CN1244561C - 可用作生长激素促分泌素的四氢异喹啉类似物 - Google Patents

可用作生长激素促分泌素的四氢异喹啉类似物 Download PDF

Info

Publication number
CN1244561C
CN1244561C CNB018093345A CN01809334A CN1244561C CN 1244561 C CN1244561 C CN 1244561C CN B018093345 A CNB018093345 A CN B018093345A CN 01809334 A CN01809334 A CN 01809334A CN 1244561 C CN1244561 C CN 1244561C
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
aryl
group
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB018093345A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1441785A (zh
Inventor
J·J·李
J·A·蒂诺
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CN1441785A publication Critical patent/CN1441785A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1244561C publication Critical patent/CN1244561C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

提供了四氢异喹啉类似物，所述四氢异喹啉类似物可用于刺激内源性产生或释放生长激素，并且可用于治疗肥胖症、骨质疏松(提高骨密度)以及可用于改善肌肉质量和肌肉强度。所述四氢异喹啉类似物具有结构(I)，其中R1、R2、R3、R3a、X1、X2、X3、X4、m和n如本文中所述。

Description

可用作生长激素促分泌素的四氢异喹啉类似物
                     发明领域
本发明涉及作为生长激素促分泌素的新型四氢异喹啉类似物，也就是说所述化合物刺激生长激素的内源性产生和/或释放，以及涉及应用这类化合物治疗肥胖症和糖尿病、提高骨密度(以治疗骨质疏松)和刺激肌肉质量和肌肉强度增加的方法。
                    发明背景
脑垂体分泌刺激机体组织生长的生长激素，生长激素能够通过在细胞内增加蛋白质合成速率而降低糖合成速率来促进和影响代谢过程。生长激素也增加游离脂肪酸的活动化并且增加利用游离脂肪酸提供能量。
现有技术大量提供了公开可用作生长激素促分泌素的化合物的专利/申请。
下列专利/申请公开了公开为可用于促进生长激素释放的苯并稠合的内酰胺：
美国专利号5,206,235、5,283,741、5,284,841、5,310,737、5,317,017、5,374,721、5,430,144、5,434,261、5,438,136、5,545,735、5,583,130、5,606,054、5,672,596和5,726,307、WO 96-05195和WO95-16675。
下列专利/申请公开了可用于促进生长激素释放的各种化学型：
美国专利号5,536,716、5,578,593、5,622,973、5,652,235、5,663,171、WO 94-19367、WO 96-22997、WO 97-24369、WO 98-58948和WO 00-10975。
                     发明概述
按照本发明，提供了作为生长激素促分泌素并且具有以下结构I的新型四氢异喹啉类似物或其药学上可接受的盐、或其前体药物酯，并且包括它们的所有立体异构体：
Figure C0180933400201
其中R1为烷基、芳基、链烯基、链炔基、芳烷基、芳基链烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基，并且其中这些基团可以任选被1-3个可以相同或不同的J1基团取代，并且所述R1芳基可以任选被1-5个卤素、芳基、-CF3、-OCF3、1-3个羟基进一步取代，可能的话其中的2个取代基可以通过一个亚甲基桥连接在一起；
R2为H、烷基、芳基、链烯基、链炔基、芳烷基、芳基链烯基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷氧基、杂芳基或杂芳烷基，并且其中这些基团可以任选被1个J1a基团取代，并且所述芳基可以任选被1-5个卤素、-CF3、-OCF3或1-3个羟基进一步取代；
X为一个键、-O-或-NR4-；
R3和R3a相同或不同，它们独立地选自H、烷氧基、卤素、-CF3、烷基或芳基；
R4、R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4g、R4h、R4i、R4、Rk和R4l相同或不同，它们独立地选自H、C1-C6烷基或芳基；
m和n相同或不同，它们独立地为0或1；
Y为
Figure C0180933400211
或
Figure C0180933400212
其中x和y相同或不同，它们独立地为0-3，z为1-3；
R5和R5a相同或不同，它们独立地为H、烷基、烷氧基、羟基、卤素、-CF3、芳基、烷芳基和环烷基；或者R5和R5a可以独立地与R6和R7基团中的1个或两个连接(参见X2)，形成1-5个碳原子的亚烷基桥；或者R5和R5a可以连接在一起，形成4-7个碳原子的环；
X2为
Figure C0180933400213
或
Figure C0180933400214
R6和R7相同或不同，它们独立地为H或烷基，其中所述烷基可以任选被卤素、1-3个羟基、1-3个C1-C10链烷酰氧基、1-3个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基或C1-C6烷氧羰基取代；或者R6和R7可以一起形成-(CH2)tX5(CH2)u-，其中X5为-C(R4c)(R4d)-、-O-或-N(R4e)-，t和u相同或不同，它们独立地为1-3；
R8为H、C1-C6烷基、-CF3、烷芳基或芳基，并且其中所述烷基和芳基任选被1-3个羟基、1-3个C1-C10链烷酰氧基、1-3个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基或C1-C6烷氧羰基取代；
R9和R10相同或不同，它们独立地为H、C1-C6烷基、-CF3、烷芳基、芳基或卤素，并且其中所述烷基和芳基任选被1-3个羟基、1-3个C1-C10链烷酰氧基、1-3个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基或C1-C6烷氧羰基取代；
X3为一个键、-C(O)-、-C(O)C-、-C(O)N(R4f)-、-S(O)2-或-S(O)2N(R4f)-；
X4为一个键、-O-、-OC(O)-、-N(R4g)-、-N(R4g)C(O)-、-N(R4g)C(O)N(R4h)-、-N(R4g)S(O)2-、-N(R4g)S(O)2N(R4h)、-OC(O)N(R4g)-、-C(O)-、-C(O)N(R4g)-、-S-、-S(O)2-或-S(O)2N(R4g)-；
J1和J1a相同或不同，它们独立地为硝基、卤素、羟基、-OCF3、-CF3、烷基、-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、-(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1a)T1、-(CH2)vNT1(T1a)、-(CH2)vN(T1a)SO2T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)T1、-(CH2)vOC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)T1、-(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vN(T1a)SO2N(T1b)T1、-(CH2)vOT1、-(CH2)vSO2T1、-(CH2)vSO2N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)T1、-(CH2)vCH(OH)T1或如下定义的杂芳基，其中v为0-3；
T1、T1a和T1b相同或不同，它们独立地为H、烷基、链烯基、链炔基、低级烷硫基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或环烷基，其中每个可以任选被以下基团取代：卤素、羟基、-C(O)NR41R1j、-NR4iC(O)R4j、-CN、-N(R4i)SO2R11、-OC(O)R4i、-SO2NR4iR4j、-SOR11、-SO2R11、烷氧基、-COOH、杂环烷基或-C(O)OR11；条件是当T1与硫连接时，如在SO2T1中，它不可以为氢；或者T1和T1a或者T1和T1b可以一起形成-(CH2)rX5a(CH2)s-，其中X5a为-C(R4k)(R4l)-、-O-或-N(R4k)-，r和s相同或不同，它们独立地为1-3；
R11为C1-C6烷基或芳基；
(1)条件是当m为0和n为1时，部分-X4-R2不为烷基或烷氧基；
且
(2)当X为一个键和X2为氨基时，则m为1。
因此，本发明的式I化合物包括以下结构的化合物。
Figure C0180933400231
(其中m为0，n为0)
Figure C0180933400232
(其中m为1，n为0)
Figure C0180933400241
其中m为0，n为1)
其中m为l，n为1)
本发明的化合物全部都具有至少一个如结构式I中的星号所指示的不对称中心。根据所述分子上的各种取代基的性质，在所述分子中可以存在额外的不对称中心。每个这种不对称中心会产生两种旋光异构体，并且计划所有这样的旋光异构体，当分离时，纯的或部分纯化的旋光异构体或其外消旋混合物包括在本发明的范围内。采用常规方法，例如通过层析或分级结晶，可以将外消旋混合物分离成单个旋光异构体。就由式I中的星号表示的不对称中心而论，发现具有或者R构型或者S构型的化合物的活性几乎相同。因此，仅稍微优选一种异构体，因此两种异构体均要求保护。
本发明式I化合物的药学上可接受的盐包括碱金属盐(例如锂盐、钠盐或钾盐)和碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)以及锌盐或铝盐和其它阳离子(例如铵、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、脱氢枞胺)的盐以及药学上可接受的阴离子(例如氯、溴、碘、酒石酸根、乙酸根、甲磺酸根、马来酸根、琥珀酸根、戊二酸根)的盐和天然存在的氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸、丙氨酸等)的盐及其前体药物酯。
另外，按照本发明，提供了增加内源性生长激素的水平或增加内源性产生或释放生长激素的方法，其中以治疗有效量给予上文限定的式I化合物。
此外，按照本发明，提供了在老年人中预防或治疗骨质疏松(提高骨密度和/或强度)或治疗肥胖症或增加肌肉质量和/或肌肉强度或保持肌肉强度和功能的方法，或者在老年人中逆转或预防脆性的方法，其中以治疗有效量给予上文限定的式I化合物。
                     发明详述
以下定义适用于本说明书中所用的术语，除非在具体实例中另有说明。
除非另有说明，本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“低级烷基”、“烷基(alkyl)”或“烷基(alk)”包括在直链中含有1-40个碳、优选1-20个碳、更优选1-6个碳的直链烃和支链烃，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、它们的各种支链异构体等以及包括1-3个取代基的这类基团，所述取代基包括烷基、芳基、链烯基、链炔基、羟基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、芳基烷氧基、链烷酰基、氨基、卤代芳基、CF3、OCF3、芳氧基、杂芳基、环烷基烷氧基烷基或杂环烷基。
除非另有说明，本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷基”包括饱和环烃基或部分饱和(含有1个或2个双键)环烃基，所述环烃基含有1-3个环，包括单环烷基、双环烷基和三环烷基，含有总共3-20个形成所述环的碳、优选3-7个形成所述环的碳并且它们可以与1个或2个所述的芳基的芳环稠合，所述环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十一烷基、环己烯基，
Figure C0180933400261
所述基团中的任一基团可以任选被1-3个以上定义的烷基的取代基取代。
本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基”是指在所述环部分含有6-10个碳的单环芳基和双环芳基(例如苯基或萘基)，并且可以任选包括1-3个与“芳基”稠合的额外环(例如芳基环、环烷基环、杂芳基环或杂环烷基环)，可以任选通过可利用的碳原子被1-5个卤代基、1个、2个或3个选自以下的基团取代：氢、卤代烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、链烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、链炔基、环烷基烷基、芴基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基偶氮基、杂芳烷基、杂芳基链烯基、杂芳基杂芳基、杂芳氧基、羟基、硝基、氧代基、氰基、氨基、取代的氨基(其中所述氨基包括1个或2个取代基(它们是烷基、芳基或所述定义中列举其它芳基化合物中的任一种))、硫羟基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷羰基、芳羰基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷羰氧基、芳羰氧基、烷羰氨基、芳羰氨基、芳基亚硫酰基、芳基亚硫酰基烷基、芳基磺酰基氨基或芳基磺酰氨羰基，或者最好是任一如上所述的芳基取代基。
优选的芳基包括苯基、联苯基或萘基。
本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳烷基”、“芳基-烷基”或“芳基低级烷基”是指具有芳基取代基(例如苄基或苯乙基或萘基丙基或如上定义的芳基)的如上讨论的烷基。
本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“低级烷氧基”、“烷氧基”、“芳氧基”或“芳烷氧基”包括与一个氧原子连接的任一上述烷基、芳烷基或芳基。
本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“氨基”可以任选被1个或2个以下取代基取代：例如烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基和/或环烷基。
本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“低级烷硫基”、“烷硫基”、“烷硫基烷基”、“芳硫基”或“芳烷硫基”包括与一个硫原子连接的任一上述烷基、芳烷基或芳基。
本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“低级烷基氨基”、“烷基氨基”、“芳基氨基”或“芳基烷基氨基”包括与一个氮原子连接的任一上述烷基、芳基或芳烷基。
本文单独使用或作为本文定义的另一基团的一部分使用的术语“酰基”是指与一个羰基
基团连接的有机基；酰基的实例包括链烷酰基、链烯酰基、芳酰基、芳烷酰基、杂芳酰基、环烷酰基等。
本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“链烷酰基”是指与一个羰基连接的烷基。
除非另有说明，本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的的术语“低级链烯基”或“链烯基”是指在直链中具有2-20个碳、优选3-12个碳、更优选2-6个碳的直链或支链基团，它们在直链中包括1-6个双键，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基、4，8，12-十四碳三烯基等，并且它们可以任选被1-4个取代基取代，所述取代基即卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、环烷基、氨基、羟基、杂芳基、杂环烷基、烷酰基氨基、烷基酰胺基、芳基羰氨基、硝基、氰基、硫羟基、烷硫基或任一本文上述的烷基的取代基。
