JP2003528093A - 炭素環式側鎖を含有するｎ−置換型メタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 開示したのはメタロプロテアーゼの阻害物質であり及び過剰なこれらの酵素によって特徴付けられる状態を治療するのに有効な化合物である。特に、本化合物は次の式（Ｉ）による構造を有する： 【化１】 ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｎ、Ａ、Ｅ、Ｅ’、Ｌ、Ｌ’、Ｇ及びＺは、明細書及び請求項に記載された意味を有し、並びに式（Ｉ）の光学異性体類、ジアステレオマー類及びエナンチオマー類、並びにそれらの製薬上許容できる塩類、生加水分解可能なアミド類、エステル類及びイミド類。また、記載したのはこれらの化合物を含む薬学的組成物、及び本化合物又また薬学的組成物を使用したメタロプロテアーゼ関連疾病の治療法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （相互参照） 本出願は表題３５、米国条文１１９（ｅ）に基づき仮出願第６０／１９０，９
９３号（２０００年、３月２１日出願）からの優先権を主張する。

【０００２】 （技術分野） 本発明はメタロプロテアーゼ活性、とりわけ亜鉛メタロプロテアーゼ活性に関
連した疾病の治療に有用な化合物に向けられている。本発明はまた本化合物を含
む薬学的な組成物、及び本化合物または薬学的な組成物を使用したメタロプロテ
アーゼ関連の病気の治療法に向けられている。

【０００３】 （背景） 多くの構造的に同類のメタロプロテアーゼは構造たんぱく質の分解に影響を及
ぼす。これらのメタロプロテアーゼは多くの場合細胞間マトリックスに作用を及
ぼし、そしてこのように組織の分解及び改造に関係する。かかるタンパク質はメ
タロプロテアーゼまたはＭＰｓと呼ばれる。 シーケンスホモロジーによって分類される、当該業界で開示されているＭＰｓ
の幾つかの異なる族が存在する。これらのＭＰｓとしてはマトリックス−メタロ
プロテアーゼ（ＭＭＰｓ）；亜鉛メタロプロテアーゼ；多くの膜結合メタロプロ
テアーゼ；ＴＮＦ転化酵素；アンギオテンシン−転化酵素（ＡＣＥｓ）；ＡＤＡ
Ｍｓ（ウォルフバーグ（Wolfsberg）ら、１３１「ジャーナル・オブ・セル・バ
イオロジー（J.Cell Bio）」２７５−７８、１９９５年１０月を参照）を包含す
る分離型；エンケファリナーゼが挙げられる。ＭＰｓの例としては、ヒト皮膚繊
維芽細胞コラゲナーゼ、ヒト皮膚繊維芽細胞ゲラチナーゼ、ヒト唾液コラゲナー
ゼ、アグレカナーゼ及びゲラチナーゼ、及びヒトストロメリシンが挙げられる。
コラゲナーゼ、ストロメリシン、アグリカナーゼ及び関連酵素は多くの疾病の総
合的症状の媒介において重要だと考えられる。

【０００４】 ＭＰ阻害物質の可能な治療の方針が文献に記載されてきた。例えば、米国特許
第５，５０６，２４２号（チバガイギーコーポ）及び同第５，４０３，９５２号
（メルク社）；次のＰＣＴの公開された出願：ＷＯ第９６／０６０７４号（ブリ
ティッシュバイオテック社（British Bio Tech Ltd.））；ＷＯ第９６／００２
１４号（チバガイギー）、ＷＯ第９５／３５２７５号（ブリティッシュバイオテ
ック社）、ＷＯ第９５／３５２７６号（ブリティッシュバイオテック社）、ＷＯ
第９５／３３７３１号（ホフマンラロシュ（Hoffman-LaRoche））、ＷＯ第９５
／３３７０９号（ホフマンラロシュ）、ＷＯ第９５／３２９４４号（ブリティッ
シュバイオテック社）、ＷＯ第９５／２６９８９号（メルク）、ＷＯ第９５２９
８９２号（デュポンメルク）、ＷＯ第９５／２４９２１号（インスト・オプサモ
ロジー（Inst.Opthamology））、ＷＯ第９５／２３７９０号（スミスクラインビ
ーチャム（SmithKline Beecham））、ＷＯ第９５／２２９６６号（サノフィ・ウ
インスロップ（Sanofi Winthrop））、ＷＯ第９５／１９９６５号（グリコメド
（Glycomed））、ＷＯ第９５ １９９５６号（ブリティッシュバイオテック社）
、ＷＯ第９５／１９９５７号（ブリティッシュバイオテック社）、ＷＯ第９５／
１９９６１号（ブリティッシュバイオテック社）、ＷＯ第９５／１３２８９号（
キロサイエンス社（Chiroscience Ltd.））、ＷＯ第９５／１２６０３号（シン
テックス（Syntex））、ＷＯ第９５／０９６３３号（フロリダ州立大学）、ＷＯ
第９５／０９６２０号（フロリダ州立大学）、ＷＯ第９５／０４０３３号（セル
テック（Celltech））、ＷＯ第９４／２５４３４号（セルテック）、ＷＯ第９４
／２５４３５号（セルテック）；ＷＯ第９３／１４１１２号（メルク）、ＷＯ第
９４／００１９号（グラクソ（Glaxo））、ＷＯ第９３／２１９４２号（ブリテ
ィッシュバイオテック社）、ＷＯ第９２／２２５２３号（レスコーポテック社（
Res.Corp.Tech Inc.））、ＷＯ第９４／１０９９０号（ブリティッシュバイオテ
ック社）、ＷＯ第９３／０９０９０号（山之内）；英国特許ＧＢ第２２８２５９
８号（メルク）及びＧＢ第２２６８９３４号（ブリティッシュバイオテック社）
； 公開された欧州特許出願ＥＰ第９５／６８４２４０号（ホフマンラロシュ）
、ＥＰ第５７４７５８号（ホフマンラロシュ）及びＥＰ第５７５８４４号（ホフ
マンラロシュ）；公開された日本出願ＪＰ第０８０５３４０３号（藤沢薬品株式
会社）及びＪＰ第７３０４７７０号（カネボウ株式会社）；及びバード（Bird）
らの「ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリ（J.Med.Chem.）」第３７巻
の１５８〜６９ページ（１９９４）を参照のこと。

【０００５】 ＭＰ阻害物質の可能な治療的使用の例としては、慢性関節リウマチ−ムリンス
（Mullins）Ｄ．Ｅ．ら、「生化学生物物理、公式記録（Biochim.Biophys.Acta.
）」（１９８３年）６９５：１１７−２１４；骨関節炎−ヘンダーソン（Hender
son）Ｂ．ら、「将来の薬剤」（１９９０年）１５：４９５−５０８；癌−ユ（Y
u）Ａ．Ｅ．ら、マトリックスメタロプロテナーゼ−直接的な癌治療の新規な標
的、「薬剤と加齢」、第１１（３）巻、２２９−２４４ページ（１９９７年、９
月）、チャンバース（Chambers）Ａ．Ｆ．及びマトリシャン（Matrisian）Ｌ．
Ｍ．評論：転移におけるマトリックスメタロプロテナーゼの役割の見解の変化「
国際癌学会雑誌（J.of the Nat'l Cancer Inst.）」、第８９巻（１７）、１２
６０−１２７０ページ（１９９７年、９月）、ブランホール（Bramhall）Ｓ．Ｒ
．、すい臓癌におけるマトリックスメタロプロテナーゼ及びそれらの阻害物質「
すい臓学国際雑誌（Internat'l J.of Pancreatology）」、第４巻、１１０１〜
１１０９ページ（１９９８年、５月）、ネムナイテス（Nemunaitis）Ｊ．ら、進
行癌の血清腫瘍マーカーにおけるマトリックスメタロプロテナーゼ阻害物質マリ
マスタットの効果の研究の複合的な分析：長期の研究のための生物学的な活性物
質及び許容される投与の選択「臨床癌研究（Clin.Cancer Res.）」、第４巻、１
１０１〜１１０９ページ（１９９８年５月）、及びラムッセン（Rasmussen）Ｈ
．Ｓ．及びマッカーン（McCann）Ｐ．Ｐ．、新規な抗癌性の方針としてのマトリ
ックスメタロプロテナーゼ阻害物質：バチマスタット及びマリマスタットに特に
焦点を当てた評論「薬理学的治療（Pharmacol.Ther.）」、第７５巻（１）、６
９〜７５ページ（１９９７年）；腫瘍細胞の転移−同書、ブロードハースト（Br
oadhurst）Ｍ．Ｊ．ら、欧州特許公開２７６，４３６号（１９８７年公開）、ラ
イヒ（Reich）Ｒ．ら、「癌研究（Cancer Res.）」、第４８巻、３３０７−３３
１２ページ（１９８８年）；多発性硬化症−ギッベルス（Gijbels）ら、「臨床
研究雑誌（J.Clin.Invest.）」、第９４巻、２１７７〜２１８２ページ（１９９
４年）；及び多様な潰瘍または組織の潰瘍状態が挙げられる。例えば、潰瘍状態
はアルカリ火傷の結果としてまたはシュードモナス菌、アカンタアメーバ、単純
疱疹及びワクシニアウィルスによる感染の結果として角膜に起こり得る。不必要
なメタロプロテアーゼ活性によって特徴付けられる状態の例としては歯周病、表
皮水泡、発熱、炎症及び強膜炎（例えば、デシッコ（DeCicco）ら、ＰＣＴ公開
出願ＷＯ９５／２９８９２、１９９５年１１月９日）が挙げられる。

【０００６】 多くの疾病の状態におけるかかるメタロプロテアーゼの介入の観点から、これ
らの酵素の阻害物質の調製が試みられてきた。多くのかかる阻害物質が文献に開
示されている。例としては、ガラ−ディ（Galardy）に１９９３年２月２日に付
与された米国特許第５，１８３，９００号；ハンダ（Handa）らに１９９１年２
月２６日に付与された米国特許第４，９９６，３５８号；ウォラニン（Wolanin
）らに１９８８年９月１３日に付与された米国特許第４，７７１，０３８号；デ
ィケンズ（Dickens）らに１９８８年５月１０日に付与された米国特許第４，７
４３，５８７号、ブロードホースト（Broadhurst）らに１９９３年１２月２９日
に公開された欧州特許公開第５７５，８４４号；イソムラらによって１９９３年
５月１３日に公開された国際特許公開ＷＯ９３／０９０９０；マークウェル（Ma
rkwell）らによって１９９２年１０月１５日に公開された世界特許公開９２／１
７４６０；及びベケット（Beckett）らに１９９２年８月１２日公開された欧州
特許公開第４９８，６６５号が挙げられる。 不必要なメタロプロテアーゼ活性に関連した疾病の治療にはこれらのメタロプ
ロテアーゼを阻害することが有益である。多様なＭＰ阻害物質が調製されている
が、メタロプロテアーゼ活性に関連した疾病の治療に有用な効力のあるマトリッ
クスメタロプロテアーゼ阻害物質の要望が継続してある。

【０００７】 （発明の概要） 本発明は高い性能のメタロプロテアーゼの阻害物質である化合物を提供し、及
びそれはこれらの酵素の過剰な活性によって特徴付けられる状態の治療に有効で
ある。特に、本発明は、次の式（Ｉ）に基づいた構造を有する化合物に関するも
のであり：

【０００８】

【化４】

【０００９】 式中： （Ａ）Ｒ¹は−ＯＨ及び−ＮＨＯＨから選択され； （Ｂ）Ｒ²は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、
ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され；またはＲ²
及びＡは（Ｄ）に記載されるような環を形成し； （Ｃ）Ｒ³は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロア
ルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、
ヘテロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、アリー
ルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され； （Ｄ）Ａは、置換若しくは非置換の、３〜８の環原子を有する単環式シクロア
ルキルであり；またはＡはＲ²と結合するが、この場合これらは一緒になって置
換または非置換の、３〜８の環原子を有する単環式シクロアルキルを形成し； （Ｅ）Ｅ及びＥ’は、Ａの同一のまたは異なった環炭素原子に結合し、且つ、
これらは共有結合、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロア
ルキル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ⁴）−、＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴）−、−ＳＯ₂−及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ⁴）−から独立し
て選択され、その際、Ｒ⁴は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテ
ロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され
、またはＲ⁴及びＬは結合して（Ｆ）（２）に記載されるような環を形成し； （Ｆ）（１）Ｌ及びＬ’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテ
ロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｒ⁵、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁵、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5'及び−ＳＯ₂Ｒ⁵から独立して
選択され、その際、Ｒ⁵及びＲ^5'は、それぞれ、水素、アルキル、アルケニル、
アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアル
キルから選択され；または

【００１０】 （２）Ｌ及びＲ⁴は、結合して、任意に置換される、うち１〜３はヘテロ原子
である３〜８の環原子を含有する複素環の環を形成し；または （３）Ｌ及びＬ’は結合して、任意に置換される、３〜８の環原子を含有する
シクロアルキルまたはうち１〜３はヘテロ原子である３〜８の環原子を含有する
ヘテロシクロアルキルを形成する； （Ｇ）Ｇは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁶）−、−Ｃ（Ｒ⁶）＝Ｃ（Ｒ^6'）−、
−Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁶）−及び−Ｎ＝Ｎ−から選択され、その際、Ｒ⁶及びＲ^6'はそれぞ
れ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
及び （Ｈ）Ｚは以下から選択され： （１）シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル； （２）−Ｊ−（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_aＲ⁸ここで、 （ａ）ａは０〜約４であり； （ｂ）Ｊは、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−及び
−ＳＯ₂−から選択され； （ｃ）Ｒ⁷及びＲ^7'はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びアルコキシから独立して選択
され；及び （ｄ）Ｒ⁸は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びシクロア
ルキルから選択され；そして、Ｊが−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−であれば、
そのときＲ⁸は、−ＣＯＮＲ⁹Ｒ^9'から選択されてもよく、その際、（ｉ）Ｒ⁹及
びＲ^9'は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロア
ルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル
から独立して選択され、または（ｉｉ）Ｒ⁹及びＲ^9'は、それらが結合された窒
素原子と一緒になって結合し、任意に置換された、１〜３がヘテロ原子である５
〜８の環原子を含有する複素環の環を形成する； （３）−ＮＲ¹⁰Ｒ^10'ここで （ａ）Ｒ¹⁰及びＲ^10'は、それぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキ
ル、ヘテロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑ−（ＣＲ¹¹Ｒ^11'）_bＲ¹²から独立して
選択され、その際： （ｉ）ｂは０〜約４であり； （ｉｉ）Ｑは、共有結合及び−Ｎ（Ｒ¹³）−から選択され；及び （ｉｉｉ）Ｒ¹¹及びＲ^11'はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びアルコキシから独立し
て選択され； （Ａ）Ｒ¹²及びＲ¹³はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及
びヘテロシクロアルキルから独立して選択されるかまたは、 （Ｂ）Ｒ¹²及びＲ¹³は、それらが結合された原子と一緒になって結合し、任意
に置換された、１〜３がヘテロ原子である５〜８の環原子を含有する複素環の環
を形成するかのいずれかであり；またはＲ¹⁰及びＲ¹³は、それらが結合した窒素
原子と一緒になって結合し、任意に置換された、２〜３がヘテロ原子である５〜
８の環原子を含有する複素環の環を形成する；若しくは （ｂ）Ｒ¹⁰及びＲ^10'は、それらが結合された窒素原子と一緒になって結合し
、任意に置換された、うち１〜３がヘテロ原子である５〜８の環原子を含有する
複素環の環を形成する；及び （４）

【００１１】

【化５】 式中：

【００１２】 （ａ）Ａ’及びＪ’は、独立して−ＣＨ−及び−Ｎ−から選択され； （ｂ）Ｇ’は、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁵）−、−Ｃ（Ｒ¹⁵）＝Ｃ（Ｒ^15'
）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹⁵）−及び−Ｎ＝Ｎ−から選択され、その際、Ｒ¹⁵及びＲ^{15 '} は、それぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立
して選択され；( （ｃ）ｃは０〜約４であり； （ｄ）Ｒ¹⁴及びＲ^14'はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びアルコキシから独立して選
択され； （ｅ）Ｄは、共有結合、−Ｏ−、−ＳＯ_d−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｎ（Ｒ¹⁶）−、−Ｎ（Ｒ¹⁶）−、及び−Ｎ（Ｒ¹⁶）Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
その際、ｄは０〜２であり、Ｒ¹⁶は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル及びハロアルキルから選択され；及び （ｆ）Ｔは、−（ＣＲ¹⁷Ｒ^17'）_e−Ｒ¹⁸であり、その際、ｅは０〜約４であり
；Ｒ¹⁷及びＲ^17'はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びアリールオキシから
独立して選択され；及びＲ¹⁸は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハ
ロゲン、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロア
ルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され；またはＲ¹⁷及びＲ¹⁸は、それら
が結合された原子と一緒になって結合し、任意に置換された、１〜３がヘテロ原
子である５〜８の環原子を含有する複素環の環を形成し；またはＲ¹⁶及びＲ¹⁸は
、それらが結合された原子と一緒になって結合し、任意に置換された、１〜３が
ヘテロ原子である５〜８の環原子を含有する複素環の環を形成する； 或は式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマーまたはエナンチオマー、或はそれ
らの製薬上許容できる塩、または生加水分解可能なアミド、エステル若しくはイ
ミドである。

【００１３】 本発明は同様に上式の光学異性体、ジアステレオマー及びエナンチオマー、並
びにそれらの薬学的に許容可能な塩、生加水分解可能なアミド、エステル及びイ
ミドを包含する。 本発明の組成物は好ましくないメタロプロテアーゼ活性に従った疾病及び状態
の治療に有益である。従って、本発明は更にこれらの化合物を含む薬学的な組成
物を提供する。本発明は更に、メタロプロテアーゼ関連の病気の治療法を提供す
る。

【００１４】 （詳細な説明） Ｉ．成分用語及び定義： 次のリストは本明細書において使用する用語の定義である。 「アシル」または「カルボニル」はカルボン酸からのヒドロキシの除去（すな
わち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）によって形成される。好ましいアシル基としては（例
えば）アセチル、ホルミル、及びプロピオニルが挙げられる。

