PT1263722E - Composições farmacêuticas contendo derivados de azetidina, os novos derivados de azetidina e sua preparação - Google Patents

Composições farmacêuticas contendo derivados de azetidina, os novos derivados de azetidina e sua preparação Download PDF

Info

Publication number
PT1263722E
PT1263722E PT01909939T PT01909939T PT1263722E PT 1263722 E PT1263722 E PT 1263722E PT 01909939 T PT01909939 T PT 01909939T PT 01909939 T PT01909939 T PT 01909939T PT 1263722 E PT1263722 E PT 1263722E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alk
radical
chlorophenyl
azetidin
alkyl
Prior art date
Application number
PT01909939T
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Achard
Serge Grisoni
Augustin Hittinger
Herve Bouchard
Bruno Filoche
Jean Bouquerel
Michael Myers
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of PT1263722E publication Critical patent/PT1263722E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO DERIVADOS DE AZETIDINA, OS NOVOS DERIVADOS DE AZETIDINA E SUA PREPARAÇÃO" A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas contendo, como principio activo, pelo menos um composto de fórmula: '2
R. ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os novos derivados de fórmula (I), seus sais farmaceuticamente aceitáveis e sua preparação. 0 composto de fórmula (I), para o qual R2 e R3 representam radicais fenilo, Rx representa um radical -N(R4)S02R6, R4 representa um radical fenilo e R6 representa um radical metilo, está descrito como intermediário de sintese na patente WO99/01451. Os outros compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são novos e, como tal, fazem parte da invenção.
Na fórmula (I)
Ri representa um radical -NR4R5, -N(R4)CO-R5, -N (R4) -S02R6r 1 r2 e r3, idênticos ou diferentes, representam ou um aromático seleccionado de fenilo, naftilo e indenilo, estando estes aromáticos não substituídos ou substituídos com um ou mais de halogéneo, alquilo, alcoxilo, formilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -CO-alq, ciano, -COOH, COOalq, -CONR7R8, -CO-NH-NR9R10, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo ou -alq-NR7R8; ou um heteroaromático seleccionado dos ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2,3-di-hidrobenzofurilo, 2,3-di-hidrobenzotienilo, furilo, imidazolilo, isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, 1, 2,3,4-tetra-hidroisoquinolilo, tiazolilo e tienilo, podendo estes heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, -COOH, COOalq, -CO-NH-NR9R10, -CONR7R8, -alq-NR9Ri0, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo ou hidroxialquilo, R4 representa um radical -C (Rn) (R12)-Het, -Het, - (CRn) (R12)-Ar, Ar, cicloalquilo ou norbornilo, R5 representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxilo, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het ou alquilo eventualmente substituído com um ou vários halogéneos, 2 R6 representa um radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxilo, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het, ou alquilo eventualmente substituído com 1 ou vários halogéneos, R7 e Rg, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou R7 e R8 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos,
Rg e Rio, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, -COOalq, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alq-O-alq, hidroxialquilo ou Rg e Rio formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico, saturado ou insaturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxialquilo, -alq-O-alq ou -CO-NH2,
Rn representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxialquilo, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het ou alquilo eventualmente substituído com um ou vários halogéneos, R12 representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxialquilo ou alquilo eventualmente substituído com um ou vários halogéneos, 3 ou Rn e Rn formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um ciclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos,
Ar representa um radical fenilo, naftilo ou indenilo, estando estes diferentes radicais eventualmente substituídos com um ou vários halogéneos, alquilo, alcoxilo, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, -CONR13r14, -CO-nh-nr15R16, alquilsulf anilo, alquilsulf inilo, alquilsulf onilo, -alq-NRi5Ri6, -NRi5Ri6, alquiltioalquilo, formilo, CF3, OCF3, Het, -O-alq-NH-cicloalquilo, S02NH2, hidroxilo, hidroxialquilo, -NH-CO-alq, NHCOOalq ou em 2 átomos de carbono adjacentes por um dioximetileno,
Het representa um heterociclo mono ou bicíclico, insaturado ou saturado, tendo 3 a 10 membros e contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto eventualmente substituído com um ou vários alquilos, alcoxilo, halogéneo, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxilo, estando os heterociclos azotados eventualmente sob a sua forma N-oxidada,
Ri3 e R14, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou Ri3 e R14 formam, em conjunto com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, 4
Ris e Ri6, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou Ri5 e Ri6 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico, saturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, alq representa um radical alquilo ou alquileno.
Nas definições anteriores e nas que se seguem, salvo indicação em contrário, os radicais e porções alquilo e alquileno e os radicais e porções alcoxilo estão em cadeia linear ou ramificada e contêm 1 a 6 átomos de carbono e os radicais cicloalquilo contêm 3 a 10 átomos de carbono.
Dos radicais alquilo, podem referir-se os radicais metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo. Dos radicais alcoxilo, podem referir-se os radicais metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, iso-propoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentiloxilo.
Dos radicais cicloalquilo, podem referir-se os radicais ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo. O termo halogéneo compreende cloro, flúor, bromo e iodo.
Dos heterociclos representados por Het, podem referir-se os seguintes heterociclos: benzimidazole, benzoxazole, benzotiazole, benzotiofeno, cinolina, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirazole, pirrole, piridina, imidazole, 5 indole, isoquinolina, pirimidina, tiazole, tiadiazole, piperidina, piperazina, triazole, furano, tetra-hidroisoquinolina, tetra-hidroquinolina, estando estes heterociclos eventualmente substituídos com um ou vários alquilos, alcoxilo, halogéneo, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxilo, OCF3 ou CF3.
Os compostos de fórmula (I) podem apresentar-se sob a forma de enantiómeros e de diastereoisómeros. Estes isómeros ópticos e suas misturas também fazem parte da invenção.
De um modo preferido, os compostos de fórmula (I) são aqueles para os quais
Ri representa um radical -N(R4)R5, -N (R4)-S02R6, R2 representa ou um fenilo não substituído ou substituído com um ou vários halogéneos, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -CO-alq, ciano, -CONR7R8, hidroxialquilo ou -alq-NR7R8; ou um heteroaromático seleccionado dos ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo e tienilo, podendo estes heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo, trif luorometoxilo, -CONR7R8, -alq-NR9Ri0, alquilsulf anilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo ou hidroxialquilo, R3 representa ou um fenilo não substituído ou substituído com um ou vários halogéneos, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -CO-alq, ciano, -CONR7r8, hidroxialquilo ou -alq-NR7R6; ou um heteroaromático seleccionado dos ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo e tienilo, podendo estes heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um 6 halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -CONR7R8, -alq-NR9Ri0, alquilsulf anilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo ou hidroxialquilo, R4 representa um radical -C (Rn) (R22) -Het, -Het, -C (Rn) (R12) -Ar, Ar ou norbonilo, R5 representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxilo, -CH2Ar, -CH2Het ou alquilo, R6 representa um radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxilo, -CH2Ar, -CH2Het ou alquilo, R7 e R8, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou R7 e R8 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos,
Rg e Rio, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alq-O-alq ou hidroxialquilo ou R9 e R10 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico, saturado ou insaturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, oxo, hidroxialquilo ou -CO-NH2, 7
Rn representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxialquilo, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het ou alquilo eventualmente substituído com um ou vários halogéneos,
Ri2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxialquilo ou alquilo eventualmente substituído com um ou vários halogéneos, ou Ru e Ri2 formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um ciclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos,
Ar representa um radical fenilo ou naftilo, estando estes diferentes radicais eventualmente substituídos com um ou vários halogéneos, alquilo, alcoxilo, -CO-alq, ciano, -CONR13R14, alquilsulf onilo, -alq-NRi5Ri6, -NRi5R16, CF3, OCF3, S02NH2, hidroxilo, hidroxialquilo ou em 2 átomos de carbono adjacentes por um dioximetileno,
Het representa um heterociclo mono ou bicíclico, insaturado ou saturado, tendo 3 a 10 membros e contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto eventualmente substituído com um ou vários alquilos, alcoxilo, halogéneo, oxo, hidroxilo, estando os heterociclos azotados eventualmente sob a sua forma N-oxidada e, mais particularmente, Het representa um heterociclo seleccionado de entre benzimidazole, benzoxazole, benzotiazole, benzotiofeno, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirrole, piridina, imidazole, indole, isoquinolina, pirimidina, tiazole, tiadiazole, furano, tetra-hidroisoquinolina e tetra-hidroquinolina, estando estes heterociclos eventualmente substituídos com um ou vários alquilos, alcoxilo, halogéneo, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxilo, OCF3 ou CF3.
Ri3 e R14, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou Ri3 e Ru formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos,
Ris e Ru, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou Ri5 e Ru formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico, saturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos,
De um modo ainda mais preferido, os compostos de fórmula (I) são seleccionados de entre os seguintes compostos:
Ri representa um radical -N (R4) -SCh-Rêr R2 representa ou um fenilo não substituído ou substituído com um ou vários halogéneos, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, -CONR7R8, hidroxialquilo ou -alq-NR7R8; ou um heteroaromático seleccionado dos ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo e 9 nao tienilo, podendo estes heteroaromáticos estar substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -CONR7R.8 ou hidroxialquilo, R3 representa ou um fenilo não substituído ou substituído com um ou vários halogéneos, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, -CONR7R8, hidroxialquilo ou -alq-NR7R8; ou um heteroaromático seleccionado dos ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo e tienilo, podendo estes heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -CONR7R8 ou hidroxialquilo, R4 representa -Het ou Ar, R6 representa um radical hidroxialquilo ou alquilo, R7 e R8, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou R7 e R8 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos,
Ar representa um radical fenilo ou naftilo, estando estes diferentes radicais eventualmente substituídos com um ou vários halogéneos, alquilo, alcoxilo, -CO-alq, ciano, -CONR13R14, — alq—NRi5Ri8, —NRisRig, CF3, OCF3, SO2NH2, hidroxilo ou hidroxialquilo, 10
Het representa um heterociclo mono ou bicíclico, insaturado ou saturado, tendo 3 a 10 membros e contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto eventualmente substituído com um ou vários alquilos, alcoxilo, halogéneo, oxo, hidroxilo e, mais particularmente, Het representa um heterociclo seleccionado de entre benzimidazole, benzoxazole, benzotiazole, benzotiofeno, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirrole, piridina, imidazole, índole, isoquinolina, tiazole, tiadiazole, furano, tetra-hidroisoquinolina e tetra-hidroquinolina, estando estes heterociclos eventualmente substituídos com um ou vários alquilos, alcoxilo, halogéneo, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxilo, OCF3 ou CF3, R13 e R44, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou R13 e R14 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos,
Ris e Ri6, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou R15 e Ri6 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico, saturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos. 11
De entre os compostos preferidos, podem referir-se os seguintes compostos: N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-N-(6-cloropirid-2-il)-metilsulfonamida, N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(6-etilpirid-2-il)-metilsulfonamida, N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-quinol-6-il-metilsulfonamida, N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-quinol-5-il-metilsulfonamida, N-{1- [bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-isoquinol-5-il-metilsulfonamida, N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-pirid-3-il-metilsulfonamida, N-{1- [bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1-óxido-pirid-3-il)-metilsulfonamida, N-(IR,2S,4S)-biciclo[2,2,1]hept-2-il-N-{1—[bis—(4— clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonamida, N-(IR,2R,4S)-biciclo[2,2,1]hept-2-il-N-{1—[bis—(4— clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonamida, N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5— difluorofenil)-metilsulfonamida, 12 N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(tiazol-2-il)-metilsulfonamida, N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3-metoxifenil)-metilsulfonamida, N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3-hidroxifenil)-metilsulfonamida, N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3- hidroximetil-fenil)-metilsulfonamida, N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(metilsulfonil)-3-aminobenzoato de etilo, N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1-isobutil-piperid-4-il)-metilsulfonamida, N-benzil-N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}amina, N-{ 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5 — difluorobenzil)amina, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5— difluorobenzil)metilsulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-3-il-metil)-metilsulfonamida N-{1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5— difluorofenil)-metilsulfonamida, 13 (RS)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-3-il-metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, (R) -N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-3-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3, 5-difluorofenil)-metilsulfonamida, (S) -N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-3-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, (RS)-N-{1-[(4-clorofenil)pirid-4-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3, 5-difluorofenil)-metilsulfonamida, (R) -N-{1-[4-clorofenil)-pirid-4-il-metil]-azetidin-3-il}-N (3, 5-difluorofenil)-metilsulfonamida, (S) -N-{1-[4-clorofenil)-pirid-4-il-metil]-azetidin-3-il}-N (3, 5-difluorofenil)-metilsulfonamida, (RS)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidin-3 il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, (R) -N-{1-[(4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, (S) -N—{1-[(4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-benzilsulfonamida, seus isómeros ópticos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 14
Os compostos de fórmula (I), para os quais Ri representa um radical -N(R4)R5 em que R5 é um átomo de hidrogénio, -N (R4)-CO-R5, -N (R4) -S02R6, R4 é um radical -C (Rn) (R42)-Ar ou -C (Rn) (R42) -Het e R12 é um átomo de hidrogénio, podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reaccional:
15
Nestas fórmulas R2, R3, R6 e Rn têm os mesmos significados que na fórmula (I), Rb representa radical Ar ou Het, Ar e Het têm os mesmos significados que na fórmula (I) e Hal representa um átomo de halogéneo e, de um modo preferido, cloro ou bromo. 0 passo a realiza-se, de um modo geral, no seio de um solvente inerte, tal como o tetra-hidrofurano, o dioxano, um solvente clorado (diclorometano, clorofórmio, por exemplo), a uma temperatura compreendida entre 15 e 30 °C, na presença de uma base, tal como uma trialquilamina (trietilamina, dipropiletilamina, por exemplo) ou no seio da piridina, a uma temperatura compreendida entre 0 e 30 °C, 0 passo b realiza-se, de um modo preferido, no seio de metanol, em autoclave, a uma temperatura compreendida entre 50 e 70 °C. 0 passo c realiza-se, de um modo geral, no seio de um solvente inerte, tal como um solvente clorado (diclorometano, por exemplo), na presença de triacetoxiboro-hidreto de sódio e de ácido acético, a uma temperatura próxima de 20 °C.
Os passos d e e realizam-se, de um modo geral, no seio de um solvente inerte, tal como o tetra-hidrofurano, o dioxano, um solvente clorado (diclorometano, clorofórmio, por exemplo), na presença de uma amina, tal como uma trialquilamina (trietilamina, por exemplo), a uma temperatura compreendida entre 5 °C e 20 °C. 16
Os derivados Rb-CORn são comercializados ou podem ser obtidos de acordo com os métodos descritos, por exemplo, por R.C. LAROCK, Comprehensive Organic Transformations, VCH editor.
Os derivados Hal-S02R6 são comercializados ou podem ser obtidos por halogenação dos ácidos sulfónicos correspondentes, nomeadamente in situ, na presença de clorossulfonilisocianato e de álcool, no seio de um solvente halogenado (diclorometano, clorofórmio, por exemplo).
Os derivados Hal-COR5 são comercializados ou podem ser preparados por halogenação dos ácidos carboxilicos correspondentes, nomeadamente in situ, na presença de cloreto de tionilo, no seio de um solvente halogenado (diclorometano, clorofórmio, por exemplo).
Os azetidinóis 1 podem ser obtidos por aplicação ou adaptação dos métodos descritos por KATRITZKY A.R et al., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994), ou DAVE P.R., J. Org. Chem., 61, 5453 (1996) e nos exemplos. Procede-se geralmente de acordo com o seguinte esquema reaccional: 17 ο
R
r2
A HIDROXILAMINA
N'0H
B
Br
D NH2 c 0
*2 nestas fórmulas, R2 e R3 têm os mesmos significados que na fórmula (I) e Hal representa um átomo de cloro ou de bromo.
No passo A, procede-se, de um modo preferido, no seio de um solvente inerte, tal como um álcool alifático 1-4C (etanol, metanol, por exemplo), eventualmente na presença de um hidróxido de metal alcalino, à temperatura de ebulição do meio reaccional.
No passo B, a redução realiza-se, de um modo geral, com hidreto de litio e de alumínio, no seio de tetra-hidrofurano à temperatura de ebulição do meio reaccional.
No passo C, procede-se, de um modo preferido, no seio de um solvente inerte, tal como um álcool alifático 1-4C (etanol, metanol, por exemplo), na presença de hidrogenocarbonato de 18 sódio, a uma temperatura compreendida entre 20 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional.
No passo D, procede-se de acordo com o método descrito por GRISAR M. et al. em J. Med. Chem., 885 (1973). Forma-se o magnesiano do derivado bromado e faz-se reagir o nitrilo, no seio de um éter, tal como o éter etílico, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional. Após hidrólise com um álcool, a imina intermediária é reduzida in situ por boro-hidreto de sódio a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional.
Os derivados R2-CO-R3 são comercializados ou podem ser obtidos por aplicação ou adaptação dos métodos descritos por KUNDER N.G. et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2815 (1997); MORENO-MARRAS M., Eur. J. Med. Chem., 23 (5) 477 (1988); SKINNER et ai., J. Med. Chem., 14 (6) 546 (1971); HURN N.K., Tet. Lett., 36 (52) 9453 (1995); MEDICI A. et al., Tet. Lett., 24 (28) 2901 (1983); RIECKE R.D. et al., J. Org. Chem., 62 (20) 6921 (1997); KNABE J. et al., Arch. Pharm., 306 (9) 648 (1973); CONSONNI R. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1809 (1996); documentos FR-96-2481 e JP-94-261393.
Os derivados R3Br são comercializados ou podem ser obtidos por aplicação ou adaptação dos métodos descritos por BRANDSMA L. et al., Synth. Comm., 20 (11) 1697 e 3153 (1990); LEMAIRE M. et al., Synth. Comm., 24 (1) 95 (1994); GODA H. et al.,
Synthesis, 9 849 (1992); BAEUERLE P. et al., J. Chem. Soc.
Perkin Trans 2, 489 (1993) . 19
Os derivados R2CN são comercializados ou podem ser obtidos por aplicação ou adaptação dos métodos descritos por BOUYSSOU P. et al ., J. Het. Chem., 29 (4) 895 (1992); SUZUKI N. et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1523 (1984); MARBURG S. et al., J. Het. Chem., 17 1333 (1980) ; PERCEC V. et al., J. Org . Chem., 60 (21) 6895 (1995).
Os compostos de fórmula (I) para os quais Ri representa um radical -N(R4)R5 podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reaccional:
Nestas fórmulas R2, R3, R4 e R5 têm os mesmos significados que na fórmula (I).
Esta reacção realiza-se, de um modo geral, no seio de um solvente inerte, tal como um solvente clorado (diclorometano, por exemplo), na presença de triacetoxiboro-hidreto de sódio e de ácido acético, a uma temperatura próxima de 20 °C.