除非另有说明，本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的的术语“低级链炔基”或“链炔基”是指在直链中具有2-20个碳、优选2-12个碳、更优选2-8个碳的直链或支链基团，在直链中它们包括1个三键，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等，并且它们可以任选被1-4个取代基取代，所述取代基即卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、环烷基、氨基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷酰基氨基、烷基酰胺基、芳基羰氨基、硝基、氰基、硫羟基和/或烷硫基或任一本文上述的烷基的取代基。
本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“亚烷基”是指在两个不同的碳原子上具有供与其它基团连接的单键的如上定义的烷基，并且可以任选如上“烷基”中所定义的被取代。
本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“亚链烯基”和“亚链炔基”分别指在两个不同的碳原子上具有用于连接的单键的如上定义的链烯基和如上定义的链炔基。
(CH2)m、(CH2)n、(CH2)p、(CH2)r、(CH2)s、(CH2)t、(CH2)u、(CH2)v、(CH2)x、(CH2)y、(CH2)z和其它基团(它们可以包括本文定义的亚烷基、亚链烯基或亚链炔基，并且可以任选包括1个、2个或3个可以是任一本文所述的烷基的取代基的取代基)的实例如下：
-(CH2)2-，          -(CH2)3-，            -(CH2)4-，
Figure C0180933400292
Figure C0180933400293
         或         -(CH2)3-CF3
本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“卤素”或“卤代基”是指氯、溴、氟和碘以及CF3，其中优选氯或氟。
术语“金属离子”是指碱金属离子(例如钠、钾或锂)和碱土金属离子(例如镁和钙)以及锌和铝。
本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂环基(heterocyclic)”、“杂环基(heterocyclo)”或“杂环”是指“杂芳基”基团或“杂环烷基”基团。
本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂环烷基”是指4-元、5-元、6-元或7-元饱和或部分不饱和的环，它包括1-2个诸如氮、氧和/或硫的杂原子，所述杂原子通过一个碳原子或一个杂原子，可能的话，任选通过接头(CH2)p(如上定义)连接，例如
Figure C0180933400301
等等诸如此类的基团。上述基团可以包括1-4个取代基，例如烷基、卤代基、氧代基和/或任一本文所述的芳基取代基。另外，任一上述环可以与环烷基环、芳基环、杂芳基或杂环烷基环稠合。
本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂芳基”是指包括1个、2个、3个或4个诸如氮、氧或硫的杂原子的5-元芳环或6元芳环以及与芳基环、环烷基环、杂芳基环或杂环烷基环稠合的这类环(例如苯并噻吩基、吲哚基)，并且包括可能的N-氧化物，例如
Figure C0180933400302
Figure C0180933400311
等等诸如此类的基团。
所述杂芳基可以任选包括1-4个取代基，例如任一本文所述的芳基取代基以及羰基和芳羰基。另外，任一上述环可以与环烷基环、芳基环、杂芳基环或杂环烷基环稠合。
优选的是式IB化合物，其中R1为烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳基或杂芳烷基，并且其中这些基团可以任选被J1基团进一步取代；
R2为烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基或杂芳烷基，并且这些基团可以任选被J1a进一步取代；
X为-O-或-N-R4；
R3和R3a相同或不同，它们独立地为H、烷氧基、卤素、-CF3；
R4为H或C1-C6烷基；
m和n独立地为0或1；
Y为
Figure C0180933400321
或
Figure C0180933400322
其中x和y独立地为0-3；
R5和R5a相同或不同，它们独立地为H、烷基、-CF3，或者R5和R5a可以独立地与R6和R7基团中的1个或两个连接(参见X2)，形成1-5个碳原子的亚烷基桥；
X2为
R6和R7相同或不同，它们独立地为H或烷基，其中烷基可以任选被卤素、1个或2个羟基、1个或2个C1-C10链烷酰氧基、1个或2个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、C1-C6烷氧羰基取代；或者R6和R7可以一起形成-(CH2)tX5(CH2)u-，其中X5为C(R4)(R4a)或O，t和u独立地为1-3；
X3为-C(O)-、-C(O)O-或-S(O)2N(R4)；
X4为一个键、-O-、-OC(O)-或-N(R4)C(O)-；
J1为-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、-(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1b)T1、-(CH2)vSO2T1、-(CH2)vN(T1a)SO2T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)T1、-(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vN(T1a)SO2N(T1b)T1、-(CH2)vOT1、-(CH2)vSO2N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)T1或杂芳基，其中v为0-2；
J1a为卤素、-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOT1或-(CH2)vC(O)T1，其中v为0-2；
T1、T1a和T1b相同或不同，它们独立地为H、烷基、烷芳基或环烷基；每个任选被卤素、羟基或烷氧基取代；条件是当T1与硫连接时，如在SO2T1中，它不可以为氢。
最优选的是式IB化合物，其中R1为烷基、芳基、芳烷基、环烷基和环烷基烷基，并且其中这些基团可以任选被J1基团进一步取代；
R2为烷基、芳基、芳烷基或环烷基，并且这些基团可以任选被J1a进一步取代；
X为-NH或-NCH3；
R3和R3a各自为H；
m为1；
n为0；
Y为
Figure C0180933400331
其中x和y独立地为0或1，条件是它们两个不可都为0；
R5和R5a相同或不同，它们独立地为H、烷基、-CF3；或者R5和R5a可以独立地与R6和R7基团中的1个或两个连接(参见X2)，形成1-5个碳原子的亚烷基桥；
X2为
R6和R7相同或不同，它们独立地为H或烷基，其中烷基可以任选被卤素或1-2个羟基取代；
X3为-C(O)-、-C(O)O-或-S(O)2N(R4f)；
X4为-O-或-OC(O)-；
J1为-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、-(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1b)T1、-(CH2)vSO2T1、-(CH2)vN(T1a)SO2T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)T1、-(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vN(T1a)SO2N(T1b)T1、-(CH2)vOT1、-(CH2)vSO2N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)T1或杂芳基，其中v为0-2；
J1a为卤素、-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOT1或-(CH2)vC(O)T1，其中v为0-2；
T1、T1a和T1b相同或不同，它们独立地为H、烷基、芳基或烷芳基，每个任选被卤素、羟基或烷氧基取代；条件是当T1与碳或硫连接时，如在C(O)T1或SO2T1中，它不可以为氢。
本发明的优选化合物的实例包括以下化合物：
Figure C0180933400341
外消旋的
Figure C0180933400352
Figure C0180933400361
非对映体A
非对映体A
Figure C0180933400372
异构体A
Figure C0180933400373
异构体B
Figure C0180933400374
Figure C0180933400381
          非对映体A，                                   非对映体A，
       异构体A，
Figure C0180933400391
通用合成方案
本发明化合物可以依照下述通用合成方案以及相关已发表文献中可为本领域技术人员所用的方法来制备。用于这些反应中的示例性的试剂和方法示于下文和工作实施例中。除非另有说明，所述化合物的各种取代基以与本发明式I化合物相同的方式定义。
关于以下反应方案，形成酰胺键的反应使用本领域已知的标准肽偶联方法来进行。最理想的是，所述反应在以下条件下进行：在诸如DMF的溶剂中，于0℃至室温下，使用EDAC(WSC)(1-乙基-3-(二甲基-氨基丙基)碳二亚胺)、HOBt(1-羟基苯并***)或HOAt(1-羟基-7-氮杂-苯并***)和碱(Hunigs碱)。在本领域已知的标准条件下，从氯甲酸酯、哌啶胺和一种碱可以生成式IE的氨基甲酸酯。
四氢异喹啉可以如方案1中所示来生成。合适的环化方法描述于J.Med.Chem.， 87，1821-1825(1984)，Tet.Lett， 21，4819(1980)，Synthesis，824(1987)。替代实例示于方案8(J.Org.Chem.， 61，8103-8112(1996)；Tetrahedron， 43，5095(1987))、方案9(Syn.Com. 23，473-486(1993)；JChem.Soc.，Perkin Trans 1，2497(1996)；Tet.Lett， 37，5329(1996))和方案10(Tetrahedron， 50，6193(1994)；Tet.Lett， 34，5747-5750(1993)；JChem.Soc.Chem Commun， 11，966(1993))和方案11。方案8中的中间体A可以通过本领域已知的合适方法来制备，所述方法例如Tet.Lett，37，5453(1996)和Synthesis，824(1987)。方案8中的保护基Pc可以是手性的(甲脒活化，Meyers，A.I.，J.Org.Chem.， 61，8103-8112(1990))，赋予化合物48-50手性。方案10中概述的合成也可以导致中间体66-71的手性诱导。方案8-11中的中间体49、50、61、71和78可以通过方案1-7中公开的方法进一步转变。
以下方案中的保护和去保护可以通过本领域熟知的方法来进行。参见，例如，T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，第二版，1991。以下方案中的P表示氮保护基、最适为BOC或Cbz。BOC基团可以在酸性条件下除去，最适用HCl或三氟乙酸将其除去。Cbz基团可以通过氢解除去，最适用钯催化剂和氢或者用TMSI将其除去。以下方案中的P1表示酚保护基，例如BOC(通过酸解或碱解除去)或苄基(通过氢解或TMSI除去)。
以下通用方案中所示的酚中间体可以通过本领域已知的方法酰化，以制备酯和氨基甲酸酯。相同酚中间体可以通过本领域已知的方法转变为苯胺，所述方法例如Rossi，J Org Chem， 37(1972)。苯胺可以通过本领域已知的方法酰化，以制备酰胺、脲和其它由X4掩盖的衍生物。相同酚中间体可以通过本领域已知的方法通过活化中间体(例如三氟甲磺酸酯)转变为酸、酯或酰胺；将酚转变为酸：Jutand J Chem Soc.，23，1729-1730(1992)，Wang Tet.Lett.， 37，6661-6664(1996)；至酯：FretzTet.Lett.， 37，8475-8478(1996)，Horikawa Heterocucles， 40，1009-1014(1995)；转变为酰胺：Cacchi Tet.Lett.， 27，3931(1986)；转变为硫化物：Arould Tet.Lett.， 37，4523-4524(1996)，Percec J Org Chem， 60，6895-6903(1995)，Meier Angew Chem， 106，493-495(1994)，Wong J Med Chem，27，20(1984)。所得的流化物可以通过本领域已知的标准方法例如用间氯过氧苯甲酸氧化成砜和亚砜。
方案2中包括的芳基化反应可以在Evans等，Tet.Lett.， 39，2937-2940(1998)中描述的文献中的偶联条件下进行。
请注意：在以下方案1-10中显示了式IB化合物(m＝1，n＝0)。然而，对于本领域技术人员显而易见的是，所述方案也适用于使用与所述方案所示试剂或原料类似的试剂或原料，制备所有本发明的式I化合物，包括本发明的式IA化合物、式IC化合物和式ID化合物。在以下方案中，R2不为氢。
               通用方案1：氨基甲酸酯
             通用方案1的替代方案：氨基甲酸酯
Figure C0180933400431
                 通用方案1a：脲
Figure C0180933400441
                  通用方案1b：酰胺
Figure C0180933400451
               通用方案1c：磺酰脲
Figure C0180933400461
               通用方案1d：磺酰胺
               通用方案1e：胺
Figure C0180933400463
                    通用方案1f
Figure C0180933400471
          通用方案2：芳基化：其中R2为苯基
Figure C0180933400481
                    通用方案3
Figure C0180933400491
               通用方案4：9或9b的替代方案
Figure C0180933400501
                  通用方案5
Figure C0180933400511
                通用方案6：中间体39
Figure C0180933400521
                  通用方案7
           通用方案8：核心的替代途径
              通用方案9：核心的替代途径
             通用方案10：核心的替代途径
               通用方案11：替代核心
Figure C0180933400571
可以将所述生长激素释放式I化合物给予动物(包括人)，以在体内释放生长激素。例如，可以将所述化合物给予商业上重要的动物(例如猪、牛、羊等)，加速和增加其生长速率和程度，以及在这样的动物中提高乳产量。
本发明在其范围内包括药用组合物，所述药用组合物包含作为有效成分的至少一种式I化合物以及药用载体或稀释剂。任选的是，所述药用组合物的有效成分除包含至少一种式I化合物外，还可以包含一种生长促进药或表现出不同活性的另一组合物，例如抗生素或其它药学上的活性物质。
生长促进药包括但不限于TRH、己烯雌酚、茶碱、脑啡肽、E系列***素、美国专利第3,239,345号中公开的化合物(例如折仑诺)和美国专利第4,036,979号中公开的化合物(例如舒贝诺司)或美国专利第4,411,890号中公开的肽。
本发明公开的式I化合物的再一用途是与以下组分联合：美国专利第4,411,890号中描述的其它生长激素促分泌素，例如GHRP-6、GHRP-1；和公开说明书WO 89/07110和WO 89/07111和B-HT920或生长激素释放因子及其类似物或生长激素及其类似物或生长调节素，包括IGF-1和IGF-2。本发明公开的式I化合物的再一用途是与甲状旁腺激素或二膦酸酯(例如MK-217(阿仑膦酸))联合，用来治疗骨质疏松。