【００１５】 「アルキル」は１〜１５個の炭素原子、好ましくは１〜１０個、より好ましく
は１〜４個の炭素原子を有する置換型炭化水素である。「アルケン」は少なくと
も１つ（好ましくはたった１つ）の炭素−炭素二重結合を有し、そして２〜１５
個の炭素原子、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭
素原子を有する炭化水素鎖である。「アルキン」は少なくとも１つ（好ましくは
たった１つ）の炭素−炭素三重結合を有し、そして２〜１５個の炭素原子、好ま
しくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する炭化
水素鎖である。アルキル、アルケン及びアルキン鎖（まとめて「炭化水素鎖」と
称する）は直鎖状または分枝状であってもよく及び非置換型または置換型であっ
てもよい。好ましい分枝状アルキル、アルケン及びアルキン鎖は１つまたは２つ
、好ましくは１つの分枝を有する。好ましい鎖はアルキルである。アルキル、ア
ルケン及びアルキン炭化水素鎖はそれぞれ非置換型または１〜４個の置換基を伴
う置換型であってもよく；置換型の場合、好ましい鎖はモノ−、ジ−、またはト
リ−置換型である。アルキル、アルケン及びアルキン炭化水素鎖はそれぞれハロ
、ヒドロキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、ヘテロアリールオキシ
、アシロキシ（例えば、アセトキシ）、カルボキシ、アリール（例えば、フェニ
ル）、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、ア
ミノ、アミド、アシルアミノ、ケト、チオケト、シアノ、またはそれらのいずれ
かの組み合わせで置換されてよい。好ましい炭化水素基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ビニル、アリル、ブテニル、及びエキソ
メチレニルが挙げられる。

【００１６】 また、本明細書において呼んでいるように、「低級」アルキル、アルケンまた
はアルキン部分（例えば、「低級アルキル」）はアルキルの場合には１〜６個、
好ましくは１〜４個の炭素原子及びアルケンやアルキンの場合には２〜６個、好
ましくは２〜４個の炭素原子からなる鎖である。 「アルコキシ」は炭化水素鎖置換基を有する酸素基であり、その際炭化水素鎖
はアルキルまたはアルケニルである（すなわち、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−ア
ルケニル）。好ましいアルコキシ基としては（例えば）メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ及びアリルオキシが挙げられる。

【００１７】 「アリール」は芳香族炭化水素環である。アリール環は単環式または縮合二環
式環構造である。単環式アリール環は環に６個の炭素原子を含有する。単環式ア
リール環はまた、フェニル環とも呼ばれる。二環式アリール環は環に８〜１７個
の炭素原子、好ましくは９〜１２個の炭素原子を含有する。二環式アリール環は
１つの環がアリール及びその他の環が、アリール、シクロアルキル、またはヘテ
ロシクロアルキルである環構造を包含する。好ましい二環式アリール環は５−、
６−、または７−員環に縮合した５−、６−または７−員環を含む。アリール環
は非置換型または環に１〜４個の置換基を伴う置換型であってもよい。アリール
はハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、ア
ルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アリールオキシ、アルコキ
シ、ヘテロアルキルオキシ、カルバミル、ハロアルキル、メチレンジオキシ、ヘ
テロアリールオキシ、またはいずれのそれらの組み合わせで置換してもよい。好
ましいアリール環としては、ナフチル、トリル、キシリル、及びフェニルが挙げ
られる。最も好ましいアリール環基はフェニルである。

【００１８】 「アリールオキシ」はアリール置換基（すなわち、−Ｏ−アリール）を有する
酸素ラジカルである。好ましいアリールオキシ基としては（例えば）フェノキシ
、ナフチルオキシ、メトキシフェノキシ、及びメチレンジオキシフェノキシが挙
げられる。 「シクロアルキル」は飽和または不飽和炭化水素環である。シクロアルキル環
は芳香族ではない。シクロアルキル環は単環式、または縮合、スピロ、または架
橋二環式環構造である。単環式シクロアルキル環は環に約３〜約９個の炭素原子
、好ましくは３〜７個の炭素原子を含有する。二環式シクロアルキル環は環に７
〜１７個の炭素原子、好ましくは７〜１２個の炭素原子を含有する。好ましい二
環式シクロアルキル環は５−、６−、または７−員環に縮合した４−、５−、６
−または７−員環を含む。シクロアルキル環は非置換型或は環に１〜４個の置換
基を伴う置換型であってもよい。シクロアルキルはハロ、シアノ、アルキル、ヘ
テロアルキル、ハロアルキル、フェニル、ケト、ヒドロキシ、カルボキシ、アミ
ノ、アシルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、またはそれらのい
ずれかの組み合わせで置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル環として
は、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。

【００１９】 「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである
。好ましいハロはフルオロ、クロロ及びブロモであり；より好ましくは典型的に
はクロロ及びフルオロ、とりわけフルオロである。 「ハロアルキル」は１つ以上のハロ置換基を伴なう直鎖状、分枝状、または環
状炭化水素である。好ましくはＣ₁〜Ｃ₁₂ハロアルキルであり；より好ましくは
Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキルであり；いっそうより好ましくはＣ₁〜Ｃ₃ハロアルキルで
ある。好ましいハロ置換基はフルオロ及びクロロである。最も好ましいハロアル
キルはトリフルオロメチルである。 「ヘテロ原子」は窒素、硫黄、または酸素原子である。１つ以上のヘテロ原子
を含有する基は異なるヘテロ原子を含有してもよい。

【００２０】 「ヘテロアルキル」は炭素及び少なくとも１つのヘテロ原子を含有する飽和ま
たは不飽和鎖であり、その際２つのヘテロ原子は隣接しない。ヘテロアルキル鎖
は鎖に２〜１５員の原子（炭素及びヘテロ原子）、好ましくは２〜１０員、より
好ましくは２〜５員の原子を含有する。例えば、アルコキシ（すなわち、−Ｏ−
アルキルまたは−Ｏ−ヘテロアルキル）ラジカルがヘテロアルキルに包含される
。ヘテロアルキル鎖は直鎖状または分枝状であってもよい。好ましい分枝状へテ
ロアルキルは１つまたは２つ、好ましくは１つの分枝を有する。好ましいヘテロ
アルキルは飽和型である。不飽和型へテロアルキルは１つ以上の炭素−炭素二重
結合及び／または１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する。好ましい不飽和型へ
テロアルキルは１つまたは２つの二重結合、或は１つの三重結合、より好ましく
は１つの二重結合を有する。ヘテロアルキル鎖は非置換型または１〜４個の置換
基を伴なう置換型であってもよい。好ましい置換型へテロアルキルはモノ−、ジ
−、またはトリ−置換型である。ヘテロアルキルは低級アルキル、ハロアルキル
、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、
カルボキシ、単環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、スピロ環、アミノ、アシルアミノ、アミド、ケト、チオケト、シアノ
、またはそれらのいずれかの組み合わせで置換してもよい。

【００２１】 「ヘテロアリール」は環に炭素原子及び、１〜約６個のヘテロ原子を含有する
芳香族環である。ヘテロアリール環は単環式または縮合二環式環構造である。単
環式へテロアリール環は環に約５〜約９員の原子（炭素及びヘテロ原子）、好ま
しくは５または６員の原子を含有する。二環式ヘテロアリール環は環に８〜１７
員の原子、好ましくは８〜１２員の原子を含有する。二環式へテロアリール環は
１つの環がヘテロアリール及びその他の環がアリール、ヘテロアリール、シクロ
アルキル、またはヘテロシクロアルキルである環構造を包含する。好ましい二環
式ヘテロアリール環構造は５−、６−、または７−員環に縮合した５−、６−ま
たは７−員環を含む。ヘテロアリール環は非置換型または環に１〜４個の置換基
を伴う置換型であってもよい。ヘテロアリールはハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロ
キシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロア
ルキル、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、また
はいずれかのそれらの組み合わせで置換されていてもよい。好ましいヘテロアリ
ール環としては次のものが挙げられるが、これに限定されるものではない：

【００２２】

【化６】

【００２３】

【化７】

【００２４】 「へテロアリールオキシ」はへテロアリール置換基（すなわち、−Ｏ−ヘテロ
アリール）を有する酸素ラジカルである。好ましいヘテロアリールオキシ基とし
ては（例えば）ピリジルオキシ、フラニルオキシ、（チオフェン）オキシ、（オ
キサゾール）オキシ、（チアゾール）オキシ、（イソキサゾール）オキシ、ピリ
ミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、及びベンゾチアゾリルオキシが挙げられる
。 「ヘテロシクロアルキル」は環に炭素原子及び１〜約４個（好ましくは１〜３
個）のヘテロ原子を含有する飽和型または不飽和型環である。ヘテロシクロアル
キル環は芳香族ではない。ヘテロシクロアルキル環は単環式、或は縮合、架橋、
またはスピロ二環式環構造である。単環式へテロシクロアルキル環は環に約３〜
約９員の原子（炭素及びヘテロ原子）、好ましくは５〜７員の原子を含有する。
二環式ヘテロシクロアルキル環は環に７〜１７員の原子、好ましくは７〜１２員
の原子を含有する。二環式へテロシクロアルキル環は７〜１７個の環原子、好ま
しくは７〜１２個の環原子を含有する。二環式へテロシクロアルキル環は縮合、
スピロ、または架橋環構造であってもよい。好ましい二環式ヘテロシクロアルキ
ル環は５−、６−、または７−員環に縮合した５−、６−または７−員環を含む
。ヘテロシクロアルキル環は非置換型、または環に１〜４個の置換基を伴う置換
型であってよい。ヘテロシクロアルキルはハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキ
シ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アルキル、ヘテ
ロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、またはそ
れらのいずれかの組み合わせで置換されてよい。ヘテロシクロアルキル上の好ま
しい置換基としてはハロ及びハロアルキルが挙げられる。好ましいヘテロシクロ
アルキル環としてはこれに限定されるものではないが、次のものが挙げられる：

【００２５】

【化８】

【００２６】

【化９】

【００２７】 本明細書で使用する時「哺乳類メタロプロテアーゼ」は本出願の「発明の背景
」部分に開示したプロテアーゼをいう。本明細書の化合物は、動物、好ましくは
哺乳類の、好適な検査条件下でコラーゲン、ゼラチンまたはプロテオグリカンの
分解を触媒しうる供給源に見られるいずれかの金属含有（好ましくは亜鉛−含有
）酵素を包含する「哺乳類メタロプロテアーゼ」に対して活性である。適切な検
査条件を例えばカウストン（Cawston）らの「生化学分析（Anal.Biochem.）」、
（１９７９年）９９：３４０−３４５の手順を参照している米国特許第４，７４
３，５８７号に見ることができ；合成基質の使用がバインガーデン．Ｈ．（Wein
garten、H.）ら、「生化学、生物物理研究委員会（Biochem.Biophy.Res.Comm.）
」（１９８４年）１３９：１１８４−１１８７に記載されている。ナイト．Ｃ．
Ｇ．（Knight、C.G.）ら、「マトリックスメタロプロテアーゼの高感度の連続的
な検査のための新規なクマリン−標識ペプチド」ＦＥＢＳ通信（FEBS Letters）
、第２９６巻、２６３−２６６ページ（１９９２年）を参照のこと。もちろんこ
れらの構造たんぱく質の分解を分析するいずれかの標準的な方法を使用すること
ができる。本化合物は、より好ましくは例えばヒトストロメリシンまたは皮膚繊
維芽細胞コラゲナーゼと構造が似ている亜鉛−含有プロテアーゼであるメタロプ
ロテアーゼ酵素に対して活性である。プロテアーゼ活性を阻害する候補化合物の
性能は、もちろん上記検査において試験できる。本化合物の活性の阻害を確認す
るために、分離されたメタロプロテアーゼ酵素を使用でき、または組織分解の可
能な範囲の酵素を含有する粗抽出物を使用できる。

【００２８】 「スピロ環」はアルキルまたはヘテロアルキルのアルキルまたはヘテロアルキ
ル二端遊離置換基であって、その際前記二端遊離置換基は対になって結合し、そ
して前記二端遊離置換基は環を形成し、前記環は４〜８員の原子（炭素またはヘ
テロ原子）、好ましくは５または６員の原子を含有する。 上記の通りアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアル
キル基はヒドロキシ、アミノ及びアミド基で置換されていてもよいが、本発明に
おいて次は想像されない。

【００２９】 １．エノール（二重結合を有する炭素に結合したＯＨ）。 ２．二重結合を有する炭素に結合したアミノ基（ビニローグアミドを除く）。 ３．一炭素に結合した２個以上のヒドロキシ、アミノまたはアミド（二個の窒
素原子が一炭素原子に結合し、そして全三原子がヘテロシクロアルキル環の員原
子である場合を除く）。 ４．それに結合したヘテロ原子も有する炭素に結合したヒドロキシ、アミノま
たはアミド。 ５．それに結合したハロゲンも有する炭素に結合したヒドロキシ、アミノまた
はアミド。

【００３０】 「薬学的に許容可能な塩」はいずれかの酸性（例えば、ヒドロキサム酸或はカ
ルボン酸）基において形成されるカチオン性塩、或はいずれかの塩基性（例えば
、アミノ）基において形成されるアニオン性塩である。参照として本明細書に組
み入れる世界特許公開８７／０５２９７（ジョンストン（Johnston）等、１９８
７年９月１１日公開）に記載されているように、多くのかかる塩は当該業界にお
いて既知である。好ましいカチオン性塩としては、（ナトリウム及びカリウムの
ような）アルカリ金属塩、及び（マグネシウム及びカルシウムのような）アルカ
リ土類金属塩、並びに有機塩が挙げられる。好ましいアニオン性塩としては、（
塩化物のような）ハロゲン化物、スルホネート類、カルボキシレート類、ホスフ
ェート類等が挙げられる。 かかる塩類は当該業者にはよく理解されており、及び当該業者は当該業界にお
いて与えられた知識によって幾つかの塩を調製できる。当該業者は更に、溶解度
、安定度、処方の容易さ及びその他の理由により他のものでない１つの塩を好ん
でもよいことが理解されている。かかる塩類の決定及び最適化は当該業者の実施
の範囲内である。

【００３１】 「生学的加水分解の可能なアミド」は本化合物の阻害活性を妨げない、または
動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト被験者によって容易に生体内で転
化されて活性メタロプロテアーゼ阻害物質を与えるヒドロキサム酸含有（すなわ
ち、式（Ｉ）におけるＲ¹は−ＮＨＯＨ）メタロプロテアーゼ阻害物質のアミド
である。かかるアミド誘導体の例は、式（Ｉ）のヒドロキサム酸のヒドロキシル
水素がアルキル部分で置換されたアルコキシアミド類、及びヒドロキシ水素がア
シル部分（すなわち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）で置換されたアシルオキシアミド類で
ある。 「生物学的加水分解の可能なイミド」はこれらの化合物のメタロプロテアーゼ
阻害活性を妨げない、または動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト被験
者によって容易に生体内で転化され、活性メタロプロテアーゼ阻害物質を与える
ヒドロキサム酸含有メタロプロテアーゼ阻害物質のイミドである。かかるイミド
誘導体の例は式（Ｉ）のヒドロキサム酸のアミノ水素がアシル部分（すなわち、
Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）で置換されたものである。

【００３２】 「生物学的加水分解の可能なエステル」はこれらの化合物のメタロプロテアー
ゼ阻害活性を妨げない、または動物によって容易に転化されて活性メタロプロテ
アーゼ阻害物質をカル与えるボン酸含有（すなわち、式（Ｉ）におけるＲ¹は−
ＯＨ）メタロプロテアーゼ阻害物質のエステルである。かかるエステル類として
は低級アルキルエステル類、低級アシルオキシ−アルキルエステル類（アセトキ
シメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキ
シメチル及びピバロイルオキシエチルエステル類など）、ラクトニルエステル類
（フタリジル及びチオフタリジルエステル類など）、低級アルコキシアシルオキ
シアルキルエステル類（メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニル
オキシエチル及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル類）、アルコ
キシアルキルエステル類、コリンエステル類及びアルキルアシルアミノアルキル
エステル類（アセトアミドメチルエステル類）が挙げられる。

【００３３】 「溶媒和物」は溶液（例えばメタロプロテアーゼ阻害物質）及び溶媒（例えば
、水）の組み合わせによって形成される複合体である。Ｊ．ホニグ（J.Honig）
ら、「バン・ノストランド化学辞典（The Van Nostrand Chemist's Dictionary
）」、６５０ページ、（１９５３年）を参照のこと。本発明によって使用される
薬学的に許容可能な溶媒としてはメタロプロテアーゼ阻害物質の生物活性を妨げ
ないもの（例えば、水、エタノール、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び
当該業者に既知の、または容易に決定されるその他のもの）が挙げられる。 用語「光学異性体」、「立体異性体」、及び「ジアステレオマー」は標準的な
業界で認められる意味を有する（例えばホーリーの縮合化学辞典（Hawley's Con
densed Chemical Dictionary）、１１版を参照のこと）。本発明の化合物の特定
の保護形態及びその他の誘導体の説明は限定されるようなものではない。その他
の有用な保護基、塩形体、などの適用は当該業者の能力の範囲内である。

【００３４】 ＩＩ．化合物： 本発明対象は式（Ｉ）化合物に関係する：

【００３５】

【化１０】

【００３６】 ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｎ、Ａ、Ｅ、Ｅ’、Ｌ、Ｌ’、Ｇ及びＺは上記の意味を
有する。次は特に好ましい部分の記述を提供するが、請求項の範囲を制限するよ
うなものではない。 Ｒ¹は−ＯＨ及び−ＮＨＯＨ、好ましくは−ＯＨから選択される。 Ｒ²は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアル
キル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアル
キル及びヘテロアリールアルキル；好ましくは水素またはアルキルから、さらに
好ましくは水素から選択される。 Ｒ³は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロ
アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、アリールアル
キル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され；Ｒ³は好まし
くは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
リール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルである
。

