JP2003525270A - アゼチジン誘導体を含有する薬学的組成物、新規なアゼチジン誘導体およびそれらの製造 - Google Patents

アゼチジン誘導体を含有する薬学的組成物、新規なアゼチジン誘導体およびそれらの製造

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、活性成分として式（Ｉ）［式中、Ｒ1は−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＯ−Ｒ5、−Ｎ（Ｒ4）−ＳＯ2Ｒ6基を表す］の化合物またはその薬学的に許容可能な塩類の１種を含有する薬学的組成物、式（Ｉ）の新規な誘導体、それらの薬学的に許容可能な塩類およびそれらの製造に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、活性成分として、少なくとも１種の式：
【０００２】
【化１１】
【０００３】 の化合物またはその薬学的に許容可能な塩類の１種を含有する薬学的組成物、式
（Ｉ）の新規な誘導体、それらの薬学的に許容可能な塩類およびそれらの製造に
関する。
【０００４】 Ｒ2およびＲ3がフェニル基を表し、Ｒ1が基−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ6を表し、Ｒ4
がフェニル基を表しそしてＲ6がメチル基を表す式（Ｉ）の化合物は合成中間体
として特許ＷＯ９９／０１４５１に記載されている。他の化合物およびそれらの
薬学的に許容可能な塩類は新規でありそして本発明の一部を構成する。
【０００５】 式（Ｉ）において、 Ｒ1は基−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＯ−Ｒ5、−Ｎ（Ｒ4）−ＳＯ2Ｒ6を表
し、 Ｒ2およびＲ3は、同一もしくは相異なり、フェニル、ナフチルおよびインデニル
から選択される芳香族基を表し、これらの芳香族基は未置換であるかまたは１個
もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒド
ロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シア
ノ、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ9Ｒ10、
アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル
スルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルア
ルキル、ヒドロキシアルキルもしくは−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8基で置換されているか
、或いはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル
、クロマニル、２,３−ジヒドロベンゾフリル、２,３−ジヒドロベンゾチエニル
、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル
、ピリミジル、キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリ
ルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基を表し、これらのヘテロ芳香
族基は未置換であるかまたはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、ヒドロ
キシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ
ＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ9Ｒ10、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ａｌｋ−ＮＲ9Ｒ10 、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキ
ルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル
アルキルもしくはヒドロキシアルキル基で置換されることができ、 Ｒ4は基−Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12）−Ｈｅｔ、−Ｈｅｔ、−（ＣＲ11）（Ｒ12）−Ａ
ｒ、Ａｒ、シクロアルキルまたはノルボルニルを表し、 Ｒ5は水素原子または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換さ
れていてもよいヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯ
ＮＲ7Ｒ8、−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8、アルコキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、−ＣＨ2Ａｒ、−
ＣＨ2Ｈｅｔもしくはアルキル基を表し、 Ｒ6は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい
ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ａ
ｌｋ−ＮＲ7Ｒ8、アルコキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、−ＣＨ2Ａｒ、−ＣＨ2Ｈｅｔもし
くはアルキル基を表し、 Ｒ7およびＲ8は、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、或
いはまたＲ7およびＲ8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合に
より酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよくそし
て場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３−〜
１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、 Ｒ9およびＲ10は、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル、−ＣＯＯ
ａｌｋ、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもし
くはヒドロキシアルキル基を表し、或いはまたＲ9およびＲ10はそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択され
る別のヘテロ原子を含有してもよくそして場合により１個もしくはそれ以上のア
ルキル、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、−ＣＳ−ＮＨａ
ｌｋ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもしくは−ＣＯ−Ｎ
Ｈ2基で置換されていてもよい３−〜１０−員の飽和もしくは不飽和単−もしく
は二環式複素環を形成し、 Ｒ11は水素原子または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換さ
れていてもよいヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯ
ＮＲ7Ｒ8、−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8、アルコキシアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、−ＣＨ2
Ａｒ、−ＣＨ2Ｈｅｔもしくはアルキル基を表し、 Ｒ12は水素原子または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換さ
れていてもよいヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯ
ＮＲ7Ｒ8、−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8、アルコキシアルキルもしくはアルキル基を表し
、 或いはまたＲ11およびＲ12はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、場
合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよく
そして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３
−〜１０−員の飽和単−もしくは二環式環を形成し、 Ａｒはフェニル、ナフチルまたはインデニル基を表し、これらの異なる基は場合
により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、−Ｃ
Ｏ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ13Ｒ14、−ＣＯ
−ＮＨ−ＮＲ15Ｒ16、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキル
スルホニル、−ａｌｋ−ＮＲ15Ｒ16、−ＮＲ15Ｒ16、アルキルチオアルキル、ホ
ルミル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｈｅｔ、−Ｏ−ａｌｋ−ＮＨ−シクロアルキル、ＳＯ 2 ＮＨ2、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、−ＮＨＣＯａｌｋ、ＮＨＣＯＯａ
ｌｋ基でまたは２個の隣接炭素原子上でジオキシメチレンで置換されていてもよ
く、 Ｈｅｔは場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アル
コキシ、アルコキシカルボニル、オキソもしくはヒドロキシル基で置換されてい
てもよい酸素、硫黄および窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原
子を含有する３−〜１０−員の不飽和もしくは飽和単−もしくは二環式複素環を
形成し、窒素−含有複素環は場合によりそれらのＮ−酸化された形態であっても
よく、 Ｒ13およびＲ14は、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、
或いはまたＲ13およびＲ14はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場
合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよく
そして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３
−〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、 Ｒ15およびＲ16は、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、
或いはまたＲ15およびＲ16はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場
合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよく
そして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３
−〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、 ａｌｋはアルキルまたはアルキレン基を表す。
【０００６】 以上の定義および以下のものでは、断らない限り、アルキルおよびアルキレン
基および部分並びにアルコキシ基および部分は直鎖状もしくは分枝鎖状の形態で
ありそして１〜６個の炭素原子を含有しそしてシクロアルキル基は３〜１０個の
炭素原子を含有する。
【０００７】 アルキル基の中では、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキ
シル基が挙げられる。アルコキシ基の中では、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、
ｔｅｒｔ−ブトキシおよびペンチルオキシ基が挙げられる。
【０００８】 シクロアルキル基の中では、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
およびシクロヘキシル基が挙げられる。
【０００９】 用語ハロゲンは塩素、弗素、臭素およびヨウ素を含んでなる。
【００１０】 Ｈｅｔにより表される複素環の中では、下記の複素環：ベンズイミダゾール、
ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、シンノリン、チオフ
ェン、キナゾリン、キノキサリン、キノリン、ピラゾール、ピロール、ピリジン
、イミダゾール、インドール、イソキノリン、ピリミジン、チアゾール、チアジ
アゾール、ピペリジン、ピペラジン、トリアゾール、フラン、テトラヒドロイソ
キノリン、テトラヒドロキノリンが挙げられ、これらの複素環は場合により１個
もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、アルコキシカル
ボニル、オキソ、ヒドロキシル、ＯＣＦ3もしくはＣＦ3基で置換されていてもよ
い。
【００１１】 式（Ｉ）の化合物はエナンチオマーおよびジアステレオ異性体の形態で与えら
れてもよい。これらの異性体およびそれらの混合物も本発明の一部を構成する。
【００１２】 好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、 Ｒ1が基−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5または−Ｎ（Ｒ4）−ＳＯ2Ｒ6を表し、 Ｒ2が未置換であるかまたは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキ
ル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ
、シアノ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、ヒドロキシアルキルもしくは−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8基
で置換されたフェニルを表すか、或いはピリジル、ピリミジル、チアゾリルおよ
びチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基を表し、これらのヘテロ芳香族基は
未置換であるかまたはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル
、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ａｌｋ−Ｎ
Ｒ9Ｒ10、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル
もしくはヒドロキシアルキル基で置換されることができ、 Ｒ3が未置換であるかまたは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキ
ル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ
、シアノ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、ヒドロキシアルキルもしくは−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8基
で置換されたフェニルを表すか、或いはピリジル、ピリミジル、チアゾリルおよ
びチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基を表し、これらのヘテロ芳香族基は
未置換であるかまたはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル
、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ａｌｋ−Ｎ
Ｒ9Ｒ10、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル
もしくはヒドロキシアルキル基で置換されることができ、 Ｒ4が基−Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12）−Ｈｅｔ、−Ｈｅｔ、−（ＣＲ11）（Ｒ12）−Ａ
ｒ、Ａｒまたはノルボルニルを表し、 Ｒ5が水素原子またはヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ
−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8、アルコキシ、−ＣＨ2Ａｒ、−ＣＨ2Ｈｅ
ｔもしくはアルキル基を表し、 Ｒ6がヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ7Ｒ8
、−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8、アルコキシ、−ＣＨ2Ａｒ、−ＣＨ2Ｈｅｔもしくはアル
キル基を表し、 Ｒ7およびＲ8が、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、或
いはまたＲ7およびＲ8がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合に
より酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよくそし
て場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３−〜
１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、 Ｒ9およびＲ10が、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル、シクロア
ルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもしくはヒドロキシア
ルキル基を表し、或いはまたＲ9およびＲ10がそれらが結合している窒素原子と
一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子
を含有してもよくそして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル、−ＣＯａ
ｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、オキソ、ヒドロキシアルキルもし
くは−ＣＯ−ＮＨ2基で置換されていてもよい３−〜１０−員の飽和もしくは不
飽和の単−もしくは二環式複素環を形成し、 Ｒ11が水素原子または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換さ
れていてもよいヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯ
ＮＲ7Ｒ8、−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8、アルコキシアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、−ＣＨ2
Ａｒ、−ＣＨ2Ｈｅｔもしくはアルキル基を表し、 Ｒ12が水素原子または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換さ
れていてもよいヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯ
ＮＲ7Ｒ8、−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8、アルコキシアルキルもしくはアルキル基を表し
、 或いはまたＲ11およびＲ12がそれらが結合している炭素原子と一緒になって、場
合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよく
そして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３
−〜１０−員の飽和単−もしくは二環式環を形成し、 Ａｒがフェニルまたはナフチル基を表し、これらの異なる基は場合により１個も
しくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、
シアノ、−ＣＯＮＲ13Ｒ14、アルキルスルホニル、−ａｌｋ−ＮＲ15Ｒ16、−Ｎ
Ｒ15Ｒ16、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＯ2ＮＨ2、ヒドロキシルもしくはヒドロキシアル
キル基でまたは２個の隣接炭素原子上でジオキシメチレンで置換されていてもよ
く、 Ｈｅｔが場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アル
コキシ、オキソもしくはヒドロキシル基で置換されていてもよい酸素、硫黄およ
び窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する３−〜１０
−員の不飽和もしくは飽和の単−もしくは二環式複素環を表し、窒素−含有複素
環は場合によりそれらのＮ−酸化された形態であってよく、より特に、Ｈｅｔが
ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン
、チオフェン、キナゾリン、キノキサリン、キノリン、ピロール、ピリジン、イ
ミダゾール、インドール、イソキノリン、ピリミジン、チアゾール、チアジアゾ
ール、フラン、テトラヒドロイソキノリンおよびテトラヒドロキノリンから選択
される複素環を表し、これらの複素環は場合により１個もしくはそれ以上のハロ
ゲン原子またはアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、オキソ、ヒドロ
キシル、ＯＣＦ3もしくはＣＦ3基で置換されていてもよく、 Ｒ13およびＲ14が、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、
或いはまたＲ13およびＲ14がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場
合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよく
そして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３
−〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、 Ｒ15およびＲ16が、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、
或いはまたＲ15およびＲ16がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場
合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよく
そして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３
−〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成する ものである。
【００１３】 さらにより好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、 Ｒ1が基−Ｎ（Ｒ4）−ＳＯ2Ｒ6を表し、 Ｒ2が未置換であるかまたは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキ
ル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯ
ＮＲ7Ｒ8、ヒドロキシアルキルもしくは−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8基で置換されたフェ
ニルを表すか、或いはピリジル、ピリミジル、チアゾリルおよびチエニル環から
選択されるヘテロ芳香族基を表し、これらのヘテロ芳香族基は未置換であるかま
たはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8もしくはヒドロキシアルキル基で
置換されることができ、 Ｒ3が未置換であるかまたは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキ
ル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯ
ＮＲ7Ｒ8、ヒドロキシアルキルもしくは−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8基で置換されたフェ
ニルを表すか、或いはピリジル、ピリミジル、チアゾリルおよびチエニル環から
選択されるヘテロ芳香族基を表し、これらのヘテロ芳香族基は未置換であるかま
たはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8もしくはヒドロキシアルキル基で
置換されることができ、 Ｒ4が−ＨｅｔまたはＡｒを表し、 Ｒ6がヒドロキシアルキルまたはアルキル基を表し、 Ｒ7およびＲ8が、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、或
いはまたＲ7およびＲ8がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合に
より酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよくそし
て場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３−〜
１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、 Ａｒがフェニルまたはナフチル基を表し、これらの異なる基は場合により１個も
しくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、
シアノ、−ＣＯＮＲ13Ｒ14、−ａｌｋ−ＮＲ15Ｒ16、−ＮＲ15Ｒ16、ＣＦ3、Ｏ
ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨ2、ヒドロキシルもしくはヒドロキシアルキル基で置換されて
いてもよく、 Ｈｅｔが場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アル
コキシ、オキソもしくはヒドロキシル基で置換されていてもよい酸素、硫黄およ
び窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する３−〜１０
−員の不飽和もしくは飽和の単−もしくは二環式複素環を表し、そして、より特
に、Ｈｅｔがベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベン
ゾチオフェン、チオフェン、キナゾリン、キノキサリン、キノリン、ピロール、
ピリジン、イミダゾール、インドール、イソキノリン、チアゾール、チアジアゾ
ール、フラン、テトラヒドロイソキノリンおよびテトラヒドロキノリンから選択
される複素環を表し、これらの複素環は場合により１個もしくはそれ以上のハロ
ゲン原子またはアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、オキソ、ヒドロ
キシル、ＯＣＦ3もしくはＣＦ3基で置換されていてもよく、 Ｒ13およびＲ14が、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、
或いはまたＲ13およびＲ14がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場
合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよく
そして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３
−〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、 Ｒ15およびＲ16が、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、
或いはまたＲ15およびＲ16がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場
合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよく
そして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３
−〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成する 化合物から選択される。
【００１４】 好ましい化合物の中では、下記の化合物： Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
−（６−クロロピリド−２−イル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
−（６−エチルピリド−２−イル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
−キノール−６−イルメチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
−キノール−５−イルメチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
−イソキノール−５−イルメチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
−ピリド−３−イル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
−（１−オキシド−ピリド−３−イルメチルスルホンアミド、 Ｎ−（１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ）−ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−
［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホン
アミド、 Ｎ−（１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ）−ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−
［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホン
アミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
−（チアゾール−２−イル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
−（３−メトキシフェニル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
−（３−ヒドロキシフェニル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
−（３−ヒドロキシメチルフェニル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
−（メチルスルホニル）−３−アミノ安息香酸エチル、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
−（１−イソブチルピペリド−４−イル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−
３−イル｝アミン、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
−（３,５−ジフルオロベンジル）アミン、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
−（３,５−ジフルオロベンジル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
−（ピリド−３−イルメチル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、 （ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−３−イルメチル］アゼ
チジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミ
ド、 （Ｒ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−３−イルメチル］アゼチ
ジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド
、 （Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−３−イルメチル］アゼチ
ジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド
、 （ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−４−イルメチル］アゼ
チジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミ
ド、 （Ｒ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−４−イルメチル］アゼチ
ジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド
、 （Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−４−イルメチル］アゼチ
ジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド
、 （ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリミド−５−イルメチル］ア
ゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンア
ミド、 （Ｒ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリミド−５−イルメチル］アゼ
チジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミ
ド、 （Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリミド−５−イルメチル］アゼ
チジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミ
ド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
−（３,５−ジフルオロフェニル）ベンジルスルホンアミド、 それらの光学異性体およびそれらの薬学的に許容可能な塩類が挙げられる。
【００１５】 Ｒ1が基−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5を表し、ここでＲ5が水素原子、基−Ｎ（Ｒ4）−ＣＯ
−Ｒ5または−Ｎ（Ｒ4）−ＳＯ2Ｒ6であり、Ｒ4が基−Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12）−Ａ
ｒまたは−Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12）−ＨｅｔでありそしてＲ12が水素原子である式（
Ｉ）の化合物は下記の反応式に従い製造することができる：
【００１６】
【化１２】
【００１７】 これらの式において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6およびＲ11は式（Ｉ）中と同じ意味を有
し、ＲｂはＡｒまたはＨｅｔ基を表し、ＡｒおよびＨｅｔは式（Ｉ）中と同じ意
味を有しそしてＨａｌはハロゲン原子そして好ましくは塩素または臭素を表す。
【００１８】 段階ａは一般的には不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、塩
素化された溶媒（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）中で、１５〜３０
℃の間の温度において、塩基、例えばトリアルキルアミン（例えばトリエチルア
ミンまたはジプロピルエチルアミン）の存在下で、またはピリジン中で、０〜３
０℃の間の温度において行われる。
【００１９】 段階ｂは好ましくはメタノール中で、オートクレーブ中で、５０〜７０℃の間
の温度において行われる。
【００２０】 段階ｃは一般的には不活性溶媒、例えば塩素化された溶媒（例えばジクロロメ
タン）中で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムおよび酢酸の存在下で、２０
℃付近の温度において行われる。
【００２１】 段階ｄおよびｅは一般的には不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキ
サン、塩素化された溶媒（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）中で、ア
ミン、例えばトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）の存在下で、５℃
〜２０℃の間の温度において行われる。
【００２２】 誘導体Ｒｂ−ＣＯＲ11は市販されているか、或いは例えば R.C. LAROCK, Comp
rehensive Organic Trasformations, VCH editor により記載されている方法に
従い得ることができる。
【００２３】 誘導体Ｈａｌ−ＳＯ2Ｒ6は市販されているか、或いは、特にその場でのイソシ
アン酸クロロスルホニルおよびアルコールの存在下におけるハロゲン化された溶
媒（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）中での、対応するスルホン酸類
のハロゲン化により得ることができる。
【００２４】 誘導体Ｈａｌ−ＣＯＲ5は市販されているか、或いは、特にその場での塩化チ
オニルの存在下におけるハロゲン化された溶媒（例えばジクロロメタンまたはク
ロロホルム）中での、対応するカルボン酸類のハロゲン化により得ることができ
る。
【００２５】 アゼチジノール類１は KATRITZKY A.R. et al., J. Heterocycl. Chem., 271
(1994) または DAVE P.R., J. Org. Chem., 61, 543 (1996) および実施例に記
載されている方法の適用または応用により得ることができる。工程は一般的には
下記の反応式に従い行われる：
【００２６】
【化１３】
【００２７】 これらの式において、Ｒ2およびＲ3は式（Ｉ）中と同じ意味を有しそしてＨａ
ｌは塩素または臭素原子を表す。
【００２８】 段階Ａにおいて、工程は好ましくは不活性溶媒、例えば１−４Ｃ脂肪族アルコ
ール（例えばエタノールまたはメタノール）中で、場合によりアルカリ金属水酸
化物の存在下で、反応媒体の沸点において行われる。段階Ｂにおいて、工程は一
般的には、水素化アルミニウムリチウムを用いて、テトラヒドロフラン中で反応
媒体の沸点において行われる。
【００２９】 段階Ｃにおいて、工程は好ましくは不活性溶媒、例えば１−４Ｃ脂肪族アルコ
ール（例えばエタノールまたはメタノール）中で、炭酸水素ナトリウムの存在下
で、２０℃と反応媒体の沸点との間の温度において行われる。
【００３０】 段階Ｄにおいて、工程は GRISAR M. et al. により J. Med. Chem., 88 (1973
) に記載された方法に従い行われる。臭素化された誘導体のマグネシウム化合物
が生成しそして次にニトリルを、エーテル、例えばエチルエーテル中で、０℃と
反応媒体の沸点との間の温度において反応させる。アルコールを用いる加水分解
後に、中間体であるイミンをその場でホウ水素化ナトリウムを用いて０℃と反応
媒体の沸点との間の温度において還元する。
【００３１】 誘導体Ｒ2−ＣＯ−Ｒ3は市販されているか、或いは KUNDER N.G. et al. J. C
hem. Soc. Perkin Tras 1, 2815 (1997); MORENO-MARRAS M., Eur. J. Med. Che
m., 23 (5) 477 (1988); SKINNER et al., J. Med. Chem., 14 (6) 546 (1971);
HURN N.K., Tet. Lett., 36 (52) 943 (1995); MEDICI A. et al., Tet. Lett.
, 24 (28) 2901 (1983); RIECKE R.D. et al., J. Org. Chem., 62 (20) 6921 (
1997); KNABE J. et al., Arch. Pharm., 306 (9) 648 (1973); CONSONNI R. et
al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1809 (1996); FR-96-2481 および JP-94
-261393 に記載された方法の適用または応用により得ることができる。
【００３２】 誘導体Ｒ3Ｂｒは市販されているか、或いは BRANDSMA L. et al., Synth. Com
m., 20 (11) 1697 and 3153 (1990); LEMAIRE M. et al., Synth. Comm., 24 (1
) 95 (1994); GODA H. et al., Synthesis, 9 849 (1992); BAEUERLE P. et al.