Os compostos HN(R4)R5 são comercializados ou podem ser preparados de acordo com os métodos clássicos conhecidos pelo perito na técnica ou por aplicação ou adaptação dos métodos descritos por Park K.K. et al., J. Org. Chem., 60 (19) 6202 (1995); Kalir A. et al., J . Med. Chem., 12 (3) 473 (1969); Sarges R., J. Org. Chem., 40 (9) 1216 (1975); Zaugg H.E., 20 J. Org. Chem., 33 (5) 2167 (1968); Med. Chem., 10, 128 (1967); J. Am. Chem. Soc., 2244 (1955); Chem. Ber., 106, 2890 (1973);
Chem. Pharm. Buli., 16 (10) 1953 (1968); Buli. Soc. Chim. Fr., 835 (1962).
As azetidinonas 2 podem ser obtidas por oxidação dos azetidinóis correspondentes, de um modo preferido, no seio de sulfóxido de dimetilo, com complexo trióxido de enxof re-piridina, a uma temperatura próxima de 20 °C ou com sulfóxido de dimetilo, na presença de cloreto de oxalilo e de trietilamina, a uma temperatura compreendida entre -70 °C e -50 °C.
Os compostos de fórmula (I), para os quais Ri representa um radical -N(R4)CORs ou -N(R4)S02R6 podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reaccional:
Nestas fórmulas, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os mesmos significados que na fórmula (I) e Hal representa um átomo de halogéneo e, de um modo preferido, cloro. 21
Os passos a e b realizam-se, de um modo geral, no seio de um solvente inerte, tal como o tetra-hidrofurano, o dioxano, um solvente clorado (diclorometano, clorofórmio, por exemplo), na presença de uma amina, tal como uma trialquilamina (trietilamina, por exemplo), a uma temperatura compreendida entre 5 °C e 20 °C.
Os compostos de fórmula (I), para os quais R4 representa um radical -N (R4)-S02-R6, para o qual R4 é um radical Het ou Ar podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reaccional:
Nestas fórmulas R2, R3 e R6 têm os mesmos significados que na fórmula (I), Rd representa um radical Ar ou Het (tendo Het e Ar os mesmos significados que na fórmula (I)) e Ms representa um radical metilsulfoniloxilo. O passo a realiza-se, de um modo geral, no seio de um solvente inerte, tal como o tetra-hidrofurano, na presença de trifenilfosfina e de dietilazodicarboxilato, a uma temperatura 22 compreendida entre 0 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional. 0 passo b realiza-se, de um modo geral, no seio de um solvente inerte, tal como o tetra-hidrofurano, o dioxano, um solvente clorado (diclorometano, clorofórmio, por exemplo), a uma temperatura compreendida entre 15 °C e 30 °C, na presença de uma base, tal como uma trialquilamina (trietilamina, dipropiletilamina, por exemplo) no seio da piridina, a uma temperatura entre 0 °C e 30 °C. O passo c realiza-se, de um modo preferido, no seio de um solvente inerte, tal como o dioxano, na presença de CsC03, ao refluxo da mistura reaccional.
Os derivados para os quais Rd representa um heterociclo azotado N-oxidado podem ser reduzidos a composto não oxidado de acordo com um método descrito por SANGHANEL E. et al., Synthesis 1375 (1996).
Os derivados Rd-NH-S02R6 podem ser obtidos de acordo com o seguinte esquema reaccional:
Hal-SO^Rg
Rd-NH2 -- Rd-NH-S02-Rg
Nestas fórmulas, Hal representa um átomo de halogéneo e Rd representa um radical Het ou Ar. A reacção realiza-se no seio de um solvente inerte, tal como o tetra-hidrofurano, o dioxano, um solvente clorado (diclorometano, clorofórmio, por exemplo), a uma temperatura compreendida entre 15 °C e 30 °C, na presença de uma base, tal como uma trialquilamina (trietilamina, 23 dipropiletilamina, por exemplo) ou no seio da piridina, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e 30 °C.
Os derivados para os quais Rd representa um heterociclo azotado N-oxidado podem ser obtidos de acordo com um método descrito por RHIE R., Heterocycles, 41 (2) 323 (1995).
Os compostos de fórmula (I) também podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reaccional:
Rj-CO-Rg RgBr + f^-CHO
FVCHOH-R3
Nestas fórmulas Ri, R2 e R3 têm os mesmos significados que na fórmula (I) e Ph representa um fenilo. 24 0 passo a realiza-se, de um modo geral, no seio de um álcool, tal como o metanol, na presença de boro-hidreto de sódio, a uma temperatura próxima de 20 °C.
No passo b, prepara-se o magnesiano do derivado bromado e faz-se reagir no seio de um solvente inerte, tal como o éter etílico ou o tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional. O passo c realiza-se no seio de um agente de halogenação, tal como o ácido bromídrico, o brometo de tionilo, o cloreto de tionilo, uma mistura de trifenilfosfina e de tetrabrometo ou tetracloreto de carbono, no seio do ácido acético ou um solvente inerte, tal como o diclorometano, o clorofórmio, o tetracloreto de carbono ou o tolueno, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional. O passo d realiza-se com hidrogénio, na presença de paládio sobre carvão, no seio de um álcool, tal como o metanol, a uma temperatura próxima de 20 °C. O passo e realiza-se no seio de um solvente inerte, tal como o acetonitrilo, na presença de um carbonato de metal alcalino (carbonato de potássio, por exemplo) e de iodeto de potássio, a uma temperatura compreendida entre 20 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional.
Os derivados R3Br e os derivados R2-CHO são comercializados ou podem ser obtidos de acordo com os métodos descritos por, por exemplo, R.C. LAROCK, Comprehensive Organic Transformations, VCH editor. 25
Os compostos de fórmula (I), para os quais Ri representa um radical -N (r4) -S02-R6, para o qual R4 é um radical piperid-4-ilo, eventualmente substituído no azoto com um radical alquilo, também podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reaccional:
Nestas fórmulas, R2, R3 e R6 têm os mesmos significados que na fórmula (I), alq representa um radical alquilo e Re representa um radical terc-butilcarboniloxilo. 0 passo a realiza-se no seio de um solvente inerte, tal como um solvente clorado (diclorometano, por exemplo), na presença de um hidreto, tal como o triacetoxiboro-hidreto de 26 sódio e de ácido acético, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional. 0 passo b realiza-se, de um modo geral, no seio de um solvente inerte, tal como o tetra-hidrofurano, o dioxano, um solvente clorado (diclorometano, clorofórmio, por exemplo), na presença de uma amina, tal como uma trialquilamina (trietilamina, por exemplo), a uma temperatura compreendida entre 5 °C e 20 °C. 0 passo c realiza-se com ácido clorídrico, no seio de dioxano, a uma temperatura compreendida entre 0 °C e a temperatura de ebulição do meio reaccional. O passo d realiza-se por qualquer modo conhecido pelo perito na técnica para alquilar uma amina sem tocar no resto da molécula. Por exemplo, pode utilizar-se um halogeneto de alquilo, na presença de uma base orgânica, tal como a trietilamina, um hidróxido de metal alcalino (solução aquosa de carbonato de sódio, potassa, por exemplo), eventualmente na presença de brometo de tetrabutilamónio, por meio de um solvente inerte, tal como o sulfóxido de dimetilo, a dimetilformamida ou a piridina, a uma temperatura compreendida entre 20 e 50 °C.
Os compostos de fórmula (I), para os quais Ri representa um radical -N (R4) -S02-R.6, para o qual R4 é um radical fenilo substituído com um radical pirrolid-l-ilo, também podem ser preparados por acção de pirrolidina num composto de fórmula (I) correspondente, para o qual R4 representa um radical -N(R4)S02R6, para o qual R4 é um radical fenilo substituído com um átomo de halogéneo. 27
Esta reacção realiza-se, de um modo preferido, no seio de sulfóxido de dimetilo, a uma temperatura compreendida entre 50 e 95 °C. É entendido pelo perito na técnica que, para a realização dos processos de acordo com a invenção descritos anteriormente, pode ser necessário introduzir grupos protectores das funções amino, hidroxilo e carboxilo de modo a evitar as reacções secundárias. Estes grupos são os que permitem ser eliminados sem tocar no resto da molécula. Como exemplos de grupos protectores da função amino podem referir-se os carbamatos de terc-butilo ou de metilo, os quais podem ser regenerados com iodotrimetilsilano ou alilo, com catalisadores de paládio. Como exemplos de grupos protectores da função hidroxilo podem referir-se os trietilsililo, terc-butildimetilsililo, os quais podem ser regenerados com fluoreto de tetrabutilamónio ou os acetais dissimétricos (metoximetilo, tetra-hidropiranilo, por exemplo) com regeneração com ácido clorídrico. Como grupos protectores das funções carboxilo podem referir-se os ésteres (alilo, benzilo, por exemplo), os oxazóis e as 2-alquil-l,3-oxazolinas. Outros grupos protectores utilizáveis estão descritos por GREENE T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, segunda edição, 1991, Jonh Wiley & Sons.
Os compostos de fórmula (I) podem ser purificados pelos métodos correntes conhecidos, por exemplo, por cristalização, cromatografia ou extracção.
Os enantiómeros dos compostos de fórmula (I) podem ser obtidos por desdobramento dos racémicos, por exemplo, por cromatografia em coluna quiral de acordo com PIRCKLE W.H. et al., asymmetric synthesis, vol. 1, Academic Press (1983) ou 28 por formação de sais ou por síntese a partir dos precursores quirais. Os diastereoisómeros podem ser preparados de acordo com os métodos clássicos conhecidos (cristalização, cromatografia ou a partir dos precursores quirais).
Os compostos de fórmula (I) podem ser eventualmente transformados em sais de adição com um ácido mineral ou orgânico, por acção de um tal ácido no seio de um solvente orgânico, tal como um álcool, uma cetona, um éter ou um solvente clorado. Estes sais também fazem parte da invenção.
Como exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser referidos os seguintes sais: benzenossulfonato, bromidrato, cloridrato, citrato, etanossulfonato, fumarato, gluconato, iodato, isetionato, maleato, metanossulfonato, metileno-bis-b-oxinaftoato, nitrato, oxalato, pamoato, fosfato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato, teofilinacetato e p-toluenossulfonato.
Os compostos de fórmula (I) apresentam propriedades farmacológicas interessantes. Estes compostos possuem uma forte afinidade para os receptores canabinóides e, em particular, os do tipo CBl. São antagonistas do receptor CBl e, assim, são úteis no tratamento e na prevenção dos distúrbios com relação ao sistema nervoso central, ao sistema imunitário, ao sistema cardiovascular ou endócrino, ao sistema respiratório, ao aparelho gastro-intestinal e aos distúrbios da reprodução (Hollister, Pharm. Rev.; 38, 1986, 1-20, Reny e Sinha, Prog. Drug Res., 36, 71-114 (1991), Consroe e Sandyk, em Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. and Barthe A. Eds, CRC Press, 1992). 29 É assim que estes compostos podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção das psicoses, incluindo a esquizofrenia, dos distúrbios de ansiedade, da depressão, da epilepsia, da neurodegeneração, dos distúrbios cerebelares e espino-cerebelares, dos distúrbios cognitivos, do traumatismo craniano, dos ataques de pânico, das neuropatias periféricas, dos glaucomas, da enxaqueca, da doença de Parkinson, da doença de Alzheimer, da coreia de Huntington, da sindrome de Raynaud, dos tremores, do distúrbio compulsivo obsessivo, da demência senil, dos distúrbios timicos, da sindrome de Tourette, da discinesia tardia, dos distúrbios bipolares, dos cancros, dos distúrbios do movimento induzido pelos medicamentos, das distonias, dos choques endotoxémicos, dos choques hemorrágicos, da hipotensão, da insónia, das doenças imunológicas, da esclerose múltipla, dos vómitos, da asma, dos distúrbios do apetite (bulimia, anorexia), da obesidade, dos distúrbios da memória, na desabituação aos tratamentos crónicos e abuso do álcool ou de medicamentos (opióides, barbitúricos, cannabis, ***a, anfetamina, fenciclidina, alucinogénios, benzodiazepinas, por exemplo), como analgésicos ou potenciadores da actividade analgésica dos medicamentos narcóticos e não narcóticos. Também podem ser utilizados para o tratamento ou a prevenção do trânsito intestinal. A afinidade dos compostos de fórmula (I) para os receptores da cannabis foi determinada de acordo com o método descrito por KUSTER J.E., STEVENSON J.I., WARD S.J., D'AMBRA T.E., HAYCOCK D.A. em J. Pharmacol. Exp. Ther., 264 1352-1363 (1993).
Neste ensaio, a CI50 dos compostos de fórmula (I) é inferior ou igual a 1000 nM. 30 A sua actividade antagonista foi demonstrada com auxilio do modelo de hipotermia induzida por um agonista dos receptores da cannabis (CP-55940) no murganho, de acordo com o método descrito por Pertwee R.G. em Marijuana, Harvey D.J. eds, 84 Oxford IRL Press, 263-277 (1985).
Nesse ensaio, a DE50 dos compostos de fórmula (I) é inferior ou igual a 50 mg/kg.
Os compostos de fórmula (I) apresentam uma toxicidade fraca. A sua DL50 é superior a 40 mg/kg por via subcutânea no murganho.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção.
Exemplo 1 A N-{1- [bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-N-(6- cloropirid-2-il)-metilsulfonamida pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 1,54 g de l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol e de 1,22 g de N-(6-cloropirid-2-il)metilsulfonamida, em 120 cm3 de tetra-hidrofurano anidro, adiciona-se, sob árgon, 2,4 cm3 de azodicarboxilato de dietilo e 1,44 g de trifenilfosfina. Após 20 horas de agitação a 20 °C, a mistura reaccional é concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O residuo é submetido a cromatografia numa coluna de silica gel (granulometria 0,040-0,063 mm, altura 30 cm, diâmetro 4,5 cm), eluindo sob uma pressão de 0,5 bar de árgon com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (80/20 em volume) e recolhendo fracções de 60 cm3. As fracções 6 a 9 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 31 1,75 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-N-(6-cloropirid-2-il)-metilsulfonamida, sob a forma de um merengue branco [Espectro de R.M.N de ΧΗ (300 MHz, CDCI3, 8 em ppm) : de 2,85 a 3,00 (mt: 2H); 2,91 (s: 3H); 3,57 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H); 4,25 (s: 1H); 4,64 (mt: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 9H) ; 7,36 (dd, J = 8 e 1 Hz: 1H); 7,71 (t, J = 8 Hz: 1H) ] . O 1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ol pode ser preparado de acordo com 0 processo descrito por KATRITZKY A.R. et al., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994), partindo de 35, 5 g de cloridrato de [bis(4-clorofenil) metiljamina e 11, 0 cm3 de epicloridrina. Isola-se 9,0 g de l-[bis(4- clorofenil)metil]azetidin-3-ol. O cloridrato de [bis (4-clorofenil)metil]amina pode ser preparado de acordo com o método descrito por GRISAR M. et al.r J. Med. Chem., 885 (1973). A N-(6-cloropirid-2-il)metilsulfonamida pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução arrefecida a +5 °C de 2-amino-6-cloropiridina em 12,5 cm3 de piridina, verte-se, gota a gota, em 1 hora, 7,8 cm3 de cloreto de metilsulfonilo. Depois de voltar à temperatura normal e 20 horas de agitação, a mistura reaccional negra é adicionada de 140 cm3 de água e extraída com o 200 cm de diclorometano. A fase orgânica é decantada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo oleoso obtido é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0, 063-0, 200 mm, altura 30 cm, diâmetro 4 cm), eluindo sob uma pressão de 0,5 bar de árgon com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (70/30 em volume) e recolhendo fracções de 60 cm3. As fracções 5 a 11 são reunidas e concentradas à 32 secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 17 g de N-(6-cloropirid-2-il)metilsulfonamida, sob a forma de um óleo amarelo.
Exemplo 2 A N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(6-etilpirid-2-il)-metilsulfonamida pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 1, a partir de 0,61 g de l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol, de 0,40 g de N-(6-etilpirid-2-il)metilsulfonamida, de 50 cm3 de tetra-hidrofurano anidro, de 0,96 cm3 de azodicarboxilato de dietilo e de 0,577 g de trifenilfosfina. O produto em bruto é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,040-0,063 mm, altura 20 cm, diâmetro 2 cm), eluindo sob uma pressão de 0,5 bar de árgon com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (70/30 em volume) e recolhendo fracções de 30 cm3. As fracções 6 a 9 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 0,3 g de um óleo que se tritura numa mistura de 5 cm3 de óxido de dietilo e 5 cm3 de óxido de diisopropilo. A suspensão é filtrada, o sólido enxaguado e seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 0,11 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(6-etilpirid-2-il)-metilsulfonamida, sob a forma de um sólido branco [Espectro de R.M.N de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 1,26 (t, J = 7,5 Hz: 3H) ; 2,76 (q* J = 7,5 Hz: 2H) ; de 2,85 a 2,95 (mt: 2H) ; 2,90 (s: 3H) ; 3,53 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H); 4,22 (s: 1H); 4,69 (mt: 1H); 7,07 (d, J = 7,5 Hz: 1H); de 7, 15 a 7,30 (mt: 9H) ; 7,64 (t, J = 7,5 Hz: 1H)] . 33 A N-(6-etilpirid-2-il)metilsulfonamida pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução arrefecida a +5 °C de 2,50 g de 2-amino-6-etilpiridina em 2,50 cm3 de piridina, verte-se, gota a gota, 1,56 cm3 de cloreto de metilsulfonilo. Após 20 horas de agitação a 20 °C, a mistura reaccional é adicionada de 8 cm3 de água e filtrada. O filtrado é concentrado à secura a 50 °C sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,040-0,063 mm, altura 30 cm, diâmetro 4 cm), eluindo sob uma pressão de 0,5 bar de árgon com 1,5 litros de diclorometano e com uma mistura de diclorometano e de metanol (98/2 em volume) e recolhendo fracções de 60 cm3. As fracções 8 a 12 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 2,8 g de N-(6-etilpirid-2- il)metilsulfonamida, sob a forma de um óleo amarelo.