【００３７】 ｎは０〜約４、好ましくは０、または１、さらに好ましくは０である。 Ａは、置換型または非置換型の、３〜８の環原子を有する単環式シクロアルキ
ルである。別の方法としては、Ａ及びＲ²は、一緒になって置換型又また は非置換型の、３〜８の環原子を有する単環式シクロアルキルを形成することが
できる。Ａは好ましくは、置換型または非置換型のシクロペンタンまたはシクロ
ヘキサンである。 Ｅ及びＥ’は、Ａの同一または異なった環炭素原子に結合し、且つ、共有結合
、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、−Ｏ−、
−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ⁴）−、＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（
＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴）−、−ＳＯ₂−及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ⁴）−から独立して選択
される。Ｌ及びＲ⁴が結合して環を形成しないような実施態様では、Ｅは好まし
くは−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ⁴、または−ＳＯ₂−から選択され、さらに好ましくは
Ｅは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ⁴）であり；そしてＥ’は好ましくは結合である。
Ｌ及びＲ⁴が結合して環を形成するような実施態様では、Ｅは好ましくはＮＲ⁴で
あり、そしてＥ’は好ましくは結合である。

【００３８】 Ｒ⁴及びＲ^4'は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル
、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール
アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立して選択される
。好ましいのは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアル
キル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及
びヘテロアリールアルキルである。 Ｌ及びＬ’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、
ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁵、−Ｃ（
＝Ｏ）ＯＲ⁵、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5'及び−ＳＯ₂Ｒ⁵から独立して選択される。
Ｌ及びＲ⁴が結合して環を形成しないような実施態様では、Ｌは好ましくは、水
素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁵、−Ｃ（
＝Ｏ）ＯＲ⁵、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5'及び−ＳＯ₂Ｒ⁵から選択され；そして、Ｌ
’は水素である。Ｌ及びＲ⁴が結合して環を形成するような実施態様では、Ｌは
好ましくは、アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、Ｃ（Ｏ
）ＮＲ⁵Ｒ^5'、ＳＯ₂Ｒ⁵から選択され；そして、Ｌ’は水素である。

【００３９】 Ｒ⁵及びＲ^5'は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、
ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
好ましいのは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール
アルキルである。 別の方法として、ＬとＲ⁴は結合して、任意で置換された、１〜３がヘテロ原
子である３〜８の環原子を含有する複素環の環を形成する。 別の方法として、ＬとＬ’は結合して、任意で置換された、３〜８の環原子を
含有するシクロアルキル、または任意で置換された、１〜３がヘテロ原子である
３〜８の環原子を含有するヘテロシクロアルキルを形成する。Ｅ及びＥ’がＡの
同一の環炭素原子にＡ’及びＪ’は、独立して−ＣＨ−及び−Ｎ−から選択され
結合するかかる実施態様では、得られる環はＡにおけるスピロ部分である。好ま
しいスピロ部分はへテロシクロアルキルである。Ｅ及びＥ’が異なったＡの環炭
素原子に結合するかかる実施態様では、得られる環はＡに縮合する。好ましい縮
合環はヘテロシクロアルキルである。

【００４０】 Ｇは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁶）−、−Ｃ（Ｒ⁶）＝Ｃ（Ｒ^6'）−、−Ｎ＝
Ｃ（Ｒ⁶）−、及び−Ｎ＝Ｎ−から選択され、好ましくは−Ｓ−または−Ｃ（Ｒ⁶ ）＝Ｃ（Ｒ^6'）−である。Ｒ⁶及びＲ^6'はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル
及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され；好ましくは水素またはアルキ
ルである。 Ｚは、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル；−Ｊ−（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_aＲ⁸
；−ＮＲ¹⁰Ｒ^10'；及び

【００４１】

【化１１】

【００４２】 から選択される。好ましいのは、Ｚが、−Ｊ−（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_aＲ⁸；−ＮＲ¹⁰Ｒ^{1 0'} ；及び

【００４３】

【化１２】

【００４４】 である場合である。最も好ましくはここでＺは

【００４５】

【化１３】

【００４６】 である。

【００４７】 Ｚがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである時、好ましくはここで
Ｚは任意に置換されたピペリジンまたはピペラジンである。 Ｚが、−Ｊ−（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_aＲ⁸である場合、ａは０〜約４であり、好ましく
は０または１である。Ｊは、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−
、−Ｓ−及び−ＳＯ₂−から選択される。好ましいのは、Ｊが、−Ｃ≡Ｃ−、−
ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−またはＳ−である場合であり；さらに好まし
いのは−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−またはＮ＝Ｎ−である。各Ｒ⁷及びＲ^7'はそ
れぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ
アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン
、ハロアルキル、ヒドロキシ及びアルコキシから選択され；好ましくはＲ⁷はそ
れぞれ水素であり、そしてＲ^7'はそれぞれ独立して、水素または低級アルキルで
ある。Ｒ⁸は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル
、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルか
ら選択され；好ましくはＲ⁸は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアル
キルまたはシクロアルキルである。しかしながら、Ｊが、−Ｃ≡Ｃ−またはＣＨ
＝ＣＨ−であれば、そのときＲ⁸も−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ^9'から選択されてよく、
その際、（ｉ）Ｒ⁹及びＲ^9'は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハ
ロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及
びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、または（ｉｉ）Ｒ⁹及びＲ^9'は
、それらが結合された窒素原子と一緒になって結合し、任意に置換された、１〜
３（好ましくは１または２）がへテロ原子である５〜８（好ましくは５または６
）の環原子を含有する複素環の環を形成する。

【００４８】 Ｚが、−ＮＲ¹⁰Ｒ^10'である場合、Ｒ¹⁰及びＲ^10'はそれぞれ、水素、アルキル
、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロ
アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−（ＣＲ¹¹Ｒ^{11 '} ）_bＲ¹²から独立して選択され；好ましくはＲ¹⁰は、水素であり、Ｒ^10'は、−
Ｃ（Ｏ）−Ｑ−（ＣＲ¹¹Ｒ^11'）_bＲ¹²である。Ｒ¹⁰またはＲ^10'が−Ｃ（Ｏ）−
Ｑ−（ＣＲ¹¹Ｒ^11'）_bＲ¹²である場合、ｂは０〜約４であり；好ましくはｂは０
または１である。Ｑは、共有結合及び−Ｎ（Ｒ¹³）−から選択され；Ｑは好まし
くは共有結合である。Ｒ¹¹及びＲ^11'はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル
、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、及びアルコキシ
から独立して選択され；好ましくはＲ¹¹はそれぞれ水素であり、Ｒ^11'はそれぞ
れ独立して、水素または低級アルキルである。Ｒ¹²及びＲ¹³は、（ｉ）それぞれ
、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独
立して選択され、または（ｉｉ）Ｒ¹²及びＲ¹³は、それらが結合された窒素原子
と一緒になって結合し、任意に置換された、１〜３（好ましくは１または２）が
へテロ原子である５〜８（好ましくは５または６）の環原子を含有する複素環の
環を形成し；好ましくはＲ¹²はアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロア
ルキルまたはヘテロシクロアルキルである。あるいは、Ｒ¹⁰及びＲ¹³は、それら
が結合された窒素原子と一緒になって結合し、任意に置換された、１〜３がへテ
ロ原子である５〜８の環原子を含有する複素環の環を形成する。

【００４９】 もう１つの方法としては、Ｒ¹⁰及びＲ^10'は、それらが結合された窒素原子と
一緒になって結合し、任意に置換された、１〜３（好ましくは１または２）がへ
テロ原子である５〜８（好ましくは５または６）の環原子を含有する複素環の環
を形成する。 Ｚが

【００５０】

【化１４】

【００５１】 （本明細書では式（Ａ）と呼ぶ）であるとき、Ａ’及びＪ’は、独立して−ＣＨ
−及び−Ｎ−から選択され；好ましいのは、Ａ’が−ＣＨ、そしてＪ’が−ＣＨ
である場合である。Ｇ’は、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁵）−、−Ｃ（Ｒ¹⁵）＝
Ｃ（Ｒ^15'）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹⁵）−、及び−Ｎ＝Ｎ−から選択され；好ましく
は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹⁵）−またはＣ（Ｒ¹⁵）＝Ｃ（Ｒ^15'）−である。Ｒ¹⁵、及びＲ^{1 5'} はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ア
リール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立し
て選択され；好ましくは水素または低級アルキルである。ｃは０〜約４、好まし
くは０または１である。Ｒ¹⁴及びＲ^14'は、それぞれ、水素、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、及びアルコ
キシから独立して選択され；好ましくはＲ¹⁴はそれぞれ水素であり、そしてＲ^{14 '} はそれぞれ独立して、水素または低級アルキルである。Ｄは、共有結合、−Ｏ
−、−ＳＯ_d−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁶）−、−Ｎ（Ｒ¹⁶）−
、及び−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；好ましくはＤは、−Ｏ−、−
Ｓ−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁶）−、−Ｎ（Ｒ¹⁶）−、及び−Ｎ（Ｒ^{1 6} ）Ｃ（＝Ｏ）−であり；さらに好ましくはＤは、−Ｏ−である。ｄは０〜２で
ある。Ｒ¹⁶はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル及びハロアルキルから独立して選択され；Ｒ¹⁶は好ましくは低級ア
ルキルまたはアリールである。Ｔは、−（ＣＲ¹⁷Ｒ^17'）_e−Ｒ¹⁸である。ｅは０
〜４、好ましくは０または１である。Ｒ¹⁷及びＲ^17'はそれぞれ、水素、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シ
クロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、
アルコキシ及びアリールオキシから独立して選択され；好ましくはＲ¹⁷はそれぞ
れ、水素であり、Ｒ^17'はそれぞれ独立して、水素または低級アルキルである。
Ｒ¹⁸は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルハロゲン、ヘテロアルキル、
ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロ
アルキルから選択され；好ましくはＲ¹⁸は、低級アルキルまたはアリールである
。もう１つの方法としては、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は、それらが結合される原子と一緒に
なって結合し、任意に置換される、うち１〜３（好ましくは１または２）はへテ
ロ原子である５〜８（好ましくは５または６）の環原子を含有する複素環の環を
形成する。もう１つの方法としては、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁸は、それらが結合される原子
と一緒になって結合し、任意に置換される、うち１〜３（好ましくは１または２
）はへテロ原子である５〜８（好ましくは５または６）の環原子を含有する複素
環の環を形成する。

【００５２】 ＩＩＩ．化合物調製： 本発明の化合物は多様な方法を使用して調製できる。本発明の化合物の調製に
用いられる出発原料は既知であり、既知の方法で製造され、または入手可能であ
る。とりわけ好ましい合成を次の一般的な反応スキームに記載する。（反応スキ
ームを例示するのに使用したＲ基は式Ｉの化合物の多様な様態を記載するために
使用したそれぞれのＲ基と本質的に相関関係にない。つまり、例えば式（Ｉ）の
Ｒ¹はここでのＲ¹と同じ部分には相当しない。）本発明の化合物を製造するため
の具体的な例が以下の段落ＶＩＩに明示される。

【００５３】

【化１５】

【００５４】 スキーム１では、アミノ酸Ｓ１は、両方の鏡像体で入手可能である市販の物質
である。次いで、水素添加条件下にてそれを飽和し、Ｓ１ｂを得て、次いで同じ
原稿に記載されているようにトシラートＳ１に変換することができる。アジ化ナ
トリウムによる変位、第一級アミンへの水素添加、アミンの官能化及び選択した
塩化スルホニルによるｂｏｃ保護基での置換を含む周知の変換の手順によって、
次いでＳ１ｄ型構造を調製することが可能になる。もう１つの方法としては、ア
ルコールＳ１ｂを対応するスルホンアミドに変換し、次いでジョーンズ試薬によ
りケトンＳ１ｅに酸化することができる。これによって、Ｓ１ｄ型の置換型アミ
ン、並びにＳ１ｆ型のスピロケタールを入手することができる。

【００５５】

【化１６】

【００５６】 相転移条件下におけるＳ２ａの対称選択性のアルキル化は、コレイ（Corey）
らが１９９８年のテトラヘドロンレターズ（Tetrahedron Lett.）の５３４７ペ
ージで記載しているように、Ｓ２ｃ型のケトンを得るための非天然のアミノ酸の
調製、及び、シクロヘキサノンＳ２ｂのようなエノン類による抱合体付加ついて
の周知の方法である。クエン酸水溶液で処理することで、次にイミンＳ２ｃを脱
保護し、選択した塩化スルホニルにでスルホニル化することによって、スキーム
１で記載されたような官能化することができるケトン、Ｓ２ｄを生じることがで
きる。

【００５７】

【化１７】

【００５８】 保護されたアミノ酸及びアリルアルコールから調製されるＳ３ａ型のエステル
類は、強塩基の条件下にてクライセン転位を受けてＳ３ｂ型の新しいアミノ酸を
生じることが示されている（フッドリッキイ（Hudlicky）ら、ジャーナルオブオ
ーガニックケミストリ（J.Org.Chem.）１９９７年の６２巻１９９４ページ）。
当該業者によって所望されるように、次にこれらを操作することができる。かか
る操作の１つはＳ３ｃを得るためのＳ３ｂの還元及び脱保護であり、これによっ
て、スキーム２で見い出される型の化合物に対称選択性及びジアステレオ選択性
の経路が提供される。

【００５９】

【化１８】

【００６０】 市販の基質、Ｓ４ａ及びＳ４ｂのウィティング（Wittig）型結合による基本的
な条件下にて、Ｓ４ｃ型のエステルを調製することができる。次いで触媒的水素
添加によりＳ４ｄ型のアミノ酸が提供される。次いで、当該技術分野において周
知の条件を用いて遊離のアミンをスルホニル化し、本発明で記載される型の化合
物が生じることができる。ケタールの官能性を外し、スキーム１で記載されるも
のを含む多数の方法で官能化することができるケトンの官能性を示すこともでき
る。 これらの段階は所望の生成物の収率を増加させるために変更してもよい。当該
業者は、いずれの合成の成功にも、反応物質、溶媒、及び温度の妥当な選択が重
要な要素であることを認識するであろう。最適な条件などの決定は決まりきった
手順である。このように当該業者は上記スキームの手引きを使用して多様な化合
物を製造できる。 有機化学の当業界の当該業者はさらに指示がなくても有機化合物の標準的な取
り扱いを容易に行えることは認識されており；つまり、かかる取り扱いの実行は
当該業者の範囲及び実施内である。これらには、カルボニル化合物の相応するア
ルコール類への還元、ヒドロキシル類及びその他の酸化、アシル化類、芳香族置
換、親電子的及び求核的、エーテル化類、エステル化類及びけん化及びその他が
挙げられるが、これに限定されるものではない。これらの取り扱いの例はマーチ
（March）、前進有機化学（Advanced Organic Chemistry）（ウィリー（Wiley）
）、カレー及びサンドバーグ（Carey and Sundberg）、前進有機化学（第２巻）
に記載されており、そして当該業者が承知しているその他の技法である。

【００６１】 当該業者はまた、ある反応が、分子のその他の可能性のある反応性官能基が封
鎖あるいは保護された時、よりよく実行され、いずれかの望ましくない副反応を
避け及び／または反応の収率を増加させることを容易に認識するだろう。当該業
者は、そのような収率の向上を達成するか、、または望ましくない反応を避ける
ために、しばしば保護基を利用する。これらの反応は文献中に記載があり、当該
業者の範疇内である。このような取り扱いの多くの例は、例えば、Ｔ．グリーン
（Greene）、有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthes
is）に見られる。もちろん、反応性側鎖を伴う出発物質として使用されるアミノ
酸は好ましくは、望ましくない副反応を防御するためにブロックされる。 本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を有してもよい。その結果、例えばキ
ラル出発原料、触媒または溶媒により、ジアステレオマー及びエナンチオマーを
包含する１種の光学異性体を他から選択的に調製してもよく、両立体異性体類ま
たはジアステレオマー類及びエナンチオマー類を包含する両光学異性体類を一度
に調製してもよい（ラセミ混合物）。本発明の化合物はラセミ混合物、ジアステ
レオマー及びエナンチオマーを包含する光学異性体の混合物、または立体異性体
として存在してもよく、キラル塩、キラルクロマトグラフィー及びその他などの
既知の方法を用いて分離されてもよい。

【００６２】 加えて、ジアステレオマー及びエナンチオマーを包含する一方の光学異性体、
または立体異性体が、他方より好ましい性質を有する可能性があることが認識さ
れている。従って、本発明を開示し特許請求する際に、一種のラセミ混合物が開
示されている場合は、他のものを実質的に含まない、ジアステレオマー類及びエ
ナンチオマー類を包含する両方の光学異性体、または立体異性体が同様に開示及
び特許請求されるものと明らかに考えられる。

【００６３】 ＩＶ．使用方法： 身体に見られるメタロプロテアーゼ（ＭＰｓ）は、部分的に、細胞外たんぱく
質及び糖タンパクを含む細胞外マトリックスを分解することによって機能する。
メタロプロテアーゼの阻害物質は、かかるタンパク質及び糖タンパクの分解が少
なくとも部分的には原因となる疾病の治療に有用である。これらのタンパク質及
び糖タンパクは身体の組織の大きさ、形、構造及び安定度を維持するのに重要な
役割を果たす。このように、ＭＰｓは完全に組織の改変に包含される。 この活性の結果として、ＭＰｓは（１）眼病；関節炎、多発硬化症およびその
他などの退行性疾病；及び身体の組織の転移または移動を包含した組織の分解ま
たは（２）心臓病、繊維症、挫創、良性増殖及び同類のものを包含した組織の改
変、のいずれかを包含する多くの疾患において活性であると言われてきた。

【００６４】 本発明の当該化合物は好ましくないまたは活性の増加したＭＰｓを特徴とする
疾患、疾病及び／または好ましくない状態を予防または治療する。例えば、化合
物を用いてＭＰｓを阻害することができるが、ＭＰｓは： １．構造タンパク質（すなわち組織の安定性及び構造を維持するタンパク質）
を破壊し； ２．サイトカインの上方調節、及び／またはサイトカインのプロセッシング及
び／または炎症、組織の崩壊及びその他の疾病に関係するとみなされるものを含
む細胞間／細胞内のシグナル伝達を妨害し［ＫＭモーラー（Mohler）らのネイチ
ャー（Nature）３７０巻（１９９４年）の２１８〜２２０ページ、ＡＪＨギアリ
ング（Gearing）らのネイチャー（Nature）３７０巻（１９９４年）の５５５〜
５５７ページＧＭマックギーン（McGeehan）らのネイチャー（Nature）３７０巻
（１９９４年）の５５８〜５６１ページ］；及び ３．治療される対象にあって望ましくない過程、例えば、***成熟、卵の受精
などを促進する。