本发明公开的式I化合物的再一用途是与以下组分联合：***、睾酮、选择性***受体调节剂(例如他莫昔芬或雷洛昔芬)或选择性雄激素受体调节剂，例如Edwards，J.P.等，Bio.Med.Chem.Let.， 9，1003-1008(1999)和Hamann，L.G.等，J.Med.Chem.， 42，210-212(1999)中公开的雄激素受体调节剂，用来治疗代谢综合征方面的疾病，保持老年人的肌肉强度和功能，逆转或预防老年人的脆性，刺激和增加肌肉质量和肌肉强度，弱化大手术或创伤后的蛋白质分解代谢反应；缓解由于诸如癌症或AIDS的慢性疾病引起的恶病质和蛋白质丢失；改善肌肉动力性以及保持皮肤厚度。
本发明化合物的又一用途是与孕酮受体激动剂(“PRA”)联合。
正如本领域技术人员众所周知的，生长激素的已知和潜在用途是变化的并且是多种多样的。因此，为了刺激内源性生长激素的释放，给予本发明化合物可能具有与生长激素本身相同的作用或用途。
对于本领域技术人员而言，众所周知的是生长激素的当前和潜在用途是变化的并且是多种多样的。因此，可以给予式I化合物，用以刺激内源性生长激素的释放，从而具有与生长激素本身相似的作用或用途。式I化合物可用来刺激生长激素释放(例如在老年人中)；保持肌肉强度和功能(例如在老年人中)；逆转或预防老年人的脆性或年龄相关功能减退(“ARFD”)；预防糖皮质激素分解代谢副作用；预防和治疗骨质疏松；治疗慢性疲劳综合征(CFS)；治疗外科手术(election surgery)后的急性疲劳综合征和择期肌肉丧失；刺激免疫***，包括改善对接种疫苗的免疫反应；加速伤口愈合；加速骨折修复(例如加速髋骨折病人的恢复)；加速复杂性骨折的愈合，例如内脱位骨发生(distractionosteogenesis)；加速牙齿修复或生长；保持感觉功能(例如听力、视力、嗅觉和味觉)；治疗骨折继发性消瘦；治疗生长迟缓；治疗由肾衰竭或肾功能不全引起的生长迟缓；治疗心肌病；治疗慢性肝病相关性消瘦；治疗血小板减少；治疗局限性回肠炎(Crohn’s disease)相关性生长迟缓；治疗短肠综合征；治疗过敏性大肠综合征；治疗炎性肠病；治疗局限性回肠炎和溃疡性结肠炎；治疗慢性阻塞性肺病(COPD)相关性消瘦；治疗与移植相关的并发症；治疗生理性身材矮小症(包括生长激素缺乏儿童)和与慢性疾病相关的身材矮小症；治疗肥胖症和与肥胖症相关的生长迟缓；治疗食欲缺乏(例如与恶病质或衰老相关的食欲缺乏)；治疗与普-威综合征(Prader-Willi syndrome)和特纳综合征(Turner’ssyndrome)相关的生长迟缓；提高患有部分生长激素不敏感综合征的患者的生长速度；加速烧伤患者的恢复和降低住院期；治疗子宫内生长迟缓、骨骼发育不良、皮质醇过多症和库欣综合征(Cushing’ssyndrome)；诱导搏动性生长激素释放；替代应激反应患者的生长激素；治疗骨软骨发育不良；治疗努南综合征(Noonan’s syndrome)；治疗精神***症；治疗抑郁症；改进认知功能(例如治疗痴呆)；治疗早老性痴呆(Alzheimer’s disease)；治疗延迟性伤口愈合和精神社会剥夺(psychosocial deprivation)；治疗肺功能障碍和通风机依赖性相关的分解代谢；治疗心脏功能障碍(例如与瓣膜疾病、心肌梗塞、心脏肥大或充血性心力衰竭相关的心脏功能障碍)；降低血压；保护免患心室功能障碍或预防再灌注事件；治疗长期透析的成年病人；逆转或减缓衰老的分解代谢状态；弱化或逆转创伤后的蛋白质分解代谢反应(例如逆转与外科手术、充血性心力衰竭、心肌病、烧伤、癌症、COPD等相关的所述分解代谢状态)；减轻由于慢性疾病(例如癌症或AIDS)引起的恶病质和蛋白质丢失；治疗高胰岛素血症(包括胰岛细胞增殖症)；辅佐治疗诱导***；刺激胸腺发育和预防胸腺功能的年龄相关性减退；治疗免疫抑制患者；治疗sarcopenia；治疗AIDS相关性消瘦；治疗多发性硬化或其它神经变性性疾病相关性消瘦；改善肌肉强度、动力性，保持皮肤厚度；毛发/指甲生长；治疗代谢平衡和肾内环境稳定(例如在虚弱老年人中)；刺激成骨细胞、骨重建和软骨生长；调节摄食量；刺激陪伴动物的免疫***以及治疗陪伴动物的衰老性疾病；促进家畜生长；刺激绵羊的羊毛生长；提高家畜的乳产量；治疗哺乳动物(例如人)的胰岛素抵抗(包括NIDDM)；治疗心脏内的胰岛素抵抗；改进睡眠质量和矫正由于REM睡眠高度增加和REM潜伏期减少引起的衰老相关的生长激素过少症；治疗低温；治疗虚弱，例如与衰老相关的虚弱；治疗充血性心力衰竭；治疗髋骨折；治疗患有T4/T8细胞比降低个体的免疫缺陷；治疗脂肪营养不良(例如在服用HIV或AIDS治疗药物例如蛋白酶抑制剂的患者中)；治疗肌萎缩(例如由于身体不活动、卧床休息或承重能力降低的病症(reduced weight-bearing conditions)引起的肌萎缩)；治疗肌与骨骼的削弱(例如在老年人中)；增强蛋白激酶B(PKB)的活性；改善总体肺功能；治疗睡眠障碍；以及治疗危急性疾病延长的分解代谢状态。术语治疗也包括预防性治疗。
另外，统称为“X综合征(Syndrome X)”或代谢综合征的病症、疾病(diseases)和疾病(maladies)，例如在Johannsson J.Clin.Endocrinol.Metab.， 82，727-34(1997)中详述的“综合征X”或代谢综合征，可以使用本发明的化合物进行治疗。
本发明化合物是作为生长激素促分泌素的药物，并且可以将其给予需要治疗的各种哺乳动物种，例如猴、狗、猫、大鼠、人类等。这些药物可以***给予，例如口服或胃肠外给予。
可以将本发明化合物掺入到常规***剂型例如片剂、胶囊剂、酏剂或注射制剂中。上述剂型也包括必需的生理可接受的载体物质、赋形剂、润滑剂、缓冲剂、抗菌剂、增量剂(例如甘露糖醇)、抗氧化剂(抗坏血酸或亚硫酸氢钠)等。虽然胃肠外、鼻腔或气雾剂形式也相当令人满意，但是优选口服剂型。
所给予的剂量必须依照患者的年龄、体重和病症以及给药途径、剂型和方案和所需结果小心地进行调整。一般而言，上述剂型可以以约0.0001mg/kg体重至约100mg/kg体重的量或以约1-约1000mg/天、优选约5-约500mg/天的剂量范围的量，以单次剂量给予或以分次剂量每天给予1-4次。
本发明化合物可以单独使用或相互联合和/或与其它生长激素促分泌素或其它合适的可用于治疗前述疾病的治疗药物联合，所述治疗药物包括：抗糖尿病药、抗骨质疏松药、抗肥胖药、消炎药、抗焦虑药、抗抑郁药、抗高血压药、抗血小板药、抗血栓形成药和血栓溶解剂、强心苷、降胆固醇/脂质药、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂、甲状腺模拟物(包括甲状腺受体拮抗剂)、同化剂、HIV或AIDS治疗药物、可用于治疗早老性痴呆和其它认知障碍的治疗药物、可用于治疗睡眠障碍的治疗药物、抗增生药、抗肿瘤药和/或抗溃疡药以及抗胃食管返流性疾病药。
可供与本发明化合物联合使用的合适抗糖尿病药的实例包括双胍(例如二甲双胍)、葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)、胰岛素(包括胰岛素促分泌素或胰岛素致敏剂)、氯茴苯酸(例如瑞格列奈)、磺酰脲类(例如格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)、双胍/格列本脲组合(例如glucovance)、噻唑烷二酮(例如曲格列酮、rosiglitazone和吡格列酮)、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPARα/γ双激动剂、SGLT2抑制剂、脂肪酸结合蛋白(aP2)抑制剂(例如在于2000年3月6日申请的美国顺序号09/519,079(代理律师案号(attorney docket)LA27)中公开的那些化合物)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂。
可供与本发明化合物联合使用的合适抗骨质疏松药的实例包括阿仑膦酸、利塞膦酸、雷洛昔芬、降钙素、非类固醇孕酮受体激动剂、RANK配体激动剂、钙传感受体拮抗剂、TRAP抑制剂、选择性***受体调节剂(SERM)、***抑制剂和AP-1抑制剂。
可供与本发明化合物联合使用的合适抗肥胖药的实例包括aP2抑制剂(例如在于2000年3月6日申请的美国顺序号09/519,079(代理律师案号LA27)中公开的那些化合物)、PPARγ拮抗剂、PPARδ激动剂和奥利司他。
可供与本发明化合物联合使用的合适消炎药的实例包括***、***、Enbrel、环加氧酶抑制剂(即COX-1和/或COX-2抑制剂，例如NSAIDS、阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、吡罗昔康、萘普生、Celebrex、Vioxx)、CTLA4-Ig激动剂/拮抗剂、CD40配体拮抗剂、整联蛋白拮抗剂、α4β7整联蛋白拮抗剂、细胞粘附抑制剂、干扰素γ拮抗剂、ICAM-1、肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂(infliximab、OR1384)、***素合成抑制剂、布***、氯法齐明、CNI-1493、CD4拮抗剂(例如priliximab)、p38促***原活化蛋白激酶抑制剂、蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂、IKK抑制剂和用于治疗过敏性大肠综合征的治疗药物(例如zelmac和Maxi-K openers，例如在美国专利第6,184,231 B1号中公开的那些化合物)。
可供与本发明化合物联合使用的合适抗焦虑药的实例包括***、劳拉西泮、丁螺环酮、奥沙西泮和双羟萘酸羟嗪。
可供与本发明化合物联合使用的合适抗抑郁药的实例包括西酞普兰、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林和帕罗西汀。
可供与本发明化合物联合使用的合适抗高血压药的实例包括β肾上腺素能阻滞剂、钙通道阻滞剂(L-型和T-型；例如地尔硫革、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil)、利尿药(diruetics)(例如***、氢***、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲***、三***、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸tricrynafen、氯噻酮、呋塞米、莫唑胺、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利、螺内酯)、肾素抑制剂、ACE抑制剂(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、西多普利、西拉普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)、AT-1受体拮抗剂(例如，氯沙坦、irbesartan、缬沙坦)、ET受体拮抗剂(例如，sitaxsentan、atrsentan和美国专利第5,612,359号和第6,043,265号中公开的化合物)、ET/AII双拮抗剂(例如在WO 00/01389中公开的化合物)、中性内肽酶(NEP)抑制剂、血管肽酶(vasopepsidase)抑制剂(NEP-ACE双抑制剂)(例如omapartilat和gemopatrilat)和硝酸盐。
可供与本发明化合物联合使用的合适抗血小板药的实例包括GPIIb/IIIa阻滞剂(例如阿昔单抗、eptifibatide、tirofiban)、P2Y12拮抗剂(例如氯吡格雷、噻氯匹定、CS-747)、血栓烷受体拮抗剂(例如ifetroban)、阿司匹林以及加或不加阿司匹林的PDE-III抑制剂(例如双嘧达莫)。
可供与本发明化合物联合使用的合适强心苷的实例包括毛地黄和毒毛花苷。
可供与本发明化合物联合使用的合适降胆固醇/脂质药的实例包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀、洛伐他汀、atorvastatin、辛伐他汀、NK-104(a.k.a.itavastatin、或nisvastatin或nisbastatin)和ZD-4522(a.k.a.rosuvastatin、或atavastatin或vsastatin))、鲨烯合成酶抑制剂、fibrates、胆汁酸螯合剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂和胆固醇酯转运蛋白抑制剂(例如CP-529414)。
可供与本发明化合物联合使用的合适盐皮质激素受体拮抗剂的实例包括螺内酯和eplerinone。
可供与本发明化合物联合使用的合适磷酸二酯酶抑制剂的实例包括PDEIII抑制剂(例如西洛他唑)和PDE V抑制剂(例如sildenafil)。
可供与本发明化合物联合使用的合适甲状腺模拟物的实例包括促甲状腺素、polythyroid、KB-130015和dronedarone。
可供与本发明化合物联合使用的合适同化剂的实例包括睾酮和SARM。
可供与本发明化合物联合使用的合适HIV或AIDS治疗药物的实例包括indinavir sulfate、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、amprenavir、ritonavir、lopinavir、ritonavir/lopinavir组合、拉米夫定、齐多夫定、拉米夫定/齐多夫定组合、扎西他滨、去羟肌苷、stavudine和醋酸甲地孕酮。
可供与本发明化合物联合使用的治疗早老性痴呆和认知障碍的合适治疗药物的实例包括donepezil、他克林、revastigmine、5HT6、γ分泌酶抑制剂、β分泌酶抑制剂、SK通道阻滞剂、Maxi-K阻滞剂和KCNQs阻滞剂。
可供与本发明化合物联合使用的治疗睡眠障碍的合适治疗药物的实例包括褪黑激素类似物、褪黑激素受体拮抗剂、ML1B激动剂和GABA/NMDA受体拮抗剂。
可供与本发明化合物联合使用的合适抗增生药的实例包括环孢菌素A、紫杉酚、FK 506和阿霉素。
可供与本发明化合物联合使用的合适抗肿瘤药的实例包括紫杉酚、阿霉素、epothilones、顺铂和卡铂。
本发明化合物还可以与营养增补剂(例如U.S.5,179,080中介绍的那些化合物)联合使用，尤其可以与以下物质联合使用：乳清蛋白或酪蛋白、氨基酸(例如亮氨酸、支链氨基酸和羟甲基丁酸)、甘油三酯、维生素(例如维生素A、维生素B6、维生素B12、叶酸、维生素C、维生素D和维生素E)、矿物质(例如硒、镁、锌、铬、钙和钾)、肉碱、硫辛酸、肌酸和辅酶Q-10。
上述其它治疗药物，当与本发明化合联合使用时，可以例如以Physicians’Desk Reference(PDR)中指示的用量使用或者依然本领域技术人员确定的用量使用。
以下实施例代表本发明的优选实施方案。所有温度都为摄氏温度(℃)，除非另有说明。
通用实验部分
HPLCa：Shimadzu，0-100％B[MeOH：H2O：0.2％H3PO4]，4min.梯度，1min.保持，220nM，YMC S5 ODS 4.6×50mm。
HPLCal：Shimadzu，0-100％B[MeOH：H2O：0.2％H3PO4]，2min.梯度，1min.保持，220nM，YMC S5 ODS 4.6×33mm。
HPLCb：Shimadzu，0-100％B[MeOH：H2O：0.1％TFA]，4min.梯度，1min保持，220nM，YMC S5 ODS 4.6×50mm。
                         实施例1
1-[[[2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙基]氨基]羰基]-3，4-二氢-6-(苯基甲氧基)-2(1H)-异喹啉-羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure C0180933400661
将氢溴酸(48％，500ml)加入到3-甲氧基苯乙胺(150g，0.992mmol)中。所得的白色固体在温热后溶解。将反应混合物在回流下加热3天。通过与甲苯共蒸发除去水，得到作为白色固体的标题化合物(298g，＞100％)：LC/MS(电离喷雾，正离子)m/z 138(M+H)。
Figure C0180933400662
将步骤A化合物(266g，1.22mol)、乙醛酸一水合物(130g，1.41mol)和5％盐酸溶液(2L)的混合物在氮气下于80℃温热8小时。通过与甲苯共沸除去水。将残余物溶于甲醇(1500ml)中，然后加入三甲基氯硅烷(200ml，1.58mol)。在温热至49℃后，悬浮液变得澄清。于49℃连续搅拌12小时。浓缩反应混合物，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液处理，使残余物溶液为碱性。水溶液(用氯化钠饱和的)用乙酸乙酯(6×300ml)萃取，直到在水层通过TLC见不到产物为止。真空除去溶剂，将乙醇加入到残余物中，通过过滤收集所形成的黄色固体，得到标题化合物(87g，35％)：LC/MS(电离喷雾，正离子)m/z 208(M+H)。