, J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 489 (1993) により記載された方法の適用ま
たは応用により得ることができる。
【００３３】 誘導体Ｒ2ＣＮは市販されているか、或いは BOUYSSOU P. et al., J. Het. Ch
em. 29 (4) 895 (1992); SUZUKI N. et al., J. Chem., Soc. Chem. Comm., 152
3 (1984); MARBURG S. et al., J. Het. Chem., 17 1333 (1980); PERCEC V. et
al., J. Org. Chem., 60 (21) 6895 (1995) により記載された方法の適用また
は応用により得ることができる。
【００３４】 Ｒ1が基−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5を表す式（Ｉ）の化合物は下記の反応式に従い製造す
ることができる：
【００３５】
【化１４】
【００３６】 これらの式において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は式（Ｉ）中と同じ意味を有す
る。
【００３７】 この反応は一般的には不活性溶媒、例えば塩素化された溶媒（例えばジクロロ
メタン）中で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムおよび酢酸の存在下で、２
０℃付近の温度において行われる。
【００３８】 化合物ＨＮ（Ｒ4）Ｒ5は市販されているか、或いは当業者に既知の従来方法に
従いまたは Park K.K. et al., J. Org. Chem., 60 (19) 6202 (1995); Kalir A
. et al., J. Med. Chem., 12 (3) 473 (1969); Sarges R., J. Org. Chem., 40 (9) 1216 (1975); Zaugg H.E., J. Org. Chem., 33 (5) 2167 (1968); Med. Ch
em., 10, 128 (1967); J. Am. Chem. Soc., 2244 (1955); Chem. Ber., 106, 28
90 (1973); Chem. Pharm. Bull., 16 (10) 1953 (1968); Bull. Soc. Chim. Fr.
, 835 (1962) により記載された方法の適用もしくは応用により製造することが
できる。
【００３９】 アゼチジノン類２は、好ましくはジメチルスルホキシド中での、三酸化硫黄−
ピリジン錯体を用いる、２０℃付近の温度における、またはジメチルスルホキシ
ドを用いる、塩化オキサリルおよびトリエチルアミンの存在下での、−７０℃〜
−５０℃の間の温度における、対応するアセチジノール類の酸化により得ること
ができる。
【００４０】 Ｒ1が基−Ｎ（Ｒ4）ＣＯＲ5または−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ6を表す式（Ｉ）の化合
物は下記の反応式に従い製造することができる：
【００４１】
【化１５】
【００４２】 これらの式において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は式（Ｉ）中と同じ意味
を有しそしてＨａｌはハロゲン原子そして好ましくは塩素を表す。
【００４３】 段階ａおよびｂは一般的には不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキ
サン、塩素化された溶媒（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）中で、ア
ミン、例えばトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）の存在下で、５℃
〜２０℃の間の温度において行われる。
【００４４】 Ｒ1が基−Ｎ（Ｒ4）−ＳＯ2−Ｒ6を表し、Ｒ4がＨｅｔまたはＡｒ基である式
（Ｉ）の化合物は下記の反応式に従い製造することができる：
【００４５】
【化１６】
【００４６】 これらの式において、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は式（Ｉ）中と同じ意味を有し、Ｒ
ｄはＡｒまたはＨｅｔ基を表し（ＨｅｔおよびＡｒは式（Ｉ）中と同じ意味を有
し）、そしてＭｓはメチルスルホニルオキシ基を表す。
【００４７】 段階ａは一般的には不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、トリフェニ
ルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で、０℃と反応媒体の沸
点との間の温度において行われる。
【００４８】 段階ｂは一般的には不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、塩
素化された溶媒（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）中で、１５℃〜３
０℃の間の温度において、塩基、例えばトリアルキルアミン（例えばトリエチル
アミンまたはジプロピルエチルアミン）の存在下で、或いはピリジン中で、０℃
〜３０℃の間の温度において行われる。
【００４９】 段階ｃは好ましくは不活性溶媒、例えばジオキサン中でＣｓＣＯ3の存在下で
、反応混合物の還流温度において行われる。
【００５０】 ＲｄがＮ−酸化された窒素−含有複素環を表す誘導体は、SANGHANEL E. et al
., Synthesis 1375 (1996) により記載された方法に従い酸化されていない化合
物に還元することができる。
【００５１】 誘導体Ｒｄ−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ6は下記の反応式に従い得ることができる：
【００５２】
【化１７】
【００５３】 これらの式において、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、ＲｄはＨｅｔまたはＡｒ
基を表す。反応は不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、塩素化
された溶媒（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）中で、１５℃〜３０℃
の間の温度において、塩基、例えばトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミ
ンまたはジプロピルエチルアミン）の存在下で、或いはピリジン中で、０℃〜３
０℃の間の温度において行われる。
【００５４】 ＲｄがＮ−酸化された窒素−含有複素環を表す誘導体は RHIE R., Heterocycl
es, 41 (2) 323 (1995) により記載された方法に従い得ることができる。
【００５５】 式（Ｉ）の化合物は下記の反応式に従い製造することもできる：
【００５６】
【化１８】
【００５７】 これらの式において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式（Ｉ）中と同じ意味を有しそし
てＰｈはフェニルを表す。
【００５８】 段階ａは一般的にはアルコール、例えばメタノール中で、ホウ水素化ナトリウ
ムの存在下で、２０℃付近の温度において行われる。
【００５９】 段階ｂでは、臭素化された誘導体のマグネシウム化合物を製造しそしてそれを
、不活性溶媒、例えばエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で、０℃と反
応媒体の沸点との間の温度において反応させる。
【００６０】 段階ｃはハロゲン化剤、例えば臭化水素酸、臭化チオニル、塩化チオニル、ト
リフェニルホスフィンと四塩化もしくは四臭化炭素との混合物を用いて、酢酸ま
たは不活性溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素もしくはト
ルエン中で、０℃と反応媒体の沸点との間の温度において行われる。
【００６１】 段階ｄは水素を用いて、パラジウム化した木炭の存在下で、アルコール、例え
ばメタノール中で、２０℃付近の温度において行われる。
【００６２】 段階ｅは不活性溶媒、例えばアセトニトリル中で、アルカリ金属炭酸塩（例え
ば炭酸カリウム）およびヨウ化カリウムの存在下で、２０℃と反応媒体の沸点と
の間の温度において行われる。
【００６３】 誘導体Ｒ3Ｂｒおよび誘導体Ｒ2−ＣＨＯは市販されているか、或いは例えば R
.. LAROCK, Comprehensive Organic Transformations, VCH editor により記載
された方法に従い得ることができる。
【００６４】 Ｒ1が基−Ｎ（Ｒ4）−ＳＯ2−Ｒ6を表し、Ｒ4が場合により窒素上でアルキル
基で置換されていてもよい４−ピペリジル基である式（Ｉ）の化合物は下記の反
応式に従い製造することもできる：
【００６５】
【化１９】
【００６６】 これらの式において、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は式（Ｉ）中と同じ意味を有し、ａ
ｌｋはアルキル基を表しそしてＲｅはｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ基を表
す。
【００６７】 段階ａは不活性溶媒、例えば塩素化された溶媒（例えばジクロロメタン）中で
、水素化物、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウム、および酢酸の存在下
で、０℃と反応媒体の沸点との間の温度において行われる。
【００６８】 段階ｂは一般的には不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、塩
素化された溶媒（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）中で、アミン、例
えばトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）の存在下で、５℃〜２０℃
の間の温度において行われる。
【００６９】 段階ｃは塩酸を用いて、ジオキサン中で、０℃と反応媒体の沸点との間の温度
において行われる。
【００７０】 段階ｄは分子の残部に影響を与えずにアミンをアルキル化するための当業者に
既知のいずれかの手段により行われる。例えば、ハロゲン化アルキルを、有機塩
基、例えばトリエチルアミンまたはアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリ
ウムもしくは水酸化カリウム）の存在下で、場合により臭化テトラブチルアンモ
ニウムの存在下で、不活性溶媒、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミドまたはピリジン中で、２０〜５０℃の間の温度において行われる。
【００７１】 Ｒ1が基−Ｎ（Ｒ4）−ＳＯ2−Ｒ6を表し、Ｒ4が１−ピロリジル基で置換され
たフェニル基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1が基−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ6を表し、
Ｒ4がハロゲン原子で置換されたフェニル基である式（Ｉ）の対応する化合物に
対するピロリジンの作用により製造することもできる。
【００７２】 この反応は好ましくはジメチルスルホキシド中で、５０〜９５℃の間の温度に
おいて行われる。
【００７３】 以上で記載された本発明に従う方法を行うためには、副反応を回避するために
アミノ、ヒドロキシルおよびカルボキシル官能基を保護する基を導入する必要が
あるかもしれないことは当業者に理解されよう。これらの基は、分子の残部に影
響を与えずに除去できるものである。アミノ官能基を保護する基の例として、ヨ
ードトリメチルシランまたはアリルを用いてパラジウム触媒を用いて再生できる
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルまたはメチルが挙げられる。ヒドロキシル官能基
を保護する基の例として、弗化テトラブチルアンモニウムまたは非対称性アセタ
ール類（例えばメトキシメチルもしくはテトラヒドロピラニル）を用いて塩酸を
用いる再生で再生できるトリエチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルが挙げられる。カルボキシル官能基を保護する基としては、エステル類（例え
ばアリルまたはベンジル）、オキサゾール類および２−アルキル−１,３−オキ
サゾリン類が挙げられる。使用できる他の保護基は GREENE T.W. et al., Prote
cting Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, John Wiley & So
ns により記載されている。
【００７４】 式（Ｉ）の化合物は一般的に既知の方法により、例えば結晶化、クロマトグラ
フィーまたは抽出により、精製することができる。
【００７５】 式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー類は、例えば PIRCKLE W.H. et al., Asym
metric synthesis, Vol. 1, Academic Press (1983) に従うキラルカラム上での
クロマトグラフィーによるまたは塩類の生成によるまたはキラル前駆体からの合
成による、ラセミ体の分割により得ることができる。ジアステレオ異性体は既知
の従来方法（結晶化、クロマトグラフィーまたはキラル前駆体から）に従い製造
することができる。
【００７６】 式（Ｉ）の化合物は場合により、有機溶媒、例えばアルコール、ケトン、エー
テルまたは塩素化された溶媒中での無機または有機酸の作用により、そのような
酸との付加塩類に転化させることができる。これらの塩類も本発明の一部を構成
する。
【００７７】 薬学的に許容可能な塩類の例として、下記の塩類：ベンゼンスルホン酸塩、臭
化水素酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン
酸塩、ヨウ素酸塩、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチ
レン−ビス−ｂ−オキシナフトエ酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、燐酸塩
、サリチル酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオフィリン酢酸塩およびｐ−
トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
【００７８】 式（Ｉ）の化合物は有利な薬理学的性質を示す。これらの化合物はカンナビノ
イド受容体そして特にＣＢ１タイプのものに対する高い親和力を有する。それら
はＣＢＩ受容体拮抗物質であり、従って中枢神経系、免疫系、心臓血管または内
分泌系、呼吸系、胃腸器官および再生障害に影響する障害の処置および予防にお
いて有用である（Hollister, Pharm. Rev.; 38, 1986, 1-20, Reny and Sinha,
Prog. Drug Res., 36, 71-114 (1991), Consroe annd Sandyk, in Marijuana/Ca
nnabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. and Barthe
A. Eds. CRC Press, 1992）。
【００７９】 従って、これらの化合物は精神***病を包含する精神病、不安障害、鬱病、癲
癇、神経変性、小脳及び旧小脳（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ）障害、認識
障害、頭蓋外傷、パニック発作、末梢ニューロパシー、緑内障、片頭痛、パーキ
ンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、レイノー症候群、振せん、
強迫性障害、老年痴呆、胸腺障害、トゥレット症候群、遅発性ジスキネシア、双
極性障害、癌、薬剤により誘発される運動障害、失調症、内毒素血症性ショック
、出血性ショック、低血圧症、不眠症、免疫学的疾患、多発性硬化症、嘔吐、喘
息、食欲障害（過食症、食欲不振）、肥満症、記憶障害、の処置及び／もしくは
予防のために、慢性処置及びアルコールもしくは薬物乱用（例えば、オピオイド
、バービツレート、***、 コカイン、アンフェタミン、フェンシクリド、幻覚
誘発薬、ベンゾジアゼピン）からの離脱において、鎮痛薬もしくは麻酔性及び非
麻酔性の薬剤の鎮痛活性の増強剤として特に有用である。それらは腸通過障害（
ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｎｓｉｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の処置または予
防用に使用することもできる。
【００８０】 ***受容体に対する式（Ｉ）の化合物の親和力は KUSTER J.E., STEVENSON J.
I., WARD S.J., D'AMBRA T.E., HAYCOCK D.A. により J. Pharmacol. Exp. Ther
., 264 1352-1363 (1993) に記載された方法に従い測定された。
【００８１】 この試験では、式（Ｉ）の化合物のＩＣ50は１０００ｎＭより低いかまたは等
しい。
【００８２】 それらの拮抗物質活性はマウスで***受容体（ＣＰ−５５９４０）の作用物質
により誘発された低体温症のモデルにより、Pertwee R.G. により Marijuana, H
arvey D.J. eds, 84 Oxford IRL Press, 263-277 (198) に記載された方法に従
い示された。
【００８３】 この試験では、式（Ｉ）の化合物のＥＤ50は５０ｍｇ／ｋｇより低いかまたは
等しい。
【００８４】 式（Ｉ）の化合物は低い毒性を示す。それらのＬＤ50はマウスにおける皮下方
式により４０ｍｇ／ｋｇより大きい。
【００８５】 下記の実施例は本発明を説明する。
【００８６】 実施例１ Ｎ−｛１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝
−Ｎ−（６−クロロピリド−２−イル）メチルスルホンアミドは、工程を下記の
方法で行うことにより製造できる：２.４ｃｍ3のアゾジカルボン酸ジエチルおよ
び１.４４ｇのトリフェニルホスフィンを、アルゴン下で、１.５４ｇの１−［ビ
ス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールおよび１.２２ｇ
のＮ−（６−クロロピリド−２−イル）メチルスルホンアミドの１２０ｃｍ3の
無水テトラヒドロフラン中溶液に加える。２０℃において２０時間にわたり撹拌
した後に、反応混合物を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をシリカ
ゲルカラム（粒子寸法０.０４０−０.０６３ｍｍ、高さ３０ｃｍ、直径４.５ｃ
ｍ）上で、０.５バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの
（８０／２０容量）混合物を用いて溶離しそして６０−ｃｍ3の画分を集めるク
ロマトグラフィーにかける。画分６〜９を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ
）で濃縮乾固する。１.７５ｇのＮ−｛１−［ビス−（４−クロロフェニル）メ
チル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（６−クロロピリド−２−イル）メチルス
ルホンアミドが白色フォームの形態で得られる［1H NMR スペクトル（300 MHz，
CDCl3,δ ppm単位)：2.85 〜 3.00（mt：2H)；2.91（s：3H)；3.57（分割 t，J
＝7 および 2Hz：2H)；4.25（s：1H)；4.64（mt：1H)；7.20 〜 7.35（mt：9H)
；7.36（dd，J＝8 および 1Hz：1H)；7.71（t，J＝8Hz：1H)］。
【００８７】 １−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールは KAT
RITZKY A.R. et al., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994) により記載された工
程に従い、３５.５ｇの［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アミン塩酸塩
および１１.０ｃｍ3のエピクロロヒドリンで出発して製造することができる。９
.０ｇの１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール
が単離される。
【００８８】 ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アミン塩酸塩は GRISAR M. et al., J
. Med. Chem., 885 (1973) により記載された方法に従い製造することができる
。
【００８９】 Ｎ−（６−クロロピリド−２−イル）メチルスルホンアミドは、工程を下記の
方法で行うことにより製造することができる：７.８ｃｍ3のメチルスルホニルク
ロリドを、１時間にわたり、２−アミノ−６−クロロピリジンの１２.５ｃｍ3の
ピリジン中の＋５℃に冷却された溶液に滴々注ぐ。室温に戻しそして２０時間に
わたり撹拌した後に、黒色反応混合物に１４０ｃｍ3の水を補充しそして２００
ｃｍ3のジクロロメタンで抽出する。沈澱後に有機相を分離し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過しそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた
油状残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２００ｍｍ、高さ３０ｃ
ｍ、直径４ｃｍ）上で、０.５バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンおよび
酢酸エチルの（７０／３０容量）混合物を用いて溶離しそして６０−ｃｍ3の画
分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分５〜１１を一緒にしそして減圧下
（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。１７ｇのＮ−（６−クロロピリド−２−イル
）メチルスルホンアミドが黄色油の形態で得られる。
【００９０】 実施例２ Ｎ−｛１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝
−Ｎ−（６−エチルピリド−２−イル）メチルスルホンアミドは、工程を実施例
１に記載された通りにして、０.６１ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メ
チル］アゼチジン−３−オール、０.４０ｇのＮ−（６−エチルピリド−２−イ
ル）メチルスルホンアミド、５０ｃｍ3の無水テトラヒドロフラン、０.９６ｃｍ 3 のアゾジカルボン酸ジエチルおよび０.５７７ｇのトリフェニルホスフィンで出
発して行うことにより製造することができる。粗製生成物をシリカゲルカラム（
粒子寸法０.０４０−０.０６３ｍｍ、高さ２０ｃｍ、直径２ｃｍ）上で、０.５
バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（７０／３０容量
）混合物を用いて溶離しそして３０−ｃｍ3の画分を集めるクロマトグラフィー
にかける。画分６〜９を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する
。０.３ｇの油が得られ、それを５ｃｍ3のジエチルエーテルおよび５ｃｍ3のジ
イソプロピルエーテルの混合物の中で粉砕する。懸濁液を濾過し、固体を傾斜さ
せそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で乾燥する。０.１１ｇのＮ−｛１−［ビス
−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（６−エチル
ピリド−２−イル）メチルスルホンアミドが白色固体の形態で得られる［1H NMR
スペクトル（300 MHz, CDCl3,δ ppm単位)：1.26（t，J＝7.5Hz：3H)；2.76（q
，J＝7.5Hz：2H)；2.85 〜 2.95（mt：2H)；2.90（s：3H)；3.53（分割 t，J＝7
および 2Hz：2H)；4.22（s：1H)；4.69（mt：1H)；7.07（d，J＝7.5Hz：1H)；7
.15 〜 7.30（mt：9H)；7.64（t，J＝7.5Hz：1H)］。 Ｎ−（６−エチルピリド−２−イル）メチルスルホンアミドは、工程を下記の
方法で行うことにより製造することができる：１.５６ｃｍ3のメチルスルホニル
クロリドを、２.５０ｇの２−アミノ−６−エチルピリジンの２.５０ｃｍ3のピ
リジン中の＋５℃に冷却された溶液に滴々注ぐ。２０℃において２０時間にわた
り撹拌した後に、反応混合物に８ｃｍ3の水を補充しそして濾過する。濾液を５
０℃において減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラム
（粒子寸法０.０４０−０.０６３ｍｍ、高さ３０ｃｍ、直径４ｃｍ）上で、０.
５バールのアルゴン圧力下で１.５リットルのジクロロメタンでそして次にジク
ロロメタンおよびメタノールの（９８／２容量）混合物を用いて溶離しそして６
０−ｃｍ3の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分８〜１２を一緒に
しそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。２.８ｇのＮ−（６−エチルピ
リド−２−イル）メチルスルホンアミドが黄色油の形態で得られる。
【００９１】 実施例３ Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で行うこと
により製造できる：０.７０ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ア
ゼチジン−３−オールおよび０.５９７ｇのトリフェニルホスフィンを、アルゴ
ン下で、０.５０ｇのＮ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドの５０ｃｍ3 の無水テトラヒドロフラン中溶液に加えそして次に０.４０ｃｍ3のアゾジカルボ
ン酸ジエチルを注入する。２０℃において２０時間にわたり撹拌した後に、反応
混合物を還流温度において４時間にわたり加熱しそして２.９８ｇのトリフェニ
ルホスフィンおよび２.０ｃｍ3のアゾジカルボン酸ジエチルを補充する。２０℃
において４８時間にわたり撹拌した後に、混合物を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃
縮乾固する。残渣を３０ｃｍ3のジエチルエーテル中に加え、得られた懸濁液を
濾過しそして濾液を濃縮乾固する。得られた残渣の画分（０.９０ｇ）を予測し
た生成物を溶離するために最初にメタノールでそして次に水性アンモニアのメタ
ノール中２Ｍ溶液で溶離し、５−ｃｍ3の画分を集めるカチオン交換スルホン酸
ＳＣＸ樹脂のボンド・エルト(Bond Elut)カラム（粒子寸法０.０５４ｍｍ、高さ
４ｃｍ、直径３ｃｍ）上で精製する。画分１６〜１９を一緒にしそして減圧下（
２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０.３３ｇの油が得られ、それを１０ｃｍ3のジ
イソプロピルエーテル中で撹拌する。生じた懸濁液を濾過する。濾液が、再び濾
過されて、１５分後に、固体を与え、それを５０℃において減圧下（２.７ｋＰ
ａ）で乾燥する。８３ｍｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］
アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドが白色
固体の形態で得られる［1H NMR スペクトル（300 MHz, CDCl3,δ ppm単位)：2.8
7（s：3H)；2.89（mt：2H)；3.55（分割 t，J＝7 および 1Hz：2H)；4.18（s：1
H)；4.69（mt：1H)；7.15 〜 7.30（mt：8H)；7.47（dd，J＝8.5 および 4Hz：1
H)；7.58（dd，J＝9 および 2.5Hz：1H)；7.73（d，J＝2.5Hz：1H)；8.10 〜 8.
