DE60115227T2

DE60115227T2 - Tetrahydroisochinolin-analoga als wachstumshormon-sekretagoga

Info

Publication number: DE60115227T2
Application number: DE60115227T
Authority: DE
Inventors: J. James LI; A. Joseph TINO
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2000-05-11
Filing date: 2001-05-07
Publication date: 2006-08-24
Anticipated expiration: 2021-05-08
Also published as: JP2004507456A; PE20011264A1; CA2408486A1; DE60115227D1; WO2001085695A1; AU5959201A; AR028451A1; BR0110638A; EP1280777B1; AU2001259592B2; EP1280777A1; UY26701A1; MXPA02010452A; US6469024B2; CN1244561C; US20020022637A1; CN1441785A; ATE310728T1; ES2252230T3

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tetrahydroisochinolin-Analoga, welche Wachstumshormon-Sekretagoga sind, d. h. sie stimulieren die endogene Produktion und/oder die Freisetzung von Wachstumshormon, und Verfahren zur Behandlung von Fettsucht und Diabetes, zur Verbesserung der Knochendichte (um Osteoporose zu behandeln) und zur Stimulation der Erhöhung der Muskelmasse und Muskelkraft beim Anwenden derartiger Verbindungen.
Hintergrund der Erfindung
Die Hypophyse sezerniert Wachstumshormon, was das Wachstum in Körpergewebe, das in der Lage ist, zu wachsen, stimuliert, und betrifft metabolische Vorgänge durch das Erhöhen der Proteinsynthesegeschwindigkeit und das Senken der Kohlenhydratsynthesegeschwindigkeit in Zellen. Wachstumshormon erhöht ebenfalls die Mobilisierung von freien Fettsäuren und die Verwendung von freien Fettsäuren für Energie.
Im Stand der Technik gibt es eine Fülle von Patenten/Anmeldungen, welche Verbindungen offenbaren, die als Wachstumshormon-Sekretagoga nützlich sind.
Die folgenden Patente/Anmeldungen offenbaren benzokondensierte Lactame, von denen offenbart wird, dass sie bei der Förderung der Freisetzung von Wachstumshormon nützlich sind:
U.S. Patent Nr. 5,206,235; 5,283,741; 5,284,841; 5,310,737; 5,317,017; 5,374,721; 5,430,144; 5,434,261; 5,438,136; 5,545,735; 5,583,130; 5,606,054; 5,672,596 und 5,726,307; WO 96-05195 und WO 95-16675.
U.S. Patent Nr. 5,536,716; 5,578,593; 5,622,973; 5,652,235; 5,663,171; WO 94-19367; WO 96-22997; WO 97-24369, WO 98-58948 und WO 00-10975.
Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden neue Tetrahydroisochinolin-Analoga bereitgestellt, die Wachstumshormon-Sekretagoga sind und die Struktur
aufweisen, wobei R₁ Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Cycloalkyl, Cyclalkylalkyl, Cycloalkylalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl ist und wobei diese Reste gegebenenfalls mit 1 bis 3 J1-Resten substituiert sein können, welche gleich oder verschieden sein können, und die Arylreste R₁ ferner gegebenenfalls mit 1 bis 5 Halogenen, Aryl, -CF₃, -OCF₃, 1 bis 3 Hydroxylresten substituiert sein können, von denen 2 Substituenten, wo möglich, durch eine Methylenbrücke verbunden sein können;
R₂ H, Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkylalkyl, Cycloalkylalkoxy, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl ist und wobei diese Reste gegebenenfalls mit einem J1a-Rest substituiert sein können, und die Arylreste ferner gegebenenfalls mit 1 bis 5 Halogenen, -CF₃, -OCF₃ oder 1 bis 3 Hydroxylresten substituiert sein können;
X eine Bindung, -O- oder NR₄- ist;
R₃ und R_3a gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus H, Alkoxy, Halogen, -CF₃, Alkyl oder Aryl;
R₄ R_4a, R_4b, R_4c, R_4d, R_4e, R_4f, R_4g, R_4h, R_4i, R_4j, R_4k und R_4l gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus H, C₁-C₆-Alkyl oder Aryl;
m und n gleich oder verschieden sind und unabhängig 0 oder 1 sind;
Y
wobei x und y gleich oder verschieden sind und unabhängig 0 bis 3 sind und z 1 bis 3 ist;
R₅ und R_5a gleich oder verschieden sind und unabhängig H, Alkyl, Alkoxy, Hydroxyl, Halogen, -CF₃, Aryl, Alkaryl und Cycloalkyl sind, oder R₅ und R_5a unabhängig an einen oder beide der R₆- und R₇-Reste gebunden sein können (siehe X₂), um eine Alkylenbrücke mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zu bilden, oder R₅ und R_5a zusammen verbunden sein können, um einen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen zu bilden;
X₂
R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und unabhängig H oder Alkyl sind, wobei das Alkyl gegebenenfalls mit Halogen, 1 bis 3 Hydroxylresten, 1 bis 3 C₁-C₁₀-Alkanoyloxyresten, 1 bis 3 C₁-C₆-Alkoxyresten, Phenyl, Phenoxy oder C_1–6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder R₆ und R₇ zusammen -(CH₂)_tX₅(CH₂)_u- bilden können; wobei X₅ -C(R_4c)(R_4d)-, -O- oder -N(R_4e)- ist, t und u gleich oder verschieden sind und unabhängig 1 bis 3 sind;
R₈ H, C₁-C₆-Alkyl, -CF₃, Alkaryl oder Aryl ist und wobei die Alkyl- und Arylreste gegebenenfalls mit 1 bis 3 Hydroxylresten, 1 bis 3 C₁-C₁₀-Alkanoyloxyresten, 1 bis 3 C₁-C₆-Alkoxyresten, Phenyl, Phenoxy oder C₁-C₆-Alkoxycarbonyl substituiert sind;
R₉ und R₁₀ gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus H, C₁-C₆-Alkyl, -CF₃, Alkaryl, Aryl oder Halogen und wobei die Alkyl- und Arylreste gegebenenfalls mit 1 bis 3 Hydroxylresten, 1 bis 3 C₁-C₁₀-Alkanoyloxyresten, 1 bis 3 C₁-C₆-Alkoxyresten, Phenyl, Phenoxy oder C₁-C₆-Alkoxycarbonyl substituiert sind;
X₃ eine Bindung, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R_4f)-, -S(O)₂- oder -S(O)₂N(R_4f)- ist;
X₄ eine Bindung, -O-, -OC(O)-, -N(R_4g), -N(R_4g)C(O), -N(R_4g)C(O)N(R_4h)-, -N(R_4g)S(O)₂-, N(R_4g)S(O)₂N(R_4h), -OC(O)N(R_4g)-, -C(O)-, -C(O)N(R_4g)-, -S-, -S(O)₂- oder -S(O)₂N(R_4g)- ist;
J1 und J1a gleich oder verschieden sind und unabhängig Nitro, Halogen, Hydroxyl, -OCF₃, -CF₃, Alkyl, -(CH₂)_vCN, -(CH₂)_vN(T_1a)C(O)T₁, -(CH₂)_vN(T_1a)C(O)OT₁, -(CH₂)_vN(T_1a)C(O)N(T_1b)T₁, -(CH₂)_vNT₁(T_1a), -(CH₂)_vN(T_1a)SO₂T₁, -(CH₂)_vC(O)N(T_1a)T₁, -(CH₂)_vC(O)OT₁, -(CH₂)_vOC(O)OT₁, -(CH₂)_vOC(O)T₁, -(CH₂)_vOC(O)OT₁, -(CH₂)_vOC(O)T₁, -(CH₂)_vOC(O)N(T_1a)T₁, -(CH₂)_vN(T_1a)SO₂N(T_1b)T₁, -(CH₂)_vOT₁, -(CH₂)_vSO₂T₁, -(CH₂)_vSO₂N(T_1a)T₁, -(CH₂)_vC(O)T₁, -(CH₂)_vCH(OH)T₁ oder Heteroaryl wie nachstehend definiert sind, wobei v 0 bis 3 ist;
T₁, T_1a und T_1b gleich oder verschieden sind und unabhängig H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Niederalkylthioalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloheteroalkyl oder Cycloalkyl sind, welche jeweils gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxyl, -C(O)NR_4iR_4j, NR_4iC(O)R_4j, -CN, N(R_4i)SO₂R₁₁, -OC(O)R_4i, -SO₂NR_4iR_4j, -SOR₁₁, -SO₂R₁₁, Alkoxy, -COOH, Cycloheteroalkyl oder -C(O)OR₁₁ substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass T₁ nicht Wasserstoff sein kann, wenn es an Schwefel gebunden ist, wie bei SO₂T₁; oder T₁ und T_1a oder T₁ und T_1b zusammen -(CH₂)_rX_5a(CH₂)_s- bilden können, wobei X_5a -C(R_4k)(R_4l)-, -O- oder -N(R_4k)- ist, wobei r und s gleich oder verschieden sind und unabhängig 1 bis 3 sind;
R₁₁ C₁-C₆-Alkyl oder Aryl ist;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, oder ein Prodrug-Ester davon und einschließlich aller Stereoisomere davon;

(1) mit der Maßgabe, dass wenn m 0 und n 1 ist, die Einheit -X₄-R₂ von Alkyl oder Alkoxy verschieden ist; und
(2) wenn X eine Bindung und X₂ Amino ist, dann m gleich 1 ist.

Somit schließen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I Verbindungen mit den folgenden Strukturen ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen alle mindestens ein asymmetrisches Zentrum auf, wie durch den Stern in der Strukturformel I vermerkt ist. Zusätzliche asymmetrische Zentren können am Molekül vorliegen, abhängig von der Beschaffenheit der verschiedenen Substituenten am Molekül. Jedes derartige asymmetrische Zentrum wird zwei optische Isomere produzieren, und es sollen alle derartigen optischen Isomere, wie getrennte, reine oder teilweise gereinigte optische Isomere oder racemische Gemische davon, innerhalb des Geltungsbereichs der gegenwärtigen Erfindung eingeschlossen sein. Die racemischen Gemische können in einzelne optische Isomere getrennt werden, wobei herkömmliche Verfahren, wie Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation angewendet werden. Im Fall des asymmetrischen Zentrums, das durch den Stern in Formel I dargestellt ist, hat man festgestellt, dass Verbindungen mit entweder der R- oder S-Konfiguration von beinahe gleicher Aktivität sind. Daher könnte ein Isomer nur ein bisschen bevorzugt werden, daher werden beide beansprucht.
Die pharmazeutisch verträglichen erfindungsgemäßen Salze der Verbindungen der Formel I schließen Alkalimetallsalze, wie Lithium, Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium oder Magnesium, ebenso wie Zink oder Aluminium und andere Kationen, wie Ammonium, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, t-Butylamin, t-Octylamin, Dehydroabietylamin, ebenso wie pharmazeutisch verträgliche Anionen, wie Chlorid, Bromid, Iodid, Tartrat, Acetat, Methansulfonat, Maleat, Succinat, Glutarat und Salze natürlich vorkommender Aminosäuren, wie Arginin, Lysin, Alanin und dergleichen, und Prodrug-Ester davon ein.
Zusätzlich wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Erhöhung der endogenen Wachstumshormonspiegel oder zur Erhöhung der endogenen Produktion oder Freisetzung von Wachstumshormon bereitgestellt, wobei eine Verbindung der Formel I wie hierin vorstehend definiert in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht wird.
Des Weiteren wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Vermeidung oder Behandlung von Osteoporose (Verbesserung der Knochendichte und/oder -kraft) oder zur Behandlung von Fettsucht oder zur Erhöhung der Muskelmasse und/oder der Muskelkraft oder zur Erhaltung der Muskelkraft und -funktion bei älteren Menschen oder zur Umkehrung oder Vermeidung von Gebrechlichkeit bei älteren Menschen bereitgestellt, wobei eine Verbindung der Formel I wie hierin vorstehend definiert in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht wird.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die folgenden Definitionen werden auf die Begriffe, wie sie in der gesamten Beschreibung verwendet werden, angewendet, wenn nicht in besonderen Beispielen anderweitig beschränkt.
Wenn nicht anders angegeben, schließt der Begriff „Niederalkyl", „Alkyl" oder „Alk", wie hierin allein oder als Teil einer anderen Gruppe angewendet, sowohl gerade als auch verzweigte Kohlenwasserstoffketten ein, welche 1 bis 40 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome in der normalen Kette enthalten, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, 4,4-Dimethylpentyl, Octyl, 2,2,4-Trimethylpentyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, die verschiedenen Isomere mit verzweigten Ketten davon, und dergleichen, ebenso wie derartige Reste, welche 1 bis 3 Substituenten einschließen, einschließlich Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxy, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxy, Arylalkyloxy, Alkanoyl, Amino, Halogenaryl, CF₃, OCF₃, Aryloxy, Heteroaryl, Cycloalkylalkoxyalkyl oder Cycloheteroalkyl.