Figure C0180933400671
将重碳酸二叔丁酯(89g，0.40mol)的四氢呋喃(500ml)溶液慢慢地加入到步骤B化合物(76g，0.37mol)的四氢呋喃(800ml)和三乙胺(5ml，0.036mol)的悬浮液中。将反应物在环境温度下搅拌2小时，直到冒泡停止。让反应溶液通过硅胶垫，用四氢呋喃冲洗。除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(400ml)中。该乙酸乙酯溶液用水(500ml)、10％柠檬酸水溶液(200ml)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤混合物。浓缩滤液，得到作为浅褐色油状物的标题化合物(128g，100％)：LC/MS(电离喷雾，正离子)m/z 308(M+H)。
Figure C0180933400672
将步骤C化合物(48.0g，0.156mol)、苄基溴(25ml，0.209mol)和碳酸钾(74g，0.536mol)在二甲基甲酰胺(500ml)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物过滤，用乙酸乙酯冲洗，真空除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，有机溶液先用水、然后用10％柠檬酸水溶液(2x)和盐水洗涤，最后经硫酸钠干燥。过滤混合物，浓缩滤液，经硅胶柱层析纯化，先用10％乙酸乙酯的庚烷(6L)溶液、然后用20％乙酸乙酯的庚烷(4L)溶液洗脱，得到作为白色泡沫状物的标题化合物(58.0g，93％)。
Figure C0180933400681
将步骤D化合物(21.51g，54.12mmol)溶于甲醇(50ml)和四氢呋喃(50m)中，然后加入水(50ml)。向所得的乳状混合物加入氢氧化钠(6.49g，162.3mmol)。在10分钟，将反应温度从23℃升高至40℃，反应物变得澄清。搅拌2.5小时后，将反应混合物转移到分液漏斗中，然后加入水(50ml)。产物用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。浓有机层先用1N盐酸溶液(250ml)、然后用盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥。过滤混合物，将滤液浓缩并真空干燥，得到作为白色泡沫状物的标题化合物(17.3g，83％)：LC/MS(电离喷雾，正离子)m/z 382(M+H)。
Figure C0180933400682
将步骤E化合物(500mg，1.3mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液先用二异丙基乙二胺(248μl，1.37mmol)、然后用1-羟基-7-氮杂苯并***(213mg，1.56mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(300mg，1.56mmol)处理。将混合物在环境温度下搅拌过夜。将蒸发溶剂后得到的残余物溶于二氯甲烷中。该二氯甲烷溶液用水(3×30ml)洗涤，经硫酸镁干燥。过滤混合物，浓缩滤液。经硅胶快速柱层析纯化，得到作为白色固体的标题产物(523mg，79％)：LC/MS(电离喷雾，正离子)m/z 510(M+H)。
                    实施例1A
用于制备实施例1的步骤B化合物的一种可供选择的方法如下：
Figure C0180933400691
将48％氢溴酸溶液(100ml)子4℃小心慢慢地加入到装有间甲氧基苯乙胺(50g，0.331mol)的烧瓶中。所生成的胺盐为白色固体。将反应混合物在温和回流下于140℃加热18小时。冷却后，将溶剂蒸发至得到白色残余物，将残余物在高真空下进一步干燥。然后将固体溶于水中，加入二氯甲烷，以萃取非极性杂质。通过加入粉末状碳酸钠，使水层变为碱性。将水蒸发，得到白色固体，将其真空干燥。通过加入乙酸乙酯，在回流下加热，萃取产物。加入分子筛(4)以吸收剩余的水。倾析混合物。重复乙酸乙酯萃取，直到在萃取液中仅存在微量的产物为止。合并乙酸乙酯萃取液，蒸发乙酸乙酯，得到作为白色固体的标题产物(29g，64％)。
Figure C0180933400701
向步骤A化合物(3.08g，22.5mmol)的变性乙醇(70ml)的4℃溶液滴加乙醛酸一水合物(2.0g，22mmol)的乙醇(10ml)溶液。在加入乙醛酸后，立即生成白色沉淀。除去冷却浴后，将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，过滤后，得到作为白色固体的标题产物(3.1g，73％)：LC/MS(电离喷雾，正离子)m/z 194(M+H)。
将通过将乙酰氯(13ml)加入到甲醇(500ml)中制备的氯化氢的甲醇(150ml)溶液加入到步骤B化合物(6.0g，31.1mmol)中。将混合物在回流下加热48小时。蒸发溶剂，得到白色残余物，向该残余物加入乙酸乙酯和饱和碳酸钠水溶液。分离两层，水层用乙酸乙酯萃取，将该萃取步骤重复若干次。合并乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥。过滤混合物，浓缩滤液，得到作为黄色固体的标题产物(3.93g，61％)：LC/MS(电离喷雾，正离子)m/z 208(M+H)。
                     实施例1B
用于制备实施例1的步骤C化合物的一种可供选择的方法如下：
Figure C0180933400711
向实施例1的步骤B化合物(3.0g，14.5mmol)和重碳酸二叔丁酯(8.21g，37.6mmol)的混合物加入四氢呋喃(75ml)。将该混合物搅拌至得到浆液。加入三乙胺(5.3ml，38.0mmol)，将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。该标题化合物无需处理就可用于下一步骤。
Figure C0180933400712
向含有步骤A化合物的反应混合物先加入甲醇(30ml)，然后加入25％(重量)甲醇钠的甲醇(15ml)溶液。将所得的粘性反应混合物在环境温度下搅拌2小时。加入10％乙酸水溶液(50ml)。将反应温度从22℃升高至34℃，观察到气体逸出。通过旋转蒸发除去四氢呋喃和甲醇。产物用二氯甲烷(2×50ml)萃取。有机层用水(50ml)和盐水(25ml)洗涤，经硫酸钠干燥。过滤混合物，浓缩滤液，得到作为白色泡沫状物的标题产物(4.6g)：LC/MS(电离喷雾，正离子)m/z 308(M+H)。
                    实施例2
Figure C0180933400713
向实施例1的步骤D化合物(0.60g，1.51mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液加入1N氢氧化钠溶液(6ml，6mmol)。搅拌45小时后，将反应混合物转移到分液漏斗，产物用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。合并有机层，用1N氢氧化钠溶液(5ml)和盐水(5ml)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤混合物，滤液浓缩并真空干燥，得到作为白色固体的标题化合物(0.41g，67％)。
                         实施例3
Figure C0180933400721
向实施例1的步骤F化合物(107mg，0.210mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入甲磺酸(16μl，0.247mmol)。将溶剂蒸发，残余物溶于丙酮中。然后加入己烷。浓缩后，得到作为白色固体的标题产物(110mg，86％)：LC/MS(电离喷雾，正离子)m/z 510(M+H)。
                       实施例4
                  异构体A和异构体B
Figure C0180933400731
将实施例1的标题化合物(2批共500mg)在Chiralpak OD柱(50×500mm)上拆分，用20％异丙醇的己烷溶液洗脱，得到标题化合物异构体A(0.350g，35％)和异构体B(0.356g，36％)。
异构体A
[α]D＝-22.7°(c＝0.1；甲醇)
异构体B
[α]D＝+28.4°(c＝0.1；甲醇)
                           实施例5
Figure C0180933400732
将实施例1的步骤E化合物(100mg，0.26mmol)的二甲基甲酰胺溶先用1，2-二氨基-2-甲基丙烷(27μl，0.26mmol)、然后用1-羟基7-氮杂苯并三瞠(42mg，0.31mmol)和1，3-二异丙基碳二亚胺(50μl，0.32mmol)处理，将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将粗制反应混合物加样到已经用甲醇洗涤的SCX柱。该柱用甲醇(3×10ml)洗涤，然后用2.0M氨气的甲醇(6ml)溶液从所述柱洗脱产物。蒸发溶剂后，得到作为白色固体的标题产物(109mg，92％)：LC/MS(电离喷雾，正离子)m/z 454(M+H)。
                     实施例6-26
以与实施例5类似的方式，从实施例1的步骤E化合物和相应的胺制备以下表中列出的实施例6-26。实施例6-26的化合物通过制备型HPLC纯化，用甲醇和0.2％三氟乙酸水溶液的梯度体系洗脱，用碳酸氢钠中和。以与实施例3类似的方式，制备作为甲磺酸的实施例19-26的化合物，只是使用精确的1当量的甲磺酸。
在下表的所述化合物中，X1标示是指所示的具体R1部分与所述分子其余部分的连接点。
Figure C0180933400751
实施例编号            X1-R1                 LC/MS
                                             (M+H)+
Figure C0180933400752
Figure C0180933400761
Figure C0180933400771
                     实施例27
Figure C0180933400772
Figure C0180933400781
向实施例1的步骤B化合物(5.0g，24mmol)在二氯甲烷(100ml)中的悬浮液加入三乙胺(4.0ml，29mmol)。让混合物冷却至4℃，然后滴加氯甲酸苄酯(4.1ml，29mmol)。反应混合物变得澄清并且将其搅拌15分钟。再加入二氯甲烷，先用水、然后用约5％柠檬酸溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤混合物。浓缩滤液，得到作为黄色固体的标题化合物(8.0g，97％)。
Figure C0180933400782
将步骤A化合物(8.0g，23.5mmol)、苄基溴(4.33g，23.5mmol)和碳酸钾(13g，94.1mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)的异相混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物溶于乙酸乙酯(300ml)中。有机层用水(3×200ml)洗涤，经硫酸镁干燥。过滤混合物，浓缩滤液。经快速柱层析(1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到作为黄色浆液的标题产物(9.2g，91％)。
将步骤B化合物的甲酯(3.6g，8.38mm0l)的甲醇(3ml)和四氢呋喃(3ml)溶液用10M氢氧化钠水溶液(2ml，20mmol)处理，然后在环境温度下搅拌2小时。反应溶液用2N盐酸溶液酸化至pH约1-2。产物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水(2x)洗涤，经硫酸镁干燥。过滤混合物，浓缩滤液，得到作为黄色固体的标题产物(3.0g，86％)：LC/MS(电离喷雾，正离子)m/z 418(M+H)。
Figure C0180933400792
将步骤C化合物(100mg，0.24mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)的溶液先用1，2-二氨基-2-甲基丙烷(30μl，0.29mmol)、然后用1-羟基-7-氮杂苯并***(40mg，0.29mmol)和1，3-二异丙基碳二亚胺(45μl，0.29mmol)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。除去溶剂，将残余物溶于甲醇中。将该溶液加样到CUBC×12M6柱，该柱已用甲醇(10ml)预先洗涤。柱子用甲醇(3×10ml)洗涤，然后产物用2M氨气的甲醇(10ml)溶液洗脱。蒸发溶剂，得到作为白色固体的标题化合物(110mg，94％)：LC/VS(电离喷雾，正离子)m/z 488(M+H)。
                    实施例28-45
以与实施例27类似的方式，从实施例27的步骤C化合物和相应的胺制备以下表中列出的实施例28-45。实施例38和45的化合物通过制备型HPLC纯化，用甲醇和0.2％三氟乙酸水溶液的梯度体系洗脱。将这些化合物作为三氟乙酸盐分离。
Figure C0180933400801
实施例编号          X1-R1                 LC/MS
                                           (M+H)+
Figure C0180933400821
                      实施例46
在环境温度下，用注射器向装有实施例1的标题化合物(1.57g，3.1mol)的烧瓶慢慢地加入4 N氯化氢的二噁烷(10ml，40mol)溶液。将其搅拌1小时，然后浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，然后加入1N氢氧化钠溶液将pH调至约pH8。分离乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥。过滤混合物，浓缩滤液，得到作为黄色油状物的标题化合物(1.13g，89％)：LC/MS(电离喷雾，正离子)m/z 410(M+H)。
向步骤A化合物(60.0mg，0.147mmol)和三乙胺(30μl，0.215mmol)的四氢呋喃(10ml)的4℃溶液加入氯甲酸异丁酯(28.5μl，0.220mmol)。将混合物于0℃-10℃搅拌1小时。浓缩混合物，滤液通过制备型HPLC纯化，用30-100％B(其中A＝90％水、10％甲醇、0.2％三氟乙酸，B＝90％甲醇、10％水、0.2％三氟乙酸)的梯度体系洗脱，得到作为黄色油状物的标题化合物(81mg，89％)：HPLCa rt＝3.99min；LC/MS(电离喷雾，正离子)m/z 510(M+H)。
                     实施例47-54
以与实施例46类似的方式，从实施例46的步骤A化合物和相应的氯甲酸酯制备以下表中列出的实施例47-54的化合物。
Figure C0180933400841
实施例编号         X1-R1                  LC/MS
                                           (M+H)+
Figure C0180933400842
                       实施例55
Figure C0180933400851
向2-羟基异丁酸甲酯(118mg，1.0mmol)和三乙胺(139μl，1.0mmol)的二氯甲烷(4ml)的-5℃溶液加入1.9M光气的甲苯(0.8ml，1.5mmol)溶液。在-5℃至0℃下搅拌1小时后，将反应混合物浓缩，该浓缩混合物无需纯化就可用于下一步骤。
于0℃，将步骤A化合物(1.0mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液先用实施例46的步骤A化合物(45mg，0.11mmol)、然后用三乙胺(111μl，0.80mmol)处理。将反应混合物于0℃-5℃搅拌2小时，然后浓缩。通过制备型HPLC纯化，用30-100％B(其中A＝90％水、10％甲醇、0.2％三氟乙酸，B＝90％甲醇、10％水、02％三氟乙酸)的梯度体系洗脱，得到作为黄色油状物的标题化合物(52.2mg，71％)：HPLCa rt＝3.81min；LC/MS(电离喷雾，正离子)m/z 554(M+H)。