20（mt：2H)；8.97（dd，J＝4 および 1.5Hz：1H)］。
【００９２】 Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で行うこ
とにより製造することができる：１.１ｃｍ3のメチルスルホニルクロリドを、１
時間にわたり、１.９８ｇの６−アミノキノリンの１.７５ｃｍ3のピリジン中の
＋３℃に冷却された溶液に滴々注ぐ。２０℃において２０時間にわたり撹拌した
後に、反応混合物に１０ｃｍ3の水および５０ｃｍ3のジクロロメタンを補充し、
そして次に濾過する。沈澱後に濾液を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして次に濾過しそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。１.１５
ｇのＮ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドがクリーム−黄色固体の形態
で得られる。
【００９３】 実施例４ Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で行うこと
により製造できる：０.７０ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ア
ゼチジン−３−オールおよび０.５９７ｇのトリフェニルホスフィンを、アルゴ
ン下で、０.５０ｇのＮ−（キノール−５−イル）−メチルスルホンアミドの７
０ｃｍ3の無水テトラヒドロフラン中溶液に加えそして次に０.４０ｃｍ3のアゾ
ジカルボン酸ジエチルおよび０.４５ｇの１,２−ビス（ジフェニルホスフィン）
エタンを注入する。２０℃において２０時間にわたり撹拌した後に、反応混合物
を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣を７０ｃｍ3の酢酸エチル中に加
え、生じた溶液を３０ｃｍ3の食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過しそして次に５０℃において減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得ら
れた紫色油をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２００ｍｍ、高さ３５
ｃｍ、直径３.９ｃｍ）上で、０.５バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンお
よび酢酸エチルの（４０／６０、次に３０／７０、そして２０／８０容量）混合
物を用いて溶離しそして５０−ｃｍ3の画分を集めるクロマトグラフィーにより
精製する。画分６〜１２を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固す
る。残渣を１５ｃｍ3のメタノール中に加え、生じた白色懸濁液を濾過し、固体
を傾斜させそして次に５０℃において減圧下（２.７ｋＰａ）で乾燥する。０.３
５ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル
｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドが白色固体の形態で得られる
［1H NMR スペクトル（300 MHz，CDCl3,δ ppm単位)：2.60（t，J＝7Hz：1H)；2
.84（t，J＝7Hz：1H)；2.99（s：3H)；3.36（分割 t，J＝7 および 2.5Hz：1H)
；3.56（分割 t，J＝7 および 2.5Hz：1H)；4.01（s：1H)；4.85（mt：1H)；7.1
0 〜 7.25（mt：8H)；7.40（dd，J＝7.5 および 1Hz：1H)；7.54（dd，J＝8.5
および 4Hz：1H)；7.74（dd，J＝8 および 7.5Hz：1H)；8.20（広い d，J＝8Hz
：1H)；8.54（広い d，J＝9Hz：1H)；8.99（dd，J＝4 および 1.5Hz：1H)］。
【００９４】 Ｎ−（キノール−５−イル）メチルスルホンアミドは、工程を実施例３に記載
された通りにして、２.０ｇの５−アミノキノリン、３.０ｃｍ3のピリジン、１.
１ｃｍ3のメチルスルホニルクロリドで出発して行うことにより製造することが
できる。２.４７ｇのＮ−（キノール−５−イル）メチルスルホンアミドが黄褐
色固体の形態で得られる。
【００９５】 実施例５ Ｎ−｛１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝
−Ｎ−イソキノール−５−イルメチルスルホンアミドは、工程を実施例４に記載
された通りにして、０.４９７ｇのＮ−（イソキノール−５−イル）メチルスル
ホンアミド、７０ｃｍ3の無水テトラヒドロフラン、０.７１２ｇの１−［ビス−
（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール、０.５９７ｇのトリ
フェニルホスフィン、０.４０ｃｍ3のアゾジカルボン酸ジエチルおよび０.４５
ｇの１,２−ビス（ジフェニルホスフィン）エタンで出発して行うことにより製
造することができる。得られた粗製の褐色油をシリカゲルカラム（粒子寸法０.
０６３−０.２００ｍｍ、高さ３８ｃｍ、直径３ｃｍ）上で、シクロヘキサンお
よび酢酸エチルの（３０／７０容量）混合物を用いて溶離しそして４０−ｃｍ3
の画分を集めるクロマトグラフィーにより精製する。画分８〜２３を一緒にしそ
して減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣を１５ｃｍ3のジエチルエーテ
ル中で撹拌し、懸濁液を濾過しそして不溶性物質をＳＣＸ樹脂のカラム（高さ４
ｃｍ、直径３ｃｍ）上で、最初にメタノールおよびジクロロメタンの（５０／５
０容量）混合物で洗浄しそして次にアンモニアのメタノール中２Ｍ水溶液を用い
て溶離しそして２０−ｃｍ3の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分
１〜６を一緒にしそして出現する白色不溶性物質を濾過し、固体を傾斜させそし
て次に５０℃において減圧下（２.７ｋＰａ）で乾燥する。０.１６９ｇのＮ−｛
１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−イ
ソキノール−５−イルメチルスルホンアミドが白色固体の形態で得られる［1H N
MR スペクトル（300 MHz, CDCl3,δ ppm単位)：2.64（t，J＝7Hz：1H)；2.81（t
，J＝7Hz：1H)；2.98（s：3H)；3.36（分割 t，J＝7 および 2Hz：1H)；3.55（
分割 t，J＝7 および 2Hz：1H)；4.02（s：1H)；4.86（mt：1H)；7.10 〜 7.25
（mt：8H)；7.60（dd，J＝8 および 1Hz：1H)；7.66（t，J＝8Hz：1H)；7.93（
広い d，J＝6Hz：1H)；8.06（広い d，J＝8Hz：1H)；8.66（d，J＝6Hz：1H)；9.
32（広い s：1H)］。
【００９６】 Ｎ−（イソキノール−５−イル）メチルスルホンアミドは、工程を実施例４に
記載された通りにして、２.０ｇの５−アミノイソキノリン、３.０ｃｍ3のピリ
ジンおよび１.１ｃｍ3のメチルスルホニルクロリドで出発して行うことにより製
造することができる。２.３ｇのＮ−（イソキノール−５−イル）メチルスルホ
ンアミドがベージュ色固体の形態で得られる。
【００９７】 実施例６ Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−ピリド−３−イルメチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で行うことに
より製造できる：０.０４２ｃｍ3の三塩化燐を０.１４４ｇのＮ−｛１−［ビス
（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（１−オキシド
−ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドの５ｃｍ3のクロロホルム中溶液に
注入しそして次に混合物を還流温度に加熱する。１時間３０分にわたり撹拌した
後に、反応混合物を室温に戻しそして次に５ｃｍ3の０.１Ｎ塩酸を補充し、次に
撹拌しそして沈澱後に分離する。有機相を２０ｃｍ3のクロロホルムで希釈し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮
乾固する。残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２００ｍｍ、高さ
９ｃｍ、直径１.８ｃｍ）上で、０.１バールのアルゴン圧力下でジクロロメタン
およびメタノールの（９５／５容量）混合物を用いて溶離しそして１５−ｃｍ3
の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分２〜４を一緒にしそして減圧
下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣を１５ｃｍ3のジエチルエーテルと共に
撹拌し、懸濁液を濾過し、固体を傾斜させそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で
乾燥する。３５ｍｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチ
ジン−３−イル｝−Ｎ−ピリド−３−イルメチルスルホンアミドがクリーム色固
体の形態で得られる［1H NMR スペクトル（300 MHz, CDCl3,δ ppm単位)：2.80
〜 2.95（mt：2H)；2.87（s：3H)；3.51（分割 t，J＝7 および 1.5Hz：2H)；4.
18（s：1H)；4.65（mt：1H)；7.15 〜 7.35（mt：8H)；7.37（広い dd，J＝8 お
よび 5Hz：1H)；7.64（デカップリングされた d，J＝8Hz：1H)；8.52（広い d，
J＝2Hz：1H)；8.61（広い d，J＝5Hz：1H)］。
【００９８】 実施例７ Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−（１−オキシド−ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドは、工程を下記
の方法で行うことにより製造できる：０.１６ｃｍ3のアゾジカルボン酸ジエチル
および０.２２６ｇのトリフェニルホスフィンを、アルゴン下で、０.２６５ｇの
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールおよび０.
１６２ｇのＮ−（１−オキシド−ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドの２
５ｃｍ3の無水テトラヒドロフラン中溶液に加える。２０℃において２０時間に
わたり、そして次に還流温度において２４時間にわたり撹拌した後に、反応混合
物を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラム（粒子寸
法０.０６３−０.２ｍｍ、高さ２０ｃｍ、直径１.５ｃｍ）上で、０.５バールの
アルゴン圧力下でジクロロメタンおよびメタノールの（９８／２容量）混合物を
用いて溶離しそして４０−ｃｍ3の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。
画分２６〜６４を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣
を１０ｃｍ3のジエチルエーテル中で撹拌し、懸濁液を濾過し、不溶性物質を傾
斜させそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で乾燥する。０.１ｇのＮ−｛１−［ビ
ス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（１−オキシ
ド−ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドが白色固体の形態で得られる［1H
NMR スペクトル（400 MHz,（CD3)2SO d6,δ ppm単位)：2.78（t，J＝7Hz：2H)
；3.06（s：3H)；3.37（t，J＝7Hz：2H)；4.45（s：1H)；4.71（mt：1H)；7.30
〜 7.50（mt：10H)；8.21（広い d，J＝6.5Hz：1H)；8.27（広い s：1H)］。
【００９９】 Ｎ−（１−オキシド−ピリド−３−イル）メチルスルホンアミドは、工程を下
記の方法で行うことにより製造することができる：７.１ｇの５０−５５％３−
クロロペルオキシ安息香酸を、一部分ずつ、１.８１ｇのＮ−ピリド−３−イル
メチルスルホンアミドの７１ｃｍ3のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび３ｃｍ 3 のメタノール中溶液に加え、引き続き０.５６ｃｍ3の４０％弗化水素酸を加え
る。２０℃において１時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を５００ｇの氷中
に注ぎ、撹拌しそして次に濾過する。濾液を６０℃において減圧下（２.７ｋＰ
ａ）で濃縮乾固する。残渣を５０ｃｍ3のジクロロメタンおよびメタノールの（
９８／２容量）混合物中に加えそして次に濾過する。濾液をシリカゲルカラム（
粒子寸法０.０６３−０.２ｍｍ、高さ２７ｃｍ、直径４ｃｍ）上で、０.５バー
ルのアルゴン圧力下でジクロロメタンおよびメタノールの（９８／２、９７／３
次に５０／５０容量）混合物を用いて溶離しそして６０−ｃｍ3の画分を集める
クロマトグラフィーにかける。画分６２を減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固す
る。０.９６ｇのＮ−（１−オキシド−ピリド−３−イル）メチルスルホンアミ
ドが黄色がかった固体の形態で得られる。
【０１００】 Ｎ−ピリド−３−イルメチルスルホンアミドは、工程を実施例１に記載された
通りにして、２ｇの３−アミノピリジン、５ｃｍ3のピリジンおよび１.８ｃｍ3
のメチルスルホニルクロリドで出発して行うことにより製造することができる。
得られた粗製生成物を４０ｃｍ3のジエチルエーテル中で撹拌し、懸濁液を濾過
しそして次に固体を傾斜させそして減圧下（２.７ｋＰａ）で乾燥する。２.４７
ｇのＮ−ピリド−３−イルメチルスルホンアミドがピンク色がかった固体の形態
で得られる。
【０１０１】 実施例８ Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−シクロヘキシルメチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で行うことによ
り製造できる：０.４ｃｍ3のメチルスルホニルクロリドを、撹拌ながら、１.８
ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝
−Ｎ−シクロヘキシルアミン、０.７ｃｍ3のトリエチルアミンおよび２０ｍｇの
４−ジメチルアミノ−ピリジンの２５ｃｍ3のジクロロメタン中溶液に加える。
２０℃において４８時間にわたり撹拌した後に、２０ｃｍ3のジクロロメタンお
よび２０ｃｍ3の水を反応混合物に加えそしてそれを撹拌しそして沈澱後に分離
する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして５０℃において減圧下（２.
７ｋＰａ）で濃縮乾固する。褐色の油状残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０.
０６３−０.２ｍｍ、高さ２０ｃｍ、直径２.０ｃｍ）上で、０.１バールのアル
ゴン圧力下でジクロロメタンおよびメタノールの（９６／４容量）混合物を用い
て溶離しそして１０−ｃｍ3の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分
２〜４および５〜１０を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する
。残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２ｍｍ、高さ３０ｃｍ、直
径１.５ｃｍ）上で、０.１バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸
エチルの（７０／３０容量）混合物を用いて溶離しそして５−ｃｍ3の画分を集
めるクロマトグラフィーにかける。画分７〜１０を一緒にしそして減圧下（２.
７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０.１０ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニ
ル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシルメチルスルホンアミ
ドがクリーム色フォームの形態で得られる［1H NMR スペクトル（300 MHz，CDCl 3 ,δ ppm単位)：0.80 〜 1.90（mt：10H)；2.82（s：3H)；3.36（広い t，J＝7.
5Hz：2H)；3.46（広い t，J＝7.5Hz：2H)；3.59（mt：1H)；4.08（mt：1H)；4.4
2（s：1H)；7.20 〜 7.40（mt：8H)］。
【０１０２】 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−シクロヘキシルアミンは、工程を下記の方法で行うことにより製造すること
ができる：０.５ｇのシクロヘキシルアミン、１ｇのトリアセトキシホウ水素化
ナトリウムおよび０.３ｃｍ3の１００％酢酸を１.５ｇの１−［ビス（４−クロ
ロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オンの２５ｃｍ3の１,２−ジクロロエタ
ン中溶液に加える。２０℃において２０時間にわたり撹拌した後に、２０ｃｍ3
のジクロロメタンおよび１０ｃｍ3の水を反応混合物に、撹拌しながら、加えそ
して次に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて混合物をｐＨ７〜８に中和する。
混合物を沈澱後に分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして５０℃に
おいて減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。１.８ｇのＮ−｛１−［ビス（４
−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−シクロヘキシルアミ
ンがクリーム色ペーストの形態で得られ、それはそのまま次の段階で使用される
であろう。
【０１０３】 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オンは、工程を
下記の方法で行うことにより製造することができる：８.１ｃｍ3のジメチルスル
ホキシドの１７.６ｃｍ3のジクロロメタン中溶液を−７８℃に冷却された５.０
ｃｍ3の塩化オキサリルの７３ｃｍ3のジクロロメタン中溶液に加える。−７８℃
における０.５時間後に、５０ｃｍ3のジクロロメタン中に溶解させた１６.０ｇ
の１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールを注入す
る。−７８℃における５時間後に、２６.６ｃｍ3のトリエチルアミンを滴下しそ
して反応混合物を室温に戻す。１６時間後に、反応混合物を２００ｃｍ3の水で
４回そして次に２００ｃｍ3の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られ
た残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０４−０.０６ｍｍ、直径９.２ｃｍ、
高さ２１ｃｍ）上で、０.５バールのアルゴン圧力下で酢酸エチルおよびシクロ
ヘキサンの（４０／６０容量）混合物を溶離剤として用いてそして２００−ｃｍ 3 の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分１５〜２５を一緒にしそし
て次に減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。８.９ｇの１−［ビス（４−クロ
ロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オンが１１１℃で溶融する薄黄色結晶の
形態で得られる。
【０１０４】 実施例９ Ｎ−｛１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝
−Ｎ−シクロプロピルメチルスルホンアミドは、工程を実施例８に記載された通
りにして、１.６ｇのＮ−｛１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼ
チジン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピルアミン、２５ｃｍ3のジクロロメタン
、０.７ｃｍ3のトリエチルアミン、２０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンおよ
び０.４ｃｍ3のメチルスルホニルクロリドで出発して、混合物を２０℃において
２０時間にわたり撹拌しながら、行うことにより製造することができる。粗製生
成物をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２ｍｍ、高さ３０ｃｍ、直径
２.０ｃｍ）上で、０.１バールのアルゴン圧力下でジクロロメタンおよびメタノ
ールの（９７／３容量）混合物を用いて溶離しそして１０−ｃｍ3の画分を集め
るクロマトグラフィーにかける。画分６〜９および１０〜２０を一緒にしそして
減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲルカラム（粒
子寸法０.０６３−０.２ｍｍ、高さ３０ｃｍ、直径２.０ｃｍ）上で、０.１バー
ルのアルゴン圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（７０／３０容量）混
合物を用いて溶離しそして１０−ｃｍ3の画分を集めるクロマトグラフィーにか
ける。画分６〜１１を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。
０.１４ｇのＮ−｛１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−
３−イル｝−Ｎ−シクロプロピルメチルスルホンアミドがクリーム色固体の形態
で得られる［1H NMR スペクトル（300 MHz, CDCl3,δ ppm単位)：0.79（mt：2H)
；0.95（mt：2H)；2.11（mt：1H)；2.84（s：3H)；3.17（広い t，J＝7Hz：2H)
；3.50（mt：2H)；4.18（mt：1H)；4.29（s：1H)；7.20 〜 7.40（mt：8H)］。
【０１０５】 Ｎ−｛１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝
−Ｎ−シクロプロピルアミンは、工程を実施例８に記載された通りにして、１.
５ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オン、２５
ｃｍ3の１,２−ジクロロエタン、０.３７ｃｍ3のシクロプロピルアミン、１ｇの
トリアセトキシホウ水素化ナトリウムおよび０.３ｃｍ3の１００％酢酸で出発し
て行うことにより製造することができる。１.６ｇのＮ−｛１−［ビス−（４−
クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−シクロプロピルアミン
が褐色油の形態で得られ、それはそのまま次の段階で使用されるであろう。
【０１０６】 実施例１０ Ｎ−（１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ）ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−
［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホン
アミドは、工程を実施例８に記載された通りにして、２.０ｇのＮ−（１Ｒ,２Ｓ
,４Ｓ）ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロ
ロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝アミン、２５ｃｍ3のジクロロメ
タン、０.７ｃｍ3のトリエチルアミン、２０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン
および０.４ｃｍ3のメタンスルホニルクロリドで出発して、２０時間にわたり撹
拌しながら、行うことにより製造することができる。褐色油状残渣をシリカゲル
カラム（粒子寸法０.０６３−０.２ｍｍ、高さ３０ｃｍ、直径２.０ｃｍ）上で
、０.１バールのアルゴン圧力下でジクロロメタンおよびメタノールの（９７／
３容量）混合物を用いて溶離しそして１０−ｃｍ3の画分を集めるクロマトグラ
フィーにかける。画分６〜１８を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮
乾固する。残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２ｍｍ、高さ３０
ｃｍ、直径２.０ｃｍ）上で、０.１バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンお
よび酢酸エチルの（７０／３０容量）混合物を用いて溶離しそして１０−ｃｍ3
の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分８〜１４を一緒にしそして減
圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０.７０ｇのＮ−（１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ）ビシ
クロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）
メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホンアミドがクリーム色フォームの
形態で得られる［1H NMR スペクトル（300 MHz, CDCl3,δ ppm単位)：1.20 〜 1
.75（mt：7H)；1.84（広い t，J＝12.5Hz：1H)；2.29（mt：1H)；2.35（mt：1H)
；2.82（s：3H)；3.35 〜 3.55（mt：3H)；3.66（mt：1H)；3.90 〜 4.05（mt：
2H)；4.51（s：1H)；7.20 〜 7.45（mt：8H)］。
【０１０７】 Ｎ−（１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ）ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−
［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝アミンは、工程
を実施例８に記載された通りにして、１.５ｇの１−［ビス（４−クロロフェニ
ル）メチル］アゼチジン−３−オン、２５ｃｍ3の１,２−ジクロロエタン、１.
５ｇの（１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ）ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イルアミン、１ｇ
のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムおよび０.３ｃｍ3の１００％酢酸で出発
して行うことにより製造することができる。２ｇのＮ−（１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ）ビシ
クロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）
メチル］アゼチジン−３−イル｝アミンが褐色油の形態で得られ、それはそのま
まで次の段階で使用されるであろう。
【０１０８】 実施例１１ Ｎ−（１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ）ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−
［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホン
アミドは、工程を実施例８に記載された通りにして、１.８ｇのＮ−（１Ｒ,２Ｒ
,４Ｓ）ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロ
ロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝アミン、２５ｃｍ3のジクロロメ
タン、０.７ｃｍ3のトリエチルアミン、２０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン
および０.４ｃｍ3のメタンスルホニルクロリドで出発して、２０時間にわたり撹
拌しながら、行うことにより製造することができる。褐色油状残渣をシリカゲル
カラム（粒子寸法０.０６３−０.２ｍｍ、高さ３０ｃｍ、直径２.０ｃｍ）上で
、０.１バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（６０／
４０容量）混合物を用いて溶離しそして１０−ｃｍ3の画分を集めるクロマトグ
ラフィーにかける。画分３〜１２を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃
縮乾固する。残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２ｍｍ、高さ３
０ｃｍ、直径２.０ｃｍ）上で、０.１バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサン
および酢酸エチルの（７０／３０容量）混合物を用いて溶離しそして１０−ｃｍ 3 の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分４〜１０を一緒にしそして
減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０.１０ｇのＮ−（１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ）ビ
シクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル
）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホンアミドが黄色フォームの形態
で得られる［1H NMR スペクトル（300 MHz，CDCl3,δ ppm単位)：1.00 〜 1.85
（mt：8H)；2.14（mt：1H)；2.33（mt：1H)；2.82（s：3H)；3.40 〜 3.60（mt
：４H)；3.71（広い dd，J＝8 および 6Hz：1H)；4.10（mt：1H)；4.47（s：1H)
；7.20 〜 7.40（mt：8H)］。
【０１０９】 Ｎ−（１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ）ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−
［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝アミンは、工程
を実施例８に記載された通りにして、１.５ｇの１−［ビス（４−クロロフェニ
ル）メチル］アゼチジン−３−オン、２５ｃｍ3の１,２−ジクロロエタン、０.
