反応工程式
本発明の化合物は、下記の一般合成反応工程式および当分野で用いられる関連する文献開示の手順に従って製造することができる。これらの反応について例示の試薬および手順を以下および実施例に開示する。特に断らなければ、化合物の種々の置換基は本発明の式(I)で示される化合物と同様に定義されている。
【0027】
下記の反応工程式に関し、アミド結合形成反応は、当業界で公知の標準的ペプチドカップリング手順に基いて行う。反応は、DMFなどの溶媒中、0℃〜室温にて、EDAC(WSC)(1−エチル−3−(ジメチル−アミノプロピル)カルボジイミド)、HOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)またはHOAt(1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール)および塩基(Hunings 塩基)を用いて行うのが最適である。式(IE)で示されるカルバメートは、当業界で公知の標準的条件下、クロロホルメート、ピペリジンアミンおよび塩基から形成することができる。
【0028】
テトラヒドロイソキノリンは、反応工程式1に示すようにして形成することができる。適当な環化手順は、J. Med. Chem., 87, 1821−1825 (1984), Tet. Lett, 21, 4819 (1980), Synthesis, 824 (1987)に記載されている。別法を反応工程式8(J. Org. Chem., 61,8103−8112 (1996); Tetrahedron, 43,5095 (1987))、反応工程式9(Syn. Com. 23,473−486 (1993); J Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2497 (1996); Tet. Lett., 37, 5329 (1996))および反応工程式10(Tetrahedron, 50, 6193 (1994); Tet. Lett., 34, 5747−5750 (1993) ; J Chem Soc, Chem Commun, 11,966 (1993))および反応工程式11に示す。反応工程式8中の中間体Aは、Tet. Lett, 37,5453 (1996) and Synthesis, 824 (1987)などに記載の当業界で公知の適当な方法によって製造することができる。反応工程式8中の保護基Pcは、キラルであることができ(ホルムアミジン活性化、Meyers, A. I., J. Org. Chem., 61, 8103−8112 (1990))、化合物48〜50にキラリティを伝えでいる。反応工程式10に概略される合成は、中間体66〜71へのキラル誘導も行う。反応工程式8中の中間体49、50、61、71および78はさらに、反応工程式1〜7に開示される方法によって、構造を変えることができる。
【0029】
反応工程式における保護および脱保護は当分野で一般に公知の方法によって行なってよい。例えば、T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991を参照。下記の反応工程式中のPは、窒素保護基を意味し、BOCまたはCbzが最適である。BOC基は酸性条件下、最適にはHClまたはトリフルオロ酢酸で、除去することができる。Cbz基は、水素添加分解を介して、最適にはパラジウム触媒および水素を用いるか、またはTMSIを用いて、除去することができる。下記の反応工程式中のP1は、BOC(酸または塩基加水分解によって除去される)またはベンジル(水素添加分解またはTMSIによって除去される)などのフェノール保護基を意味する。
【0030】
下記の一般反応工程式中のフェノール中間体を、当業界で公知の方法によってアシル化して、エステルおよびカルバメートを製造することができる。Rossi, J Org Chem, 37 (1972)などの当業界で公知の方法によって、同じフェノール中間体をアニリンに変換することができる。当業界で公知の方法によって、アニリンをアシル化して、X4で包含されるアミド、ウレアおよび他の誘導体を製造することができる。Jutand J Chem Soc., 23,1729−1730 (1992), Wang Tet. Lett., 37, 6661−6664 (1996)(フェノールから酸へ);Fretz Tet. Lett., 37,8475−8478 (1996), Horikawa Heterocycles, 40,1009−1014 (1995)(エステルへ);Cacchi Tet. Lett., 27, 3931 (1986)(アミドへ);Arould Tet. Lett., 37, 4523−4524 (1996), Percec J Org Chem, 60, 68956903 (1995), Meier Angew Chem, 106, 493−495 (1994), Wong J Med Chem, 27, 20 (1984)(スルフィドへ)などの当業界で公知の方法によって、同じフェノール中間体を、トリフレートなどの活性化中間体を経て、酸、エステルまたはアミドに変換することができる。メタクロロ過安息香酸などの当業界で公知の標準的方法によって、得られるスルフィドを酸化して、スルホンおよびスルホキシドにすることができる。
【0031】
反応工程式2中のアリール化反応は、Evans et al, Tet Lett, 39,2937−2940 (1998)に記載の文献中のカップリング条件下で行うことができる。
下記の反応工程式1〜10において、式(IB)で示される化合物が示されることに留意されたい。しかし、該反応工程式は、反応工程式中に示す試薬または出発物質類縁体を用いて、本発明の式(IA)、(IC)および(ID)で示される化合物を含むすべての本発明の式(I)で示される化合物を製造するのにも適用することができることは、当業者には明らかであろう。下記の反応工程式中、R2は、水素以外である。
【0032】
【化45】
【0033】
【化46】
【0034】
【化47】
【0035】
【化48】
【0036】
【化49】
【0037】
【化50】
【0038】
【化51】
【0039】
【化52】
【0040】
【化53】
【0041】
【化54】
【0042】
【化55】
【0043】
【化56】
【0044】
【化57】
【0045】
【化58】
【0046】
【化59】
【0047】
【化60】
【0048】
式(I)で示される成長ホルモン放出化合物はヒトを含む動物に投与することができ、インビボで成長ホルモンを放出させることができる。たとえば、該化合物を商業上重要な動物(たとえば豚、畜牛、羊等)に投与することにより、成長の速度および程度を加速および増加し、またこのような動物のミルク産出を増大させることができる。
【0049】
本発明はその範囲内に、活性成分として式(I)で示される化合物の少なくとも1種を、医薬用担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を包含する。所望により、かかる医薬組成物の活性成分として、必要に応じて、式(I)で示される化合物の少なくとも1種に加えて成長促進剤、または異なる活性を示す別の組成分、たとえば抗生物質もしくは他の医薬的活性物質を含ませることができる。
【0050】
上記成長促進剤として、これに限定されるものでないが、TRH、ジエチルスチルベストロール、テオフィリン、エンケファリン、プロスタグランジンE系列、米国特許第3239345号に開示の化合物、例えばゼラノール(zeranol)、および米国特許第4036979号に開示の化合物、例えばスルベノックス(sulbenox、米国特許第4411890号に開示のペプチドが挙げられる。
【0051】
さらに本発明の開示化合物(I)の用途として、他の成長ホルモン分泌促進薬、たとえば米国特許第4411890号やWO89/07110およびWO89/07111に記載のGHRP−6、GHRP−1;およびB−HT920または成長ホルモン放出因子およびその類縁体または成長ホルモンおよびその類縁体またはIGF−1やIGF−2を含むソマトメジンとの併用がある。さらにまた本発明の開示化合物(I)の用途として、骨粗鬆症の治療における副甲状腺ホルモンまたはビスホスホネート、たとえばMK−217(アレンドロネート(alendronate))との併用がある。
【0052】
さらにまた、Edwards, J.P. et al., Bio. Med. Chem. Let. 9, 1003−1008 (1999)およびHamann, L. G. et al., J. Med. Chem., 42, 210−212 (1999)などに記載された、代謝症候群の症状の治療、老年者の筋肉の強度、筋肉量および筋肉機能の維持、老年者における脆弱性の回復および予防、筋肉量および筋肉強度の刺激および増大、大手術または心的外傷後のタンパク質代謝応答の減退の刺激および維持;癌またはAIDSなどの慢性疾患による悪液質およびタンパク質損失の減少;筋肉運動の改善および皮膚の厚さの維持の治療のためのエストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン・レセプタ・モジュレータ、たとえばタモキシフェンまたはラロキシフェンとの併用がある。
本発明化合物のさらなる使用は、プロゲスチン受容体アンタゴニスト(PRA)との併用である。
【0053】
当業者にとって周知の如く、成長ホルモンの公知のまた可能性のある用途は、変化に富みかつ多項目に及ぶ。すなわち、内因性成長ホルモンの放出を刺激する目的で本発明化合物を投与した場合にも、成長ホルモンそれ自体と同様な効果または用途を有し得る。式(I)で示される化合物は、たとえば老年者における成長ホルモン放出の刺激;たとえば老年者における筋肉強度および機能の維持;老年者における脆弱性または加齢関連性機能減退(ARFD)の回復および予防;グルココルチコイドの異化副作用の予防;骨粗鬆症の予防および治療;慢性疲労症候群(CFS)の治療;急性疲労症候群および選択手術後の筋肉損失の治療;予防接種に対する免疫応答の改善を含む免疫系の刺激;創傷治癒の促進;骨折回復の促進(股関節部骨折患者の回復の促進など);伸延骨形成などの複雑骨折の治癒の促進;歯の回復または成長の促進;感覚機能(聴覚、視覚、嗅覚および味覚など)の維持;骨折に伴う消耗の治療;腎不全または機能不全が原因である成長遅延の治療;心筋症の治療;慢性肝疾患に関連する消耗の治療;血小板減少症の治療;クローン病に関連する成長遅延の治療;短腸症候群の治療;過敏腸症候群の治療;炎症性腸疾患の治療;クローン病および潰瘍性大腸炎の治療;慢性閉塞性肺疾患(COPD)に関連する消耗の治療;移植に関連する合併症の治療;成長ホルモン欠乏児童を含む生理的短身長および慢性病に関連する短身長の治療;肥満症や肥満に関連する成長遅延の治療;食欲不振症(悪液質または加齢関連など)の治療;プラーダー−ヴィリ症候群やターナー症候群に関連する成長遅延の治療;部分的成長ホルモン非感受性症候群をもつ患者の成長速度の増進;やけどの患者の回復促進および入院回避;子宮内成長遅延、骨格形成異常、副腎皮質亢進およびクッシング症候群の治療;拍動性成長ホルモン放出の誘発;ストレス患者における成長ホルモンの代替;骨軟骨形成異常の治療;ヌーナン症候群の治療;精神***病の治療;うつ病の治療;認識機能の改善(痴呆の治療など);アルツハイマー病の治療;遅延性創傷治癒および心理社会的喪失の治療;肺機能不全および人工呼吸器依存症に関連する異化作用の治療;心臓機能障害(弁膜疾患、心筋梗塞、心臓肥大または鬱血性心不全に関連してなど)の治療;低血圧;心室機能障害または再灌流イベントの予防に対する保護;慢性透析中の成人の治療;加齢による異化状体の逆行または遅延化;外傷後のタンパク質異化応答の減衰または逆行(手術、鬱血性心不全、心筋疾患、やけど、癌、COPDなどに関連する異化状体の逆行など);癌またはAIDSなどの慢性疾病に基づく悪液質およびタンパク損失の減少;膵島細胞増殖症を含む高インスリン血症の治療;***誘発のためのアジュバント治療;胸腺発育の刺激および胸腺機能の加齢関連性衰退の予防;免疫抑制患者の治療;筋肉減弱症の治療;AIDS関連消耗の治療;多発性硬化症または他の神経退行性障害に関連する消耗の治療;筋肉強度、易動性の改善;皮膚厚さの維持;毛髪/爪の成長;脆弱な老年者などの代謝恒常性および腎恒常性の維持;骨芽細胞、骨再造形および軟骨成長の刺激;食物摂取の調節;愛玩動物における免疫系の刺激および愛玩動物における加齢障害の治療;家畜における成長促進;羊の羊毛成長の刺激;家畜におけるミルク生産の増加;哺乳動物(ヒトなど)におけるNIDDMを含むインスリン耐性の治療;心臓におけるインスリン耐性の治療;睡眠の質の改善およびレム睡眠の増加とレム潜時の減少による老年期の相対的低ソマトトロピン症の矯正;低体温症の治療;加齢関連などの脆弱性の治療;うっ血性心不全の治療;股関節部骨折の治療;T4/T8細胞比低下者における免疫不全の治療;リポジストロフィー(たとえば、プロテアーゼインヒビターなどのHIVまたはAIDS治療法を受けている患者における)の治療;筋肉萎縮(たとえば、身体的不活発性、ベッドでの長期療養または体重減少状態による)の治療;筋骨格障害(たとえば、老年者における)の治療;タンパク質キナーゼB(PKB)の活性の増強;総合的肺機能の改善;睡眠障害の治療;および長期重態疾病における異化状態の治療に有用である。治療という用語は、予防的処置を含むことも意図される。
さらに、Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727−34 (1997)に詳細に記載された“X症候群”または代謝症候群と集合的に称される症状、病気および疾患を本発明化合物を用いて処置することができる。
【0054】
本発明化合物は、成長ホルモン分泌促進薬である作用剤であり、治療を必要とする種々の哺乳類、たとえばサル、イヌ、ネコ、ラット、ヒト等に投与することができる。これらの作用剤は、全身投与、たとえば経口または非経口で行なうことができる。
【0055】
本発明化合物は、通常の全身用投与剤形、たとえば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射液剤で調合することができる。かかる投与剤形は、必要な生理的に許容しうる担体物質、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤(たとえばマンニトール)、酸化防止剤(アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム)等をも含有する。経口投与剤形が好ましいが、非経口、鼻腔内またはエーロゾル用の剤形も全く同様に、満足な結果が得られる。
【0056】
投与量は、患者の年齢、体重および症状、ならびに投与手段、投与剤形および計画、および所望の結果に応じて、注意深く調整しなければならない。一般に、上述の投与剤形では、1日当り、約0.0001〜約100mg/体重(kg)の量で、または約1〜約1000mg、好ましくは約5〜約500mgの量で、1日1回用量または1回から4回の分割用量にて投与されてよい。
【0057】
本発明化合物は、単独で、もしくは互いにおよび/または他の成長ホルモン分泌促進薬あるいは抗糖尿病薬;抗骨粗鬆症薬;抗肥満薬;抗炎症薬;抗不安薬;抗うつ薬;抗高血圧薬;抗血小板薬;抗血栓薬および血栓溶解薬;強心配糖体;コレステロール/脂質低下薬;鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト;ホスホジエステラーゼインヒビター;タンパク質チロシンキナーゼインヒビター;甲状腺模擬剤(甲状腺受容体アンタゴニストなど);同化作用薬;HIVまたはAIDS治療法;アルツハイマー病および他の認識障害の治療に有用な治療法;睡眠障害の治療に有用な治療法;抗増殖薬;抗腫瘍薬;および/または抗潰瘍ならびに胃食道逆流疾患薬などの上記疾患の治療に有用な他の適当な治療薬と組合せて用いることができる。
【0058】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗糖尿病薬の例として、ビグアニド(たとえば、メトホルミン)、グルコシダーゼインヒビター(たとえば、アカルボース)、インスリン(インスリン分泌促進薬またはインスリン増感剤など)、メグリチニド(たとえば、レパグリニド)、スルホニルウレア(たとえば、グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド)、ビグアニド/グリブリドの組合せ(たとえば、グルコバンス)、チオゾリジンジオン(たとえば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン)、PPAR−アルファアゴニスト、PPAR−ガンマアゴニスト、PPARアルファ/ガンマデュアルアゴニスト、SGLT2インヒビター、米国特許出願09/519079(2000年3月6日出願;代理人番号LA27)に記載されたような脂肪酸結合タンパク質(aP2)のインヒビター、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)およびジペプチジルペプチダーゼIV(DP4)インヒビターが挙げられる。
【0059】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗骨粗鬆症薬の例として、アレンドロネート、リセドロネート、ラロキシフェン、カルシトニン、非ステロイド性プロゲスチン受容体アゴニスト、RANKリガンドアゴニスト、カルシウム感覚性受容体アンタゴニスト、TRAPインヒビター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、エストロゲンおよびAP−1インヒビターが挙げられる。
【0060】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗肥満薬として、米国特許出願09/519079(2000年3月6日出願;代理人番号LA27)に記載されたようなaP2インヒビター、PPRAガンマアンタゴニスト、PPARデルタアゴニストおよびオルリスタットが挙げられる。
【0061】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗炎症薬として、プレドニゾン、デキサメタゾン、エンブレル、シクロオキシゲナーゼインヒビター(すなわち、NSAIDs、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン、セレブレックス、ビオックスなどのCOX−1および/またはCOX−2インヒビター)、CTLA4−Igアゴニスト/アンタゴニスト、CD40リガンドアンタゴニスト、インテグリナンタゴニスト、アルファ4ベータ7インテグリンアンタゴニスト、細胞接着インヒビター、インターフェロンガンマアンタゴニスト、ICAM−1、腫瘍壊死因子(TNF)アンタゴニスト(たとえば、インフリキシマブ、OR1384)、プロスタグランジン合成インヒビター、ブデソニド、クロファジミン、CNI−1493、CD4アンタゴニスト(たとえば、プリリキシマブ)、p38有糸***促進物質活性化タンパク質キナーゼインヒビター、タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)インヒビター、IKKインヒビターおよび過敏性大腸症候群の治療のための療法(たとえば、ゼルマックおよび米国特許第6184231号B1に記載されたようなマキシ−Kオープナー)が挙げられる。
【0062】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗不安薬として、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、オキサゼパムおよびヒドロキシジンパモエートが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗うつ薬として、シタロプラム、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリンおよびパロキセチンが挙げられる。