【００６５】 本明細書で使用する時、「ＭＰ関連疾患」または「ＭＰ関連疾病」は疾病また
は疾患の生物学的な徴候において、疾患を導く生物学的カスケードにおいて、ま
たは疾患の症状などにおいて、好ましくないまたは増加したＭＰ活性を包含する
ものである。ＭＰの「介入」としては以下のものが挙げられる。 １．疾患または生物学的な徴候の「原因」としての不必要なまたは高められた
ＭＰ活性（この活性は感染により、自己免疫、外傷、生物力学原因、生活様式（
例えば肥満）により、または幾つかの他の原因により高められる）。 ２．疾病または疾患の識別できる徴候の一部としてのＭＰ。即ち、疾病または
疾患は、増加したＭＰ活性の点で測定可能である。臨床の観点から、不必要なま
たは高められたＭＰレベルは疾病を示すが、しかしながらＭＰｓは疾病または疾
患の「顕著な特徴」である必要はない。或は ３．不必要なまたは高められたＭＰ活性は生化学的または細胞的カスケードの
一部であり、これは疾病または疾患を結果としてもたらすか、またはそれらに関
連する。この点においてＭＰ活性の阻害はカスケードを中断し、従って疾病を制
御する。

【００６６】 用語「治療」は、本明細書において、最低限、本発明の化合物の投与が哺乳類
の被験者、好ましくはヒトにおける好ましくないまたは増加したＭＰ活性に関連
した疾病を緩和することを意味する。この様に、用語「治療」は：特に哺乳類が
疾病にかかりやすいが、疾病とは診断されていないときの哺乳類におこるＭＰ−
媒介失病の予防；ＭＰ媒介疾病の阻害；及び／またはＭＰ−媒介疾病の軽減また
は後退を包含する。本発明の方法の好ましくないＭＰ活性に関連した疾病状態の
予防に関する範囲では、用語「予防」は疾病状態が完全に妨げられることは必要
とされないことは理解されている。（ウェブスター第９大学辞典（Webster's Ni
nth Collegiate Dictionary）を参照のこと。）むしろ、本明細書で使用する時
、用語予防は、本発明の化合物の投与が、疾病が始まる以前に行われてもよかろ
うＭＰ−関連疾患が疑わしい集団を認定する当該業者の能力を言う。本用語は疾
病状態が完全に避けられることを意味するものではない。例えば、骨関節症（Ｏ
Ａ）は５５歳を越えた高齢のヒトの８０％において、放射線によって検出される
関節の変化を伴う最も一般的なリウマチ疾病である。ファイフ（Fife）Ｒ．Ｓ．
、「骨関節炎の短い歴史」、関節炎：診断及び医療／外科的治療技術、Ｒ．Ｗ．
モスコウィッツ（Moskowitz）、Ｄ．Ｓ．ホーウェル（Howell）、Ｖ．Ｍ．ゴー
ルドバーグ（Goldberg）及びＨ．Ｊ．マンキン（Mankin）編、１１−１４ページ
（１９９２年）。ＯＡの発生を増加させる一般的な危険因子は、関節の外傷性の
損傷である。膝損傷による半月板の外科的な除去は、Ｘ線撮影によって検出でき
るＯＡの危険性を増大させ及びこの危険性は時間と共に増大する。ルース（Roos
）Ｈ等、「半月板切除後の膝骨関節炎：対照と比較した２１年後のＸ線撮影の変
化による有病率」慢性関節リウマチ（Arthritis Rheum.）、第４１巻、６８７〜
６９３ページ；ルース等、「十字靭帯または半月板への損傷後の膝の骨関節炎：
時間及び年齢の影響」軟骨関節炎（Osteoarthritis Cartilege.）、第３巻、２
６１〜２６７ページ（１９９５年）このように、この患者集団は認定が可能であ
り及び疾病の進行の前に本発明の化合物の投与を受けるべきである。このように
、かかる個人のＯＡの進行は「予防される」。

【００６７】 都合のよいことに、多くのＭＰｓは身体に均一には分布されない。このように
、多様な組織で発現するＭＰｓの分布はしばしばそれらの組織に特有である。例
えば、関節の組織での分解に影響を与えるメタロプロテアーゼの分布は他の組織
に見られるメタロプロテアーゼの分布と同じではない。活性或は効果に必須では
ないが、ある疾病、疾患、及び好ましくない状態は、身体の影響を受けた組織或
は範囲に見られる特定のＭＰｓに作用する化合物で好ましくは治療する。例えば
、関節（例えば、軟骨細胞）に見られるＭＰに対して高いレベルの親和性及び阻
害を示す化合物は、それらに見られる疾病、疾患、または好ましくない状態の治
療に、特有でない他の化合物より好ましい。 加えて、ある阻害物質は、ある組織に対して生物学的利用がその他のものより
可能である。ある組織に対してより生物学的利用が可能であり及びその組織に見
られる特定のＭＰｓに作用するＭＰ阻害物質の選択によって、疾病、疾患、或は
好ましくない状態の特定の治療が提供される。例えば、本発明の化合物は中枢神
経系に浸透するそれらの性能において変化する。この様に、化合物は特に中枢神
経系の外部に見られるＭＰｓに媒介される効果を生成するために選択してもよい
。

【００６８】 特定のＭＰの阻害物質の特異性の決定は、その分野における当該業者の範囲内
である。適切な検査条件を文献に見ることができる。とりわけ、ストロメリシン
及びコラゲナーゼについての検査は既知である。例えば、米国特許４，７４３，
５８７号はカウストン（Cawston）ら、「分析生化学（Anal Biochem）」（１９
７９年）９９：３４０−３４５の手順を参照している。また、ナイト（Knight）
Ｃ．Ｇ．等、「マトリックスメタロプロテアーゼの高感度連続検査のための新規
なクマリン標識ペプチド」ＦＥＢＳ（通信）Letters、第２９６巻、２６３〜２
６６ページ（１９９２年）を参照のこと。検査における合成基質の使用がバイン
ガーテン（Weingarten）Ｈ．ら「生化学生物物理研究委員会」（１９８４年）１
３９：１１８４−１１８７に記載されている。ＭＰｓによる構造タンパク質の分
解を分析するいずれかの標準的な方法がもちろん使用できる。メタロプロテアー
ゼ活性を阻害する本発明の化合物の性能は、もちろん文献に見られる検査、また
はそれらの変型において試験することができる。本化合物の活性の阻害を確認す
るために、分離されたメタロプロテアーゼ酵素を使用でき、または組織分解の可
能な範囲の酵素を含有する粗抽出物を使用できる。 本発明の化合物は予防または急性の治療にも有用である。それらは薬剤または
薬理学の分野における当該業者が望むであろういずれかの方法で投与される。投
与の好ましい経路は治療する疾病の状態及び選択する剤形に依存するだろうとい
うことは当該業者に即座に明らかである。全身投与の好ましい経路としては経口
または非経口投与が挙げられる。

【００６９】 しかし、当該業者はＭＰ阻害物質の多くの疾病、疾患、或は好ましくない状態
の影響を受けた範囲への直接的な投与の利益を即座に認識する。例えば、疾患、
傷害の領域、または外科的外傷（例えば、血管形成術）、傷跡、火傷（例えば、
皮膚の局所）により影響を受けている領域でのような望ましくない状態、または
眼及び歯周の適応にＭＰ阻害剤を直接投与することが有利であってもよい。 骨の改変にはＭＰｓが包含されるので、本発明の化合物はプロテーゼのゆるみ
を避けるのに有用である。長期間にわたるプロテーゼの緩みは苦痛を伴い、及び
更に結果的に骨を損傷し、従って代替物を必要とするかもしれないことは当該業
界において既知である。プロテーゼなどの代替物として必要なものとしては、関
節代替物（例えば、臀部、ひざ及び肩代替物）、義歯、ブリッジ及び上あご及び
／または下あごに固定されるプロテーゼを包含する歯科プロテーゼにおけるもの
などが挙げられる。 ＭＰｓはまた、心臓血管系（例えば、うっ血性心不全における）の改変におい
て活性を有する。血管形成が、予想される長期の機能不全率（時間経過後の再閉
塞）より高い機能不全率を有する理由の１つは、血管の基底膜への「損傷」とし
て身体に認識されるかもしれない反応において、ＭＰ活性が望ましくないまたは
増加することであるということが提唱されてきた。拡張性心筋症、うっ血性心不
全、アテローム性動脈硬化、プラーク破裂、再還流障害、虚血、慢性閉塞性肺疾
患、血管形成レテノシス及び大動脈瘤などの適応におけるＭＰ活性の調整はいず
れの他の治療を長期間成功させてもよく、まらはそれ自体が治療であってもよい
。

【００７０】 皮膚ケアにおいて、ＭＰｓは皮膚の改変または「転換」に関係している。結果
として、ＭＰｓの調整は、これに限定されないが、しわの修復、紫外線に誘発さ
れる皮膚損傷の調整及び予防及び修復を包含する皮膚状態の治療を改善する。か
かる治療としては予防的な治療または生理学的な徴候が明らかになる前の治療が
挙げられる。例えば、ＭＰは紫外線による損傷を予防する露出前の治療として、
及び／または暴露後並びに露出中の損傷を予防したり最低限にするために適用さ
れてよい。加えて、ＭＰｓは表皮水泡、乾癬、強皮症、及びアトピー性皮膚炎な
ど、メタロプロテアーゼ活性を包含する異常な転換の結果としての異常な組織に
関連する皮膚疾患及び疾病に影響を与える。本発明の化合物もまた、挫創または
例えば、火傷後の組織の「萎縮」を包含する皮膚への「通常」の損傷の結果を治
療するのに有用である。ＭＰ阻害はまた、挫創の予防のために皮膚を包含する外
科的な手順においても、肢の再装着及び難治性の外科手術（レーザーまたは切開
のいずれによるものでも）などの適用を包含する通常の組織成長の促進において
も有用である。 加えて、ＭＰｓは耳硬化症及び／または骨粗しょう症における
骨、または肝硬変及び繊維肺疾病における特定の器官などの、その他の組織の異
常な改変を包含する疾患に関連する。多発性硬化症などと同様に、ＭＰｓは血液
脳関門及び／または神経組織のミエリン鞘の異常な形成に包含される。このよう
に、ＭＰ活性の調整はかかる疾病の治療、予防、及び制御の方法として使用して
もよい。

【００７１】 ＭＰｓはまた、サイトメガロウィルス［ＣＭＶ］；レチニチス；ＨＩＶ、及び
結果的なエイズ症候群を包含する多くの感染症に関係すると考えられている。Ｍ
Ｐｓはまた、血管繊維症及び血管腫などで、新しい血管が可能になるために周囲
の組織が破壊される場所で、過剰な血管化に包含されてよい ＭＰｓはまた、血管繊維症及び血管腫などで、新しい血管が可能になるために
周囲の組織が破壊される場所で、過剰な血管化に包含されかもしれない。 ＭＰｓは細胞外マトリックスを破壊するので、これらの酵素の阻害物質を受胎
調節、例えば***の予防、卵子の細胞外環境への***の浸透の予防、受精した卵
子の着床の予防及び***の成熟の予防に使用できることが考えられる。 加えてそれらは未熟分娩及び早産を予防または防止するのに有用であると考え
られる。

【００７２】 ＭＰｓは炎症反応及び細胞***の過程に関係しているので、当該化合物は、炎
症性腸疾患、クローン疾患、潰瘍性大腸炎、膵炎、憩室炎、喘息または関連肺疾
患、慢性関節リウマチ、痛風及びレイター症候群を包含する炎症がへの炎症防止
剤としても有用である。 自己免疫は疾患の原因であり、免疫反応はしばしばＭ
Ｐ及び細胞***活性の誘因となる。かかる自己免疫疾患の治療におけるＭＰｓの
調節は有用な治療方針である。ＭＰ阻害物質は肺紅斑症、強直性脊椎炎、及び自
己免疫角膜炎を包含する疾患の治療に使用できる。時おり自己免疫治療の副作用
が、結果として、ＭＰｓに媒介されるその他の状態の悪化をまねき、ここで、Ｍ
Ｐ阻害物質治療は、例えば、自己免疫治療誘発繊維症に有効である。 加えて、肺疾患、気管支炎、肺気腫、嚢包性繊維症、急性呼吸障害症候群（と
りわけ急性反応）を包含するその他の繊維症疾病にこの種の治療が使用される。 Ｍｐｓが外因性薬剤による望ましくない組織の分解に包含される場合、これら
はＭＰ阻害物質で治療できる。例えば、ガラガラヘビにかまれた時の解毒剤とし
て、アレルギー性炎症、敗血症及び外傷の治療に水疱予防剤として有効である。
加えて、それらは駆虫薬（例えば、マラリア）及び抗感染薬として有用である。
例えば、ヘルペス、「かぜ」（例えば、ライノウィルス感染）、髄膜炎、肝炎、
ＨＩＶ感染及びエイズを包含するウィルス感染を治療または予防するのに有用だ
と考えられる。

【００７３】 ＭＰ阻害物質はアルツハイマー症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＳＬ）、筋ジスト
ロフィー、糖尿病の結果としての、または糖尿病から生じる合併症、とりわけ組
織生存能力の欠失を包含する失病、凝固、対宿主性移植片病、白血病、カヘキシ
ー、神経性無食欲病、蛋白尿、及びおそらく毛髪成長の制御の治療に有用である
と考えられている。 ある失病、状態または疾患においてＭＰ阻害は好ましい治療方法であると考え
られる。かかる失病、状態または疾患としては、関節炎（骨関節炎及び慢性関節
リウマチ関節炎を包含する）、癌（とりわけ腫瘍成長及び転移の予防または抑止
）、眼疾患（とりわけ角膜潰瘍、角膜回復の欠失、斑紋変性及び翼状片）、及び
歯肉疾患（とりわけ歯周病、および歯肉炎）が挙げられる。 関節炎（骨関節炎及び慢性関節リウマチを包含する）の治療に好ましい化合物
は、マトリックスメタロプロテアーゼ及び分解メタロプロテアーゼから選択され
るものであるが、これらに限定されない。

【００７４】 癌（とりわけ腫瘍成長及び転移の予防または抑止）の治療に好ましい化合物は
、好ましくはゲラチナーゼまたはＩＶ型コラゲナーゼを阻害するそれらの化合物
であるが、これに限定されない。 眼疾患（とりわけ角膜潰瘍、角膜回復の欠失、斑紋変性及び翼状片）の治療に
好ましい化合物は広くメタロプロテアーゼを阻害するそれらの化合物であるが、
これに限定されない。好ましくはこれらの化合物は局所的に、より好ましくはド
ロップまたはジェルとして投与する。 歯肉疾患（とりわけ歯周病、および歯肉炎）の治療に好ましい化合物は好まし
くコラゲナーゼを阻害するそれらの化合物であるが、これに限定されない。

【００７５】 Ｖ．組成物 本発明の組成物は： （ａ）安全な及び有効な量の本発明の化合物；及び （ｂ）製薬上許容可能なキャリアを含む。 上記の様に、多くの疾病が過剰な及び好ましくないメタロプロテアーゼ活性に
媒介されることが既知である。これらは腫瘍転移、骨関節炎、慢性関節リウマチ
、皮膚炎症、潰瘍、特に角膜、感染に対する反応、歯周炎及びその他が包含され
る。この様に、本発明の化合物はこの好ましくない活性を包含する状態に関する
治療に有用である。

【００７６】 本発明の化合物は、これらの状態の治療または予防に使用される医薬品組成物
に配合されることができる。米国ペンシルバニア州、イーストン、「レミントン
ズ・ファーマシューティカルサイエンス（Remington’s Pharmaceutical Scienc
es）」メルク出版社（Mack Publishing Company）、の最新版に開示されている
もののような標準的な医薬調製技術が用いられる。式（Ｉ）化合物の「安全な及
び有効な量」は、過度の不利な副作用（毒性、刺激、またはアレルギー反応など
）のなくして、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト被験者において活
性部位でメタロプロテアーゼを阻害するのに効果的な、本発明の方法に使用した
時、妥当な損益比である量である。具体的な「安全な及び有効な量」は、治療す
る特別な条件、治療する患者の身体的条件、治療期間、併用療法の性質（あると
したら）、使用する特定の剤形、使用するキャリア、それらにおける式（Ｉ）化
合物の溶解度、及び組成物の望ましい投与養生法によって明かに変化する。

【００７７】 主題化合物に加えて、主題発明の組成物は薬学的に許容可能なキャリアを含有
する。本明細書で使用する時、用語「薬学的に許容可能なキャリア」は、動物、
好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトに投与するのに好適な、１つ以上の適合
する固体または流体の充てん希釈剤またはカプセル化物質を意味する。本明細書
で使用する時、用語「適合性のある」は、本組成物の医薬品添加剤が、通常の使
用状態においてこの化合物の医薬的有効性を実質的に減少するような相互作用が
ない状態で、本主題化合物と互いに混ざり合うことができることを意味する。薬
学的に許容可能なキャリアはもちろん動物、好ましくは哺乳類、より好ましくは
治療するヒトへの投与に好適であるように、十分に純度が高く、そして十分に低
毒性でなければならない。 薬学的に許容可能なキャリアまたはそれらの成分として供給できる物質のいく
つかの例としては、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖；とうもろ
こしデンプン及びポテトデンプンなどのデンプン；セルロース及びカルボキシメ
チルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びメチルセルロースなどの誘
導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸及びステアリ
ン酸マグネシウムなどの固体潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツオイル、綿実
油、ごま油、オリーブ油、コーン油及びカカオ油などの植物油；プロピレングリ
コール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコー
ルなどのポリオール；アルギン酸；トゥィーン（Tweens）（登録商標）などの乳
化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；芳香剤；錠化剤；安定化
剤；酸化防止剤；防腐剤；発熱物質を含まない水；等張食塩水；及びリン酸緩衝
液である。