６ｇの（１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ）ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イルアミン、１ｇ
のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムおよび０.３ｃｍ3の１００％酢酸で出発
して行うことにより製造することができる。１.８ｇのＮ−（１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ）
ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニ
ル）メチル］アゼチジン−３−イル｝アミンがクリーム色ペーストの形態で得ら
れ、それはそのままで次の段階で使用されるであろう。
【０１１０】 実施例１２ Ｎ−［（１−ベンズヒドリル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−フェニルメチル
スルホンアミドは、工程を下記の方法で行うことにより製造することができる：
０.７ｃｍ3のメチルスルホニルクロリドを２ｇの１−ベンズヒドリル−３−アニ
リノアゼチジンの４０ｃｍ3のジクロロメタン中溶液に注入しそして次に１.３４
ｃｍ3のトリエチルアミンを加える。２０℃において４時間１分にわたり撹拌し
た後に、反応混合物を２０ｃｍ3の水で２回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥しそして次に５０℃において減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。
得られた褐色油をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２ｍｍ、高さ２６
ｃｍ、直径３.６ｃｍ）上で、０.５バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンお
よび酢酸エチルの（７０／３０容量）混合物を用いて溶離しそして５０−ｃｍ3
の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分１０〜１５を一緒にしそして
減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、懸
濁液を濾過し、固体を傾斜させそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で乾燥する。
３５ｍｇのＮ−［（１−ベンズヒドリル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ−フェニ
ルメチルスルホンアミドが白色固体の形態で得られる［1H NMR スペクトル（300 MHz, 数滴の CD3COOD d4 の添加で（CD3)2SO d6,δ ppm単位)：2.72（mt：2H)
；2.92（s：3H)；3.36（mt：2H)；4.32（s：1H)；4.73（mt：1H)；7.10 〜 7.45
（mt：15H)］。
【０１１１】 １−ベンズヒドリル−３−アニリノアゼチジンは、工程を実施例８に記載され
た通りにして、５ｇの１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン、１.９２ｃｍ3 のアニリン、７４ｃｍ3の１,２−ジクロロエタン、６.３ｇのトリアセトキシホ
ウ水素化ナトリウムおよび１.２ｃｍ3の１００％酢酸で出発して行うことにより
製造することができる。８.８１ｇの１−ベンズヒドリル−３−アニリノアゼチ
ジンが褐色ゴムの形態で得られ、それはそのままで次の段階で使用されるであろ
う。
【０１１２】 実施例１３ Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドは、工程を下記の方
法で行うことにより製造することができる：１.０ｇの炭酸セシウムを１.２３ｇ
の１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルメチルスル
ホネートおよび０.６６ｇのＮ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホン
アミドの２５ｃｍ3のジオキサン中混合物に加える。還流温度において５時間に
わたりそして次に２０℃において２０時間にわたり撹拌した後に、反応混合物に
５０ｃｍ3のジエチルエーテルおよび３０ｃｍ3の食塩水を補充し、そして次に撹
拌しそして沈澱後に分離する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそ
して次に５０℃において減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた橙色
油をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０４０−０.０６３ｍｍ、高さ２５ｃｍ、直
径２.０ｃｍ）上で、０.５バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸
エチルの（６５／３５容量）混合物を用いて溶離しそして１０−ｃｍ3の画分を
集めるクロマトグラフィーにかける。画分６〜１０を一緒にしそして減圧下（２
.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０４０−０
.０６３ｍｍ、高さ１５ｃｍ、直径１.０ｃｍ）上で、０.５バールのアルゴン圧
力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（６５／３５容量）混合物を用いて溶
離しそして５−ｃｍ3の画分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分７を減
圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０.１１ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロ
ロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェ
ニル）メチルスルホンアミドが白色粉末の形態で得られる［1H NMR スペクトル
（300 MHz, CDCl3,δ ppm単位)：2.82（s：3H)；2.85（mt：2H)；3.52（分割 t
，J＝7 および 2Hz：2H)；4.22（s：1H)；4.47（mt：1H)；6.75 〜 6.90（mt：3
H)；7.20 〜 7.35（mt：8H)］。 方法２ ０.７８ｃｍ3のアゾジカルボン酸ジエチルおよび１.３１ｇのトリフェニルホ
スフィンを、アルゴン下で、１.４１ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メ
チル］アゼチジン−３−オールおよび０.９５ｇのＮ−（３,５−ジフルオロフェ
ニル）メチルスルホンアミドの１００ｃｍ3の無水テトラヒドロフラン中溶液に
加える。２０℃において１６時間にわたり撹拌した後に、３００ｃｍ3の酢酸エ
チルを加え、反応混合物を１００ｃｍ3の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥しそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラ
ム（粒子寸法０.２０−０.０６３ｍｍ、高さ５０ｃｍ、直径４ｃｍ）上で、０.
６バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（７５／２５容
量）混合物を用いて溶離しそして１２５−ｃｍ3の画分を集めるクロマトグラフ
ィーにかける。画分６〜１２を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾
固する。１.８ｇの固体が得られ、この固体を熱時に酢酸エチル／ジイソプロピ
ルエーテルの（１５５／２容量）混合物中に溶解し、冷却しそして結晶化を開始
させるために１００ｃｍ3のペンタンで希釈する。濾過および乾燥後に、１.０ｇ
のＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドが１５４℃で溶融す
る白色結晶の形態で得られる。
【０１１３】 Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドは、工程を下記の
方法で行うことにより製造することができる：２.０ｃｍ3のメチルスルホニルク
ロリド、３.８ｃｍ3のトリエチルアミンおよび２０ｍｇの４−ジメチルアミノ−
ピリジンを３.５ｇの３,５−ジフルオロアニリンの７５ｃｍ3のジクロロメタン
中溶液にゆっくり加える。２０℃において２０時間にわたり撹拌した後に、２０
ｃｍ3のジクロロメタンおよび２０ｃｍ3の水が補充された反応混合物を撹拌しそ
して次に沈澱後に分離する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそし
て次に減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラム（粒子
寸法０.０６３−０.２００ｍｍ、高さ２０ｃｍ、直径２.０ｃｍ）上で、０.１バ
ールのアルゴン圧力下でジクロロメタンを用いて溶離しそして２５−ｃｍ3の画
分を集めるクロマトグラフィーにかける。画分１４〜２０を一緒にしそして減圧
下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。０.６６ｇのＮ−（３,５−ジフルオロフェ
ニル）メチルスルホンアミドが白色粉末の形態で得られる。
【０１１４】 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルメチルスル
ホネートは、工程を下記の方法で行うことにより製造することができる：３.５
ｃｍ3のメチルスルホニルクロリドを、アルゴン下でそして１０分間にわたり、
１２ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールの
２００ｃｍ3のジクロロメタン中溶液に加え、次に混合物を＋５℃に冷却しそし
て３.８ｃｍ3のピリジンを１０分間にわたり注入する。＋５℃において３０分間
にわたりそして次に２０℃において２０分間にわたり撹拌した後に、反応混合物
を１００ｃｍ3の水および１００ｃｍ3のジクロロメタンで希釈する。最初に濾過
された混合物を沈澱後に分離する。有機相を水で洗浄し、次に硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過しそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた油
をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２００ｍｍ、高さ４０ｃｍ、直径
３.０ｃｍ）上で、０.５バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エ
チルの（７０／３０容量）混合物を用いて溶離しそして１００−ｃｍ3の画分を
集めるクロマトグラフィーにかける。画分４〜１５を一緒にしそして減圧下（２
.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。６.８ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチ
ル］アゼチジン−３−イルメチルスルホネートが黄色油の形態で得られる。
【０１１５】 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールは KATRI
TZKY A.R. et al., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994) により記載された工程
に従い、３５.５ｇの［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アミン塩酸塩およ
び１１.０ｃｍ3のエピクロロヒドリンで出発して、製造することができる。９.
０ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールが単
離される。
【０１１６】 ［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アミン塩酸塩は GRISAR M. et al., J
. Med. Chem., 885 (1973) により記載された方法に従い製造することができる
。
【０１１７】 実施例１４ Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−（４,６−ジメチルピリミド−２−イル）メチルスルホンアミドは、工程を
実施例１３（方法２）に記載された通りにして、０.２０ｇのＮ−（４,６−ジメ
チルピリミド−２−イル）メチルスルホンアミドおよび０.３０８ｇの１−［ビ
ス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールで出発して行うこと
により製造することができる。シリカゲルカラム（粒子寸法０.０６−０.０４ｍ
ｍ、高さ５０ｃｍ、直径２ｃｍ）上での、０.６バールのアルゴン圧力下でジク
ロロメタンそして次にジクロロメタン＋１％メタノールの混合物そして次にジク
ロロメタン＋２％メタノールの混合物を用いて溶離しそして２００−ｃｍ3の画
分を集めるクロマトグラフィー後に、画分４〜７を一緒にしそして減圧下（２.
７ｋＰａ）で濃縮乾固する。ジイソプロピルエーテルからの結晶化、濾過および
乾燥後に、０.２０ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼ
チジン−３−イル｝−Ｎ−（４,６−ジメチルピリミド−２−イル）メチルスル
ホンアミドが白色固体の形態で得られる［1H NMR スペクトル（300 MHz，CDCl3,
δ ppm単位)：2.39（s：6H)；2.89（広い t，J＝7.5Hz：2H)；3.51（s：3H)；3.
77（mt：2H)；4.27（s：1H)；4.77（mt：1H)；6.73（s：1H)；7.20 〜 7.35（mt
：8H)］。
【０１１８】 Ｎ−（４,６−ジメチルピリミド−２−イル）メチルスルホンアミドは、工程
を下記の方法で行うことにより製造することができる：１.４ｃｍ3のトリエチル
アミンを、０℃において、５０ｃｍ3のジクロロメタン中に溶解させた１.２３ｇ
の２−アミノ−４,６−ジメチル−ピリミジン、０.７７ｃｍ3のメチルスルホニ
ルクロリドおよび５０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンの混合物に加える。室
温における１６時間後に、反応媒体を１００ｃｍ3の水で２回洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過しそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で蒸発乾固する
。１.０ｇの黄色粉末が得られ、それを１５ｃｍ3の１０％水酸化ナトリウムで１
００℃において１時間にわたり処理する。冷却後に、反応混合物を５０ｃｍ3の
ジクロロメタンで２回抽出する。水相を５ｃｍ3の１０Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝１
に酸性化しそして５０ｃｍ3のジクロロメタンで２回抽出する。得られた有機相
を一緒にし、５０ｃｍ3の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそ
して濃縮する。０.２０ｇのＮ−（４,６−ジメチルピリミド−２−イル）メチル
スルホンアミドが黄色粉末の形態で得られる。
【０１１９】 実施例１５ Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−（１,３,４−チアジアゾール−２−イル）メチルスルホンアミドは、工程を
実施例１３（方法２）に記載された通りにして、０.１０ｇのＮ−（１,３,４−
チアジアゾール−２−イル）メチルスルホンアミドおよび０.２１５ｇの１−［
ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールで出発して行うこ
とにより製造することができる。シリカゲルカラム（粒子寸法０.０６−０.０４
ｍｍ、高さ２５ｃｍ、直径１ｃｍ）上での、０.８バールのアルゴン圧力下で酢
酸エチル／シクロヘキサン ２０／８０そして次に４０／６０容量混合物を用い
て溶離しそして６０−ｃｍ3の画分を集めるクロマトグラフィー後に、画分２６
〜３１を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。ジイソプロピ
ルエーテルからの結晶化、濾過および乾燥後に、４０ｍｇのＮ−｛１−［ビス（
４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（１,３,４−チア
ジアゾール−２−イル）メチルスルホンアミドが白色固体の形態で得られる［1H
NMR スペクトル（300 MHz, CDCl3,δ ppm単位)：3.01（s：3H)；3.09（分割 t
，J＝7 および 1.5Hz：2H)；3.70（分割 t，J＝7 および 1.5Hz：2H)；4.28（s
：1H)；4.76（mt：1H)；7.20 〜 7.35（mt：8H)；9.01（s：1H)］。
【０１２０】 Ｎ−（１,３,４−チアジアゾール−２−イル）メチルスルホンアミドは、工程
を下記の方法で行うことにより製造することができる：１.５ｃｍ3のメチルスル
ホニルクロリドを２.０２ｇの２−アミノ−１,３,４−チアジアゾールの１０ｃ
ｍ3のピリジン中混合物に加える。室温における２時間後に、６０ｃｍ3の水を加
えそして反応媒体を濾過する。集められた水相を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝２に酸
性化し、５０ｃｍ3の酢酸エチルで２回抽出し、有機相を５０ｃｍ3の水で２回洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）
で蒸発乾固する。０.１ｇの黄色粉末が得られる。
【０１２１】 実施例１６ Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−（チアゾール−２−イル）メチルスルホンアミドは、工程を実施例１５に記
載された通りにして、０.５０ｇのＮ−（チアゾール−２−イル）メチルスルホ
ンアミドおよび０.５ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジ
ン−３−オールで出発して行うことにより製造することができる。シリカゲルカ
ラム（粒子寸法０.０６−０.０４ｍｍ、高さ６０ｃｍ、直径２ｃｍ）上での、０
.９バールのアルゴン圧力下で酢酸エチル／シクロヘキサン ２０／８０そして次
に４０／６０容量混合物を用いて溶離しそして３０−ｃｍ3の画分を集めるクロ
マトグラフィー後に、画分９〜１２を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で
濃縮乾固する。ジイソプロピルエーテルからの結晶化、濾過および乾燥後に、０
.２１ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−
イル｝−Ｎ−（チアゾール−２−イル）メチルスルホンアミドが白色固体の形態
で得られる［1H NMR スペクトル（300 MHz, CDCl3,δ ppm単位)：2.95 〜 3.10
（mt：2H)；3.00（s：3H)；3.59（mt：2H)；4.22（広い s：1H)；4.69（mt：1H)
；7.20 〜 7.35（mt：9H)；7.60（mt：1H)］。
【０１２２】 Ｎ−（チアゾール−２−イル）メチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で
行うことにより製造することができる：１.１５ｇのメチルスルホニルクロリド
を１.０ｇの２−アミノチアゾールの５ｃｍ3のピリジン中混合物に加える。室温
における２時間後に、２０ｃｍ3の水を加え、反応媒体を濾過しそして固体を集
める（０.３５ｇ）。集められた水相を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝２に酸性化し、
４０ｃｍ3の酢酸エチルで２回抽出し、有機相を３０ｃｍ3の水で２回洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で蒸発乾
固する。０.１５ｇの白色固体が得られ、それはＮ−（チアゾール−２−イル）
メチルスルホンアミドおよびＮ−（チアゾール−２−イル）ジ（メチルスルホニ
ル）イミド混合物に相当する濾過された固体と同様な分光特性を有しており、そ
れはそのまま次の段階で使用される。
【０１２３】 実施例１７ Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）メチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で
行うことにより製造することができる：７.６３ｃｍ3の１Ｍ三臭化ホウ素溶液を
２℃において０.５ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼ
チジン−３−イル｝−Ｎ−（３−メトキシフェニル）メチルスルホンアミドの２
０ｃｍ3のジクロロメタン中混合物に滴下する。室温における２０時間後に、反
応媒体を氷上に注ぎそして６０ｃｍ3のジクロロメタンで抽出する。有機相を８
０ｃｍ3の水で３回そして次に８０ｃｍ3の飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で
蒸発乾固する。０.３３ｇの白色フォームが得られ、それをアセトニトリル中に
加え、濾過しそして乾燥して０.２０ｇの白色固体を得る［1H NMR スペクトル（
300 MHz，CDCl3,δ ppm単位)：2.81（s：3H)；2.86（広い t，J＝7.5Hz：2H)；3
.50（広い t，J＝7.5Hz：2H)；4.20（s：1H)；4.53（mt：1H)；5.36（未分離錯
体：1H)；6.70 〜 6.85（mt：3H)；7.15 〜 7.35（mt：9H)］。
【０１２４】 実施例１８ Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−（３−メトキシフェニル）メチルスルホンアミドは、工程を実施例１５に記
載された通りにして、１.５８ｇのＮ−（３−メトキシフェニル）メチルスルホ
ンアミドおよび２.０ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジ
ン−３−オールで出発して行うことにより製造することができる。シリカゲルカ
ラム（粒子寸法０.０６−０.０４ｍｍ、高さ２４ｃｍ、直径７.８ｃｍ）上での
、０.７バールのアルゴン圧力下で酢酸エチル／シクロヘキサン ５０／５０そし
て次に４０／６０容量混合物を用いて溶離しそして１００−ｃｍ3の画分を集め
るクロマトグラフィー後に、画分７〜１０を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰ
ａ）で濃縮乾固する。（２.０５ｇ）。ジイソプロピルエーテルからの結晶化、
濾過および乾燥後に、０.２１ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メ
チル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３−メトキシフェニル）メチルスルホン
アミドが得られる。
【０１２５】 Ｎ−（３−メトキシフェニル）メチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で
行うことにより製造することができる：３.１４ｃｍ3のメチルスルホニルクロリ
ドを３℃において５.０ｇの３−メトキシアニリンの１５０ｃｍ3のピリジン中混
合物に加える。室温における２０時間後に、２００ｃｍ3の水および４００ｃｍ3 の酢酸エチルを加え、そして反応媒体を沈澱後に分離する。有機相を４００ｃｍ 3 の水で３回そして４００ｃｍ3の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過しそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で蒸発乾固する。
シリカゲルカラム（粒子寸法０.０６−０.０４ｍｍ、高さ２３ｃｍ、直径７.８
ｃｍ）上での、０.７バールのアルゴン圧力下で酢酸エチル／シクロヘキサン ２
５／７５容量混合物を用いて溶離しそして１００−ｃｍ3の画分を集めるクロマ
トグラフィー後に、画分２４〜３６を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で
濃縮乾固する。６.２１ｇのＮ−（３−メトキシフェニル）メチルスルホンアミ
ドが橙色油の形態で得られる。
【０１２６】 実施例１９ Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−（３−ヒドロキシメチルフェニル）メチルスルホンアミドは、工程を下記の
方法で行うことにより製造することができる：１.４６ｃｍ3の水素化ジイソプロ
ピルアルミニウムの２０％トルエン溶液を−５０℃において０.５ｇのＮ−｛１
−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）−３−アミノ安息香酸エチルの２０ｃｍ3のトルエン中混合物に
滴下する。０℃における１.５時間および１０℃における１.５時間後に、反応媒
体を０℃に冷却しそして２０ｃｍ3の水をゆっくり加える。沈澱の濾過および酢
酸エチルを用いる抽出後に、有機相を８０ｃｍ3の水で２回そして次に８０ｃｍ3 の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそ
して次に減圧下（２.７ｋＰａ）で蒸発乾固する。０.４６ｇの油が得られ、それ
をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６−０.０４ｍｍ、高さ１６ｃｍ、直径４ｃ
ｍ）上での、０.７バールのアルゴン圧力下で酢酸エチル／シクロヘキサン ４０
／６０容量混合物を用いて溶離しそして２０−ｃｍ3の画分を集めるクロマトグ
ラフィー後に、画分７２〜７６を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮
乾固する。０.２０ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼ
チジン−３−イル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシメチルフェニル）メチルスルホンア
ミドが白色固体の形態で得られる［1H NMR スペクトル（300 MHz, CDCl3,δ ppm
単位)：1.80（mt：1H)；2.83（s：3H)；2.87（mt：2H)；3.52（mt：2H)；4.21（
広い s：1H)；4.60（mt：1H)；4.74（広い d，J＝4Hz：2H)；7.10 〜 7.45（mt
：12H)］。
【０１２７】 実施例２０ Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−（メチルスルホニル）−３−アミノ安息香酸エチルは、工程を実施例１５に
記載された通りにして、１.５８ｇのＮ−（メチルスルホニル）−３−アミノ安
息香酸エチルおよび２.０ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼ
チジン−３−オールで出発して行うことにより製造することができる。シリカゲ
ルカラム（粒子寸法０.０６−０.０４ｍｍ、高さ２４ｃｍ、直径７.８ｃｍ）上