                      实施例56-62
以与实施例55类似的方式，从实施例46的步骤A化合物和依照实施例55步骤A制备的相应氯甲酸酯制备以下表中列出的实施例56-62的化合物。
实施例      结构                                                 LC/MS
编号                                                             (M+H)+
Figure C0180933400861
                        实施例63
Figure C0180933400872
将环己醇(12.5μl，0.12mmol)、碳酸二-2-吡啶基酯(25.9mg，0.12mmol)和三乙胺(16.7μl，0.12mmol)的二氯甲烷(5ml)的混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物在乙酸乙酯(20ml)和浓碳酸钠溶液之间分配。分离两层，有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤混合物，浓缩滤液。标题产物通过硅胶制备型TLC纯化，用1∶1二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，然后分离，得到26mg(98％)。
Figure C0180933400881
向实施例46的步骤A化合物(81.8mg，0.20mmol)和三乙胺(27.8μl，0.20mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液加入步骤A化合物(26mg，0.12mmol)。将反应混合物在氮气下于环境温度搅拌12小时，混合物如下通过SCX柱纯化。该柱通过用甲醇(10ml)冲洗进行调节。将反应混合物加样到该柱子上，然后用甲醇(2×20ml)洗脱，最后用2N氨气的甲醇(6ml)溶液洗脱出产物。通过制备型HPLC进一步纯化，用30-100％B(其中A＝90％水、10％甲醇、0.2％三氟乙酸，B＝90％甲醇、10％水、0.2％三氟乙酸)洗脱，得到作为黄色油状物的标题化合物(49.7mg，65％)：LC/MS(电离喷雾，正离子)m/z 536(M+H)。
                         实施例64
                    异构体A和异构体B
Figure C0180933400882
将实施例46的步骤A化合物(41.0mg，0.1mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液加入到装有2-苯乙酰丙酸(57.7mg，0.3mmol)的试管中。向所得的混合物加入1-羟基苯并***水合物(33.8mg，0.25mmol)的四氢呋喃(0.75ml)溶液，然后加入1，3-二异丙基碳二亚胺(31.6mg，0.25mmol)。将反应物搅拌过夜。加入甲醇(3ml)，以确保反应混合物为均相。混合物如下通过SCX柱纯化。该柱通过用甲醇(10ml)冲洗、然后让空气(10ml)通过柱进行调节。将反应混合物加样到该柱子上。让空气(10ml)通过该柱，然后使甲醇(2×20ml)和空气(10ml)通过柱子。最后，先用2N氨气的甲醇(6ml)、然后用空气(10ml)洗脱出产物。通过利用真空离心蒸发浓缩器(speed vacuum)真空从样品中除去溶剂，得到作为油状物的标题化合物的两种异构体(56.5mg，97％)：HPLCb rt＝3.73和3.92LC/MS(电离喷雾，正离子)m/z 584(M+H)。
                      实施例65
                  异构体A和异构体B
Figure C0180933400891
以与实施例64类似的方式，从实施例46的步骤A化合物(41.0mg，0.1mmol)和3-氧代-1-茚满羧酸(52.9mg，0.3mmol)制备标题化合物的两种异构体，得到油状物55.2mg(97％)：HPLCb rt＝3.45和3.5lmin；LC/MS(电离喷雾，正离子)m/z 568(M+H)。
                   实施例66-200
以与实施例64和实施例65类似的方式，从实施例46的步骤A化合物(0.1mmol)和相应的羧酸(0.3mmol)制备以下表中列出的实施例66-200。将其中几种化合物通过制备型HPLC纯化，用甲醇和0.2％三氟乙酸水溶液的梯度体系洗脱。将这些化合物作为三氟乙酸盐分离。
Figure C0180933400901
实施例编号             X1-R1           LC/MS
                                       (M+H)+
Figure C0180933400921
Figure C0180933400941
Figure C0180933400951
Figure C0180933400991
Figure C0180933401011
Figure C0180933401021
Figure C0180933401031
Figure C0180933401041
                    实施例201
Figure C0180933401051
向苯甲酰氯(28.1mg，0.2mmol)的二氯甲烷(0.5ml)的0℃溶液加入实施例46的步骤A化合物(61mg，0.15mmol)，然后加入三乙胺(27μl，0.19mmol)。将反应混合物在氮气下于环境温度搅拌过夜，然后浓缩。让残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离两层，浓缩乙酸乙酯层。通过制备型HPLC纯化，用30-100％B(其中A＝90％水、10％甲醇、0.2％三氟乙酸，B＝90％甲醇、10％水、0.2％三氟乙酸)洗脱，得到作为浅黄色半固体/油状物的标题化合物(61.5mg，66％)：LC/MS(电离喷雾，正离子)m/z 514(M+H)。
                    实施例202-214
以与实施例201类似的方式，从实施例46的步骤A化合物和相应的酰基氯、磺酰氯、氨磺酰氯制备以下表中的实施例202-214。
Figure C0180933401061
实施例编号         X1-X3-R1               LC/MS
                                           (M+H)+
Figure C0180933401062
Figure C0180933401071
                     实施例215-229
通过前面实施例中描述的方法以及本领域已知的方法，从实施例46的步骤A化合物和相应的羧酸制备实施例215-229。
Figure C0180933401081
实施例编号             X1-R1              LC/MS
                                           (M+H)+
Figure C0180933401082
Figure C0180933401091
227
异构体A     
Figure C0180933401092
          584
228
异构体B     
Figure C0180933401093
            584
Figure C0180933401094
                     实施例230
Figure C0180933401101
通过注射器向实施例46的步骤A化合物(61mg，0.15mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液加入异氰酸苯酯(19.7mg，0.165mmol)。再加入二氯甲烷(0.5ml)。将反应混合物搅拌过夜，然后将其浓缩。在制备型HPLC上纯化，用30-100％B(其中A＝90％水、10％甲醇、0.2％三氟乙酸，B＝90％甲醇、10％水、0.2％三氟乙酸)的梯度体系洗脱，得到作为白色泡沫状物的标题化合物(81mg，85％)：HPLCb rt＝3.70min.；LC/MS(电离喷雾，正离子)m/z 529(M+H)。
                     实施例231
以与实施例230类似的方式.从实施例46的步骤A化合物(61mg，0.15mmol)和异氰酸叔丁酯(164mg，0.165mmol)制备标题化合物，得到69.5mg白色半固体/油状物(75％)：HPLCb rt＝3.71min.；LC/MS(电离喷雾，正离子)m/z 509(M+H)。
                      实施例232
Figure C0180933401111
向实施例1的步骤C化合物(1.00g，3.2mmol)的甲醇(1ml)和四氢呋喃(1ml)的溶液加入氢氧化钠(260mg，6.5mmol)的水(650μl)溶液。将反应物在环境温度下搅拌过夜，于60℃加热6小时，然后在环境温度下搅拌过夜。真空除去溶剂，让残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将水层分离，用6N盐酸溶液酸化至pH～3，用乙酸乙酯(2x)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤混合物。浓缩滤液，得到作为透明油状物(它会变成白色泡沫状物)的标题化合物(930mg，97.5％)。
向步骤A化合物(500mg，1.7mmol)和二异丙基乙二胺(326μl，1.9mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)的溶液先加入二异丙基乙胺(890μl，5.1mmol)、然后加入1-羟基-7-氮杂苯并***(325mg，2.4mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(327mg，1.7mmol)。将反应混合物搅拌过夜后，让该混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层用水(2x)和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。将混合物过滤，真空浓缩滤液，得到作为白色泡沫状物的标题产物(587mg，821％)。
向步骤B化合物(50mg，012mmol)、硼酸苯酯(29mg，0.24mmol)、醋酸铜(II)(22mg，0.12mmol)和4粉末状的分子筛的二氯甲烷(1.2ml)的浆液加入吡啶(48μl，0.60mmol)。将反应物搅拌过夜，然后将其过滤。滤液浓缩至绿色油状物，然后将其通过制备型HPLC纯化。得到作为黄色油状物的标题化合物(59mg，81％)：HPLCal rt＝2.2min.；LC/MS(电离喷雾，正离子)m/z 496(M+H)。
                       实施例233
                   异构体A和异构体B
Figure C0180933401131
将实施例232的标题化合物(70mg)在Chiralpak AD柱(50×500mm)上拆分，用20％异丙醇/己烷洗脱，得到标题化合物异构体A(28mg)和异构体B(30mg)。
                    实施例234-235
以与实施例232类似的方式，从实施例232的步骤B化合物(0.12mmol)和相应的硼酸苯酯(0.24mmol)制备以下表中列出的实施例234-245的化合物。将其中几种化合物通过制备型HPLC纯化，用甲醇和0.2％三氟乙酸水溶液的梯度体系洗脱。将这些化合物作为三氟乙酸盐分离。
Figure C0180933401132
实施例编号             X1-R2                  LC/MS
                                               (M+H)+
Figure C0180933401141
                    实施例246
在室温下向实施例232的纯标题化合物(1.56g，3.15mmol)加入4N氯化氢(7ml，二噁烷溶液)。3小时后，真空除去挥发物，残余物再溶于乙酸乙酯中，用1N氢氧化钠将pH调至8。将有机层干燥并浓缩，得到作为黄色油状物的标题化合物(1.11g)。LC/MS(电离喷雾，正离子)m/z 396(M+H)。
Figure C0180933401152
向2-羟基异丁酸甲酯(236mg，2.0mmol)和三乙胺(202mg，2.0mmol)的四氢呋喃(5ml)的0℃溶液加入1.9M光气的甲苯(1.68ml，3.2mmol)溶液。于-5℃至0℃搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，该浓缩混合物无需纯化就可用于下一步骤。
Figure C0180933401161
于0℃，将步骤B化合物(2.0mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液先用步骤A化合物(118.9mg，0.30mmol)、然后用三乙胺(101.2mg，1.0mmol)处理。将反应混合物于0℃-5℃搅拌2小时，然后浓缩。通过制备型HPLC纯化，用40-100％B(其中A＝90％水、10％甲醇、0.2％三氟乙酸，B＝90％甲醇、10％水、0.2％三氟乙酸)的梯度体系洗脱，得到作为黄色油状物的标题化合物(115.8mg)；LC/MS(电离喷雾，正离子)m/z540(M+H)。
                    实施例247-250
如方案11所示并且采用上述方法、所述工作实施例和本领域已知的方法可以制备下面列出的实施例247-250。
实施例          结构                                 LC/MS
编号                                                 (M+H)+
从实施例46的中间体步骤A化合物和烷基卤可以制备下面列出的实施例：
实施例          结构                                LC/MS
编号                                                (M+H)+
采用上述方法、所述工作实施例和本领域已知的方法可以制备以下表中列出的实施例。
   实施例              结构                                           LC/MS
   编号                                                               (M+H)+
Figure C0180933401181
258
异构体A       
Figure C0180933401191
                             540
259
异构体B                                      540
266
非对映体A   
Figure C0180933401201
   571
267
非对映体B   
Figure C0180933401202
 571
268
非对映体A       572
269
非对映体B   
Figure C0180933401204
   572
270
非对映体A   
Figure C0180933401205
   607
271
非对映体B       607
272
非对映体A   
Figure C0180933401207
   636
273
非对映体B   
Figure C0180933401208
   636
274
非对映体A    
Figure C0180933401211
   582
275
非对映体B       582
276
非对映体A   
Figure C0180933401213
   570
277
非对映体B   
Figure C0180933401214
   570
278
非对映体A       554
279
非对映体B   
Figure C0180933401216
   554
280
异构体A          503
281
异构体B     
Figure C0180933401218
   503
Figure C0180933401221
Figure C0180933401231
Figure C0180933401241
Figure C0180933401251
Figure C0180933401271
Figure C0180933401291
Figure C0180933401301
Figure C0180933401311