【００７８】 主題化合物と共に使用される薬学的に許容可能なキャリアの選択は、基本的に
は該化合物が投与される方法によって決定される。 もし主題化合物を注射するなら、好ましい薬学的に許容可能なキャリアは血液
適合性懸濁剤を伴う、滅菌、生理学的塩水で、そのｐＨは約７．４に調整する。 特に、全身投与のための薬学的に許容可能なキャリアとしては、糖類、デンプ
ン類、セルロース及びその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、
植物油、合成油、ポリオール類、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張食塩
水、及び発熱物質を含まない水が挙げられる。非経口投与に好ましいキャリアと
しては、プロピレングリコール、エチルオレエート、ピロリドン、エタノール、
及びゴマ油が挙げられる。非経口投与用組成物において、薬学的に許容可能なキ
ャリアは、好ましくは全組成物の質量の少なくとも約９０％を占める。

【００７９】 本発明の組成物は、好ましくは、単位剤形で提供される。本明細書で使用する
時、「単位剤形」は、優れた医療の実行における１回の投薬で、動物、好ましく
は哺乳類、より好ましくはヒト被験者への投薬に好適な量の式（Ｉ）の化合物を
含有する本発明の組成物である。これらの組成物は好ましくは約５ｍｇ（ミリグ
ラム）〜約１０００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ま
しくは約１０〜約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する。 本発明の組成物は、（例えば）経口投与、直腸投与、局所適用、経鼻投与、眼
球投与または非経口投与に好適な多様な形態のいずれであってもよい。所望され
る投与の個々の経路によって、当該業界で周知の薬学的に許容可能なキャリアを
使用することができる。これらキャリアとしては、固体または流体の充てん剤、
希釈剤、ヒドロトロープ、界面活性剤、及びカプセル化物質が挙げられる。式（
Ｉ）の化合物の阻害活性を実質的に妨げない、任意の、薬学的活性物質を包含し
てもよい。式（Ｉ）の化合物と共に使用されるキャリアの量は、式（Ｉ）の化合
物の単位投与量当りの投与に、物質の実質量を提供するのに十分な量である。本
発明の方法において有用な剤形を製造する技術及び組成物は、次の参考書に記載
されており、全てを参考として本明細書に組み入れる：「現代薬学（Modern Pha
rmaceutics）」、第９及び１０節、バンカー（Banker）及びローズ（Rhodes）著
、（１９７９）；リーベルマン（Lieberman）ら、「薬学的剤形：錠剤（Pharmac
eutical Dosage Forms：Tablets）」（１９８１）；及び、アンセル（Ansel）、
「薬学的剤形概論（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）」、第２
版、（１９７６）。

【００８０】 錠剤、カプセル、顆粒剤及び嵩高の散剤等の固体形態などの、種々の経口剤形
を用いることができる。これらの経口形態は、安全な及び有効な量、通常少なく
とも約５％、そして好ましくは約２５％〜約５０％の式（Ｉ）の化合物を含む。
錠剤は、好適な結合剤類、滑沢剤類、希釈剤類、崩壊剤類、着色剤類、芳香剤類
、流動誘発剤類、及び融解剤類を含有し、圧縮、錠剤微粉化、腸溶コーティング
、糖コーティング、フィルムコーティング、または繰り返し（multiple）圧縮す
ることが可能である。液体経口剤形としては、好適な溶剤類、保存剤類、乳化剤
類、懸濁剤類、希釈剤類、甘味料類、溶融剤類、着色剤類及び芳香剤類を含有す
る水溶液、エマルション類、懸濁液類、非気泡性顆粒から再構築される溶液類及
び／または懸濁液類、及び気泡性顆粒から再構築される気泡性製剤類が挙げられ
る。

【００８１】 経口投与用の単位剤形の調製に好適な、薬学的に許容可能なキャリアは、当該
業界で周知である。錠剤は、典型的には、不活性希釈剤として、炭酸カルシウム
、炭酸ナトリウム、マンニトール、乳糖及びセルロース等の従来の薬学的に適合
する補助剤；デンプン、ゼラチン及びショ糖等の結合剤；デンプン、アルギン酸
及びクロスカルメロース等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
及びタルク等の滑沢剤を含む。粉体混合物の流動特性を改良するために、二酸化
ケイ素等の直打用滑沢剤を用いることができる。外観のために、ＦＤ＆Ｃ染料等
の着色剤を添加することができる。チュワブル錠として、アスパルテーム、サッ
カリン、メントール、ペパーミント、及びフルーツフレバー等の、甘味料及び芳
香剤が有用な補助剤である。カプセルは典型的には上記で開示された１つ以上の
固体希釈剤を含む。キャリア成分の選択は、味、コスト、及び保存安定性のよう
な二次的な考慮に依存し、これらは主題発明の目的に決定的ではなく、当該業者
は容易に選択することができる。

【００８２】 経口組成物としては流体溶液類、エマルション類、懸濁液類、及びその他が挙
げられる。このような組成物の製造に好適な薬学的に許容可能なキャリアは、当
該業界において周知である。シロップ剤類、エリキシル剤類、エマルション類及
び懸濁剤類のキャリアの代表的成分としては、エタノール、グリセロール、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及
び水が挙げられる。懸濁液に用いる代表的な懸濁剤としては、メチルセルロース
、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アビセル“ＲＣ−５９１、トラガカ
ント及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ、代表的な湿潤剤としては、レシチン
及びポリソリベート８０が挙げられ、代表的な防腐剤としては、メチルパラベン
及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口液状組成物は、上記に開示した甘味
料類、芳香剤類及び着色剤類等の１つ以上の成分も含んでいてもよい。このよう
な組成物はまた、代表的には、主題化合物が所望の局所適用の付近の消化管内で
、または所望の作用を及ぼす種々の時間に放出されるようなｐＨまたは時間依存
性コーティング材による従来の方法でコーティングされていてもよい。このよう
な剤形としては、代表的には、１つ以上の、セルロースアセテートフタレート、
ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート、エチルセルロース、ユードラギット（Eudragit）コーティング材、ワック
ス類及びセラックが挙げられるが、これらに限定されない。

【００８３】 主題発明の組成物は任意に他の薬剤活性物質を包含してもよい。 主題化合物を全身送達するのに有用なその他の組成物としては、舌下、バッカ
ル、及び鼻腔用の剤形が挙げられる。このような組成物は、代表的には、ショ糖
、ソルビトール及びマンニトール等の可溶性充てん剤物質；及びアカシア、微結
晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセル
ロース等の結合剤を、１種以上含む。上記に開示した直打用滑沢剤、滑沢剤、甘
味料、着色剤、酸化防止剤及び芳香剤も包含されていてもよい。 本発明の組成物は、例えば被験者の表皮または上皮組織への組成物の直接的な
塗布または拡散によって、または「貼付剤」によって経皮的に、患者に局所的に
投与することもできる。かかる組成物としては、例えばローション、クリーム、
溶液、ジェル及び固体が挙げられる。これらの局所的な組成物は、好ましくは安
全な及び有効な量、通常少なくとも約０．１％、そして好ましくは約１％〜約５
％の式（Ｉ）の化合物を含む。局所的な投与に好適なキャリアは好ましくは連続
的なフィルムのように皮膚の部位に残存し、そして発汗や水中への浸漬で剥がれ
ない。一般的に、キャリアは特性において有機性であり及び式（Ｉ）の化合物を
分散または溶解することができる。キャリアは薬学的に許容可能な皮膚軟化剤類
、乳化剤類、増粘剤類、溶媒及びその他を包含してもよい。

【００８４】 ＶＩ．投与方法： 本発明は安全な及び有効な量の式（Ｉ）の化合物の被験者への投与により、ヒ
トまたは他の動物の被験者における過剰なまたは望ましくないメタロプロテアー
ゼに関連した疾患の治療または予防法を提供する。本明細書で使用する時、「過
剰な、または望ましくないメタロプロテアーゼに関連した疾患」はタンパク質マ
トリックスの分解に特徴付けられるいずれかの疾患である。本発明の方法は上記
疾患の治療または予防に有用である。 本発明の組成物は局所的または全身的に投与することができる。全身適用は身
体の組織への式（Ｉ）の化合物のいずれかの導入法、例えば、関節内（とりわけ
慢性関節リウマチの治療において）、包膜内、硬膜外、筋内、経皮、静脈内、腹
膜内、皮下、舌下、直腸、及び経口投与を包含する。本発明の式（Ｉ）の化合物
は好ましくは経口的に投与される。

【００８５】 投与する阻害物質の特定の投与量、並びに治療期間、及び治療が局所的である
かまたは全身的であるかということは、相互に依存する。投与及び治療養生法は
使用する特定の式（Ｉ）の化合物、治療の方針、阻害するメタロプロテアーゼの
部位において最小阻害濃度に達する式（Ｉ）の化合物の性能、被験者の個人的性
状（体重など）、治療養生法の遵守、及び治療のいずれかの副作用の存在及び重
篤さなどの因子に依存する。 典型的には、成人（体重およそ７０キログラム）には、式（Ｉ）の化合物を、
１日当たり約５ｍｇ〜約３０００ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇ〜約１０００ｍ
ｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、全身投与する。これらの投与量
範囲は単なる例であり、一日の投与量は上に列挙した要因によって調節可能であ
ることが理解される。

【００８６】 慢性関節リウマチの治療用の好ましい投与法は、経口または関節内の注射によ
る非経口である。当業界で既知でありそして実行されている様に非経口投与のた
めの全ての処方は無菌でなければならない。哺乳類、とりわけヒト（およそ体重
７０キログラムと仮定する）には約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの個々の投与が好
ましい。 全身投与の好ましい方法は経口である。約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好まし
くは約１０ｍｇ〜約３００ｍｇの個々の投与が好ましい。

【００８７】 局所的な投与を全身的に式（Ｉ）の化合物を送達するのに、または被験者を局
部的に治療するのに使用できる。局所的に投与する式（Ｉ）の化合物の量は皮膚
の感応性、治療する組織の種類及び位置、投与する組成物及びキャリア（あるな
らば）、投与する特定の式（Ｉ）化合物、並びに治療する特定の疾患及び全身的
な（局部的と区別するように）効果が望まれる範囲に依存する。 本発明の阻害物質は標的配位子を使用することによって、メタロプロテアーゼ
が蓄積される特定の局部を目標とすることができる。例えば、腫瘍に含有される
メタロプロテアーゼに阻害物質を集中させるために、阻害物質は一般的な免疫毒
素の調製において一般的に理解されているような腫瘍マーカーと、免疫反応性で
ある抗体、またはそれらのフラグメントとに結合される。標的配位子は腫瘍に存
在する受容体に好適な配位子であることもできる。特に目的組織のマーカーと反
応するいずれの標的配位子も使用できる。本発明の化合物の標的配位子との結合
法は周知であり、そしてキャリアとの結合に関する次に記載される方法と同様で
ある。抱合体は上記のように処方及び投与される。

【００８８】 局部的な状態では局所的な投与が好ましい。例えば、角膜潰瘍の治療のために
、影響を受けた眼への直接的な適用には、目薬またはエアゾールなどの処方を使
用してもよい。角膜の治療用に、本発明の組成物をジェル、滴剤または軟膏とし
て処方することができ、或いはコラーゲンまたは親水性ポリマー保護物に混合す
ることができる。本物質はコンタクトレンズ、貯蔵器官、または副結膜処方とし
て挿入することができる。皮膚の炎症の治療において、当該化合物はジェル、ペ
ースト、膏薬または軟膏として局部的及び局所的に適用する。口腔の疾病の治療
において、当該化合物はジェル、ペースト、うがい薬、または移植組織として局
部的に適用してもよい。治療の方法はこのように状態の特性を考慮し、そしてい
ずれかの選択した経路に好適な処方を当該業界で利用できる。 前述のすべてにおいて、当然、本発明の化合物は単体または混合物として投与
することができ、その組成物は更に適応症にふさわしいその他の薬剤または溶媒
を含み得る。

【００８９】 本発明のいくつかの化合物は細菌性メタロプロテアーゼを阻害する。ある細菌
性メタロプロテアーゼは阻害物質の立体化学にあまり依存しないかもしれないが
、ところが、哺乳類プロテアーゼを不活性化するそれらの性能においてジアステ
レオマー間で実質的な差が見られる。このように、哺乳類及び細菌性酵素を区別
するのに、活性のこのパターンが使用できる。

【００９０】 ＶＩＩ．実施例−化合物調製 以下の略語を本明細書で使用する：

【００９１】

【表１】

【００９２】 化合物例を例示するのに使用したＲ基は式（Ｉ）の多様な部分を記載するため
に使用したそれぞれのＲ基と相関関係はない。すなわち、例えば、発明の概要段
落及び詳細な記述の項の段落ＩＩにおいて式（Ｉ）を記載するのに使用されたＲ ¹ 及びＲ²は段落ＶＩＩにおけるＲ¹及びＲ²と同じ部分には相当しない。

【００９３】 実施例１〜２５ 以下の部分構造及び表は、実施例１〜２５で記載される手順に従って作製され
る化合物の構造を示す。このような化合物では、式（Ｉ）を参照して、Ａはシク
ロヘキサンであり、Ｒ¹は−ＯＨであり、ｎ＝０である。

【００９４】

【化１９】

【００９５】

【表２】

【００９６】

【表３】

【００９７】

【表４】

【００９８】 （実施例） 実施例１ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ｝−（４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）−酢酸
の調製 ａ．（Ｒ）−（４−ヒドロキシシクロヘックス−１−イル）−アミノ酢酸：１
０ｍＬの５０％ＮａＯＨ及び２５ｇのラネーニッケルの存在下、１８０ｍＬの水
に出発物質、Ｄ−４−ヒドロキシフェニルグリシン（１０ｇ、５９．８ミリモル
）を入れる。８０℃にて３日間、約１００ｐｓｉの水素で混合物を加圧し、セラ
イトを通してろ過し、最初の容量の約半分まで濃縮する。 ｂ．メチル（Ｒ）−Ｎ｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−
イル］−スルホニル｝−アミノ−（４−ヒドロキシ−シクロヘックス−１−イル
）−アセテート：粗アミノ酸１ａ溶液を１００ｍＬのジオキサン及び１０ｍＬの
トリエチルアミンで希釈し、［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４
−イル］−スルホニルクロリド（１８．６ｇ、６５．８ミリモル）で処理する。
得られた溶液を１２時間撹拌し、次いで最初の容積の約半分に濃縮し、濃ＨＣｌ
にて酸性化する。得られた白色の沈殿物を水で洗浄し、フィルタ上で乾燥する。
次いでこの物質を１５０ｍＬのメタノールに入れ、１２ｍＬの塩化チオニルで処
理し、１６時間撹拌し、濃縮して乾燥する。粗物質をＥｔＯＡｃを用いたクロマ
トグラフィーよって精製し、白色の固形物として所望の物質を得る。

【００９９】 ｃ．メチル（Ｒ）−Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４
−イル］−スルホニル｝−Ｎ−メチルアミノ−（４−ヒドロキシ−シクロヘック
ス−１−イル）−アセテート：スルホンアミド１ｂ（１．１５ｇ）のジメチルホ
ルムアミド（８ｍＬ）溶液に無水炭酸カリウム（０．９０ｇ）を加え、次いでヨ
ウ化メチル（１．０ｍＬ）を加えて、反応混合物を室温で一晩撹拌する。減圧下
で溶媒を除去し、そして残渣を塩化メチレンで希釈し、そして水、食塩水で次々
に洗浄し、次いで乾燥する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒の蒸発後得られる粗生成物を、
ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製し、無色の固体としての所望の生成物を与える。 ｄ．エステル１ｂ（２４５ｍｇ、０．５６ミリモル）を１ｍＬの水とともに１
０ｍＬのメタノールに入れ、３００ｍｇのＫＯＨで処理する。得られた混合物を
１６時間撹拌し、濃縮して乾燥する。残留物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌの間で
分画する。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過して蒸発さ
せる。固体の残留物をＥｔＯＡｃ：ヘキサンから再結晶して、白色の固形物とし
て表題の酸を得る。

【０１００】 実施例２ （Ｒ）−Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−
スルホニル｝−Ｎ−メチルアミノ−（１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウン
デック−９−イル）−酢酸の調製 ａ．メチル（Ｒ）−Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４
−イル］−スルホニル｝−Ｎ−メチルアミノ−（４−オキソシクロヘックス−１
−イル）−アセテート：出発物質、アルコール１ｃ（４．１ｇ、９．７３ミリモ
ル）を２００ｍＬのアセトンに入れ、ジョーンズ試薬（２．８ｍＬ、８Ｍ、２５
ミリモル）を滴下処理する。得られた溶液を３時間撹拌し、次いで１０ｍＬのイ
ソプロピルアルコールで反応を止める。得られたスラリーをＥｔＯＡｃを用いシ
リカ栓を介してろ過し、白色の固形物として所望の化合物を得る。 ｂ．メチル（Ｒ）−Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４
−イル］−スルホニル｝−Ｎ−メチルアミノ−（１，５−ジオキサ−スピロ［５
．５］ウンデック−９−イル）−アセテート：出発物質であるケトン２ａ（３２
８ｍｇ、０．７７ミリモル）を２５ｍＬのベンゼンに入れ、触媒のパラ−トルエ
ンスルホン酸及び活性化した４Åのモレキュラーシーブの存在下、１，３−プロ
パンジオール（０．１３ｍＬ、１．６ミリモル）で処理する。混合物を１６時間
還流し、セライトを通してろ過し、蒸発させる。ヘキサン：ＥＴＯＡｃ（１：１
）を用いたフラッシュシリカにて残留物を精製し、無色の油状物を得る。 ｃ．化合物１ｄについて記載されたようにエステル２ｂを加水分解して表題の
酸を得る。

【０１０１】 実施例３ （Ｒ）−Ｎ−｛［４’−ブロモ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−ス
ルホニル｝−Ｎ−メチルアミノ−（１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデ
ック−９−イル）−酢酸の調製 ａ．メチル（Ｒ）−Ｎ−｛［４’−ブロモ−（１，１’−ビフェニル）−４−
イル］−スルホニル｝−アミノ−（４−ヒドロキシ−シクロヘックス−１−イル
）−アセテート：化合物１ｂについて記載されるように、出発物質、グリシン１
ａを［４’−ブロモ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニルクロ
リドと結合させ、次いで化合物１ｃについて記載されるようにメチル化する。 ｂ．化合物２ａ〜ｃの反応の手順によって記載されるように出発物質であるア
ルコール３ａを表題の酸にする。