での、０.７バールのアルゴン圧力下で酢酸エチル／シクロヘキサン ５０／５０
そして次に４０／６０容量混合物を用いて溶離しそして１００−ｃｍ3の画分を
集めるクロマトグラフィー後に、画分７〜１０を一緒にしそして減圧下（２.７
ｋＰａ）で濃縮乾固して２.０ｇの黄色油を与える。
【０１２８】 Ｎ−（メチルスルホニル）−３−アミノ安息香酸エチルは、工程を下記の方法
で行うことにより製造することができる：２.３５ｃｍ3のメチルスルホニルクロ
リドを３℃において５.０ｇの３−アミノ安息香酸エチルの１５０ｃｍ3のピリジ
ン中混合物に加える。室温における２０時間後に、２００ｃｍ3の水および４０
０ｃｍ3の酢酸エチルを加えそして反応媒体を沈澱後に分離する。有機相を４０
０ｃｍ3の水で３回そして４００ｃｍ3の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で蒸発乾固
する。シリカゲルカラム（粒子寸法０.０６−０.０４ｍｍ、高さ２５ｃｍ、直径
７.８ｃｍ）上での、０.７バールのアルゴン圧力下で酢酸エチル／シクロヘキサ
ン ２５／７５容量混合物を用いて溶離しそして１００−ｃｍ3の画分を集めるク
ロマトグラフィー後に、画分２７〜３６を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ
）で濃縮乾固して、５.２４ｇのＮ−（メチルスルホニル）−３−アミノ安息香
酸エチルが橙色油の形態で得られる。
【０１２９】 実施例２１ Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−（１−イソブチルピペリド−４−イル）メチルスルホンアミドは、工程を下
記の方法で行うことにより製造することができる：０.１１ｃｍ3のイソブチルア
ルデヒド、０.０５７ｃｍ3の１００％酢酸および３２０ｍｇのトリアセトキシホ
ウ水素化ナトリウムを０.４７ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メ
チル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピペリド−４−イル）メチルスルホンア
ミドの２０ｃｍ3のジクロロメタン中溶液に加える。２０℃において２０時間に
わたり撹拌した後に、反応混合物に５０ｃｍ3の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を補充しそして沈澱後に分離する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
しそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で蒸発乾固する。残渣をシリカゲルカラム
（粒子寸法０.０６３−０.２００ｍｍ、高さ２０ｃｍ、直径２ｃｍ）上での、０
.５バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（４０／６０
容量）混合物を用いて溶離しそして３０−ｃｍ3の画分を集めるクロマトグラフ
ィーにより精製する。画分３〜１５を一緒にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で
濃縮乾固する。０.２２ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］
アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（１−イソブチルピペリド−４−イル）メチルス
ルホンアミドが白色フォームの形態で得られる［1H NMR スペクトル（300 MHz,
CDCl3,δ ppm単位)：0.87（d，J＝7Hz：6H)；1.60 〜 1.90（mt：5H)；1.93（広
い t，J＝11.5Hz：2H)；2.03（d，J＝7.5Hz：2H)；2.84（s：3H)；2.89（広い d
，J＝11.5Hz：2H)；3.38（広い t，J＝7Hz：2H)；3.47（広い t，J＝7Hz：2H)；
3.62（mt：1H)；4.08（mt：1H)；4.43（s：1H)；7.20 〜 7.40（mt：8H)］。
【０１３０】 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−（ピペリド−４−イル）メチルスルホンアミドは、工程を下記の方法で行う
ことにより製造することができる：５０ｃｍ3のジオキサン中６Ｎ塩酸溶液を１
９ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル
｝−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリド−４−イル）メチルスル
ホンアミドの１００ｃｍ3のジオキサン中溶液にゆっくり注ぐ。２０℃において
２０時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を５０℃において減圧下（２.７ｋ
Ｐａ）で濃縮する。残渣を２００ｃｍ3の酢酸エチルおよび２００ｃｍ3の水中に
加える。水相を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にしそして次に
２００ｃｍ3の酢酸エチルで抽出する。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過しそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。１５.５ｇのＮ−
｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（
ピペリド−４−イル）メチルスルホンアミドがクリーム色フォームの形態で得ら
れる。
【０１３１】 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリド−４−イル）メチルスルホン
アミドは、工程を下記の方法で行うことにより製造することができる：４.６０
ｃｍ3のメチルスルホニルクロリドを１４.７ｇの４−｛１−［ビス（４−クロロ
フェニル）メチル］アゼチジン−３−イルアミノ｝−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）ピペリジンの２５０ｃｍ3のジクロロメタン中溶液にゆっくり加え
、引き続き４.６０ｃｍ3のトリエチルアミンおよび１００ｍｇの４−ジメチルア
ミノピリジンを加える。２０℃において２０時間にわたり撹拌した後に、反応混
合物に２００ｃｍ3の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を補充しそして次に３０分
間にわたり撹拌しそして沈澱後に分離する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過しそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。２５０ｃｍ3のジクロ
ロメタン中に加えられた得られたフォームに再び４.６０ｃｍ3のメチルスルホニ
ルクロリドをそして次に４.６０ｃｍ3のトリエチルアミンおよび１００ｍｇの４
−ジメチル−アミノピリジンをゆっくり補充する。２０℃において２０時間にわ
たり撹拌した後に、混合物に２００ｃｍ3の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を補
充しそして次に３０分間にわたり撹拌しそして沈澱後に分離する。有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固
する。残渣をシリカゲルカラム（粒子寸法０.０６３−０.２００ｍｍ、高さ３５
ｃｍ、直径５ｃｍ）上での、０.５バールのアルゴン圧力下でシクロヘキサンお
よび酢酸エチルの（７０／３０容量）混合物を用いて溶離し２５０−ｃｍ3の画
分を集めるクロマトグラフィーにより精製する。画分４〜１８を一緒にしそして
減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。１９ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロ
ロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルピペリド−４−イル）メチルスルホンアミドがクリーム色フォームの
形態で得られ、それはそのまま次の段階で使用されるであろう。
【０１３２】 ４−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルアミ
ノ｝−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンは、工程を下記の方法
で行うことにより製造することができる：６.５８ｇの１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルピペリジン−４−オンを９.２２ｇの１−［ビス（４−クロロフェニ
ル）メチル］アゼチジン−３−イルアミンの３００ｃｍ3のジクロロメタン中溶
液に加える。９.５４ｇのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを、二部分で、
＋５℃に冷却された混合物に加え、そして次に１.７２ｃｍ3の１００％酢酸を注
入する。２０℃において２０時間にわたり撹拌した後に、反応混合物に５００ｃ
ｍ3の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり補充しそして次に充分撹拌しそ
して沈澱後に分離する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして５
０℃において減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。１５ｇの４−｛１−［ビ
ス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルアミノ｝−（１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンがクリーム色フォームの形態で得られ、
それはそのまま次の段階で使用されるであろう。
【０１３３】 実施例２２ Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン
−３−イル｝アミン：０.１３４ｃｍ3のベンズアルデヒドを、室温においてアル
ゴン雰囲気下で、３６９ｍｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼ
チジン−３−イルアミンの１５ｃｍ3のジクロロメタン中溶液に加える。混合物
を約０℃に冷却し、その後、それに３８２ｍｇのトリアセトキシホウ水素化ナト
リウムを、そして次に７０ｍｍ3の酢酸を徐々に加える。室温において１６時間
にわたり撹拌した後に、混合物を５０ｃｍ3の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液上
に注ぎそして次に２５ｃｍ3のジクロロメタンで２回抽出する。一緒にした有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮
乾固する。得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー［溶
離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５容量）］により精製する。０.２
９ｇのＮ−ベンジル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチ
ジン−３−イル｝アミンが無色油の形態で得られる［1H NMR スペクトル（300 M
Hz，CDCl3,δ ppm単位)：2.71（広い t，J＝7Hz：2H)；3.42（mt：2H)；3.49（m
t：1H)；3.70（s：2H)；4.25（s：1H)；7.20 〜 7.40（mt：13H)］。
【０１３４】 １−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルアミンは下
記の方法で得ることができる：４００ｃｍ3のメタノールおよび液体アンモニア
の（５０／５０容量）混合物を予め約−６０℃に冷却されたオートクレーブ中に
含有された２７ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３
−イルメチルスルホネートに加える。反応媒体を次に６０℃において２４時間に
わたり撹拌しそして次にアンモニアを蒸発させるために解放空気中に廃棄しそし
て最後に減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮する。残渣を５００ｃｍ3の０.３７Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液中で入れそして５００ｃｍ3のエチルエーテルで４回抽出
する。一緒にした有機相を連続的に１００ｃｍ3の蒸留水で２回そして１００ｃ
ｍ3の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
そして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮する。得られた残渣をシリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５／５
容量）］により精製する。１４.２ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチ
ル］アゼチジン−３−イルアミンが油の形態で得られ、それはクリーム色固体に
固化する。
【０１３５】 実施例２３ Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン
−３−イル｝メチルスルホンアミド：１０４ｍｍ3のトリエチルアミンを、室温
においてアルゴン雰囲気下で、１２０ｍｇのＮ−ベンジル−Ｎ−｛１−［ビス（
４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝アミンの５ｃｍ3のジク
ロロメタン中溶液に加える。混合物を約０℃に冷却し、その後、それに４６.４
ｍｍ3のメチルスルホニルクロリドを加え、そして次にそれを室温において１６
時間にわたり撹拌する。反応混合物を２０ｃｍ3のジクロロメタンで希釈しそし
て次に１５ｃｍ3の蒸留水で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過しそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固して、ラッカーを与え、そ
れをメタノール中での粉砕により結晶化させる。４２ｍｇのＮ−ベンジル−Ｎ−
｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルス
ルホンアミドがこのようにして１７１℃で溶融するクリーム色粉末の形態で得ら
れる。
【０１３６】 実施例２４ Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−（３,５−ジフルオロベンジル）アミンを実施例２２の通りにして製造する
ことができるが、１８８ｍｇの３,５−ジフルオロベンズアルデヒドおよび３６
９ｍｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルアミ
ンおよび３８２ｍｇのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを使用し、フラッシ
ュクロマトグラフィーによる精製はしない。０.４８ｇのＮ−｛１−［ビス（４
−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオ
ロベンジル）アミンが無色油の形態で得られる［1H NMR スペクトル（300 MHz,
CDCl3,δ ppm単位)：2.73（mt：2H)；3.40 〜 3.55（mt：3H)；3.70（s：2H)；4
.26（s：1H)；6.69（tt，J＝9 および 2Hz：1H)；6.83（mt：2H)；7.20 〜 7.35
（mt：8H)］。
【０１３７】 実施例２５ Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−（３,５−ジフルオロベンジル）メチルスルホンアミド ３４７ｍｍ3のトリエチルアミンを、室温においてアルゴン雰囲気下で、４３
３ｍｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イ
ル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロベンジル）アミンの３０ｃｍ3のジクロロメタン
中溶液に加える。混合物を約０℃に冷却し、その後、それに４６.４ｍｍ3のメチ
ルスルホニルクロリドの５ｃｍ3のジクロロメタン中溶液を加え、そして次にそ
れを室温において１時間にわたり撹拌する。反応混合物を２０ｃｍ3のジクロロ
メタンで希釈しそして次に２０ｃｍ3の蒸留水で２回洗浄する。有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。
残渣を、連続的にメタノールおよびアンモニアのメタノール中１Ｍ溶液で溶離す
るボンド・エルトRＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）上でメタノール中溶液に導入
する。アンモニア画分をプールしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する
。０.４４ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−
３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロベンジル）メチルスルホンアミドがこの
ようにしてクリーム色フォームの形態で得られる［1H NMR スペクトル（300 MHz
, CDCl3,δ ppm単位)：2.81（s：3H)；3.02（広い t，J＝7.5Hz：2H)；3.38（広
い t，J＝7.5Hz：2H)；4.23（s：1H)；4.40（mt：1H)；4.54（s：2H)；6.75（tt
，J＝9 および 2Hz：1H)；6.95（mt：2H)；7.25（mt：8H)］。
【０１３８】 実施例２６ Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−（３,５−ジフルオロベンジル）アセトアミド １.６ｃｍ3のトリエチルアミンを、室温においてアルゴン雰囲気下で、２ｇの
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
−（３,５−ジフルオロベンジル）アミンの７５ｃｍ3のジクロロメタン中溶液に
加える。混合物を約０℃に冷却し、その後、それに０.６６ｃｍ3の塩化アセチル
を滴下し、そして次にそれを室温において１６時間にわたり撹拌する。反応混合
物を５０ｃｍ3のジクロロメタンで希釈しそして次に２０ｃｍ3の蒸留水で２回洗
浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下（２.７ｋ
Ｐａ）で濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９８／２容量）］により精製
する。１.２ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン
−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロベンジル）アセトアミドが無色油の形
態で得られる［1H NMR スペクトル（300 MHz，CDCl3,δ ppm単位)：ロータマー
類の混合物が観察される。*2.06 および 2.14（2s：合計 3H)；2.97（mt：2H)；
3.43（mt：2H)；4.20 および 4.25（2s：合計 1H)；4.54 および 4.75 〜 4.80
（mt：合計 1H)；4.68 および 4.78（広い 2s：合計 2H)；6.70（mt：3H)；7.24
（広い s：8H)］。
【０１３９】 実施例２７ Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−（ピリド−４−イルメチル）メチルスルホンアミド ３４６ｍｍ3のトリエチルアミンを、室温においてアルゴン雰囲気下で、３９
８ｍｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イ
ル｝−Ｎ−（ピリド−４−イルメチル）アミンの８ｃｍ3のジクロロメタン中溶
液に加える。混合物を約０℃に冷却し、その後、それに１５５ｍｍ3のメチルス
ルホニルクロリドを加え、そして次にそれを室温において３時間にわたり撹拌す
る。反応混合物を３５ｃｍ3のジクロロメタンで希釈しそして次に２０ｃｍ3の蒸
留水で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして減圧
下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシ
ュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９７／３容量）
］により精製する。２８８ｍｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチ
ル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−４−イルメチル）メチルスルホン
アミドがクリーム色フォームの形態で得られる［1H NMR スペクトル（300 MHz,
CDCl3,δ ppm単位)：2.83（s：3H)；3.02（広い t，J＝7.5Hz：2H)；3.40（広い
t，J＝7.5Hz：2H)；4.23（s：1H)；4.43（mt：1H)；4.57（s：2H)；7.20 〜 7.
35（mt：8H)；7.32（広い d，J＝5.5Hz：2H)；8.60（広い d，J＝5.5Hz：2H)］
。
【０１４０】 実施例２８ Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−（ピリド−４−イルメチル）アミンは下記の方法で製造することができる：
０.１２６ｃｍ3のピリド−４−イルカルボアルデヒドを、室温においてアルゴン
雰囲気下で、３６９ｍｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジ
ン−３−イルアミンの１５ｃｍ3のジクロロメタン中溶液に加える。混合物を約
０℃に冷却し、その後、それに３８２ｍｍ3のトリアセトキシホウ水素化ナトリ
ウムを、そして次に７０ｍｍ3の酢酸を徐々に加える。室温において７２時間に
わたり撹拌した後に、混合物を１００ｃｍ3の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液上
に注ぎそして次に１００ｃｍ3のジクロロメタンで２回抽出する。一緒にした有
機相を５０ｃｍ3の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそし
て減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣を、連続的に５０ｃｍ3のメタノ
ールおよび６０ｃｍ3のアンモニアのメタノール中１Ｍ溶液で溶離するボンド・
エルトRＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）上で５ｃｍ3のメタノール中溶液に導入す
る。アンモニア画分をプールしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。
０.４８ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３
−イル｝−Ｎ−（ピリド−４−イルメチル）アミンがこのようにして無色油の形
態で得られる。
【０１４１】 実施例２９ Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−（ピリド−３−イルメチル）メチルスルホンアミド 操作を実施例２７の工程に従うが、３８０ｍｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロ
ロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イルメチル
）アミンで出発して行うことにより、３１９ｍｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロ
ロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（ピリド−３−イルメチル
）メチルスルホンアミドがクリーム色フォームの形態で得られる［1H NMR スペ
クトル（300 MHz, CDCl3,δ ppm単位)：2.80（s：3H)；3.02（分割 t，J＝7 お
よび 1.5Hz：2H)；3.38（分割 t，J＝7 および 1.5Hz：2H)；4.22（s：1H)；4.3
5（mt：1H)；4.56（s：2H)；7.23（広い s：8H)；7.31（dd，J＝8 および 5Hz：
1H)；7.80（広い d，J＝8Hz：1H)；8.57（dd，J＝5 および 1.5Hz：1H)；8.63（
広い d，J＝1.5Hz：1H)］。
【０１４２】 実施例３０ Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−（ピリド−３−イルメチル）アミンは実施例２８の通りにして、０.１２４
ｃｍ3のピリド−３−イルカルボキシアルデヒド、０.３６ｇの１−［ビス（４−
クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルアミンおよび０.３８ｇのトリ
アセトキシホウ水素化ナトリウムで出発して製造することができる。０.４４ｇ
のＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−（ピリド−３−イルメチル）アミンがこのようにして無色油の形態で得られ
る。
【０１４３】 実施例３１ Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−（１,１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル
）アミン １８２ｍｇの１,２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１,１−ジオキシドお
よび３２６ｍｇの炭酸セシウムを３８６ｍｇの１−［ビス（４−クロロフェニル
）メチル］アゼチジン−３−イルメチルスルホネートの１０ｃｍ3のジメチルホ
ルムアミド中溶液に加える。反応媒体を次に１００℃において９時間にわたり撹
拌しそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮する。残渣を５ｃｍ3の沸騰してい
る蒸留水で４回洗浄し、５ｃｍ3の蒸留水中で室温において撹拌することにより
崩壊させそして次に濾過により回収しそしてシリカゲル上でのフラッシュクロマ
トグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９８／２容量）］により
精製する。５３ｍｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチ
ジン−３−イル｝−Ｎ−（１,１−ジオキソ−１Ｈ−１λ6−ベンゾ［ｄ］イソチ
アゾール−３−イル）アミンがペースト状生成物の形態で得られる［1H NMR ス
ペクトル（300 MHz，CDCl3,δ ppm単位)：3.17（mt：2H)；3.61（広い t，J＝7.
5Hz：2H)；4.37（s：1H)；4.75（mt：1H)；6.30 〜 6.40（未分割錯体：1H)；7.
