JP2003516350A - (s)−2−(ベンジルアミノメチル)−2,3,8,9−テトラヒドロ−7h−1,4−ジオキシノ(2,3)eインドール−8−オンと神経遮断薬との組合せ - Google Patents
(s)−2−(ベンジルアミノメチル)−2,3,8,9−テトラヒドロ−7h−1,4−ジオキシノ(2,3)eインドール−8−オンと神経遮断薬との組合せInfo
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Abstract
Description
分作動薬である(S)-2-(ベンジルアミノメチル)-2,3,8,9-テトラヒドロ-7
H-1,4-ジオキシノ[2,3-e]インドール-8-オンと抗精神病薬との治療的組
合せ、該組合せを含有する医薬組成物、および精神障害の治療または予防におけ
るそれらの使用に関する。
けられる重大な心の病気である。これらの障害は、陽性症状(無秩序な考え、幻
覚および妄想)、陰性症状(社会的引きこもりおよび非協調性)および認知欠陥と
して分類される様々な症状により特徴付けられる。
達を遮断することにより、統合失調症および他の関連する精神障害を治療するの
に用いることができる。神経遮断薬は、統合失調症の「陽性症状」を治療するの
に広く用いられている。しかし、これらの薬物の多くは、統合失調症の「陰性」
症状の治療に効果的であるとは考えられておらず、実際、それらの作用機序に関
連するドパミン作動性神経の遮断ゆえに、これらの症状を悪化させることがある
。統合失調症に関連する認知欠陥、例えば、転導性、ならびに、作動記憶および
企画能力などの実行力は、ドパミン受容体の遮断により負の影響を受けると考え
られている。
により引き起こされるアカシジア、ジストニア、パーキンソニズム・ジスキネジ
アおよび遅発性ジスキネジアなどの重要な副作用を有する。
副作用を減少させるのに用いられてきたが、やはり心的および/または身体的な
障害、頻脈、排尿困難および胃腸症状などの副作用を引き起こす。
症状に対する有効性を有することが示されているものがある。この点に関し、あ
る程度の固有活性は、副作用を最少限にしながら、陰性症状の治療を最適化する
のに望ましいと仮定されている。リンデンマイヤー,ジェイ・ピー(Lindenmayer
, J.P.)、アクタ・サイキアトリカ・スカンド(Acta Psychiatrica Scand),1995:
91(補遺388):15-19。
って、陽性症状が効果的に治療できないことがある。
(preclamol)、プラミペキソール(pramipexole)およびテルグリドは、伝統的な神
経遮断薬の副作用を逆転するのに有用であることが見出された。これらの報告は
、固有活性が高いほど、運動機能障害に関連する副作用を緩和するのに大きい有
効性をもたらすことを示している。スベンソン(Svensson)ら、ニューロファーマ
コロジー(Neuropharmacology),32(10):1037-1045(1993年)。
に薬物に関連する副作用を最少限にしながら、両方の薬物の有利な性質を最適化
することが非常に望ましい。出願人は、精神障害の治療に有用な治療的組合せを
見出した。
ロ-7H-1,4-ジオキシノ[2,3-e]インドール-8-オンまたはその医薬用塩と
1種またはそれ以上の抗精神病薬とを含有する組合せが提供される。
ヒドロ-7H-1,4-ジオキシノ[2,3-e]インドール-8-オンは、米国特許第5,
756,532号に開示されている。ここで用いる(S)-2-(ベンジルアミノメチル)-2
,3,8,9-テトラヒドロ-7H-1,4-ジオキシノ[2,3-e]インドール-8-オン
は、特に断らない限り、その医薬用塩を包含する。
塩またはコハク酸塩などの酸付加塩が挙げられる。
して作用し、定型および非定型抗精神病薬の両方を含むような抗精神病薬を包含
する。市販されているか、当業者に公知の代表的な抗精神病薬としては、下記の
ものが挙げられるが、これらに限定されない。
ン-10-プロパンアミンは、米国特許第2,645,640号(出典を示すことにより、そ
の全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
メチルスルフィニル)-10H-フェノチアジンは、米国特許第3,084,161号(出典
を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
メチルチオ)-10H-フェノチアジンは、コレクション・オブ・チェコスロヴァ
ク・ケミカル・コミュニケーションズ(Collect. Czech. Chem. Commun.),1990年
,55,1586-1601(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記
載されている。
チアジン-10-イル]プロピル]-1-ピペラジンエタノールは、GB 829,246(出典
を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
ル]-2-(トリフルオロメチル)-10H-フェノチアジンは、GB 813,861(出典を示
すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
ル)プロピル]-1-ピペラジンエタノールは、米国特許第2,766,235号(出典を示す
ことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
ベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピンは、米国特許第3,539,573号(出典を示すことに
より、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
ペラジニル]-1-(4-フルオロフェニル)-1-ブタノンは、米国特許第3,438,991
号(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている
。
[b,f][1,4]オキサゼピンは、米国特許第3,546,226号(出典を示すことにより
、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
4-モルホリニルメチル)-4H-インドール-4-オンは、米国特許第3,491,093号(
出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
)プロピリデン]-9H-チオキサンテン-2-スルファンアミドは、米国特許第3,31
0,553号(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載され
ている。
ル)メチル]-2-メトキシベンズアミドは、米国特許第3,342,826号(出典を示すこ
とにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
ル]-5-(エチルスルホニル)-2-メトキシベンズアミドは、米国特許第4,401,822
号(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている
。
ール-3-イル)ピペリジノ]エチル]イミダゾリジン-2-オンは、米国特許第4,804
,663号(出典を示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されて
いる。
ペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン製剤は、EP 240228(出典を示す
ことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
チエノ[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼピンは、米国特許第5,229,382号(出典を
示すことにより、その全体は本明細書の一部をなす)に記載されている。
チル)-2,3,8,9-テトラヒドロ-7H-1,4-ジオキシノ[2,3-e]インドール
-8-オンの投与は、単独で服用した場合に該抗精神病薬に関連するいくつかの副
作用、例えば、アカシジア、ジストニア、パーキンソニズム・ジスキネジアおよ
び遅発性ジスキネジアなどを排除または最少限にしながら、中枢神経系のドパミ
ン作動性神経系の変化した神経伝達活性に関連する精神障害、例えば、統合失調
症、***情動障害、急性躁病、および精神病的特徴を有するうつ病などの治療ま
たは予防に有用である。
ンジルアミノメチル)-2,3,8,9-テトラヒドロ-7H-1,4-ジオキシノ[2,3
-e]インドール-8-オンと抗精神病薬とを同時、分離または逐次投与のための組
合せ製剤として含有する製品を提供する。
オキシノ[2,3-e]インドール-8-オンと1種またはそれ以上の抗精神病薬との
組合せ(以下「組合せ」という)は、同一または異なる医薬製剤として同時または
逐次に投与すればよい。もちろん、逐次投与のタイミングは組合せの有利な効果
を保つ必要があり、該タイミングは熟練した医師により決定することができる。
好ましくは抗精神病薬の単独投与に関連する副作用より少ない副作用で、治療、
阻害、予防または改善する量であると理解される。組合せのおける薬物の各々の
用量は、医師が決定しなければならず、特定の精神障害ならびに患者の体格、年
齢および応答パターンに依存する。用量ガイドラインは、ここに与えられる。組
合せについては、組合せの薬物の各々に関する用量ガイドラインが考慮される。
1,4-ジオキシノ[2,3-e]インドール-8-オンの適当量は、約0.5mg/日〜
約100mg/日、より好ましくは約1〜約50mg/日の範囲内である。
ドラインは、本発明のいくつかの好ましい抗精神病薬について与えられる: クロルプロマジン:約300〜約800mg/日; メソリダジン:約100〜約400mg/日; チオリダジン:約200〜約600mg/日; フルフェナジン:約2〜約5mg/日; トリフルオペラジン:約6〜約20mg/日; ペルフェナジン:約8〜約40mg/日; クロザピン:約300〜約600mg/日; ハロペリドール:約1〜約20mg/日; ロキサピン:約60〜約100mg/日; モリンドン:約15〜約225mg/日; チオチキセン:約20〜約30mg/日; リスペリドン:約4〜約20mg/日; セロクエル:約15〜約750mg/日;および オランザピン:約10〜約20mg/日。
れらを医薬製剤として与えるのが好ましい。本発明による医薬製剤は、本発明に
よる組合せを1種またはそれ以上の医薬上許容される担体または補形剤および所
望により他の治療薬と共に含有する。担体は、処方における他の成分と混和でき
るという意味で許容できなければならない。組合せの各成分を別々に投与する場
合、それらは一般的に各々が医薬製剤として与えられる。
オキシノ[2,3-e]インドール-8-オンと抗精神病薬との組合せは、単位剤形の