Wenn nicht anders angegeben, schließt der Begriff „Cycloalkyl", wie hierin allein oder als Teil einer anderen Gruppe angewendet, gesättigte oder teilweise ungesättigte (die 1 oder 2 Doppelbindungen enthalten) cyclische Kohlenwasserstoffreste, welche 1 bis 3 Ringe enthalten, ein, einschließlich monocyclisches Alkyl, bicyclisches Alkyl und tricyclisches Alkyl, die eine Gesamtzahl von 3 bis 20 Ring-bildenden Kohlenstoffatomen enthalten, vorzugsweise 3 bis 7 Ring-bildende Kohlenstoffatome und welche an 1 oder 2 aromatische Ringe kondensiert sein können, wie für Aryl beschrieben, welche Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl, Cyclododecyl, Cyclohexenyl
einschließen, wobei jeder beliebige Rest davon gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten wie vorstehend für Alkyl definiert, substituiert sein kann.
Der Begriff „Aryl" wie hierin allein oder als Teil einer anderen Gruppe angewendet, bezeichnet monocyclische und bicyclische aromatische Reste, die 6 bis 10 Kohlenstoffatom im Ringanteil enthalten (wie Phenyl oder Naphthyl) und kann gegebenenfalls ein bis drei zusätzliche Ringe, die an „Aryl" kondensiert sind (wie Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Cycloheteroalkykinge), enthalten und kann gegebenenfalls durch zugängliche Kohlenstoffatome mit 1 bis 5 Halogenatomen, 1, 2 oder 3 Resten, ausgewählt aus Wasserstoff, Halogenalkyl, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkenyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkinyl, Cycloalkylalkyl, Fluorenyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Aryloxy, Aryloxyalkyl, Arylalkoxy, Arylthio, Arylazo, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylheteroaryl, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Oxo, Cyano, Amino, substituiertes Amino, wobei das Amino 1 oder 2 Substituenten (welche Alkyl, Aryl oder eine der anderen in den Definitionen erwähnten Arylverbindungen sind) einschließt, Thiol, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Arylthioalkyl, Alkoxyarylthio, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Arylsulfinyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylamino oder Arylsulfonaminocarbonyl oder vorzugsweise einen der Arylsubstituenten wie vorstehend dargelegt, substituiert sein.
Bevorzugte Arylreste schließen Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl ein.
Der Begriff „Aralkyl", „Aryl-alkyl" oder „Arylniederalkyl" wie hierin allein oder als Teil eines anderen Rests verwendet, bezeichnet Alkylreste, wie vorstehend diskutiert mit einem Arylsubstituenten, wie Benzyl oder Phenethyl oder Naphthylpropyl oder ein Aryl wie vorstehend definiert.
Der Begriff „Niederalkoxyl", „Alkoxyl", „Aryloxyl" oder „Aralkoxy", wie hierin allein oder als Teil einer anderen Gruppe angewendet, schließt jeden der vorstehenden Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste, die an eine Sauerstoffatom gebunden sind, ein.
Der Begriff „Amino", wie hierin allein oder als Teil einer anderen Gruppe angewendet, kann gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, wie Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkylalkyl und/oder Cycloalkyl substituiert sein.
Der Begriff „Niederalkylthio", „Alkylthio", „Alkylthioalkyl", „Arylthio" oder „Aralkylthio" wie hierin allein oder als Teil einer anderen Gruppe angewendet, schließt jeden der vorstehenden Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste, die an ein Schwefelatom gebunden sind, ein.
Der Begriff „Niederalkylamino", „Alkylamino", „Arylamino" oder „Arylalkylamino" wie hierin allein oder als Teil einer anderen Gruppe angewendet, schließt jeden der vorstehenden Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylreste, die an ein Stickstoffatom gebunden sind, ein.
Der Begriff „Acyl" bezeichnet, wie hierin für sich selbst oder Teil eines anderen Rests angewendet, wie hierin definiert, einen organischen Rest, der an eine Carbonylgruppe
gebunden ist; Beispiele für Acylgruppen schließen Alkanoyl, Alkenoyl, Aroyl, Aralkanoyl, Heteroaroyl, Cycloalkanoyl und dergleichen ein.
Der Begriff „Alkanoyl", wie hierin allein oder als Teil eines anderen Rests verwendet, bezeichnet einen Alkylrest, der an eine Carbonylgruppe gebunden ist.
Wenn nicht anders angegeben, bezeichnet der Begriff „Niederalkenyl" oder „Alkenyl" wie hierin für sich selbst oder als Teil eines anderen Rests verwendet, gerade oder verzweigte Kettenreste mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 12 Kohlenstoffatome, und stärker bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome in der normalen Kette, welche ein bis sechs Doppelbindungen in der normalen Kette einschließen, wie Vinyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2- Butenyl, 4-Pentenyl, 3-Pentenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 3-Octenyl, 3-Nonenyl, 4-Decenyl, 3-Undecenyl, 4-Dodecenyl, 4,8,12-Tetradecatrienyl und dergleichen, und welche gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten, nämlich Halogen, Halogenalkyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Amino, Hydroxy, Heteroaryl, Cycloheteroalkyl, Alkanoylamino, Alkylamido, Arylcarbonylamino, Nitro, Cyano, Thiol, Alkylthio oder einem der Substituenten für Alkyl, wie hierin dargelegt, substituiert sein kann.
Wenn nicht anders angegeben, bezeichnet der Begriff „Niederalkinyl" oder „Alkinyl" wie hierin für sich selbst oder als Teil eines anderen Rests verwendet, gerade oder verzweigte Kettenreste mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und stärker bevorzugt mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette, welche eine Dreifachbindung in der normalen Kette enthalten, wie 2-Propinyl, 3-Butinyl, 2-Butinyl, 4-Pentinyl, 3-Pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 2-Heptinyl, 3-Heptinyl, 4-Heptinyl, 3-Octinyl, 3-Noninyl, 4-Decinyl, 3-Undecinyl, 4-Dodecinyl und dergleichen, und welche gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten, nämlich Halogen, Halogenalkyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Amino, Heteroaryl, Cycloheteroalkyl, Hydroxy, Alkanoylamino, Alkylamido, Arylcarbonylamino, Nitro, Cyano, Thiol und/oder Alkylthio, oder einem der Substituenten für Alkyl, wie hierin dargelegt, substituiert sein kann.
Der Begriff „Alkylen" wie hierin allein oder als Teil einer anderen Gruppe angewendet, bezeichnet Alkylreste, wie hierin vorstehend definiert, mit Einfachbindungen zur Anlagerung an andere Reste an zwei verschiedene Kohlenstoffatome und kann gegebenenfalls wie vorstehend für „Alkyl" definiert, substituiert sein.
Die Begriffe „Alkenylen" und „Alkenylen" wie hierin allein oder als Teil einer anderen Gruppe angewendet, bezeichnet Alkenylreste wie vorstehend definiert bzw. Alkinylreste wie vorstehend definiert mit Einfachbindungen zur Anlagerung an zwei verschiedene Kohlenstoffatome.
Beispiele für (CH₂)_m, (CH₂)_n, (CH₂)_p, (CH₂)_r, (CH₂)_s, (CH₂)_t, (CH₂)_u, (CH₂)_v, (CH₂)_x, (CH₂)_y, (CH₂)_z und andere Reste (welche Alkylen, Alkenylen oder Alkinylenreste wie hierin definiert einschließen können und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten einschließen können, welche einer der Substituenten für das hierin dargelegte Alkyl sein können), sind wie folgt:
Der Begriff „Halogen" oder „Halo" wie hierin allein oder als Teil eines anderen Rests verwendet bezeichnet Chlor, Brom, Fluor und Iod ebenso wie CF₃, wobei Chlor oder Fluor bevorzugt werden.
Der Begriff „Metallion" bezeichnet Alkalimetallionen, wie Natrium, Kalium oder Lithium und Erdalkalimetallionen, wie Magnesium und Calcium, ebenso wie Zink und Aluminium.
Der Begriff „heterocyclisch", „heterocyclo" oder „Heterocyclus" wie hierin allein oder als Teil einer anderen Gruppe angewendet, bezeichnet „Heteroaryl" reste oder „Cycloheteroalkyl" reste.
Der Begriff „Cycloheteroalkyl" wie allein oder als Teil einer anderen Gruppe hierin verwendet bezeichnet einen 4-, 5-, 6- oder 7 gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Ring, welcher 1 bis 2 Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, enthält, die über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom, wo möglich, gegebenenfalls über den Linker (CH₂)_p (welcher vorstehend definiert ist), wie
und dergleichen gebunden sind. Die vorstehenden Gruppen können 1 bis 4 Substituenten, wie Alkyl, Halogen, Oxo und/oder einen der hierin dargelegten Arylsubstituenten einschließen. Zusätzlich kann jeder der vorstehenden Ringe an einen Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Cycloheteroalkylring kondensiert sein.
Der Begriff „Heteroaryl" wie allein oder als Teil eines anderen Rests hierin verwendet, bezeichnet einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, einschließt und derartige Ringe, die an einen Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Cycloheteroalkylring (z. B. Benzothiophenyl, Indolyl) kondensiert sind und schließt mögliche N-Oxide, wie

und dergleichen ein.
Die Heteroarylreste können gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten, wie einen der hierin dargelegten Arylsubstituenten, ebenso wie Carbonyl und Arylcarbonyl, einschließen. Zusätzlich kann jeder der vorstehenden Ringe an einen Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Cycloheteroalkylring kondensiert sein.
Bevorzugt werden Verbindungen der Formel IB, wobei R₁ Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl ist, und wobei diese Reste ferner gegebenenfalls mit einem Rest J1 substituiert sein können;
R₂ Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Heteroarylalkyl ist, und diese Reste ferner gegebenenfalls durch J1a substituiert sein können;
X -O- oder N-R₄ ist;
R₃ und R_3a gleich oder verschieden sind und unabhängig H, Alkoxy, Halogen, -CF₃ sind;
R₄ H oder C₁-C₆-Alkyl ist;
m und n unabhängig 0 oder 1 sind;
Y
wobei x und y unabhängig 0 bis 3 sind;
R₅ und R_5a gleich oder verschieden sind und unabhängig H, Alkyl, -CF₃ sind oder R₅ und R_5a unabhängig an einen oder beide der R₆- und R₇-Reste gebunden sein können (siehe X₂), um eine Alkylenbrücke mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zu bilden;
X₂
R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und unabhängig H oder Alkyl sind, wobei das Alkyl gegebenenfalls mit Halogen, 1 oder 2 Hydroxylgruppen, 1 oder 2 C₁-C₁₀-Alkanoyloxyresten, 1 oder 2 C₁-C₆-Alkoxyresten, Phenyl, Phenoxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann; oder
R₆ und R₇ zusammen -(CH₂)_tX₅(CH₂)_u- bilden können, wobei X₅ C(R₄)(R_4a) oder O ist, t und u unabhängig 1 bis 3 sind;
X₃ -C(O)-, -C(O)O- oder -S(O)₂N(R₄) ist;
X₄ eine Bindung, -O-, -OC(O)- oder -N(R₄)C(O)- ist,
J1 -(CH₂)_vCN, -(CH₂)_vN(T_1a)C(O)T₁, -(CH₂)_vN(T_1a)C(O)OT₁, -(CH₂)_vN(T_1a)C(O)N(T_1b)T₁, -(CH₂)_vSO₂T₁, -(CH₂)_vN(T_1a)SO₂T₁, -(CH₂)_vC(O)N(T_1a)T₁, -(CH₂)_vC(O)OT₁, -(CH₂)_vOC(O)T₁, -(CH₂)_vOC(O)N(T_1a)T₁, -(CH₂)_vN(T_1a)SO₂N(T_1b)T₁, -(CH₂)_vOT₁, -(CH₂)_vSO₂N(T_1a)T₁, -(CH₂)_vC(O)T₁ oder Heteroaryl ist, wobei v 0 bis 2 ist;
J1a Halogen, -(CH₂)_vCN, -(CH₂)_vN(T_1a)C(O)T₁, -(CH₂)_vC(O)N(T_1a)T₁, -(CH₂)_vC(O)OT₁, -(CH₂)_vOT₁ oder -(CH₂)_vC(O)T₁ ist, wobei v 0 bis 2 ist;
T₁, T_1a und T_1b gleich oder verschieden sind und unabhängig H, Alkyl, Aryl, Alkaryl oder Cycloalkyl sind, welche jeweils gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxyl oder Alkoxy substituiert sind, mit der Maßgabe, dass T₁ nicht Wasserstoff sein kann, wenn es an Schwefel gebunden ist, wie bei SO₂T₁;
Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der Formel IB, wobei R₁ Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist und wobei diese Reste ferner gegebenenfalls mit einem J1-Rest substituiert sein können;
R₂ Alkyl, Aryl, Arylalkyl oder Cycloalkyl ist und diese Reste ferner gegebenenfalls durch J1a substituiert sein können;
X -NH oder -NCH₃ ist;
R₃ und R_3a jeweils H sind;
m 1 ist;
n 0 ist;
Y
wobei x und y unabhängig 0 oder 1 sind, mit der Maßgabe, dass nicht beide 0 sein können;
R₅ und R_5a gleich oder verschieden sind und unabhängig H, Alkyl, -CF₃ sind; oder R₅ und R_5a unabhängig an einen oder beide der R₆- und R₇-Reste gebunden sein können, um eine Alkylenbrücke mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zu bilden;
X₂
R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und unabhängig H oder Alkyl sind, wobei das Alkyl gegebenenfalls mit Halogen oder 1 bis 2 Hydroxylresten substituiert sein kann;
X₃ -C(O)-, -C(O)O- oder -S(O)₂N(R_4f)- ist;
X₄ -O- oder -OC(O)- ist;
J1 -(CH₂)_vCN, -(CH₂)_vN(T_1a)C(O)T₁, -(CH₂)_vN(T_1a)C(O)OT₁, -(CH₂)_vN(T_1a)C(O)N(T_1b)T₁, -(CH₂)_vSO₂T₁, -(CH₂)_vN(T_1a)SO₂T₁, -(CH₂)_vC(O)N(T_1a)T₁, -(CH₂)_vC(O)OT₁, -(CH₂)_vOC(O)T₁, -(CH₂)_vOC(O)N(T_1a)T₁, -(CH₂)_vN(T_1a)SO₂N(T_1b)T₁, -(CH₂)_vOT₁, -(CH₂)_vSO₂N(T_1a)T₁, -(CH₂)_vC(O)T₁ oder Heteroaryl, wie vorstehend definiert, ist, wobei v 0 bis 2 ist;
J1a Halogen, -(CH₂)_vCN, -(CH₂)_vN(T_1a)C(O)T₁, -(CH₂)_vC(O)N(T_1a)T₁, -(CH₂)_vC(O)OT₁, -(CH₂)_vOT₁ oder -(CH₂)_vC(O)T₁ ist, wobei v 0 bis 2 ist;
T₁, T_1a und T_1b gleich oder verschieden sind und unabhängig H, Alkyl, Aryl oder Alkaryl sind, welche jeweils gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxyl oder Alkoxy substituiert sind, mit der Maßgabe, dass T₁ nicht Wasserstoff sein kann, wenn es an Carbonyl oder Schwefel gebunden ist, wie bei C(O)T₁ oder SO₂T₁.
Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen die folgenden ein:
Allgemeine Syntheseschemata
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß den folgenden allgemeinen Syntheseschemata, ebenso wie den relevanten veröffentlichten Literaturverfahren, die von Fachleuten verwendet werden, hergestellt werden. Beispielhafte Reagenzien und Verfahren für diese Umsetzungen erscheinen hierin nachstehend und in den Arbeitsbeispielen. Wenn nicht anderweitig angegeben sind die verschiedenartigen Substituenten der Verbindungen auf die gleiche Weise wie in der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I definiert.
In Bezug auf die folgenden Umsetzungsschemata werden Umsetzungen zur Bildung einer Amidbindung unter Standard-Peptidkupplungsverfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, durchgeführt. Optimalerweise wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie DMF bei 0 °C bis Raumtemperatur unter Verwendung von EDAC (WSC) (1-Ethyl-3-(dimethylaminopropyl)carbodiimid), HOBt (1-Hydroxybenzotriazol) oder HOAt (1-Hydroxy-7-azabenzotriazol) und einer Base (Hunig-Base) durchgeführt. Carbamate der Formel IE können unter Standardbedingungen, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, aus Chlorformiaten, dem Piperidinamin und einer Base gebildet werden.
Tetrahydroisochinoline können, wie in Schema 1 gezeigt, gebildet werden. Geeignete Cyclisierungsverfahren werden in J. Med. Chem., 87, 1821–1825 (1984), Tet. Lett, 21, 4819 (1980), Synthesis, 824 (1987) beschrieben. Alternative Beispiele werden in Schema 8 (J. Org. Chem., 61, 8103–8112 (1996); Tetrahedron, 43, 5095 (1987)), Schema 9 (Syn. Com. 23, 473–486 (1993); J Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2497 (1996); Tet. Lett., 37, 5329 (1996)) und Schema 10 (Tetrahedron, 50, 6193 (1994); Tet. Lett., 34, 5747–5750 (1993); J Chem Soc, Chem Commun, 11, 966 (1993)) und Schema 11 gezeigt. Das Zwischenprodukt A in Schema 8 kann durch geeignete auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren, wie in Tet. Lett, 37, 5453 (1996) und Synthesis, 824 (1987), hergestellt werden. Die Schutzgruppe Pc in Schema 8 kann chiral sein (Formamidinaktivierung Meyers, A. I., J. Org. Chem, 61, 8103–8112 (1990)), was Chiralität an die Verbindungen 48–50 vermittelt. Die in Schema 10 gezeigte Synthese kann auch zu chiraler Induktion in den Zwischenprodukten 66–71 führen. Die Zwischenprodukte 49, 50, 61, 71 und 78 in den Schemata 8 bis 11 können ferner durch Verfahren, die in den Schemata 1–7 offenbart werden, transformiert werden.
Schützen und Entfernen der Schutzgruppen in den nachstehenden Schemata kann durch die allgemein auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren ausgeführt werden. Siehe zum Beispiel T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Zweite Auflage, 1991. P in den nachstehenden Schemata bedeutet eine Stickstoffschutzgruppe, optimalerweise BOC oder Cbz. Die BOC-Gruppe kann unter sauren Bedingungen entfernt werden, optimalerweise mit HCl oder Trifluoressigsäure. Die Cbz-Gruppe kann über Hydrogenolyse, optimalerweise unter Verwendung eines Palladiumkatalysators und Wasserstoff oder unter Verwendung von TMSI entfernt werden. P1 in den nachstehenden Schemata bedeutet eine Phenolschutzgruppe, wie BOC (wird durch saure oder basische Hydrolyse entfernt) oder Benzyl (wird durch Hydrogenolyse oder TMSI entfernt).
Phenolzwischenprodukte, die in den nachstehenden Allgemeinen Schemata gezeigt werden, können durch Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, acyliert werden, um Ester und Carbamate herzustellen. Die gleichen Phenolzwischenprodukte können durch Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, wie das von Rossi, J Org Chem, 37 (1972), in Aniline transformiert werden. Die Aniline können durch Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, acyliert werden, um Amide, Harnstoffe und andere Derivate, abgedeckt durch X4, herzustellen. Die gleichen Phenolzwischenprodukte können in Säuren, Ester oder Amide durch ein aktiviertes Zwischenprodukt, wie Triflat, durch Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, transformiert werden; Phenol in Säure: Jutand, J Chem Soc., 23, 1729–1730 (1992), Wang, Tet. Lett., 37, 6661–6664 (1996); in Ester: Fretz, Tet. Lett., 37, 8475–8478 (1996), Horikawa, Heterocycles, 40, 1009–1014 (1995); in Amide: Cacchi, Tet. Lett., 27, 3931 (1986); in Sulfide: Arould, Tet. Lett., 37, 4523–4524 (1996), Percec, J Org Chem, 60, 6895–6903 (1995), Meier, Angew Chem, 106, 493–495 (1994), Wong, J Med Chem, 27, 20 (1984). Die so erhaltenen Sulfide können in Sulfone und Sulfoxide durch Standardverfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, wie durch meta-Chlorperoxybenzoesäure, oxidiert werden.
Die Arylierungsumsetzung, abgedeckt in Schema 2, kann unter den in der Literatur beschriebenen Kupplungsbedingungen, in Evans et al, Tet Lett, 39, 2937–2940 (1998), durchgeführt werden.
Man beachte bitte, dass in den folgenden Schemata 1–10 die Verbindungen der Formel IB (m = 1 und n = 0) gezeigt werden. Allerdings sind die Schemata ebenfalls bei der Herstellung aller erfindungsgemäßer Verbindungen der Formel I, einschließlich der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln IA, IC und ID anwendbar, wobei Reagenzien oder Ausgangsmaterialien angewendet werden, die analog zu jenen in den Schemata gezeigten sind, wie für einen Fachmann offensichtlich sein wird. In den folgenden Schemata unterscheidet sich R₂ von Wasserstoff.
Allgemeines Schema 1: Carbamate
Alternatives allgemeines Schema 1: Carbamate
Allgemeines Schema 1a: Harnstoffe
Allgemeines Schema 1b: Amide
Allgemeines Schema 1c: Sulfonylharnstoffe
Allgemeines Schema 1d: Sulfonylamide
Allgemeines Schema 1e: Amine
Allgemeines Schema 1f:
Allgemeines Schema 2: Arylierung, wobei R₂ Phenyl ist
Allgemeines Schema 3:
Allgemeines Schema 4: Alternative für 9 oder 9b
Allgemeines Schema 5:
Allgemeines Schema 6: Zwischenprodukt 39
Allgemeines Schema 7:
Allgemeines Schema 8: Alternative Wege für das Kernstück
Allgemeines Schema 9: Alternative Wege für das Kernstück
Allgemeines Schema 10: Alternative Wege für das Kernstück
Allgemeines Schema 11: Alternativer Kern
Die Wachstumshormon freisetzenden Verbindungen der Formel I können an Tiere, einschließlich des Menschen, verabreicht werden, um Wachstumshormon in vivo freizusetzen. Zum Beispiel können die Verbindungen an kommerziell wichtige Tiere, wie Schwein, Rind, Schaf und dergleichen, verabreicht werden, um ihre Wachstumsgeschwindigkeit und das Ausmaß ihres Wachstums zu beschleunigen und zu erhöhen und um die Milchproduktion in derartigen Tieren zu erhöhen.
Die vorliegende Erfindung schließt innerhalb ihres Umfangs Arzneimittel ein, umfassend als einen Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen der Formel I zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel. Gegebenenfalls kann der Wirkstoff der Arzneimittel ein wachstumsförderndes Mittel zusätzlich zu mindestens einer der Verbindungen der Formel I oder eine andere Zusammensetzung, welche eine unterschiedliche Wirkung zeigt, z. B. ein Antibiotikum oder ein anderes pharmazeutisch aktives Material, umfassen.
Wachstumsfördernde Mittel schließen TRH, Diethylstilbesterol, Theophyllin, Enkephaline, Prostaglandine der E-Serie, in U.S. Patent Nr. 3,239,345 offenbarte Verbindungen, z. B. Zeranol, und in U.S. Patent Nr. 4,036,979 offenbarte Verbindungen, z. B. Sulbenox, oder in U.S. Patent Nr. 4,411,890 offenbarte Peptide ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Noch eine weitere Verwendung der offenbarten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 ist in Kombination mit anderen Wachstumshormon-Sekretagoga, wie GHRP-6, GHRP-1, wie in U.S. Patent Nr. 4,411,890; und den Offenlegungsschriften WO 89/07110 und WO 89/07111 und B-HT920 beschrieben oder mit Wachstumshormon-freisetzendem Faktor und seiner Analoga oder mit Wachstumshormon und seiner Analoga oder mit Somatomedinen, einschließlich IGF-1 und IGF-2. Noch eine weitere Verwendung der offenbarten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 ist in Kombination mit Parathyroidhormon oder Bisphosphonaten, wie MK-217 (Alendronat), bei der Behandlung von Osteoporose.
Noch eine weitere Verwendung der offenbarten Verbindungen der Formel 1 ist in Kombination mit Östrogen, Testosteron, einem selektiven Östrogenrezeptormodulator, wie Tamoxifen oder Raloxifen, oder einem selektiven Androgenrezeptormodulator, wie in Edwards, J. P. et al., Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003–1008 (1999) und Hamann, L. G. et al., J. Med. Chem., 42, 210–212 (1999) offenbart, für die Behandlung von Aspekten des Metabolischen Syndroms, Erhaltung der Muskelkraft und -funktion bei älteren Menschen, Umkehrung oder Vermeidung von Gebrechlichkeit bei älteren Menschen, Stimulation und Erhöhung der Muskelmasse und Muskelkraft, Abschwächung der katabolischen Proteinantwort nach einer größeren Operation oder einem Trauma; Verringerung von Kachexie und Proteinverlust aufgrund von chronischer Krankheit, wie Krebs oder AIDS; Verbesserung bei der Muskelmobilität und Erhaltung der Hautdicke.
Eine weitere Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in Kombination mit Progestinrezeptoragonisten („PRA").
Wie Fachleuten wohlbekannt ist, sind die bekannten und möglichen Verwendungen für Wachstumshormon verschiedenartig und zahlreich. Somit kann die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen für Zwecke der Stimulation der Freisetzung von endogenem Wachstumshormon die gleichen Wirkungen oder Verwendungen wie Wachstumshormon selbst aufweisen.