【0063】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗高血圧薬として、ベータアドレナリンブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー(L型およびT型;たとえば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル)、利尿薬(たとえば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンスチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトン)、レニンインヒビター、ACEインヒビター(たとえば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル)、AT−1受容体アンタゴニスト(たとえば、ロサルタン、イルベサルタン、ベルサルタン)、ET受容体アンタゴニスト(たとえば、シタキセンタン、アトルセンタンおよび米国特許第5612359号および6043265号に記載された化合物)、デュアルET/AIIアンタゴニスト(たとえば、WO00/01389に記載された化合物)、中性エンドペプチダーゼ(NEP)インヒビター、バソペプシダーゼインヒビター(デュアルNEP−ACEインヒビター)(たとえば、オマパトリラートおよびゲモパトリラート)および硝酸塩が挙げられる。
【0064】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗血小板薬として、GPIIb/IIIaブロッカー(たとえば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン)、P2Y12アンタゴニスト(たとえば、クロピドグレル、チクロピジン、CS−747)、トロンボキサン受容体アンタゴニスト(たとえば、イフェトロバン)、アスピリンおよびPDE−IIIインヒビター(たとえば、ジピリダモール)が挙げられる。
【0065】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な強心配糖体として、ジギタリスおよびウアバインが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いるのに適当なコレステロール/脂質低下薬として、HMG−CoAレダクターゼインヒビター(たとえば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、NK−104(別名、イタバスタチンまたはニスヴァスタチンまたはニスバスタチン)およびZD−4522(別名、ロスバスタチンまたはアタバスタチンまたはビサスタチン))、スクアレンシンセターゼインヒビター、フィブレート、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ACATインヒビター、MTPインヒビター、リポオキシゲナーゼインヒビター、コレステロール吸収インヒビターおよびコレステロールエステルトランスファータンパク質インヒビター(たとえば、CP−529414)が挙げられる。
【0066】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストとして、スピロノラクトンおよびエプレリノンが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いるのに適当なホスホジエステラーゼインヒビターとして、シロスタゾールなどのPDEIIIインヒビターおよびシルデナフィルなどのPDEVインヒビターが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な甲状腺模擬剤として、チロトロピン、ポリチロイド、KB−130015およびドロネダロンが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な同化作用薬として、テストステロンおよびSARMが挙げられる。
【0067】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当なHIVまたはAIDS治療法として、硫酸インジナビル、サキナビル、サキナビルメシレート、アンプレナビル、リトナビル、ロピナビル、リトナビル/ロピナビルの組合せ、ラミブジン、リドブジン、ラミブジン/リドブジンの組合せ、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジンおよび酢酸メゲストロールが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いるのに適当なアルツハイマー病および認識障害の治療に有用な治療法として、ドネペジル、タクリン、レバスチグミン、5HT6、ガンマセクレターゼインヒビター、ベータセクレターゼインヒビター、SKチャネルブロッカー、Maxi−KブロッカーおよびKCNQブロッカーが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な睡眠障害の治療に有用な治療法として、メラトニン類縁体、メラトニン受容体アンタゴニスト、ML1BアゴニストおよびGABA/NMDA受容体アゴニストが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗増殖薬として、シクロスポリンA、タキソール、FK506およびアドリアマイシンが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗腫瘍薬として、タキソール、アドリアマイシン、エポシロン、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
【0068】
さらに本発明化合物は、米国特許第5179080号に記載されたような栄養サプリメント、特に、乳清タンパク質またはカゼイン、アミノ酸(ロイシン、分枝アミノ酸およびヒドロキシメチルブチレートなど)、トリグリセリド、ビタミン(たとえば、A、B6、B12、葉酸、C、DおよびE)、ミネラル(たとえば、セレン、マグネシウム、亜鉛、クロム、カルシウムおよびカリウム)、カルニチン、リポ酸、クレアチンおよび補酵素Q−10と組合せて用いることができる。
【0069】
上記の他の治療剤は、本発明化合物と組合せて用いる場合、たとえば、フィジシアンズ・デスク・レフェレンス(PDR)に指示された量または当業者によって決定された量で用いることができる。
次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。全ての温度単位は、特に指示がない限り℃である。
【0070】
一般的実験:
HPLCa:Shimadzu、0−100%B[MeOH:H2О:0.2%H3PО4]、4分間勾配、1分間保持、220nm、YMC S5 ODS 4.6×50mm。
HPLCal:Shimadzu、0−100%B[MeOH:H2О:0.2%H3PО4]、2分間勾配、1分間保持、220nm、YMC S5 ODS 4.6×33mm。
HPLCb:Shimadzu、0−100%B[MeOH:H2О:0.1%TFA]、4分間勾配、1分間保持、220nm、YMC S5 ODS 4.6×50mm。
【0071】
実施例1
【化61】
1−[[[2−ビス(1−メチルエチル)アミノ]エチル]アミノ]カルボニル]−3,4−ジヒドロ−6−(フェノキシメトキシ)−2(1H)−イソキノリンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
A.
【化62】
臭化水素酸(48%、500ml)を3−メトキシフェネチルアミン(150g、0.992ミリモル)に加える。形成した白色固体を温めて溶解する。反応混合物を3日間加熱還流する。トルエンを用いて水を共蒸発して、標記生成物を(298g、>100%)白色固体で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン)m/z 138(M+H)。
【0072】
B.
【化63】
パートAの化合物(266g、1.22モル)、グリオキシル酸一水和物(130g、1.41モル)および5%塩酸溶液(2リットル)の混合物を窒素下で80℃にて8時間温める。トルエンで共沸して水を除去する。残渣をメタノール(1500ml)に溶解し、次いで、クロロトリメチルシラン(200ml、1.58モル)を加える。49℃に温めると懸濁液は透明になる。49℃で12時間攪拌を継続する。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理して塩基性にする。水溶液(塩化ナトリウムで飽和)を、TLCにより、水性層に生成物が見られなくなるまで、酢酸エチル(6×300mL)で抽出する。溶媒を減圧除去する。残渣にエタノールを加え、形成された黄色固体を濾過により集め、標記生成物(87g、収率35%)を得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 208(M+H)。
【0073】
C.
【化64】
テトラヒドロフラン(500ml)中のジカルボン酸ジ−tert−ブチル(89g、0.40モル)の溶液をテトラヒドロフラン(800ml)およびトリエチルアミン(5ml、0.036モル)中のパートBの化合物(76g、0.37モル)の懸濁液に加える。反応物を、泡立ちが止まるまで、周囲温度で2時間攪拌する。反応溶液をシリカゲルパッドに通し、テトラヒドロフランですすぐ溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(400ml)に溶解する。酢酸エチル溶液を水(500ml)、10%クエン酸水溶液(200ml)および食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、混合物を濾過する。濾液を濃縮して、標記生成物(128g、収率100%)を明褐色油状物で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 308(M+H)。
【0074】
D.
【化65】
ジメチルホルムアミド(500ml)中のパートCの化合物(48g、0.156モル)、臭化ベンジル(25ml、0.209モル)および炭酸カリウム(75g、0.536モル)の混合物を一夜攪拌する。反応混合物を濾過し、酢酸エチルですすぎ、溶媒を減圧除去する。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機溶液を水、続いて無水10%クエン酸水溶液(2回)および食塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。10%酢酸エチル/ヘプタン(6リットル)、次いで20%酢酸エチル/ヘプタン(4リットル)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記生成物(58.0g、収率93%)を白色泡状物で得る。
【0075】
E.
【化66】
パートDの化合物(21.51g、54.12モル)をメタノール(50ml)およびテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、水(50ml)を加える。得られる乳白色の混合物に、水酸化ナトリウム(6.49g、162.3ミリモル)を加える。10分以内に,反応物の温度は23℃から40℃へ上昇し、反応物は透明になる。2.5時間攪拌した後、反応混合物を分液ロートに移し、水(50ml)を加える。生成物を酢酸エチル(2×250mL)で抽出する。豊富な有機層を1Nの塩酸溶液(250ml)次いで食塩水(100ml)でせんじょうし、硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、減圧乾燥して、標記生成物(17.3g、収率83%)を白色泡状物で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 382(M+H)。
【0076】
F.
【化67】
ジメチルホルムアミド(3ml)中のパートEの化合物(500mg、1.3ミリモル)の溶液をジイソプロピルエチレンジアミン(248μg、1.37ミリモル)、次いで、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(213mg、1.56ミリモル)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(300mg、1.56ミリモル)で処理する。混合物を周囲温度で一夜攪拌する。溶媒を蒸発して残渣を得、ジクロロメタンに溶解する。ジクロロメタン溶液を水(3×30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー精製により、標記生成物(523mg、収率79%)を白色固体で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 510(M+H)。
【0077】
実施例1A
実施例1パートBの化合物の別の製造方法は、以下の通りである。
A.
【化68】
m−メトキシフェネチルアミン(50g、0.331モル)を入れたフラスコに、4℃にて、48%臭化水素酸の溶液(100ml)をゆっくりと注意深く加える。アミン塩が白色固体で形成される。反応混合物を140℃にて緩やかに還流しながら18時間加熱する。冷却後、溶媒を蒸発して、白色残渣を得、さらに高減圧乾燥する。次いで、固体を水に溶解し、ジクロロメタンを加えて非極性不純物を抽出する。粉末炭酸ナトリウムを加えて水性層をアルカリ性にする。水を蒸発して、白色固体を得、減圧乾燥する。加熱還流しながら酢酸エチルを加えて生成物を抽出する。モレキュラーシーブス(4オングストローム)を加えて、残留水分を吸収する。混合物を傾冩する。痕跡量の生成物のみが抽出物中に存在するまで酢酸エチル抽出を繰り返す。酢酸エチル抽出物を合わせる。酢酸エチルを蒸発して、標記生成物(29g、収率64%)を白色固体で得る。
【0078】
B.
【化69】
変性エタノール(70ml)中のパートAの化合物(3.08g、22.5ミリモル)の4℃の溶液に、エタノール(10ml)中のグリオキシル酸一水和物(2.0g、22ミリモル)の溶液を滴下する。グリオキシル酸の添加後ただちに、白色沈殿が形成する。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で2時間攪拌する。濾過により、標記生成物(3.1g、収率73%)を白色固体で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 194(M+H)。
【0079】
C.
【化70】
メタノール(500ml)に塩化アセチル(13ml)を加えることによって調製された、メタノール(150ml)中の塩化水素の溶液をパートBの化合物(6.0g、31.1ミリモル)に加える。混合物を48時間加熱還流する。溶媒を蒸発して得られた残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液を加える。2つの層を分離し、酢酸エチルによる水層の抽出を数回繰り返す。酢酸エチル層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標記生成物(3.93g、収率61%)を黄色固体で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 208(M+H)。
【0080】
実施例1B
実施例1パートCの化合物の別の製造方法は、以下の通りである。
A.
【化71】
実施例1パートBの化合物(3.0g、14.5ミリモル)およびジカルボン酸ジ−tert−ブチル(8.21g、37.6ミリモル)の混合物に、テトラヒドロフラン(75ml)を加える。この混合物を攪拌してスラリーを得る。トリエチルアミン(5.3ml、38.0ミリモル)を加え、反応混合物を周囲温度で18時間攪拌する。標記化合物は、精密分析することなく、次のステップに用いる。
【0081】
B.
【化72】
パートAの化合物を含む反応混合物に、メタノール(30ml)を加え、次いで、メタノール(15ml)中の25重量%ナトリウムメトキシドを加える。得られる粘稠反応混合物を周囲温度で2時間攪拌する。10%酢酸水溶液(50ml)を加える。反応物の温度は、22℃から34℃に上昇し、ガスの放出が観測される。テトラヒドロフランおよびメタノールを回転蒸発によって除去する。生成物をジクロロメタン(2×50mL)で抽出する。有機層を水(50ml)および食塩水(25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標記生成物(4.6g)を白色泡状物で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 308(M+H)。
【0082】
実施例2
【化73】
テトラヒドロフラン(6ml)中の実施例1パートDの化合物(0.60g、1.51ミリモル)の溶液に、1N水酸化ナトリウム溶液(6ml、6ミリモル)を加える。45時間攪拌後、反応混合物を分液ロートに移し、生成物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出する。有機層を合わせ、1N水酸化ナトリウム溶液(5ml)および食塩水(5ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、減圧乾燥して、表記化合物(0.41g、収率67%)を白色固体で得る。
【0083】
実施例3
【化74】
ジクロロメタン(10ml)中の実施例1パートFの化合物(107mg、0.210ミリモル)の溶液に、メタンスルホン酸(16μl、0.247ミリモル)を加える。溶媒を蒸発し、残渣をアセトンに溶解する。次いで、ヘキサンを加える。濃縮して、標記生成物(110mg、収率86%)を白色固体で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 510(M+H)。
【0084】
実施例4
【化75】
実施例1の標記化合物(500mgを2バッチ)を、20%イソプロパノール/ヘキサンで溶離するChiralpak ODカラム(50×50mm)で分割し、標記化合物である異性体A(0.350g、収率35%)および異性体B(0.356g、収率36%)を得る。
異性体A
[α]D=−22.7゜(c=0.1;メタノール)
異性体B
[α]D=+28.4゜(c=0.1;メタノール)
【0085】
実施例5
【化76】
ジメチルホルムアミド中の実施例1パートEの化合物(100mg、0.26ミリモル)の溶液を、1,2−ジアミノ−2−メチルプロパン(27μl、0.26ミリモル)で処理し、次いで、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(42mg、0.31ミリモル)および1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(50μl、0.32ミリモル)で処理し、反応混合物を周囲温度で一夜攪拌する。粗反応混合物をメタノールで洗浄したSCXカラムにロードする。カラムをメタノール(3×10mL)で洗浄し、次いで、2.0Mアンモニア/メタノール(6mL)を用いて生成物をカラムから溶出させる。溶媒を蒸発し、標記生成物(109mg、収率92%)を白色固体で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 454(M+H)。
【0086】
実施例6〜26
実施例5と類似の方法において、実施例1パートEの化合物およびそれぞれのアミンから、下記表に記載の実施例6〜26の化合物を製造する。実施例6〜26の化合物は、メタノールおよび水ならびに0.2%トリフルオロ酢酸からなる勾配系で溶離するプレパラティブHPLCによって精製し、重炭酸ナトリウムで中和する。実施例19〜26の化合物は、メタンスルホン酸の正確に1つの等価物を用いる以外は、実施例3と類似の方法において、メタンスルホン酸として製造する。
下記表において、X1は、分子の残りの部分に示される特定のR1部分の結合点を意味する。
【0087】
【化77】
【0088】
【化78】
【0089】
【化79】
【0090】
実施例27
【化80】
A.
【化81】
ジクロロメタン(100ml)中の実施例1パートBの化合物(5.0g、24ミリモル)の懸濁液に、トリエチルアミン(4.0ml、29ミリモル)を加える。混合物を4℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル(4.1ml、29ミリモル)を滴下する。反応混合物は透明になり、次いで、15分間攪拌する。追加のジクロロメタンを加え、水、次いで、〜5%クエン酸溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、混合物を濾過する。濾液を濃縮して、標記化合物(8.0g、収率97%)を黄色固体で得る。
【0091】
B.