【０１０２】 実施例４ （１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デック−８−イル）−Ｎ−｛［４’−
メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル｝−Ｎ−メチル
アミノ−酢酸の調製 ａ．Ｎ−ベンジロキシカルボニルアミノ−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．
５］デック−８−イリデン）−酢酸メチルエステル０℃に冷却した１，４−ジオ
キサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（１．５６ｇ）及びベンジロキシカル
ボニルアミノ−（ジメトキシ−ホスホリル）−酢酸メチルエステル（３．３１ｇ
）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ジアザビシクロウンデカン（１．８２
ｇ）を滴下する。得られた混合物を室温で５日間攪拌する。溶媒を減圧下で除去
し、そして混合物をＥｔＯＡｃに溶解する。有機抽出物を水、続いて食塩水で洗
浄し、その後乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）する。溶媒の蒸発後得られる粗生成物を３／２
へキサン／ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、
白色固体として所望の生成物を提供する。

【０１０３】 ｂ．アミノ−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デック−８−イル）−酢
酸メチルエステル出発物質の保護されたアミン４ａ（１．８１ｇ）をメタノール
（２０ｍＬ）に溶解し、炭素（２００ｍｇ）に担持した１０％のパラジウムを加
える。フラスコに水素を流し及び反応混合物を室温で１２時間攪拌する。反応混
合物をセライト栓で濾過し、及び溶媒を減圧下で蒸発させ、精製しないで次の反
応に使用する所望の生成物を与える。 ｃ．メチル（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デック−８−イル）−Ｎ−
｛［４’−メトキシ−（１、１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル｝−
アミノ−アセテート：出発物質のアミン４ｂ（５７２ｍｇ）のジクロロメタン（
１０ｍＬ））溶液にトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、次いで４’−メト
キシ−ビフェニル−４−スルホニルクロリド（８５０ｍｇ）を加える。反応混合
物を室温で一晩攪拌し、１Ｎ塩酸、水、５％重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水
で順番に洗浄し、その後乾燥する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒の蒸発後得られる粗生成
物を３／２へキサン／ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー
で精製し、無色の固体として所望の生成物を提供する。 ｄ．メチル（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デック−８−イル）−Ｎ−
｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル｝−
Ｎ−メチルアミノ−アセテート：化合物２ｃについて記載されているように、出
発物質スルホンアミド４ｃをメチル化する。 ｅ．エステル４ｃ（３９０ｍｇ、０．８０ミリモル）のテトラヒドロフラン（
１０ｍＬ）の溶液に５０％の水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ）を加え、反応混合
物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し及
び１ＮのＨＣｌ、水、食塩水で次々に洗浄し、その後乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）する。
溶媒の蒸発後、得られた粗生成物をメタノール／水から再結晶し、白色の固形物
として表題の酸を得る。

【０１０４】 実施例５ （１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デック−８−イル）−Ｎ−｛［４’−
メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル｝−Ｎ−（ピリ
ジン−４−イル−メチル）−アミノ−酢酸の調製 ａ．メチル（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デック−８−イル）−Ｎ−
｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル｝−
Ｎ−（ピリジン−４−イル−メチル）−アミノ−アセテート：化合物２ｃについ
て記載されているように、出発物質のスルホンアミド４ｃをピリジン−４−イル
−メチルブロミドと結合させる。 ｂ．出発物質、エステル５ａ（３８２ｍｇ、０．６８ミリモル）を１０ｍＬの
メタノール：水（１０：１）に入れ、６００ｍｇのＫＯＨで処理し、３日間撹拌
し、蒸発させて乾燥する。残留物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌの間で分画する。
２つの層の界面にて固形物が形成し、ブフナー漏斗を介してＥｔＯＡｃ部分をろ
過し、白色の固形物として表題の酸を得る。

【０１０５】 実施例６ （１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デック−８−イル）−Ｎ−｛［４’−
メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル｝−Ｎ−（２−
メトキシエチル）−アミノ−酢酸の調製 化合物２ｃについて記載されているように、出発物質のスルホンアミド４ｃを
２−メトキシエチルブロミドと結合させ、次いで化合物４ｅについて記載されて
いるように加水分解し、白色の固形物として表題の酸を得る。

【０１０６】 実施例７ （１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デック−８−イル）−Ｎ−｛［４’−
メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル｝−Ｎ−（Ｎ−
モルフォリノエチル）−アミノ−酢酸の調製 化合物２ｃについて記載されているように、出発物質のスルホンアミド４ｃを
Ｎ−モルフォリノエチルブロミドと結合させ、次いで化合物５ｂについて記載さ
れているように加水分解して表題の酸を得る。白色の固形物として。

【０１０７】 実施例８ ２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デック−８−イル）−２Ｎ−｛［
４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル｝−メチ
ルアミノ−プロピオン酸の調製 ａ．メチル２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デック−８−イル）−
２Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル｝−アミノプロピオン酸：スルホンアミド４ｃ（４．８ｇ、１０．１ミリモル
）を２５ｍＬのＴＨＦに入れ、−７８℃に冷却し、カニューレを介してリチウム
ジイソプロピルアミド（２０ｍＬ、ＴＨＦ中で１．２６Ｍ、２５．２ミリモル）
により滴下処理する。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで−１０
℃まで１０分間加温し、再び−７８℃に冷却する。ヨウ化メチル（５．０ｍＬ、
７７．３ミリモル）を加え、得られた溶液を１時間撹拌し、次いで１５分間−１
０℃に加温し、飽和ＮＨ₄Ｃｌによって反応を止める。次いでこの混合物を水と
ＥｔＯＡｃの間で分画する。集めた有機層を食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄
上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗物質をヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いたクロ
マトグラフィーよって精製し、所望の物質を得る。

【０１０８】 ｂ．メチル２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デック−８−イル）−
２Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル｝−メチルアミノ−プロピオネート：スルホンアミド８ａ（１．３８ｇ）のジ
メチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に無水炭酸カリウム（１．０ｇ）を加え、次
いでヨウ化メチル（１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を１６時間６０℃に加熱す
る。減圧下で溶媒を除き、残留物を塩化メチレンで希釈し、水、食塩水で次々に
洗浄し、次いで乾燥する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒の蒸発後得られる粗生成物をＲＰ
−ＨＰＬＣを使用して精製し無色の固体として所望の生成物を与える。 ｃ．出発物質のエステル８ｂ（９０４ｍｇ、１．８ミリモル）をヨウ化リチウ
ム（２．０ｇ、１５ミリモル）の存在下１０ｍＬのピリジンに入れ、６時間還流
する。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌで３回、食塩水で１
回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、粗固形物を得、それを
ヘキサン：ＥｔＯＡｃから再結晶する。

【０１０９】 実施例９ ［スピロ−（１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロヘックス−４’
−イル］−Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−
スルホニル｝−Ｎ−メチルアミノ−酢酸の調製 化合物２ｂについて記載されるように、出発物質、ケトン２ａを１，２−ヒド
ロキシベンゼンと縮合し、次いで化合物１ｄについて記載されるように加水分解
する。

【０１１０】 実施例１０ （７−メチルチオ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デック−７−イル）−
Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
｝−Ｎ−メチルアミノ−酢酸の調製 ａ．エチルＮ−ホルミル−α−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デック−
７−イル）−イデングリシネート：水素化（hydide）ナトリウム（４．０７ｇ、
６０％、１０１ミリモル）のＴＨＦ（１００）懸濁液を０℃に冷却する。ＴＨＦ
（１０ｍＬ）中のエチルイソシアノアセテート（１０．０ｇ、８８．４ミリモル
）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−
オン（１３．８ｇ、８８．４ミリモル）を２つの添加漏斗にそれぞれ充填する。
３０分かけて溶液を反応混合物に滴下する。得られた混合物を室温に温め、一晩
撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を加えることによって反応混合物の反応を
止める。層を分離し、水性層をＥｔＯＡ（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄する。集めた
有機抽出物を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、次いで減
圧下、油状物に濃縮する。混合物が濁るまで酢酸エチル（４０ｍＬ）、次いでヘ
キサンを混合物に加える。得られた溶液を０℃まで冷却し、所望の生成物を溶液
から結晶化する。

【０１１１】 ｂ．エチルＮ−ホルミル−アミノ−（７−メチルチオ−１，４−ジオキサスピ
ロ［４．５］デック−８−イル）−アセテート：メタノール（２５ｍＬ）中のグ
リシネート１０ａ（１．２５ｇ、４．７４ミリモル）を室温にて撹拌し、次いで
ナトリウムチオメトキシド（０．６６ｇ、９．５ミリモル、２当量）を加える。
得られた混合物を室温にて一晩撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えるこ
とによって反応を止める。得られた混合物を塩化メチレン（３回、１００ｍｌ）
で抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、次いで減圧下、油状物に濃縮
する。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出として７／３のＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）で精製し、無色の透明な固体として所望の生成物を得る。 ｃ．アミノ−（７−メチルチオ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デック−
７−イル）−酢酸：ギ酸エステル１０ｂ（０．７５ｇ、２．４４ミリモル）を４
ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）中で撹拌し、一晩、加熱して還流する。反応混合物を室
温まで冷却し、次いで減圧下、溶媒を除いて、白色の固形物として所望の生成物
を残す。 ｄ．ＴＨＦ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の中のアミノ酸、塩酸塩１０ｃ（４８
５ｍｇ、１．６１ミリモル）を室温にて撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム（４０
６ｍｇ、４．８３ミリモル）の５ｍＬ水溶液、次いでｐ−メトキシビフェニルス
ルホニルクロリド（６８３ｍｇ、２．４１ミリモル、１．５当量）を加える。得
られた混合物を室温にて一晩撹拌する。ＥｔＯＡｃと水で混合物を希釈し、１Ｎ
のＨＣｌで酸性化し、水性層を追加のＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を食塩
水ですすぎ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、次いで減圧下、固形残留物に濃縮する。残
留物を分取ＨＰＬＣで精製し、無色の固形物として生成物を得る。

【０１１２】 実施例１１ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ｝−［４−（Ｎ−ベンジルアミノ）−シクロヘキサン−１
−イル］−酢酸の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−Ｎ−メチルアミノ−［４−オキソ−シクロヘックス−１−イル
］−アセテート：スピロケタール４ｄ（１０ｇ、２１．０ミリモル）を１５０ｍ
ＬのＴＨＦに入れ、１５０ｍＬの１ＮのＨＣｌで処理する。得られた混合物を室
温にて１８時間撹拌し、次いで５００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈する。水性相を抽
出し戻し、集めた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、蒸
発させて固形物を得て、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）によるフラッシュシリ
カで精製して白色の固形物を得る。 ｂ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−Ｎ−メチルアミノ−［４−（Ｎ−ベンジルアミノ）−シクロヘ
ックス−１−イル］−アセテート：ケトン１１ａ（３．０Ｇ、６．９ミリモル）
を、ＨＯＡｃ／ＮａＯＡｃで緩衝した１５ｍＬのメタノールに入れ、ベンジルア
ミン（０．７ｍＬ、６．４ミリモル）及びＮａＣＮＢＨ₃（４３６ｍｇ、６．９
６ミリモル）で処理する。得られた溶液を１６時間撹拌し、次いで５％のＮａ₂
ＣＯ₃とＥｔＯＡｃの間で分画する。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾
燥させ、ろ過して蒸発させる。残留物をＥｔＯＡｃによりフラッシュシリカで精
製してジアステレオマーの２：１混合物として所望の化合物を得る。 ｃ．出発物質のエステル１１ｂ（３００ｍｇ、０．５６ミリモル）をメタノー
ル：水（１０：１）１０ｍＬに入れ、ＫＯＨ（６００ｍｇ、１０．４ミリモル）
で処理し、２日間撹拌し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌの間で分画する
。界面に白色の固形物が形成され、それを減圧下ろ過して、白色の固形物として
表題の酸を得る。

【０１１３】 実施例１２ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ｝−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−アセチルアミノ（acetya
mino））−シクロヘキサン−１−イル］−酢酸の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−Ｎ−メチルアミノ−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−アセチルアミ
ノ）−シクロヘックス−１−イル］−アセテート：出発物質のベンジルアミン１
１ｂ（３３０ｍｇ、０．６２ミリモル）を２ｍＬのＮＥｔ₃の存在下、１０ｍＬ
のＣＨ₂Ｃｌ₂に入れ、塩化アセチル（０．０５５ｍＬ、０．８５ミリモル）で処
理し、得られた溶液を３時間撹拌し、１ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃの間で分画する
。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥しろ過し、蒸発させて固形物を
得、それをヘキサン：ＥｔＯＡｃでフラッシュシリカにより精製して白色の固形
物を得る。 ｂ．化合物４ｅについて記載されているようエステル１２ａを加水分解する。

【０１１４】 実施例１３ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
−Ｎ−メチルアミノ｝−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）
−シクロヘックス−１−イル］−酢酸の調製 化合物１２ａ〜ｂについて記載されているように、出発物質のベンジルアミン
１１ｂを塩化メタンスルホニルと結合させ、次いで加水分解する。

【０１１５】 実施例１４ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ｝−（４−Ｎ−メトキシメチルアセチルアミノ−シクロヘ
キサン−１−イル）−酢酸の調製 ａ．Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニル−Ｎ−メチルアミノ｝−（４−Ｎ−アミノ−シクロヘキサン−１−イル）
−酢酸：出発物質のベンジルアミン１１ｂ（３．３４ｇ、６．２ミリモル）を炭
素に担持した１０％の水酸化パラジウム２００ｍｇの存在下、５０ｍＬのメタノ
ールに入れ、４３ｐｓｉの水素の加圧下、１６時間振盪する。次いで混合物を窒
素により掃流し、セライトのパッドを通してろ過し、蒸発させて、固形物を得、
精製することなく先に進める。 ｂ．化合物１２ａ〜ｂについて記載されているように、出発物質のアミン１４
ａを塩化３−メトキシプロパニルと結合させ、加水分解する。

【０１１６】 実施例１５ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ｝−（４−Ｎ−メトキシメチルアセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ−シクロヘキサン−１−イル）−酢酸の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル−Ｎ−メチルアミノ｝−（４−Ｎ−メチルアミノ−シクロヘキサン
−１−イル）−アセテート：化合物１１ｂについて記載されているようにケトン
１１ａをメチルアミンと縮合する。 ｂ．化合物１２ａ〜ｂについて記載されているように、メチルアミン１５ａを
塩化３−メトキシプロパニルと結合させ、加水分解する。

【０１１７】 実施例１６ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ルアミノ｝−（４−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イ
ル）−酢酸の調製 化合物１２ａ〜ｂについて記載されているようにメチルアミン１５ａをアシル
化し、加水分解して表題の酸を得る。

【０１１８】 実施例１７ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ｝−（４−Ｎ−ジメチルアセチル−Ｎ−メチル−アミノシ
クロヘキサン−１−イル）−酢酸の調製 化合物１２ａ〜ｂについて記載されているようにメチルアミン１５ａをアシル
化し、加水分解して表題の酸を得る。

【０１１９】 実施例１８ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ｝−［４−（モルフォリン−４Ｎ−イル）−シクロヘキサ
ン−１−イル］−酢酸の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル−Ｎ−メチルアミノ｝−［４−（モルフォリン−４Ｎ−イル）−シ
クロヘキサン−１−イル］−アセテート：１ｍＬのＥｔ₃Ｎの存在下、遊離のア
ミン１４ａ（５３４ｍｇ、１．１７ミリモル）を５ｍＬのジメチルホルムアミド
に入れ、ブロモエチルエーテル（０．２ｍＬ、１．６ミリモル）で処理し、６０
℃に１６時間加熱する。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、５％のＮａ₂ＣＯ₃ で３回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過して蒸発させる。Ｅ
ｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１０：０〜１０：１）によるフラッシュシリカ上で残留物
を精製し、固形物を得る。 ｂ．モルホリン１５ａ（３１７ｍｇ、０．６１ミリモル）を３ｍＬのＭｅＯＨ
：ＴＨＦ（１：１）に入れ、５０％のＮａＯＨ５滴で処理し、３時間撹拌し、濃
縮して乾燥する。残留物を水に入れ、先ず水、次いで水：ＣＨ₃ＣＮ（１：１）
により逆相シリカの栓を通してろ過する。水：ＣＨ₃ＣＮ分画を蒸発させて乾燥
し、白色の固形物として表題の酸を得る。

【０１２０】 実施例１９ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ｝−［４−（２−オキソピロリジン−１Ｎ−イル）−シク
ロヘキサン−１−イル］−酢酸の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル−Ｎ−メチルアミノ｝−［４−（２−オキソピロリジン−１Ｎ−イ
ル）−シクロヘキサン−１−イル］−アセテート：２ｍＬのＥｔ₃Ｎの存在下、
遊離のアミン１４ａ（７４８ｍｇ、１．６７ミリモル）を１０ｍＬのジメチルホ
ルムアミドに入れ、塩化ブロモブタニル（０．３５ｍＬ、３．０ミリモル）で処
理し、６０℃に１６時間加熱する。次いで得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、
１ＮのＨＣｌ及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過して蒸発させる
。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１〜１：９）によるフラッシュシリカで残留物を
精製し、固形物を得る。 ｂ．化合物４ｄについて記載されているようにラクタム１９ａを加水分解し、
白色の固形物として表題の酸を得る。

【０１２１】 実施例２０ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−アミノ｝−［４−（２−オキソピロリジン−
１Ｎ−イル）−シクロヘキサン−１−イル］−酢酸の調製 化合物１９ｂについて記載されているようにスピロケタール６ａを進めて、表
題の酸を得る。