Claims (24)

1.一种具有以下结构I的化合物、其药学上可接受的盐、前体药物酯和它们的所有立体异构体，
Figure C018093340002C1
其中
R1为烷基、芳基、链烯基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷氧基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基，并且其中这些基团可以任选被1-3个可以相同或不同的J1基团取代，并且所述R1芳基可以任选被1-5个卤素、芳基、-CF3、-OCF3、1-3个羟基进一步取代，可能的话其中的2个取代基可以通过一个亚甲基桥连接在一起；
R2为芳基或芳烷基，并且其中这些基团可以任选被1个J1a基团取代，并且所述芳基可以任选被1-5个卤素、-CF3、-OCF3或1-3个羟基进一步取代；
X为-O-或-NR4-；
R4、R4c、R4d、R4e、R4f、R4i、R4j、R4k和R4l相同或不同，它们独立地选自H、C1-C6烷基或芳基；
Y为
Figure C018093340003C1
其中x和y相同或不同，它们独立地为0-3；
R5和R5a相同或不同，它们独立地为H、烷基或羟基；或者R5和R5a可以独立地与R6和R7基团中的1个或两个连接，形成1-5个碳原子的亚烷基桥；或者R5和R5a可以连接在一起，形成4-7个碳原子的环：
X2为
或
Figure C018093340003C3
R6和R7相同或不同，它们独立地选自H和烷基，其中所述烷基可以任选被卤素、1-3个羟基、1-3个C1-C10链烷酰氧基、1-3个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、C1-C6烷氧羰基取代；或者R6和R7可以一起形成-(CH2)tX5(CH2)u-，其中X5为-C(R4c)(R4d)-、-O-或-N(R4e)-，t和u相同或不同，它们独立地为1-3；
R8为H、C1-C6烷基、-CF3、烷芳基或芳基，并且其中所述烷基和芳基任选被1-3个羟基、1-3个C1-C10链烷酰氧基、1-3个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基或C1-C6烷氧羰基取代；
R9和R10相同或不同，它们独立地选自H、C1-C6烷基、-CF3、烷芳基、芳基或卤素，并且其中所述烷基和芳基任选被1-3个羟基、1-3个C1-C10链烷酰氧基、1-3个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基或C1-C6烷氧羰基取代；
X3为一个键、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R4f)-、-S(O)2-或-S(O)2N(R4f)-；
X4为-O-或-OC(O)N(R4g)-；
J1和J1a相同或不同，它们独立地为硝基、卤素、羟基、-OCF3、-CF3、烷基、-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、-(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1b)T1、-(CH2)vNT1(T1a)、-(CH2)vN(T1a)SO2T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)T1、-(CH2)vOC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)T1、-(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vN(T1a)SO2N(T1a)T1、-(CH2)vOT1、-(CH2)vSO2T1、-(CH2)vSO2N(T1b)T1、-(CH2)vC(O)T1、-(CH2)vCH(OH)T1或如下定义的杂芳基，其中v为0-3；
T1、T1a和T1b相同或不同，它们独立地为H、烷基、链烯基、链炔基、低级烷硫基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或环烷基，其中每个可以任选被以下基团取代：卤素、羟基、-C(O)NM4iR4j、-NR4iC(O)R4j、-CN、-N(R4i)SO2R11、-OC(O)R4i、-SO2NR4iR4j、-SOR11、-SO2R11、烷氧基、-COOH、杂环烷基或-C(O)OR11；条件是当T1与硫连接时，如在SO2T1中，它不可以为氢；
或者T1和T1a或者T1和T1b可以一起形成-(CH2)rX5a(CH2)s-，其中X5a为-C(R4k)(R4l)-、-O-或-N(R4k)-，其中r和s相同或不同，它们独立地为1-3；
R11为C1-C6烷基或芳基。
2.权利要求1的化合物，其中
R1为烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中任一所述基团可以任选被J1基团取代；
R2为芳基或芳烷基，并且这些基团可以任选被J1a取代；
R4为H或C1-C6烷基；
R5和R5a相同或不同，它们独立地选自H和烷基，或者R5和R5a可以独立地与R6和R7基团中的1个或两个连接，形成1-5个碳原子的亚烷基桥；
X2为
Figure C018093340005C1
R6和R7相同或不同，它们独立地选自H或烷基，其中烷基可以被卤素、1-2个羟基、1-2个C1-C10链烷酰氧基、1-2个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、C1-C6烷氧羰基取代；或者R6和R7可以一起形成-(CH2)tX5(CH2)u-，其中X5为-C(R4c)(R4d)-或-O-，t和u相同或不同，它们独立地为1-3；
X3为-C(O)-、-C(O)O-或-S(O)2N(R4f)；
J1为-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vN(T1a)C(O)OT1、-(CH2)vN(T1a)C(O)N(T1b)T1、-(CH2)vSO2T1、-(CH2)vN(T1a)SO2T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOC(O)T1、-(CH2)vOC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vN(T1a)SO2N(T1b)T1、-(CH2)vOT1、-(CH2)vSO2N(T1b)T1、-(CH2)vC(O)T1或杂芳基，其中V为0-2；
J1a为卤素、-(CH2)vCN、-(CH2)vN(T1a)C(O)T1、-(CH2)vC(O)N(T1a)T1、-(CH2)vC(O)OT1、-(CH2)vOT1或-(CH2)vC(O)T1，其中v为0-2；
T1、T1a和T1b相同或不同，它们独立地选自H、烷基、芳基、烷芳基或环烷基；每个任选被卤素、羟基或烷氧基取代；条件是当T1与硫连接时，如在SO2T1中，它不可以为氢。
3.权利要求2的化合物，其中
R1为烷基、芳基、芳烷基、环烷基或环烷基烷基，并且其中这些基团可以任选被J1基团取代；
X为-NH或-NCH3；
Y为
其中x和y独立地为0或1；
R6和R7相同或不同，它们独立地选自H或烷基，其中烷基可以任选被卤素或1-2个羟基取代。
4.权利要求3的化合物，其中
R1为烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基或杂芳烷基，并且其中这些基团可以任选被J1基团取代；
R5和R5a相同或不同，它们独立地选自H或烷基；
R6和R7相同或不同，它们独立地选自H或烷基，其中烷基可以任选被卤素或1-2个羟基取代。
5.权利要求1的化合物，所述化合物具有以下结构：
Figure C018093340007C1
Figure C018093340008C1
外消旋的，
Figure C018093340009C1
非对映体A
非对映体A
Figure C018093340009C3
异构体A
Figure C018093340009C4
Figure C018093340010C1
异构体B
Figure C018093340010C2
Figure C018093340010C3
异构体A，
Figure C018093340011C1
            非对映体A，                                   非对映体A，
Figure C018093340011C2
              