【化82】
ジメチルホルムアミド(20ml)中のパートAの化合物(8.0g、23.5ミリモル)、臭化ベンジル(4.33g、23.5ミリモル)および炭酸カリウム(13g、94.1ミリモル)の不均質混合物を周囲温度で一夜攪拌する。反応混合物を濃縮し、次いで、残渣を酢酸エチル(300ml)に溶解する。有機層を水(3×200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(1:1=酢酸エチル:ヘキサン)により、標記生成物(9.2g、収率91%)を黄色シロップで得る。
【0092】
C.
【化83】
メタノール(3ml)中のパートBの化合物(3.6g、8.38ミリモル)の溶液を10M水酸化ナトリウム水溶液(2ml、20ミリモル)で処理し、周囲温度で2時間攪拌する。反応溶液を2N塩酸溶液でpH〜1−2に酸性化する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水(2×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標記生成物(3.0g、収率86%)を黄色固体で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 418(M+H)。
【0093】
D.
【化84】
ジメチルホルムアミド(3ml)中のパートCの化合物(100mg、0.24ミリモル)の溶液を1,2−ジアミノ−2−メチルプロパン(30μl、0.59ミリモル)、次いで、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(40mg、0.29ミリモル)および1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(45μl、0.59ミリモル)で処理する。反応混合物を周囲温度で一夜攪拌する。溶媒を除去し、残渣をメタノールに溶解する。この溶液を、予めメタノール(10ml)CUBC×12M6カラムに適用する。カラムをメタノール(3×10ml)で洗浄し、次いで、生成物を2Mアンモニウム/メタノール(10ml)で溶出する。溶媒を蒸発して、標記化合物(110g、収率94%)を白色固体で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 488(M+H)。
【0094】
実施例28〜45
実施例27と類似の方法において、実施例27パートCの化合物およびそれぞれのアミンから、下記表に記載の実施例28〜45の化合物を製造する。実施例27〜45の化合物は、メタノールおよび水ならびに0.2%トリフルオロ酢酸からなる勾配系で溶離するプレパラティブHPLCによって精製する。これらの化合物は、トリフルオロ酢酸塩として製造する。
【0095】
【化85】
【0096】
【化86】
【0097】
【化87】
【0098】
実施例46
【化88】
A.
【化89】
実施例1の標記化合物(1.57g、3.1ミリモル)を入れたフラスコに、4N塩酸のジオキサン溶液(10ml、40モル)を周囲温度でシリンジにてゆっくりと加える。1時間攪拌し、次いで、濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで、1N水酸化ナトリウム溶液を加えて〜pH8に調節する。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物(1.13g、収率89%)を黄色油状物で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 410(M+H)。
【0099】
B.
【化90】
テトラヒドロフラン(10ml)中のパートAの化合物(60.0mg、0.147ミリモル)およびトリエチルアミン(30μl、0.215ミリモル)の4℃の溶液に、クロロギ酸イソブチル(28.5μl、0.220ミリモル)を加える。混合物を0℃〜10℃にて1時間攪拌する。混合物を濃縮し、濃縮物をB:30〜100%(ここで、A=水90%、メタノール10%、トリフルオロ酢酸0.2%であり、B=メタノール90%、水10%、トリフルオロ酢酸0.2%)からなる勾配系で溶離するプレパラティブHPLCによって精製し、標記化合物(81mg、収率89%)を黄色油状物で得る:HPLCa 保持時間=3.99分;LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 510(M+H)。
【0100】
実施例47〜54
実施例46と類似の方法において、実施例46パートAの化合物およびそれぞれのクロロホルメートから、下記表に記載の実施例47〜54の化合物を製造する。
【0101】
【化91】
【0102】
実施例55
【化92】
A.
【化93】
ジクロロメタン(4ml)中の2−ヒドロキシイソ酪酸メチル(118mg、1.0ミリモル)およびトリエチルアミン(139μl、1.0ミリモル)の−5℃の溶液に、1.9Mホスゲンのトルエン溶液(0.8ml、1.5ミリモル)を加える。−5〜0℃にて1時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、精製することなく次工程に用いる。
【0103】
B.
【化94】
ジクロロメタン(5ml)中のパートAの化合物(1.0ミリモル)の溶液を、0℃にて、実施例46パートAの化合物(45mg、0.11ミリモル)、次いで、トリエチルアミン(111μl、0.80ミリモル)で処理する。反応混合物を0℃〜5℃にて2時間攪拌し、次いで、濃縮する。B:30〜100%(ここで、A=水90%、メタノール10%、トリフルオロ酢酸0.2%であり、B=メタノール90%、水10%、トリフルオロ酢酸0.2%)からなる勾配系で溶離するプレパラティブHPLCによって精製し、標記化合物(52.2mg、収率71%)を黄色油状物で得る:HPLCa 保持時間=3.81分;LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 554(M+H)。
【0104】
実施例56〜62
実施例55と類似の方法において、実施例46パートAの化合物および実施例55パートAのように製造されたそれぞれのクロロホルメートから、下記表に記載の実施例56〜62の化合物を製造する。
【0105】
【化95】
【化96】
【0106】
実施例63
【化97】
A.
【化98】
ジクロロメタン(5ml)中のシクロヘキサノール(12.5μl、0.12ミリモル)、カルボン酸ジ−2−ピリジルエステル(25.9mg、0.12ミリモル)およびトリエチルアミン(16.7μl、0.12ミリモル)の混合物を周囲温度で一夜攪拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(20ml)および濃炭酸ナトリウム溶液に分配する。2つの層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。標記生成物を、ジクロロメタン:酢酸エチル=1:1で溶離するシリカゲルプレパラティブTLCによって精製し、収量26mg(収率98%)で単離する。
【0107】
B.
【化99】
ジクロロメタン(7ml)中の実施例46パートAの化合物(81.8mg、0.20ミリモル)およびトリエチルアミン(27.8μl、0.20ミリモル)の溶液に、パートAの化合物(26mg、0.12ミリモル)を加える。反応混合物を窒素下、周囲温度で12時間攪拌する。混合物をSCXカラムで次のように精製する。カラムは、メタノール(10ml)ですすいで調整する。反応混合物をカラムにロードし、次いで、メタノールをロードし、最後に2Nアンモニア/メタノール(6ml)で生成物を溶出する。B:30〜100%(ここで、A=水90%、メタノール10%、トリフルオロ酢酸0.2%であり、B=メタノール90%、水10%、トリフルオロ酢酸0.2%)からなる勾配系で溶離するプレパラティブHPLCによってさらに精製し、標記化合物(49.7mg、収率65%)を黄色油状物で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 536(M+H)。
【0108】
実施例64
【化100】
ジクロロメタン(0.5ml)中の実施例46パートAの化合物(41.0mg、0.1ミリモル)の溶液を、試験管に入れた2−フェニルレブリン酸(57.7mg、0.3ミリモル)に加える。得られる混合物に、テトラヒドロフラン(0.75ml)中の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(33.8mg、0.25ミリモル)の溶液、次いで、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(31.6mg、0.25ミリモル)を加える。反応物を一夜攪拌する。メタノール(3ml)を加えて反応混合物を確実に均質にする。混合物をSCXカラムで次のように精製する。カラムは、メタノール(10ml)ですすいで調整し、次いで空気(10ml)を通す。反応混合物をカラムにロードする。空気(10ml)をカラムに通し、次いで、メタノール(2×20ml)および空気(10ml)を通す。最後に2Nアンモニア/メタノール(6ml)で生成物を溶出し、次いで、空気(10ml)を通す。高速吸引によって溶媒をサンプルから除去し、2つの異性体の標記化合物(56.5mg、収率97%)を油状物で得る:HPLCb 保持時間=3.73および3.92;LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 584(M+H)。
【0109】
実施例65
【化101】
実施例64と類似の方法において、実施例46パートAの化合物(41.0mg、0.1ミリモル)および1−インダンカルボン酸(41.0mg、0.3ミリモル)から、2つの異性体の標記化合物(52.9mg、収率97%)を製造し、油状物で得る:HPLCb 保持時間=3.45および3.51分;LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 568(M+H)。
【0110】
実施例66〜200
実施例64および65と類似の方法において、実施例46パートAの化合物(0.1ミリモル)およびそれぞれのカルボン酸(0.3ミリモル)から、下記表に記載の実施例66〜200の化合物を製造する。2、3の化合物は、メタノールおよび水ならびに0.2%トリフルオロ酢酸からなる溶媒系で溶離するプレパラティブHPLCによって精製する。これらの化合物は、トリフルオロ酢酸塩として単離される。
【0111】
【化102】
【0112】
【化103】
【0113】
【化104】
【0114】
【化105】
【0115】
【化106】
【0116】
【化107】
【0117】
【化108】
【0118】
【化109】
【0119】
【化110】
【0120】
【化111】
【0121】
【化112】
【0122】
【化113】
【0123】
【化114】
【0124】
【化115】
【0125】
【化116】
【0126】
実施例201
【化117】
ジクロロメタン(0.5ml)中の塩化ベンジル(28.1mg、0.2ミリモル)の0℃の溶液に、実施例46パートAの化合物(61mg、0.15ミリモル)、次いで、トリエチルアミン(27μl、0.19ミリモル)を加える。得られる混合物を窒素下、周囲温度で一夜攪拌し、次いで、濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび水に分配する。2つの層を分離し、次いで、酢酸エチル層を濃縮する。B:30〜100%(ここで、A=水90%、メタノール10%、トリフルオロ酢酸0.2%であり、B=メタノール90%、水10%、トリフルオロ酢酸0.2%)からなる勾配系で溶離するプレパラティブHPLCによって精製し、標記化合物(61.5mg、収率66%)を淡黄色半固体/油状物で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 514(M+H)。
【0127】
実施例202〜214
実施例201と類似の方法において、実施例46パートAの化合物およびそれぞれの酸塩化物、塩化スルホニル、塩化スルファミルから、下記表に記載の実施例202〜214の化合物を製造する。
【0128】
【化118】
【0129】
【化119】
【0130】
実施例215〜229
これまでの実施例で記載した方法および当業者に公知の方法によって、実施例46パートAの化合物および対応するカルボン酸から、実施例215〜229の化合物を製造する。
【0131】
【化120】
【0132】
【化121】
【0133】
実施例230
【化122】
ジクロロメタン(0.5ml)中の実施例46パートAの化合物(61mg、0.15ミリモル)の溶液に、フェニルイソシアネート(19.7mg、0.165ミリモル)をシリンジにて加える。さらにジクロロメタン(0.5ml)を加える。反応混合物を一夜攪拌し、次いで、濃縮する。B:30〜100%(ここで、A=水90%、メタノール10%、トリフルオロ酢酸0.2%であり、B=メタノール90%、水10%、トリフルオロ酢酸0.2%)からなる勾配系で溶離するプレパラティブHPLCによって精製し、標記化合物(81mg、収率85%)を白色泡状物で得る:HPLCb 保持時間=3.70分;LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 529(M+H)。
【0134】
実施例231
【化123】
実施例230と類似の方法において、実施例46パートAの化合物(61mg、0.15ミリモル)およびtert−ブチルイソシアネート(16.4mg、0.165ミリモル)から、標記化合物を収量69.5mg(収率75%)で、白色半固体/油状物にて製造する:HPLCb 保持時間=3.71分;LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 509(M+H)。
【0135】
実施例232
【化124】
A.
【化125】
メタノール(1ml)およびテトラヒドロフラン(1ml)中の実施例1パートCの化合物の溶液に、水酸化ナトリウム(260mg、6.5ミリモル)の水溶液(650μl)を加える。反応物を周囲温度で一夜攪拌し、60℃で6時間加熱し、次いで、周囲温度で一夜攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配する。水性層を分離し、6N塩酸溶液で〜pH3に酸性化し、酢酸エチル(2×)で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、混合物を濾過する。濾液を濃縮して、標記化合物(930mg、収率97.5%)を透明油状物で得るが、白色泡状物になる。
【0136】
B.
【化126】
ジメチルホルムアミド(10ml)中のパートAの化合物(500mg、1.7ミリモル)およびジイソプロピルエチレンジアミン(326μl、1.9ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(890μl、5.1ミリモル)、次いで、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(325mg、2.4ミリモル)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカレウボジイミド塩酸塩(327mg、1.7ミリモル)を加える。反応混合物を一夜攪拌した後、混合物を酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウム溶液に分配する。有機層を水(2×)および食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、標記化合物(587mg、収率82.1%)を白色泡状物で得る。
【0137】
C.
【化127】
ジクロロメタン(1.2ml)中のパートBの化合物(50mg、0.12ミリモル)、ボロン酸(29mg、0.24ミリモル)、酢酸銅(II)(22mg、0.12ミリモル)および4オングストローム粉末モレキュラーシーブスのスラリーに、ピリジン(48μl、0.60ミリモル)を加える。反応物を一夜攪拌し、次いで、濾過する。濾液を濃縮して、緑色油状物を得、これをHPLCによって精製する。標記化合物(59mg、収率81%)を黄色油状物で得る:HPLCa1 保持時間=2.2分;LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 496(M+H)。
【0138】
実施例233
【化128】
実施例232の標記化合物(70mg)を、20%イソプロパノール/ヘキサンで溶離するChiralpak ADカラム(50×500mm)で分割し、標記化合物である異性体A(28mg)および異性体B(30mg)を得る。
【0139】
実施例234〜245
実施例232と類似の方法において、実施例232パートBの化合物(0.12ミリモル)およびそれぞれのフェニルボロン酸(0.24ミリモル)から、下記表に記載の実施例234〜245の化合物を製造する。2、3の化合物は、メタノールおよび水ならびに0.2%トリフルオロ酢酸からなる溶媒系で溶離するプレパラティブHPLCによって精製する。これらの化合物は、トリフルオロ酢酸塩として単離される。
【0140】
【化129】
【0141】
【化130】
【0142】
実施例246
【化131】
A.
【化132】
そのままの実施例232の標記化合物(1.56g、315ミリモル)に、4N塩化水素(7ml、ジオキサン溶液)を室温にて加える。3時間後、揮発物を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、1N水酸化ナトリウムでpHに調節する。有機層を乾燥し、濃縮して、標記化合物(1.11g)を黄色油状物で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 396(M+H)。
【0143】
B.
【化133】
テトラヒドロフラン(5ml)中の2−ヒドロキシイソ酪酸メチル(236mg、2.0ミリモル)およびトリエチルアミン(202mg、2.0ミリモル)の0℃の溶液に、1.9Mホスゲンのトルエン溶液(1.68ml、3.2ミリモル)を加える。−5〜0℃で2時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、精製することなく次工程に用いる。
【0144】
C.