Exemplo 3 A N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-quinol-6-il-metilsulfonamida pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 0,50 g de N-quinol-6-il-metilsulfonamida em 50 cm3 de tetra-hidrofurano anidro, adiciona-se sob árgon, 0,70 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol, 0,597 g de trifenilfosfina e verte-se 0,40 cm3 de azodicarboxilato de dietilo. Após 20 horas de agitação a 20 °C, a mistura reaccional é aquecida à temperatura de refluxo durante 4 horas e adicionada de 2,98 g de trifenilfosfina e de 2,0 cm3 de azodicarboxilato de dietilo. Após 48 horas de agitação a 20 °C, a mistura é concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é novamente tomado em 30 cm3 de óxido de dietilo, a suspensão obtida é filtrada, o filtrado concentrado à secura. Uma fracção 34 do resíduo obtido (0,90 g) é purificada numa coluna Bond Elut de resina SCX de troca catiónica com ácido sulfónico, (granulometria 0,054 mm, altura 4 cm, diâmetro 3 cm), eluindo primeiro com metanol, depois com uma solução de amoníaco a 2 M em metanol para eluir o produto desejado, recolhendo fracções de 5 cm3. As fracções 16 a 19 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se 0,33 g de um óleo que se agita em 10 cm3 de óxido de diisopropilo. A suspensão resultante é filtrada. O filtrado, novamente filtrado, proporciona após 15 minutos, um sólido que se seca a 50 °C sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 83 mg de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-quinol-6-il-metilsulfonamida, sob a forma de um sólido branco [Espectro de R.M.N de ^ (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,87 (s: 3H); 2,89 (mt: 2H); 3,55 (t desdobrado, J = 7 e 1 Hz: 2H); 4,18 (s: 1H); 4,69 (mt: 1H) ; de 7,15 a 7,30 (mt: 8H) ; 7,47 (dd, J = 8,5 e 4 Hz: 1H); 7,58 (dd, J = 9 e 2,5 Hz: 1H) ; 7,73 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 8,10 a 8,20 (mt: 2H); 8,97 (dd, J = 4 e 1,5 Hz: 1H) ] . A N-quinol-6-il-metilsulfonamida pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução arrefecida a +3 °C de 1,98 g de 6-aminoquinoleína em 1,75 cm3 de piridina, verte-se gota a gota em 1 hora, 1,1 cm3 de cloreto de metilsulfonilo. Após 20 horas de agitação a 20 °C, a mistura reaccional é adicionada de 10 cm3 de água e de 50 cm3 de diclorometano, e filtrada. O filtrado é decantado, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, e filtrada e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 1,15 g de N-quinol-6-il-metilsulfonamida, sob a forma de um sólido amarelo creme. 35
Exemplo 4 A N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-quinol-5-il-metilsulfonamida pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 0,50 g de N- (quinol-5-il)metilsulfonamida em 70 cm3 de tetra-hidrofurano anidro, adiciona-se sob árgon, 0,70 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol, 0,597 g de trifenilfosfina e verte-se 0,40 cm3 de azodicarboxilato de dietilo e 0,45 g de 1,2-bis-(difenilfosfina)etano. Após 20 horas de agitação a 20 °C, a mistura reaccional é concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O residuo é novamente tomado em 70 cm3 de acetato de etilo, a solução resultante é lavada com 30 cm3 de salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada à secura a 50 °C sob pressão reduzida (2,7 kPa) . O óleo violeta obtido é purificado por cromatografia numa coluna de silica gel (granulometria 0,063-0,200 mm, altura 35 cm, diâmetro 3,9 cm), eluindo sob uma pressão de 0,5 bar de árgon com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (40/60 e 30/70 e 20/80 em volume) e recolhendo fracções de 50 cm3.
As fracções 6 a 12 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é novamente tomado em 15 cm3 de metanol, a suspensão branca resultante é filtrada, o sólido enxaguado e seco a 50 °C sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se 0,35 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-quinol-5-il-metilsulfonamida, sob a forma de un sólido branco [Espectro de R.M.N de 3H (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 2,60 (t, J = 7 Hz: 1H); 2,84 (t, J = 7 Hz: 1H) ; 2,99 (s: 3H); 3,36 (t desdobrado, J = 7 e 2,5 Hz: 1H); 3,56 (t desdobrado, j = 7 e 2,5 Hz: 1H); 4,01 (s: 1H); 4,85 (mt: 1H); de 7,10 a 7,25 (mt: 8H) ; 7,40 (dd, J = 7,5 e 1 Hz: 1H) ; 7,54 (dd, J = 8,5 e 4 Hz: 1H) ; 7,74 (dd, J = 8 e 7,5 Hz: 1H) ; 8,20 (d largo, 36 J = 8 Hz: 1H) ; 8,54 (d largo, J = 9 Hz: 1H) ; 8,99 (dd, J = 4 e 1,5 Hz: 1H)] . A N-(quinol-5-il)metilsulfonamida pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 3, a partir de 2,0 g de 5-aminoquinoleina, 3,0 cm3 de piridina, 1,1 cm3 de cloreto de metilsulfonilo. Obtém-se 2,47 g de N-(quinol-5- il)metilsulfonamida, sob a forma de um sólido amarelo escuro.
Exemplo 5 A N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-isoquinol-5-il-metilsulfonamida pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 4, a partir de 0,497 g de N-(isoquinol-5-il)metilsulfonamida, 70 cm3 de tetra-hidrofurano anidro, 0,712 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol, 0,597 g de trifenilfosfina, de 0,40 cm3 de azodicarboxilato de dietilo e de 0,45 g de 1, 2-bis-(dif enilf osf ina) etano. O óleo escuro em bruto obtido é purificado por cromatografia numa coluna de silica gel (granulometria 0,063-0,200 mm, altura 38 cm, diâmetro 3 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (30/70 em volume) e recolhendo fracções de 40 cm3. As fracções 8 a 23 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O residuo é agitado em 15 cm3 de óxido de dietilo, a suspensão é filtrada e o insolúvel é submetido a cromatografia numa coluna de resina SCX (altura 4 cm, diâmetro 3 cm), lavando primeiro com uma mistura de metanol e de diclorometano (50/50 em volume) depois eluindo com uma solução de amoniaco a 2 M em metanol e recolhendo fracções de 20 cm3. As fracções 1 a 6 são reunidas e o insolúvel branco que aparece é filtrado, o sólido é enxaguado e seco a 50 °C sob pressão reduzida (2,7 kPa). 37
Obtém-se 0,169 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-isoquinol-5-il-metilsulfonamida, sob a forma de um sólido branco [Espectro de R.M.N de 3H (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 2,64 (t, J = 7 Hz: 1H); 2,81 (t, J = 7 Hz: 1H); 2,98 (s: 3H) ; 3,36 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 1H) ; 3,55 (t desdobrado, j = 7 e 2 Hz: 1H); 4,02 (s: 1H) ; 4,86 (mt: 1H) ; de 7,10 a 7,25 (mt: 8H) ; 7,60 (dd, J = 8 e 1 Hz: 1H) ; 7,66 (t, J = 8 Hz: 1H); 7,93 (d largo, J = 6 Hz: 1H); 8,06 (d largo, J = 8 Hz: 1H); 8,66 (d, J = 6 Hz: 1H); 9,32 (s largo: 1H)]. A N-(isoquinol-5-il)metilsulfonamida pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 4, a partir de 2,0 g de 5-aminoisoquinoleina, 3,0 cm3 de piridina e de 1,1 cm3 de cloreto de metilsulfonilo. Obtém-se 2,3 g de N-(isoquinol-5- il)metilsulfonamida, sob a forma de um sólido bege.
Exemplo 6 A N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-pirid-3-il-metilsulfonamida pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 0,144 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(l-óxido-pirid-3-il)-metilsulfonamida em 5 cm3 de clorofórmio, verte-se 0,042 cm3 de tricloreto de fósforo, e aquece-se a mistura à temperatura de refluxo. Após 1 hora e 30 minutos de agitação, deixa-se a mistura reaccional voltar à temperatura normal e é adicionada de 5 cm3 de ácido clorídrico a 0,1 N, e agitada e decantada. A fase orgânica é diluída com 20 cm3 de clorofórmio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,063-0,200 mm, altura 9 cm, 38 diâmetro 1,8 cm), eluindo sob uma pressão de 0,1 bar de árgon com uma mistura de diclorometano e de metanol (95/5 em volume) e recolhendo fracções de 15 cm3. As fracções 2 a 4 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é agitado com 15 cm3 de óxido de dietilo, a suspensão é filtrada, o sólido enxaguado e seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 35 mg de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-pirid-3-il-metilsulfonamida, sob a forma de um sólido creme [Espectro de R.M.N de 1H (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,80 a 2,95 (mt: 2H) ; 2,87 (s: 3H) ; 3,51 (t desdobrado, J = 7 e 1,5 Hz: 2H) 4,18 (s: 1H); 4,65 (mt: 1H) ; de 7,15 a 7,35 (mt: 8H) 7,37 (dd largo, J = 8 e 5 Hz : 1H) ; 7,64 (d desmultiplicado J = 8 Hz : 1H); 8,52 (d largo, J = 2 Hz: 1H) ; 8,61 (d largo J = 5 Hz: 1H)] .
Exemplo 7 A N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1-óxido- pirid-3-il)-metilsulfonamida pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 0,265 g de l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol e de 0,162 g de N-(1-óxido-pirid-3-il)metilsulfonamida, em 25 cm3 de tetra-hidrofurano anidro, adiciona-se sob árgon, 0,16 cm3 de azodicarboxilato de dietilo e 0,226 g de trifenilfosfina. Após 20 horas de agitação a 20 °C e 24 horas à temperatura de refluxo, a mistura reaccional é concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,063-0,2 mm, altura 20 cm, diâmetro 1,5 cm), eluindo sob uma pressão de 0,5 bar de árgon com uma mistura de diclorometano e de metanol (98/2 em volume) e recolhendo fracções de 40 cm3. As fracções 26 a 64 são reunidas e 39 concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é agitado em 10 cm3 de óxido de dietilo, a suspensão é filtrada, o insolúvel é enxaguado e seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se 0,10 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(l-óxido-pirid-3-il)-metilsulfonamida, sob a forma de um sólido branco [Espectro de R.M.N de 3H (400 MHz, (CD3)2SO d 6, δ em ppm): 2,78 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,06 (s: 3H) ; 3,37 (t, J = 7 Hz: 2H) ; 4,45 (s: 1H) ; 4,71 (mt: 1H); de 7,30 a 7,50 (mt: 10H) ; 8,21 (d largo, J = 6,5 Hz: 1H) ; 8,27 (s largo: 1H) ] . A N-(l-óxido-pirid-3-il)metilsulfonamida pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 1,81 g de N-pirid-3-il-metilsulfonamida, em 71 cm3 de N,N-dimetilformamida e 3 cm3 de metanol, adiciona-se, por fracções, 7,1 g de ácido 3-cloroperoxibenzóico a 50-55% e 0,56 cm3 de ácido fluorídrico a 40%. Após 1 hora de agitação a 20 °C, a mistura reaccional é vertida em 500 g de gelo, agitada e filtrada. O filtrado é concentrado à secura a 60 °C sob pressão reduzida (2,7 kPa) . O resíduo é novamente tomado em 50 cm3 de uma mistura de diclorometano e de metanol (98/2 em volume) e filtrado. O filtrado é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,063-0,2 mm, altura 27 cm, diâmetro 4 cm), eluindo sob uma pressão de 0,5 bar de árgon com uma mistura de diclorometano e de metanol (98/2,97/3 e 50/50 em volume) e recolhendo fracções de 60 cm3. A fracção 62 é concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 0,96 g de N-(l-óxido-pirid-3-il)metilsulfonamida, sob a forma de um sólido amarelado. 40 A N-pirid-3-il-metilsulfonamida pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 1, a partir de 2 g de 3-aminopiridina, 5 cm3 de piridina e de 1,8 cm3 de cloreto de metilsulfonilo. 0 produto em bruto obtido é agitado em 40 cm3 de óxido de dietilo, a suspensão é filtrada e o sólido é enxaguado e seco sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se 2,47 g de N-pirid-3-il-metilsulfonamida, sob a forma de um sólido rosado.
Exemplo 8 A N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]azetidin-3-il}-N-ciclo- hexil-metilsulfonamida pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 1,8 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-ciclo-hexilamina, de 0,7 cm3 de trietilamina e de 20 mg de 4-dimetilaminopiridina, em 25 cm3 de diclorometano, adiciona-se sob agitação, 0,4 cm3 de cloreto de metilsulfonilo. Após 48 horas de agitação a 20 °C, adiciona-se à mistura reaccional, 20 cm3 de diclorometano, 20 cm3 de água e agita-se e decanta-se. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a 50 °C sob pressão reduzida (2,7 kPa) . O resíduo oleoso escuro é submetido a cromatografia numa coluna de silica gel (granulometria 0,063-0,2 mm, altura 20 cm, diâmetro 2,0 cm), eluindo sob uma pressão de 0,1 bar de árgon com uma mistura de diclorometano e de metanol (96/4 em volume) e recolhendo fracções de 10 cm3. As fracções 2 a 4 e 5 a 10 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,063-0,2 mm, altura 30 cm, diâmetro 1,5 cm), eluindo sob uma pressão de 0,1 bar de árgon com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (70/30 em volume) e recolhendo fracções de 5 cm3. As fracções 7 a 10 são reunidas e 41 concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se 0,10 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]azetidin-3-il}-N-ciclo-hexil-metilsulfonamida, sob a forma de um merengue creme [Espectro de R.M.N de 1H (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : de 0,80 a 1,90 (mt: 10H) ; 2,82 (s: 3H) ; 3,36 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H) ; 3,46 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H) ; 3,59 (mt: 1H) ; 4,08 (mt: 1H) ; 4,42 (s: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)]. A N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-ciclo- hexilamina pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 1,5 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona, em 25 cm3 de dicloro-1,2-etano, adiciona-se 0,5 g de ciclo-hexilamina, 1 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio e 0,3 cm3 de ácido acético a 100%. Após 20 horas de agitação a 20 °C, adiciona-se à mistura reaccional, sob agitação, 20 cm3 de diclorometano e 10 cm3 de água e neutraliza-se até pH 7 a 8 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N. A mistura é decantada, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada à secura a 50 °C sob pressão reduzida (2,7 kPa) .
Obtém-se 1,8 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-ciclo-hexilamina, sob a forma de uma massa creme que será utilizada tal e qual no passo seguinte. A 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona pode ser preparada de acordo com o seguinte processo: a uma solução de 5,0 cm3 de cloreto de oxalilo, em 73 cm3 de diclorometano, arrefecida a -78 °C, adiciona-se uma solução de 8,1 cm3 de sulfóxido de dimetilo em 17,6 cm3 de diclorometano. Após 0,5 hora a -78 °C, verte-se uma solução de 16,0 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol dissolvido em 50 cm3 de diclorometano. Após 5 horas a -78 °C, são adicionados, gota a gota, 26,6 cm3 de trietilamina e deixa-se a mistura reaccional 42 voltar à temperatura ambiente. Após 16 horas, a mistura reaccional é lavada 4 vezes com 200 cm3 de água e com 200 cm3 de uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . O resíduo obtido é submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (granulometria 0,04-0,06 mm, diâmetro 9,2 cm, altura 21 cm), sob uma pressão de 0,5 bar de árgon com uma mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano (40/60 em volume) como eluentes e recolhendo fracções de 200 cm3. As fracções 15 a 25 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 8,9 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona sob a forma de cristais amarelos claros que fundem a 111 °C.
Exemplo 9 A N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]azetidin-3-il}-N- ciclopropil-metilsulfonamida pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 8, a partir de 1,6 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-ciclopropilamina, de 25 cm3 de diclorometano, de 0,7 cm3 de trietilamina, de 20 mg de 4-dimetilaminopiridina e de 0,4 cm3 de cloreto de metilsulfonilo, agitando a mistura durante 20 horas a 20 °C. O produto em bruto é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,063-0,2 mm, altura 30 cm, diâmetro 2,0 cm), eluindo sob uma pressão de 0,1 bar de árgon com uma mistura de diclorometano e de metanol (97/3 em volume) e recolhendo fracções de 10 cm3. As fracções 6 a 9 e 10 a 20 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 Kpa). O resíduo obtido é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,063-0,2 mm, altura 30 cm, diâmetro 2,0 cm), 43 eluindo sob uma pressão de 0,1 bar de árgon com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (70/30 em volume) e recolhendo fracções de 10 cm3. As fracções 6 a 11 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 0,14 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]azetidin-3-il}-N-ciclopropil-metilsulfonamida, sob a forma de um merengue creme [Espectro de R.M.N de 3H (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 0, 79 (mt: 2H); 0, 95 (mt: : 2H) ; 2,11 (mt: 1H); 2,84 (s: 3H); 3,17 (t largo, J = 7 Hz : 2H) ; 3,50 (mt: 2H) ; 4,18 (mt: 1H) ; 4,29 (s: 1H); de 7,20 a 7, 40 (mt: 8H)] . A N-{1- [bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-ciclopropilamina pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 8, a partir de 1,5 g de 1 — [ bi s — (4 — clorofenil)metil]azetidin-3-ona, de 25 cm3 de dicloro-1,2-etano, de 0,37 cm3 de ciclopropilamina, de 1 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio e de 0,3 cm3 de ácido acético a 100%. Obtém-se, 1,6 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-ciclopropilamina, sob a forma de um óleo escuro que será utilizado tal e qual no passo seguinte.
Exemplo 10 A N-(IR,2S,4S)-biciclo[2,2,1]hept-2-il-N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonamida, pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 8, a partir de 2,0 g de N-(IR,2S,4S)-biciclo[2,2,1]hept-2-il-N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}amina, de 25 cm3 de diclorometano, de 0,7 cm3 de trietilamina, de 20 mg de 4-dimetilaminopiridina e de 0,4 cm3 de cloreto de metilsulfonilo, agitando durante 20 horas. O resíduo oleoso escuro é submetido a cromatografia 44 numa coluna de sílica gel (granulometria 0,063- 0,2 mm, altura 30 cm, diâmetro 2,0 cm), eluindo sob uma pressão de 0,1 bar de árgon com uma mistura de diclorometano e de metanol (97/3 em volume) e recolhendo fracções de 10 cm3. As fracções 6 a 18 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,063-0,2 mm, altura 30 cm, diâmetro 2,0 cm), eluindo sob uma pressão de 0,1 bar de árgon com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (70/30 em volume) e recolhendo fracções de 10 cm3. As fracções 8 a 14 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 0,70 g de N-(IR,2S,4S)-biciclo[2,2,1]hept-2-il-N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonamida, sob a forma de um merengue creme [Espectro de R.m.n de XH (300 MHz, CDCI3, δ em ppm) : 1,20 a 1, 75 (mt: 7H) ; 1,84 (t largo, J = 12,5 Hz: 1H) ; 2, 29 (mt: 1H) ; 2,35 (mt: 1H) ; 2, 82 (s: 3H) ; de 3, 35 a 3, 55 (mt: 3H) ; 3,66 (mt: 1H); de 3, 90 a 4, 05 (mt: 2H) ; 4, 51 (s: 1H) ; de 7,20 a 7, 45 (mt: í 3H) ] . A N- (IR, 2S,4S)-biciclo[2,2,1]hept-2-il-N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-illamina pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 8, a partir de 1,5 g de 1- [bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona, de 25 cm3 de dicloro-1,2-etano, de 1,5 g de (IR,2S,4S)-biciclo[2,2,1]heptil-2-amina, de 1 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio e de 0,3 cm3 de ácido acético a 100%. Obtém-se 2 g de N-(IR,2S,4S)-biciclo[2,2,1]hept- 2- il-N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}amina, sob a forma de um óleo escuro que será utilizado tal e qual no passo seguinte. 45
Exemplo 11 A N-(IR,2R,4S)-biciclo[2,2,1]hept-2-il-N-{1—[bis—(4— clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonamida, pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 8, a partir de 1,8 g de N-(IR,2R,4S)-biciclo[2,2,1]hept-2-il-N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}amina, de 25 cm3 de diclorometano, de 0,7 cm3 de trietilamina, de 20 mg de 4-dimetilaminopiridina e de 0,4 cm3 de cloreto de metilsulfonilo, agitando durante 20 horas. O residuo oleoso escuro é submetido a cromatografia numa coluna de silica gel (granulometria 0,063-0,2 mm, altura 30 cm, diâmetro 2,0 cm), eluindo sob uma pressão de 0,1 bar de árgon com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (60/40 em volume) e recolhendo fracções de 10 cm3. As fracções 3 a 12 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 Kpa). O residuo é submetido a cromatografia numa coluna de silica gel (granulometria 0,063-0,2 mm, altura 30 cm, diâmetro 2,0 cm), eluindo sob uma pressão de 0,1 bar de árgon com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (70/30 em volume) e recolhendo fracções de 10 cm3. As fracções 4 a 10 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 0,10 g de N-(IR, 2R, 4S)-biciclo[2,2,1]hept-2-il-N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonamida, sob a forma de um merengue amarelo [Espectro de R.M.N de (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : de 1,00 a 1,85 (mt: 8H); 2,14 (mt: 1H) ; 2,33 (mt: 1H); 2,82 (s: 3H); de 3,40 a 3,60 (mt: 4H); 3,71 (dd largo, J = 8 e 6 Hz: 1H); 4,10 (mt: 1H); 4,47 (s: 1H) ; de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)]. A N-(IR,2R,4S)-biciclo[2,2,1]hept-2-il-N-{1-[bis-(4- clorofenil)metil]azetidin-3-il}amina pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 8, a partir de 1,5 g de 46 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona, de 25 cm3 de dicloro-1,2-etano, de 0,6 g de (IR,2R,4S)-biciclo[2,2,1]heptil-2-amina, de 1,0 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio e de 0,3 cm3 de ácido acético a 100%. Obtém-se 1,8 g de N-(IR,2R,4S)-biciclo[2,2,l]hept-2-il-N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}amina, sob a forma de uma massa creme que será utilizada tal e qual no passo seguinte.