Fachleuten ist wohlbekannt, dass die gegenwärtigen und möglichen Verwendungen von Wachstumshormon verschiedenartig und zahlreich sind. Somit können Verbindungen der Formel I für Zwecke der Stimulation der Freisetzung von endogenem Wachstumshormon verabreicht werden, und würden somit ähnliche Wirkungen oder Verwendungen wie Wachstumshormone selbst aufweisen. Verbindungen der Formel I sind nützlich für die Stimulation der Freisetzung von Wachstumshormon (z. B. bei älteren Menschen); Erhaltung der Muskelkraft und -funktion (z. B. bei älteren Menschen); Umkehrung oder Vermeidung von Gebrechlichkeit oder altersbezogenem funktionellem Verfall („ARFD") bei älteren Menschen; Vermeidung von katabolischen Nebenwirkungen von Glucocorticoiden; Vermeidung und Behandlung von Osteoporose; Behandlung des chronischen Ermüdungssyndroms (CFS); Behandlung des akuten Ermüdungssyndroms und Muskelverlust nach Elektions-Operation; Stimulation des Immunsystems, einschließlich Verbesserung der Immunantwort auf Impfung; Beschleunigung der Wundheilung; Beschleunigung der Reparatur bei Knochenfraktur (wie Beschleunigung der Genesung von Patienten mit Hüftfraktur); beschleunigtes Heilen von komplizierten Frakturen, z. B. Distraktionsosteogenese; Beschleunigung der Reparatur oder des Wachstums von Zähnen; Erhaltung der sensorischen Funktion (z. B. Hören, Sehen, Geruch und Geschmack); Behandlung von Schwäche, nachfolgend auf Frakturen; Behandlung von Wachstumsverzögerung; Behandlung von Wachstumsverzögerung als Ergebnis von Nierenversagen oder -insuffizienz; Behandlung von Herzmuskelerkrankung; Behandlung von Kräftezerfall in Zusammenhang mit chronischer Lebererkrankung; Behandlung von verminderter Thrombocytenzahl; Behandlung von Wachstumsverzögerung in Zusammenhang mit Morbus Crohn; Behandlung des Kurzdarmsyndroms; Behandlung des Reizdarmsyndroms; Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung; Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa; Behandlung von Kräftezerfall in Verbindung mit obstruktiver Lungenerkrankung (COPD); Behandlung von Komplikationen in Zusammenhang mit Transplantation; Behandlung von physiologischer Kleinwüchsigkeit, einschließlich von Kindern mit einem Defizit an Wachstumshormon und Kleinwüchsigkeit in Zusammenhang mit chronischer Krankheit; Behandlung von Fettsucht und Wachstumsverzögerung in Zusammenhang mit Fettsucht; Behandlung von Anorexie (z. B. in Zusammenhang mit Kachexie oder Altern); Behandlung von Wachstumsverzögerung in Zusammenhang mit dem Prader-Willi-Syndrom und dem Turner-Syndrom; Verbesserung der Wachstumsgeschwindigkeit eines Patienten mit partiellem Wachstumshormon-Insensitivitäts-Syndrom; Beschleunigung der Genesung und Verringerung des Krankenhausaufenthalts von Verbrennungspatienten; Behandlung von intrauteriner Wachstumsverzögerung, Skelettdysplasie, Hypercortisolismus und Cushing-Syndrom; Induktion von pulsierender Wachstumshormonfreisetzung; Ersatz von Wachstumshormon in Patienten mit Stress; Behandlung von Osteochondrodysplasie; Behandlung von Noonan-Syndrom; Behandlung von Schizophrenie; Behandlung von Depression; Verbesserung der kognitiven Funktion (z. B. Behandlung von Demenz; Behandlung von Alzheimer-Krankheit; Behandlung von verzögerter Wundheilung und psychosozialem Entzug; Behandlung von Katabolismus in Zusammenhang mit Lungenstörung und Beatmungsgerät-Abhängigkeit; Behandlung von Herzstörung (z. B. in Zusammenhang mit Herzklappenerkrankung, Myokardinfarkt, Herzhypertrophie oder dekompensierter Herzinsuffizienz); Senken des Blutdrucks; Schutz gegen Herzkammerstörung oder Vermeiden von Reperfusionsereignissen; Behandlung von Erwachsenen bei der chronischen Dialyse; Umkehrung oder Verlangsamen des katabolischen Zustands des Alterns; Abschwächen oder Umkehrung der katabolischen Proteinantwort nach Trauma (z. B. Umkehrung des katabolischen Zustands in Zusammenhang mit Operation, dekompensierter Herzinsuffizienz, Herzmuskelerkrankung, Verbrennungen, Krebs, COPD usw.); Verringerung von Kachexie und Proteinverlust aufgrund von chronischer Krankheit, wie Krebs oder AIDS; Behandlung von Hyperinsulinämie einschließlich Nesidioblastose; Zusatzbehandlung zur Induktion des Eisprungs; Stimulation der Thymusentwicklung und Vermeidung der altersbezogenen Verminderung der Thymusfunktion, Behandlung von immunsupprimierten Patienten; Behandlung von Sarcopenie; Behandlung von Kräftezerfall in Verbindung mit AIDS; Behandlung von Kräftezerfall in Verbindung mit multipler Sklerose oder anderen neurodegenerativen Störungen; Verbesserung der Muskelkraft, -mobilität, Erhaltung der Hautdicke; Haar/Nagelwachstum; Behandlung metabolischer Homeostase und renaler Homeostase (z. B. bei gebrechlichen Älteren); Stimulation von Osteoblasten, Knochenumgestaltung und Knorpelwachstum; Regulation der Nahrungsaufnahme; Stimulation des Immunsystems in Haustieren und Behandlung von Störungen des Alterns in Haustieren; Fördern des Wachstums im Viehbestand; Stimulation des Wollwachstums in Schafen; Erhöhung der Milchproduktion im Viehbestand; Behandlung von Insulinresistenz, einschließlich NIDDM in Säugern (z. B. Menschen); Behandlung von Insulinresistenz im Herz; Verbesserung der Schlafqualität und Korrektur der relativen verminderten Somatotropinsekretion bei Seneszenz aufgrund einer starken Erhöhung des REM-Schlafs und einer Verringerung in der REM-Latenz; Behandlung von Hypothermie; Behandlung von Gebrechlichkeit, wie jener in Zusammenhang mit dem Altern; Behandlung von dekompensierter Herzinsuffizienz; Behandlung von Hüftfrakturen; Behandlung von Immunschwäche in Individuen mit einem abgeschwächten Verhältnis von T4/T8 Zellen; Behandlung von Lipodystrophie (z. B. bei Patienten, die HIV- oder AIDS-Therapien, wie Proteaseinhibitoren, nehmen); Behandlung von Muskelatrophie (z. B. aufgrund physikalischer Inaktivität, Bettruhe oder verringerter gewichtsertragender Zustände); Behandlung von Beeinträchtigung des Knochenskelett und der Muskulatur (z. B. bei älteren Menschen); Steigerung der Aktivität von Proteinkinase B (PKB); Verbesserung der gesamten Lungenfunktion; Behandlung von Schlafstörungen; und die Behandlung des katabolischen Zustands von längeren kritischer Krankheit. Der Begriff Behandlung soll auch prophylaktische Behandlung einschließen.
Zusätzlich können diese Zustände, Erkrankungen und Gebrechen, im allgemeinen als „X-Syndrom" oder Metabolisches Syndrom bezeichnet, wie in J. Clin. Endocrinol. Metab., 82 727–34 (1997) im Detail ausgeführt, durch Anwenden der erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Mittel, die Wachstumshormon-Sekretagoga sind, und können an verschiedene Säugerspezies, wie Affen, Hunde, Katzen, Ratten, Menschen usw., die einer Behandlung bedürfen, verabreicht werden. Diese Mittel können systemisch, wie oral oder parenteral, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in eine herkömmliche systemische Dosierungsform, wie eine Tablette, Kapsel, ein Elixier oder eine injizierbare Formulierung, eingebracht werden. Die vorstehenden Dosierungsformen werden ebenfalls die notwendigen physiologisch verträglichen Trägermaterialien, Exzipienten, Gleitmittel, Puffer, antibakteriellen Mittel, Füllmittel (wie Mannit), Antioxidantien (Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit) oder dergleichen einschließen: Orale Dosierungsformen werden bevorzugt, obwohl parenterale, intranasale Formen oder Aerosolformen ebenfalls ganz befriedigend sind.
Die verabreichte Dosis muss vorsichtig gemäß dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten, ebenso wie dem Verabreichungsweg, der Dosierungsform und -strategie und dem gewünschten Ergebnis eingestellt werden. Im Allgemeinen können die vorstehend beschriebenen Dosierungsformen in Mengen von etwa 0,0001 bis etwa 100 mg/kg des Körpergewichts oder in einer Menge im Bereich von etwa 1 bis etwa 1000 mg pro Tag, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 500 mg pro Tag in einer einzelnen Dosis oder in aufgeteilten Dosen von ein bis vier Mal täglich verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine oder in Kombination miteinander und/oder anderen Wachstumshormon-Sekretagoga oder anderen geeigneten therapeutischen Mitteln, die bei der Behandlung der vorstehend erwähnten Störungen nützlich sind, angewendet werden, einschließlich: Mittel gegen Diabetes; Mittel gegen Osteoporose; Mittel gegen Fettsucht; Mittel gegen Entzündung; Mittel gegen Angstzustände; Antidepressiva; Mittel gegen Hochdruck; gegen Blutplättchen gerichtete Mittel; Mittel gegen Thrombose und Thrombolytika; Herzglycoside; Cholesterol/Lipid-senkende Mittel; Mineralcorticoidrezeptorantagonisten; Phospodiesteraseinhibitoren; Proteintyrosinkinaseinhibitoren; Thyroidmimetika (einschließlich Thyroidrezeptorantagonisten); Anabolika; HIV- oder AIDS-Therapien; Therapien, die bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit und anderer kognitiver Störungen nützlich sind; Therapien, die bei der Behandlung von Schlafstörungen nützlich sind; Mittel gegen Proliferation; Mittel gegen Tumore; und/oder Mittel gegen Geschwür und gegen die gastroösophageale Reflux-Erkrankung.
Beispiele für geeignete Mittel gegen Diabetes zur Verwendung in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Biguanide (z. B. Metformin), Glucosidaseinhibitoren (z. B. Acarbose), Insuline (einschließlich Insulin-Sektretagoga oder Insulin-Sensibilisatoren), Meglitinide (z. B. Repaglinid), Sulfonylharnstoffe (z. B. Glimepirid, Glyburid und Glipizid), Biguanid/Glyburidkombinationen (z. B. Glucovance), Thiozolidindione (z. B. Troglitazon, Rosiglitazon und Pioglitazon), PPAR-alpha-Agonisten, PPAR-gamma-Agonisten, PPAR-alpha/gamma-Dualagonisten, SGLT2-Inhibitoren, Inhibitoren des Fettsäure-bindenden Proteins (aP2), wie jene in U.S. Serien-Nr. 09/519,079, eingereicht am 6. März 2000, (Anwaltaktennummer LA27) offenbarten, glucagonartiges Peptid-1 (GLP-1) und Dipeptidylpeptidase IV (DP4)-Inhibitoren ein.
Beispiele für geeignete Mittel gegen Osteoporose zur Verwendung in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Alendronat, Risedronat, Raloxifen, Calcitonin, nicht-steroidale Progestinrezeptoragonisten, RANK-Ligandenagonisten, Calcium-wahrnehmende Rezeptorantagonisten, TRAP-Inhibitoren, selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERM), Östrogen- und AP-1-Inhibitoren ein;
Beispiele für geeignete Mittel gegen Fettsucht zur Verwendung in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen schließen aP2-Inhibitoren, wie jene in U.S. Serien-Nr. 09/519,079, eingereicht am 6. März 2000, (Anwaltaktennummer LA27) offenbarten, PPAR-gamma-Antagonisten, PPAR-delta-Agonisten und Orlistat ein.
Beispiele für geeignete Mittel gegen Entzündung zur Verwendung in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Prednison, Dexamethason, Enbrel, Cyclooxygenaseinhibitoren (d. h. COX-1- und/oder COX-2-Inhibitoren, wie NSAIDs, Aspirin, Indomethacin, Ibuprofen, Piroxicam, Naproxen, Celebrex, Vioxx), CTLA4-Ig-Agonisten/Antagonisten, CD40-Ligandenantagonisten, Integrinantagonisten, alpha4-beta7-Integrinantagonisten, Zelladhäsionsinhibitoren, Interferongammaantagonisten, ICAM-1, Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Antagonisten (z. B. Infliximab, OR1384), Prostaglandinsyntheseinhibitoren, Budesonid, Clofazimin, CNI-1493, CD4-Antagonisten (z. B. Priliximab), p38-mitogen-aktivierte Proteinkinaseinhibitoren, Proteintyrosinekinaseinhibitoren (PTK), IKK-Inhibitoren und Therapien zur Behandlung des Reizdarmsyndroms (z. B. Zelmac und Maxi-K-Öffner, wie jene in U.S. Patent Nr. 6,184,23181 offenbarten) ein.
Beispiele für geeignete Mittel gegen Angstzustände zur Verwendung in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Diazepam, Lorazepam, Buspiron, Oxazepam und Hydroxyzinpamoat ein.
Beispiele für geeignete Antidepressiva zur Verwendung in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Citalopram, Fluoxetin, Nefazodon, Sertralin und Paroxetin ein.