【化134】
ジクロロメタン(5ml)中のパートBの化合物(2.0ミリモル)の溶液を、0℃にて、パートAの化合物(118.9mg、0.30ミリモル)、次いで、トリエチルアミン(101.2mg、1.0ミリモル)で処理する。反応混合物を0℃〜5℃にて2時間攪拌し、次いで、濃縮する。B:40〜100%(ここで、A=水90%、メタノール10%、トリフルオロ酢酸0.2%であり、B=メタノール90%、水10%、トリフルオロ酢酸0.2%)からなる勾配系で溶離するプレパラティブHPLCによって精製し、標記化合物(115.8mg)を黄色油状物で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 540(M+H)。
【0145】
実施例247〜250
反応工程式11に示すように、前述の手順、実施例および当業界で公知の方法を用いて、下記表に記載の実施例247〜250の化合物を製造することができる。
実施例番号 構造式 LC/MS(M+H)+
【化135】
【0146】
実施例46パートAの化合物およびハロゲン化アルキルから、下記表に記載の実施例の化合物を製造することができる。
【化136】
【0147】
前述の手順、実施例および当業界で公知の方法を用いて、下記表に記載の実施例の化合物を製造することができる。
【0148】
【化137】
【0149】
【化138】
【0150】
【化139】
【0151】
【化140】
【0152】
【化141】
【0153】
【化142】
【0154】
【化143】
【0155】
【化144】
【0156】
【化145】
【0157】
【化146】
【0158】
【化147】
【0159】
【化148】
【0160】
【化149】
【0161】
【化150】
(技術分野)
本発明は、成長ホルモン分泌促進薬であって、すなわち、成長ホルモンの内因性産生および/または放出を刺激する新規なテトラヒドロキノリン類縁体、およびこのような化合物を用いる肥満および糖尿病を治療する方法、骨密度を改善する方法(骨粗鬆症を治療するため)ならびに筋肉量および筋肉強度の増大を刺激する方法に関する。
【0002】
(発明の背景)
下垂体は成長ホルモンを分泌するが、該成長ホルモンは、成長しうる体組織の成長を刺激し、かつ細胞中のタンパク質合成速度の増加および炭水化物合成速度の減少によって代謝プロセスに影響を及ぼす。また成長ホルモンは、遊離脂肪酸の動員やエネルギーのための遊離脂肪酸の使用も増大する。
従来技術において、成長ホルモン分泌促進薬として有用な化合物を開示する特許/出願が豊富に存在する。
【0003】
下記の特許/出願には、成長ホルモン放出の促進に有用であることが開示されたベンゾ縮合ラクタム化合物が開示されている。
米国特許第5206235、5283741、5284841、5310737、5317017、5374721、5430144、5434261、5438136、5545735、5583130、5606054、5672596および5726307号;WO96−05195およびWO95−16675。
下記の特許/出願には、種々のケモタイプが記載されており、成長ホルモンの分泌の促進に有用であるとして開示されている:
米国特許第5536716、5578593、5622973、5652235、5663171号;WO94−19367、WO96−22997、WO97−24369、WO98−58948およびWO00−10975。
【0004】
(発明の概要)
本発明にしたがって、成長ホルモン分泌促進薬であって、構造式(I):
【化24】
[式中、R1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、これらの基は、所望により、同一または異なって、1〜3個のJ1基で置換されていてもよく、およびR1アリールはさらに、所望により、1〜5個のハロゲン、アリール、−CF3、−OCF3、1〜3個のヒドロキシルで置換されていてもよい(これれの置換基の2個は、可能であれば、メチレン架橋によって結合されていてもよい);
R2は、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、これらの基は、所望により、J1a基で置換されていてもよく、およびアリールはさらに、所望により、1〜5個のハロゲン、−CF3、−OCF3または1〜3個のヒドロキシルで置換されていてもよい;
Xは、結合、−O−または−NR4−;
R3およびR3 aは、同一または異なって、独立して、H、アルコキシ、ハロゲン、−CF3、アルキルまたはアリールから選ばれ;
R4、R4 a、R4 b、R4 c、R4 d、R4 e、R4 f、R4g、R4 h、R4 i、R4 j、R4kおよびR4 lは、同一または異なって、独立して、H、C1〜C6アルキルまたはアリールから選ばれ;
mおよびnは、同一または異なって、独立して、0または1であり;
Yは、
【化25】
(ここで、xおよびyは、同一または異なって、独立して、0〜3およびzは、1〜3);
R5およびR5 aは、同一または異なって、独立して、H、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−CF3、アリール、アリールアルキルおよびシクロアルキルであるか;またはR5およびR5 aは、独立して、R6およびR7基(X2参照)の一方または両方に結合して、炭素原子1〜5個のアルキレン架橋を形成するか;またはR5およびR5 aは、一緒になって結合して4〜7個の炭素原子の環を形成し;
X2は、
【化26】
R6およびR7は、同一または異なって、独立して、Hまたはアルキルであるか(ここで、アルキルは、所望により、ハロゲン、1〜3個のヒドロキシ、1〜3個のC1−C10アルカノイルオキシ;1〜3個のC1−C6アルコキシ、フェニル、フェノキシまたはC1−C6アルコキシカルボニルで置換されていてもよい);またはR6およびR7は、一緒になって−(CH2)tX5(CH2)u−を形成し(ここでX5はC(R4c)(R4d)−、−O−または−N(R4e)−、tおよびuは、同一または異なって、独立して1〜3である);
R8は、H、C1−C6アルキル、−CF3、アルカリールまたはアリールであり、このアルキルおよびアリール基は、所望により、1〜3個のヒドロキシ、1〜3個のC1−C10アルカノイルオキシ、1〜3個のC1−C6アルコキシ、フェニル、フェノキシまたはC1−C6アルコキシカルボニルで置換されていてもよく;
R9およびR10は、同一または異なって、独立して、H、C1−C6アルキル、−CF3、アルカリールまたはアリールであり、このアルキルおよびアリール基は、所望により、1〜3個のヒドロキシ、1〜3個のC1−C10アルカノイルオキシ、1〜3個のC1−C6アルコキシ、フェニル、フェノキシまたはC1−C6アルコキシカルボニルで置換されていてもよく;
X3は、結合、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R4f)−、−S(O)2−または−S(O)2N(R4f)−であり;
X4は、結合、−O−、−OC(O)−、−N(R4g)−、−N(R4g)C(O)−、−N(R4g)C(O)N(R4h)−、−N(R4g)S(O)2−、−N(R4g)S(O)2N(R4h)、−OC(O)N(R4g)−、−C(O)−、−C(O)N(R4 g)−、−S−、−S(O)2−または−S(O)2N(R4g)−であり;
J1およびJ1aは、同一または異なって、独立して、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、−OCF3、−CF3、アルキル、下記に定義の−(CH2)vCN、−(CH2)vN(T1a)C(O)T1、−(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、−(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1b)T1、−(CH2)vN(T1a)、−(CH2)vN(T1a)SO2T1、−(CH2)vC(O)N(T1a)T1、−(CH2)vC(O)OT1、−(CH2)vOC(O)OT1、−(CH2)vOC(O)T1、−(CH2)vOC(O)OT1、−(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、−(CH2)vN(T1a)SO2N(T1b)T1、−(CH2)vOT1、−(CH2)vSO2T1、−(CH2)vSO2N(T1a)T1、−(CH2)vC(O)T1、−(CH2)vCH(OH)T1またはヘテロアリールであり、vは0〜3であり;
T1、T1aおよびT1bは、同一または異なって、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、低級アルキチオアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルまたはシクロアルキルであり、それぞれ、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、−C(O)NR4iR4j、−NR4 iC(O)NR4j、−CN、−N(R4i)SO2R11、−OC(O)R4i、−SO2NR4iR4j、−SOR11、−SO2R1 1、アルコキシ、−COOH、シクロヘテロアルキルまたは−C(O)OR11で置換されていてもよい;ただし、SО2T1におけるように、T1が、イオウと結合するときは、T1は水素ではない;またはT1およびT1aまたはT1およびT1bは、一緒になって−(CH2)rX5a(CH2)s−を形成しており、ここで、X5aは−C(R4k)(R4l)、−O−、−S−または−N(R4k)であり、rおよびsは、同一または異なって、独立して、1〜3であり;
R1 1は、C1−C6アルキルまたはアリールである;
(1)ただし、mが0であり、nが1である場合、−X4−R2部分は、アルキルまたはアルコキシ以外であり;
(2)Xが結合であり、X2がアミノである場合、mは1である]
で示される構造を有する新規なテトラヒドロキノリン類縁体およびその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグエステルならびにすべての立体異性体が提供される。
【0005】
このように、本発明化合物(I)は、下記構造で示される化合物を包含する。
【化27】
【化28】
【0006】
構造式(I)に星印で示したように、本発明の化合物はすべて少なくとも1個の不斉炭素中心を有している。分子中の種々の置換基の性質によって、分子にさらに不斉炭素中心が存在していてもよい。各不斉炭素中心は2個の光学異性体を生じさせ、および分離したかかる光学異性体の全て、純粋もしくは部分精製光学異性体またはそのラセミ混合物は、本発明の技術的範囲内に含まれることが意図される。ラセミ混合物は、通常の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別再結晶によって個々の光学異性体に分離することができる。式(I)に星印で示される不斉中心の場合、RまたはS立体配置のいずれかの活性はほとんど等しいことがわかっている。したがって、1つの異性体の好ましさの程度は僅かに過ぎないので、両方の異性体を本発明の範囲において請求する。
【0007】
式(I)の本発明化合物の医薬的に許容しうる塩としては、リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩;カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩;亜鉛またはアルミニウムの塩およびアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、t−ブチルアミン、t−オクチルアミン、デヒドロアビエチルアミンなどの他のカチオンの塩;ならびに塩素、臭素、ヨウ素、酒石酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩などの医薬的に許容しうるアニオンの塩;およびアルギニン、リシン、アラニンなどの天然産生アミノ酸の塩、およびそれらのプロドラッグエステルが挙げられる。
【0008】
さらに、本発明にしたがって、内因性成長ホルモンのレベルを増加し、または成長ホルモンの内因性産生もしくは放出を増加する方法が提供され、かかる方法においては、上記式(I)で示される化合物が治療上有効量で投与される。
【0009】
さらにまた、本発明にしたがって、骨粗鬆症を治療し(骨密度を改善し)、あるいは肥満症を処置し、あるいは筋肉量および/または強度を増大し、老年者における筋肉強度および機能を維持し、あるいはまたは老年者における脆弱性の回復および予防する方法であって、前記で定義された式(I)で示される化合物の治療上有効量を投与する方法が提供される。
【0010】
(発明の詳細な記載)
具体的な例において特に断らないかぎり、下記の定義はこの明細書を通して用いられる用語に適用される。
特に断らない限り、単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アルキル」または「アルク」は、直鎖または分枝鎖の両方の炭化水素であってであって、1〜40個の炭素、好ましくは1〜20個、より好ましくは、1〜6個の炭素を含み、直鎖であって、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの種々の分枝鎖異性体など、ならびにかかる基にあって1〜3個のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、アミノ、ハロアリール、CF3、OCF3、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロアルキルアルコキシアリールまたはシクロヘテロアルキルを含む置換基を有するものが挙げられる。
【0011】
特に断らない限り、単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、1〜3個の環を含む飽和または一部不飽和(1または2個の二重結合を含有)の環状炭化水素基を含み、単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルを含み、環を形成する総数3〜20個の炭素、好ましくは環を形成する3〜7個の炭素を含み、アリールについて記載された1または2個の芳香族環に縮合していてもよく、これには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化29】
【化30】
が含まれ、これらのいずれの基も所望により、アルキルについて定義された1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
【0012】
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アリール」は、環部(フェニルまたはナフチルなど)に6〜10個の炭素を含む単環式または二環式芳香族基をいい、所望により「アリール」(例えば、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環)と縮合した1〜3個のさらなる環を含み、所望により利用可能な炭素原子を介して、1〜5個のハロ、水素、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキルアルキル、フルオレニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、シアノ、アミノ、置換アミノ(ここで、アミノは1または2個の置換基(アルキル、アリールまたは定義中に挙げられた他のアリール化合物である)を含む)、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノもしくはアリールスルホンアミノカルボニルから選ばれる1、2または3個の基で置換されていてもよく、好ましくは、上記に述べたアリール置換基のいずれかから選ばれる。
好ましいアリール基はフェニル、ビフェニルまたはナフチルを含む。
【0013】
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アラルキル」、「アリール−アルキル」または「アリール低級アルキル」は、ベンジルまたはフェネチル、またはナフチルプロピル、または上記で定義されたアリールなどのアリール置換基を有する上記で論じたアルキル基を意味する。
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「低級アルコキシ」、「アルコキシル」、「アリールオキシル」または「アラルコキシ」は、酸素原子に結合した上記のアルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれかを含む。
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アミノ」は、所望により、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキルおよび/またはシクロアルキルなどの1または2個の置換基で置換されていてもよい。
【0014】
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」は、イオウ原子に結合した上記のアルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれかを含む。
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、または「アリールアルキルアミノ」は、窒素原子に結合した上記のアルキル、アリール、またはアリールアルキル基のいずれかを含む。
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アシル」は、この明細書で定義されているように、カルボニル基(C=O)に結合した有機残基をいう;アシル基の例としてはアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイルなどが含まれる。
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アルカノイル」は、カルボニル基に結合したアルキル基をいう。
【0015】
特に断らなければ、単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「低級アルキル」または「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖の2〜20個の炭素残基をいい、好ましくは3〜12個の炭素、より好ましくは直鎖の2〜6個の炭素であり、直鎖に1〜6個の二重結合を含み、例えば、ビニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニル、4−ペンテニル、3−ペンテニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、2−ヘプテニル、3−ヘプテニル、4−ヘプテニル、3−オクテニル、3−ノネニル、4−デセニル、3−ウンデセニル、4−ドデセニル、4,8,12−テトラデカトリエニル等が挙げられ、これらは所望により1〜4個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオまたは上記アルキルの場合に記載した置換基のいずれかで置換されていてもよい。
【0016】
特に断らなければ、単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「低級アルキニル」または「アルキニル」は、2〜20個の炭素の直鎖または分枝鎖の残基をいい、好ましくは2〜12個の炭素、より好ましくは直鎖の2〜8個の炭素であって、直鎖に1個の三重結合を含み、例えば、2−プロピニル、3−ブチニル、2−ブチニル、4−ペンチニル、3−ペンチニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、2−ヘプチニル、3−ヘプチニル、4−ヘプチニル、3−オクチニル、3−ノニニル、4−デシニル、3−ウンデシニル、4−ドデシニルなどであり、所望により、1〜4個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび/またはアルキルチオ、またはここに述べたアルキルについての置換基のいずれかで置換されていてもよい。
【0017】
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アルキレン」は、2個の異なる炭素原子に他の基に結合するための一重結合を有する上記で定義されたアルキル基をいい、所望により、「アルキル」について定義された置換基で置換されていてもよい。
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アルケニレン」、および「アルキニレン」は、2個の異なる炭素原子に他の基に結合するための一重結合を有する、それぞれ、上記で定義されたアルケニル基および上記で定義されたアルキニル基をいう。
【0018】
(CH2)m、(CH2)n、(CH2)p、(CH2)v、(CH2)s、(CH2)t、(CH2)u、(CH2)v、(CH2)x、(CH2)y、(CH2)zおよび他の基(ここに定義されたアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基を含んでいてもよく、所望によりここに述べられたアルキル置換基のいずれかであってもよい1、2または3個の置換基をふくんでいてもよい)の例は、下記のようなものである:
【化31】
【0019】
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素ならびにCF3をいい、塩素またはフッ素が好ましい。
用語「金属イオン」は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムおよびマグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属イオン、および亜鉛およびアルミニウムをいう。