Exemplo 12 A N-[(1-benzidril)azetidin-3-il]-N-fenil-metilsulfonamida pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 2 g de l-benzidril-3-anilino-azetidina, em 40 cm3 de diclorometano, verte-se 0,7 cm3 de cloreto de metilsulfonilo e adiciona-se 1,34 cm3 de trietilamina. Após 4 horas e 15 minutos de agitação a 20 °C, a mistura reaccional é lavada 2 vezes com 20 cm3 de água, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada à secura, a 50 °C, sob pressão reduzida (2,7 kPa). O óleo castanho obtido é submetido a cromatografia numa coluna de silica gel (granulometria 0,063-0,2 mm, altura 26 cm, diâmetro 3,6 cm), eluindo sob uma pressão de 0,5 bar de árgon com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (70/30 em volume) e recolhendo fracções de 50 cm3. As fracções 10 a 15 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), o residuo é triturado com óxido de dietilo, a suspensão é filtrada, o sólido enxaguado e seco sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 35 mg de N-[(1-benzidril)azetidin-3-il]-N-fenil-metilsulfonamida, sob a forma de um sólido branco [Espectro de R.M.N de 3H (300 MHz, (CD3)2SO d6 com adição de algumas gotas de CD3COOD d4, δ em ppm) : 2,72 (mt: 2H) ; 47 2,92 (s: 3H); 3,36 (mt: 2H) ; 4,32 (s: 1H) ; 4,73 (mt: 1H) ; de 7,10 a 7,45 (mt: 15H)]. A l-benzidril-3-anilino-azetidina pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 8, a partir de 5 g de l-benzidrilazetidin-3-ona, de 1,92 cm3 de anilina, de 74 cm3 de dicloro-1,2-etano, de 6,3 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio e de 1,2 cm3 de ácido acético a 100%. Obtém-se 8,81 g de l-benzidril-3-anilino-azetidina, sob a forma de uma goma castanha que será utilizada tal e qual no passo seguinte.
Exemplo 13 A N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma mistura de 1,23 g de metilsulfonato de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilo e de 0,66 g de N-(3,5-difluorofenil)metilsulfonamida, em 25 cm3 de dioxano, adiciona-se 1,0 g de carbonato de césio. Após 5 horas de agitação à temperatura de refluxo e 20 horas a 20 °C, a mistura reaccional é adicionada de 50 cm3 de óxido de dietilo e de 30 cm3 de salmoura e é agitada e decantada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada à secura a 50 °C sob pressão reduzida (2,7 kPa). O óleo laranja obtido é submetido a cromatografia numa coluna de silica gel (granulometria 0,040-0,063 mm, altura 25 cm, diâmetro 2,0 cm), eluindo sob uma pressão de 0,5 bar de árgon com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (65/35 em volume) e recolhendo fracções de 10 cm3. As fracções 6 a 10 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 Kpa). O resíduo é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel 48
(granulometria 0,040-0,063 mm, altura 15 cm, diâmetro 1,0 cm), eluindo sob uma pressão de 0,5 bar de árgon com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (65/35 em volume) e recolhendo fracções de 5 cm3. A fracção 7 é concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se 0,11 g de N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, sob a forma de um pó branco [Espectro de R.M.N de 3H (300 MHz, CDCI3, δ em ppm) : 2,82 (s: 3 H); 2,85 (mt: 2H) ; 3,52 (t desdobrado, J = 7 e 2 Hz: 2H); 4,22 (s: 1H) ; 4,47 (mt: 1H); de 6 , 75 a 6,90 (mt: 3H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)] . Método 2 A uma solução de 1,41 g de 1-[bis-(4- clorofenil)metil]azetidin-3-ol e de 0,95 g de N-(3,5- difluorofenil)metilsulfonamida em 100 cm3 de tetra -hidrofurano anidro, adiciona-se sob árgon, 0,78 cm3 de azodicarboxilato de dietilo e 1,31 g de trifenilfosfina. Após 16 horas de agitação, a 20 °C, são adicionados 300 cm3 de acetato de etilo, a mistura reaccional é lavada 2 vezes com 100 cm3 de água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,20-0,063 mm, altura 50 cm, diâmetro 4 cm), eluindo sob uma pressão de 0,6 bar de árgon com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (75/25 em volume) e recolhendo fracções de 125 cm3. As fracções 6 a 12 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 1,8 g de um sólido que é dissolvido a quente numa mistura de acetato de etilo/éter diisopropílico (15/2 em volume), arrefecido, diluído com 100 cm3 de pentano para iniciar a 49 cristalização. Após filtração e secagem, obtém-se 1,0 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3, 5-difluorofenil)-metilsulfonamida sob a forma de cristais brancos que fundem a 154 °C. A N-(3,5-difluorofenil)metilsulfonamida pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 3,5 g de 3,5-difluoroanilina em 75 cm3 de diclorometano, adiciona-se lentamente 2,0 cm3 de cloreto de metilsulf onilo, 3,8 cm3 de trietilamina e 20 mg de 4-dimetilaminopiridina. Após 20 horas de agitação a 20 °C, a mistura reaccional, adicionada de 20 cm3 de diclorometano e de 20 cm3 de água, é agitada e decantada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . O resíduo é submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,063-0,200 mm, altura 20 cm, diâmetro 2,0 cm), eluindo sob uma pressão de 0,1 bar de árgon com diclorometano e recolhendo fracções de 25 cm3. As fracções 14 a 20 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 0,66 g de N-(3,5-difluorofenil)metilsulfonamida, sob a forma de um pó branco. O metilsulfonato de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilo pode ser preparado procedendo do seguinte modo: A uma solução de 12 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol em 200 cm3 de diclorometano, adiciona-se sob árgon em 10 minutos, 3,5 cm3 de cloreto de metilsulf onilo e arrefece-se a +5 °C e verte-se, em 10 minutos, 3,8 cm3 de piridina. Após 30 minutos de agitação a +5 °C e 20 horas a 20 °C, a mistura reaccional é diluida com 100 cm3 de água e 100 cm3 de diclorometano. A mistura, primeiro filtrada, é decantada. A fase orgânica é lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e 50 concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 óleo obtido é submetido a cromatografia numa coluna de silica gel (granulometria 0,063-0,200 mm, altura 40 cm, diâmetro 3,0 cm), eluindo sob uma pressão de 0,5 bar de árgon com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (70/30 em volume) e recolhendo fracções de 100 cm3. As fracções 4 a 15 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 6,8 g de metilsulfonato de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilo, sob a forma de um óleo amarelo. O 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol pode ser preparado de acordo com o processo descrito por KATRITZKY A.R. et al., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994), partindo de 35,5 g de cloridrato de [bis (4-clorofenil)metil]amina e 11,0 cm3 de epicloridrina. Isola-se 9,0 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol. O cloridrato de [bis(4-clorofenil)metil]amina pode ser preparado de acordo com o método descrito por GRISAR M. et al., J. Med. Chem., 885 (1973).
Exemplo 14 A N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(4,6— dimetilpirimid-2-il)-metilsulfonamida pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 13 (método 2), a partir de 0,20 g de N-(4,6-dimetilpirimid-2-il)-metilsulfonamida e 0,308 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol. Após cromatografia numa coluna de silica gel (granulometria 0,06-0,04 mm, altura 50 cm, diâmetro 2 cm), eluindo sob uma pressão de 0,6 bar de árgon com diclorometano e uma mistura de diclorometano + 1% de 51 metanol e uma mistura de diclorometano + 2% de metanol e recolhendo fracções de 200 cm3, as fracções 4 a 7 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Após cristalização de éter diisopropilico, filtração e secagem, obtém-se 0,20 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(4, 6-dimetilpirimid-2-il)-metilsulfonamida sob a forma de um sólido branco [Espectro de R.M.N de 3H (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 2,39 (s: 6H) ; 2,89 (t largo, J LO II Hz : 2H) ; 3,51 6,73 ( (s: 3H) s: 1H); ; 3,77 (mt: 2H) ; 4,2 7 (s: de 7,20 a 7,35 (mt: 8H)]. 1H) ; 4,77 (mt: 1H) ; A N-(4,6-dimetilpirimid-2-il)-metilsulfonamida pode ser preparada procedendo do seguinte modo: a uma mistura de 1,23 g de 2-amino-4,6-dimetilpirimidina, 0,77 cm3 de cloreto de metilsulfonilo e 50 mg de 4-dimetilaminopiridina dissolvida em 50 cm3 de diclorometano, adiciona-se 1,4 cm3 de trietilamina a 0 °C. Após 16 horas à temperatura ambiente, o meio reaccional é lavado 2 vezes com 100 cm3 de água, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se 1,0 g de um pó amarelo que é tratado com 15 cm3 de solução aquosa de carbonato de sódio a 10%, a 100 °C, durante 1 hora. Após arrefecimento, a mistura reaccional é extraída 2 vezes com 50 cm3 de diclorometano. A fase aquosa é acidificada a pH = 1 com 5 cm3 de ácido clorídrico a 10 N e extraída 2 vezes com 50 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas obtidas são reunidas, lavadas com 50 cm3 de água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. Obtém-se 0,20 g de N-(4,6-dimetilpirimid-2-il)metilsulfonamida sob a forma de um pó amarelo. 52
Exemplo 15 A N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-metilsulfonamida pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 13 (método 2), a partir de 0,10 g de N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)metilsulfonamida e 0,215 g de l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol. Após cromatografia numa coluna de silica gel (granulometria 0,06-0,04 mm, altura 25 cm, diâmetro 1 cm), eluindo sob uma pressão de 0,8 bar de árgon com uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano 20/80 e 40/60 em volume e recolhendo fracções de 60 cm3, as fracções 26 a 31 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Após cristalização de éter diisopropilico, filtração e secagem, obtém-se 40 mg de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-metilsulfonamida sob a forma de um sólido branco [Espectro de R.M.N de 1R (300 MHz, CDCI3, δ em ppm) : 3,01 (s: 3H) ; 3,09 (t desdobrado, J = 7 e 1,5 Hz: 2H) ; 3,70 (t desdobrado, J = 7 e 1,5 Hz: 2H); 4,28 (s: 1H); 4,76 (mt: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H); 9,01 (s: 1H)]. A N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-metilsulfonamida pode ser preparada procedendo do seguinte modo: a uma mistura de 2,02 g de 2-amino-l,3,4-tiadiazole em 10 cm3 de piridina, adiciona-se 1,5 cm3 de cloreto de metilsulfonilo. Após 2 horas à temperatura ambiente, são adicionados 60 cm3 de água, o meio reaccional é filtrado. A fase aquosa recolhida é acidificada a pH = 2 com ácido clorídrico a 1 N, extraída 2 vezes com 50 cm3 de acetato de etilo, a fase orgânica lavada 2 vezes com 50 cm3 de água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 0,1 g de um pó amarelo. 53
Exemplo 16 A N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(tiazol-2-il)-metilsulfonamida pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 15, a partir de 0,50 g de N-(tiazol-2-il)-metilsulfonamida e 0,5 g de 1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol. Após cromatografia numa coluna de silica gel (granulometria 0,06-0,04 mm, altura 60 cm, diâmetro 2 cm), eluindo sob uma pressão de 0,9 bar de árgon com uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano 20/80 e 40/60 em volume e recolhendo fracções de 30 cm3, as fracções 9 a 12 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Após cristalização de éter diisopropilico, filtração e secagem, obtém-se 0,21 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(tiazol-2-il)-metilsulfonamida sob a forma de um sólido branco [Espectro de R.M.N de 1H (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : de 2,95 a 3,10 (mt: 2H); 3,00 (s: 3H); 3,59 (mt: 2H); 4,22 (s largo: 1H); 4,69 (mt: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 9H); 7,60 (mt: 1H)]. A N-(tiazol-2-il)-metilsulfonamida pode ser preparada procedendo do seguinte modo: a uma mistura de 1,0 g de 2-aminotiazole em 5 cm3 de piridina, adiciona-se 1,15 g de cloreto de metilsulfonilo. Após 2 horas à temperatura ambiente, são adicionados 20 cm3 de água, o meio reaccional é filtrado e o sólido recolhido (0,35 g). A fase aquosa recolhida é acidificada a pH = 2 com ácido clorídrico a 1 N, extraida 2 vezes com 40 cm3 de acetato de etilo, a fase orgânica lavada 2 vezes com 30 cm3 de água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 0,15 g de um sólido branco com características espectrais próximas do sólido filtrado correspondente a uma mistura de N-(tiazol-2-il)- 54 metilsulfonamida e N-(tiazol-2-il)-di(metilsulfonil)imida que se utiliza tal e qual no passo seguinte.
Exemplo 17 A N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3-hidroxifenil)-metilsulfonamida pode ser preparada procedendo do seguinte modo: a uma mistura de 0,5 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3-metoxifenil)-metilsulfonamida em 20 cm3 de diclorometano, adiciona-se gota a gota a 2 °C, 7,63 cm3 de uma solução a 1 M de tribrometo de boro. Após 20 horas à temperatura ambiente, o meio reaccional é vertida sobre gelo e extraído com 60 cm3 de diclorometano. A fase orgânica lavada 3 vezes com 80 cm3 de água e 2 vezes com 80 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 0,33 g de um merengue branco que é novamente tomado em acetonitrilo, filtrado e seco para obter 0,20 g de um sólido branco [Espectro de R.M.N de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,81 (s: 3H); 2,86 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H); 3,50 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H) ; 4,20 (s: 1H) ; 4,53 (mt: 1H); 5,36 (mf: 1H); de 6,70 a 6,85 (mt: 3H); de 7,15 a 7,35 (mt: 9H)].