Beispiele für geeignete Mittel gegen Hochdruck zur Verwendung in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Beta-adrenerge Blocker, Calciumkanalblocker (vom L-Typ und T-Typ; z. B. Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Amlodipin und Mybefradil), harntreibende Mittel (z. B. Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Flumethiazid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methylchlorthiazid, Trichlormethiazid, Polythiazid, Benzthiazid, Ethacrynsäuretricrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamtrenen, Amilorid, Spironolacton), Renin-Inhibitoren, ACE-Inhibitoren (z. B. Captopril, Zofenopril, Fosinopril, Enalapril, Ceranopril, Cilazopril, Delapril, Pentopril, Quinapril, Ramipril, Lisinopril), AT-1-Rezeptorantagonisten (z. B. Losartan, Irbesartan, Valsartan), E7-Rezeptorantagonisten (z. B. Sitaxsentan, Atrsentan und in den U.S. Patenten Nr. 5,612,359 und 6,043,265 offenbarte Verbindungen), Dualer ET/AII-Antagonist (z. B. in WO 00/01389 offenbarte Verbindungen), Inhibitoren von neutraler Endopeptidase (NEP), Vasopepsidaseinhibitoren (duale NEP-ACE-Inhibitoren) (z. B. Omapatrilat und Gemopatrilat) und Nitrate ein.
Beispiele für geeignete gegen Blutplättchen gerichtete Mittel zur Verwendung in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen schließen GPIIb/IIIa-Blocker (z. B. Abciximab, Eptifibatid, Tirofiban), P2Y12-Antagonisten (z. B. Clopidogrel, Ticlopidin, CS-747), Thromboxanrezeptorantagonisten (z. B. Ifetroban), Aspirin und PDE-III-Inhibitoren (z. B. Dipyridamol) mit oder ohne Aspirin ein.
Beispiele für geeignete Herzglycoside zur Verwendung in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Digitalis und Ouabain ein.
Beispiele für geeignete Cholesterol/Lipid-senkende Mittel zur Verwendung in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen schließen HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (z. B. Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Simvastatin, NK-104 (auch bekannt als Itavastatin oder Nisvastatin oder Nisbastatin) und ZD-4522 (auch bekannt als Rosuvastatin oder Atavastatin oder Visastatin)), Squalensynthetaseinhibitoren, Fibrate, Gallensäurebindemittel, ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, Lipooxygenaseinhibitoren, Cholesterolabsorptionsinhibitoren und Cholesterolestertransferproteininhibitoren (z. B. CP-529414) ein.
Beispiele für geeignete Mineralocorticoidrezeptorantagonisten zur Verwendung in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Spironolacton und Eplerinone ein.
Beispiele für geeignete Phospodiesteraseinhibitoren zur Verwendung in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen schließen PDE-III-Inhibitoren, wie Cilostazol, und PDE-V-Inhibitoren, wie Sildenafil, ein.
Beispiele für geeignete Thyroid-Mimetika zur Verwendung in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Thyrotropin, Polythyroid, KB-130015 und Dronedaron ein.
Beispiele für geeignete Anabolika zur Verwendung in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Testosteron und SARMs ein.
Beispiele für geeignete HIV- oder AIDS-Therapien zur Verwendung in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Indinavirsulfat, Saquinavir, Saquinavirmesylat, Amprenavir, Ritonavir, Lopinavir, Kombinationen aus Ritonavir/Lopinavir, Lamivudin, Zidovudin, Kombinationen aus Lamivudin/Zidovudin, Zalcitabin, Didanosin, Stavudin und Megestrolacetat ein.
Beispiele für geeignete Therapien zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit und von kognitiven Störungen zur Verwendung in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Donepezil, Tacrin, Revastigmine, 5HT6, gamma-Sekretaseinhibitoren, beta-Sekretaseinhibitoren, SK-Kanalblocker, Maxi-K-Blocker und KCNQs-Blocker ein.
Beispiele für geeignete Therapien zur Behandlung von Schlafstörungen zur Verwendung in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Melatoninanaloga, Melatonirezeptorantagonisten, ML1B-Agonisten und GABA/NMDA-Rezeptorantagonisten ein.
Beispiele für geeignete Mittel gegen Proliferation zur Verwendung in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Cyclosporin A, Taxol, FK 506 und Adriamycin ein.
Beispiele für geeignete Mittel gegen Tumore zur Verwendung in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Taxol, Adriamycin, Epothilone, Cisplatin und Carboplatin ein.
Erfindungsgemäße Verbindungen können ferner in Kombination mit Nahrungsergänzungsmittel, wie jenen in U. S. 5,179,080 beschriebenen, verwendet werden, besonders in Kombination mit Molkeprotein oder Casein, Aminosäuren (wie Leucin, verzweigte Aminosäuren und Hydroxymethylbutyrat), Triglyceriden, Vitaminen (z. B. A, B6, B 12, Folat, C, D und E), Mineralien (z. B. Selen, Magnesium, Zink, Chrom, Calcium und Kalium), Carnitin, Liponsäure, Creatin und Coenzym Q-10.
Die vorstehenden anderen therapeutischen Mittel können, wenn sie in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen angewendet werden, zum Beispiel in jenen Mengen, die in Physicians' Desk Reference (PDR) oder in durch einen Fachmann anderweitig bestimmten Mengen verwendet werden.
Die folgenden Beispiele stellen bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsformen dar. Alle Temperaturen sind in °C, außer es ist anderweitig angegeben.
Allgemein Experimentelles:

HPLCa: Shimadzu, 0–100 % B [MeOH : H₂O : 0,2 % H₃PO₄], 4 min. Gradient, 1 min. Halten, 220 nM, YMC S5 ODS 4,6 × 50 mm.
HPLCal: Shimadzu, 0–100 % B [MeOH : H₂O : 0,2 % H₃PO₄], 2 min. Gradient, 1 min. Halten, 220 nM, YMC S5 ODS 4,6 × 33 mm.
HPLCb: Shimadzu, 0–100 % B [MeOH : H₂O : 0,1 % TFA], 4 min. Gradient, 1 min. Halten, 220 nM, YMC S5 ODS 4,6 × 50 mm.

Beispiel 1
1-[[[2-[Bis(1-methylethyl)amino]ethyl]amino]carbonyl]-3,4-dihydro-6-(phenylmethoxy)-2(1H)isochinolincarbonsäure-1,1-dimethylethylester.
Bromwasserstoffsäure (48 %, 500 ml) wurde zu 3-Methoxyphenethylamin (150 g, 0,992 mmol) gegeben. Der gebildete weiße Feststoff löste sich bei Erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss 3 Tage lang erhitzt. Wasser wurde durch Coeindampfen mit Toluol entfernt, um die Titelverbindung (298 g, > 100 %) als einen weißen Feststoff %) zu ergeben: LC/MS (Elektrospray, +-Ionen) m/z 138 (M + H).
Ein Gemisch aus der Verbindung von Teil A (266 g, 1,22 mol), Glyoxylsäuremonohydrat (130 g, 1,41 mol) und 5 % Salzsäurelösung (2 l) wurde bei 80 °C unter Stickstoff 8 Std. lang erwärmt. Wasser wurde durch Azeotropdestillation mit Toluol entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol (1500 ml) gelöst, und dann wurde Chlortrimethylsilan (200 ml, 1,58 mol) zugegeben. Nach Erwärmen auf 49 °C wurde die Suspension klar.
Rühren wurde 12 Std. lang bei 49 °C fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der Rückstand wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung behandelt, um ihn basisch zu machen. Die wässrige Lösung (gesättigt mit Natriumchlorid) wurde mit Ethylacetat (6 × 300 ml) extrahiert, bis mit DC kein Produkt in der wässrigen Schicht sichtbar war. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Ethanol wurde zum Rückstand gegeben, und der gelbe Feststoff, der sich bildete, wurde durch Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (87 g, 35 %) zu ergeben: LC/MS (Elektrospray, +-Ionen) m/z 208 (M + H).
Eine Lösung aus di-tert-Butyldicarbonat (89 g, 0,40 mol) in Tetrahydrofuran (500 ml) wurde langsam zu einer Suspension der Verbindung von Teil B (76 g, 0,37 mol) in Tetrahydrofuran (800 ml) und Triethylamin (5 ml, 0,036 mol) gegeben. Die Umsetzung wurde bei Umgebungstemperatur 2 Std. lang gerührt, bis die Bläschenbildung aufhörte. Die Reaktionslösung wurde durch ein Silicagelkissen geleitet, wobei mit Tetrahydrofuran gespült wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst (400 ml). Die Ethylacetatlösung wurde mit Wasser (500 ml), 10 % wässriger Zitronensäurelösung (200 ml) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um die Titelverbindung (128 g, 100 %) als ein hellbraunes Öl zu geben: LC/MS (Elektrospray, +-Ionen) m/z 308 (M + H).
Ein Gemisch aus der Verbindung von Teil C (48,0 g, 0,156 mol), Benzylbromid (25 ml, 0,209 mol) und Kaliumcarbonat (74 g, 0,536 mol) in Dimethylformamid (500 ml) wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, wobei mit Ethylacetat gespült wurde, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, und die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, gefolgt von 10 % wässriger Zitronensäurelösung (2 x) und Salzlösung, und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat konzentriert. Reinigung durch Silicagelsäulenchromatographie, wobei mit 10 % Ethylacetat in Heptan (6 l), gefolgt von 20 % Ethylacetat in Heptan (4 l) eluiert wurde, ergab die Titelverbindung (58,0 g, 93 %) als einen weißen Schaum.
Die Verbindung von Teil D (21,51 g, 54,12 mmol) wurde in Methanol (50 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst und dann wurde Wasser (50 ml) zugegeben. Zu dem so erhaltenen milchigen Gemisch wurde Natriumhydroxid (6,49 g, 162,3 mmol) gegeben. Innerhalb von 10 min stieg die Reaktionstemperatur von 23 °C auf 40 °C, und das Reaktionsgemisch wurde klar. Nach 2,5 Std. langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter überführt, und Wasser (50 ml) wurde zugegeben. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (2 × 250 ml) extrahiert. Die angereicherte organische Schicht wurde mit 1 N Salzsäurelösung (250 ml), gefolgt von Salzlösung (100 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (17,3 g, 83 %) als einen weißen Schaum zu ergeben: LC/MS (Elektrospray, +-Ionen) m/z 382 (M + H).
Eine Lösung aus der Verbindung von Teil E (500 mg, 1,3 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) wurde mit Diisopropylethylendiamin (248 μl, 1,37 mmol), gefolgt von 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (213 mg, 1,56 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (300 mg, 1,56 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Eindampfen des Lösungsmittels gab einen Rückstand, der in Dichlormethan gelöst wurde. Die Dichlormethanlösung wurde mit Wasser (3 × 30 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Reinigung durch Silicagel-Flash-Säulenchromatographie ergab das Titelprodukt (523 mg, 79 %) als einen weißen Feststoff LC/MS (Elektrospray, +-Ionen) m/z 510 (M + H).
Beispiel 1A
Es folgt ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Beispiel 1 Teil B:
Eine Lösung aus 48 % Bromwasserstoffsäure (100 ml) wurde bei 4°C langsam und vorsichtig zu einer m-Methoxyphenethylamin (50 g, 0,331 mol) enthaltenden Flasche gegeben. Das Aminsalz bildete sich als ein weißer Feststoff. Das Reaktionsgemisch wurde bei 140 °C unter sanften Rückfluss 18 Std. lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel eingedampft, um einen weißen Rückstand zu ergeben, welcher unter Hochvakuum weiter getrocknet wurde. Der Feststoff wurde dann in Wasser gelöst, und Dichlormethan wurde zugegeben, um die nicht-polaren Verunreinigungen zu extrahieren. Die wässrige Schicht wurde durch die Zugabe von Natriumcarbonat in Pulverform alkalisch gemacht. Wasser wurde eingedampft, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der im Vakuum getrocknet wurde. Die Extraktion des Produkts erfolgte durch die Zugabe von Ethylacetat und Erhitzen unter Rückfluss. Molekularsiebe (4 Å) wurden zugegeben, um das restliche Wasser zu absorbieren. Das Gemisch wurde abdekantiert. Die Ethylacetatextraktion wurde wiederholt, bis nur noch Spurenmengen von Produkt im Extrakt vorlagen. Die Ethylacetatextrakte wurden vereinigt. Das Ethylacetat wurde eingedampft, um das Titelprodukt (29 g, 64 %) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Zu einer Lösung mit 4 °C aus einer Verbindung von Teil A (3,08 g, 22,5 mmol) in denaturiertem Ethanol (70 ml) wurde tropfenweise eine Lösung aus Glyoxylsäuremonohydrat (2,0 g, 22 mmol) in Ethanol (10 ml) gegeben. Kurz nach der Zugabe von Glyoxylsäure bildete sich ein weißer Niederschlag. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Std. lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Filtration ergab das Titelprodukt (3,1 g, 73 %) als einen weißen Feststoff LC/MS (Elektrospray, +-Ionen) m/z 194 (M + H).
Eine Lösung aus Wasserstoffchlorid in Methanol (150 ml), das durch die Zugabe von Acetylchlorid (13 ml) zu Methanol (500 ml) hergestellt worden war, wurde zur Verbindung von Teil B (6,0 g, 31,1 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss 48 Std. lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, was einen weißen Rückstand ergab, zu welchem Ethylacetat und gesättigtes wässriges Natriumcarbonat gegeben wurden. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die Extraktion der wässrigen Schicht mit Ethylacetat wurde einige Male wiederholt. Die Ethylacetatschichten wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert, um das Titelprodukt (3,93 g, 61 %) als einen gelben Feststoff zu ergeben: LC/MS (Elektrospray, +-Ionen) m/z 208 (M + H).