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「ヘテロ環式(heterocyclic)」または「ヘテロ環の(heterocyclo)」または「ヘテロ環(heterocycle)」は、「ヘテロアリール」基または「環状へテロアルキル」基をいう。
【0020】
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「環状ヘテロアルキル」は、4−、5−、6−または7−員の飽和または一部不飽和の環をいい、窒素、酸素および/またはイオウなどの1〜2個のヘテロ原子を含み、炭素原子またはヘテロ原子を介して、可能な場合は、所望により(CH2)p(上記で定義されている)を経て、結合されており、例えば、
【化32】
などである。上記の基は、アルキル、ハロ、オキソおよび/またはここに述べられたアリール置換基のいずれかなどの1〜4個の置換基を含んでいてもよい。さらに、上記の環のいずれかは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは環状ヘテロアルキル環と縮合することができる。
【0021】
単独でまたは他の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、1、2、3または4個の窒素、酸素またはイオウなどのヘテロ原子を含み、そのような環はアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環と縮合しており(例えば、ベンゾチオフェニル、インドリル)、可能ならば、N−オキシドをふくんでいてもよく、例えば、
【化33】
【化34】
などである。
【0022】
ヘテロアリール基は所望により、ここに述べられたいずれかのアリール置換基などの1〜4個の置換基を含む。さらに、上記の環のいずれかはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環と縮合していてもよい。
【0023】
式(IB)で示される化合物:
[式中、R1は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、これらの基はさらに、所望により、J1基で置換されていてもよい;
R2は、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの基はさらに、所望により、J1a基で置換されていてもよい;
Xは、−O−または−N−R4;
R3およびR3 aは、同一または異なって、H、アルコキシ、ハロゲン、−CF3であり;
R4は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
mおよびnは、独立して、0または1であり;
Yは、
【化35】
(ここで、xおよびyは、独立して、0〜3);
R5およびR5 aは、同一または異なって、独立して、H、アルキル、−CF3であるか;またはR5およびR5 aは、独立して、R6およびR7基(X2参照)の一方または両方に結合して、炭素原子1〜5個のアルキレン架橋を形成し;
X2は、
【化36】
R6およびR7は、同一または異なって、独立して、Hまたはアルキルであるか(ここで、アルキルは、所望により、ハロゲン、1または2個のヒドロキシル、1または2個のC1−C10アルカノイルオキシ;1または2個のC1−C6アルコキシ、フェニル、フェノキシ、C1−C6アルコキシカルボニルで置換されていてもよい);またはR6およびR7は、一緒になって−(CH2)tX5(CH2)u−を形成し(ここでX5はC(R4c)(R4d)またはO、tおよびuは、独立して1〜3である);
X3は、−C(O)−、−C(O)O−または−S(O)2N(R4)−であり;
X4は、結合、−O−、−OC(O)−または−N(R4)C(O)−であり;
J1は、−(CH2)vCN、−(CH2)vN(T1a)C(O)T1、−(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、−(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1b)T1、−(CH2)vSO2T1、−(CH2)vN(T1a)SO2T1、−(CH2)vC(O)N(T1a)T1、−(CH2)vC(O)OT1、−(CH2)vOC(O)T1、−(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、−(CH2)vN(T1a)SO2N(T1b)T1、−(CH2)vOT1、−(CH2)vSO2N(T1a)T1、−(CH2)vC(O)T1またはヘテロアリールであり、vは0〜2であり;
J1aは、ハロゲン、−(CH2)vCN、−(CH2)vN(T1a)C(O)T1、−(CH2)vC(O)N(T1a)T1、−(CH2)vC(O)OT1、−(CH2)vOT1または−(CH2)vC(O)T1であり、vは0〜2であり;
T1、T1aおよびT1bは、同一または異なって、独立して、H、アルキル、アリール、アルカリールまたはシクロアルキルであり、それぞれ、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてもよい;ただし、SО2T1におけるように、T1が、イオウと結合するときは、T1は水素ではない]
が好ましい。
【0024】
式(IB)で示される化合物:
[式中、R1は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ここで、これらの基はさらに、所望により、J1基で置換されていてもよい;
R2は、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、これらの基はさらに、所望により、J1a基で置換されていてもよい;
Xは、−NHまたは−NCH3;
R3およびR3 aは、それぞれ、Hであり;
mは、1であり;
nは、0であり;
Yは、
【化37】
(ここで、xおよびyは、独立して、0または1である;ただし、両方が0ではありえない);
R5およびR5 aは、同一または異なって、独立して、H、アルキル、−CF3であるか;またはR5およびR5 aは、独立して、R6およびR7基(X2参照)の一方または両方に結合して、炭素原子1〜5個のアルキレン架橋を形成し;
X2は、
【化38】
R6およびR7は、同一または異なって、独立して、Hまたはアルキル(ここで、アルキルは、所望により、ハロゲンまたは1または2個のヒドロキシル置換されていてもよい);
X3は、−C(O)−、−C(O)O−または−S(O)2N(R4f)であり;
X4は、−O−または−OC(O)−であり;
J1は、−(CH2)vCN、−(CH2)vN(T1a)C(O)T1、−(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、−(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1b)T1、−(CH2)vSO2T1、−(CH2)vN(T1a)SO2T1、−(CH2)vC(O)N(T1a)T1、−(CH2)vC(O)OT1、−(CH2)vOC(O)T1、−(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、−(CH2)vN(T1a)SO2N(T1b)T1、−(CH2)vOT1、−(CH2)vSO2N(T1a)T1、−(CH2)vC(O)T1またはヘテロアリールであり、vは0〜2であり;
J1aは、ハロゲン、−(CH2)vCN、−(CH2)vN(T1a)C(O)T1、−(CH2)vC(O)N(T1a)T1、−(CH2)vC(O)OT1、−(CH2)vOT1または−(CH2)vC(O)T1であり、vは0〜2であり;
T1、T1aおよびT1bは、同一または異なって、独立して、H、アルキル、アリールまたはアルカリールであり、それぞれ、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてもよい;ただし、C(O)T1またはSО2T1におけるように、T1が、イオウと結合するときは、T1は水素ではない]
が最も好ましい。
【0025】
本発明の好ましい化合物の例として、以下のものが挙げられる。
【化39】
【化40】
【化41】
【化42】
【化43】
【化44】
【0026】
一般合成反応工程式
本発明の化合物は、下記の一般合成反応工程式および当分野で用いられる関連する文献開示の手順に従って製造することができる。これらの反応について例示の試薬および手順を以下および実施例に開示する。特に断らなければ、化合物の種々の置換基は本発明の式(I)で示される化合物と同様に定義されている。
【0027】
下記の反応工程式に関し、アミド結合形成反応は、当業界で公知の標準的ペプチドカップリング手順に基いて行う。反応は、DMFなどの溶媒中、0℃〜室温にて、EDAC(WSC)(1−エチル−3−(ジメチル−アミノプロピル)カルボジイミド)、HOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)またはHOAt(1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール)および塩基(Hunings 塩基)を用いて行うのが最適である。式(IE)で示されるカルバメートは、当業界で公知の標準的条件下、クロロホルメート、ピペリジンアミンおよび塩基から形成することができる。
【0028】
テトラヒドロイソキノリンは、反応工程式1に示すようにして形成することができる。適当な環化手順は、J. Med. Chem., 87, 1821−1825 (1984), Tet. Lett, 21, 4819 (1980), Synthesis, 824 (1987)に記載されている。別法を反応工程式8(J. Org. Chem., 61,8103−8112 (1996); Tetrahedron, 43,5095 (1987))、反応工程式9(Syn. Com. 23,473−486 (1993); J Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2497 (1996); Tet. Lett., 37, 5329 (1996))および反応工程式10(Tetrahedron, 50, 6193 (1994); Tet. Lett., 34, 5747−5750 (1993) ; J Chem Soc, Chem Commun, 11,966 (1993))および反応工程式11に示す。反応工程式8中の中間体Aは、Tet. Lett, 37,5453 (1996) and Synthesis, 824 (1987)などに記載の当業界で公知の適当な方法によって製造することができる。反応工程式8中の保護基Pcは、キラルであることができ(ホルムアミジン活性化、Meyers, A. I., J. Org. Chem., 61, 8103−8112 (1990))、化合物48〜50にキラリティを伝えでいる。反応工程式10に概略される合成は、中間体66〜71へのキラル誘導も行う。反応工程式8中の中間体49、50、61、71および78はさらに、反応工程式1〜7に開示される方法によって、構造を変えることができる。
【0029】
反応工程式における保護および脱保護は当分野で一般に公知の方法によって行なってよい。例えば、T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991を参照。下記の反応工程式中のPは、窒素保護基を意味し、BOCまたはCbzが最適である。BOC基は酸性条件下、最適にはHClまたはトリフルオロ酢酸で、除去することができる。Cbz基は、水素添加分解を介して、最適にはパラジウム触媒および水素を用いるか、またはTMSIを用いて、除去することができる。下記の反応工程式中のP1は、BOC(酸または塩基加水分解によって除去される)またはベンジル(水素添加分解またはTMSIによって除去される)などのフェノール保護基を意味する。
【0030】
下記の一般反応工程式中のフェノール中間体を、当業界で公知の方法によってアシル化して、エステルおよびカルバメートを製造することができる。Rossi, J Org Chem, 37 (1972)などの当業界で公知の方法によって、同じフェノール中間体をアニリンに変換することができる。当業界で公知の方法によって、アニリンをアシル化して、X4で包含されるアミド、ウレアおよび他の誘導体を製造することができる。Jutand J Chem Soc., 23,1729−1730 (1992), Wang Tet. Lett., 37, 6661−6664 (1996)(フェノールから酸へ);Fretz Tet. Lett., 37,8475−8478 (1996), Horikawa Heterocycles, 40,1009−1014 (1995)(エステルへ);Cacchi Tet. Lett., 27, 3931 (1986)(アミドへ);Arould Tet. Lett., 37, 4523−4524 (1996), Percec J Org Chem, 60, 68956903 (1995), Meier Angew Chem, 106, 493−495 (1994), Wong J Med Chem, 27, 20 (1984)(スルフィドへ)などの当業界で公知の方法によって、同じフェノール中間体を、トリフレートなどの活性化中間体を経て、酸、エステルまたはアミドに変換することができる。メタクロロ過安息香酸などの当業界で公知の標準的方法によって、得られるスルフィドを酸化して、スルホンおよびスルホキシドにすることができる。
【0031】
反応工程式2中のアリール化反応は、Evans et al, Tet Lett, 39,2937−2940 (1998)に記載の文献中のカップリング条件下で行うことができる。
下記の反応工程式1〜10において、式(IB)で示される化合物が示されることに留意されたい。しかし、該反応工程式は、反応工程式中に示す試薬または出発物質類縁体を用いて、本発明の式(IA)、(IC)および(ID)で示される化合物を含むすべての本発明の式(I)で示される化合物を製造するのにも適用することができることは、当業者には明らかであろう。下記の反応工程式中、R2は、水素以外である。
【0032】
【化45】
【0033】
【化46】
【0034】
【化47】
【0035】
【化48】
【0036】
【化49】
【0037】
【化50】
【0038】
【化51】
【0039】
【化52】
【0040】
【化53】
【0041】
【化54】
【0042】
【化55】
【0043】
【化56】
【0044】
【化57】
【0045】
【化58】
【0046】
【化59】
【0047】
【化60】
【0048】
式(I)で示される成長ホルモン放出化合物はヒトを含む動物に投与することができ、インビボで成長ホルモンを放出させることができる。たとえば、該化合物を商業上重要な動物(たとえば豚、畜牛、羊等)に投与することにより、成長の速度および程度を加速および増加し、またこのような動物のミルク産出を増大させることができる。
【0049】
本発明はその範囲内に、活性成分として式(I)で示される化合物の少なくとも1種を、医薬用担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を包含する。所望により、かかる医薬組成物の活性成分として、必要に応じて、式(I)で示される化合物の少なくとも1種に加えて成長促進剤、または異なる活性を示す別の組成分、たとえば抗生物質もしくは他の医薬的活性物質を含ませることができる。
【0050】
上記成長促進剤として、これに限定されるものでないが、TRH、ジエチルスチルベストロール、テオフィリン、エンケファリン、プロスタグランジンE系列、米国特許第3239345号に開示の化合物、例えばゼラノール(zeranol)、および米国特許第4036979号に開示の化合物、例えばスルベノックス(sulbenox、米国特許第4411890号に開示のペプチドが挙げられる。
【0051】
さらに本発明の開示化合物(I)の用途として、他の成長ホルモン分泌促進薬、たとえば米国特許第4411890号やWO89/07110およびWO89/07111に記載のGHRP−6、GHRP−1;およびB−HT920または成長ホルモン放出因子およびその類縁体または成長ホルモンおよびその類縁体またはIGF−1やIGF−2を含むソマトメジンとの併用がある。さらにまた本発明の開示化合物(I)の用途として、骨粗鬆症の治療における副甲状腺ホルモンまたはビスホスホネート、たとえばMK−217(アレンドロネート(alendronate))との併用がある。
【0052】
さらにまた、Edwards, J.P. et al., Bio. Med. Chem. Let. 9, 1003−1008 (1999)およびHamann, L. G. et al., J. Med. Chem., 42, 210−212 (1999)などに記載された、代謝症候群の症状の治療、老年者の筋肉の強度、筋肉量および筋肉機能の維持、老年者における脆弱性の回復および予防、筋肉量および筋肉強度の刺激および増大、大手術または心的外傷後のタンパク質代謝応答の減退の刺激および維持;癌またはAIDSなどの慢性疾患による悪液質およびタンパク質損失の減少;筋肉運動の改善および皮膚の厚さの維持の治療のためのエストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン・レセプタ・モジュレータ、たとえばタモキシフェンまたはラロキシフェンとの併用がある。
本発明化合物のさらなる使用は、プロゲスチン受容体アンタゴニスト(PRA)との併用である。
【0053】
当業者にとって周知の如く、成長ホルモンの公知のまた可能性のある用途は、変化に富みかつ多項目に及ぶ。すなわち、内因性成長ホルモンの放出を刺激する目的で本発明化合物を投与した場合にも、成長ホルモンそれ自体と同様な効果または用途を有し得る。式(I)で示される化合物は、たとえば老年者における成長ホルモン放出の刺激;たとえば老年者における筋肉強度および機能の維持;老年者における脆弱性または加齢関連性機能減退(ARFD)の回復および予防;グルココルチコイドの異化副作用の予防;骨粗鬆症の予防および治療;慢性疲労症候群(CFS)の治療;急性疲労症候群および選択手術後の筋肉損失の治療;予防接種に対する免疫応答の改善を含む免疫系の刺激;創傷治癒の促進;骨折回復の促進(股関節部骨折患者の回復の促進など);伸延骨形成などの複雑骨折の治癒の促進;歯の回復または成長の促進;感覚機能(聴覚、視覚、嗅覚および味覚など)の維持;骨折に伴う消耗の治療;腎不全または機能不全が原因である成長遅延の治療;心筋症の治療;慢性肝疾患に関連する消耗の治療;血小板減少症の治療;クローン病に関連する成長遅延の治療;短腸症候群の治療;過敏腸症候群の治療;炎症性腸疾患の治療;クローン病および潰瘍性大腸炎の治療;慢性閉塞性肺疾患(COPD)に関連する消耗の治療;移植に関連する合併症の治療;成長ホルモン欠乏児童を含む生理的短身長および慢性病に関連する短身長の治療;肥満症や肥満に関連する成長遅延の治療;食欲不振症(悪液質または加齢関連など)の治療;プラーダー−ヴィリ症候群やターナー症候群に関連する成長遅延の治療;部分的成長ホルモン非感受性症候群をもつ患者の成長速度の増進;やけどの患者の回復促進および入院回避;子宮内成長遅延、骨格形成異常、副腎皮質亢進およびクッシング症候群の治療;拍動性成長ホルモン放出の誘発;ストレス患者における成長ホルモンの代替;骨軟骨形成異常の治療;ヌーナン症候群の治療;精神***病の治療;うつ病の治療;認識機能の改善(痴呆の治療など);アルツハイマー病の治療;遅延性創傷治癒および心理社会的喪失の治療;肺機能不全および人工呼吸器依存症に関連する異化作用の治療;心臓機能障害(弁膜疾患、心筋梗塞、心臓肥大または鬱血性心不全に関連してなど)の治療;低血圧;心室機能障害または再灌流イベントの予防に対する保護;慢性透析中の成人の治療;加齢による異化状体の逆行または遅延化;外傷後のタンパク質異化応答の減衰または逆行(手術、鬱血性心不全、心筋疾患、やけど、癌、COPDなどに関連する異化状体の逆行など);癌またはAIDSなどの慢性疾病に基づく悪液質およびタンパク損失の減少;膵島細胞増殖症を含む高インスリン血症の治療;***誘発のためのアジュバント治療;胸腺発育の刺激および胸腺機能の加齢関連性衰退の予防;免疫抑制患者の治療;筋肉減弱症の治療;AIDS関連消耗の治療;多発性硬化症または他の神経退行性障害に関連する消耗の治療;筋肉強度、易動性の改善;皮膚厚さの維持;毛髪/爪の成長;脆弱な老年者などの代謝恒常性および腎恒常性の維持;骨芽細胞、骨再造形および軟骨成長の刺激;食物摂取の調節;愛玩動物における免疫系の刺激および愛玩動物における加齢障害の治療;家畜における成長促進;羊の羊毛成長の刺激;家畜におけるミルク生産の増加;哺乳動物(ヒトなど)におけるNIDDMを含むインスリン耐性の治療;心臓におけるインスリン耐性の治療;睡眠の質の改善およびレム睡眠の増加とレム潜時の減少による老年期の相対的低ソマトトロピン症の矯正;低体温症の治療;加齢関連などの脆弱性の治療;うっ血性心不全の治療;股関節部骨折の治療;T4/T8細胞比低下者における免疫不全の治療;リポジストロフィー(たとえば、プロテアーゼインヒビターなどのHIVまたはAIDS治療法を受けている患者における)の治療;筋肉萎縮(たとえば、身体的不活発性、ベッドでの長期療養または体重減少状態による)の治療;筋骨格障害(たとえば、老年者における)の治療;タンパク質キナーゼB(PKB)の活性の増強;総合的肺機能の改善;睡眠障害の治療;および長期重態疾病における異化状態の治療に有用である。治療という用語は、予防的処置を含むことも意図される。
さらに、Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727−34 (1997)に詳細に記載された“X症候群”または代謝症候群と集合的に称される症状、病気および疾患を本発明化合物を用いて処置することができる。