Figure C018093340011C3
         异构体A，
Figure C018093340011C5
6.权利要求4的化合物，所述化合物具有以下结构：
Figure C018093340013C1
外消旋的，
Figure C018093340014C2
Figure C018093340014C3
Figure C018093340015C1
                                                 异构体A，
Figure C018093340015C4
异构体A
异构体A
Figure C018093340015C6
异构体B
Figure C018093340015C7
Figure C018093340016C1
Figure C018093340016C2
7.一种药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1的化合物及其药学上可接受的载体。
8.一种权利要求7的药用组合物，所述药用组合物还包括至少一种额外的、选自以下的治疗药物：甲状旁腺激素、双膦酸酯、***、睾酮、选择性***受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂、孕酮受体激动剂、抗糖尿病药、抗高血压药、消炎药、抗骨质疏松药、抗肥胖药、强心苷、降胆固醇药或甲状腺模拟物。
9.权利要求1的化合物在制备用于增加内源性生长激素水平的药物中的应用。
10.权利要求1的化合物在制备用于治疗肥胖症的药物中的应用。
11.权利要求1的化合物在制备用于治疗骨质疏松的药物中的应用。
12.权利要求1的化合物在制备用于治疗肾病的药物中的应用。
13.权利要求1的化合物在制备用于治疗充血性心力衰竭、心肌病或与瓣膜疾病相关的心脏功能障碍的药物中的应用。
14.权利要求1的化合物在制备用于治疗恶病质的药物中的应用。
15.权利要求1的化合物在制备用于治疗HIV消瘦综合征、肌萎缩、脂肪营养不良、长期亚疾病状态(critical illness)、sarcopenia、刺激伤口愈合和/或免疫***、增加肌肉质量和/或强度、保持老年人的肌肉强度和功能或者治疗老年人的脆性或ARFD的药物中的应用。
16.权利要求1的化合物在制备用于治疗食欲缺乏的药物中的应用。
17.权利要求1的化合物在制备用于治疗睡眠障碍的药物中的应用。
18.权利要求1的化合物在制备用于治疗抑郁症的药物中的应用。
19.权利要求1的化合物在制备用于改进认知功能的药物中的应用。
20.权利要求1的化合物在制备用于改善对接种疫苗的免疫应答的药物中的应用。
21.权利要求1的化合物在制备用于加速髋骨折恢复的药物中的应用。
22.权利要求1的化合物在制备用于治疗X综合征的药物中的应用。
23.权利要求1的化合物在制备用于治疗糖尿病和/或增加无脂体重的药物中的应用。
24.一种权利要求7的药用组合物，所述药用组合物还包含至少一种营养增补剂。
CNB018093345A 2000-05-11 2001-05-07 可用作生长激素促分泌素的四氢异喹啉类似物 Expired - Fee Related CN1244561C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20333500P 2000-05-11 2000-05-11
US60/203,335 2000-05-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1441785A CN1441785A (zh) 2003-09-10
CN1244561C true CN1244561C (zh) 2006-03-08