Beispiel 1B
Es folgt ein alternatives Verfahren für die Herstellung der Verbindung aus Beispiel 1 Teil C:
Zu einem Gemisch der Verbindung aus Beispiel 1 Teil B (3,0 g, 14,5 mmol) und di-tert-Butyldicarbonat (8,21 g, 37,6 mmol) wurde Tetrahydrofuran (75 ml) gegeben. Dieses Gemisch wurde gerührt, um eine Aufschlämmung zu ergeben. Triethylamin (5,3 ml, 38,0 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 18 Std. lang gerührt. Die Titelverbindung wurde im nächsten Schritt ohne Aufarbeiten verwendet.
Zu dem Reaktionsgemisch, das die Verbindung von Teil A enthält, wurde Methanol (30 ml) und dann 25 Gew.-% Natriummethoxid in Methanol (15 ml) gegeben. Das so erhaltene viskose Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 2 Std. lang gerührt. Eine Lösung aus 10 % Essigsäure in Wasser (50 ml) wurde zugegeben. Die Reaktionstemperatur stieg von 22 ° auf 34 °C, und Gasentwicklung wurde beobachtet. Tetrahydrofuran und Methanol wurden durch Rotationseindampfen entfernt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (25 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert, um das Titelprodukt (4,6 g) als einen weißen Schaum zu ergeben: LC/MS (Elektrospray, +-Ionen) m/z 308 (M + H).
Beispiel 2
Zu einer Lösung aus der Verbindung von Teil D aus Beispiel 1 (0,60 g, 1,51 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurde eine 1 N Natriumhydroxidlösung (6 ml, 6 mmol) gegeben. Nach 45 Std. langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter überführt, und das Produkt wurde mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 1 N Natriumhydroxidlösung (5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (0,41 g, 67 %) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Beispiel 3
Zu einer Lösung aus der Verbindung von Teil F aus Beispiel 1 (107 mg, 0,210 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde Methansulfonsäure (16 μl, 0,247 mmol) gegeben. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Aceton gelöst. Hexan wurde dann zugegeben. Eine Konzentration ergab das Titelprodukt (110 mg, 86 %) als einen weißen Feststoff: LC/MS (Elektrospray, +-Ionen) m/z 510 (M + H).
Beispiel 4 Isomer A und Isomer B
Die Titelverbindung von Beispiel 1 (2 Chargen mit 500 mg) wurde auf einer Chiralpak OD-Säule (50 × 500 mm) aufgetrennt, wobei mit 20 % Isopropanol in Hexan eluiert wurde, um die Titelverbindungen, Isomer A (0,350 g, 35 %) und Isomer B (0,356 g, 36 %), zu ergeben.
Isomer A
[α]_D = –22,7° (c = 0,1; Methanol)
Isomer B
[α]_D = +28,4° (c = 0,1; Methanol) Beispiel 5
Eine Lösung aus der Verbindung von Teil E aus Beispiel 1 (100 mg, 0,26 mmol) in Dimethylformamid wurde mit 1,2-Diamino-2-methylpropan (27 μl, 0,26 mmol), gefolgt von 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (42 mg, 0,31 mmol) und 1,3-Diisopropylcarbodiimid (50 μl, 0,32 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde auf eine SCX-Säule geladen, welche mit Methanol gewaschen worden war. Die Säule wurde mit Methanol (3 × 10 ml) gewaschen und dann wurde das Produkt von der Säule mit 2,0 M Ammoniak in Methanol (6 ml) eluiert. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab das Titelprodukt (109 mg, 92 %) als einen weißen Feststoff LC/MS (Elektrospray, +-Ionen) m/z 454 (M + H).
Beispiele 6 bis 26
Auf eine zu Beispiel 5 analoge Weise wurden die in der nachstehenden Tabelle aufgelisteten Beispiele 6–26 aus der Verbindung von Teil E aus Beispiel 1 und den entsprechenden Aminen hergestellt. Die Verbindungen der Beispiele 6 bis 26 wurden durch präparative HPLC gereinigt, wobei mit einem Gradientensystem von Methanol und Wasser mit 0,2 % Trifluoressigsäure eluiert wurde, und mit Natriumbicarbonat neutralisiert wurde. Die Verbindungen der Beispiele 19–26 wurden auf eine analoge Weise wie in Beispiel 3 als Methansulfonsäuren hergestellt, mit Ausnahme dass genau ein Äquivalent von Methansulfonsäure verwendet wurde.
In den folgenden Tabellen der Verbindungen bezeichnet die Bezeichnung X₁ den Anlagerungspunkt der bestimmten R1-Einheit, die am Rest des Moleküls gezeigt wird.
Beispiel 27
Zu einer Suspension der Verbindung von Teil B aus Beispiel 1 (5,0 g, 24 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde Triethylamin (4,0 ml, 29 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde auf 4 °C gekühlt, und Benzylchlorformiat (4,1 ml, 29 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde klar und wurde 15 min. lang gerührt. Zusätzliches Dichlormethan wurde zugegeben und wurde mit Wasser, gefolgt von ~5 % Zitronensäurelösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um die Titelverbindung (8,0 g, 97 %) als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Ein heterogenes Gemisch der Verbindung von Teil A (8,0 g, 23,65 mmol), Benzylbromid (4,33 g, 23,5 mmol) und Kaliumcarbonat (13 g, 94,1 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat verdünnt (300 ml). Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 200 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Flash-Säulenchromatographie (1 : 1 Ethylacetat/Hexan) ergab das Titelprodukt (9,2 g, 91 %) als einen gelben Sirup.
Eine Lösung aus der Methylesterverbindung von Teil B (3,6 g, 8,38 mmol) in Methanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (3 ml) wurde mit 10 M wässrigem Natriumhydroxid (2 ml, 20 mmol) behandelt und bei Umgebungstemperatur 2 h lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 2 N Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von ~ 1–2 angesäuert. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (2 x) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtrtert, und das Filtrat wurde konzentriert, um das Titelprodukt (3,60 g, 86 %) als einen gelben Feststoff zu ergeben: LC/MS (Elektrospray, +-Ionen) m/z 418 (M + H).
Eine Lösung der Verbindung von Teil C (100 mg, 0,24 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) wurde mit 1,2-Diamino-2-methylpropan (30 μl, 0,29 mmol), gefolgt von 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (40 mg, 0,29 mmol) und 1,3-Diisopropylcarbodiimid (45 μl, 0,29 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in Methanol gelöst. Diese Lösung wurde auf eine CUBC × 12M6-Säule aufgetragen, welche mit Methanol (10 ml) vorgewaschen worden war. Die Säule wurde mit Methanol gewaschen (3 × 10 ml) und dann wurde das Produkt mit 2 M Ammonium in Methanol (10 ml) eluiert. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung (110 mg, 94 %) als einen weißen Feststoff LC/MS (Elektrospray, +-Ionen) m/z 488 (M + H).
Beispiele 28 bis 45
Auf eine zu Beispiel 27 analoge Weise wurden die in der nachstehenden Tabelle aufgelisteten Beispiele 28–45 aus Verbindungen von Teil C aus Beispiel 27 und dem entsprechenden Aminen hergestellt. Die Verbindungen der Beispiele 38 und 45 wurden durch präparative HPLC gereinigt, wobei mit einem Gradientensystem von Methanol und Wasser mit 0,2 % Trifluoressigsäure eluiert wurde. Diese Verbindungen wurden als Trifluoressigsäuresalze isoliert.
Beispiel 46
Zu einem Kolben, der die Titelverbindung aus Beispiel 1 (1,57 g, 3,61 mol) enthält, wurde langsam bei Umgebungstemperatur mit einer Spritze 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan (10 ml, 40 mol) gegeben. Er wurde 1 Std. lang gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat verdünnt und dann wurde der pH-Wert durch die Zugabe von 1 N Natriumhydroxidlösung auf ~8 eingestellt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat konzentriert, um die Titelverbindung (1,13 g, 89 %) als ein gelbes Öl zu ergeben: LC/MS (Elektrospray, +-Ionen) m/z 410 (M + H).
Zu einer Lösung mit 4 °C aus der Verbindung von Teil A (60,0 mg, 0,147 mmol) und Triethylamin (30 μl, 0,215 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Isobutylchlorformiat (28,5 μl, 0,220 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde bei 0 °C bis 10 °C 1 Std. lang gerührt. Das Gemisch wurde konzentriert, und das Konzentrat wurde durch präparative HPLC gereinigt, wobei mit einem Gradientensystem von 30 – 100 % B (wobei A = 90 % Wasser, 10 % Methanol, 0,2 % Trifluoressigsäure und B = 90 % Methanol, 10 % Wasser, 0,2 % Trifluoressigsäure) eluiert wurde, um die Titelverbindung (81 mg, 89 %) als ein gelbes Öl zu ergeben: HPLCa rt = 3,99 min; LC/MS (Elektrospray, +-Ionen) m/z 510 (M + H).
Beispiele 47 bis 54
Auf eine zu Beispiel 46 analoge Weise wurden die in der nachstehend aufgelisteten Tabelle der Verbindungen der Beispiele 47–54 von Teil A aus Beispiel 46 und dem entsprechenden Chlorformiat hergestellt.
Beisipiel 55
Zu einer Lösung mit –5 °C aus Methyl-2-hydroxyisobutyrat (118 mg, 1,0 mmol) und Triethylamin (139 μl, 1,0 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde 1,9 M Phosgen in Toluol (0,8 ml, 1,5 mmol) gegeben. Nach einstündigem Rühren zwischen –5 °C und 0 °C wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und im nächsten Verfahren ohne Reinigung verwendet.
Bei 0 °C wurde eine Lösung aus der Verbindung von Teil A (1,0 mmol) in Dichlormethan (5 ml) mit der Verbindung von Teil A aus Beispiel 46 (45 mg, 0,11 mmol), gefolgt von Triethylamin (111 μl, 0,80 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C bis 5 °C 2 Std. lang gerührt und dann konzentriert. Eine Reinigung durch präparative HPLC, wobei mit einem Gradientensystem von 30–100 % B (wobei A = 90 % Wasser, 10 % Methanol, 0,2 % Trifluoressigsäure und B = 90 % Methanol, 10 % Wasser, 0,2 % Trifluoressigsäure) eluiert wurde, ergab die Titelverbindung (52,2 mg, 71 %) als ein gelbes Öl: HPLCa rt = 3, 81 min; LC/MS (Elektrospray, +-Ionen) m/z 554 (M + H).
Beispiele 56 bis 62
Auf eine zu Beispiel 55 analoge Weise wurden die in den nachstehend aufgelisteten Verbindungen der Beispiele 56–62 von Teil A aus Beispiel 46 und dem entsprechenden Chlorformiat wie in Beispiel 55 Teil A hergestellt.
Beispiel 63
Ein Gemisch aus Cyclohexanol (12,5 μl, 0,12 mmol), Carbonsäure-di-2-pyridylester (25,9 mg, 0,12 mmol) und Triethylamin (16,7 μl, 0,12 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (20 ml) und konzentrierter Natriumcarbonatlösung aufgeteilt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Das Titelprodukt wurde durch präparative Silicagel-DC gereinigt, wobei mit 1 : 1 Dichlormethan/Ethylacetat eluiert wurde, und mit einer Ausbeute von 26 mg (98 %) isoliert.
Zu einer Lösung aus der Verbindung von Teil A aus Beispiel 46 (81,8 mg, 0,20 mmol) und Triethylamin (27,8 μl, 0,20 mmol) in Dichlormethan (7 ml) wurde die Verbindung von Teil A (26 mg, 0,12 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff 12 Std. lang gerührt. Das Gemisch wurde durch eine SCX-Säule wie folgt gereinigt. Die Säule wurde durch Spülen mit Methanol (10 ml) konditioniert. Das Reaktionsgemisch wurde auf die Säule geladen, gefolgt von Methanol (2 × 20 ml) und schlussendlich wurde das Produkt mit 2 N Ammoniak in Methanol (6 ml) eluiert. Weitere Reinigung durch präparative HPLC, wobei mit 30–100 % B (wobei A = 90 % Wasser, 10 % Methanol, 0,2 % Trifluoressigsäure und B = 90 % Methanol, 10 % Wasser, 0,2 % Trifluoressigsäure) eluiert wurde, ergab die Titelverbindung (49,7 mg, 65 %) als ein gelbes Öl: LC/MS (Elektrospray, +-Ionen) m/z 536 (M + H).