【０１２２】 実施例２１ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ｝−［４−（オキサゾリジン−２−オン−３Ｎ−イル）−
シクロヘキサン−１−イル］−酢酸の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル−Ｎ−メチルアミノ｝−［（２−ヒドロキシエチル）−アミノシク
ロヘキサン−１−イル］−アセテート：化合物１１ｂについて記載されたように
ケトン１１ａをエタノールアミンと縮合する。 ｂ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル−Ｎ−メチルアミノ｝−［４−（オキサゾリジン−２−オン−３Ｎ
−イル）−シクロヘキサン−１−イル］−アセテート：ヒドロキシアミン２１ａ
（８００ｇ、１．６ミリモル）を１．５ｍＬのＥｔ₃Ｎの存在下、１０ｍＬのト
ルエンに入れ、カルボニルジイミダゾール（３２５ｍｇ、２．０ミリモル）で処
理し、室温にて１６時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃに入れ、１ＮのＨＣｌで
洗浄し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過して蒸発させる。次いで
、ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュシリカにより混合物をクロマト分画し、異性体
の分離可能な混合物として所望の物質を得る。 ｃ．化合物４ｄについて記載されたようにエステル２１ｂを加水分解して、白
色の固形物として表題の酸を得る。

【０１２３】 実施例２２ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ｝−［４−（［１，３］−オキサジナン−２−オン−３N
−イル）−シクロヘキサン−１−イル］−酢酸の調製 化合物１１ｂについて記載されたようにケトン１１ａを３−プロパノールアミ
ンと縮合し、次いで化合物２１ｂ〜ｃについて記載されているように表題の酸に
する。

【０１２４】 実施例２３ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ｝−［４−（２−オキソモルフォリン−１Ｎ−イル）−シ
クロヘキサン−１−イル］−酢酸の調製 アミノアルコール２１ａを塩化ブロモアセチルと結合させ、化合物１９ａにつ
いて記載されているように閉環する。化合物４ｄについて記載されているように
加水分解し、次いで表題の酸を送達する。

【０１２５】 実施例２４ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ｝−［４−（３Ｎ−メチルヒダントイン−１Ｎ−イル）−
シクロヘキサン−１−イル］−酢酸の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル−Ｎ−メチルアミノ｝−［４−（Ｎ−ｂｏｃ−Ｎ−メチルアミノ−
アセチル）−アミノシクロヘキサン−１−イル］−アセテート：Ｎ−ｂｏｃ−サ
ルコシン（０．９５ｇ、５．０ミリモル）及び５０ｍｇの４−ジメチルアミノピ
リジンの存在下アミン１４ａ（１．３ｍｇ、３．０ミリモル）を５ｍＬのＣＨ₂
Ｃｌ₂：ジオキサン（１：１）に入れ、ジシクロヘキシル−カルボジイミド（１
．２４ｇ、５．０ミリモル）で処理する。得られた溶液を１６時間撹拌し、Ｅｔ
ＯＡｃで希釈し、希ＮａＨＣＯ３で洗浄し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾
燥し、ろ過して蒸発させる。ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュシリカにより粗物質
をクロマト分画し、所望の物質を得る。

【０１２６】 ｂ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル−Ｎ−メチルアミノ｝−［４−（３Ｎ−メチルヒダントイン−１Ｎ
−イル）−シクロヘキサン−１−イル］−アセテート：アミン２４ａ（１．２ｇ
、１．９ミリモル）を２０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に入れ、３ｍＬのトリフルオロアセ
テートで処理する。得られた溶液を２時間撹拌し、蒸発させて乾燥する。３ｍＬ
のＥｔ₃Ｎの存在下、残留物を２０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に入れ、カルボニルジイミ
ダゾール（８２７ｍｇ、５．１ミリモル）で処理する。得られた溶液を１６時間
室温にて撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄し、食塩水で
洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過して蒸発させる。ＥｔＯＡｃによるフラッ
シュシリカ上で残留物をクロマト分画し、所望の物質を得る。 ｃ．化合物４ｄについて記載されたようにヒダントイン２４ｂを加水分解して
、白色の固形物として表題の酸を得る。

【０１２７】 実施例２５ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ｝−［４−（γ−スルタム−１Ｎ−イル）−シクロヘキサ
ン−１−イル］−酢酸の調製 化合物１９ａについて記載されたように、出発物質のアミン１１ａを３−ブロ
モプロパンスルホニルクロリドと結合させ、次いで化合物４ｄについて記載され
るように加水分解する。

【０１２８】 実施例２６〜４４ 以下の部分構造及び表は、実施例２６〜４４で記載される手順に従って作製さ
れた化合物の構造を示す。このような化合物では、式（Ｉ）を参照して、Ａはシ
クロヘキサンであり、Ｒ¹は−ＯＨであり、ｎ＝０である。

【０１２９】

【化２０】

【０１３０】

【表５】

【０１３１】

【表６】

【０１３２】 実施例２６ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル｝−Ｎ−メチル−アミノ−（３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）−酢
酸の調製 ａ．メチルグリシネートベンゾフェノン：出発物質のグリシンメチルエステル
塩酸塩（２０．２ｇ、１６１ミリモル）を室温にてＮ₂のもと、２５０ｍＬのＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂に入れ、ベンゾフェノンイミン（２９．２ｇ、１６１ミリモル）で処理
する。得られた不均一な混合物を一晩激しく撹拌し、次いでガラス製のフリット
を介してろ過し、アンモニウム塩を除く。ろ過物を蒸発させて乾燥し、０℃で結
晶化する所望の物質を黄色の油状物として得る。さらに精製する必要はない。こ
の種の転化は非対称性に行って（テトラヘドロンレターズ（Tetrahedron Letter
s）１９９８年の３９巻の５３４７〜５３５０ページ、及びその中の引用文献）
鏡像的に純粋な形態にて鏡像体１ａのいずれかを提供できる。

【０１３３】 ｂ．メチル（３−オキシシクロヘキサン−１−イル）−グリシネートベンゾフ
ェノン：−７８℃にてＮ₂のもとで、撹拌している１５０ｍＬのＴＨＦ中ジイソ
プロピルアミン（１３．１ｇ、１３０ミリモル）溶液にｎ−ブチルリチウム（１
２．４ｍＬ、ヘキサン中で１０Ｍ）を加える。溶液を４５分間撹拌し、次いで１
００ｍＬのＴＨＦ中のメチルグリシネートベンゾフェノン２６ａ（３０．０ｇ、
１１８ミリモル）を滴下する。さらに４５分後、シクロヘキサノン（１１．３ｇ
、１８０ミリモル）を滴下し、得られた溶液をさらに３時間撹拌する。−７８℃
にてＨ₂Ｏにて反応を止め、室温に温める。溶液をさらにＨ₂Ｏで希釈し、ＣＨ₂
Ｃｌ₂（３ｘ）で抽出する。集めた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で
乾燥し、蒸発させ乾燥させて、粗生成物、粘稠なオレンジ色の油状物を得る。１
０％〜２０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィによ
る精製によってジアステレオマーの混合物として所望の純粋な生成物を提供する
。

【０１３４】 ｃ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−アミノ−（３−オキシシクロヘキサン−１−イル）−アセテー
ト：文献（テトラヘドロンレターズ（Tetrahedron Letters）１９９７年の３８
（４９）巻の８５９５〜８５９８ページ）の方法に従って、メチル（３−オキシ
シクロヘキサン−１−イル）−グリシネートベンゾフェノン２６ｂ（６．０４ｇ
、１７．３ミリモル）を室温にて５時間、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中でクエン酸（２
０ｍＬ、１５％質量／体積の水溶液）と反応させる。次いで、溶液をＥｔ₂Ｏ（
２ｘ）で抽出し、副生成物のベンゾフェノン及び残っている出発物質を除く。残
った水溶液をＨ₂Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、さらに精製することなく粗クエン酸
アンモニウムを用いる。この溶液にＮａＨＣＯ₃（およそ２０ｇ、過剰量）を一
気に加える。溶液を完全に中和し、過剰なＮａＨＣＯ₃が残った後、ジオキサン
（５０ｍＬ）で溶液を希釈し、［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−
４−イル］−スルホニルクロリド（９．７８ｇ、３４．６ミリモル）を加える。
室温にて一晩スラリーを激しく撹拌する。その後、溶液をＨ₂Ｏ（５００ｍＬ）
で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ）で抽出する。集めた有機抽出物を食塩水で洗浄し
、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させ乾燥させて、白色の泡状物として粗生成物を
得る。１０％〜２０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラ
フィによる精製によって、シス及びトランスのジアステレオマーの分離できない
混合物として所望の生成物が提供される。

【０１３５】 ｄ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−Ｎ−メチルアミノ−（３−オキシシクロヘキサン−１−イル）
−アセテート：化合物１ｃについて記載されているようにスルホンアミド２６ｃ
をメチル化し、白色の固形物として表題の化合物を得る。 ｅ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−アミノ−（３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）−アセ
テート： ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂（３：１、１０ｍＬ）中で０℃にてＮ₂のもと撹
拌されているケトン２６ｄ（５００ｍｇ、１．１４ミリモル）に、ＮａＢＨ₄（
５２６ｍｇ、４．６ミリモル）を加える。１時間後、溶液をＨ₂Ｏ（３０ｍＬ）
で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させて乾燥させ、さらに精製する必要がない白色の固形
物として粗ジアステレオマー混合物を得る。 ｆ．化合物１ｄについて記載されているようメチルエステル２６ｅを加水分解
する。

【０１３６】 実施例２７ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル｝−Ｎ−メチルアミノ−（１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデック−７
−イル）−酢酸の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−Ｎ−メチルアミノ−（１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウ
ンデック−８−イル）−アセテート：化合物２ｂについて記載されたようにケト
ン２６ｄを１，３−プロパンジオールと反応させる。 ｂ．化合物４ｅについて記載されたようにメチルエステル２６ａを加水分解し
て表題の酸を得る。

【０１３７】 実施例２８ Ｎ−｛［４’−ブロモ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル｝
−Ｎ−メチル−アミノ−（１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデック−７
−イル）−酢酸の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−ブロモ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−
スルホニル｝−アミノ−（３−オキシシクロヘキサン−１−イル）−アセテート
：化合物２６ｃについて記載されるようにベンゾフェノンイミン２６ｂを加水分
解して中間体クエン酸アンモニウムを生じ、化合物２４ｃについて記載されたよ
うにそれを［４’−ブロモ−（１、１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ルクロリドと結合させる。 ｂ．化合物２６ｄ〜ｆについて記載されているようにケトン２８ａを表題の酸
にする。

【０１３８】 実施例２９ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル｝−Ｎ−ベンジルアミノ−（１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデック−
７−イル）−酢酸の調製 化合物１Ｃについて記載されているようにケトン２６ｃをベンジル化し、次い
で化合物２６ｅ〜ｆについて記載されているように表題の酸にする。

【０１３９】 実施例３０ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル｝−Ｎ−メチルアミノ−（７−メチル−１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウ
ンデック−７−イル）−酢酸の調製 ａ．メチル（１−メチル−３−オキシシクロヘキサン−１−イル）−グリシネ
ートベンゾフェノン：化合物２６ｂについて記載されているようにイミン２６ａ
を３−メチル−シクロヘックス−２−イン−１−オンと結合させる。 ｂ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−アミノ−（１−メチル−３−オキシ−シクロヘキサン−１−イ
ル）−アセテート：化合物２６ｃに記載されているようにイミン３０ａを加水分
解し、［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
クロリドと結合させる。 ｃ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−アミノ−（１−メチル−３−オキシ−シクロヘキサン−１−イ
ル）−アセテート：化合物２６ｄについて記載されているようにケトン３０ｂを
メチル化する。 ｄ．化合物２７ａ〜ｂに記載されているようにケトン３０ｃを表題の酸にする
。

【０１４０】 実施例３１ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル｝−Ｎ−ベンジルアミノ−（７−メチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５
］ウンデック−７−イル）−酢酸の調製 化合物２６ｄについて記載されているようにケトン３０ｂをベンジル化し、化
合物２７ａ〜ｂについて記載されているように表題の酸にする。

【０１４１】 実施例３２ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル｝−Ｎ−メチルアミノ−（３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−イル）−
酢酸の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−アミノ−（３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−イル）−
アセテート：アルコール２６ｅ（２０３ｍｇ、０．４７ミリモル）を１５ｍＬの
ＤＭＦに入れ、水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．５１ミリモル、鉱油中６０％
の分散液）で処理する。得られた混合物を４０分間撹拌し、次いで臭化ベンジル
を加える（０．９８ｍＬ、１．４ミリモル）。この混合物を３時間撹拌し、次い
で７５ｍＬの水で希釈し、エーテルで抽出する。集めたエーテル層を食塩水で洗
浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗物質をヘキサン：
ＥｔＯＡｃ（２：１〜１：２）を用いたフラッシュシリカで精製し、所望の物質
の２つのジアステレオマー（daistereomers）を得る。 ｂ．化合物１ｄについて記載されているようにエステル３２ｂを加水分解して
表題の酸を得る。

【０１４２】 実施例３３ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ｝−［３−（Ｎ−ベンジルアミノ）−シクロヘキサン−１
−イル］−酢酸の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−Ｎ−メチルアミノ−［３−（Ｎ−ベンジル−アミノ）−シクロ
ヘックス−１−イル］−アセテート：化合物１１ｂに記載されているようにケト
ン２６ｄをベンジルアミンと結合させる。 ｂ．化合物１１ｃについて記載されているようエステル３２ａを加水分解する
。

【０１４３】 実施例３４ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ｝−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−アセチルアミノ）−シク
ロヘキサン−１−イル］−酢酸の調製 化合物１２ａ〜ｂについて記載されているようにベンジルアミン３３ａをアセ
チル化し、加水分解する。

【０１４４】 実施例３５ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ｝−（３−Ｎ−（２−メトキシエトキシカルボニル）−ア
ミノ−シクロヘキサン−１−イル）−酢酸の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル−Ｎ−メチルアミノ｝−（３−アミノシクロヘキサン−１−イル）
−アセテート：化合物１４ａについて記載されているように出発物質、ベンジル
アミン３３ａを水素化して白色の固形物を得る。 ｂ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル−Ｎ−メチルアミノ｝−（３−Ｎ−（２−メトキシエトキシカルボ
ニル）−アミノ−シクロヘキサン−１−イル）−アセテート：化合物１４ｂにつ
いて記載されているように出発物質アミン３５ａをクロロ蟻酸２−メトキシエチ
ルエーテルと結合させて白色の固形物を得る。 ｃ．化合物４ｅについて記載されているようエステル３５ｂを加水分解する。

【０１４５】 実施例３６ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ｝−（３−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエトキシカル
ボニル）−アミノシクロヘキサン−１−イル）−酢酸の調製 化合物１５ａ〜ｂについて記載されているように遊離のアミン３５ａを表題の
酸にする。

【０１４６】 実施例３７ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ｝−［３−（モルフォリン−４Ｎ−イル）−シクロヘキサ
ン−１−イル］−酢酸の調製 化合物１８ａ〜ｂについて記載されているように遊離のアミン３５ａを表題の
酸にする。

【０１４７】 実施例３８ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ｝−［３−（２−オキソピロリジン−１Ｎ−イル）−シク
ロヘキサン−１−イル］−酢酸の調製 化合物１９ａ〜ｂについて記載されているように遊離のアミン３５ａを表題の
酸にする。

【０１４８】 実施例３９ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ｝−［３−（２−オキソモルフォリン−１Ｎ−イル）−シ
クロヘキサン−１−イル］−酢酸の調製 化合物２３について記載されているように遊離のアミン３５ａを表題の酸にす
る。

【０１４９】 実施例４０ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ｝−［３−（３Ｎ−メチル−ヒダントイン−１Ｎ−イル）
−シクロヘキサン−１−イル］−酢酸の調製 化合物２４ａ〜ｃについて記載されているように遊離のアミン３５ａを表題の
酸にする。

【０１５０】 実施例４１ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ｝−［３−（γ−スルタム−１Ｎ−イル）−シクロヘキサ
ン−１−イル］−酢酸の調製 化合物２５について記載されているように遊離のアミン３５ａを表題の酸にす
る。

【０１５１】 実施例４２ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ｝−［３−（γ−スルタム−１Ｎ−イル）−シクロヘキサ
ン−１−イル］−酢酸の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−Ｎ−メチルアミノ−［１−メチル−３−（Ｎ−ベンジル−アミ
ノ）−シクロヘックス−１−イル］−アセテート：化合物１１ｂについて記載さ
れているようにケトン３０ｃをベンジルアミンと結合させる。 ｂ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル−Ｎ−メチルアミノ｝−（１−メチル−３−アミノ−シクロヘキサ
ン−１−イル）−アセテート：化合物１４ａについて記載されているように出発
物質、ベンジルアミン４２ａを水素化して白色の固形物を得る。 ｃ．化合物２５について記載されているように遊離のアミン４２ｂを表題の酸
にする。

【０１５２】 実施例４３ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ｝−［３−（オキサゾリジン−２−オン−３Ｎ−イル）−
シクロヘキサン−１−イル］−酢酸の調製 化合物２１ａ〜ｃについて記載されているようにケトン２６ｄを表題の酸にす
る。

【０１５３】 実施例４４ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ｝−［１−メチル−３−（オキサゾリジン−２−オン−３
N−イル）−シクロヘキサン−１−イル］−酢酸の調製 化合物２１ａ〜ｃについて記載されているようにケトン３０ｃを表題の酸にす
る。

【０１５４】 実施例４５及び４６ 以下の部分構造及び表は、実施例４５及び４６で記載される手順に従って作製
される化合物の構造を示す。このような化合物では、式（Ｉ）を参照して、Ａは
シクロペンタンであり、Ｒ¹は−ＯＨであり、ｎ＝０である。

【０１５５】

【化２１】

【０１５６】

【表７】

【０１５７】 実施例４５ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル｝−Ｎ−メチルアミノ−（７−メチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．４］
デック−７−イル）−酢酸の調製 ａ．メチル（１−メチル−３−オキシシクロペント−１−イル）−グリシネー
トベンゾフェノン：化合物２６ｂについて記載されているようにイミン２６ａを
３−メチル−シクロペント−２−イン−１−オンと結合させる。 ｂ．化合物２７ａ〜ｂに記載されているようにケトン４５ａを表題の酸にする
。