【0054】
本発明化合物は、成長ホルモン分泌促進薬である作用剤であり、治療を必要とする種々の哺乳類、たとえばサル、イヌ、ネコ、ラット、ヒト等に投与することができる。これらの作用剤は、全身投与、たとえば経口または非経口で行なうことができる。
【0055】
本発明化合物は、通常の全身用投与剤形、たとえば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射液剤で調合することができる。かかる投与剤形は、必要な生理的に許容しうる担体物質、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤(たとえばマンニトール)、酸化防止剤(アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム)等をも含有する。経口投与剤形が好ましいが、非経口、鼻腔内またはエーロゾル用の剤形も全く同様に、満足な結果が得られる。
【0056】
投与量は、患者の年齢、体重および症状、ならびに投与手段、投与剤形および計画、および所望の結果に応じて、注意深く調整しなければならない。一般に、上述の投与剤形では、1日当り、約0.0001〜約100mg/体重(kg)の量で、または約1〜約1000mg、好ましくは約5〜約500mgの量で、1日1回用量または1回から4回の分割用量にて投与されてよい。
【0057】
本発明化合物は、単独で、もしくは互いにおよび/または他の成長ホルモン分泌促進薬あるいは抗糖尿病薬;抗骨粗鬆症薬;抗肥満薬;抗炎症薬;抗不安薬;抗うつ薬;抗高血圧薬;抗血小板薬;抗血栓薬および血栓溶解薬;強心配糖体;コレステロール/脂質低下薬;鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト;ホスホジエステラーゼインヒビター;タンパク質チロシンキナーゼインヒビター;甲状腺模擬剤(甲状腺受容体アンタゴニストなど);同化作用薬;HIVまたはAIDS治療法;アルツハイマー病および他の認識障害の治療に有用な治療法;睡眠障害の治療に有用な治療法;抗増殖薬;抗腫瘍薬;および/または抗潰瘍ならびに胃食道逆流疾患薬などの上記疾患の治療に有用な他の適当な治療薬と組合せて用いることができる。
【0058】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗糖尿病薬の例として、ビグアニド(たとえば、メトホルミン)、グルコシダーゼインヒビター(たとえば、アカルボース)、インスリン(インスリン分泌促進薬またはインスリン増感剤など)、メグリチニド(たとえば、レパグリニド)、スルホニルウレア(たとえば、グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド)、ビグアニド/グリブリドの組合せ(たとえば、グルコバンス)、チオゾリジンジオン(たとえば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン)、PPAR−アルファアゴニスト、PPAR−ガンマアゴニスト、PPARアルファ/ガンマデュアルアゴニスト、SGLT2インヒビター、米国特許出願09/519079(2000年3月6日出願;代理人番号LA27)に記載されたような脂肪酸結合タンパク質(aP2)のインヒビター、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)およびジペプチジルペプチダーゼIV(DP4)インヒビターが挙げられる。
【0059】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗骨粗鬆症薬の例として、アレンドロネート、リセドロネート、ラロキシフェン、カルシトニン、非ステロイド性プロゲスチン受容体アゴニスト、RANKリガンドアゴニスト、カルシウム感覚性受容体アンタゴニスト、TRAPインヒビター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、エストロゲンおよびAP−1インヒビターが挙げられる。
【0060】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗肥満薬として、米国特許出願09/519079(2000年3月6日出願;代理人番号LA27)に記載されたようなaP2インヒビター、PPRAガンマアンタゴニスト、PPARデルタアゴニストおよびオルリスタットが挙げられる。
【0061】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗炎症薬として、プレドニゾン、デキサメタゾン、エンブレル、シクロオキシゲナーゼインヒビター(すなわち、NSAIDs、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン、セレブレックス、ビオックスなどのCOX−1および/またはCOX−2インヒビター)、CTLA4−Igアゴニスト/アンタゴニスト、CD40リガンドアンタゴニスト、インテグリナンタゴニスト、アルファ4ベータ7インテグリンアンタゴニスト、細胞接着インヒビター、インターフェロンガンマアンタゴニスト、ICAM−1、腫瘍壊死因子(TNF)アンタゴニスト(たとえば、インフリキシマブ、OR1384)、プロスタグランジン合成インヒビター、ブデソニド、クロファジミン、CNI−1493、CD4アンタゴニスト(たとえば、プリリキシマブ)、p38有糸***促進物質活性化タンパク質キナーゼインヒビター、タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)インヒビター、IKKインヒビターおよび過敏性大腸症候群の治療のための療法(たとえば、ゼルマックおよび米国特許第6184231号B1に記載されたようなマキシ−Kオープナー)が挙げられる。
【0062】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗不安薬として、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、オキサゼパムおよびヒドロキシジンパモエートが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗うつ薬として、シタロプラム、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリンおよびパロキセチンが挙げられる。
【0063】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗高血圧薬として、ベータアドレナリンブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー(L型およびT型;たとえば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル)、利尿薬(たとえば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンスチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトン)、レニンインヒビター、ACEインヒビター(たとえば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル)、AT−1受容体アンタゴニスト(たとえば、ロサルタン、イルベサルタン、ベルサルタン)、ET受容体アンタゴニスト(たとえば、シタキセンタン、アトルセンタンおよび米国特許第5612359号および6043265号に記載された化合物)、デュアルET/AIIアンタゴニスト(たとえば、WO00/01389に記載された化合物)、中性エンドペプチダーゼ(NEP)インヒビター、バソペプシダーゼインヒビター(デュアルNEP−ACEインヒビター)(たとえば、オマパトリラートおよびゲモパトリラート)および硝酸塩が挙げられる。
【0064】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗血小板薬として、GPIIb/IIIaブロッカー(たとえば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン)、P2Y12アンタゴニスト(たとえば、クロピドグレル、チクロピジン、CS−747)、トロンボキサン受容体アンタゴニスト(たとえば、イフェトロバン)、アスピリンおよびPDE−IIIインヒビター(たとえば、ジピリダモール)が挙げられる。
【0065】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な強心配糖体として、ジギタリスおよびウアバインが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いるのに適当なコレステロール/脂質低下薬として、HMG−CoAレダクターゼインヒビター(たとえば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、NK−104(別名、イタバスタチンまたはニスヴァスタチンまたはニスバスタチン)およびZD−4522(別名、ロスバスタチンまたはアタバスタチンまたはビサスタチン))、スクアレンシンセターゼインヒビター、フィブレート、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ACATインヒビター、MTPインヒビター、リポオキシゲナーゼインヒビター、コレステロール吸収インヒビターおよびコレステロールエステルトランスファータンパク質インヒビター(たとえば、CP−529414)が挙げられる。
【0066】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストとして、スピロノラクトンおよびエプレリノンが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いるのに適当なホスホジエステラーゼインヒビターとして、シロスタゾールなどのPDEIIIインヒビターおよびシルデナフィルなどのPDEVインヒビターが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な甲状腺模擬剤として、チロトロピン、ポリチロイド、KB−130015およびドロネダロンが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な同化作用薬として、テストステロンおよびSARMが挙げられる。
【0067】
本発明化合物と組合せて用いるのに適当なHIVまたはAIDS治療法として、硫酸インジナビル、サキナビル、サキナビルメシレート、アンプレナビル、リトナビル、ロピナビル、リトナビル/ロピナビルの組合せ、ラミブジン、リドブジン、ラミブジン/リドブジンの組合せ、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジンおよび酢酸メゲストロールが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いるのに適当なアルツハイマー病および認識障害の治療に有用な治療法として、ドネペジル、タクリン、レバスチグミン、5HT6、ガンマセクレターゼインヒビター、ベータセクレターゼインヒビター、SKチャネルブロッカー、Maxi−KブロッカーおよびKCNQブロッカーが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な睡眠障害の治療に有用な治療法として、メラトニン類縁体、メラトニン受容体アンタゴニスト、ML1BアゴニストおよびGABA/NMDA受容体アゴニストが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗増殖薬として、シクロスポリンA、タキソール、FK506およびアドリアマイシンが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いるのに適当な抗腫瘍薬として、タキソール、アドリアマイシン、エポシロン、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
【0068】
さらに本発明化合物は、米国特許第5179080号に記載されたような栄養サプリメント、特に、乳清タンパク質またはカゼイン、アミノ酸(ロイシン、分枝アミノ酸およびヒドロキシメチルブチレートなど)、トリグリセリド、ビタミン(たとえば、A、B6、B12、葉酸、C、DおよびE)、ミネラル(たとえば、セレン、マグネシウム、亜鉛、クロム、カルシウムおよびカリウム)、カルニチン、リポ酸、クレアチンおよび補酵素Q−10と組合せて用いることができる。
【0069】
上記の他の治療剤は、本発明化合物と組合せて用いる場合、たとえば、フィジシアンズ・デスク・レフェレンス(PDR)に指示された量または当業者によって決定された量で用いることができる。
次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。全ての温度単位は、特に指示がない限り℃である。
【0070】
一般的実験:
HPLCa:Shimadzu、0−100%B[MeOH:H2О:0.2%H3PО4]、4分間勾配、1分間保持、220nm、YMC S5 ODS 4.6×50mm。
HPLCal:Shimadzu、0−100%B[MeOH:H2О:0.2%H3PО4]、2分間勾配、1分間保持、220nm、YMC S5 ODS 4.6×33mm。
HPLCb:Shimadzu、0−100%B[MeOH:H2О:0.1%TFA]、4分間勾配、1分間保持、220nm、YMC S5 ODS 4.6×50mm。
【0071】
実施例1
【化61】
1−[[[2−ビス(1−メチルエチル)アミノ]エチル]アミノ]カルボニル]−3,4−ジヒドロ−6−(フェノキシメトキシ)−2(1H)−イソキノリンカルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル
A.
【化62】
臭化水素酸(48%、500ml)を3−メトキシフェネチルアミン(150g、0.992ミリモル)に加える。形成した白色固体を温めて溶解する。反応混合物を3日間加熱還流する。トルエンを用いて水を共蒸発して、標記生成物を(298g、>100%)白色固体で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン)m/z 138(M+H)。
【0072】
B.
【化63】
パートAの化合物(266g、1.22モル)、グリオキシル酸一水和物(130g、1.41モル)および5%塩酸溶液(2リットル)の混合物を窒素下で80℃にて8時間温める。トルエンで共沸して水を除去する。残渣をメタノール(1500ml)に溶解し、次いで、クロロトリメチルシラン(200ml、1.58モル)を加える。49℃に温めると懸濁液は透明になる。49℃で12時間攪拌を継続する。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理して塩基性にする。水溶液(塩化ナトリウムで飽和)を、TLCにより、水性層に生成物が見られなくなるまで、酢酸エチル(6×300mL)で抽出する。溶媒を減圧除去する。残渣にエタノールを加え、形成された黄色固体を濾過により集め、標記生成物(87g、収率35%)を得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 208(M+H)。
【0073】
C.
【化64】
テトラヒドロフラン(500ml)中のジカルボン酸ジ−tert−ブチル(89g、0.40モル)の溶液をテトラヒドロフラン(800ml)およびトリエチルアミン(5ml、0.036モル)中のパートBの化合物(76g、0.37モル)の懸濁液に加える。反応物を、泡立ちが止まるまで、周囲温度で2時間攪拌する。反応溶液をシリカゲルパッドに通し、テトラヒドロフランですすぐ溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(400ml)に溶解する。酢酸エチル溶液を水(500ml)、10%クエン酸水溶液(200ml)および食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、混合物を濾過する。濾液を濃縮して、標記生成物(128g、収率100%)を明褐色油状物で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 308(M+H)。
【0074】
D.
【化65】
ジメチルホルムアミド(500ml)中のパートCの化合物(48g、0.156モル)、臭化ベンジル(25ml、0.209モル)および炭酸カリウム(75g、0.536モル)の混合物を一夜攪拌する。反応混合物を濾過し、酢酸エチルですすぎ、溶媒を減圧除去する。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機溶液を水、続いて無水10%クエン酸水溶液(2回)および食塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。10%酢酸エチル/ヘプタン(6リットル)、次いで20%酢酸エチル/ヘプタン(4リットル)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記生成物(58.0g、収率93%)を白色泡状物で得る。
【0075】
E.
【化66】
パートDの化合物(21.51g、54.12モル)をメタノール(50ml)およびテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、水(50ml)を加える。得られる乳白色の混合物に、水酸化ナトリウム(6.49g、162.3ミリモル)を加える。10分以内に,反応物の温度は23℃から40℃へ上昇し、反応物は透明になる。2.5時間攪拌した後、反応混合物を分液ロートに移し、水(50ml)を加える。生成物を酢酸エチル(2×250mL)で抽出する。豊富な有機層を1Nの塩酸溶液(250ml)次いで食塩水(100ml)でせんじょうし、硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、減圧乾燥して、標記生成物(17.3g、収率83%)を白色泡状物で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 382(M+H)。
【0076】
F.
【化67】
ジメチルホルムアミド(3ml)中のパートEの化合物(500mg、1.3ミリモル)の溶液をジイソプロピルエチレンジアミン(248μg、1.37ミリモル)、次いで、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(213mg、1.56ミリモル)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(300mg、1.56ミリモル)で処理する。混合物を周囲温度で一夜攪拌する。溶媒を蒸発して残渣を得、ジクロロメタンに溶解する。ジクロロメタン溶液を水(3×30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー精製により、標記生成物(523mg、収率79%)を白色固体で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 510(M+H)。
【0077】
実施例1A
実施例1パートBの化合物の別の製造方法は、以下の通りである。
A.
【化68】
m−メトキシフェネチルアミン(50g、0.331モル)を入れたフラスコに、4℃にて、48%臭化水素酸の溶液(100ml)をゆっくりと注意深く加える。アミン塩が白色固体で形成される。反応混合物を140℃にて緩やかに還流しながら18時間加熱する。冷却後、溶媒を蒸発して、白色残渣を得、さらに高減圧乾燥する。次いで、固体を水に溶解し、ジクロロメタンを加えて非極性不純物を抽出する。粉末炭酸ナトリウムを加えて水性層をアルカリ性にする。水を蒸発して、白色固体を得、減圧乾燥する。加熱還流しながら酢酸エチルを加えて生成物を抽出する。モレキュラーシーブス(4オングストローム)を加えて、残留水分を吸収する。混合物を傾冩する。痕跡量の生成物のみが抽出物中に存在するまで酢酸エチル抽出を繰り返す。酢酸エチル抽出物を合わせる。酢酸エチルを蒸発して、標記生成物(29g、収率64%)を白色固体で得る。
【0078】
B.
【化69】
変性エタノール(70ml)中のパートAの化合物(3.08g、22.5ミリモル)の4℃の溶液に、エタノール(10ml)中のグリオキシル酸一水和物(2.0g、22ミリモル)の溶液を滴下する。グリオキシル酸の添加後ただちに、白色沈殿が形成する。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で2時間攪拌する。濾過により、標記生成物(3.1g、収率73%)を白色固体で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 194(M+H)。
【0079】
C.
【化70】
メタノール(500ml)に塩化アセチル(13ml)を加えることによって調製された、メタノール(150ml)中の塩化水素の溶液をパートBの化合物(6.0g、31.1ミリモル)に加える。混合物を48時間加熱還流する。溶媒を蒸発して得られた残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液を加える。2つの層を分離し、酢酸エチルによる水層の抽出を数回繰り返す。酢酸エチル層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標記生成物(3.93g、収率61%)を黄色固体で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 208(M+H)。
【0080】
実施例1B
実施例1パートCの化合物の別の製造方法は、以下の通りである。
A.