Beispiel 64 Isomer A und Isomer B
Eine Lösung der Verbindung von Teil A aus Beispiel 46 (41,0 mg, 0,1 mmol) in Dichlormethan (0,5 ml) wurde zu 2-Phenyllävulinsäure (57,7 mg, 0,3 mmol) in ein Teströhrchen gegeben. Zu dem so erhaltenen Gemisch wurde eine Lösung aus 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (33,68 mg, 0,25 mmol) in Tetrahydrofuran (0,75 ml), gefolgt von 1,3-Diisopropylcarbodiimid (31,6 mg, 0,25 mmol) gegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht gerührt. Methanol (3 ml) wurde zugegeben, um sicherzustellen, dass das Reaktionsgemisch homogen war. Das Gemisch wurde durch eine SCX-Säule wie folgt gereinigt. Die Säule wurde durch Spülen mit Methanol (10 ml) und anschließendes Durchdrücken von Luft (10 ml) konditioniert. Das Reaktionsgemisch wurde auf die Säule geladen. Luft (10 ml) wurde durch die Säule gedrückt, gefolgt von Methanol (2 × 20 ml) und Luft (10 ml). Schlussendlich wurde das Produkt mit 2 N Ammoniak in Methanol (6 ml), gefolgt von Luft (10 ml) eluiert. Das Lösungsmittel wurde aus der Probe durch die Verwendung eines Geschwindigkeitsvakuums entfernt, um zwei Isomere der Titelverbindung (56,5 mg, 97 %) als ein Öl zu ergeben: HPLCb rt = 3, 73 und 3,92 LC/MS (Elektrospray, +-Ionen) m/z 584 (M + H).
Beispiel 65 Isomer A und Isomer B
Auf eine analoge Weise wie in Beispiel 64 wurden die zwei Isomere der Titelverbindung aus der Verbindung von Teil A aus Beispiel 46 (41,0 mg, 0,1 mmol) und 3-Oxo-1-indancarbonsäure (52,9 mg, 0,3 mmol) mit einer Ausbeute von 55,2 mg (97 %) als ein Öl hergestellt: HPLCb rt = 3,45 und 3, 51 min; LC/MS (Elektrospray, +-Ionen) m/z 568 (M + H).
Beispiele 66 bis 200
Auf eine zu den Beispielen 64 und 65 analoge Weise wurden die nachstehend aufgelisteten Beispiele 66–200 aus der Verbindung von Teil A aus Beispiel 46 (0,1 mmol) und der entsprechenden Carbonsäure (0,3 mmol) hergestellt. Einige Verbindungen wurden durch präparative HPLC gereinigt, wobei mit einem Gradientensystem von Methanol und Wasser mit 0,2 % Trifluoressigsäure eluiert wurde. Diese Verbindungen wurden als Trifluoressigsäuresalze isoliert.
Beispiel 201
Zu einer Lösung mit 0 °C aus Benzoylchlorid (28,1 mg, 0,2 mmol) in Dichlormethan (0,5 ml) wurde die Verbindung von Teil A aus Beispiel 46 (61 mg, 0,15 mmol), gefolgt von Triethylamin (27 μl, 0,19 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt und wurde dann konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die zwei Schichten wurden getrennt, und die Ethylacetatschicht wurde konzentriert. Eine Reinigung durch präparative HPLC, wobei mit 30– 100 % B (wobei A = 90 % Wasser, 10 % Methanol, 0,2 % Trifluoressigsäure und B = 90 % Methanol, 10 % Wasser, 0,2 % Trifluoressigsäure) eluiert wurde, ergab die Titelverbindung (61,5 mg, 66 %) als eine hellgelbe halbfeste Substanz/Öl: LC/MS (Elektrospray, +-Ionen) m/z 514 (M + H).
Beispiele 202 bis 214
Auf eine zu Beispiel 201 analoge Weise wurden die in der nachstehenden Tabelle aufgelisteten Beispiele 202–214 aus der Verbindung von Teil A aus Beispiel 46 und dem entsprechenden Chlorid, Sulfonylchlorid, Sulfamoylchlorid hergestellt.
Beispiele 215 bis 229
Beispiele 215–229 wurden durch in früheren Beispielen beschriebene Verfahren und durch Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, ausgehend von der Verbindung von Teil A aus Beispiel 46 und der entsprechenden Carbonsäure, hergestellt.
Beispiel 230
Zu einer Lösung aus der Verbindung von Teil A aus Beispiel 46 (61 mg, 0,15 mmol) in Dichlormethan (0,5 ml) wurde Phenylisocyanat (19,7 mg, 0,165 mmol) über eine Spritze gegeben. Zusätzliches Dichlormethan (0,5 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und dann wurde es konzentriert. Eine Reinigung auf präparativer HPLC, wobei mit einem Gradientensystem von 30–100 % B (wobei A = 90 % Wasser, 10 % Methanol, 0,2 % Trifluoressigsäure und B = 90 % Methanol, 10 % Wasser, 0,2 % Trifluoressigsäure) eluiert wurde, ergab die Titelverbindung (81 mg, 85 %) als einen weißen Schaum: HPLCb rt = 3, 70 min; LC/MS (Elektrospray, +-Ionen) m/z 529 (M + H).
Beispiel 231
Auf eine zu Beispiel 230 analoge Weise wurde die Titelverbindung aus der Verbindung von Teil A aus Beispiel 46 (61 mg, 0,15 mmol) und tert-Butylisocyanat (16,4 mg, 0,165 mmol) mit einer Ausbeute von 69,5 mg (75 %) als eine weiße halbfeste Substanz/Öl hergestellt: HPLCb rt = 3,71 min; LC/MS (Elektrospray, +-Ionen) m/z 509 (M + H).
Beispiel 232
Zu einer Lösung aus der Verbindung von Teil C aus Beispiel 1 (1,00 g, 3,25 mmol) in Methanol (1 ml) und Tetrahydrofuran (1 ml) wurde eine Lösung aus Natriumhydroxid (260 mg, 6,5 mmol) in Wasser (650 μl) gegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, bei 60 C 6 Std. lang erhitzt und dann bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 6 N Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von ~3 angesäuert und mit Ethylacetat (2 x) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um die Titelverbindung (930 mg, 97,5 %) als ein klares Öl, welches ein weißer Schaum wurde, zu ergeben.
Zu einer Lösung aus der Verbindung von Teil A (500 mg, 1,7 mmol) und Diisopropylethylendiamin (326 μl, 1,9 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde Diisopropylethylamin (890 μl, 5,1 mmol), gefolgt von 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (325 mg, 2,4 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (327 mg, 1,7 mmol) gegeben. Nach Rühren des Reaktionsgemisches über Nacht wurde das Gemisch zwischen Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 x) und Salzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um das Titelprodukt (587 mg, 82,1 %) als einen weißen Schaum zu ergeben.
Zu einer Aufschlämmung der Verbindung von Teil B (50 mg, 0,12 mmol), Phenylboronsäure (29 mg, 0,24 mmol), Kupfer(II)acetat (22 mg, 0,12 mmol) und 4 Å Molekularsieben in Pulverform in Dichlormethan (1,2 ml) wurde Pyridin (48 μl, 0,60 mmol) gegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht gerührt und wurde dann filtriert. Das Filtrat wurde zu einem grünen Öl konzentriert, welches durch präparative HPLC gereinigt wurde. Die Titelverbindung (59 mg, 81 %) wurde als ein gelbes Öl erhalten: HPLCal rt = 2,2 min; LC/MS (Elektrospray, +-Ionen) m/z 496 (M + H).
Beispiel 233 Isomer A und Isomer B
Die Titelverbindung von Beispiel 232 (70 mg) wurde auf einer Chiralpak AD-Säule (50 × 500 mm) aufgetrennt, wobei mit 20 % Isopropanol/Hexan eluiert wurde, um die Titelverbindungen, Isomer A (28 mg) und Isomer B (30 mg), zu ergeben.
Beispiele 234 bis 245
Auf eine zu Beispiel 232 analoge Weise wurden die in der nachstehenden Tabelle aufgelisteten Verbindungen der Beispiele 234–245 aus der Verbindung von Teil B aus Beispiel 232 (0,12 mmol) und der entsprechenden Phenylboronsäure (0,24 mmol) hergestellt. Einige Verbindungen wurden durch präparative HPLC gereinigt, wobei mit einem Gradientensystem von Methanol und Wasser mit 0,2 % Trifluoressigsäure eluiert wurde. Diese Verbindungen wurden als Trifluoressigsäuresalze isoliert.
Beispiel 246
Zur reinen Titelverbindung aus Beispiel 232 (1,56 g, 3,15 mmol) wird 4 N Wasserstoffchlorid (7 ml, Dioxanlösung) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 3 Std. wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt, der Rückstand in Ethylacetat wieder gelöst und der pH-Wert mit 1 N Natriumhydroxid auf 8 eingestellt. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung (1,11 g) als ein gelb gefärbtes Öl zu ergeben. LC/MS (Elektrospray, +-Ionen) m/z 396 (M + H).
Zu einer Lösung mit 0 °C aus Methyl-2-hydroxyisobutyrat (236 mg, 2,0 mmol) und Triethylamin (202 mg, 2,0 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde 1,9 M Phosgen in Toluol (1,68 ml, 3,2 mmol) gegeben. Nach 2 Std. langem Rühren zwischen –5 bis 0 °C wurde das Umsetzungsgemisch konzentriert und im nächsten Verfahren ohne Reinigung verwendet.
Bei 0 °C wurde eine Lösung aus der Verbindung von Teil B (2,0 mmol) in Dichlormethan (5 ml) mit der Verbindung von Teil A (118,9 mg, 0,30 mmol), gefolgt von Triethylamin (101,2 mg, 1,0 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Std. lang bei 0 °C bis 5 °C gerührt und dann konzentriert. Eine Reinigung durch präparative HPLC, wobei mit einem Gradientensystem von 40–100 % B (wobei A = 90 % Wasser, 10 % Methanol, 0,2 % Trifluoressigsäure und B = 90 % Methanol, 10 % Wasser, 0,2 % Trifluoressigsäure) eluiert wurde, ergab die Titelverbindung (115,8 mg) als ein gelbes Öl; LC/MS (Elektrospray, +-Ionen) m/z 540 (M + H).
Beispiele 247 bis 250
Die nachstehend aufgelisteten Beispiele 247–250 können wie in Schema 11 gezeigt und durch Anwenden der vorstehend beschriebenen Verfahren, der Arbeitsbeispiele und der auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die nachstehend aufgelisteten Beispiele können aus der intermediären Verbindung von Teil A aus Beispiel 46 und einem Alkylhalogenid hergestellt werden:
Beispiele, die in der nachstehenden Tabelle aufgelistet sind, können durch Anwenden der vorstehend beschriebenen Verfahren, der Arbeitsbeispiele und der auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden.