20 〜 7.35（mt：8H)；7.62（広い d，J＝7.5Hz：1H)；7.69（広い t，J＝7.5Hz
：1H)；7.76（広い t，J＝7.5Hz：1H)；7.93（広い d，J＝7.5Hz：1H)］。
【０１４４】 １,２−ベンズイソチアゾール−３−アミン１,１−ジオキシドは Stoss, P. e
t al., Chem. Ber. (1975), 108 (12), 3855-63 により記載された方法に従い製
造することができる。
【０１４５】 実施例３２ Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）−Ｎ′−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−スルファミドは下記の方法で製造することができる：０.０４８ｃｍ3のイソ
シアン酸クロロスルホニルを０.０９５ｃｍ3のｔｅｒｔ−ブチルアルコールの２
ｃｍ3の無水ジクロロメタン中溶液に加え、そして２分間にわたり撹拌した後に
、１.２５ｃｍ3の無水ジクロロメタン中の０.２１ｇの｛１−［ビス（４−クロ
ロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェ
ニル）アミンをそして次に０.０８４ｃｍ3のトリエチルアミンを連続的に加える
。１時間にわたり２０℃付近の温度において撹拌した後に、２ｃｍ3の飽和炭酸
水素ナトリウム溶液を激しく撹拌しながら加える。反応媒体を沈澱後に分離し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして次に減圧下（２.７ｋＰａ）で濃縮
乾固する。得られた残渣を３ｇの微細シリカ（０.０４０−０.０６３ｍｍ）が充
填されたバリアン・カートリッジ（６ｃｍ3）上でクロマトグラフィーにかけ、
コンディショニングしそして次に石油エーテル−酢酸エチル混合物を用いてデュ
ラマットポンプにより溶離して、２−ｃｍ3画分を集める。画分６〜１７を一緒
にしそして減圧下（２.７ｋＰａ）で４０℃において２時間にわたり濃縮乾固す
る。６１ｍｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−
３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）−Ｎ′−ｔｅｒｔ−ブチルオ
キシカルボニル−スルファミドがこのようにして白色フォームの形態で得られる
［1H NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3,δ ppm単位)：1.47（s：9H)；2.77（広
い t，J＝8Hz：2H)；3.52（mt：2H)；4.19（s：1H)；5.06（mt：1H)；6.75 〜 6
.90（mt：3H)；7.15 〜 7.35（mt：8H)］。
【０１４６】 実施例３３ （ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］
アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホン
アミドは下記の方法で得ることができる：０.２ｇの炭酸カリウムおよび２３ｍ
ｇのヨウ化カリウムを０.２ｇの３−［ブロモ−（４−クロロフェニル）メチル
］ピリジンおよび０.２２ｇのＮ−アゼチジン−３−イル−Ｎ−（３,５−ジフル
オロフェニル）メチルスルホンアミド塩酸塩の１０ｃｍ3のアセトニトリル中混
合物に加え、そして次に混合物を還流下で３時間にわたり加熱する。０.２ｇの
炭酸カリウムを加えた後に、混合物を還流下でさらに１５時間にわたり加熱する
。２１℃に冷却した後に、不溶性物質を濾過により除去しそして次に濾液を４０
℃において２.７ｋＰａで濃縮乾固する。１７０ｍｇの無色ラッカーが得られ、
そのラッカーをシリカカートリッジ（照会番号ＳＩＬ−０２０−００５、フラッ
シュパック(Flash Pack)、ジョーンズ・クロマトグラフィー・リミテッド、ニュ
ーロード、ヘンゴード、ミッド・グラモルガン、ＣＦ８２８ＡＵ、英国）上での
シクロヘキサン：酢酸エチル１：１混合物を用いて溶離するクロマトグラフィー
により精製する（６ｃｍ3／分、５−ｃｍ3画分）。Ｒｆ＝５／５７を有する画分
（シクロヘキサン：酢酸エチル１：１、シリカプレート、メルク(Merck)照会番
号１.０５７１９、メルクＫＧａＡ、６４２７１ダルムスタッド、ドイツ）を一
緒にしそして２.７ｋＰａで４０℃において濃縮して１００ｍｇの１１０℃で溶
融する（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメチ
ル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスル
ホンアミドを与える［1H NMR スペクトル（300 MHz,（CD3)2SO d6,δ ppm単位)
：2.77（mt：2H)；2.98（s：3H)；3.38（mt：2H)；4.50（s：1H)；4.70（mt：1H
)；7.11（mt：2H)；7.20 〜 7.40（mt：2H)；7.34（d，J＝8Hz：2H)；7.41（d，
J＝8Hz：2H)；7.72（広い d，J＝8Hz：1H)；8.40（dd，J＝5 および 1.5Hz：1H)
；8.58（d，J＝1.5Hz：1H)］。
【０１４７】 （ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イルメチル］
アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メタンスルホン
アミドの２種の異性体はキラセル(CHIRAERL)ＯＤキラル静止相上で分離すること
ができる。
【０１４８】 第一異性体：［1H NMR スペクトル（300 MHz，CDCl3,δ ppm単位)：2.82（s：
3H)；2.87（mt：2H)；3.53（mt：2H)；4.29（s：1H)；4.47（mt：1H)；6.80（mt
：3H)；7.19（dd，J＝8 および 5Hz：1H)；7.20 〜 7.35（mt：4H)；7.62（広い
d，J＝8Hz：1H)；8.45（広い d，J＝5Hz：1H)；8.59（広い s：1H)］。
【０１４９】 第二異性体：［1H NMR スペクトル（300 MHz，CDCl3,δ ppm単位)：2.82（s：
3H)；2.87（mt：2H)；3.53（mt：2H)；4.29（s：1H)；4.48（mt：1H)；6.80（mt
：3H)；7.19（広いdd，J＝8 および 5Hz：1H)；7.25 〜 7.35（mt：4H)；7.62（
dt，J＝8および2Hz：1H)；8.46（dd，J＝5および2Hz：1H)；8.59（広い d：J-2H
z: 1H)］。
【０１５０】 Ｎ−アゼチジン−３−イル−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスル
ホンアミド塩酸塩は下記の方法で得られる：５００−ｃｍ3の水素化器の中で、
１ｇのＮ−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−（３,５−ジフ
ルオロフェニル）メチルスルホンアミドの２.５ｃｍ3の１Ｍ塩酸と０.４１ｃｍ3 の酢酸との混合物中溶液を０.１６１ｇの水酸化パラジウムの存在下で３０バー
ルの水素圧において４時間にわたり水素化する。触媒をセライト床上の濾過によ
り除去しそして次に濾液を４０℃において２.７ｋＰａで濃縮乾固して６３０ｍ
ｇの２１６℃で溶融するＮ−アゼチジン−３−イル−Ｎ−（３,５−ジフルオロ
フェニル）メチルスルホンアミドを与える。
【０１５１】 Ｎ−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−（３,５−ジフルオ
ロフェニル）メチルスルホンアミドは、工程を実施例１３（方法２）の通りにし
て下記の方法を行うことにより得ることができる：０.８６ｇのＮ−（３,５−ジ
フルオロフェニル）メチルスルホンアミド、３.２８ｇのトリフェニルホスフィ
ンおよび次に２ｍｌのアゾジカルボン酸ジエチルを連続的に２ｇの１−ベンズヒ
ドリルアゼチジン−３−オールの１００ｃｍ3のテトラヒドロフラン中溶液に加
える。２２℃から２９℃への温度上昇並びにアゾジカルボン酸ジエチルの添加直
後の沈澱の生成が観察される。２２℃における２０時間後に、沈澱を濾過により
除去しそして濾液を４０℃において２.７ｋＰａで濃縮乾固する。残渣を５ｃｍ3 のメタノールと共に２０分間にわたり２１℃において粉砕して、１.０７ｇのＮ
−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−（３,５−ジフルオロフ
ェニル）メチルスルホンアミドが白色非晶質固体の形態で与える。
【０１５２】 １−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オールは KATRITZKY A.R. et al., J. H
eterocycl. Chem., 271 (1994) により記載された工程に従い製造することがで
きる。
【０１５３】 ３−［ブロモ（４−クロロフェニル）メチル］ピリジンは下記の方法で得られ
る：３.５ｃｍ3の臭化水素酸の酢酸中４８％溶液および１ｃｍ3の臭化アセチル
を１.５ｇの（４−クロロフェニル）−ピリジン−３−イルメタノールに加える
。このようにして得られた琥珀色の混合物を還流下で４時間にわたり加熱しそし
て次に２０℃に冷却し、４０℃において２.７ｋＰａで濃縮乾固して、１.５３ｇ
の３−［ブロモ（４−クロロフェニル）メチル］ピリジン（Ｒｆ＝７５／９０、
２５４ｎｍ、シリカプレーツ(Silia Plates)、照会番号１.０５７１９、メルク
ＫＧａＡ、６４２７１ダルムスタッド、ドイツ）を与える。
【０１５４】 ４−（クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノールは下記の方法で得られ
る：２０ｃｍ3の４−クロロフェニルマグネシウムブロミドのエチルエーテル中
１モル溶液を５℃の３ｇの３−ピリジン−カルボキシアルデヒドのテトラヒドロ
フラン中溶液に加える。２０℃に加熱した後に、混合物を１５時間にわたり撹拌
しながら反応させる。２０ｃｍ3の飽和塩化アンモニウム溶液を次に加え、引き
続き２０ｃｍ3の酢酸エチルを加える。混合物を沈澱後に分離しそして有機相を
追加の２０ｃｍ3の酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネ
シウム上で乾燥しそして次に４０℃において２.７ｋＰａで濃縮乾固する。得ら
れた残渣をシリカ（アミコン(Amicon)、２０−４５μｍ、５００ｇシリカ、カラ
ム直径５ｃｍ）上で、８０：２０から５０：５０のシクロヘキサン：酢酸エチル
混合物を用いて０.４バールのアルゴン圧力下で溶離するクロマトグラフィーに
かける。Ｒｆ＝１３／５３を有する化合物（メルクシリカプレーツ(Merck Silic
a Plaets)、照会番号１.０５７１９、メルクＫＧａＡ、６４２７１ダルムスタッ
ド、ドイツ）を含有する画分を一緒にしそして４０℃において２.７ｋＰａで蒸
発乾固して２.５３ｇの４−（クロロフェニル）ピリジン−３−イルメタノール
を与える。
【０１５５】 実施例３４ Ｎ−｛１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝
−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドは下記の方法で得
られる：０.３６ｇの炭酸カリウムおよび２７ｍｇのヨウ化カリウムを０.２ｇの
４,４′−ジフルオロベンズヒドリルクロリドおよび０.２６ｇのＮ−アゼチジン
−３−イル−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）−塩酸塩の１０ｃｍ3のアセト
ニトリル中混合物に加え、そして次に混合物を還流下で３時間にわたり加熱する
。２１℃に冷却した後に、不溶性物質を濾過により除去しそして次に濾液を４０
℃において２.７ｋＰａで濃縮乾固する。残渣を３０ｃｍ3の酢酸エチルと共に粉
砕しそして次に固体を濾過により除去する。濾液を４０℃において２.７ｋＰａ
で濃縮乾固しそして９０ｍｇの薄黄色固体が得られ、その固体を２ｇのグラフト
シリカ（照会番号１２２５−６０１９、バリアン・アソシエーツ・インコーポレ
ーテッド(Varian Associates, Inc.)、２４２０１フランプトン・アベニュー、
ハーバーシティ、ＣＡ９０７１０、米国）を含有するボンドエルトＳＣＸカート
リッジ上でのメタノール水性アンモニアの２Ｍ溶液を用いて溶離するクロマトグ
ラフィーにより精製する。Ｒｆ＝１６／８２を有する画分（シクロヘキサン：酢
酸エチル７：２、シリカプレート、メルク照会番号１.０５７１９、メルクＫＧ
ａＡ、６４２７１ダルムスタッド、ドイツ）を一緒にしそして２.７ｋＰａで４
０℃において濃縮して２４３ｍｇの９８℃で溶融するＮ−｛１−［ビス（４−フ
ルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロ
フェニル）メチルスルホンアミドを与える［1H NMR スペクトル（300 MHz,（CD3 )2SO d6，δ ppm単位)：2.74（広い t，J＝7Hz：2H)；3.00（s：3H)；3.37（広
い t，J＝7Hz：2H)；4.43（s：1H)；4.69（mt：1H)；7.05 〜 7.20（mt：6H)；7
.28（tt，J＝9 および 2.5Hz：1H)；7.40（mt：4H)］。
【０１５６】 実施例３５ （ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イルメチル］
アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホン
アミドは下記の方法で得ることができる：約１００ｍｇの（４−ピリジル）（４
−クロロフェニル）クロロメタン、１４３ｍｇのＮ−アゼチジン−３−イル−Ｎ
−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド塩酸塩、１７ｍｇのヨ
ウ化カリウムおよび２００ｍｇの炭酸カリウムの５ｃｍ3のアセトニトリル中混
合物を約１８時間にわたり２０℃付近の温度において撹拌する。反応混合物を次
に還流下で３時間にわたり加熱し、１７ｍｇのヨウ化カリウムを補充しそして還
流下でさらに２時間にわたり保つ。２０℃付近の温度に冷却した後に、反応媒体
を焼結ガラス上で濾過する。固体をアセトニトリルでそして次に３ｃｍ3の酢酸
エチルで２回すすぐ。濾液を減圧下で濃縮乾固する。２３０ｍｇの薄黄色ペース
トが得られ、そのペーストをシリカ［４メルクキーセルゲル(Merck Kieselgel)
６０Ｆ２５４分取プレート２０×２０ｃｍ厚さ０.５ｍｍ］上でのメタノール−
ジクロロメタン（５−９５容量）混合物を用いて溶離する分取薄層クロマトグラ
フィーにより精製する。所望する生成物に相当する区域の溶離、焼結ガラス上で
の濾過および次の４０℃付近の温度における減圧下での溶媒の蒸発後に、１２ｍ
ｇの（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イルメチル
］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホ
ンアミドが得られる［1H NMR スペクトル（300 MHz，CDCl3,δ ppm単位)：2.82
（s：3H)；2.96（未分割錯体：2H)；3.50 〜 3.80（mt：2H)；4.33（未分割錯体
：1H)；4.54（mt：1H)；6.82（mt：3H)；7.20 〜 7.45（mt：6H)；8.53（広い d
，J＝5.5Hz：2H)］。
【０１５７】 （ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イルメチル］
アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メタンスルホン
アミドの２種の異性体はキラセルＯＤキラル静止相上で分離することができる。
【０１５８】 第一異性体：［1H NMR スペクトル（300 MHz, CDCl3,δ ppm単位)：2.83（s：
3H)；2.87（広い t，J＝7.5Hz：2H)；3.51（mt：1H)；3.60（mt：1H)；4.24（s
：1H)；4.50（mt：1H)；6.82（mt：3H)；7.20 〜 7.35（mt：6H)；8.50（広い d
，J＝5.5Hz：2H)］。
【０１５９】 第二異性体：［1H NMR スペクトル（300 MHz, CDCl3,δ ppm単位)：2.83（s：
3H)；2.88（t，J＝7.5Hz：2H)；3.51（mt：1H)；3.61（mt：1H)；4.25（s：1H)
；4.51（mt：1H)；6.81（mt：3H)；7.20 〜 7.35（mt：6H)；8.50（広い d，J＝
5.5Hz：2H)］。
【０１６０】 （４−ピリジル）（４−クロロフェニル）クロロメタンは下記の方法で製造す
ることができる：０.０５９８ｃｍ3の塩化チオニルを０℃付近の温度に冷却され
た１００ｍｇの（４−ピリジル）（４−クロロフェニル）メタノールの２ｃｍ3
のトルエン中懸濁液に加える。０℃付近の温度における２時間および２０℃付近
の温度における１時間後に、反応媒体を減圧下で濃縮する。約１００ｍｇの（４
−ピリジル）（４−クロロフェニル）クロロメタンが白色固体の形態で得られる
。
【０１６１】 （４−ピリジル）（４−クロロフェニル）メタノールは下記の方法で製造する
ことができる：３４８ｍｇのテトラホウ水素化ナトリウムを、２０℃付近の温度
において、２ｇの４−（４−クロロベンゾイル）ピリジンの１６０ｃｍ3のエタ
ノール中溶液に加える。２０℃付近の温度において２時間にわたり撹拌した後に
、９０ｍｇのテトラホウ水素化ナトリウムを加える。同じ温度における約１.５
時間後に、反応媒体を２００ｃｍ3のジクロロメタンおよび２００ｃｍ3の水で希
釈する。水相のｐＨを約１３ｃｍ3の１Ｎ塩酸水溶液の添加により約５の値に調
節する。傾斜後に、水相を１００ｃｍ3のジクロロメタンで３回抽出する。有機
相を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮する。
２ｇの（４−ピリジル）（４−クロロフェニル）メタノールがこのようにして白
色粉末の形態で得られる。
【０１６２】 実施例３６ ２４.４ｍｇの水素化ナトリウムの鉱油中７５％分散液を、室温においてアル
ゴン雰囲気下で、３３０ｍｇの｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ア
ゼチジン−３−イル｝（３,５−ジフルオロベンジル）アミンの２５ｃｍ3のテト
ラヒドロフラン中溶液に加える。混合物を室温において１時間にわたり撹拌し、
その後、それに５９ｍｍ3のクロロ蟻酸メチルを加え、そして次に撹拌を１８時
間にわたり同一条件下で維持する。反応混合物に０.３ｃｍ3の蒸留水を補充しそ
してテトラヒドロフランを回転蒸発器中で追い出す。得られた残渣をジクロロメ
タンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下（２
.７ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロ
マトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９７.５／２.５容量）
］により精製する。３２８ｍｇの｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］
アゼチジン−３−イル｝−（３,５−ジフルオロベンジル）カルバミン酸メチル
が無色油の形態で得られる［1H NMR スペクトル（300 MHz，CDCl3,δ ppm単位)
：2.97（mt：2H)；3.39（mt：2H)；3.71（s：3H)；4.24（広い s：1H)；4.45（
未分割錯体：1H)；4.57（s：2H)；6.65 〜 6.80（mt：3H)；7.15 〜 7.30（mt：
8H)］。
【０１６３】 実施例３７ （ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルメチル
］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホ
ンアミドは、工程を実施例３３の通りにして、０.１６ｇの（ＲＳ）−５−［ブ
ロモ−（４−クロロフェニル）メチル］ピリミジン臭化水素酸塩、５ｃｍ3のア
セトニトリル中の０.１３１ｇのＮ−アゼチジン−３−イル−Ｎ−（３,５−ジフ
ルオロフェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩、３０３ｍｇの炭酸カリウムおよ
び９５ｍｇのヨウ化カリウムで出発して行うことにより得ることができ、２６ｍ
ｇの（ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルメチ
ル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスル
ホンアミドがこのようにして黄色フォームの形態で得られる［1H NMR スペクト
ル（400 MHz, CDCl3,δ ppm単位)：2.83（s：3H)；2.91（mt：2H)；3.57（mt：2
H)；4.31（s：1H)；4.50（mt：1H)；6.75 〜 6.90（mt：3H)；7.29（s：4H)；8.
71（s：2H)；9.08（s：1H)］。
【０１６４】 本発明による薬剤は、純粋状態の、または不活性もしくは生理学的に活性であ
ることができる任意の他の製薬学的に適合する生成物と組み合わせる組成物の形
態の、式（Ｉ）の化合物またはそのような化合物の異性体もしくは塩の少なくと
も一種からなる。本発明による薬剤は、経口的に、非経口的に、直腸にもしくは
局所的に用いることができる。
【０１６５】 経口投与のための固体組成物として、錠剤、丸剤、散剤（ゼラチンカプセル剤
、薬袋（ｓａｃｈｅｔｓ））もしくは顆粒剤を用いることができる。これらの組
成物において、本発明による有効成分は、アルゴン気流下で、澱粉、セルロース
、ショ糖、ラクトースもしくはシリカのような、１種もしくはそれ以上の不活性
希釈剤と混合される。これらの組成物はまた、希釈剤以外の物質、例えば、ステ
アリン酸マグネシウムもしくはタルクのような１種もしくはそれ以上の潤滑剤、
着色剤、コーティング（糖衣錠）または艶出剤を含んでなることもできる。
【０１６６】 経口投与のための液体組成物として、水、エタノール、グリセロール、植物油
もしくはパラフィン油のような不活性希釈剤を含有する製薬学的に許容しうる液
剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤及びエリキシル剤を用いることができる。これら
の組成物は、希釈剤以外の物質、例えば、湿潤剤、甘味料、増粘剤、香料もしく
は安定剤を含んでなることができる。
【０１６７】 非経口投与のための滅菌組成物は、好ましくは、水性もしくは非水性である液
剤、懸濁剤または乳剤であることができる。溶媒もしくはビヒクル（ｖｅｈｉｃ
ｌｅ）として、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、
特にオリーブ油、注入可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルもしくは他
の適当な有機溶媒を用いることができる。これらの組成物はまた、添加剤、特に
湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散助剤及び安定剤を含有することもできる。滅菌
はいくつかの方法で、例えば、無菌濾過により、組成物に滅菌剤を導入すること
により、照射により、もしくは加熱することにより実施することができる。それ
らはまた、使用時に滅菌水もしくは任意の他の注入可能な滅菌媒質に溶解するこ
とができる滅菌固体組成物の形態で製造することもできる。
【０１６８】 直腸投与のための組成物は、座薬もしくは直腸投与カプセル剤であり、これら
は、有効生成物に加えて、ココアバター、半合成グリセリドもしくはポリエチレ
ングリコールのような賦形剤を含有する。
【０１６９】 局所投与のための組成物は、例えば、クリーム、ローション、洗眼薬、うがい
薬、点鼻薬もしくはエ−ロゾル剤であることができる。
【０１７０】 ヒト治療において、本発明による化合物は、精神***病を包含する精神病、不
安障害、鬱病、癲癇、神経変性、小脳及び旧小脳（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌ
ａｒ）障害、認識障害、頭蓋外傷、パニック発作、末梢ニューロパシー、緑内障
、片頭痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、レイノー
症候群、振せん、強迫性障害、老年痴呆、胸腺障害、トゥレット症候群、遅発性
ジスキネシア、双極性障害、癌、薬剤により誘発される運動障害、失調症、内毒
素血症性ショック、出血性ショック、低血圧症、不眠症、免疫学的疾患、多発性
硬化症、嘔吐、喘息、食欲障害（過食症、食欲不振）、肥満症、記憶障害、腸通
過障害（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｎｓｉｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の処置
及び／もしくは予防のために、慢性処置及びアルコールもしくは薬物乱用（例え
ば、オピオイド、バービツレート、***、 コカイン、アンフェタミン、フェン
シクリド、幻覚誘発薬、ベンゾジアゼピン）からの離脱において、鎮痛薬もしく
は麻酔性及び非麻酔性の薬剤の鎮痛活性の増強剤として特に有用である。
【０１７１】 用量は、所望の効果、処置の期間及び用いる投与の経路により決まり；それら
は一般に、１ｍｇ〜２５０ｍｇの有効物質の範囲の単位用量で成人に対して経口
的に１日につき５ｍｇ〜１０００ｍｇの間である。
【０１７２】 一般に、医師が、年齢、体重及び処置する被験体に固有の任意の他の因子によ
り適切な投与量を決定する。
【０１７３】 以下の実施例は、本発明による組成物を例示する：実施例Ａ ５０ｍｇの用量の有効生成物を含有しそして以下の組成を有するゼラチンカプ
セル剤を通常の技術に従って製造する： − 式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・ ５０ｍｇ − セルロース・・・・・・・・・・・・・・ １８ｍｇ − ラクトース・・・・・・・・・・・・・・ ５５ｍｇ − コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・ １ｍｇ − ナトリウムカルボキシメチル澱粉・・・・ １０ｍｇ − タルク・・・・・・・・・・・・・・・・ １０ｍｇ − ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・ １ｍｇ実施例Ｂ ５０ｍｇの用量の有効生成物を含有しそして以下の組成を有する錠剤を通常の
技術に従って製造する： − 式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・ ５０ｍｇ − ラクトース・・・・・・・・・・・・・・ １０４ｍｇ − セルロース・・・・・・・・・・・・・・ ４０ｍｇ − ポリビドン・・・・・・・・・・・・・・ １０ｍｇ − ナトリウムカルボキシメチル澱粉・・・・ ２２ｍｇ − タルク・・・・・・・・・・・・・・・・ １０ｍｇ − ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・ ２ｍｇ − コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・ ２ｍｇ − ヒドロキシメチルセルロース、グリセリン、 酸化チタン（７２−３．５−２４．５）の 混合物・・・・・・・・・・・・・・・・ １個の最終フィルム被覆錠剤が ２４５ｍｇを含有するのに足る 量実施例Ｃ １０ｍｇの有効生成物を含有しそして以下の組成を有する注入可能な液剤を製
造する： − 式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・ １０ｍｇ − 安息香酸・・・・・・・・・・・・・・・ ８０ｍｇ − ベンジルアルコール・・・・・・・・・・ ０．０６ｍｌ − 安息香酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・ ８０ｍｇ − エタノール、９５％・・・・・・・・・・ ０．４ｍｌ − 水酸化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・ ２４ｍｇ − プロピレングリコール・・・・・・・・・ １．６ｍｌ − 水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・適当量 ４ｍｌ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4427 Ａ６１Ｋ 31/4427 31/4523 31/4523 31/4709 31/4709 31/4725 31/4725 31/506 31/506 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 9/00 9/00 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/12 25/12 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 25/36 25/36 27/06 27/06 35/00 35/00 37/00 37/00 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/06 403/06 403/12 403/12 417/12 417/12 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ブーケレル，ジヤン フランス・エフ−93700ドランシ・リユデ レマンシパシヨン40 (72)発明者 フイロシユ，ブルノ フランス・エフ−94000クレテイユ・アベ ニユードサンテユール９ (72)発明者 グリソニ，セルジユ フランス・エフ−94600シヨワシルロワ・ リユバブーフ17 (72)発明者 ヒツテインガー，アウグステイン フランス・エフ−91430イグニ・リユガリ エニ11 (72)発明者 ミエル，ミカエル フランス・エフ−78860サンノムラブレテ シユ・アレーデユプリウール３ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 BB09 CC10 CC12 CC14 CC15 CC29 CC61 CC62 CC67 DD02 EE01 4C086 AA01 AA03 BC03 BC17 BC21 BC28 BC30 BC42 BC50 BC80 BC82 BC86 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA05 ZA06 ZA08 ZA11 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA22 ZA33 ZA43 ZA70 ZB01 ZB26 ZC39

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分として少なくとも１種の式： 【化１】 ［式中、 Ｒ1は基−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＯ−Ｒ5、−Ｎ（Ｒ4）−ＳＯ2Ｒ6を表
    し、 Ｒ2およびＲ3は、同一もしくは相異なり、フェニル、ナフチルおよびインデニル
    から選択される芳香族基を表し、これらの芳香族基は未置換であるかまたは１個
    もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒド
    ロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シア
    ノ、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ9Ｒ10、
    アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル
    スルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルア
    ルキル、ヒドロキシアルキルもしくは−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8基で置換されているか
    、或いはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル
    、クロマニル、２,３−ジヒドロベンゾフリル、２,３−ジヒドロベンゾチエニル
    、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル
    、ピリミジル、キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリ
    ルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基を表し、これらのヘテロ芳香
    族基は未置換であるかまたはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、ヒドロ
    キシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ
    ＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ9Ｒ10、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ａｌｋ−ＮＲ9Ｒ10 、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキ
    ルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル
    アルキルもしくはヒドロキシアルキル基で置換されることができ、 Ｒ4は基−Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12）−Ｈｅｔ、−Ｈｅｔ、−（ＣＲ11）（Ｒ12）−Ａ
    ｒ、Ａｒ、シクロアルキルまたはノルボルニルを表し、 Ｒ5は水素原子または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換さ
    れていてもよいヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯ
    ＮＲ7Ｒ8、−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8、アルコキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、−ＣＨ2Ａｒ、−
    ＣＨ2Ｈｅｔもしくはアルキル基を表し、 Ｒ6は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい
    ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ａ
    ｌｋ−ＮＲ7Ｒ8、アルコキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、−ＣＨ2Ａｒ、−ＣＨ2Ｈｅｔもし
    くはアルキル基を表し、 Ｒ7およびＲ8は、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、或
    いはまたＲ7およびＲ8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合に
    より酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよくそし
    て場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３−〜
    １０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、 Ｒ9およびＲ10は、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル、−ＣＯＯ
    ａｌｋ、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもし
    くはヒドロキシアルキル基を表し、或いはまたＲ9およびＲ10はそれらが結合し
    ている窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択され
    る別のヘテロ原子を含有してもよくそして場合により１個もしくはそれ以上のア
    ルキル、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、−ＣＳ−ＮＨａ
    ｌｋ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもしくは−ＣＯ−Ｎ
    Ｈ2基で置換されていてもよい３−〜１０−員の飽和もしくは不飽和単−もしく
    は二環式複素環を形成し、 Ｒ11は水素原子または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換さ
    れていてもよいヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯ
    ＮＲ7Ｒ8、−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8、アルコキシアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、−ＣＨ2
    Ａｒ、−ＣＨ2Ｈｅｔもしくはアルキル基を表し、 Ｒ12は水素原子または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換さ
    れていてもよいヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯ
    ＮＲ7Ｒ8、−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8、アルコキシアルキルもしくはアルキル基を表し
    、 或いはまたＲ11およびＲ12はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、場
    合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよく
    そして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３
    −〜１０−員の飽和単−もしくは二環式環を形成し、 Ａｒはフェニル、ナフチルまたはインデニル基を表し、これらの異なる基は場合
    により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、−Ｃ
    Ｏ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ13Ｒ14、−ＣＯ
    −ＮＨ−ＮＲ15Ｒ16、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキル
    スルホニル、−ａｌｋ−ＮＲ15Ｒ16、−ＮＲ15Ｒ16、アルキルチオアルキル、ホ
    ルミル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｈｅｔ、−Ｏ−ａｌｋ−ＮＨ−シクロアルキル、ＳＯ 2 ＮＨ2、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、−ＮＨＣＯａｌｋ、ＮＨＣＯＯａ
    ｌｋ基でまたは２個の隣接炭素原子上でジオキシメチレンで置換されていてもよ
    く、 Ｈｅｔは場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アル
    コキシ、アルコキシカルボニル、オキソもしくはヒドロキシル基で置換されてい
    てもよい酸素、硫黄および窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原
    子を含有する３−〜１０−員の不飽和もしくは飽和単−もしくは二環式複素環を
    形成し、窒素−含有複素環は場合によりそれらのＮ−酸化された形態であっても
    よく、 Ｒ13およびＲ14は、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、
    或いはまたＲ13およびＲ14はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場
    合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよく
    そして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３
    −〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、 Ｒ15およびＲ16は、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、
    或いはまたＲ15およびＲ16はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場
    合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよく
    そして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３
    −〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、 ａｌｋはアルキルまたはアルキレン基を表し、 アルキルおよびアルキレン基および部分並びにアルコキシ基および部分は直鎖状
    もしくは分枝鎖状の形態でありそして１〜６個の炭素原子を含有しそしてシクロ
    アルキル基は３〜１０個の炭素原子を含有する］ の化合物、これらの化合物の光学異性体および薬学的に許容可能な無機または有
    機酸とのそれらの塩類を含有する薬学的組成物。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ）において、Ｈｅｔがベンズイミダゾール、ベンゾキ
    サゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、シンノリン、チオフェン、キ
    ナゾリン、キノキサリン、キノリン、ピラゾール、ピロール、ピリジン、イミダ
    ゾール、インドール、イソキノリン、ピリミジン、チアゾール、チアジアゾール