【０１５８】 実施例４６ Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル｝−Ｎ−メチルアミノ−（７−メチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］
ノン−７−イル）−酢酸の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−Ｎ−メチルアミノ−（７−メチル−１，４−ジオキサ−スピロ
［４．４］ノン−７−イル）−酢酸：化合物２７ａについて記載されているよう
にケトン４５ａを１、２−エタンジオールと結合させて白色の固形物を得る。 ｂ．化合物１ｄについて記載されているようにエステル４６ａを表題の酸に加
水分解する。

【０１５９】 ＶＩＩＩ．実施例−組成物及び使用法 本発明の組成物は、好ましくないＭＰ活性に関連した病気の治療のための組成
物の調整に有用である。次の組成物及び方法の実施例は、本発明を限定しないが
、当該業者が本発明の化合物、組成物、及び方法を準備し、使用する場合の手引
きを提供する。それぞれの場合において、本発明内のその他の化合物は同様の結
果を示す実施例の化合物で置き換えることができる。当該業者は実施例が手引き
を提供し及び治療する条件及び患者によって変化してもよいことを認知するだろ
う。 以下の略語をこの段落で使用する： ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸 ＳＤＡ：合成変性アルコール ＵＳＰ：米国薬局方

【０１６０】 実施例Ａ 本発明による経口投与用錠剤組成物は以次のような構成で製造される：

【０１６１】

【表８】

【０１６２】 慢性関節リウマチを患う６０ｋｇ（１３２ｌｂｓ）のヒト女性の被験者を本発
明の方法で治療する。具体的には、前記被験者に１日に３錠、２年間、経口投与
する。 治療期間の最後に、患者を検査し及び炎症の低減が見られ、及び付随する痛み
がなく移動性が改善される。

【０１６３】 実施例Ｂ 本発明による経口投与用のカプセルは、次のような構成で製造される：

【０１６４】

【表９】

【０１６５】 骨関節炎を患う体重９０ｋｇ（１９８ｌｂｓ）のヒト男性の被験者を本発明の
方法で治療する。具体的に、実施例３の化合物７０ｍｇを含有するカプセルを５
年間前記被験者に毎日投与する。 治療の最後に被験者をｘ線、関節鏡検査及び／またはＭＲＩによって試験し、
及び関節軟骨の腐食／繊維化の進行は見られない。

【０１６６】 実施例Ｃ 本発明による局部投与用の生理食塩水をベースとする組成物は、次のような構
成で製造される：

【０１６７】

【表１０】

【０１６８】 深刻な角膜剥離を有する患者に一日に２回、それぞれの眼に滴剤を適用する。
視覚的な後遺症がなく、治癒は早い。

【０１６９】 実施例Ｄ 本発明による局部投与用の局所組成物は、次のような構成で製造される：

【０１７０】

【表１１】

【０１７１】 化学火傷を患う患者に包帯を変えるたびに本組成物を適用する。（一日２回）
キズは実質的に縮小する。

【０１７２】 実施例Ｅ 本発明による吸入エアゾール組成物は、次のような構成で製造される：

【０１７３】

【表１２】

【０１７４】 喘息患者にポンプ作動装置によって吸入中に口に０．０１ｍＬを噴霧する。喘
息症状が低減される。

【０１７５】 実施例Ｆ 本発明による局所眼用組成物は、次のような構成で製造される：

【０１７６】

【表１３】

【０１７７】 角膜潰瘍を患う９０ｋｇ（１９８ｌｂｓ）のヒト男性の被験者を本発明の方法
で治療する。具体的には、実施例１６の化合物１０ｍｇを含有する食塩水溶液を
２ヶ月間、１日に２回前記被験者の影響を受けた眼に投与する。

【０１７８】 実施例Ｇ 非経口投与用組成物は、次のような構成で製造される：

【０１７９】

【表１４】

【０１８０】 上記構成成分を混合し、懸濁液を形成する。およそ２．０ｍＬの懸濁液を転移
前の腫瘍を有するヒト被験者に注射によって投与する。注射の部位は腫瘍に接近
させる。この投与はおよそ３０日間、１日に２回繰り返す。３０日後、疾病の症
状が治まり、及び投与を徐々に患者を維持する程度に低減する。

【０１８１】 実施例Ｈ うがい薬組成物を調製する。

【０１８２】

【表１５】

【０１８３】 歯肉炎を有する患者はさらなる口腔の変性を予防するため１日に３回うがい薬
１ｍＬを使用する。

【０１８４】 実施例Ｉ トローチ剤組成物を調製する。

【０１８５】

【表１６】

【０１８６】 患者は上あごのインプラントが緩むのを予防するために錠剤を使用する。

【０１８７】 実施例Ｊ チューイングガム組成物

【０１８８】

【表１７】

【０１８９】 患者は義歯の緩みを予防するために当該ガムをかむ。

【０１９０】 実施例Ｋ

【０１９１】

【表１８】

【０１９２】 組成物は初めにグリセリン８０Ｋｇ及び全てのベンジルアルコールを混合し及
び６５℃に加熱し、その後メチルパラベン、プロピルパラベン、水、キサンタン
ゴム、及びグアーゴムを一緒に加え及び混合して調製する。これらの構成成分を
シルバーソン（Silverson）並列混合器で約１２分間混合する。その後、以下の
構成成分を以下の順序で加える：残りのグリセリン、ソルビトール、泡止め剤Ｃ
、炭酸カルシウム、クエン酸、及びショ糖。別々に香料及び冷却剤を結合させそ
してその後ゆっくりとその他の構成成分に加える。約４０分間混合する。当該患
者は本処方を大腸炎の再発の予防に使用する。

【０１９３】 実施例Ｌ 骨関節症の傾向にあると診断された肥満ヒト女性被験者に実施例Ｂに記載した
カプセルを骨関節症の症状の予防のために投与する。具体的には、カプセルを被
験者に毎日投与する。 被験者をｘ線、関節鏡検査及び／またはＭＲＩによって検査し、及び関節軟骨
の腐食／繊維化の進行は見られない。

【０１９４】 実施例Ｍ 運動障害を患う体重９０ｋｇ（１９８ｌｂｓ）のヒト男性被験者に骨関節症の
症状を予防するために実施例Ｂに記載したカプセルを投与する。具体的には、カ
プセルを被験者に毎日投与する。 被験者をｘ線、関節鏡検査及び／またはＭＲＩによって検査し、及び関節軟骨
の腐食／繊維化の進行は見られない。 すべての本明細書に記載した参考文献は参考のためここに本明細書に組み込ま
れる。 本発明の特定の実施例を記載したが、本発明の精神及び範囲から逸脱すること
なく、本発明に対して種々の変更や修正を行い得ることは当該業者には明白であ
る。本発明の範囲内にあるこうした全ての変更については、添付の特許請求の範
囲においてカバーされる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4172 Ａ６１Ｋ 31/4172 ４Ｃ２０６ 31/421 31/421 ４Ｈ００６ 31/425 31/425 31/535 31/535 Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 207/27 Ｃ０７Ｄ 207/27 Ｚ 233/74 233/74 263/22 263/22 265/10 265/10 265/32 265/32 275/02 275/02 295/14 295/14 Ｚ 317/72 317/72 319/08 319/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ニール グレゴリー アルムステッド アメリカ合衆国 08823 ニュージャージ ー州 フランクリン パーク ラケル コ ート 167 (72)発明者 マシュー ジェイ．ロウファースウェイラ ー アメリカ合衆国 45249 オハイオ州 シ ンシナティ グリーン アーバーズ レー ン 4251 (72)発明者 ビスワナス デー アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シ ンシナティ コーネル ウッズ ドライブ 11269 Ｆターム(参考） 4C022 FA02 HA04 4C033 AA04 AA10 AA12 AA17 AA20 4C056 AA01 AA02 AB01 AC02 AC03 AD01 AE02 BA02 BB03 BC08 DA02 DB04 DC07 EA02 EB03 EC14 4C069 AB12 BB05 BB48 BC12 4C086 AA02 AA03 BA12 BA13 BA14 BC08 BC38 BC69 BC72 BC73 BC79 MA01 MA04 NA14 ZA96 ZB15 ZB26 4C206 AA02 AA03 JA13 KA01 MA01 MA04 NA14 ZA96 ZB15 ZB26 4H006 AA01 AB22 AB28

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式（Ｉ）に従った構造を有する化合物であって、 【化１】 （Ａ）Ｒ¹は−ＯＨ及び−ＮＨＯＨから選択され； （Ｂ）Ｒ²は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキ
   ル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリー
   ルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され；または
   Ｒ²及びＡは（Ｄ）に記載されるような環を形成し； （Ｃ）Ｒ³は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハ
   ロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキ
   シ、ヘテロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、ア
   リールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され； （Ｄ）Ａは、置換若しくは非置換の、３〜８の環原子を有する単環式シク
   ロアルキルであり；またはＡはＲ²と結合するが、この場合、これらは一緒にな
   って置換若しくは非置換の、３〜８の環原子を有する単環式シクロアルキルを一
   緒に形成し； （Ｅ）Ｅ及びＥ’は、Ａの同一のまたは異なった環炭素原子に結合し、且
   つ、これらは共有結合、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテ
   ロアルキル、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ⁴）−、＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
   −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴）−、−ＳＯ₂−及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ⁴）−から独
   立して選択され、その際、Ｒ⁴は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
   ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ
   ール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択
   され；またはＲ⁴及びＬは結合して（Ｆ）（２）に記載されるような環を形成し
   ； （Ｆ） （１）Ｌ及びＬ’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテ
   ロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ
   テロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）
   Ｒ⁵、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁵、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5'及び−ＳＯ₂Ｒ⁵から独立して
   選択され、その際、Ｒ⁵及びＲ^5'は、それぞれ、水素、アルキル、アルケニル、
   アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロア
   ルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアル
   キルから独立して選択され；または （２）Ｌ及びＲ⁴は、結合して、１〜３がヘテロ原子である、任意に置
   換された３〜８の環原子を含有する複素環の環を形成し；または （３）Ｌ及びＬ’は結合して、任意に置換された、３〜８の環原子を含
   有するシクロアルキルを形成するか、または１〜３がヘテロ原子である、任意に
   置換された３〜８の環原子を含有するヘテロシクロアルキルを形成し； （Ｇ）Ｇは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁶）−、−Ｃ（Ｒ⁶）＝Ｃ（Ｒ^6'）
   −、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁶）−及び−Ｎ＝Ｎ−から選択され、その際、Ｒ⁶及びＲ^6'はそ
   れぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、
   ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択さ
   れ；並びに （Ｈ）Ｚは以下から選択される： （１）シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル； （２）−Ｊ−（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_aＲ⁸、ここで、 （ａ）ａは０〜４であり； （ｂ）Ｊは、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−
   Ｓ−及び−ＳＯ₂−から選択され； （ｃ）各Ｒ⁷及びＲ^7'は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
   、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ
   アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びアルコキシから独立して選
   択され；及び （ｄ）Ｒ⁸は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケ
   ニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び
   シクロアルキルから選択され；そして、Ｊが−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−で
   ある場合、そのときＲ⁸は、−ＣＯＮＲ⁹Ｒ^9'から選択されてもよく、その際、（
   ｉ）Ｒ⁹及びＲ^9'は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル
   、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシク
   ロアルキルから独立して選択され、または（ｉｉ）Ｒ⁹及びＲ^9'は、それらが結
   合した窒素原子と一緒になって結合し、任意に置換された、１〜３がヘテロ原子
   である５〜８の環原子を含有する複素環の環を形成する； （３）−ＮＲ¹⁰Ｒ^10'、ここで、 （ａ）Ｒ¹⁰及びＲ^10'は、それぞれ、水素、アルキル、アルケニル、
   アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シク
   ロアルキル、ヘテロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑ−（ＣＲ¹¹Ｒ^11'）_bＲ¹²から
   独立して選択され、その際： （ｉ）ｂは０〜４であり； （ｉｉ）Ｑは、共有結合及び−Ｎ（Ｒ¹³）−から選択され；及び （ｉｉｉ）各Ｒ¹¹及びＲ^11'は、水素、アルキル、アルケニル、ア
   ルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテ
   ロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びアルコキシから独
   立して選択され；（Ａ）Ｒ¹²及びＲ¹³はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル
   、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シ
   クロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか、若しくは、
   （Ｂ）Ｒ¹²及びＲ¹³は、それらが結合した原子と一緒になって結合し、任意に置
   換された、１〜３がヘテロ原子である５〜８の環原子を含有する複素環の環を形
   成するかのいずれかであり；またはＲ¹⁰及びＲ¹³は、それらが結合した窒素原子
   と一緒になって結合し、任意に置換された、２〜３がヘテロ原子である５〜８の
   環原子を含有する複素環の環を形成する；または （ｂ）Ｒ¹⁰及びＲ^10'は、それらが結合した窒素原子と一緒になって
   結合し、任意に置換された、１〜３がヘテロ原子である５〜８の環原子を含有す
   る複素環の環を形成する；及び （４） 【化２】 ただし： （ａ）Ａ’及びＪ’は、−ＣＨ−及び−Ｎ−から独立して選択され； （ｂ）Ｇ’は、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁵）−、−Ｃ（Ｒ¹⁵）＝Ｃ
   （Ｒ^15'）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹⁵）−及び−Ｎ＝Ｎ−から選択され、その際、Ｒ¹⁵
   及びＲ^15'は、それぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロア
   ルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル
   から独立して選択され； （ｃ）Ｃは０〜４であり； （ｄ）各Ｒ¹⁴及びＲ^14'は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
   ル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシク
   ロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びアルコキシから独立して
   選択され； （ｅ）Ｄは、共有結合、−Ｏ−、−ＳＯ_d−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ
   （＝Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁶）−、−Ｎ（Ｒ¹⁶）−、及び−Ｎ（Ｒ¹⁶）Ｃ（＝Ｏ）−から選
   択され；その際、ｄは０〜２であり、Ｒ¹⁶は、水素、アルキル、アルケニル、ア
   ルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シク
   ロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びハロアルキルから選択される；及び （ｆ）Ｔは、−（ＣＲ¹⁷Ｒ^17'）_e−Ｒ¹⁸であり、その際、ｅは０〜４
   であり；各Ｒ¹⁷及びＲ^17'は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
   ール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
   ル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びアリールオキシから
   独立して選択され；及びＲ¹⁸は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハ
   ロゲン、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロア
   ルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され；またはＲ¹⁷及びＲ¹⁸はそれらが
   結合した原子と一緒になって結合し、任意に置換された、１〜３がヘテロ原子で
   ある５〜８の環原子を含有する複素環の環を形成し；または¹⁶及びＲ¹⁸は、それ
   らが結合した原子と一緒になって結合し、任意に置換された、１〜３がヘテロ原
   子である５〜８の環原子を含有する複素環の環を形成する； ことを特徴とする化合物： または式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマー若しくはエナンチオマー、また
   はそれらの薬学的に許容できる塩、若しくは生加水分解可能なアミド、エステル
   またはイミド。
2. 【請求項２】 Ｅ及びＥ’がＡの同一の環炭素原子に結合し、−Ｏ−及び−
   Ｓ−から独立して選択され、そして、Ｌ及びＬ’が結合して、任意に置換された
   、２がヘテロ原子である３〜８の環原子を含有するヘテロシクロアルキルを形成
   することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｅ’が共有結合であり、Ｌ’が水素であり、そして、Ｅが−
   Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ⁴及び−ＳＯ₂−から選択されることを特徴とする請求項１に
   記載の化合物。
4. 【請求項４】 （ｉ）Ｌが、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、
   アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロア
   ルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁵、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁵、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5'及び−
   ＳＯ₂Ｒ⁵から選択されることまたは（ｉｉ）Ｌ及びＲ⁴が結合して、任意に置換
   された、１〜３がヘテロ原子である３〜８の環原子を含有する複素環の環を形成
   することを特徴とする請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｚが、−ＮＲ¹⁰Ｒ^10'であり、その際、Ｒ¹⁰は水素であり、
   Ｒ^10'は、−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−（ＣＲ¹¹Ｒ^11'）_bＲ¹²であり、その際、ｂは０であ
   り、Ｑは、共有結合及び−Ｎ（Ｒ¹³）−から選択され、及びＲ¹²はアリール、ヘ
   テロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、また
   はＲ¹²及びＲ¹³は、それらが結合した窒素原子と一緒になって結合し、任意に置
   換される、１または２がヘテロ原子である５または６の環原子を含有する複素環
   の環を形成することを特徴とする請求項１、２、３、または４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｚが 【化３】 であり、式中、Ａ’及びＪ’が−ＣＨ−であり；Ｇ’が−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹⁵）−また
   は−Ｃ（Ｒ¹⁵）＝Ｃ（Ｒ^15'）−であり、その際、Ｒ¹⁵及びＲ^15'はそれぞれ、水
   素及び低級アルキルから独立して選択され；ｃは０であり；Ｄは共有結合または
   −Ｏ−であり；Ｔは−（ＣＲ¹⁷Ｒ^17'）_e−Ｒ¹⁸であり、その際、ｅは０であり、
   Ｒ¹⁸は、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、ハロゲン及びアリールから選択さ
   れることを特徴とする請求項１、２、３、または４に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｇが−Ｓ−及び−Ｃ（Ｒ⁶）＝Ｃ（Ｒ^6'）−から選択される
   ことを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ａが置換若しくは非置換のシクロペンタンまたはシクロヘキ
   サンであり、ｎ＝０であることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の化
   合物。
9. 【請求項９】 Ｒ³が、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテ
   ロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロア
   リールアルキルであることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の化合物
   。
10. 【請求項１０】 （ａ）安全かつ有効な量の請求項１〜９のいずれかに記載
    の化合物；及び （ｂ）薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
11. 【請求項１１】 哺乳類の対象における望ましくないメタロプロテアーゼ活
    性に関係する疾患を治療するための医薬の製造における請求項１〜１０のいずれ
    かに記載の化合物の使用であって、該治療方法が安全かつ有効な量の請求項１の
    化合物を前記対象に投与することを含む使用。
12. 【請求項１２】 疾患が関節炎であり、そして骨関節炎及び慢性関節リウマ
    チからなる群から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の使用。
13. 【請求項１３】 疾患が癌であり、そして治療が腫瘍増殖及び転移を予防ま
    たは抑止することを特徴とする請求項１１に記載の使用。