Exemplo 18 A N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3-metoxifenil)-metilsulfonamida pode ser preparada procedendo como descrito no exemplo 15, a partir de 1,58 g de N-(3-metoxifenil)metilsulfonamida e 2,0 g de l-[bis-(4- 55 clorofenil)metil]azetidin-3-ol. Após cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,06-0,04 mm, altura 24 cm, diâmetro 7,8 cm), eluindo sob uma pressão de 0,7 bar de árgon, com uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano 50/50 e 40/60 em volume e recolhendo fracções de 100 cm3, as fracções 7 a 10 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) (2,05 g) . Após cristalização de éter diisopropílico, filtração e secagem, obtém-se 0,21 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3-metoxifenil)-metilsulfonamida. A N-(3-metoxifenil)metilsulfonamida pode ser preparada procedendo do seguinte modo: a uma mistura de 5,0 g de 3-metoxianilina em 150 cm3 de piridina, adiciona-se a 3 °C, 3,14 cm3 de cloreto de metilsulf onilo. Após 20 horas à temperatura ambiente, são adicionados 200 cm3 de água e 400 cm3 de acetato de etilo e o meio reaccional decantado. A fase orgânica é lavada 3 vezes com 400 cm3 de água e 400 cm3 de uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Após cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,06-0,04 mm, altura 23 cm, diâmetro 7,8 cm), eluindo sob uma pressão de 0,7 bar de árgon com uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano 25/75 em volume e recolhendo fracções de 100 cm3, as fracções 24 a 36 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), obtém-se 6,21 g de N-(3-metoxifenil)metilsulfonamida sob a forma de um óleo laranja. 56
Exemplo 19 A N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3-hidroximetil-fenil)-metilsulfonamida pode ser preparada procedendo do seguinte modo: a uma mistura de 0,5 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(metilsulfonil)-3-aminobenzoato de etilo em 20 cm3 de tolueno, adiciona-se, gota a gota, a -50 °C, 1,46 cm3 de uma solução em tolueno a 20% de hidreto de diisopropil-aluminio. Após 1,5 hora a 0 °C e 1,5 hora a 10 °C, o meio reaccional é arrefecido a 0 °C e são lentamente adicionados 20 cm3 de água. Após filtração do precipitado e extracção com acetato de etilo, a fase orgânica lavada 2 vezes com 80 cm3 de água e 80 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se 0,46 g de um óleo que é submetido a cromatografia numa coluna de silica gel (granulometria 0,06-0,04 mm, altura 16 cm, diâmetro 4 cm), eluindo sob uma pressão de 0,7 bar de árgon com uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano 40/60 em volume e recolhendo fracções de 20 cm3, as fracções 72 a 76 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 0,20 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3-hidroximetil-fenil)-metilsulfonamida sob a forma de um sólido branco [Espectro de R.M.N de (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 1,80 (mt: 1H) ; 2,83 (s: 3H) ; 2,87 (mt: 2H) ; 3,52 (mt: 2H) ; 4,21 (s largo: 1H); 4,60 (mt: 1H); 4,74 (d largo, J = 4 Hz: 2H); de 7,10 a 7,45 (mt: 12H)]. 57
Exemplo 20 O N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(metilsulfonil)-3-aminobenzoato de etilo pode ser preparado procedendo como descrito no exemplo 15, a partir de 1,58 g de N-(metilsulfonil)-3-aminobenzoato de etilo e 2,0 g de l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol. Após cromatografia numa coluna de silica gel (granulometria 0,06-0,04 mm, altura 24 cm, diâmetro 7,8 cm), eluindo sob uma pressão de 0,7 bar de árgon com uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano 50/50 e 40/60 em volume e recolhendo fracções de 100 cm3, as fracções 7 a 10 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) para obter 2,0 g de um óleo amarelo. O N-(metilsulfonil)-3-aminobenzoato de etilo pode ser preparado procedendo do seguinte modo: a uma mistura de 5,0 g de 3-aminobenzoato de etilo em 150 cm3 de piridina, adiciona-se a 3 °C, 2,35 cm3 de cloreto de metilsulfonilo. Após 20 horas à temperatura ambiente, são adicionados 200 cm3 de água e 400 cm3 de acetato de etilo e o meio reaccional decantado. A fase orgânica é lavada 3 vezes com 400 cm3 de água e 400 cm3 de uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Após cromatografia numa coluna de silica gel (granulometria 0,06-0,04 mm, altura 25 cm, diâmetro 7,8 cm), eluindo sob uma pressão de 0,7 bar de árgon com uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano 25/75 em volume e recolhendo fracções de 100 cm3, as fracções 27 a 36 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), obtém-se 5,24 g de N-(metilsulfonil)-3-aminobenzoato de etilo sob a forma de um óleo laranja. 58
Exemplo 21 A N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1- isobutil-piperid-4-il)-metilsulfonamida pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 0,47 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(piperid-4-il)-metilsulfonamida, em 20 cm3 de diclorometano, adiciona-se 0,11 cm3 de isobutiraldeido, 0,057cm3 de ácido acético a 100% e 320 mg de triacetoxiboro-hidreto de sódio. Após 20 horas de agitação a 20 °C, a mistura reaccional é adicionada de 50 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e decantada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . O residuo é purificado por cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0,063-0,200 mm, altura 20 cm, diâmetro 2 cm), eluindo sob uma pressão de 0,5 bar de árgon com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (40/60 em volume) e recolhendo fracções de 30 cm3. As fracções 3 a 15 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 0,22 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1- isobutil-piperid-4-il)-metilsulfonamida, sob a forma de um merengue branco [Espectro de R.M.N de XH (300 MHz, CDCls, δ em ppm) : 0,87 (d, J = 7 Hz: 6H) ; de 1, 60 a 1,90 (mt: 5H) ; 1, 93 (t largo, J = 11,5 Hz: 2H) ; 2,03 (d, J = 7,5 Hz : 2H); 2, 84 (s: 3H) ; 2,89 (d largo, J = 11,5 Hz : 2H); 3,38 (t largo, J = 7 Hz: 2H); 3,47 (t largo, J = 7 Hz: 2H) ; 3,62 (mt: 1H) ; 4,08 (mt: 1H); 4,43 (s: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)]. A N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(piperid- 4-il)-metilsulfonamida pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 19 g de N-{1-[bis-(4- 59 clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1-terc-butoxicarbonilpiperid-4-il)-metilsulfonilamida, em 100 cm3 de dioxano, verte-se lentamente 50 cm3 de uma solução de ácido clorídrico a 6 N em dioxano. Após 20 horas de agitação a 20 °C, a mistura reaccional é concentrada a 50 °C sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é novamente tomado em 200 cm3 de acetato de etilo e em 200 cm3 de água. A fase aquosa é alcalinizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 4 N e extraída com 200 cm3 de acetato de etilo. Esta fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se 15,5 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(piperid-4-il)-metilsulfonamida, sob a forma de um merengue creme. A N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1-terc- butoxicarbonilpiperid-4-il)-metilsulfonamida, pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 14,7 g de 4-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilamino}-(1-terc-butoxicarbonil)-piperidina, em 250 cm3 de diclorometano, adiciona-se lentamente 4,60 cm3 de cloreto de metilsulfonilo e 4.60 cm3 de trietilamina e 100 mg de 4-dimetilaminopiridina. Após 20 horas de agitação a 20 °C, a mistura reaccional é adicionada de 200 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e agitada durante 30 minutos, e decantada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O merengue obtido é novamente obtido em 250 cm3 de diclorometano, é de novo adicionado lentamente 4,60 cm3 de cloreto de metilsulfonilo e 4.60 cm3 de trietilamina e 100 mg de 4-dimetilaminopiridina.
Após 20 horas de agitação a 20 °C, a mistura é adicionada de 200 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e agitada durante 30 minutos e decantada. A fase orgânica 60 é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é purificado por cromatografia numa coluna de sílica gel (granulometria 0, 063-0, 200 mm, altura 35 cm, diâmetro 5 cm), eluindo sob uma pressão de 0,5 bar de árgon com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (70/30 em volume) e recolhendo fracções de 250 cm3. As fracções 4 a 18 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 19 g de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1-terc-butoxicarbonilpiperid-4-il)-metilsulfonilamida sob a forma de um merengue creme, que será utilizada tal qual no passo seguinte. A 4 — {1—[bis—(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilamino}-(1- terc-butoxicarbonil)-piperidina pode ser preparada procedendo do seguinte modo: A uma solução de 9,22 g de l-[bis(4- clorofenil)metil]azetidin-3-ilamina, em 300 cm3 de diclorometano, adiciona-se 6,58 g l-tercbutoxicarbonil-pipiridin-4-ona. À mistura, arrefecida a +5 °C, adiciona-se, em duas porções, 9,54 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio, e verte-se 1,72 cm3 de ácido acético a 100%. Após 20 horas de agitação a 20 °C, a mistura reaccional é adicionada lentamente de 500 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e bem agitada e decantada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada à secura, a 50 °C, sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se 15 g de 4—{1—[bis-(4- clorofenil)metil]azetidin-3-ilamino}-(1-terc-butoxicarbonil)-piperidina sob a forma de um merengue creme, que será utilizada tal qual no passo seguinte. 61
Exemplo 22 N-benzil-N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}amina: A uma solução de 369 mg de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilamina em 15 cm3 de diclorometano adiciona-se, à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon, 0,134 cm3 de benzaldeído. A mistura é arrefecida a cerca de 0 °C, antes de ai adicionar, progressivamente, 382 mg de triacetoxiboro-hidreto de sódio e 70 mm3 de ácido acético. Após 16 horas de agitação à temperatura ambiente a mistura é vertida sobre 50 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída duas vezes com 25 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . O resíduo obtido é purificado por cromatografia-flash em sílica gel [eluente: diclorometano/metanol (95/5 em volume)]. Obtém-se 0,29 g de N-benzil-N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}amina sob a forma de um óleo incolor [Espectro de R.M.N de 3H (300 MHz, CDCI3, δ em ppm): 2,71 (t largo, J = 7 Hz: 2H) ; 3,42 (mt: 2H); 3,49 (mt: 1H); 3,70 (s: 2H); 4,25 (s: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 13H)]. A 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il-amina pode ser obtida do seguinte modo: A 27 g de metilsulfonato de l-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilo contidos num autoclave previamente arrefecido a cerca de -60 °C, adiciona-se 400 cm3 de uma mistura de metanol e de amoníaco líquido (50/50 em volume). Em seguida, o meio reaccional é agitado a 60 °C durante 24 horas e deixado ao ar livre para permitir a evaporação do amoníaco e, por fim, concentrado sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é novamente tomado em 500 cm3 de uma solução aquosa a 0,37 N de hidróxido de sódio e extraído quatro vezes com 500 cm3 62 de éter etílico. As fases orgânicas reunidas são lavadas sucessivamente duas vezes com 100 cm3 de água destilada e 100 cm3 de uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre do sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo obtido é purificado por cromatografia-flash em sílica gel [eluente: diclorometano/metanol (95/5 em volume)]. Obtém-se 14,2 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il-amina sob a forma de um óleo que se converte num sólido de cor creme.
Exemplo 23 N-benzil-N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-iljmetilsulfonamida: A uma solução de 120 mg de N-benzil-N-{l-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}amina em 5 cm3 de diclorometano adiciona-se, à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon, 104 mm3 de trietilamina. A mistura é arrefecida a cerca de 0 °C, antes de aí adicionar 46,4 mm3 de cloreto de metilsulfonilo, e é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional é diluída em 20 cm3 de diclorometano e é lavada duas vezes com 15 cm3 de água destilada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), proporcionando uma laca que se faz cristalizar por trituração em metanol. Obtém-se, assim, 42 mg de N-benzil-N-{1-[bis (4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}metilsulfonamida, sob a forma de um pó creme que funde a 171 °C. 63
Exemplo 24 A N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorobenzil)amina pode ser preparada como no exemplo 22 mas utilizando 188 mg de 3,5-difluorobenzaldeido e 369 mg de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il-amina e de 382 mg de triacetoxiboro-hidreto de sódio, sem purificação por cromatografia-flash. Obtém-se 0,48 g de N-{l-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorobenzil)amina sob a forma de um óleo incolor [Espectro de R.M.N de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 2,73 (mt: 2H) ; de 3,40 a 3,55 (mt: 3H) ; 3, 70 (s: 2H) ; 4,26 (s: 1H); : 6,69 (tt, J = 9 e 2 Hz: 1H) ; 6,83 (mt: 2H) ; de 7,20 a 7,35 (mt: 8h) ] .
Exemplo 25 N-{1- [bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5- difluorobenzil)metilsulfonamida A uma solução de 433 mg de N-[l-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorobenzil)amina, em 30 cm3 de diclorometano, adiciona-se, à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon, 347 mm3 de trietilamina. A mistura é arrefecida a cerca de 0 °C, antes de ai adicionar uma solução de 46,4 mm3 de cloreto de metilsulfonilo em 5 cm3 de diclorometano, e é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional é diluída em 20 cm3 de diclorometano e é lavada duas vezes com 20 cm3 de água destilada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O residuo é introduzido em solução em metanol num cartucho Bond Elut SCX (10 g), eluindo 64 sucessivamente com metanol e com uma solução a 1 M de amoníaco em metanol. As fracções amoniacais são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtém-se assim 0,44 g de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorobenzil)metilsulfonamida sob a forma de um merengue de cor creme [Espectro de R.M.N de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 2,81 (s: 3H) ; 3,02 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H) ; 3,38 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H) ; 4,23 (s: 1H) ; 4,40 (mt: 1H) ; 4,54 (s: 2H) ; 6,75 (tt, J = 9 e 2 Hz: 1H); 6,95 (mt: 2H); 7,25 (mt: 8H)].
Exemplo 26 N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5— difluorobenzil)acetamida A uma solução de 2 g de N-{l-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorobenzil)amina, em 75 cm3 de diclorometano, adiciona-se, à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon, 1,6 cm3 de trietilamina. A mistura é arrefecida a cerca de 0 °C antes de aí adicionar, gota a gota, 0,66 cm3 de cloreto de acetilo e é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional é diluída em 50 cm3 de diclorometano e é lavada duas vezes com 20 cm3 de água destilada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo obtido é purificado por cromatografia-flash em sílica gel [eluente: diclorometano/metanol (98/2 em volume)]. Obtém-se 1,2 g de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorobenzil)acetamida sob a forma de um óleo incolor [Espectro de R.M.N de 1H (300 MHz, CDC13, δ em ppm) . Observa-se uma mistura de rotâmeros. * 2,06 e 2,14 (2 s: 3H na totalidade); 65 2,97 (mt: 2H); 3,43 (mt: 2H); 4,20 e 4,25 (2 s: 1H na totalidade); 4,54 e de 4,75 a 4,80 (mt: 1H na totalidade); 4,68 e 4,78 (2 s largos: 2H na totalidade); 6,70 (mt: 3H) ; 7,24 (s largo: 8H)] .
Exemplo 27 N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-4-il-metil)-metilsulfonamida A uma solução de 398 mg de N-{l-[bis(4- clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-4-ilmetil)amina em 8 cm3 de diclorometano adiciona-se, à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon, 346 mm3 de trietilamina. A mistura é arrefecida a cerca de 0 °C, antes de ai adicionar 155 mm3 de cloreto de metilsulfonilo e é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reaccional é diluída em 35 cm3 de diclorometano e é lavada duas vezes com 20 cm3 de água destilada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo obtido é purificado por cromatografia-flash em sílica gel [eluente: diclorometano/metanol (97/3 em volume)]. Obtém-se 288 mg de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il]-N-(pirid-4-il-metil)-metilsulfonamida sob a forma de um merengue de cor creme [Espectro de R.M.N de 1E (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 2,83 (s: 3H) ; 3,02 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H) ; 3,40 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H) ; 4,23 (s: 1H) ; 4,43 (mt: 1H) ; 4,57 (s: 2H) ; de 7,20 a 7,35 (mt: 8H) ; 7,32 (d largo, J = 5,5 Hz: 2H) ; 8,60 (d largo, J = 5,5 Hz: 2H)]. 66
Exemplo 28 A N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-4-il-metil)amina pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 369 mg de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilamina em 15 cm3 de diclorometano adiciona-se, à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon, 0,126 cm3 de pirid-4-il-carboxaldeído. A mistura é arrefecida a cerca de 0 °C, antes de ai adicionar, progressivamente, 382 mg de triacetoxiboro-hidreto de sódio e 70 mm3 de ácido acético. Após 72 horas de agitação à temperatura ambiente, a mistura é vertida sobre 100 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída duas vezes com 100 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 50 cm3 de água destilada, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). O resíduo é introduzido em solução em 5 cm3 de metanol num cartucho Bond Elut SCX (10 g), eluindo sucessivamente com 50 cm3 de metanol e com 60 cm3 de uma solução a 1 M de amoníaco em metanol. As fracções amoniacais são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se assim 0,48 g de N-[l-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-4-ilmetil)amina sob a forma de um óleo incolor.
Exemplo 29 N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-3-il-metil)-metilsulfonamida
Procedendo de acordo com o processo do exemplo 43 mas a partir de 380 mg de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-3-il-metil)amina, obtém-se 319 mg de 67 Ν-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-3-il-metil) -metilsulfonamida sob a forma de um merengue de cor creme [Espectro de R.M.N de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 2,80 (s: 3H) ; 3, 02 (t desdobrado, J = 7 e 1,5 Hz: 2H); 3,38 (t desdobrado, J = = 7 e 1,5 Hz: 2H); 4,22 (s: 1H); 4,35 (mt: 1H) ; 4,56 (s: 2H); 7,23 (s largo: 8H); 7,31 (dd, co II •“D e 5 Hz : 1H) ; 7, 80 (d largo, J = 8 Hz: 1H); 8,57 (dd, J = 5 e 1, 5 Hz : 1H); 8 , 63 (d largo, J = 1,5 Hz: 1H)].
Exemplo 30 A N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-3- il-metil)amina pode ser preparada como no exemplo 28 mas a partir de 0,124 cm3 de pirid-3-il-carboxaldeído, 0,36 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il-amina e de 0,38 g de triacetoxiboro-hidreto de sódio. Obtém-se assim 0, 44 g de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-3-il-metil)amina sob a forma de um óleo incolor.
Exemplo 31 N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1,1-dioxo-lH-lÀ8-6-benzo[d]isotiazol-3-il)-amina
Adiciona-se, a 386 mg de metilsulfonato de l-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilo, em solução em 10 cm3 de dimetilformamida, 182 mg de 1,1-dióxido de 1,2-benzisotiazol-3-amina e 326 mg de carbonato de césio. Em seguida, o meio reaccional é agitado a 100 °C durante 9 horas e concentrado sob pressão reduzida (2,7 kPa). O residuo é lavado quatro vezes com 68 5 cm3 de água destilada em ebulição, desagregado por agitação em 5 cm3 de água destilada à temperatura ambiente e recolhido por filtração e purificado por cromatografia-flash em sílica gel [eluente: diclorometano/metanol (98/2 em volume)]. Obtém-se 53 mg de N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1,1-dioxo-lH-lA6-benzo[d]isotiazol-3-il)-amina sob a forma de um produto pastoso [Espectro de R.M.N de XH (300 MHz, CDCI3, δ em ppm): 3,17 (mt: 2H) ; 3,61 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H); 4,37 (s: 1H); 4,75 (mt: 1H); de 6,30 a 6,40 (mf: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 8H) ; 7,62 (d largo, J = 7,5 Hz: 1H) ; 7,69 (t largo, J = 7,5 Hz: 1H); 7,76 (t largo, J = 7,5 Hz: 1H); 7,93 (d largo, J = 7,5 Hz: 1H)]. O 1,1-dióxido de 1,2-benzisotiazol-3-amina pode ser preparado de acordo com o método descrito por Stoss, P. et al., Chem. Ber. (1975), 108 (12), 3855-63.
Exemplo 32 A N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5- difluorofenil)-Ν'-terc-butiloxicarbonilsulfamida pode ser preparada do seguinte modo: A uma solução de 0,095 cm3 de álcool terc-butílico em 2 cm3 de diclorometano anidro, é adicionado 0,048 cm3 de clorossulfonilisocianato, após 2 minutos de agitação, são adicionados, sucessivamente, 0,21 g de {1— [bis — (4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-(3,5-difluorofenil)-amina, em 1,25 cm3 de diclorometano anidro, e 0,084 cm3 de trietilamina. Após 1 hora de agitação a uma temperatura próxima de 20 °C, é adicionada, sob agitação vigorosa, 2 cm3 de uma solução saturada de bicarbonato de sódio. O meio reaccional é decantado, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado à secura sob 69 pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo obtido é submetido a cromatografia num cartucho Varian (6 cm3) guarnecido com 3 g de sílica fina (0,040-0,063 mm), acondicionado e eluído com uma mistura de éter de petróleo-acetato de etilo com o auxílio de uma bomba Duramat recolhendo fracções de 2 cm3. As fracções 6 a 17 são reunidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40 °C, durante 2 horas. Obtém-se assim 61 mg de N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5— difluorofenil)-Ν'-terc-butiloxicarbonilsulfamida sob a forma de merengue branco [Espectro de R.M.N de 1R (300 MHz, CDC13, δ em ppm): 1,47 (s: 9H); 2,77 (t largo, J = 8 Hz: 2H); 3,52 (mt: 2H); 4,19 (s: 1H) ; 5,06 (mt: 1H); de 6,75 a 6,90 (mt: 3H) ; de 7,15 a 7,35 (mt: 8H)].
Exemplo 33 A (RS)-N-{1-[(4-clorofenil)-piridin-3-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida pode ser obtida do seguinte modo: A uma mistura de 0,2 g de 3-[bromo-(4-clorofenil)-metil]-piridina e de 0,22 g de cloridrato de N-azetidin-3-il-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, em 10 cm3 de acetonitrilo, adiciona-se 0,2 g de carbonato de potássio e 23 mg de iodeto de potássio e aquece-se a mistura ao refluxo durante 3 horas. Após se ter adicionado novamente 0,2 g de carbonato de potássio, aquece-se ao refluxo durante mais 15 horas. Após arrefecimento a 21 °C, eliminam-se as matérias insolúveis por filtração e concentra-se à secura, a 40 °C, sob 2,7 kPa. Obtém-se 170 mg de uma laca incolor que se purifica por cromatografia em cartucho de sílica (referência SIL-020-005, FlashPack, Jones Chromatography Limited, New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, CF82 8AU, Reino Unido) eluindo com uma mistura de 70 ciclo-hexano:acetato de etilo 1:1 (6 cm3/min, fracções de 5 cm3). As fracções de Rf = 5/57 (ciclo-hexano: acetato de etilo 1:1, placa de sílica, Merck referência 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Alemanha) são reunidas e concentradas sob 2,7 kPa, a 40 °C, para dar 100 mg de (RS) -N-{ 1-[ (4-clorofenil) -piridin-3-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida que funde a 110 °C [Espectro de R.M.N. de 3H (300 MHz, . (CD3)2SO d6, δ em ppm) : 2, 77 (mt: 2H) ; 2,98 (s: 3H) ; 3, 38 (mt: 2H) ; 4,50 (s: 1H) ; 4, 70 (mt : 1H) ; 7,11 (mt: 2H) ; de 7, 20 a 7, 40 (mt: 2H); 7, 34 (d , J = 8 Hz: :: 2H); 7,41 ( d, J = 8 Hz : 2H) ; 7, 72 (d largo, J = 8 Hz: 1H); 8 ,40 (dd, J = 5 e 1,5 Hz: 1H) ; 8,58 (d, J = 1,5 Hz : 1H)].