【化71】
実施例1パートBの化合物(3.0g、14.5ミリモル)およびジカルボン酸ジ−tert−ブチル(8.21g、37.6ミリモル)の混合物に、テトラヒドロフラン(75ml)を加える。この混合物を攪拌してスラリーを得る。トリエチルアミン(5.3ml、38.0ミリモル)を加え、反応混合物を周囲温度で18時間攪拌する。標記化合物は、精密分析することなく、次のステップに用いる。
【0081】
B.
【化72】
パートAの化合物を含む反応混合物に、メタノール(30ml)を加え、次いで、メタノール(15ml)中の25重量%ナトリウムメトキシドを加える。得られる粘稠反応混合物を周囲温度で2時間攪拌する。10%酢酸水溶液(50ml)を加える。反応物の温度は、22℃から34℃に上昇し、ガスの放出が観測される。テトラヒドロフランおよびメタノールを回転蒸発によって除去する。生成物をジクロロメタン(2×50mL)で抽出する。有機層を水(50ml)および食塩水(25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標記生成物(4.6g)を白色泡状物で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 308(M+H)。
【0082】
実施例2
【化73】
テトラヒドロフラン(6ml)中の実施例1パートDの化合物(0.60g、1.51ミリモル)の溶液に、1N水酸化ナトリウム溶液(6ml、6ミリモル)を加える。45時間攪拌後、反応混合物を分液ロートに移し、生成物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出する。有機層を合わせ、1N水酸化ナトリウム溶液(5ml)および食塩水(5ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、減圧乾燥して、表記化合物(0.41g、収率67%)を白色固体で得る。
【0083】
実施例3
【化74】
ジクロロメタン(10ml)中の実施例1パートFの化合物(107mg、0.210ミリモル)の溶液に、メタンスルホン酸(16μl、0.247ミリモル)を加える。溶媒を蒸発し、残渣をアセトンに溶解する。次いで、ヘキサンを加える。濃縮して、標記生成物(110mg、収率86%)を白色固体で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 510(M+H)。
【0084】
実施例4
【化75】
実施例1の標記化合物(500mgを2バッチ)を、20%イソプロパノール/ヘキサンで溶離するChiralpak ODカラム(50×50mm)で分割し、標記化合物である異性体A(0.350g、収率35%)および異性体B(0.356g、収率36%)を得る。
異性体A
[α]D=−22.7゜(c=0.1;メタノール)
異性体B
[α]D=+28.4゜(c=0.1;メタノール)
【0085】
実施例5
【化76】
ジメチルホルムアミド中の実施例1パートEの化合物(100mg、0.26ミリモル)の溶液を、1,2−ジアミノ−2−メチルプロパン(27μl、0.26ミリモル)で処理し、次いで、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(42mg、0.31ミリモル)および1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(50μl、0.32ミリモル)で処理し、反応混合物を周囲温度で一夜攪拌する。粗反応混合物をメタノールで洗浄したSCXカラムにロードする。カラムをメタノール(3×10mL)で洗浄し、次いで、2.0Mアンモニア/メタノール(6mL)を用いて生成物をカラムから溶出させる。溶媒を蒸発し、標記生成物(109mg、収率92%)を白色固体で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 454(M+H)。
【0086】
実施例6〜26
実施例5と類似の方法において、実施例1パートEの化合物およびそれぞれのアミンから、下記表に記載の実施例6〜26の化合物を製造する。実施例6〜26の化合物は、メタノールおよび水ならびに0.2%トリフルオロ酢酸からなる勾配系で溶離するプレパラティブHPLCによって精製し、重炭酸ナトリウムで中和する。実施例19〜26の化合物は、メタンスルホン酸の正確に1つの等価物を用いる以外は、実施例3と類似の方法において、メタンスルホン酸として製造する。
下記表において、X1は、分子の残りの部分に示される特定のR1部分の結合点を意味する。
【0087】
【化77】
【0088】
【化78】
【0089】
【化79】
【0090】
実施例27
【化80】
A.
【化81】
ジクロロメタン(100ml)中の実施例1パートBの化合物(5.0g、24ミリモル)の懸濁液に、トリエチルアミン(4.0ml、29ミリモル)を加える。混合物を4℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル(4.1ml、29ミリモル)を滴下する。反応混合物は透明になり、次いで、15分間攪拌する。追加のジクロロメタンを加え、水、次いで、〜5%クエン酸溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、混合物を濾過する。濾液を濃縮して、標記化合物(8.0g、収率97%)を黄色固体で得る。
【0091】
B.
【化82】
ジメチルホルムアミド(20ml)中のパートAの化合物(8.0g、23.5ミリモル)、臭化ベンジル(4.33g、23.5ミリモル)および炭酸カリウム(13g、94.1ミリモル)の不均質混合物を周囲温度で一夜攪拌する。反応混合物を濃縮し、次いで、残渣を酢酸エチル(300ml)に溶解する。有機層を水(3×200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(1:1=酢酸エチル:ヘキサン)により、標記生成物(9.2g、収率91%)を黄色シロップで得る。
【0092】
C.
【化83】
メタノール(3ml)中のパートBの化合物(3.6g、8.38ミリモル)の溶液を10M水酸化ナトリウム水溶液(2ml、20ミリモル)で処理し、周囲温度で2時間攪拌する。反応溶液を2N塩酸溶液でpH〜1−2に酸性化する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水(2×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標記生成物(3.0g、収率86%)を黄色固体で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 418(M+H)。
【0093】
D.
【化84】
ジメチルホルムアミド(3ml)中のパートCの化合物(100mg、0.24ミリモル)の溶液を1,2−ジアミノ−2−メチルプロパン(30μl、0.59ミリモル)、次いで、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(40mg、0.29ミリモル)および1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(45μl、0.59ミリモル)で処理する。反応混合物を周囲温度で一夜攪拌する。溶媒を除去し、残渣をメタノールに溶解する。この溶液を、予めメタノール(10ml)CUBC×12M6カラムに適用する。カラムをメタノール(3×10ml)で洗浄し、次いで、生成物を2Mアンモニウム/メタノール(10ml)で溶出する。溶媒を蒸発して、標記化合物(110g、収率94%)を白色固体で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 488(M+H)。
【0094】
実施例28〜45
実施例27と類似の方法において、実施例27パートCの化合物およびそれぞれのアミンから、下記表に記載の実施例28〜45の化合物を製造する。実施例27〜45の化合物は、メタノールおよび水ならびに0.2%トリフルオロ酢酸からなる勾配系で溶離するプレパラティブHPLCによって精製する。これらの化合物は、トリフルオロ酢酸塩として製造する。
【0095】
【化85】
【0096】
【化86】
【0097】
【化87】
【0098】
実施例46
【化88】
A.
【化89】
実施例1の標記化合物(1.57g、3.1ミリモル)を入れたフラスコに、4N塩酸のジオキサン溶液(10ml、40モル)を周囲温度でシリンジにてゆっくりと加える。1時間攪拌し、次いで、濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで、1N水酸化ナトリウム溶液を加えて〜pH8に調節する。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物(1.13g、収率89%)を黄色油状物で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 410(M+H)。
【0099】
B.
【化90】
テトラヒドロフラン(10ml)中のパートAの化合物(60.0mg、0.147ミリモル)およびトリエチルアミン(30μl、0.215ミリモル)の4℃の溶液に、クロロギ酸イソブチル(28.5μl、0.220ミリモル)を加える。混合物を0℃〜10℃にて1時間攪拌する。混合物を濃縮し、濃縮物をB:30〜100%(ここで、A=水90%、メタノール10%、トリフルオロ酢酸0.2%であり、B=メタノール90%、水10%、トリフルオロ酢酸0.2%)からなる勾配系で溶離するプレパラティブHPLCによって精製し、標記化合物(81mg、収率89%)を黄色油状物で得る:HPLCa 保持時間=3.99分;LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 510(M+H)。
【0100】
実施例47〜54
実施例46と類似の方法において、実施例46パートAの化合物およびそれぞれのクロロホルメートから、下記表に記載の実施例47〜54の化合物を製造する。
【0101】
【化91】
【0102】
実施例55
【化92】
A.
【化93】
ジクロロメタン(4ml)中の2−ヒドロキシイソ酪酸メチル(118mg、1.0ミリモル)およびトリエチルアミン(139μl、1.0ミリモル)の−5℃の溶液に、1.9Mホスゲンのトルエン溶液(0.8ml、1.5ミリモル)を加える。−5〜0℃にて1時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、精製することなく次工程に用いる。
【0103】
B.
【化94】
ジクロロメタン(5ml)中のパートAの化合物(1.0ミリモル)の溶液を、0℃にて、実施例46パートAの化合物(45mg、0.11ミリモル)、次いで、トリエチルアミン(111μl、0.80ミリモル)で処理する。反応混合物を0℃〜5℃にて2時間攪拌し、次いで、濃縮する。B:30〜100%(ここで、A=水90%、メタノール10%、トリフルオロ酢酸0.2%であり、B=メタノール90%、水10%、トリフルオロ酢酸0.2%)からなる勾配系で溶離するプレパラティブHPLCによって精製し、標記化合物(52.2mg、収率71%)を黄色油状物で得る:HPLCa 保持時間=3.81分;LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 554(M+H)。
【0104】
実施例56〜62
実施例55と類似の方法において、実施例46パートAの化合物および実施例55パートAのように製造されたそれぞれのクロロホルメートから、下記表に記載の実施例56〜62の化合物を製造する。
【0105】
【化95】
【化96】
【0106】
実施例63
【化97】
A.
【化98】
ジクロロメタン(5ml)中のシクロヘキサノール(12.5μl、0.12ミリモル)、カルボン酸ジ−2−ピリジルエステル(25.9mg、0.12ミリモル)およびトリエチルアミン(16.7μl、0.12ミリモル)の混合物を周囲温度で一夜攪拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(20ml)および濃炭酸ナトリウム溶液に分配する。2つの層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。標記生成物を、ジクロロメタン:酢酸エチル=1:1で溶離するシリカゲルプレパラティブTLCによって精製し、収量26mg(収率98%)で単離する。
【0107】
B.
【化99】
ジクロロメタン(7ml)中の実施例46パートAの化合物(81.8mg、0.20ミリモル)およびトリエチルアミン(27.8μl、0.20ミリモル)の溶液に、パートAの化合物(26mg、0.12ミリモル)を加える。反応混合物を窒素下、周囲温度で12時間攪拌する。混合物をSCXカラムで次のように精製する。カラムは、メタノール(10ml)ですすいで調整する。反応混合物をカラムにロードし、次いで、メタノールをロードし、最後に2Nアンモニア/メタノール(6ml)で生成物を溶出する。B:30〜100%(ここで、A=水90%、メタノール10%、トリフルオロ酢酸0.2%であり、B=メタノール90%、水10%、トリフルオロ酢酸0.2%)からなる勾配系で溶離するプレパラティブHPLCによってさらに精製し、標記化合物(49.7mg、収率65%)を黄色油状物で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 536(M+H)。
【0108】
実施例64
【化100】
ジクロロメタン(0.5ml)中の実施例46パートAの化合物(41.0mg、0.1ミリモル)の溶液を、試験管に入れた2−フェニルレブリン酸(57.7mg、0.3ミリモル)に加える。得られる混合物に、テトラヒドロフラン(0.75ml)中の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(33.8mg、0.25ミリモル)の溶液、次いで、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(31.6mg、0.25ミリモル)を加える。反応物を一夜攪拌する。メタノール(3ml)を加えて反応混合物を確実に均質にする。混合物をSCXカラムで次のように精製する。カラムは、メタノール(10ml)ですすいで調整し、次いで空気(10ml)を通す。反応混合物をカラムにロードする。空気(10ml)をカラムに通し、次いで、メタノール(2×20ml)および空気(10ml)を通す。最後に2Nアンモニア/メタノール(6ml)で生成物を溶出し、次いで、空気(10ml)を通す。高速吸引によって溶媒をサンプルから除去し、2つの異性体の標記化合物(56.5mg、収率97%)を油状物で得る:HPLCb 保持時間=3.73および3.92;LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 584(M+H)。
【0109】
実施例65
【化101】
実施例64と類似の方法において、実施例46パートAの化合物(41.0mg、0.1ミリモル)および1−インダンカルボン酸(41.0mg、0.3ミリモル)から、2つの異性体の標記化合物(52.9mg、収率97%)を製造し、油状物で得る:HPLCb 保持時間=3.45および3.51分;LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 568(M+H)。
【0110】
実施例66〜200
実施例64および65と類似の方法において、実施例46パートAの化合物(0.1ミリモル)およびそれぞれのカルボン酸(0.3ミリモル)から、下記表に記載の実施例66〜200の化合物を製造する。2、3の化合物は、メタノールおよび水ならびに0.2%トリフルオロ酢酸からなる溶媒系で溶離するプレパラティブHPLCによって精製する。これらの化合物は、トリフルオロ酢酸塩として単離される。
【0111】
【化102】
【0112】
【化103】
【0113】
【化104】
【0114】
【化105】
【0115】
【化106】
【0116】
【化107】
【0117】
【化108】
【0118】
【化109】
【0119】
【化110】
【0120】
【化111】
【0121】
【化112】
【0122】
【化113】
【0123】
【化114】
【0124】
【化115】
【0125】
【化116】
【0126】
実施例201
【化117】
ジクロロメタン(0.5ml)中の塩化ベンジル(28.1mg、0.2ミリモル)の0℃の溶液に、実施例46パートAの化合物(61mg、0.15ミリモル)、次いで、トリエチルアミン(27μl、0.19ミリモル)を加える。得られる混合物を窒素下、周囲温度で一夜攪拌し、次いで、濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび水に分配する。2つの層を分離し、次いで、酢酸エチル層を濃縮する。B:30〜100%(ここで、A=水90%、メタノール10%、トリフルオロ酢酸0.2%であり、B=メタノール90%、水10%、トリフルオロ酢酸0.2%)からなる勾配系で溶離するプレパラティブHPLCによって精製し、標記化合物(61.5mg、収率66%)を淡黄色半固体/油状物で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 514(M+H)。
【0127】
実施例202〜214
実施例201と類似の方法において、実施例46パートAの化合物およびそれぞれの酸塩化物、塩化スルホニル、塩化スルファミルから、下記表に記載の実施例202〜214の化合物を製造する。
【0128】
【化118】
【0129】
【化119】
【0130】
実施例215〜229
これまでの実施例で記載した方法および当業者に公知の方法によって、実施例46パートAの化合物および対応するカルボン酸から、実施例215〜229の化合物を製造する。
【0131】
【化120】
【0132】
【化121】
【0133】
実施例230
【化122】
ジクロロメタン(0.5ml)中の実施例46パートAの化合物(61mg、0.15ミリモル)の溶液に、フェニルイソシアネート(19.7mg、0.165ミリモル)をシリンジにて加える。さらにジクロロメタン(0.5ml)を加える。反応混合物を一夜攪拌し、次いで、濃縮する。B:30〜100%(ここで、A=水90%、メタノール10%、トリフルオロ酢酸0.2%であり、B=メタノール90%、水10%、トリフルオロ酢酸0.2%)からなる勾配系で溶離するプレパラティブHPLCによって精製し、標記化合物(81mg、収率85%)を白色泡状物で得る:HPLCb 保持時間=3.70分;LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 529(M+H)。
【0134】
実施例231
【化123】
実施例230と類似の方法において、実施例46パートAの化合物(61mg、0.15ミリモル)およびtert−ブチルイソシアネート(16.4mg、0.165ミリモル)から、標記化合物を収量69.5mg(収率75%)で、白色半固体/油状物にて製造する:HPLCb 保持時間=3.71分;LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 509(M+H)。
【0135】
実施例232
【化124】
A.