    、ピペリジン、ピペラジン、トリアゾール、フラン、テトラヒドロイソキノリン
    、テトラヒドロキノリンから選択され、これらの複素環は場合により１個もしく
    はそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル
    、オキソ、ヒドロキシル、ＯＣＦ3もしくはＣＦ3基で置換されていてもよい、請
    求項１に記載の薬学的組成物。
  3. 【請求項３】 式（Ｉ）の化合物、これらの化合物の光学異性体および薬学
    的に許容可能な無機または有機酸とのそれらの塩類において、 Ｒ1が基−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5または−Ｎ（Ｒ4）−ＳＯ2Ｒ6を表し、 Ｒ2が未置換であるかまたは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキ
    ル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ
    、シアノ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、ヒドロキシアルキルもしくは−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8基
    で置換されたフェニルを表すか、或いはピリジル、ピリミジル、チアゾリルおよ
    びチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基を表し、これらのヘテロ芳香族基は
    未置換であるかまたはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル
    、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ａｌｋ−Ｎ
    Ｒ9Ｒ10、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル
    もしくはヒドロキシアルキル基で置換されることができ、 Ｒ3が未置換であるかまたは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキ
    ル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ
    、シアノ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、ヒドロキシアルキルもしくは−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8基
    で置換されたフェニルを表すか、或いはピリジル、ピリミジル、チアゾリルおよ
    びチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基を表し、これらのヘテロ芳香族基は
    未置換であるかまたはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル
    、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ａｌｋ−Ｎ
    Ｒ9Ｒ10、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル
    もしくはヒドロキシアルキル基で置換されることができ、 Ｒ4が基−Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12）−Ｈｅｔ、−Ｈｅｔ、−（ＣＲ11）（Ｒ12）−Ａ
    ｒ、Ａｒまたはノルボルニルを表し、 Ｒ5が水素原子またはヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ
    −ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8、アルコキシ、−ＣＨ2Ａｒ、−ＣＨ2Ｈｅ
    ｔもしくはアルキル基を表し、 Ｒ6がヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ7Ｒ8
    、−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8、アルコキシ、−ＣＨ2Ａｒ、−ＣＨ2Ｈｅｔもしくはアル
    キル基を表し、 Ｒ7およびＲ8が、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、或
    いはまたＲ7およびＲ8がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合に
    より酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよくそし
    て場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３−〜
    １０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、 Ｒ9およびＲ10が、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル、シクロア
    ルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもしくはヒドロキシア
    ルキル基を表し、或いはまたＲ9およびＲ10がそれらが結合している窒素原子と
    一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子
    を含有してもよくそして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル、−ＣＯａ
    ｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、オキソ、ヒドロキシアルキルもし
    くは−ＣＯ−ＮＨ2基で置換されていてもよい３−〜１０−員の飽和もしくは不
    飽和の単−もしくは二環式複素環を形成し、 Ｒ11が水素原子または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換さ
    れていてもよいヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯ
    ＮＲ7Ｒ8、−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8、アルコキシアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、−ＣＨ2
    Ａｒ、−ＣＨ2Ｈｅｔもしくはアルキル基を表し、 Ｒ12が水素原子または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換さ
    れていてもよいヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯ
    ＮＲ7Ｒ8、−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8、アルコキシアルキルもしくはアルキル基を表し
    、 或いはまたＲ11およびＲ12がそれらが結合している炭素原子と一緒になって、場
    合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよく
    そして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３
    −〜１０−員の飽和単−もしくは二環式環を形成し、 Ａｒがフェニルまたはナフチル基を表し、これらの異なる基は場合により１個も
    しくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、
    シアノ、−ＣＯＮＲ13Ｒ14、アルキルスルホニル、−ａｌｋ−ＮＲ15Ｒ16、−Ｎ
    Ｒ15Ｒ16、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＯ2ＮＨ2、ヒドロキシルもしくはヒドロキシアル
    キル基でまたは２個の隣接炭素原子上でジオキシメチレンで置換されていてもよ
    く、 Ｈｅｔがベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチ
    オフェン、チオフェン、キナゾリン、キノキサリン、キノリン、ピロール、ピリ
    ジン、イミダゾール、インドール、イソキノリン、ピリミジン、チアゾール、チ
    アジアゾール、フラン、テトラヒドロイソキノリンおよびテトラヒドロキノリン
    から選択される複素環を表し、これらの複素環は場合により１個もしくはそれ以
    上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、オキソ
    、ヒドロキシル、ＯＣＦ3もしくはＣＦ3基で置換されていてもよく、 Ｒ13およびＲ14が、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、
    或いはまたＲ13およびＲ14がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場
    合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよく
    そして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３
    −〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、 Ｒ15およびＲ16が、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、
    或いはまたＲ15およびＲ16がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場
    合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよく
    そして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３
    −〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成する、 請求項１に記載の薬学的組成物。
  4. 【請求項４】 式（Ｉ）の化合物、これらの化合物の光学異性体および薬学
    的に許容可能な無機または有機酸とのそれらの塩類において、 Ｒ1が基−Ｎ（Ｒ4）−ＳＯ2Ｒ6を表し、 Ｒ2が未置換であるかまたは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキ
    ル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯ
    ＮＲ7Ｒ8、ヒドロキシアルキルもしくは−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8基で置換されたフェ
    ニルを表すか、或いはピリジル、ピリミジル、チアゾリルおよびチエニル環から
    選択されるヘテロ芳香族基を表し、これらのヘテロ芳香族基は未置換であるかま
    たはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメ
    チル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8もしくはヒドロキシアルキル基で
    置換されることができ、 Ｒ3が未置換であるかまたは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキ
    ル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯ
    ＮＲ7Ｒ8、ヒドロキシアルキルもしくは−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8基で置換されたフェ
    ニルを表すか、或いはピリジル、ピリミジル、チアゾリルおよびチエニル環から
    選択されるヘテロ芳香族基を表し、これらのヘテロ芳香族基は未置換であるかま
    たはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメ
    チル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8もしくはヒドロキシアルキル基で
    置換されることができ、 Ｒ4が−ＨｅｔまたはＡｒを表し、 Ｒ6がヒドロキシアルキルまたはアルキル基を表し、 Ｒ7およびＲ8が、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、或
    いはまたＲ7およびＲ8がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合に
    より酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよくそし
    て場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３−〜
    １０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、 Ａｒがフェニルまたはナフチル基を表し、これらの異なる基は場合により１個も
    しくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、
    シアノ、−ＣＯＮＲ13Ｒ14、−ａｌｋ−ＮＲ15Ｒ16、−ＮＲ15Ｒ16、ＣＦ3、Ｏ
    ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨ2、ヒドロキシルもしくはヒドロキシアルキル基で置換されて
    いてもよく、 Ｈｅｔがベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチ
    オフェン、チオフェン、キナゾリン、キノキサリン、キノリン、ピロール、ピリ
    ジン、イミダゾール、インドール、イソキノリン、チアゾール、チアジアゾール
    、フラン、テトラヒドロイソキノリンおよびテトラヒドロキノリンから選択され
    る複素環を表し、これらの複素環は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン
    原子またはアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、オキソ、ヒドロキシ
    ル、ＯＣＦ3もしくはＣＦ3基で置換されていてもよく、 Ｒ13およびＲ14が、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、
    或いはまたＲ13およびＲ14がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場
    合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよく
    そして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３
    −〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、 Ｒ15およびＲ16が、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、
    或いはまたＲ15およびＲ16がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場
    合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよく
    そして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３
    −〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成する、 請求項１に記載の薬学的組成物。
  5. 【請求項５】 式（Ｉ）の化合物が下記の化合物： Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −（６−クロロピリド−２−イル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −（６−エチルピリド−２−イル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −キノール−６−イルメチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −キノール−５−イルメチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −イソキノール−５−イルメチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −ピリド−３−イルメチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −（１−オキシド−ピリド−３−イル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−（１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ）−ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−
    ［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホン
    アミド、 Ｎ−（１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ）−ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−
    ［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホン
    アミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −（チアゾール−２−イル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −（３−メトキシフェニル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −（３−ヒドロキシフェニル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −（３−ヒドロキシメチルフェニル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −（メチルスルホニル）−３−アミノ安息香酸エチル、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −（１−イソブチルピペリド−４−イル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−
    ３−イル｝アミン、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −（３,５−ジフルオロベンジル）アミン、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −（３,５−ジフルオロベンジル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −（ピリド−３−イルメチル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
    Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、 （ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−３−イルメチル］アゼ
    チジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミ
    ド、 （Ｒ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−３−イルメチル］アゼチ
    ジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド
    、 （Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−３−イルメチル］アゼチ
    ジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド
    、 （ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−４−イルメチル］アゼ
    チジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミ
    ド、 （Ｒ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−４−イルメチル］アゼチ
    ジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド
    、 （Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−４−イルメチル］アゼチ
    ジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド
    、 （ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリミド−５−イルメチル］ア
    ゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンア
    ミド、 （Ｒ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリミド−５−イルメチル］アゼ
    チジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミ
    ド、 （Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリミド−５−イルメチル］アゼ
    チジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミ
    ド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −（３,５−ジフルオロフェニル）ベンジルスルホンアミド、 これらの化合物の光学異性体および薬学的に許容可能な無機または有機酸とのそ
    れらの塩類 から選択される、請求項１に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 式： 【化２】 ［式中、 Ｒ1は基−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＯ−Ｒ5、−Ｎ（Ｒ4）−ＳＯ2Ｒ6を表
    し、 Ｒ2およびＲ3は、同一もしくは相異なり、フェニル、ナフチルおよびインデニル
    から選択される芳香族基を表し、これらの芳香族基は未置換であるかまたは１個
    もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒド
    ロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シア
    ノ、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ9Ｒ10、
    アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル
    スルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルア
    ルキル、ヒドロキシアルキルもしくは−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8基で置換されており、
    或いはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、
    クロマニル、２,３−ジヒドロベンゾフリル、２,３−ジヒドロベンゾチエニル、
    フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、
    ピリミジル、キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリル
    およびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基を表し、これらのヘテロ芳香族
    基は未置換であるかまたはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキ
    シル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、ＣＯ
    Ｏａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ9Ｒ10、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ａｌｋ−ＮＲ9Ｒ10、
    アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル
    スルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルア
    ルキルもしくはヒドロキシアルキル基で置換されることができ、 Ｒ4は基−Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12）−Ｈｅｔ、−Ｈｅｔ、−（ＣＲ11）（Ｒ12）−Ａ
    ｒ、Ａｒ、シクロアルキルまたはノルボルニルを表し、 Ｒ5は水素原子または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換さ
    れていてもよいヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯ
    ＮＲ7Ｒ8、−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8、アルコキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、−ＣＨ2Ａｒ、−
    ＣＨ2Ｈｅｔもしくはアルキル基を表し、 Ｒ6は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい
    ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ａ
    ｌｋ−ＮＲ7Ｒ8、アルコキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、−ＣＨ2Ａｒ、−ＣＨ2Ｈｅｔもし
    くはアルキル基を表し、 Ｒ7およびＲ8は、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、或
    いはまたＲ7およびＲ8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合に
    より酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよくそし
    て場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３−〜
    １０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、 Ｒ9およびＲ10は、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル、−ＣＯＯ
    ａｌｋ、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもし
    くはヒドロキシアルキル基を表し、或いはまたＲ9およびＲ10はそれらが結合し
    ている窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択され
    る別のヘテロ原子を含有してもよくそして場合により１個もしくはそれ以上のア
    ルキル、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、−ＣＳ−ＮＨａ
    ｌｋ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもしくは−ＣＯ−Ｎ
    Ｈ2基で置換されていてもよい３−〜１０−員の飽和もしくは不飽和単−もしく
    は二環式複素環を形成し、 Ｒ11は水素原子または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換さ
    れていてもよいヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯ
    ＮＲ7Ｒ8、−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8、アルコキシアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、−ＣＨ2
    Ａｒ、−ＣＨ2Ｈｅｔもしくはアルキル基を表し、 Ｒ12は水素原子または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換さ
    れていてもよいヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯ
    ＮＲ7Ｒ8、−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8、アルコキシアルキルもしくはアルキル基を表し
    、 或いはまたＲ11およびＲ12はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、場
    合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよく
    そして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３
    −〜１０−員の飽和単−もしくは二環式環を形成し、 Ａｒはフェニル、ナフチルまたはインデニル基を表し、これらの異なる基は場合
    により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、−Ｃ
    Ｏ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ13Ｒ14、−ＣＯ
    −ＮＨ−ＮＲ15Ｒ16、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキル
    スルホニル、−ａｌｋ−ＮＲ15Ｒ16、−ＮＲ15Ｒ16、アルキルチオアルキル、ホ
    ルミル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｈｅｔ、−Ｏ−ａｌｋ−ＮＨ−シクロアルキル、ＳＯ 2 ＮＨ2、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、−ＮＨＣＯａｌｋ、ＮＨＣＯＯａ
    ｌｋ基でまたは２個の隣接炭素原子上でジオキシメチレンで置換されていてもよ
    く、 Ｈｅｔは場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アル
    コキシ、アルコキシカルボニル、オキソもしくはヒドロキシル基で置換されてい
    てもよい酸素、硫黄および窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原
    子を含有する３−〜１０−員の不飽和もしくは飽和単−もしくは二環式複素環を
    形成し、窒素−含有複素環は場合によりそれらのＮ−酸化された形態であっても
    よく、 Ｒ13およびＲ14は、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、
    或いはまたＲ13およびＲ14はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場
    合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよく
    そして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３
    −〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、 Ｒ15およびＲ16は、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、
    或いはまたＲ15およびＲ16はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場
    合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよく
    そして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３
    −〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、 ａｌｋはアルキルまたはアルキレン基を表し、 アルキルおよびアルキレン基および部分並びにアルコキシ基および部分は直鎖状
    もしくは分枝鎖状の形態でありそして１〜６個の炭素原子を含有しそしてシクロ
    アルキル基は３〜１０個の炭素原子を含有する、 ただし、Ｒ2およびＲ3がフェニル基を表し、Ｒ1が基−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ6を表し
    、ここでＲ4がフェニル基を表し、そしてＲ6がメチル基を表す化合物を除く］ の化合物、これらの化合物の光学異性体および薬学的に許容可能な無機または有
    機酸とのそれらの塩類。
  7. 【請求項７】 Ｈｅｔがベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチ
    アゾール、ベンゾチオフェン、シンノリン、チオフェン、キナゾリン、キノキサ
    リン、キノリン、ピラゾール、ピロール、ピリジン、イミダゾール、インドール
    、イソキノリン、ピリミジン、チアゾール、チアジアゾール、ピペリジン、ピペ
    ラジン、トリアゾール、フラン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノ
    リンから選択され、これらの複素環が場合により１個もしくはそれ以上のハロゲ
    ン原子またはアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、オキソ、ヒドロキ
    シル、ＯＣＦ3もしくはＣＦ3基で置換されていてもよい、請求項６に記載の式（
    Ｉ）の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1が基−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5または−Ｎ（Ｒ4）−ＳＯ2Ｒ6を表し
    、 Ｒ2が未置換であるかまたは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキ
    ル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ
    、シアノ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、ヒドロキシアルキルもしくは−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8基
    で置換されたフェニルを表すか、或いはピリジル、ピリミジル、チアゾリルおよ
    びチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基を表し、これらのヘテロ芳香族基は
    未置換であるかまたはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル
    、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ａｌｋ−Ｎ
    Ｒ9Ｒ10、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル
    もしくはヒドロキシアルキル基で置換されることができ、 Ｒ3が未置換であるかまたは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキ
    ル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ
    、シアノ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、ヒドロキシアルキルもしくは−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8基
    で置換されたフェニルを表すか、或いはピリジル、ピリミジル、チアゾリルおよ
    びチエニル環から選択されるヘテロ芳香族基を表し、これらのヘテロ芳香族基は
    未置換であるかまたはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル
    、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ａｌｋ−Ｎ
    Ｒ9Ｒ10、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル
    もしくはヒドロキシアルキル基で置換されることができ、 Ｒ4が基−Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12）−Ｈｅｔ、−Ｈｅｔ、−（ＣＲ11）（Ｒ12）−Ａ
    ｒ、Ａｒまたはノルボルニルを表し、 Ｒ5が水素原子またはヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ
    −ＣＯＮＲ7Ｒ8、−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8、アルコキシ、−ＣＨ2Ａｒ、−ＣＨ2Ｈｅ
    ｔもしくはアルキル基を表し、 Ｒ6がヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ7Ｒ8
    、−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8、アルコキシ、−ＣＨ2Ａｒ、−ＣＨ2Ｈｅｔもしくはアル
    キル基を表し、 Ｒ7およびＲ8が、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、或
    いはまたＲ7およびＲ8がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合に
    より酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよくそし
    て場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３−〜
    １０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、 Ｒ9およびＲ10が、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル、シクロア
    ルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもしくはヒドロキシア
    ルキル基を表し、或いはまたＲ9およびＲ10がそれらが結合している窒素原子と
    一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子
    を含有してもよくそして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル、−ＣＯａ
    ｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、オキソ、ヒドロキシアルキルもし
    くは−ＣＯ−ＮＨ2基で置換されていてもよい３−〜１０−員の飽和もしくは不
    飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、 Ｒ11が水素原子または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換さ
    れていてもよいヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯ
    ＮＲ7Ｒ8、−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8、アルコキシアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、−ＣＨ2
    Ａｒ、−ＣＨ2Ｈｅｔもしくはアルキル基を表し、 Ｒ12が水素原子または場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で置換さ
    れていてもよいヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯ
    ＮＲ7Ｒ8、−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8、アルコキシアルキルもしくはアルキル基を表し
    、 或いはまたＲ11およびＲ12がそれらが結合している炭素原子と一緒になって、場
    合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよく
    そして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３