Family

ID=22753555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018093345A Expired - Fee Related CN1244561C (zh) 2000-05-11 2001-05-07 可用作生长激素促分泌素的四氢异喹啉类似物

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6469024B2 (zh)
EP (1) EP1280777B1 (zh)
JP (1) JP2004507456A (zh)
CN (1) CN1244561C (zh)
AR (1) AR028451A1 (zh)
AT (1) ATE310728T1 (zh)
AU (2) AU5959201A (zh)
BR (1) BR0110638A (zh)
CA (1) CA2408486A1 (zh)
DE (1) DE60115227T2 (zh)
ES (1) ES2252230T3 (zh)
MX (1) MXPA02010452A (zh)
PE (1) PE20011264A1 (zh)
UY (1) UY26701A1 (zh)
WO (1) WO2001085695A1 (zh)

Families Citing this family (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6616942B1 (en) 1999-03-29 2003-09-09 Soft Gel Technologies, Inc. Coenzyme Q10 formulation and process methodology for soft gel capsules manufacturing
EP1299094A2 (en) * 2000-06-28 2003-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Selective androgen receptor modulators and methods for their identification, design and use
CU23157A1 (es) 2001-01-03 2006-07-18 Ct Ingenieria Genetica Biotech COMPOSICION FARMACéUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL DANO TISULAR DEBIDO A FALTA DE IRRIGACION SANGUINEA ARTERIAL
CA2453403C (en) * 2001-07-09 2013-10-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of inhibiting amyloid toxicity
US7829087B2 (en) * 2001-07-09 2010-11-09 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cognitive impairment
MXPA04001328A (es) 2001-08-22 2004-05-05 Aventis Pharma Gmbh Productos en combinacion de derivados de 1,4-benzotiepina-1,1-dioxido con otros ingredientes activos, y su uso.
US7399777B2 (en) 2001-08-31 2008-07-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals
US6884812B2 (en) 2001-08-31 2005-04-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
MXPA04001850A (es) 2001-08-31 2004-06-15 Aventis Pharma Gmbh Derivados de diarilcicloalquilo, procedimientos para su preparacion y su utilizacion como agentes activadores de ppar.
US7223796B2 (en) 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7078404B2 (en) 2002-04-11 2006-07-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
AR040126A1 (es) 2002-05-29 2005-03-16 Glaxo Group Ltd Compuesto de fenilsulfonilo, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la elaboracion de un medicamento
US7049341B2 (en) 2002-06-07 2006-05-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US7262220B2 (en) 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
BR0312697A (pt) 2002-07-12 2005-04-26 Aventis Pharma Gmbh Benzoiluréias substituìdas heterociclicamente, processo para a sua preparação e sua aplicação como medicamento
US20040157922A1 (en) 2002-10-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
US7208504B2 (en) 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
NZ540148A (en) 2002-12-20 2007-11-30 Glaxo Group Ltd Benzazepine derivatives for the treatment of neurological disorders
US20040242583A1 (en) * 2003-01-20 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use
US7179941B2 (en) 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7501440B2 (en) 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
US20040259852A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 White Hillary D. Trandsdermal compositions and methods for treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US20070243632A1 (en) 2003-07-08 2007-10-18 Coller Barry S Methods for measuring platelet reactivity of patients that have received drug eluting stents
ATE536889T1 (de) * 2003-07-08 2011-12-15 Accumetrics Inc Kontrollierte thrombozyten-aktivierung zur überwachung der behandlung von adp-antagonisten
US7094800B2 (en) 2003-07-25 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments
US7008957B2 (en) 2003-07-25 2006-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7094794B2 (en) 2003-07-28 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use
DE10335092B3 (de) 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US20080089877A1 (en) * 2003-08-14 2008-04-17 Udell Ronald G Super Absorption Coenzyme Q10
US8071652B2 (en) * 2003-08-21 2011-12-06 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Method of treating irritable bowel syndrome
WO2005028438A1 (ja) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
EP1670325A1 (en) 2003-09-29 2006-06-21 Soft Gel Technologies, Inc. SOLUBILIZED CoQ-10
US8124072B2 (en) 2003-09-29 2012-02-28 Soft Gel Technologies, Inc. Solubilized CoQ-10
US7169385B2 (en) * 2003-09-29 2007-01-30 Ronald G. Udell Solubilized CoQ-10 and carnitine
US20070123470A1 (en) * 2003-10-24 2007-05-31 Wladimir Hogenhuis Enhancement of growth hormone levels with a dipeptidyl peptidase IV inhibitor and a growth hormone secretagogue
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
US7470706B2 (en) 2004-01-31 2008-12-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7402674B2 (en) 2004-01-31 2008-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7498341B2 (en) 2004-01-31 2009-03-03 Sanofi Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
ATE493973T1 (de) 2004-06-04 2011-01-15 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
AU2005277389A1 (en) 2004-08-18 2006-03-02 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Growth-hormone secretagogues
US7284385B2 (en) * 2004-09-16 2007-10-23 Hess Spencer W Pre-dried air reactivation for diesel fuel heated dessicant reactivator
PT2332909E (pt) 2005-04-13 2014-12-17 Astex Therapeutics Ltd Derivados de hidroxibenzamida e sua utilização como inibidores de hsp90
ES2574014T3 (es) 2005-05-30 2016-06-14 Msd K.K. Derivado de piperidina novedoso
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
EP1916239A4 (en) 2005-08-10 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd PYRIDONE COMPOUND
EP1921065B1 (en) 2005-08-24 2010-10-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
US7304038B2 (en) * 2005-09-09 2007-12-04 Buckley Julie A Therapeutic composition and method of supporting the immune system
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US7790745B2 (en) 2005-10-21 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline LXR Modulators
BRPI0617621A2 (pt) 2005-10-21 2011-08-02 Novartis Ag combinação de compostos orgánicos
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
MY146564A (en) 2005-11-10 2012-08-30 Msd Kk Aza-substituted spiro derivatives
US7754725B2 (en) * 2006-03-01 2010-07-13 Astex Therapeutics Ltd. Dihydroxyphenyl isoindolymethanones
ES2427247T3 (es) 2006-03-13 2013-10-30 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoquinolonas como inhibidores de GSK-3
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
CN100503571C (zh) * 2006-07-12 2009-06-24 中国药科大学 四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其医药用途
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008038692A1 (fr) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. dÉrivÉ de diarylcÉtimine
US9730912B2 (en) 2006-10-12 2017-08-15 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
EP2073803B1 (en) * 2006-10-12 2018-09-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8883790B2 (en) * 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2081891A2 (en) * 2006-10-12 2009-07-29 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds having hsp90 inhibitory or modulating activity
GB0620259D0 (en) * 2006-10-12 2006-11-22 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US8277807B2 (en) * 2006-10-12 2012-10-02 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
US8343541B2 (en) 2007-03-15 2013-01-01 Soft Gel Technologies, Inc. Ubiquinol and alpha lipoic acid compositions
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
ES2371800T3 (es) 2007-09-11 2012-01-10 Kyorin Pharmaceutical Co.,Ltd. Cianoaminoquinolonas como inhibidores de gsk-3.
BRPI0816814B1 (pt) 2007-09-12 2021-08-31 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
CA2707822A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Astrazeneca Ab New compounds iii
CA2714617A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Alkylaminopyridine derivative
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
GB0806527D0 (en) * 2008-04-11 2008-05-14 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2301936A1 (en) 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2741644C (en) 2008-10-30 2013-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010104205A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-cycloalkylaminoquinolones as gsk-3 inhibitors
CA2771278A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
EP2482823A2 (en) 2009-10-02 2012-08-08 Sanofi Use of compounds with sglt-1/sglt-2 inhibitor activity for producing medicaments for treatment of bone diseases
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
SI2766346T1 (sl) 2011-10-14 2017-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituirane tetrahidroizokinolinske spojine kot faktor xia inhibitorji
ES2579832T3 (es) 2011-10-14 2016-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituida como inhibidores del factor XIa
WO2013055984A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
AU2013296470B2 (en) 2012-08-02 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
SI2906551T1 (en) 2012-10-12 2018-05-31 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALINOUS FORMATS OF XIA FACTOR INHIBITOR
WO2014059214A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
US9315519B2 (en) 2012-10-12 2016-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor XIa inhibitors
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014160668A1 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
JO3316B1 (ar) 2013-05-30 2019-03-13 Lilly Co Eli مركبات 3، 4-داي هيدرو أيزو كوينولين -2(1h)-يل
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
NO2760821T3 (zh) 2014-01-31 2018-03-10
JP6464176B2 (ja) 2014-01-31 2019-02-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 芳香族ｐ２’基を有する第ｘｉａ因子阻害剤としてのマクロ環
JP6769963B2 (ja) 2014-08-29 2020-10-14 ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒド脱炭酸酵素の阻害剤
JP6526796B2 (ja) 2014-09-04 2019-06-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｆｘｉａ阻害剤であるジアミドマクロ環
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
WO2016198691A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Basilea Pharmaceutica Ag Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
EP3390396B1 (en) 2015-12-15 2022-07-06 Astrazeneca AB Isoindole compounds
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
EP3440067B1 (en) * 2016-04-08 2021-05-26 F. Hoffmann-La Roche AG Tetrahydroisoquinoline estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
AU2017342083A1 (en) 2016-10-14 2019-04-11 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
WO2018165520A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Vps-3, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2018229155A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Astrazeneca Ab 2,3-dihydroisoindole-1-carboxamides useful as ror-gamma modulators
CN110117271A (zh) * 2018-02-06 2019-08-13 中国科学院上海药物研究所 四氢异喹啉类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
TWI725408B (zh) 2018-04-20 2021-04-21 美商美國禮來大藥廠 多巴胺d1受體正向異位調節劑
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT89780A (pt) 1988-02-23 1989-10-04 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados da tetrahidroisoquinolina
AU6368090A (en) 1989-10-03 1991-04-11 Warner-Lambert Company Substituted carboxytetrahydroisoquinolines and derivatives thereof having pharmaceutical activity
JPH0499722A (ja) 1990-08-15 1992-03-31 Kaken Shiyouyaku Kk ウイルス・ゲノム不活化剤
US5206235A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
WO1993002679A1 (en) 1991-08-05 1993-02-18 Warner-Lambert Company Method of treating premenstrual syndrome by administration of an angiotensin converting enzyme inhibitor
GB9206757D0 (en) 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
US5283241A (en) 1992-08-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5583130A (en) 1992-09-25 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5317017A (en) 1992-09-30 1994-05-31 Merck & Co., Inc. N-biphenyl-3-amido substituted benzolactams stimulate growth hormone release
US5374721A (en) 1992-10-14 1994-12-20 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5578593A (en) 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
SK282166B6 (sk) 1992-12-11 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Spiropiperidínové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
US5284841A (en) 1993-02-04 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5434261A (en) 1993-07-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5430144A (en) 1993-07-26 1995-07-04 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5545735A (en) 1993-10-04 1996-08-13 Merck & Co., Inc. Benzo-Fused Lactams promote release of growth hormone
US5438136A (en) 1993-11-02 1995-08-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone
CN1174504A (zh) * 1993-11-09 1998-02-25 麦克公司 促进生长激素释放的哌啶、吡咯烷和六氢－1h－吖庚因
US5492916A (en) * 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
CA2176140A1 (en) 1993-11-24 1995-06-01 Meng Hsin Chen Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
AU1371895A (en) * 1993-12-13 1995-07-03 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5606054A (en) 1993-12-14 1997-02-25 Merck & Co., Inc. Heterocyclic-fused lactams promote release of growth hormone
IL114955A (en) 1994-08-17 1999-12-22 Novo Nordisk As N-substituted naphthofused lactams and pharmaceutical compositions containing them
ATE272069T1 (de) 1995-01-27 2004-08-15 Novo Nordisk As Verbindungen mit wachstumshormon-freisetzenden eigenschaften
TW432073B (en) 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
US5811402A (en) 1996-03-22 1998-09-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic diamides
AU4721897A (en) 1996-10-25 1998-05-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline derivatives
UA53716C2 (uk) 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)
US6576656B1 (en) * 1998-08-20 2003-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Oxindole derivative
US6380184B1 (en) * 1998-10-28 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
US6518292B1 (en) * 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
EP1206262A4 (en) * 1999-08-26 2003-01-02 Bristol Myers Squibb Co Y NEUROPEPTID ANTAGONISTS: SPIROISOQUINOLINONE DERIVATIVES
EP1113007A1 (en) 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
PE20011264A1 (es) 2002-01-18
AU2001259592B2 (en) 2005-02-24
ATE310728T1 (de) 2005-12-15
CA2408486A1 (en) 2001-11-15
MXPA02010452A (es) 2003-06-06
WO2001085695A1 (en) 2001-11-15
US20020022637A1 (en) 2002-02-21
JP2004507456A (ja) 2004-03-11
DE60115227T2 (de) 2006-08-24
ES2252230T3 (es) 2006-05-16
BR0110638A (pt) 2003-03-25
EP1280777A1 (en) 2003-02-05
UY26701A1 (es) 2001-12-28
AR028451A1 (es) 2003-05-07
AU5959201A (en) 2001-11-20
EP1280777B1 (en) 2005-11-23
US6469024B2 (en) 2002-10-22
CN1441785A (zh) 2003-09-10
DE60115227D1 (de) 2005-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1244561C (zh) 可用作生长激素促分泌素的四氢异喹啉类似物
CN1078889C (zh) 非肽类速激肽受体拮抗剂
CN1882591A (zh) 具有PDE－5抑制活性的5,7－二氨基吡唑并[4,3－d]嘧啶
CN1678372A (zh) 用作生长激素促分泌素的杂环芳香化合物
CN1934091A (zh) 治疗神经变性障碍的咪唑化合物
CN101065357A (zh) 用于治疗或预防糖尿病的作为二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的稠合氨基哌啶
CN101068828A (zh) 用作丙型肝炎病毒ns3丝氨酸蛋白酶抑制剂的酰基磺酰胺化合物
CN1894234A (zh) 二肽基肽酶抑制剂
CN1284944A (zh) 整联蛋白受体拮抗剂
CN1589145A (zh) αv整联蛋白受体拮抗剂
CN1867560A (zh) 4－嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途
CN1253554A (zh) 杂环化合物及其抑制β－淀粉样肽的用途
CN1788006A (zh) 喹喔啉基大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂
CN1694886A (zh) 作为周期素依赖性激酶抑制剂的咪唑并吡嗪
CN1882551A (zh) 用作用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－iv酶抑制剂的六氢二氮杂吖庚因酮
CN1247585C (zh) 取代的2－吡啶基－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－a]嘧啶－4－酮及7－吡啶基－2,3－二氢咪唑并[1,2－a]嘧啶－5(1h)酮衍生物
CN1768041A (zh) 作为黑皮质素－4受体激动剂的酰化螺哌啶衍生物
CN101048412A (zh) 哌啶基氨基－噻吩并[2,3－d]嘧啶化合物
CN1694889A (zh) 用于调节lgE和抑制细胞增殖的苯基－氮杂－苯并咪唑化合物
CN1344160A (zh) 用作生长激素促分泌剂的杂环芳族化合物
CN1684964A (zh) 一些新的咪唑并吡啶及其用途
CN101031300A (zh) 用于治疗或预防糖尿病的作为二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的氨基哌啶化合物
CN1386118A (zh) 作为Aβ蛋白产生抑制剂的被环状琥珀酸酯取代的内酰胺类化合物
CN1726216A (zh) C－6修饰的吲唑基吡咯并三嗪
CN1639165A (zh) 作为激酶抑制剂的嘌呤衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20060308

Termination date: 20150507

EXPY Termination of patent right or utility model