Claims

Verbindung mit der Struktur I:
pharmazeutisch verträgliche Salze, Prodrug-Ester und alle Stereoisomere davon, wobei R₁ Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Cycloalkyl, Cyclalkylalkyl, Cycloalkylalkoxy, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl ist und wobei diese Reste gegebenenfalls mit 1 bis 3 J1-Resten substituiert sein können, welche gleich oder verschieden sein können, und die Arylreste R₁ ferner gegebenenfalls mit 1 bis 5 Halogenen, Aryl, -CF₃, -OCF₃, 1 bis 3 Hydroxylresten substituiert sein können, von denen 2 Substituenten, wo möglich, durch eine Methylenbrücke verbunden sein können, R₂ H, Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkoxyalkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkylalkyl, Cycloalkylalkoxy, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl ist und wobei diese Reste gegebenenfalls mit einem J1a-Rest substituiert sein können und die Arylreste ferner gegebenenfalls mit 1 bis 5 Halogenen, -CF₃, -OCF₃ oder 1 bis 3 Hydroxylresten substituiert sein können; X eine Bindung, -O- oder -NR₄- ist; R₃ und R_3a gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus H, Alkoxy, Halogen, -CF₃, Alkyl oder Aryl; R₄, R_4a, R_4b, R_4c, R_4d, R_4e, R_4f, R_4g, R_4h, R_4i, R_4j, R_4k und R_4l gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus H, C₁-C₆-Alkyl oder Aryl; m und n gleich oder verschieden sind und unabhängig 0 oder 1 sind; Y
ist, wobei x und y gleich oder verschieden sind und unabhängig 0 bis 3 sind und z 1 bis 3 ist; R₅ und R_5a gleich oder verschieden sind und unabhängig H, Alkyl, Alkoxy, Hydroxyl, Halogen, -CF₃, Aryl, Alkaryl und Cycloalkyl sind, oder R₅ und R_5a unabhängig an einen oder beide der R₆- und R₇-Reste gebunden sein können, um eine Alkylenbrücke mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zu bilden, oder R₅ und R_5a zusammen verbunden sein können, um einen Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen zu bilden; X₂
R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus H und Alkyl, wobei das Alkyl gegebenenfalls mit Halogen, 1 bis 3 Hydroxylresten, 1 bis 3 C₁-C₁₀-Alkanoyloxyresten, 1 bis 3 C₁-C₆-Alkoxyresten, Phenyl, Phenoxy, C_1–6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, oder R₆ und R₇ zusammen -(CH₂)_tX₅(CH₂)_u- bilden können, wobei X₅ -O(R_4c)(R_4d)-, -O- oder -N(R_4e)- ist, t und u gleich oder verschieden sind und unabhängig 1 bis 3 sind; R₈ H, C₁-C₆-Alkyl, -CF₃, Alkaryl oder Aryl ist und wobei die Alkyl- und Arylreste gegebenenfalls mit 1 bis 3 Hydroxylresten, 1 bis 3 C₁-C₁₀-Alkanoyloxyresten, 1 bis 3 C₁-C₆-Alkoxyresten, Phenyl, Phenoxy oder C₁-C₆-Alkoxycarbonyl substituiert sind; R₉ und R₁₀ gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus H, C₁-C₆-Alkyl, -CF₃, Alkaryl, Aryl oder Halogen und wobei die Alkyl- und Arylreste gegebenenfalls mit 1 bis 3 Hydroxylresten, 1 bis 3 C₁-C₁₀-Alkanoyloxyresten, 1 bis 3 C₁-C₆-Alkoxyresten, Phenyl, Phenoxy oder C₁-C₆-Alkoxycarbonyl substituiert sind; X₃ eine Bindung, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R_4f), -S(O)₂- oder -S(O)₂N(R_4f)- ist, X₄ eine Bindung, -O-, -OC(O)-, N(R_4g)-, -N(R_4g)C(O)-, -N(R_4g)C(O)N(R_4h)-, -N(R_4g)S(O)₂-, -N(R_4g)S(O)₂N(R_4h), -OC(O)N(R_4g)-, -C(O)-, -C(O)N(R_4g)-, -S-, -S(O)₂- oder -S(O)₂N(R_4g)- ist; J1 und J1a gleich oder verschieden sind und unabhängig Nitro, Halogen, Hydroxyl, -OCF₃, -CF₃, Alkyl, -(CH₂)_vCN, -(CH₂)_vN(T_1a)C(O)T₁, -(CH₂)_vN(T_1a)C(O)OT₁, -(CH₂)_vN(T_1a)C(O)N(T_1b)T₁, -(CH₂)_vNT₁(T_1a), -(CH₂)_vN(T_1a)SO₂T₁, -(CH₂)_vC(O)N(T_1a)T₁, -(CH₂)_vC(O)OT₁, -(CH₂)_vOC(O)OT₁, -(CH₂)_vOC(O)T₁, -(CH₂)_vOC(O)OT₁, -(CH₂)_vOC(O)T₁, -(CH₂)_vOC(O)N(T_1a)T₁, -(CH₂)_vN(T_1a)SO₂N(T_1a)T₁, -(CH₂)_vOT₁, -(CH₂)_vSO₂T₁, -(CH₂)_vO₂N(T_1b)T₁, -(CH₂)_vC(O)T₁, -(CH₂)_vCH(OH)T₁ oder Heteroaryl wie vorstehend definiert sind, wobei v 0 bis 3 ist; T₁, T_1a und T_1b gleich oder verschieden sind und unabhängig H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Niederalkylthioalkyl, Alkoxyalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloheteroalkyl oder Cycloalkyl sind, welche jeweils gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxyl, -C(O)NR_4iR_4j, NR_4iC(O)R_4j, -CN, -N(R_4i)SO₂R₁₁, -OC(O)R_4i, -SO₂NR_4iR_4j, -SOR₁₁, -SO₂R₁₁, Alkoxy, -COOH, Cycloheteroalkyl oder -C(O)OR₁₁ substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass T₁ nicht Wasserstoff sein kann, wenn es an Schwefel gebunden ist, wie bei SO₂T₁; oder T₁ und T_1a oder T₁ und T_1b zusammen -(CH₂)_xX_5a(CH₂)_s- bilden können, wobei X_5a -C(R_4k)(R_4l), -O- oder N(R_4k)- ist, wobei r und s gleich oder verschieden sind und unabhängig 1 bis 3 sind; R₁₁ C₁-C₆-Alkyl oder Aryl ist; mit der Maßgabe, dass (1) wenn m 0 und n 1 ist, die Einheit -X₄-R₂ von Alkyl oder Alkoxy verschieden ist; und (2) wenn X eine Bindung und X₂ Amino ist, dann m gleich 1 ist.
Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, mit der Struktur
Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, wobei R₁ Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl ist, welche jeweils gegebenenfalls mit einem J1-Rest substituiert sein können; R₂ Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Heteroarylalkyl ist und diese Reste gegebenenfalls mit J1a substituiert sein können; R₃ und R_3a gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus H, Alkoxy, Halogen oder -CF₃; m und n unabhängig 0 oder 1 sind; X O oder -NR₄- ist,
ist, wobei x und y unabhängig 0 bis 3 sind; R₄ H oder C₁-C₆-Alkyl ist; R₅ und R_5a gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus H, Alkyl oder -CF₃, oder R₅ und R_5a unabhängig an einen oder beide der R₆- und R₇-Reste gebunden sein können, um eine Alkylenbrücke mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zu bilden; X₂
ist; R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus H oder Alkyl, wobei Alkyl mit Halogen, 1 bis 2 Hydroxylgruppen, 1 bis 2 C₁-C₁₀-Alkanoyloxyresten, 1 bis 2 C₁-C₆-Alkoxyresten, Phenyl, Phenoxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl substituiert sein können, oder R₆ und R₇ zusammen -(CH₂)_tX₅(CH₂)_u- bilden können, wobei X₅ -C(R_4c)(R_4d)- oder -O- ist, t und u gleich oder verschieden sind und unabhängig 1 bis 3 sind; X₃ -C(O)-, -C(O)O- oder -S(O)₂N(R_4f) ist; X₄ eine Bindung, -O-, -OC(O)- oder -N(R_4g)C(O)- ist, J1 -(CH₂)_vCN, -(CH₂)_vN(T_1a)C(O)T₁, -(CH₂)_vN(T_1a)C(O)OT₁, -(CH₂)_vN(T_1a)C(O)N(T_1b)T₁, -(CH₂)_vSO₂T₁, -(CH₂)_vN(T_1a)SO₂T₁, -(CH₂)_vC(O)N(T_1a)T₁, -(CH₂)_vC(O)OT₁, -(CH₂)_vOC(O)T₁, -(CH₂)_vOC(O)N(T_1a)T₁, -(CH₂)_vN(T_1a)SO₂N(T_1b)T₁, -(CH₂)_vOT₁, -(CH₂)_vSO₂N(T_1b)T₁, -(CH₂)_vC(O)T₁ oder Heteroaryl ist, wobei v 0 bis 2 ist; J1a Halogen, -(CH₂)_vCN, -(CH₂)_vN(T_1a)C(O)T₁, -(CH₂)_vC(O)N(T_1a)T₁, -(CH₂)_vC(O)OT₁, -(CH₂)_vOT₁ oder -(CH₂)_vC(O)T₁ ist, wobei v 0 bis 2 ist; T₁, T_1a und T_1b gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus H, Alkyl, Aryl, Alkaryl oder Cycloalkyl, welche jeweils gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxyl oder Alkoxy substituiert sind, mit der Maßgabe, dass T₁ nicht Wasserstoff sein kann, wenn es an Schwefel gebunden ist, wie bei SO₂T₁.
Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, wobei R₁ Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist und wobei diese Reste gegebenenfalls mit einem J1-Rest substituiert sein können; R₂ Alkyl, Aryl, Arylalkyl oder Cycloalkyl ist und diese Reste gegebenenfalls mit J1a substituiert sein können; X -NH oder -NCH₃ ist; R₃ und R_3a jeweils H sind; m 1 ist; n 0 ist;
ist, wobei x und y unabhängig 0 oder 1 sind, mit der Maßgabe, dass nicht beide 0 sein können; R₅ und R_5a gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus H, Alkyl oder -CF₃, oder R₅ und R_5a unabhängig an einen oder beide der R₆- und R₇-Reste gebunden sein können, um eine Alkylenbrücke mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zu bilden; X₂
ist; R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus H oder Alkyl, wobei Alkyl gegebenenfalls mit Halogen oder 1 bis 2 Hydroxylresten substituiert sein können, X₃ -C(O)-, -C(O)O- oder -S(O)₂N(R_4f)- ist; X₄ -O- oder -OC(O)- ist; J1 -(CH₂)_vCN, -(CH₂)_vN(T_1a)C(O)T₁, -(CH₂)_vN(T_1a)C(O)OT₁, -(CH₂)_vN(T_1a)C(O)N(T_1b)T₁, -(CH₂)_vSO₂T₁, -(CH₂)_vN(T_1a)SO₂T₁ -(CH₂)_vC(O)N(T_1a)T₁, -(CH₂)_vC(O)OT₁, -(CH₂)_vOC(O)T₁, -(CH₂)_vOC(O)N(T_1a)T₁, -(CH₂)_vN(T_1a)SO₂N(T_1b)T₁, -(CH₂)_vOT₁, -(CH₂)_vSO₂N(T_1a)T₁, -(CH₂)_vC(O)T₁ oder Heteroaryl wie vorstehend definiert ist, wobei v 0 bis 2 ist; J1a Halogen, -(CH₂)_vCN, -(CH₂)_vN(T_1a)C(O)T₁, -(CH₂)_vC(O)N(T_1a)T₁, -(CH₂)_vC(O)OT₁, -(CH₂)_vOT₁ oder -(CH₂)_vC(O)T₁ ist, wobei v 0 bis 2 ist; T₁, T_1a und T_1b gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus H, Alkyl, Aryl oder Alkaryl, welche jeweils gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxyl oder Alkoxy substituiert sind, mit der Maßgabe, dass T₁ nicht Wasserstoff sein kann, wenn es an Schwefel gebunden ist, wie bei SO₂T₁.
Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, wobei R₁ Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl ist und wobei diese Reste gegebenenfalls mit einem J1-Rest substituiert sein können; R₂ Aryl, Arylalkyl oder Cycloalkyl ist und diese Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten J1a substituiert sein können; X -N(R₄)- ist, wobei R₄ H oder Alkyl ist; R₃ und R_3a jeweils H sind; m 1 ist; n 0 ist; Y
ist, wobei x und y unabhängig 0 oder 1 sind; R₅ und R_5a gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus H, Alkyl oder -CF₃; X₂
ist; R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus H oder Alkyl, wobei Alkyl gegebenenfalls mit Halogen oder 1 bis 2 Hydroxylresten substituiert sein kann; X₃ -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)₂- oder -S(O)₂N(R_4f)- ist; X₄ -O- oder -OC(O)- ist; J1 Alkyl, -(CH₂)_vCN, -(CH₂)_vN(T_1a)C(O)T₁, -(CH₂)_vN(T_1a)C(O)OT₁, -(CH₂)_vN(T_1a)C(O)N(T_1b)T₁, -(CH₂)_vSO₂T₁, -(CH₂)_vN(T_1a)SO₂T₁, -(CH₂)_vC(O)N(T_1a)T₁, -(CH₂)_vC(O)OT₁, -(CH₂)_vOC(O)T₁, -(CH₂)_vOC(O)N(T_1a)T₁, -(CH₂)_vN(T_1a)SO₂N(T_1b)T₁, -(CH₂)_vOT₁, -(CH₂)_vSO₂N(T_1a)T₁, -(CH₂)_vC(O)T₁ oder Heteroaryl wie vorstehend definiert ist, wobei v 0 bis 2 ist; J1a Halogen, -CF₃, -(CH₂)_vCN, -(CH₂)_vN(T_1a)C(O)T₁, -(CH₂)_vC(O)N(T_1a)T₁, -(CH₂)_v(O)OT₁ oder -(CH₂)_vOT₁ oder -(CH₂)_vC(O)T₁ ist, wobei v 0 bis 2 ist; T₁, T_1a und T_1b gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus H, Alkyl, Aryl oder Alkaryl, welche jeweils gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxyl oder Alkoxy substituiert sind, mit der Maßgabe, dass T₁ nicht Wasserstoff sein kann, wenn es an Schwefel gebunden ist, wie bei SO₂T₁.
Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, mit der Struktur
Verbindung wie in Anspruch 5 definiert, mit der Struktur
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.
Arzneimittel nach Anspruch 8, ferner umfassend mindestens ein zusätzliches therapeutisches Mittel, ausgewählt aus Parathyroidhormon, Biphosphonaten, Östrogen, Testosteron, selektiven Östrogenrezeptormodulatoren, selektiven Androgenrezeptormodulatoren, Progestinrezeptoragonisten, Mitteln gegen Diabetes, Mitteln gegen Bluthochdruck, Mitteln gegen Entzündungen, Mitteln gegen Osteoporose, Mitteln gegen Fettsucht, Herzglycosiden, Cholesterin senkenden Mitteln oder Thyroid-Mimetika.
Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert für die Herstellung eines Arzneimittels zur Erhöhung der endogenen Wachstumshormonspiegel.
Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Fettsucht, Osteoporose, Nierenerkrankung, dekompensierter Herzinsuffizienz, Herzmuskelerkrankung oder Herzstörungen im Zusammenhang mit Herzklappenerkrankung, Kachexie, Kräftezerfall durch HIV, Muskelatrophie, Lipodistrophie, langanhaltender kritischer Krankheit, Sarcopenie, zur Stimulation der Wundheilung und/oder des Immunsystems, zur Erhöhung der Muskelmasse und/oder Kraft, zur Erhaltung der Muskelkraft und -funktion bei älteren Menschen, oder zur Behandlung von Schwäche oder ARFD bei älteren Menschen, Anorexie, Schlafstörungen, Depression.
Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert für die Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der kognitiven Funktion oder der Immunantwort auf Impfung.
Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert für die Herstellung eines Arzneimittels zur Beschleunigung der Heilung einer Hüftfraktur.
Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des X-Syndroms.
Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes und/oder zur Erhöhung der fettfreien Körpermasse.
Arzneimittel nach Anspruch 8, ferner umfassend mindestens ein Nahrungsergänzungsmittel.