    −〜１０−員の飽和単−もしくは二環式環を形成し、 Ａｒがフェニルまたはナフチル基を表し、これらの異なる基は場合により１個も
    しくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、
    シアノ、−ＣＯＮＲ13Ｒ14、アルキルスルホニル、−ａｌｋ−ＮＲ15Ｒ16、−Ｎ
    Ｒ15Ｒ16、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＯ2ＮＨ2、ヒドロキシルもしくはヒドロキシアル
    キル基でまたは２個の隣接炭素原子上でジオキシメチレンで置換されていてもよ
    く、 Ｈｅｔがベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチ
    オフェン、チオフェン、キナゾリン、キノキサリン、キノリン、ピロール、ピリ
    ジン、イミダゾール、インドール、イソキノリン、ピリミジン、チアゾール、チ
    アジアゾール、フラン、テトラヒドロイソキノリンおよびテトラヒドロキノリン
    から選択される複素環を表し、これらの複素環は場合により１個もしくはそれ以
    上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、オキソ
    、ヒドロキシル、ＯＣＦ3もしくはＣＦ3基で置換されていてもよく、 Ｒ13およびＲ14が、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、
    或いはまたＲ13およびＲ14がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場
    合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよく
    そして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３
    −〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、 Ｒ15およびＲ16が、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、
    或いはまたＲ15およびＲ16がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場
    合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよく
    そして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３
    −〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成する、 ただし、Ｒ2およびＲ3がフェニル基を表し、Ｒ1が基−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ6を表し
    、ここでＲ4がフェニル基を表し、そしてＲ6がメチル基を表す化合物を除く、 請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物、これらの化合物の光学異性体および薬学的
    に許容可能な無機または有機酸とのそれらの塩類。
  9. 【請求項９】 Ｒ1が基−Ｎ（Ｒ4）−ＳＯ2Ｒ6を表し、 Ｒ2が未置換であるかまたは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキ
    ル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯ
    ＮＲ7Ｒ8、ヒドロキシアルキルもしくは−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8基で置換されたフェ
    ニルを表すか、或いはピリジル、ピリミジル、チアゾリルおよびチエニル環から
    選択されるヘテロ芳香族基を表し、これらのヘテロ芳香族基は未置換であるかま
    たはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメ
    チル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8もしくはヒドロキシアルキル基で
    置換されることができ、 Ｒ3が未置換であるかまたは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキ
    ル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯ
    ＮＲ7Ｒ8、ヒドロキシアルキルもしくは−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8基で置換されたフェ
    ニルを表すか、或いはピリジル、ピリミジル、チアゾリルおよびチエニル環から
    選択されるヘテロ芳香族基を表し、これらのヘテロ芳香族基は未置換であるかま
    たはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメ
    チル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＲ7Ｒ8もしくはヒドロキシアルキル基で
    置換されることができ、 Ｒ4が−ＨｅｔまたはＡｒを表し、 Ｒ6がヒドロキシアルキルまたはアルキル基を表し、 Ｒ7およびＲ8が、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、或
    いはまたＲ7およびＲ8がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合に
    より酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよくそし
    て場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３−〜
    １０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、 Ａｒがフェニルまたはナフチル基を表し、これらの異なる基は場合により１個も
    しくはそれ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、
    シアノ、−ＣＯＮＲ13Ｒ14、−ａｌｋ−ＮＲ15Ｒ16、−ＮＲ15Ｒ16、ＣＦ3、Ｏ
    ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨ2、ヒドロキシルもしくはヒドロキシアルキル基で置換されて
    いてもよく、 Ｈｅｔがベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチ
    オフェン、チオフェン、キナゾリン、キノキサリン、キノリン、ピロール、ピリ
    ジン、イミダゾール、インドール、イソキノリン、チアゾール、チアジアゾール
    、フラン、テトラヒドロイソキノリンおよびテトラヒドロキノリンから選択され
    る複素環を表し、これらの複素環が場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン
    原子またはアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、オキソ、ヒドロキシ
    ル、ＯＣＦ3もしくはＣＦ3基で置換されていてもよく、 Ｒ13およびＲ14が、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、
    或いはまたＲ13およびＲ14がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場
    合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよく
    そして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３
    −〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成し、 Ｒ15およびＲ16が、同一もしくは相異なり、水素原子またはアルキル基を表し、
    或いはまたＲ15およびＲ16がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場
    合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有してもよく
    そして場合により１個もしくはそれ以上のアルキル基で置換されていてもよい３
    −〜１０−員の飽和単−もしくは二環式複素環を形成する、 ただし、Ｒ2およびＲ3がフェニル基を表し、Ｒ1が基−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ6を表し
    、ここでＲ4がフェニル基を表し、そしてＲ6がメチル基を表す化合物を除く、 請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物、これらの化合物の光学異性体および薬学的
    に許容可能な無機または有機酸とのそれらの塩類。
  10. 【請求項１０】 下記の化合物： Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −（６−クロロピリド−２−イル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −（６−エチルピリド−２−イル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −キノール−６−イルメチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −キノール−５−イルメチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −イソキノール−５−イルメチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −ピリド−３−イルメチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −（１−オキシド−ピリド−３−イル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−（１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ）−ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−
    ［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホン
    アミド、 Ｎ−（１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ）−ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル−Ｎ−｛１−
    ［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホン
    アミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −（チアゾール−２−イル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −（３−メトキシフェニル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −（３−ヒドロキシフェニル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −（３−ヒドロキシメチルフェニル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −（メチルスルホニル）−３−アミノ安息香酸エチル、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −（１−イソブチルピペリド−４−イル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−
    ３−イル｝アミン、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −（３,５−ジフルオロベンジル）アミン、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −（３,５−ジフルオロベンジル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −（ピリド−３−イルメチル）メチルスルホンアミド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−
    Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、 （ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−３−イルメチル］アゼ
    チジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミ
    ド、 （Ｒ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−３−イルメチル］アゼチ
    ジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド
    、 （Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−３−イルメチル］アゼチ
    ジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド
    、 （ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−４−イルメチル］アゼ
    チジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミ
    ド、 （Ｒ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−４−イルメチル］アゼチ
    ジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド
    、 （Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリド−４−イルメチル］アゼチ
    ジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド
    、 （ＲＳ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリミド−５−イルメチル］ア
    ゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンア
    ミド、 （Ｒ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリミド−５−イルメチル］アゼ
    チジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミ
    ド、 （Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）ピリミド−５−イルメチル］アゼ
    チジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミ
    ド、 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ
    −（３,５−ジフルオロフェニル）ベンジルスルホンアミド から選択される請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物、これらの化合物の光学異性
    体および薬学的に許容可能な無機または有機酸とのそれらの塩類。
  11. 【請求項１１】 Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチ
    ジン−３−イル｝−Ｎ−（３,５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド
    、その光学異性体および薬学的に許容可能な無機または有機酸とのその塩類。
  12. 【請求項１２】 誘導体Ｒｂ−ＣＯＲ11［式中、Ｒ11は請求項６におけると
    同じ意味を有する］を式： 【化３】 ［式中、Ｒｂは基ＡｒまたはＨｅｔを表し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ11、ＡｒおよびＨｅｔ
    は請求項６におけると同じ意味を有する］ の誘導体と反応させ、生成物を単離しそしてそれを場合により薬学的に許容可能
    な塩に転化させることを特徴とする、Ｒ1が基−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5を表し、ここでＲ5 が水素原子であり、Ｒ4が基−ＣＲ11Ｒ12−Ａｒまたは−ＣＲ11Ｒ12−Ｈｅｔで
    ありそしてＲ12が水素原子である請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法
    。
  13. 【請求項１３】 誘導体Ｈａｌ−ＣＯＲ5を式： 【化４】 の誘導体と反応させ［式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒｂは基Ａｒまたは
    Ｈｅｔを表し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ11、ＡｒおよびＨｅｔは請求項６におけると
    同じ意味を有する］、生成物を単離しそしてそれを場合により薬学的に許容可能
    な塩に転化させることを特徴とする、Ｒ1が基−Ｎ（Ｒ4）−ＣＯ−Ｒ5を表し、
    ここでＲ4が基−Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12）−Ｈｅｔまたは−Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12）−Ａ
    ｒでありそしてＲ12が水素原子である請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物の製造
    方法。
  14. 【請求項１４】 誘導体Ｈａｌ−ＳＯ2Ｒ6を式： 【化５】 の誘導体と反応させ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ11およびＲ5は請求項６におけると同
    じ意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表しそしてＲｂは基ＡｒまたはＨｅｔを
    表す］、生成物を単離しそしてそれを場合により薬学的に許容可能な塩に転化さ
    せることを特徴とする、Ｒ1が基−Ｎ（Ｒ4）−ＳＯ2−Ｒ6を表し、ここでＲ4が
    基−Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12）−Ａｒまたは−Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12）−Ｈｅｔでありそし
    てＲ12が水素原子である請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  15. 【請求項１５】 誘導体Ｒ5（Ｒ4）ＮＨを式： 【化６】 の誘導体と反応させ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項６におけると同じ
    意味を有する］、生成物を単離しそしてそれを場合により薬学的に許容可能な塩
    に転化させることを特徴とする、Ｒ1が基−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5を表す請求項６に記載
    の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  16. 【請求項１６】 誘導体Ｈａｌ−ＳＯ2Ｒ6を式： 【化７】 の誘導体と反応させ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は請求項６におけると同じ
    意味を有しそしてＨａｌはハロゲン原子を表す］、生成物を単離しそしてそれを
    場合により薬学的に許容可能な塩に転化させることを特徴とする、Ｒ1が基−Ｎ
    （Ｒ4）ＳＯ2Ｒ6を表す請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  17. 【請求項１７】 誘導体Ｈａｌ−ＣＯＲ6を式： 【化８】 の誘導体と反応させ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項６におけると同じ
    意味を有しそしてＨａｌはハロゲン原子を表す］、生成物を単離しそしてそれを
    場合により薬学的に許容可能な塩に転化させることを特徴とする、Ｒ1が基−Ｎ
    （Ｒ4）ＣＯＲ5を表す請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  18. 【請求項１８】 誘導体Ｒｄ−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ6を式： 【化９】 の誘導体と反応させ［式中、Ｒｄは基ＡｒまたはＨｅｔを表し、Ｒ2、Ｒ3および
    Ｒ6は請求項６におけると同じ意味を有しそしてＭｓはメチルスルホニルオキシ
    基を表す］、生成物を単離しそしてそれを場合により薬学的に許容可能な塩に転
    化させることを特徴とする、Ｒ1が基−Ｎ（Ｒ4）−ＳＯ2−Ｒ6を表し、Ｒ4が基
    ＨｅｔまたはＡｒである請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  19. 【請求項１９】 誘導体Ｒ2−ＣＨＢｒ−Ｒ3を式： 【化１０】 の誘導体と反応させ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項６におけると同じ意味
    を有する］、生成物を単離しそしてそれを場合により薬学的に許容可能な塩に転
    化させることを特徴とする、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  20. 【請求項２０】 Ｒ1が基−Ｎ（Ｒ4）−ＳＯ2−Ｒ6を表し、ここでＲ4がピ
    ペリド−４−イル基である対応する式（Ｉ）の化合物をアルキル化し、生成物を
    単離しそしてそれを場合により薬学的に許容可能な塩に転化させることを特徴と
    する、Ｒ1が基−Ｎ（Ｒ4）−ＳＯ2−Ｒ6を表し、ここでＲ4が窒素上でアルキル
    基で置換されたピペリド−４−イル基である請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物
    の製造方法。
  21. 【請求項２１】 ピロリジンをＲ1が基−Ｎ（Ｒ4）ＳＯ2Ｒ6を表し、ここで
    Ｒ4がハロゲンで置換されたフェニル基である対応する式（Ｉ）の化合物と反応
    させ、生成物を単離しそしてそれを場合により薬学的に許容可能な塩に転化させ
    ることを特徴とする、Ｒ1が基−Ｎ（Ｒ4）−ＳＯ2−Ｒ6を表し、ここでＲ4がピ
    ロリド−１−イル基で置換されたフェニル基である請求項６に記載の式（Ｉ）の
    化合物の製造方法。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008516931A (ja) * 2004-10-14 2008-05-22 アバンテイス・フアルマ・エス・アー Ｎ−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−ｎ−フェニル−メチルスルホンアミドの誘導体を調製するための方法および中間体
JP2008516932A (ja) * 2004-10-14 2008-05-22 アバンテイス・フアルマ・エス・アー アゼチジン誘導体調製のための新規な生成物、方法および中間体
JP2011506583A (ja) * 2007-12-18 2011-03-03 サノフイ−アベンテイス アゼチジン誘導体、それらの調製、およびそれらの治療における適用
JP2011506409A (ja) * 2007-12-14 2011-03-03 サノフイ−アベンテイス アゼチジン誘導体を調製する方法

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001288972A1 (en) 2000-09-11 2002-03-26 Sepracor, Inc. Antipsychotic sulfonamide-heterocycles, and methods of use thereof
FR2814678B1 (fr) * 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
NZ535349A (en) 2002-03-08 2007-01-26 Signal Pharm Inc JNK inhibitors with chemotherapeutic agents in a combination therapy for treating or preventing cancer and other proliferative disorders in refractory patients in particular
CA2478183C (en) 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
AU2003250117B2 (en) 2002-07-29 2007-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel benzodioxoles
MXPA05007114A (es) 2003-01-02 2005-08-26 Hoffmann La Roche Nuevos agonistas inversos del receptor cb1.
JP4271660B2 (ja) 2003-01-02 2009-06-03 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロリル−チアゾール及びｃｂ１受容体逆作動物質としてのその使用
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1601665A2 (en) * 2003-03-07 2005-12-07 Glaxo Group Limited Urea derivatives
US20060276452A1 (en) * 2003-05-01 2006-12-07 Vernalis Research Limited Use of azetidinecarboxamide derivatives in therapy
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US7485732B2 (en) * 2003-06-11 2009-02-03 Merck & Co., Inc. Substituted 3-alkyl and 3-alkenyl azetidine derivatives
BRPI0411699A (pt) 2003-06-20 2006-08-29 Hoffmannn La Roche Ag F compostos para uso como substáncia terapeuticamente ativa; método para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que estão associadas à modulação de receptores cb1 e uso destes compostos
CA2551037A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative
WO2005058887A1 (en) 2003-12-08 2005-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel thiazole derivates
BRPI0507120A (pt) 2004-01-28 2007-06-19 Hoffmann La Roche compostos, processo para a manufatura dos mesmos, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de cb1 e sua utilização
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
ES2324720T3 (es) 2004-05-10 2009-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirrol o imidazol amidas para tratar la obesidad.
WO2006045478A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag New indole or benzimidazole derivatives
EP1812418B1 (en) 2004-11-09 2010-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Dibenzosuberone derivatives
CA2602787C (en) 2005-04-06 2013-12-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine-3-carboxamide derivatives as cb1 inverse agonists
JP5154927B2 (ja) 2005-05-30 2013-02-27 Ｍｓｄ株式会社 新規ピペリジン誘導体
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
CA2619770A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
JPWO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2009-03-19 萬有製薬株式会社 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
CN101277960A (zh) 2005-09-29 2008-10-01 默克公司 作为黑皮质素-4受体调节剂的酰化螺哌啶衍生物
JPWO2007049798A1 (ja) 2005-10-27 2009-04-30 萬有製薬株式会社 新規ベンゾオキサチイン誘導体
CA2629018C (en) 2005-11-10 2013-12-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aza-substituted spiro derivative
US7906652B2 (en) 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
AR058199A1 (es) * 2005-11-28 2008-01-23 Merck & Co Inc Derivados de 3- alquilazetidina sustituidos con heterociclos
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
US8173629B2 (en) 2006-09-22 2012-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
JPWO2008038692A1 (ja) 2006-09-28 2010-01-28 萬有製薬株式会社 ジアリールケチミン誘導体
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
AU2008261102B2 (en) 2007-06-04 2013-11-28 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2930941B1 (fr) * 2008-05-06 2010-06-18 Sanofi Aventis Derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928149B1 (fr) * 2008-02-29 2011-01-14 Sanofi Aventis Composes derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2009119726A1 (ja) 2008-03-28 2009-10-01 萬有製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体
CA2930674A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20110071129A1 (en) 2008-06-19 2011-03-24 Makoto Ando Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
FR2934995B1 (fr) * 2008-08-14 2010-08-27 Sanofi Aventis Composes d'azetidines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2934996B1 (fr) * 2008-08-14 2010-08-27 Sanofi Aventis Composes polysubstitues d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
JP5635991B2 (ja) 2008-10-30 2014-12-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． イソニコチンアミドオレキシン受容体アンタゴニスト
AU2009309037A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8759539B2 (en) 2008-11-17 2014-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
FR2946650B1 (fr) * 2009-06-16 2011-08-19 Sanofi Aventis Esters derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
SG178880A1 (en) 2009-08-26 2012-04-27 Sanofi Sa Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
AU2011218830B2 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8785634B2 (en) 2010-04-26 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp Spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011143057A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2579873A4 (en) 2010-06-11 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme NOVEL PROLYLCARBOXYPEPTIDASE HEMMER
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
ES2652662T3 (es) 2011-02-25 2018-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Novedosos derivados de azabencimidazol cíclicos útiles como agentes antidiabéticos
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
AU2013296470B2 (en) 2012-08-02 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
MX2015010935A (es) 2013-02-22 2015-10-29 Merck Sharp & Dohme Compuestos biciclicos antidiabeticos.
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
AU2015308350B2 (en) 2014-08-29 2020-03-05 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
AU2017342083A1 (en) 2016-10-14 2019-04-11 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
MX2021005904A (es) 2018-11-20 2021-09-08 Tes Pharma S R L Inhibidores de la ácido alfa-amino-beta-carboximucónico semialdehído descarboxilasa.
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
US20230018413A1 (en) 2019-08-08 2023-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
EP4200295A1 (en) 2020-08-18 2023-06-28 Merck Sharp & Dohme LLC Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5545636A (en) * 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5556861A (en) * 1991-10-01 1996-09-17 Laboratoire Roger Bellon 1,8 benzonaphthyridine derivatives and antimicrobial compositions
WO1997001556A1 (en) * 1995-06-29 1997-01-16 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
US5665719A (en) * 1993-07-16 1997-09-09 Merck & Co., Inc. Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists
WO1999001451A1 (en) * 1997-07-04 1999-01-14 Pfizer Limited Azetidinylpropylpiperidine derivatives, intermediates and use as tachykinin antagonists

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
FR2649100B1 (fr) * 1989-06-29 1994-03-04 Laboratorios Dr Esteve Sa Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5556861A (en) * 1991-10-01 1996-09-17 Laboratoire Roger Bellon 1,8 benzonaphthyridine derivatives and antimicrobial compositions
US5665719A (en) * 1993-07-16 1997-09-09 Merck & Co., Inc. Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5545636A (en) * 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
WO1997001556A1 (en) * 1995-06-29 1997-01-16 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
WO1999001451A1 (en) * 1997-07-04 1999-01-14 Pfizer Limited Azetidinylpropylpiperidine derivatives, intermediates and use as tachykinin antagonists

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008516931A (ja) * 2004-10-14 2008-05-22 アバンテイス・フアルマ・エス・アー Ｎ−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−ｎ−フェニル−メチルスルホンアミドの誘導体を調製するための方法および中間体
JP2008516932A (ja) * 2004-10-14 2008-05-22 アバンテイス・フアルマ・エス・アー アゼチジン誘導体調製のための新規な生成物、方法および中間体
JP2011506409A (ja) * 2007-12-14 2011-03-03 サノフイ−アベンテイス アゼチジン誘導体を調製する方法
JP2011506583A (ja) * 2007-12-18 2011-03-03 サノフイ−アベンテイス アゼチジン誘導体、それらの調製、およびそれらの治療における適用

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