【化125】
メタノール(1ml)およびテトラヒドロフラン(1ml)中の実施例1パートCの化合物の溶液に、水酸化ナトリウム(260mg、6.5ミリモル)の水溶液(650μl)を加える。反応物を周囲温度で一夜攪拌し、60℃で6時間加熱し、次いで、周囲温度で一夜攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配する。水性層を分離し、6N塩酸溶液で〜pH3に酸性化し、酢酸エチル(2×)で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、混合物を濾過する。濾液を濃縮して、標記化合物(930mg、収率97.5%)を透明油状物で得るが、白色泡状物になる。
【0136】
B.
【化126】
ジメチルホルムアミド(10ml)中のパートAの化合物(500mg、1.7ミリモル)およびジイソプロピルエチレンジアミン(326μl、1.9ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(890μl、5.1ミリモル)、次いで、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(325mg、2.4ミリモル)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカレウボジイミド塩酸塩(327mg、1.7ミリモル)を加える。反応混合物を一夜攪拌した後、混合物を酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウム溶液に分配する。有機層を水(2×)および食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、標記化合物(587mg、収率82.1%)を白色泡状物で得る。
【0137】
C.
【化127】
ジクロロメタン(1.2ml)中のパートBの化合物(50mg、0.12ミリモル)、ボロン酸(29mg、0.24ミリモル)、酢酸銅(II)(22mg、0.12ミリモル)および4オングストローム粉末モレキュラーシーブスのスラリーに、ピリジン(48μl、0.60ミリモル)を加える。反応物を一夜攪拌し、次いで、濾過する。濾液を濃縮して、緑色油状物を得、これをHPLCによって精製する。標記化合物(59mg、収率81%)を黄色油状物で得る:HPLCa1 保持時間=2.2分;LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 496(M+H)。
【0138】
実施例233
【化128】
実施例232の標記化合物(70mg)を、20%イソプロパノール/ヘキサンで溶離するChiralpak ADカラム(50×500mm)で分割し、標記化合物である異性体A(28mg)および異性体B(30mg)を得る。
【0139】
実施例234〜245
実施例232と類似の方法において、実施例232パートBの化合物(0.12ミリモル)およびそれぞれのフェニルボロン酸(0.24ミリモル)から、下記表に記載の実施例234〜245の化合物を製造する。2、3の化合物は、メタノールおよび水ならびに0.2%トリフルオロ酢酸からなる溶媒系で溶離するプレパラティブHPLCによって精製する。これらの化合物は、トリフルオロ酢酸塩として単離される。
【0140】
【化129】
【0141】
【化130】
【0142】
実施例246
【化131】
A.
【化132】
そのままの実施例232の標記化合物(1.56g、315ミリモル)に、4N塩化水素(7ml、ジオキサン溶液)を室温にて加える。3時間後、揮発物を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、1N水酸化ナトリウムでpHに調節する。有機層を乾燥し、濃縮して、標記化合物(1.11g)を黄色油状物で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 396(M+H)。
【0143】
B.
【化133】
テトラヒドロフラン(5ml)中の2−ヒドロキシイソ酪酸メチル(236mg、2.0ミリモル)およびトリエチルアミン(202mg、2.0ミリモル)の0℃の溶液に、1.9Mホスゲンのトルエン溶液(1.68ml、3.2ミリモル)を加える。−5〜0℃で2時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、精製することなく次工程に用いる。
【0144】
C.
【化134】
ジクロロメタン(5ml)中のパートBの化合物(2.0ミリモル)の溶液を、0℃にて、パートAの化合物(118.9mg、0.30ミリモル)、次いで、トリエチルアミン(101.2mg、1.0ミリモル)で処理する。反応混合物を0℃〜5℃にて2時間攪拌し、次いで、濃縮する。B:40〜100%(ここで、A=水90%、メタノール10%、トリフルオロ酢酸0.2%であり、B=メタノール90%、水10%、トリフルオロ酢酸0.2%)からなる勾配系で溶離するプレパラティブHPLCによって精製し、標記化合物(115.8mg)を黄色油状物で得る:LC/MS(電子スプレー、+イオン) m/z 540(M+H)。
【0145】
実施例247〜250
反応工程式11に示すように、前述の手順、実施例および当業界で公知の方法を用いて、下記表に記載の実施例247〜250の化合物を製造することができる。
実施例番号 構造式 LC/MS(M+H)+
【化135】
【0146】
実施例46パートAの化合物およびハロゲン化アルキルから、下記表に記載の実施例の化合物を製造することができる。
【化136】
【0147】
前述の手順、実施例および当業界で公知の方法を用いて、下記表に記載の実施例の化合物を製造することができる。
【0148】
【化137】
【0149】
【化138】
【0150】
【化139】
【0151】
【化140】
【0152】
【化141】
【0153】
【化142】
【0154】
【化143】
【0155】
【化144】
【0156】
【化145】
【0157】
【化146】
【0158】
【化147】
【0159】
【化148】
【0160】
【化149】
【0161】
【化150】
Claims (28)
- 構造式(I):
R2は、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、これらの基は、所望により、J1a基で置換されていてもよく、およびアリールはさらに、所望により、1〜5個のハロゲン、−CF3、−OCF3または1〜3個のヒドロキシルで置換されていてもよい;
Xは、結合、−O−または−NR4−;
R3およびR3 aは、同一または異なって、独立して、H、アルコキシ、ハロゲン、−CF3、アルキルまたはアリールから選ばれ;
R4、R4 a、R4 b、R4 c、R4 d、R4 e、R4 f、R4g、R4 h、R4 i、R4 j、R4kおよびR4 lは、同一または異なって、独立して、H、C1〜C6アルキルまたはアリールから選ばれ;
mおよびnは、同一または異なって、独立して、0または1であり;
Yは、
R5およびR5 aは、同一または異なって、独立して、H、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−CF3、アリール、アリールアルキルおよびシクロアルキルであるか;またはR5およびR5 aは、独立して、R6およびR7基の一方または両方に結合して、炭素原子1〜5個のアルキレン架橋を形成するか;またはR5およびR5 aは、一緒になって結合して4〜7個の炭素原子の環を形成し;
X2は、
R8は、H、C1−C6アルキル、−CF3、アルカリールまたはアリールであり、このアルキルおよびアリール基は、所望により、1〜3個のヒドロキシ、1〜3個のC1−C10アルカノイルオキシ、1〜3個のC1−C6アルコキシ、フェニル、フェノキシまたはC1−C6アルコキシカルボニルで置換されていてもよく;
R9およびR10は、同一または異なって、独立して、H、C1−C6アルキル、−CF3、アルカリールまたはアリールであり、このアルキルおよびアリール基は、所望により、1〜3個のヒドロキシ、1〜3個のC1−C10アルカノイルオキシ、1〜3個のC1−C6アルコキシ、フェニル、フェノキシまたはC1−C6アルコキシカルボニルで置換されていてもよく;
X3は、結合、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R4f)−、−S(O)2−または−S(O)2N(R4f)−であり;
X4は、結合、−O−、−OC(O)−、−N(R4g)−、−N(R4g)C(O)−、−N(R4g)C(O)N(R4h)−、−N(R4g)S(O)2−、−N(R4g)S(O)2N(R4h)、−OC(O)N(R4g)−、−C(O)−、−C(O)N(R4 g)−、−S−、−S(O)2−または−S(O)2N(R4g)−であり;
J1およびJ1aは、同一または異なって、独立して、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、−OCF3、−CF3、アルキル、下記に定義の−(CH2)vCN、−(CH2)vN(T1a)C(O)T1、−(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、−(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1b)T1、−(CH2)vN(T1a)、−(CH2)vN(T1a)SO2T1、−(CH2)vC(O)N(T1a)T1、−(CH2)vC(O)OT1、−(CH2)vOC(O)OT1、−(CH2)vOC(O)T1、−(CH2)vOC(O)OT1、−(CH2)vOC(O)T1、−(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、−(CH2)vN(T1a)SO2N(T1b)T1、−(CH2)vOT1、−(CH2)vSO2T1、−(CH2)vSO2N(T1a)T1、−(CH2)vC(O)T1、−(CH2)vCH(OH)T1またはヘテロアリールであり、vは0〜3であり;
T1、T1aおよびT1bは、同一または異なって、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、低級アルキチオアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルまたはシクロアルキルであり、それぞれ、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、−C(O)NR4iR4j、−NR4 iC(O)NR4j、−CN、−N(R4i)SO2R11、−OC(O)R4i、−SO2NR4iR4j、−SOR11、−SO2R1 1、アルコキシ、−COOH、シクロヘテロアルキルまたは−C(O)OR11で置換されていてもよい;ただし、SО2T1におけるように、T1が、イオウと結合するときは、T1は水素ではない;またはT1およびT1aまたはT1およびT1bは、一緒になって−(CH2)rX5a(CH2)s−を形成しており、ここで、X5aは−C(R4k)(R4l)、−O−、−S−または−N(R4k)であり、rおよびsは、同一または異なって、独立して、1〜3であり;
R11は、C1−C6アルキルまたはアリールである;
(1)ただし、mが0であり、nが1である場合、−X4−R2部分は、アルキルまたはアルコキシ以外であり;
(2)Xが結合であり、X2がアミノである場合、mは1である]
で示される構造を有する化合物およびその医薬的に許容しうる塩、プロドラッグエステルならびにすべての立体異性体。 - R1が、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、これらの基はさらに、所望により、J1基で置換されていてもよい;
R2が、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの基がさらに、所望により、J1a基で置換されていてもよい;
R3およびR3 aが、同一または異なって、H、アルコキシ、ハロゲンまたは−CF3であり;
mおよびnが、独立して、0または1であり;
Xが、−O−または−NR4−;
Yが、
R4が、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R5およびR5 aが、同一または異なって、独立して、H、アルキルまたは−CF3であるか;またはR5およびR5 aが、独立して、R6およびR7基の一方または両方に結合して、炭素原子1〜5個のアルキレン架橋を形成し;
X2が、
X3が、−C(O)−、−C(O)O−または−S(O)2N(R4 f)−であり;
X4が、結合、−O−、−OC(O)−または−N(R4 g)C(O)−であり;
J1が、−(CH2)vCN、−(CH2)vN(T1a)C(O)T1、−(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、−(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1b)T1、−(CH2)vSO2T1、−(CH2)vN(T1a)SO2T1、−(CH2)vC(O)N(T1a)T1、−(CH2)vC(O)OT1、−(CH2)vOC(O)T1、−(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、−(CH2)vN(T1a)SO2N(T1b)T1、−(CH2)vOT1、−(CH2)vSO2N(T1a)T1、−(CH2)vC(O)T1またはヘテロアリールであり、vが0〜2であり;
J1aが、ハロゲン、−(CH2)vCN、−(CH2)vN(T1a)C(O)T1、−(CH2)vC(O)N(T1a)T1、−(CH2)vC(O)OT1、−(CH2)vOT1または−(CH2)vC(O)T1であり、vは0〜2であり;
T1、T1aおよびT1bが、同一または異なって、独立して、H、アルキル、アリール、アルカリールまたはシクロアルキルであり、それぞれ、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてもよい;ただし、SО2T1におけるように、T1が、イオウと結合するときは、T1は水素ではない;請求項1記載の化合物。 - R1が、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ここで、これらの基はさらに、所望により、J1基で置換されていてもよい;
R2が、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、これらの基がさらに、所望により、J1a基で置換されていてもよい;
Xが、−NHまたは−NCH3;
R3およびR3 aが、それぞれ、Hであり;
mが、1であり;
nが、0であり;
Yが、
R5およびR5 aが、同一または異なって、独立して、H、アルキル、−CF3であるか;またはR5およびR5 aが、独立して、R6およびR7基の一方または両方に結合して、炭素原子1〜5個のアルキレン架橋を形成し;
X2が、
X3が、−C(O)−、−C(O)O−または−S(O)2N(R4f)−であり;
X4が、−O−または−OC(O)−であり;
J1が、−(CH2)vCN、−(CH2)vN(T1a)C(O)T1、−(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、−(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1b)T1、−(CH2)vSO2T1、−(CH2)vN(T1a)SO2T1、−(CH2)vC(O)N(T1a)T1、−(CH2)vC(O)OT1、−(CH2)vOC(O)T1、−(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、−(CH2)vN(T1a)SO2N(T1b)T1、−(CH2)vOT1、−(CH2)vSO2N(T1a)T1、−(CH2)vC(O)T1またはヘテロアリールであり、vは0〜2であり;
J1aが、ハロゲン、−(CH2)vCN、−(CH2)vN(T1a)C(O)T1、−(CH2)vC(O)N(T1a)T1、−(CH2)vC(O)OT1、−(CH2)vOT1または−(CH2)vC(O)T1であり、vは0〜2であり;
T1、T1aおよびT1bが、同一または異なって、独立して、H、アルキル、アリールまたはアルカリールであり、それぞれ、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてもよい;ただし、SО2T1におけるように、T1が、イオウと結合するときは、T1は水素ではない;請求項1記載の化合物。 - R1が、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、これらの基はさらに、所望により、J1基で置換されていてもよい;
R2が、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、これらの基がさらに、所望により、J1a基で置換されていてもよい;
Xが、−N(R4)−(ここで、R4はHまたはアルキル);
R3およびR3 aが、それぞれ、Hであり;
mが、1であり;
nが、0であり;
Yが、
R5およびR5 aが、同一または異なって、独立して、H、アルキル、−CF3であり;
X2が、
X3が、−C(O)−、−C(O)O−または−S(O)2N(R4f)−であり;
X4が、−O−または−OC(O)−であり;
J1が、アルキル、−(CH2)vCN、−(CH2)vN(T1a)C(O)T1、−(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、−(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1b)T1、−(CH2)vSO2T1、−(CH2)vN(T1a)SO2T1、−(CH2)vC(O)N(T1a)T1、−(CH2)vC(O)OT1、−(CH2)vOC(O)T1、−(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、−(CH2)vN(T1a)SO2N(T1b)T1、−(CH2)vOT1、−(CH2)vSO2N(T1a)T1、−(CH2)vC(O)T1またはヘテロアリールであり、vは0〜2であり;
J1aが、ハロゲン、−CF3、−(CH2)vCN、−(CH2)vN(T1a)C(O)T1、−(CH2)vC(O)N(T1a)T1、−(CH2)vC(O)OT1、−(CH2)vOT1または−(CH2)vC(O)T1であり、vは0〜2であり;
T1、T1aおよびT1bが、同一または異なって、独立して、H、アルキル、アリールまたはアルカリールであり、それぞれ、所望により、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてもよい;ただし、SО2T1におけるように、T1が、イオウと結合するときは、T1は水素ではない;請求項1記載の化合物。 - 請求項1記載の化合物およびその医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
- 甲状腺ホルモン、ビスホスホネート、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、プロゲスチン受容体アゴニスト、抗糖尿病薬、抗高血圧薬、抗炎症薬、抗骨粗鬆症薬、抗肥満薬、強心配糖体、コレステロール低下薬または甲状腺模擬剤から選ばれる少なくとも1種の追加の治療薬をさらに含む請求項11記載の医薬組成物。
- 治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む内因性成長ホルモンのレベルを増加する方法。
- 治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む肥満の治療方法。
- 治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む骨粗鬆症の治療方法。
- 治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む腎疾患の治療方法。
- 治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む鬱血性心不全、心筋疾患または弁膜疾患に関連する心臓機能障害の治療方法。
- 治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む悪液質の治療方法。
- 治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、HIV消耗症候群、筋肉萎縮症、長期重態疾病、筋肉減弱症の治療、創傷治癒および/または免疫系の刺激、筋肉量および/または強度の増大、老年者における筋肉強度および機能の維持、あるいは老年者における脆弱性または加齢関連性機能減退(ARFD)の治療方法。
- 治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む食欲不振の治療方法。
- 治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む睡眠障害の治療方法。
- 治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含むうつ病の治療方法。
- 治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む認識機能の改善方法。
- 治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む予防接種に対する免疫応答の改善方法。
- 治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む股関節部骨折の回復の促進方法。
- 治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含むX症候群の治療方法。
- 治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む糖尿病の治療および/または除脂肪体重の増加方法。
- 少なくとも1種の栄養サプリメントをさらに含む請求項11記載の医薬組成物。
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