Os dois isómeros da (RS)-N-{1-[(4-cloro-fenil)-piridin-3-ilmetil]-azetidin-3-il}-N-(3, 5-difluoro-fenil)-metanos-sulfonamida podem ser separados em fase estacionária quiral CHIRACEL OD.
Primeiro isómero: espectro de R.M.N de (300 MHz, CDCI3, δ em ppm): 2,82 (s: 3H); 2,87 (mt: 2H); 3,53 (mt: 2H); 4,29 (s: 1H) ; 4,47 (mt: 1H) ; 6,80 (mt: 3H) ; 7,19 (dd, J = 8 e 5 Hz: 1H) ; de 7,20 a 7,35 (mt: 4H); 7,62 (d largo, J = 8 Hz: 1H); 8,45 (d largo, J = 5 Hz: 1H); 8,59 (s largo: 1H).
Segundo isómero: espectro de R.M.N de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 2,82 (s: 3H) ; 2,87 (mt: 2H) ; 3,54 (mt: 2H) ; 4,29 (s: 1H) ; 4,48 (mt: 1H); 6,80 (mt: 3H) ; 7,19 (dd largo, J = 8 e 5 Hz : 1H); de 7 , 25 a 7,35 (mt: 4H); 7, ,62 (dt, J = 8 e 2 Hz: 1H); 8, 46 (dd, J = 5 e 2 Hz: 1H); 8 ,59 (d largo: J = 2 Hz: 1H) . 71 0 cloridrato de N-azetidin-3-il-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida é obtido do seguinte modo: Num hidrogenador de 500 cm3, uma solução de 1 g de N-(l-benzidril-azetidin-3-il)-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, numa mistura de 2,5 cm3 de ácido clorídrico a 1 M e de 0,41 cm3 de ácido acético, é hidrogenada na presença de 0,161 g de hidróxido de paládio sob 30 bar de hidrogénio durante 4 horas. O catalisador é eliminado por filtração sobre uma camada de celite e o filtrado é concentrado à secura, a 40 °C, sob 2,7 kPa para dar 630 mg de N-azetidin-3-il-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, que funde a 216 °C. A N-(l-benzidril-azetidin-3-il)-N-(3,5-difluorofenil)- metilsulfonamida pode ser obtida procedendo como no exemplo 13 (método 2) do seguinte modo: A uma solução de 2 g de l-benzidril-azetidin-3-ol, em 100 cm3 de tetra-hidrofurano, adiciona-se, sucessivamente, 0,86 g de N-(3,5-difluorofenil)metilsulfonamida, 3,28 g de trifenilfosfina e 2 ml de azodicarboxilato de dietilo. Observa-se um aumento da temperatura que passa de 22 °C a 29 °C, bem como a formação de um precipitado desde o fim da adição do azodicarboxilato de dietilo. Após 20 h a 22 °C, elimina-se o precipitado por filtração e concentra-se o filtrado à secura, a 40 °C, sob 2,7 kPa. O resíduo é triturado em 5 cm3 de metanol durante 20 minutos, a 21 °C, proporcionando 1,07 g de N-(1-benzidril-azetidin-3-il)-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida sob a forma de um sólido branco amorfo. O l-benzidril-azetidin-3-ol pode ser preparado de acordo com o processo descrito por KATRITZKY A.R. et al., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994). 72 A 3-[bromo-(4-clorofenil)-metil]-piridina é obtida do seguinte modo: A 1,5 g de (4-Clorofenil)-piridin-3-il-metanol adiciona-se 3,5 cm3 de uma solução de ácido bromídrico a 48%, em ácido acético e 1 cm3 de brometo de acetilo. A mistura de cor ambreada, assim obtida, é aquecida ao refluxo durante 4 horas e arrefecida a 20 °C, concentrada à secura, a 40 °C, sob 2,7 kPa proporcionando 1,53 g de 3-[bromo-(4-clorofenil)-metil]-piridina (Rf = 75/90, 254 nm, Placas de Silica, referência 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Alemanha). O (4-clorofenil)-piridin-3-il-metanol é obtido do seguinte modo: A uma solução de 3 g de piridina-3-carboxaldeído em tetra-hidrofurano a 5 °C, adiciona-se 20 cm3 de uma solução molar de brometo de 4-clorofenilmagnésio em éter etílico. Após aquecimento a 20 °C, deixa-se reagir durante 15 horas sob agitação. Adiciona-se então 20 cm3 de uma solução saturada de cloreto de amónio e 20 cm3 de acetato de etilo. A mistura é decantada e as fases orgânicas são extraídas com 20 cm3 de acetato de etilo suplementares. Os extractos orgânicos são reunidos, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados à secura, a 40 °C, sob 2,7 kPa. O resíduo obtido é submetido a cromatografia em sílica (Amicon, 20-45 pm, 500 g de sílica, coluna de diâmetro 5 cm) eluindo com uma mistura de ciclo-hexano:acetato de etilo de 80:20 a 50:50 sob uma pressão de árgon de 0,4 bar. As fracções contendo o composto de Rf = 13/53 (Placas de Sílica Merck, referência 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Alemanha) são reunidas e evaporadas à secura, a 40 °C, sob 2,7 kPa para dar 2,53 g de 4-Clorofenil)-piridin-3-il-metanol. 73
Exemplo 34 A N-{1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida é obtida do seguinte modo: A uma mistura de 0,2 g de cloreto de 4,4'-difluorobenzidrilo e de 0,26 g de cloridrato de N-azetidin-3-il-N-(3,5- difluorofenil)-metilsulfonamida, em 10 cm3 de acetonitrilo, adiciona-se 0,36 g de carbonato de potássio e 27 mg de iodeto de potássio e aquece-se a mistura ao refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento a 21 °C, elimina-se as matérias insolúveis por filtração e concentra-se à secura, a 40 °C, sob 2,7 kPa. Tritura-se o resíduo em 30 cm3 de acetato de etilo e elimina-se o sólido por filtração. Concentra-se o filtrado à secura, a 40 °C, sob 2,7 kPa e obtém-se 90 mg de sólido amarelo claro que se purifica por cromatografia em cartucho BondElut SCX contendo 2 g de sílica reticulada (referência 1225-6019, Varian Associates, Inc. 24201 Frampton Avenue, Harbor City, CA90710, EUA) eluindo com uma solução de amoníaco a 2 M em metanol. As fracções de Rf = 16/82 (ciclo-hexano:acetato de etilo 7:3, placa de sílica, referência 1.05719, Merck KGaA, 64271 Darmstatd, Alemanha) são reunidas e concentradas sob 2,7 kPa, a 40 °C, para dar 243 mg de N-{1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida que funde a 98 °C [Espectro de R.M.N. de 3H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm) : 2,74 (t largo, J = 7 Hz: 2H); 3,00 (s: 3H); 3,37 (t largo, J = 7 Hz: 2H); 4,43 (s: 1H); 4,69 (mt: 1H); de 7,05 a 7,20 (mt: 6H); 7,28 (tt, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); 7,40 (mt: 4H)]. 74
Exemplo 35 A (RS)-N-{1-[(4-clorofenil)-piridin-4-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida pode ser obtida do seguinte modo: Uma mistura de cerca de 100 mg de (4-piridil)- (4- clorofenil)-clorometano, 143 mg de cloridrato de N- -azetidin- -3- il-N-(3,5-difluorofenil)- -metilsulfonamida, 17 mg de iodeto de potássio e 200 mg de carbonato de potássio, em 5 cm3 de acetonitrilo, é agitada cerca de 18 horas a uma temperatura próxima de 20 °C. Em seguida, a mistura reaccional é levada ao refluxo durante 3 horas, adicionada de 17 mg de iodeto de potássio e mantida ao refluxo por mais 2 horas. Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 20 °C, o meio reaccional é filtrado sobre vidro sinterizado. O sólido é enxaguado com acetonitrilo e 2 vezes com 3 cm3 de acetato de etilo. Os filtrados são concentrados à secura sob pressão reduzida. Obtém-se 230 mg de uma pasta amarela clara que se purifica por cromatografia preparativa em camada fina de sílica [4 placas preparativas Merck Kieselgel 60F254; 20 x 20 cm; espessura 0,5 mm], eluindo com uma mistura de
metanol-diclorometano (5-95 em volume). Após eluição da zona correspondendo ao produto desejado, filtração sobre vidro sinterizado e evaporação dos solventes sob pressão reduzida a uma temperatura próxima de 40 °C, obtém-se 12 mg de (RS)-N-{1-[(4-clorofenil)-piridin-4-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida [Espectro de R.M.N de 1H (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 2,82 (s: 3H) ; 2, 96 (mf: 2H) de 3 ,50 a 3,80 (mt: 2H); 4,33 (mf: 1H); 4,54 (mt: 1H) 6,82 (mt: 3H) ; de 7,20 a 7, 45 (mt: 6H); 8,53 (d largo J = 5,5 Hz: 2H)]. 75
Os dois isómeros da (RS)-N-{1-[(4-cloro-fenil)-piridin-4-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluoro-fenil)-metilsulfonamida podem ser separados em fase estacionária quiral CHIRACEL OJ.
Primeiro isómero: espectro de R.M.N de 3H (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 2,83 (s: 3H); 2, 87 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H) ; 3,51 (mt: 1H) ; 3 ,60 (mt: 1H) ; 4,24 (s: 1H) ; 4,50 (mt: 1H) ; 6,82 (mt: 3H) ; de 7,20 a 7,35 (mt: 6H); 8,50 (d largo, J = 5 ,5 Hz : 2H) . Segundo isómero: espectro de R.M.N de XH (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 2, 83 (s: 3H) ; 2, 88 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H) ; 3,51 (mt: 1H) ; 3 ,61 (mt: 1H) ; 4,25 (s: 1H) ; 4,51 (mt: 1H) ; 6,81 (mt: 3H) ; de 7,20 a 7,35 (mt: 6H); 8,50 (d largo, J = 5 ,5 Hz : 2H) . O (4-piridil)-(4-clorofenil)-clorometano pode ser preparado do seguinte modo: A uma suspensão de 100 mg de (4-piridil)-(4-clorofenil)-metanol em 2 cm3 de tolueno, arrefecida a uma temperatura próxima de 0 °C, adiciona-se 0,0598 cm3 de cloreto de tionilo. Após 2 horas a uma temperatura próxima de 0 °C e 1 hora a uma temperatura próxima de 20 °C, o meio reaccional é concentrado sob pressão reduzida. Obtém-se cerca de 100 mg de (4-piridil)-(4-clorofenil)-clorometano sob a forma de um sólido branco. O (4-piridil)-(4-clorofenil)-metanol pode ser preparado do seguinte modo: A uma solução de 2 g de 4-(4-clorobenzoil)-piridina em 160 cm3 de etanol, são adicionados, a uma temperatura próxima de 20 °C, 348 mg de tetra-hidroboreto de sódio. Após 2 horas de agitação a uma temperatura próxima de 20 °C, adiciona-se 90 mg de tetra-hidroboreto de sódio. Após cerca de 76 1,5 horas à mesma temperatura, dilui-se o meio reaccional em 200 cm3 de diclorometano e 200 cm3 de água. O pH da fase aquosa é ajustado a cerca de um valor de 5 por adição de cerca de 13 cm3 de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 1 N. Após decantação, a fase aquosa é extraida 3 vezes com 100 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Obtém-se assim 2 g de (4-piridil)-(4-clorofenil)-metanol sob a forma de um pó branco.
Exemplo 36
Adiciona-se, a uma solução de 330 mg de [l-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}(3,5-difluorobenzil)amina em 25 cm3 de tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon, 24,4 mg de uma dispersão de hidreto de sódio a 75% em óleo mineral. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, antes de aí adicionar 59 mm3 de cloroformiato de metilo, e a agitação é mantida 18 horas nas mesmas condições. A mistura reaccional é adicionada de 0,3 cm3 de água destilada e o tetra-hidrofurano é retirado no rotavapor. O resíduo obtido é extraido com diclorometano, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . O resíduo obtido é purificado por cromatografia-flash em sílica gel [eluente: diclorometano/metanol (97,5/2,5 em volume)]. Obtém-se 328 mg de {1- [bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-(3,5-difluorobenzil)carbamato de metilo sob a forma de um óleo incolor [Espectro de R.M.N de 3H (300 MHz, CDC13, δ em ppm) : 2,97 (mt: 2H); 3,39 (mt: 2H); 3,71 (s: 3H); 4,24 (s largo: 1H); 77 4,45 (mf: 1H); 4,57 (s: 2H); de 6,65 a 6,80 (mt: 3H) ; de 7,15 a 7,30 (mt: 8H)] .
Exemplo 37 A (RS) -N-{1-[(4-cloro-fenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluoro-fenil)-metilsulfonamida pode ser obtida procedendo como no exemplo 33, a partir de 0,16 g de bromidrato de (RS)-5-[bromo-(4-cloro-fenil)-metil]-pirimidina, de 0,131 g de cloridrato de N-azetidin-3-il-N-(3,5-difluoro-fenil) -metanossulfonamida, em 5 cm3 de acetonitrilo, de 303 mg de carbonato de potássio e de 95 mg de iodeto de potássio, obtém-se assim 26 mg de (RS)-N-{1-[(4-cloro-fenil)-pirimidin-5-il-metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluoro-fenil)-metilsulfonamida sob a forma de um merengue amarelo [Espectro de R.M.N de ΧΗ (400 MHz, CDC13, δ em ppm) : 2,83 (s: 3H) ; 2,91 (mt: 2H) ; 3,57 (mt: 2H) ; 4,31 (s: 1H); 4,50 (mt: 1H); de 6,75 a 6,90 (mt: 3H); 7,29 (s: 4H); 8,71 (s: 2H); 9,08 (s: 1H) ] .
Os medicamentos de acordo com a invenção são constituídos por, pelo menos, um composto de fórmula (I) ou um isómero ou um sal de um tal composto, no estado puro ou sob a forma de uma composição na qual está associado a qualquer outro produto farmaceuticamente compatível, podendo ser inerte ou fisiologicamente activo. Os medicamentos de acordo com a invenção podem ser utilizados por via oral, parentérica, rectal ou tópica.
Como composições sólidas para administração oral, podem ser utilizados comprimidos, pílulas, pós (cápsulas de gelatina, hóstias) ou granulados. Nessas composições, o princípio activo 78 de acordo com a invenção é misturado a um ou vários diluentes inertes, tais como amido, celulose, sacarose, lactose ou silica, sob corrente de árgon. Essas composições também podem compreender substâncias além dos diluentes, por exemplo, um ou vários lubrificantes, tais como o estearato de magnésio ou o talco, um corante, um revestimento (drageias) ou um verniz.
Como composições liquidas para administração oral, podem utilizar-se soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes, tais como a água, o etanol, o glicerol, os óleos vegetais ou o óleo de parafina. Essas composições podem compreender substâncias além dos diluentes, por exemplo, produtos molhantes, edulcorantes, espessantes, aromatizantes ou estabilizantes.
As composições esterilizadas para administração parentérica podem ser, de um modo preferido, soluções aquosas ou não aquosas, suspensões ou emulsões. Como solvente ou veículo, pode utilizar-se a água, o propilenoglicol, um polietilenoglicol, óleos vegetais, em particular, o azeite, ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo, o oleato de etilo ou de outros solventes orgânicos convenientes. Essas composições também podem conter adjuvantes, em particular, agentes molhantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes e estabilizantes. A esterilização pode fazer-se de vários modos, por exemplo, por filtração asséptica, incorporando à composição agentes esterilizantes, por irradiação ou por aquecimento. Também podem ser preparadas sob a forma de composições sólidas esterilizadas que podem ser dissolvidas no momento da utilização em água esterilizada ou qualquer outro meio esterilizado injectável. 79
As composições para administração rectal são os supositórios ou as cápsulas rectais que contêm, além do produto activo, excipientes, tais como a manteiga de cacau, glicéridos semi-sintéticos ou polietilenoglicóis.
As composições para administração tópica podem ser, por exemplo, cremes, loções, colírios, colutórios, gotas nasais ou aerossóis.
Em terapêutica humana, os compostos de acordo com a invenção são particularmente úteis para o tratamento e/ou a prevenção das psicoses incluindo a esquizofrenia, dos distúrbios de ansiedade, da depressão, da epilepsia, da neurodegeneração, dos distúrbios cerebelares e espino-cerebelares, dos distúrbios cognitivos, do traumatismo craniano, dos ataques de pânico, das neuropatias periféricas, dos glaucomas, da enxaqueca, da doença de Parkinson, da doença de Alzheimer, da coreia de Huntington, da sindrome de Raynaud, dos tremores, do distúrbio compulsivo obsessivo, da demência senil, dos distúrbios timicos, da sindrome de Tourette, da discinesia tardia, dos distúrbios bipolares, dos cancros, dos distúrbios do movimento induzido pelos medicamentos, das distonias, dos choques endotoxémicos, dos choques hemorrágicos, da hipotensão, da insónia, das doenças imunológicas, da esclerose múltipla, dos vómitos, da asma, dos distúrbios do apetite (bulimia, anorexia), da obesidade, dos distúrbios da memória, dos distúrbios do trânsito intestinal, da desabituação aos tratamentos crónicos e abuso de álcool ou de medicamentos (opióides, barbitúricos, cannabis, cocaína, anfetamina, fenciclidina, alucinogénios, benzodiazepinas, por exemplo), como analgésicos ou potenciadores da actividade analgésica dos medicamentos narcóticos e não narcóticos. 80
As doses dependem do efeito desejado, da duração do tratamento e da via de administração utilizada; estão geralmente compreendidas entre 5 mg e 1000 mg por dia, por via oral, para um adulto com doses unitárias indo de 1 mg a 250 mg de substância activa.
De um modo geral, o médico determinará a posologia apropriada em função da idade, do peso e de todos os outros factores próprios do indivíduo a tratar.
Os seguintes exemplos ilustram composições de acordo com a invenção:
EXEMPLO A
Prepara-se, de acordo com a técnica corrente, cápsulas doseadas a 50 mg de produto activo tendo a seguinte composição: - Composto de fórmula (I)..... 50 mg - Celulose..... 18 mg - Lactose..... 55 mg - Sílica coloidal..... 1 mg - Carboximetilamido de sódio..... 10 mg - Talco..... 10 mg - Estearato de magnésio..... 1 mg 81
EXEMPLO B
Prepara-se, de acordo com a técnica corrente, comprimidos doseados a 50 mg de produto activo tendo a seguinte composição: - Composto de fórmula (I)..... 50 mg - Lactose..... 104 mg - Celulose..... 40 mg - Polividona..... 10 mg - Carboximetilamido de sódio..... 22 mg - Talco..... lOmg - Estearato de magnésio..... 2 mg - Sílica coloidal..... 2 mg - Mistura de hidroximetilcelulose, glicerina, óxido de titânio (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimido revestido terminado a 245 mg
EXEMPLO C
Prepara-se uma solução injectável contendo 10 mg de produto activo tendo a seguinte composição: - Composto de fórmula (I)..... 10 mg - Ácido benzóico..... 80 mg
- Álcool benzílico..... 0,06 mL - Benzoato de sódio..... 80 mg
- Etanol a 95%..... 0,4 mL - Hidróxido de sódio..... 24 mg
- Propilenoglicol..... 1,6 mL
- Água.....q.s.p. 4 mL
Lisboa, 16 de Novembro de 2010 82

Claims (22)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica contendo, como principio activo, pelo menos um composto de fórmula:
    0)
    na qual Ri representa um radical -NR4R5, -N(R4)CO-R5, -N (r4) -S02R6, R2 e R3, idênticos ou diferentes, representam ou um aromático seleccionado de fenilo, naftilo e indenilo, estando estes aromáticos não substituídos ou substituídos com um ou mais de halogéneo, alquilo, alcoxilo, formilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -CO-alq, ciano, -COOH, COOalq, -CONR7R8, -CO-NH-NR9R10, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo ou -alq-NR7R8; ou um heteroaromático seleccionado dos ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2,3-di-hidrobenzofurilo, 2,3-di-hidrobenzotienilo, furilo, imidazolilo, isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolilo, tiazolilo e tienilo, podendo estes 1 heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, -COOH, COOalq, -CO-NH-NR9R10, -CONR7R8, -alq-NRgRio, alquilsulf anilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo ou hidroxialquilo, R4 representa um radical -C (Rn) (R12) -Het, -Het, -(CRn) (Rí2)-Ar, Ar, cicloalquilo ou norbornilo, R5 representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxilo, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het ou alquilo eventualmente substituído com um ou vários halogéneos, R6 representa um radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxilo, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het, ou alquilo eventualmente substituído com 1 ou vários halogéneos, R7 e R8, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou R7 e R8 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, R9 e Rio, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, -COOalq, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alq-O-alq, hidroxialquilo ou Rg e Ri0 2 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico, saturado ou insaturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxialquilo, -alq-O-alq ou -CO-NH2, Rn representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxialquilo, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het ou alquilo eventualmente substituído com um ou vários halogéneos, R72 representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxialquilo, ou alquilo eventualmente substituído com um ou vários halogéneos, ou Ru e R72 formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um ciclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, Ar representa um radical fenilo, naftilo ou indenilo, estando estes diferentes radicais eventualmente substituídos com um ou vários halogéneos, alquilo, alcoxilo, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, -CONRi3Ri4, -CO-NH-NR15R16, alquilsulf anilo, alquilsulf inilo, alquilsulfonilo, -alq-NRi5Ri6, -NRi5R16, alquiltioalquilo, formilo, CF3, OCF3, Het, -O-alq-NH-cicloalquilo, S02NH2, 3 hidroxilo, hidroxialquilo, -NH-COalq, NHCOOalq, ou em 2 átomos de carbono adjacentes por um dioximetileno, Het representa um heterociclo mono ou bicíclico, insaturado ou saturado, tendo 3 a 10 membros e contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto eventualmente substituído com um ou vários alquilos, alcoxilo, halogéneo, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxilo, estando os heterociclos azotados eventualmente sob a sua forma N-oxidada, R13 e R14, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou Ri3 e Ri4 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, Ris e Ri6, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou R15 e R16 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico, saturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, alq representa um radical alquilo ou alquileno, os radicais e porções alquilo e alquileno e os radicais e porções alcoxilo estão em cadeia linear ou ramificada e 4 contêm 1 a 6 átomos de carbono e os radicais cicloalquilo contêm 3 a 10 átomos de carbono, os isómeros ópticos destes compostos e seus sais com um ácido mineral ou orgânico farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, para a qual na fórmula (I) Het é seleccionado de benzimidazole, benzoxazole, benzotiazole, benzotiofeno, cinolina, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirazole, pirrole, piridina, imidazole, indole, isoquinolina, pirimidina, tiazole, tiadiazole, piperidina, piperazina, triazole, furano, tetra-hidroisoquinolina, tetra-hidroquinolina, estando estes heterociclos eventualmente substituídos com um ou vários alquilos, alcoxilo, halogéneo, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxilo, OCF3 ou CF3.
  3. 3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, para a qual no composto de fórmula (I) Ri representa um radical -N(R4)R5, -N(R4)-S02R6, R2 representa ou um fenilo não substituído ou substituído com um ou vários halogéneos, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -CO-alq, ciano, -CONR7R8, hidroxialquilo ou -alq-NR7R8; ou um heteroaromático seleccionado dos ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo e tienilo, podendo estes heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, 5 -CONR7R8, -alq-NRgRio, alquilsulf anilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo ou hidroxialquilo, R3 representa ou um fenilo não substituído ou substituído com um ou vários halogéneos, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -CO-alq, ciano, -CONR7R8, hidroxialquilo ou -alq-NR7R8; ou um heteroaromático seleccionado dos ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo e tienilo, podendo estes heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -CONR7R8, -alq-NRgRio, alquilsulf anilo, alquilsulf inilo, alquilsulfonilo ou hidroxialquilo, R4 representa um radical -C (Rn) (R12) -Het, -Het, -C (Ru) (Ri2)-Ar, Ar ou norbonilo, R5 representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxilo, -CH2Ar, -CH2Het, ou alquilo, R6 representa um radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxilo, -CH2Ar, -CH2Het ou alquilo, R7 e R8, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou R7 e R8 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, 6 R9 e Rio, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alq-O-alq ou hidroxialquilo ou Rg e Rio formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico, saturado ou insaturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, oxo, hidroxialquilo ou -CO-NH2, Rn representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxialquilo, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het, ou alquilo eventualmente substituído com um ou vários halogéneos, R12 representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxialquilo ou alquilo eventualmente substituído com um ou vários halogéneos, ou Rn e R22 formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um ciclo mono ou biciclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, Ar representa um radical fenilo ou naftilo, estando estes diferentes radicais eventualmente substituídos com um ou vários halogéneos, alquilo, alcoxilo, -CO-alq, ciano, 7 -CONR13R14, alquilsulf onilo, -alq-NRi5Ri6, -NRi5Ri6, CF3, OCF3, S02NH2, hidroxilo, hidroxialquilo ou em 2 átomos de carbono adjacentes por um dioximetileno, Het representa um heterociclo seleccionado de entre benzimidazole, benzoxazole, benzotiazole, benzotiofeno, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirrole, piridina, imidazole, índole, isoquinolina, pirimidina, tiazole, tiadiazole, furano, tetra-hidroisoquinolina e tetra-hidroquinolina, estando estes heterociclos eventualmente substituídos com um ou vários alquilos, alcoxilo, halogéneo, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxilo, OCF3 ou CF3. Ri3 e R14, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou Ri3 e Ri4 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, Ris e Ri6, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou Ri5 e Ri6 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico, saturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, os isómeros ópticos destes compostos e seus sais com um ácido mineral ou orgânico farmaceuticamente aceitáveis. 8
  4. 4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, para a qual no composto de fórmula (I) Ri representa um radical -N (R4) -S02-R.6, R2 representa ou um fenilo não substituído ou substituído com um ou vários halogéneos, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, -CONR7R8, hidroxialquilo ou -alq-NR7R8; ou um heteroaromático seleccionado dos ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo e tienilo, podendo estes heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -CONR7R8 ou hidroxialquilo, R3 representa ou um fenilo não substituído ou substituído com um ou vários halogéneos, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, -CONR7R8, hidroxialquilo ou -alq-NR7R8; ou um heteroaromático seleccionado dos ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo e tienilo, podendo estes heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -CONR7R8 ou hidroxialquilo, R4 representa -Het ou Ar, R6 representa um radical hidroxialquilo ou alquilo, R7 e R8, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou R7 e R8 formam, em 9 conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, Ar representa um radical fenilo ou naftilo, estando estes diferentes radicais eventualmente substituídos com um ou vários halogéneos, alquilo, alcoxilo, -CO-alq, ciano, — CONR43R44, — alq— NR45R46, — NR^R^g, CF3, OCF3, SO2NH2, hidroxilo ou hidroxialquilo, Het representa um heterociclo seleccionado de benzimidazole, benzoxazole, benzotiazole, benzotiofeno, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirrole, piridina, imidazole, índole, isoquinolina, tiazole, tiadiazole, furano, tetra-hidroisoquinolina e tetra-hidroquinolina, estando estes heterociclos eventualmente substituídos com um ou vários alquilos, alcoxilo, halogéneo, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxilo, OCF3 ou CF3, R13 e R14, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou Ri3 e Ri4 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, Ris e Ri6, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou Ri5 e R16 formam, em 10 conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico, saturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, os isómeros ópticos destes compostos e seus sais com um ácido mineral ou orgânico farmaceuticamente aceitáveis.
  5. 5. Composição de acordo com a reivindicação 1 para a qual o composto de fórmula (I) é seleccionado de entre os seguintes compostos: N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-N-(6-cloropirid-2-il)-metilsulfonamida, N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(6-etilpirid-2-il)-metil-sulfonamida, N-{1- [bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-quinol-6-il-metil-sulfonamida, N-{1- [bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-quinol-5-il-metilsulfonamida, N-{1- [bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-isoquinol-5-il-metilsulfonamida, N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-pirid-3-il-metilsulfonamida, 11 N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1-óxido-pirid-3-il)-metilsulfonamida, N-(IR,2S,4S)-biciclo[2,2,1]hept-2-il-N-{1—[bis—(4— clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonamida, N-(IR,2R,4S)-biciclo[2,2,1]hept-2-il-N-{1— [bis—(4 — clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonamida, N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5 difluorofenil)-metilsulfonamida, N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il]-N-(tiazol-2-il)-metilsulfonamida, N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3 metoxifenil)-metilsulfonamida, N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3 hidroxifenil)-metilsulfonamida, N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3 hidroximetil-fenil)-metilsulfonamida, N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(metilsulfonil)-3-aminobenzoato de etilo, N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il]-N-(1-isobutil-piperid-4-il)-metilsulfonamida, N-benzil-N-{1—[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}amina, 12 Ν-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorobenzil)amina, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorobenzil)metilsulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-3-il-metil)-metilsulfonamida N-{1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, (RS)-N-{1—[(4-clorofenil)-pirid-3-il-metil]azetidin-3 il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, (R) -N-{1—[(4-clorofenil)-pirid-3-il-metil]-azetidin-3 il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, (S) -N-{1—[(4-clorofenil)-pirid-3-il-metil]-azetidin-3 il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, (RS)-N-{1—[(4-clorofenil)-pirid-4-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, (R) -N-{1-[4-clorofenil)-pirid-4-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, (S) -N-{1-[4-clorofenil)-pirid-4-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, 13 (RS)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, (R) -N-{1-[(4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, (S) -N-{1-[(4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-benzilsulfonamida, os isómeros ópticos e seus sais com um ácido mineral ou orgânico farmaceuticamente aceitáveis.
  6. 6. Compostos de fórmula: r2
    na qual Ri representa um radical -NR4R5, -N(R4)CO-R5, -N (R4) -S02R6r R2 e R3, idênticos ou diferentes, representam ou um aromático seleccionado de fenilo, naftilo e indenilo, estando estes aromáticos não substituídos ou substituídos com um ou mais de halogéneo, alquilo, alcoxilo, formilo, 14 hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -CO-alq, ciano, -COOH, COOalq, -CONR7R8, -CO-NH-NR9R10, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, hidroxialquilo ou -alq-NR7R8; ou um heteroaromático seleccionado dos ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2,3-di-hidrobenzofurilo, 2,3-di-hidrobenzotienilo, furilo, imidazolilo, isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolilo, tiazolilo e tienilo, podendo estes heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, -COOH, COOalq, -CO-NH-NRgRio, -CONR7R8, -alq-NRgRio, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo ou hidroxialquilo, R4 representa um radical -C (Rn) (Ri2) -Het, -Het, -C (Rn) (R12)-Ar, Ar, cicloalquilo ou norbonilo, R5 representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxilo, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het ou alquilo eventualmente substituído com um ou vários halogéneos, R6 representa um radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R6, -alq-NR7R8, alcoxilo, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het, ou alquilo eventualmente substituído com 1 ou vários halogéneos, 15 R7 e R8, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou R7 e R8 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, Rg e Rio, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, -COOalq, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alq-O-alq, hidroxialquilo ou Rg e Rio formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico, saturado ou insaturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, -CS-NHalq, oxo, hidroxialquilo, -alq-O-alq ou -CO-NH2, Rn representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxialquilo, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het ou alquilo eventualmente substituído com um ou vários halogéneos, R22 representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxialquilo ou alquilo eventualmente substituído com um ou vários halogéneos, ou Ru e R22 formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um ciclo mono ou biciclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro 16 heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, Ar representa um radical fenilo, naftilo ou indenilo, estando estes diferentes radicais eventualmente substituídos com um ou vários halogéneos, alquilo, alcoxilo, -CO-alq, ciano, -COOH, -COOalq, -CONR13R14, -CO-NH-NR15R16, alquilsulf anilo, alquilsulf inilo, alquilsulfonilo, -alq-NR15R16, -NR15R16, alquiltioalquilo, formilo, CF3, OCF3, Het, -O-alq-NH-cicloalquilo, SO2NH2, hidroxilo, hidroxialquilo, -NH-CO-alq, NHCOOalq, ou em 2 átomos de carbono adjacentes por um dioximetileno, Het representa um heterociclo mono ou bicíclico, insaturado ou saturado, tendo 3 a 10 membros e contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre e azoto eventualmente substituído com um ou vários alquilos, alcoxilo, halogéneo, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxilo, estando os heterociclos azotados eventualmente sob a sua forma N-oxidada, R13 e R14, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou R13 e Ri4 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, Ris e Ri6, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou Ri5 e R16 formam, em 17 conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico, saturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, alq representa um radical alquilo ou alquileno, os radicais e porções alquilo e alquileno e os radicais e porções alcoxilo estão em cadeia linear ou ramificada e contêm 1 a 6 átomos de carbono e os radicais cicloalquilo contêm 3 a 10 átomos de carbono, os isómeros ópticos destes compostos e seus sais com um ácido mineral ou orgânico farmaceuticamente aceitáveis com a excepção do composto para o qual R2 e R3 representam radicais fenilo, Ri representa um radical -N(R4)S02R6, para o qual R4 representa um radical fenilo e Rê representa um radical metilo.
  7. 7. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 6, para o qual Het é seleccionado de entre benzimidazole, benzoxazole, benzotiazole, benzotiofeno, cinolina, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirazole, pirrole, piridina, imidazole, índole, isoquinolina, pirimidina, tiazole, tiadiazole, piperidina, piperazina, triazole, furano, tetra-hidroisoquinolina, tetra-hidroquinolina, estando estes heterociclos eventualmente substituídos com um ou vários alquilo, alcoxilo, halogéneo, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxilo, 0CF3 ou CF3. 18
  8. 8. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 6, para o qual Rx representa um radical -N(R4)R5, -N (R4) -S02Rs, R2 representa ou um fenilo não substituído ou substituído com um ou vários halogéneo, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -CO-alq, ciano, -CONR7R8, hidroxialquilo ou -alq-NR7R8; ou um heteroaromático seleccionado de entre os ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo e tienilo, podendo estes heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -CONR7R8, -alq-NR9R10, alquilsulf anilo, alquilsulf inilo, alquilsulfonilo ou hidroxialquilo, R3 representa ou um fenilo não substituído ou substituído com um ou vários halogéneo, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -CO-alq, ciano, -CONR7R8, hidroxialquilo ou -alq-NR7R8; ou um heteroaromático seleccionado de entre os ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo e tienilo, podendo estes heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -CONR7R8, -alq-NRgRio, alquilsulf anilo, alquilsulf inilo, alquilsulfonilo ou hidroxialquilo, R4 representa um radical -C (Rn) (R12) -Het, -Het, -C (Rn) (R12)-Ar, Ar ou norbornilo, R5 representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxilo, -CH2Ar, -CH2Het ou alquilo, 19 R6 representa um radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxilo, -CH2Ar, -CH2Het ou alquilo, R7 e Rg, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou R7 e Rs formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, Rg e Rio, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alq-O-alq ou hidroxialquilo ou Rg e Rio formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico, saturado ou insaturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, -COalq, -COOalq, -CO-NHalq, oxo, hidroxialquilo ou -CO-NH2, Rn representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxialquilo, Ar, Het, -CH2Ar, -CH2Het ou alquilo eventualmente substituído com um ou vários halogéneos, R12 representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxialquilo, -alq-COOalq, -alq-CONR7R8, -alq-NR7R8, alcoxialquilo ou alquilo eventualmente substituído com um ou vários halogéneos, 20 ou Rn e Rn formam, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um ciclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, Ar representa um radical fenilo ou naftilo, estando estes diferentes radicais eventualmente substituídos com um ou vários halogéneos, alquilo, alcoxilo, -CO-alq, ciano, -CONR13R14, alquilsulf onilo, -alq-NRi5Ri6, -NRi5Ri6, CF3, OCF3, S02NH2, hidroxilo, hidroxialquilo ou em 2 átomos de carbono adjacentes por um dioximetileno, Het representa um heterociclo seleccionado de benzimidazole, benzoxazole, benzotiazole, benzotiofeno, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirrole, piridina, imidazole, indole, isoquinolina, pirimidina, tiazole, tiadiazole, furano, tetra-hidroisoquinolina e tetra-hidroquinolina, estando estes heterociclos eventualmente substituídos com um ou vários alquilos, alcoxilo, halogéneo, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxilo, OCF3 ou CF3. Ri3 e R14, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou Ri3 e Ri4 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, 21 Ris e Ri6, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou Ri5 e Ri6 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou biciclico, saturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, os isómeros ópticos destes compostos e seus sais com um ácido mineral ou orgânico farmaceuticamente aceitáveis. com a excepção do composto para o qual R2 e R3 representam radicais fenilo, Ri representa um radical -N(R4)S02R6, para o qual R4 representa um radical fenilo e R6 representa um radical metilo.
  9. 9. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 6, na qual Ri representa um radical -N (R4) -S02R5, R2 representa ou um fenilo não substituído ou substituído com um ou vários halogéneo, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, -CONR7R8, hidroxialquilo ou -alq-NR7R8; ou um heteroaromático seleccionado dos ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo e tienilo, podendo estes heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -CONR7R8 ou hidroxialquilo, 22 R3 representa ou um fenilo não substituído ou substituído com um ou vários halogéneos, alquilo, alcoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, -CONR7R8, hidroxialquilo ou -alq-NR7R8; ou um heteroaromático seleccionado dos ciclos piridilo, pirimidilo, tiazolilo e tienilo, podendo estes heteroaromáticos estar não substituídos ou substituídos com um halogéneo, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -CONR7R8 ou hidroxialquilo, R4 representa -Het ou Ar, R6 representa um radical hidroxialquilo ou alquilo, R7 e R8, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou R7 e R8 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, Ar representa um radical fenilo ou naftilo, estando estes diferentes radicais eventualmente substituídos com um ou vários halogéneos, alquilo, alcoxilo, -CO-alq, ciano, -CONR13R14, —alq—NR15R16, —NR15R16, CF3, OCF3, SO2NH2, hidroxilo ou hidroxialquilo, Het representa um heterociclo seleccionado de benzimidazole, benzoxazole, benzotiazole, benzotiofeno, tiofeno, quinazolina, quinoxalina, quinolina, pirrole, piridina, imidazole, indole, isoquinolina, tiazole, 23 tiadiazole, furano, tetra-hidroisoquinolina e tetra-hidroquinolina, estando estes heterociclos eventualmente substituídos com um ou vários alquilos, alcoxilo, halogéneo, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxilo, OCF3 ou CF3. R13 e R14, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou Ri3 e Ri4 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico saturado tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, Ris e Ri6, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou Ri5 e R46 formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo mono ou bicíclico, saturado, tendo 3 a 10 membros, contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre e azoto e estando eventualmente substituído com um ou vários alquilos, os isómeros ópticos destes compostos e seus sais com um ácido mineral ou orgânico farmaceuticamente aceitáveis. com a excepção do composto para o qual R2 e R3 representam radicais fenilo, Ri representa um radical -N(R4)S02R6, para o qual R4 representa um radical fenilo e R6 representa um radical metilo.
  10. 10. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 6 seleccionado de entre os seguintes compostos: 24 N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-il}-N-(6-cloropirid-2-il)-metilsulfonamida, N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(6-etilpirid-2-il)-metil-sulfonamida, N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-quinol 6-il-metilsulfonamida, N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-quinol 5-il-metilsulfonamida, N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-isoquinol-5-il-metilsulfonamida, N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-pirid-3-il-metilsulfonamida, N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1-óxido-pirid-3-il)-metilsulfonamida, N-(IR,2S,4S)-biciclo[2,2,1]hept-2-il-N-{1—[bis—(4— clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonamida, N-(IR,2R,4S)-biciclo[2,2,1]hept-2-il-N-[1— [bis—(4 — clorofenil)metil]azetidin-3-il}-metilsulfonamida, N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il]-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, 25 N-{l-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(tiazol-2-il)-metil sulfonamida, N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3-metoxifenil)-metilsulfonamida, N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3-hidroxifenil)-metilsulfonamida, N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(3-hidroximetil-fenil)-metilsulfonamida, N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidin-3-il}-N-(metilsulfonil)-3-aminobenzoato de etilo, N-{1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(1-isobutil-piperid-4-il)-metilsulfonamida, N-benzil-N-{1—[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3- il}amina, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}- N-(3,5-difluorobenzil)amina, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5— difluorobenzil)metilsulfonamida, N-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(pirid-3-il-metil)-metilsulfonamida N-{1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-azetidin-3-il]-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, 26 (RS)-N-{1—[(4-clorofenil)-pirid-3-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, (R) -N-{1—[(4-clorofenil)-pirid-3-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, (S) -N-{1-[(4-clorofenilrpirid-3-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, (RS)-N-{1—[(4-clorofenil)-pirid-4-il-metil]-azetidin-3-ilJ-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, (R) -N-{1-[4-clorofenil)-pirid-4-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, (S) -N-{1-[4-clorofenil)-pirid-4-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, (RS)-N-{1—[(4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, (R) -N-{1-[(4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, (S) -N-{1—[(4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metilsulfonamida, N-[1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5— difluorofenil)-benzilsulfonamida, os isómeros ópticos destes compostos e seus sais com um ácido mineral ou orgânico farmaceuticamente aceitáveis. 27
  11. 11. Ν-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5- difluorofenil)-metilsulfonamida, seus isómeros ópticos e seus sais com um ácido mineral ou orgânico farmaceuticamente aceitáveis.
  12. 12. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 6, para os quais Ri representa um radical -N(R4)R5, no qual R5 é um átomo de hidrogénio, R4 é um radical -CRnRi2-Ar ou -CRnR^-Het e R42 é um átomo de hidrogénio, caracterizado por se fazer reagir um derivado Rb-CORn, para o qual Rn tem os mesmos significados que na reivindicação 6, com um derivado de fórmula:
    Rb representa radical Ar ou Het, R2, R3, Rn Ar e Het têm os mesmos significados que na reivindicação 6, isolar o produto e transformá-lo eventualmente em sal farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 6, para os quais Ri representa um radical -N(R4)-CO-R5, no qual R4 é um radical -C (Rn) (R12) -Het ou -C (Rn) (Ri2)-Ar e Ri2 é um átomo de hidrogénio, caracterizado por se fazer reagir um derivado Hal-COR5 com um derivado de fórmula: 28
    Hal representa um átomo de halogéneo, Rb representa um radical Ar ou Het e R2, R3, R5, Rn, Ar e Het têm os mesmos significados que na reivindicação 6, isolar o produto e transformá-lo eventualmente em sal farmaceuticamente aceitável.
  14. 14. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 6, para os quais Ri representa um radical -N (R4) -S02-R6, no qual R4 é um radical -C (Rn) (R12) -Ar ou -C (Rn) (R12) -Het e R12 é um átomo de hidrogénio, caracterizado por se fazer reagir um derivado Hal-SC>2R6, com um derivado de fórmula:
    H R2, R3, Rn, R5 têm os mesmos significados que na reivindicação 6, Hal representa um átomo de halogéneo e Rb representa um radical Ar e Het, isolar o produto e transformá-lo eventualmente em sal farmaceuticamente aceitável. 29
  15. 15. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 6, para os quais Ri representa um radical -N(R4)Rs, caracterizado por se fazer reagir um derivado R5(R4)NH com um derivado de fórmula:
    R2, R3, R4, R5 têm os mesmos significados que na reivindicação 6, isolar o produto e transformá-lo eventualmente em sal farmaceuticamente aceitável.
  16. 16. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 6, para os quais Ri representa um radical -N(R4)S02R6, caracterizado por se fazer reagir um derivado Hal-S02R6 num derivado de fórmula:
    r2, r3, R4 e R6 têm os mesmos significados que na reivindicação 6 e Hal representa um átomo de halogéneo, isolar o produto e transformá-lo eventualmente em sal farmaceuticamente aceitável. 30
  17. 17. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 6, para os quais Ri representa um radical -N(R4)COPs, caracterizado por se fazer reagir um derivado Hal-C0R6 com um derivado de fórmula:
    NH I R4 R2, R3, R4 e R5 têm os mesmos significados que na reivindicação 6 e Hal representa um átomo de halogéneo, isolar o produto e transformá-lo eventualmente em sal farmaceuticamente aceitável.
  18. 18. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 6, para os quais Ri representa um radical -N (R4) -S02-R6, R4 é um radical Het ou Ar, caracterizado por se fazer reagir um derivado Rd-NH-S02-R6 com um derivado de fórmula:
    OU
    Rd representa um radical Ar ou Het, R2, R3 e R6 têm os mesmos significados que na reivindicação 6 e Ms representa um radical metilsulfoniloxilo, isolar o produto e 31 transformá-lo eventualmente em sal farmaceuticamente aceitável.
  19. 19. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se fazer reagir um derivado R2-CHBr-R3 com um derivado de fórmula: HN
    Ri, R2 e R3 têm os mesmos significados que na reivindicação 6, isolar o produto e transformá-lo eventualmente em sal farmaceuticamente aceitável.
  20. 20. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 6, para os quais R4 representa um radical -N (R4) -SO2-R6, para o qual R4 é um radical piperid-4-ilo substituído no azoto com um radical alquilo, caracterizado por se alquilar um composto de fórmula (I) correspondente, para o qual Ri representa um radical -N (R4) -SO2-R6Í para o qual R4 é um radical piperid-4-ilo, isolar o produto e transformá-lo eventualmente em sal farmaceuticamente aceitável.
  21. 21. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 6, para os quais R4 representa um radical -N (R4) -S02-R6, para o qual R4 é um radical fenilo substituído com um radical pirrolid-l-ilo, caracterizado por se fazer reagir a pirrolidina num composto de fórmula (I) correspondente, para o qual R4 representa um radical 32 -N(R4)S02R6, para o qual R4 é um radical fenilo substituído com um átomo de halogéneo, isolar o produto e transformá-lo eventualmente em sal farmaceuticamente aceitável. um das
  22. 22. Medicamento contendo, como princípio activo, pelo menos composto de fórmula (I) de acordo com uma reivindicações 6 a 11. Lisboa, 16 de Novembro de 2010 33
PT01909939T 2000-03-03 2001-03-01 Composições farmacêuticas contendo derivados de azetidina, os novos derivados de azetidina e sua preparação PT1263722E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0002776A FR2805817B1 (fr) 2000-03-03 2000-03-03 Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1263722E true PT1263722E (pt) 2010-11-23

Family

ID=8847706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT01909939T PT1263722E (pt) 2000-03-03 2001-03-01 Composições farmacêuticas contendo derivados de azetidina, os novos derivados de azetidina e sua preparação

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP1263722B1 (pt)
JP (1) JP4883867B2 (pt)
KR (1) KR100819572B1 (pt)
CN (1) CN100386314C (pt)
AT (1) ATE478841T1 (pt)
AU (1) AU780880B2 (pt)
BG (1) BG66001B1 (pt)
BR (1) BR0108893B1 (pt)
CA (1) CA2400141C (pt)
CY (1) CY1111071T1 (pt)
CZ (1) CZ301254B6 (pt)
DE (1) DE60142891D1 (pt)
DK (1) DK1263722T3 (pt)
DZ (1) DZ3312A1 (pt)
EA (1) EA007109B1 (pt)
EE (1) EE05103B1 (pt)
ES (1) ES2351276T3 (pt)
FR (1) FR2805817B1 (pt)
HR (1) HRP20020712B1 (pt)
HU (1) HUP0400636A3 (pt)
IL (2) IL151321A0 (pt)
MA (1) MA26880A1 (pt)
ME (1) MEP9509A (pt)
MX (1) MXPA02008349A (pt)
NO (1) NO324524B1 (pt)
NZ (1) NZ521077A (pt)
OA (1) OA12222A (pt)
PL (1) PL208021B1 (pt)
PT (1) PT1263722E (pt)
SI (1) SI1263722T1 (pt)
SK (1) SK287445B6 (pt)
TW (1) TWI304399B (pt)
UA (1) UA73554C2 (pt)
WO (1) WO2001064634A1 (pt)
YU (1) YU66002A (pt)
ZA (1) ZA200206912B (pt)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001288972A1 (en) 2000-09-11 2002-03-26 Sepracor, Inc. Antipsychotic sulfonamide-heterocycles, and methods of use thereof
FR2814678B1 (fr) * 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
WO2003075917A1 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
NZ534757A (en) 2002-03-12 2006-07-28 Merck & Co Inc Substituted amides
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
RU2304580C2 (ru) 2002-07-29 2007-08-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые бензодиоксолы
US7294644B2 (en) 2003-01-02 2007-11-13 Hoffmann-La Roche Inc. CB 1 receptor inverse agonists
EP1583762B1 (en) 2003-01-02 2008-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolyl-thiazoles and their use as cb 1 receptor inverse agonists
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7514562B2 (en) * 2003-03-07 2009-04-07 Glaxo Group Limited Urea derivatives and their use as vanilloid receptor antagonists in the treatment of pain
CN1780615A (zh) * 2003-05-01 2006-05-31 弗奈利斯研究有限公司 氮杂环丁烷羧酰胺衍生物在疗法中的用途
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
KR20060019587A (ko) 2003-06-11 2006-03-03 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 치환된 3-알킬 및 3-알케닐 아제티딘 유도체
DE602004012858T2 (de) 2003-06-20 2009-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminobenzothiazole als cb1 rezeptor inverse agonisten
WO2005028438A1 (ja) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
ATE384058T1 (de) 2003-12-08 2008-02-15 Hoffmann La Roche Thiazolderivate
JP4436369B2 (ja) 2004-01-28 2010-03-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー スピロ−ベンゾジオキソール類およびそれらのｃｂ１アンタゴニストとしての使用
EP1574211A1 (en) 2004-03-09 2005-09-14 Inserm Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
CN1950361A (zh) 2004-05-10 2007-04-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于治疗肥胖的吡咯或咪唑酰胺化合物
FR2876689B1 (fr) * 2004-10-14 2008-02-22 Aventis Pharma Sa Nouveau procede et intermediaires de preparation de derives de n-(1-benzhydryl-azetidin-3-yl)-n-phenyl-methylsulfonamide
FR2876688B1 (fr) * 2004-10-14 2007-03-16 Aventis Pharma Sa Nouveau produit, procede et intermediaires de preparation de derives d'azetidine
WO2006045478A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag New indole or benzimidazole derivatives
AU2005304039A1 (en) 2004-11-09 2006-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Dibenzosuberone derivatives
MX2007012213A (es) 2005-04-06 2007-12-10 Hoffmann La Roche Derivados de piridin-3-carboxamida como agonistas inversos de canabinoides.
ES2574014T3 (es) 2005-05-30 2016-06-14 Msd K.K. Derivado de piperidina novedoso
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP1916239A4 (en) 2005-08-10 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd PYRIDONE COMPOUND
EP1921065B1 (en) 2005-08-24 2010-10-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
MY146564A (en) 2005-11-10 2012-08-30 Msd Kk Aza-substituted spiro derivatives
AR058199A1 (es) * 2005-11-28 2008-01-23 Merck & Co Inc Derivados de 3- alquilazetidina sustituidos con heterociclos
US7906652B2 (en) 2005-11-28 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008038692A1 (fr) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. dÉrivÉ de diarylcÉtimine
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2925050B1 (fr) 2007-12-14 2010-01-08 Sanofi Aventis Nouveau procede de preparation de derives d'azetidine
FR2930941B1 (fr) * 2008-05-06 2010-06-18 Sanofi Aventis Derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2709863A1 (fr) * 2007-12-18 2009-09-03 Sanofi-Aventis Derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928149B1 (fr) * 2008-02-29 2011-01-14 Sanofi Aventis Composes derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2301936A1 (en) 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
FR2934996B1 (fr) * 2008-08-14 2010-08-27 Sanofi Aventis Composes polysubstitues d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2934995B1 (fr) * 2008-08-14 2010-08-27 Sanofi Aventis Composes d'azetidines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2741644C (en) 2008-10-30 2013-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2743489A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
FR2946650B1 (fr) 2009-06-16 2011-08-19 Sanofi Aventis Esters derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
CA2771278A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2563764B1 (en) 2010-04-26 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011143057A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011156246A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
AU2013296470B2 (en) 2012-08-02 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
AU2014219020A1 (en) 2013-02-22 2015-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
JP6769963B2 (ja) 2014-08-29 2020-10-14 ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒド脱炭酸酵素の阻害剤
AU2017342083A1 (en) 2016-10-14 2019-04-11 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
KR20210111248A (ko) 2018-11-20 2021-09-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
CR20230089A (es) 2020-08-18 2023-04-11 Merck Sharp & Dohme Llc Agonistas de bicicloheptano pirrolidina de los receptores de orexina

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
FR2649100B1 (fr) * 1989-06-29 1994-03-04 Laboratorios Dr Esteve Sa Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne
US5556861A (en) * 1991-10-01 1996-09-17 Laboratoire Roger Bellon 1,8 benzonaphthyridine derivatives and antimicrobial compositions
ATE216580T1 (de) * 1993-07-16 2002-05-15 Merck & Co Inc Benzoxazinon- und benzopyrimidinon- piperidinyl- verbindungen als tokolytische oxytocin-rezeptor- antagonisten
US5545636A (en) * 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
EP0842172A1 (en) * 1995-06-29 1998-05-20 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
GB9714129D0 (en) * 1997-07-04 1997-09-10 Pfizer Ltd Azetidines

Also Published As

Publication number Publication date
CN100386314C (zh) 2008-05-07
EA200200938A1 (ru) 2003-02-27
KR100819572B1 (ko) 2008-04-04
NO324524B1 (no) 2007-11-12
MXPA02008349A (es) 2002-12-13
PL208021B1 (pl) 2011-03-31
CA2400141A1 (fr) 2001-09-07
AU780880B2 (en) 2005-04-21
JP4883867B2 (ja) 2012-02-22
ATE478841T1 (de) 2010-09-15
UA73554C2 (en) 2005-08-15
ZA200206912B (en) 2003-11-03
NZ521077A (en) 2004-09-24
MEP9509A (en) 2011-12-20
YU66002A (sh) 2005-09-19
FR2805817B1 (fr) 2002-04-26
DZ3312A1 (fr) 2001-09-07
CY1111071T1 (el) 2015-06-11
EP1263722B1 (fr) 2010-08-25
EP1263722A1 (fr) 2002-12-11
FR2805817A1 (fr) 2001-09-07
BG66001B1 (bg) 2010-09-30
NO20024177D0 (no) 2002-09-02
HRP20020712B1 (hr) 2012-11-30
CN1418192A (zh) 2003-05-14
CZ301254B6 (cs) 2009-12-23
PL365046A1 (en) 2004-12-27
HRP20020712A2 (en) 2005-10-31
MA26880A1 (fr) 2004-12-20
TWI304399B (en) 2008-12-21
NO20024177L (no) 2002-10-29
EA007109B1 (ru) 2006-06-30
CA2400141C (fr) 2012-02-21
SK12432002A3 (sk) 2003-06-03
DE60142891D1 (de) 2010-10-07
IL151321A (en) 2008-11-03
BR0108893A (pt) 2002-11-05
EE05103B1 (et) 2008-12-15
ES2351276T3 (es) 2011-02-02
EE200200485A (et) 2004-02-16
AU3752701A (en) 2001-09-12
HUP0400636A2 (hu) 2004-06-28
HUP0400636A3 (en) 2004-09-28
BR0108893B1 (pt) 2013-06-04
JP2003525270A (ja) 2003-08-26
SI1263722T1 (sl) 2010-12-31
KR20020075469A (ko) 2002-10-04
DK1263722T3 (da) 2011-01-03
WO2001064634A1 (fr) 2001-09-07
BG107058A (bg) 2003-07-31
IL151321A0 (en) 2003-04-10
SK287445B6 (sk) 2010-10-07
OA12222A (fr) 2006-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1263722E (pt) Composições farmacêuticas contendo derivados de azetidina, os novos derivados de azetidina e sua preparação
US6355631B1 (en) Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
US6734176B2 (en) Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
PT1263721E (pt) Composições farmacêuticas contendo derivados de 3 aminoazetidina, os novos derivados e sua preparação
AU2001237525B2 (en) Azetidine derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same