医薬製剤として与えるのが都合のよいことがある。都合のよい単位量の製剤は、
有効成分を各々0.1mg〜1g、例えば、5mgから100mgの量で含有す
る。典型的な単位量は、例えば、約0.5〜約100mgの(S)-2-(ベンジルア
ミノメチル)-2,3,8,9-テトラヒドロ-7H-1,4-ジオキシノ[2,3-e]イン
ドール-8-オン、好ましくは約1mg〜約50mgの(S)-2-(ベンジルアミノ
メチル)-2,3,8,9-テトラヒドロ-7H-1,4-ジオキシノ[2,3-e]インドー
ル-8-オンを含有すればよい。
スターパックとして調製すればよい。患者パックは、薬剤師が大量の供給品から
患者に供給する医薬を分割する伝統的な処方薬に比べて、患者が常に患者パック
に含有される包装内容物に接近する機会を有するが、伝統的な処方薬では通常こ
れが欠けているという点で長所を有する。包装内容物を含有させることは、医師
の指示に対する患者のコンプライアンスを向上させることが示されている。
の患者パックによる本発明の組合せの投与が本発明の望ましい付加的な特徴であ
ることは理解される。
と本発明の組合せの使用に関する指示書を含む情報挿入物とを含有する患者パッ
クが提供される。
膣内または非経口(皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む)投与に適するものが
挙げられる。製剤は、薬学分野で公知の方法により、例えば、ジェンナーロ(Gen
naro)ら、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ(Remington's
Pharmaceutical Sciences)(第18版、マック・パブリッシング・カンパニー(Mack
Publishing Company)、1990年、特に第8部:ファーマシューティカルズ・プリ
パレーションズ・アンド・ゼア・マニュファクチャー(Pharmaceutical Preparat
ions and their Manufacture)を参照)に記載されている方法などの方法を用いて
調製すればよい。かかる方法は、有効成分を1種またはそれ以上の補助的な成分
を構成する担体と組み合わせる工程を包含する。かかる補助的な成分としては、
当該分野で従来から用いられているもの、例えば、充填剤、結合剤、希釈剤、崩
壊剤、滑沢剤、着色剤、香味剤および湿潤剤が挙げられる。
はカプセル剤などの離散的な単位として;散剤または顆粒剤として;液剤または
懸濁剤として与えればよい。有効成分はボーラスまたはパスタ剤として与えても
よく、リポソーム内に含有させてもよい。
げられる。これらの製剤は、単位量または多数回量の容器、例えば、密封バイア
ルおよびアンプルで与え、使用前に無菌の液状担体、例えば、水の添加だけが必
要な冷凍乾燥(凍結乾燥)させた状態で保存すればよい。
ル、噴霧器または吸入器により発生させればよい微細な粉剤または噴霧剤が挙げ
られる。
よい。
限定することを意図しない。
起こされる副作用は、(S)-2-(ベンジルアミノメチル)-2,3,8,9-テトラヒ
ドロ-7H-1,4-ジオキシノ[2,3-e]インドール-8-オンを用いた同時治療に
より影響を受ける。
ン(Svensson)ら、ニューロファーマコロジー(Neuropharmacology),1993年,32:10
37-1045の方法の変法に従って行った。ラット(200〜250g)を飼育室から
実験室に移送し、実験の期間中は、そこに拘束した。0.25%ツイーン80(Tw
een 80;登録商標)に溶解したハロペリドールを全ての動物に3mg/kg i.p
.の用量で投与した。60分後、やはり0.25%ツイーン80(Tween 80;登録
商標)に溶解した(S)-2-(ベンジルアミノメチル)-2,3,8,9-テトラヒドロ-
7H-1,4-ジオキシノ[2,3-e]インドール-8-オンを4種類の用量レベルで
各用量レベルあたり6匹の雄スプレーグ-ドーリー(Sprague-Dawley)ラットに皮
下投与した。(S)-2-(ベンジルアミノメチル)-2,3,8,9-テトラヒドロ-7H
-1,4-ジオキシノ[2,3-e]インドール-8-オン処理したグループと同時に評
価した対照グループには、等量(1ml/kg)の0.25%ツイーン80(Tween 8
0;登録商標)の賦形剤(VEH)注射を行った。薬物投与の30、60、90およ
び120分後に、動物の前足を木製の立方体(8×8×8cm)上に置くことによ
り、動物をカタレプシーについて評価した。動物が少なくとも一方の前足を立方
体上に置き続けた時間を測定した(最大=60秒)。次いで、光反射を試験し、鎮
静した被験体を除くのに用いた。データは、1つの繰り返した測定による二因子
分散分析を用いて分析した。引き続いて、対照試験からの最小の有意な差(p<
0.05)を用いて、ハロペリドール誘発性カタレプシーを逆転させる最小有効量
(MED)を決定し、開始時間を測定した。次いで、傾向試験を用いて、用量に関
係する効果が存在する時点で(存在すれば)測定した。これらの時点から、最大の
逆転度を示す(評価した最低のカタレプシーを有する)点を用いて、ED50(最
大応答の50%減少を生じる用量)および95%信頼区間を算出した。これは非
線形回帰分析の後、逆予測を用いて行った。
発性カタレプシーに対する(S)-2-(ベンジルアミノメチル)-2,3,8,9-テト
ラヒドロ-7H-1,4-ジオキシノ[2,3-e]インドール-8-オン(薬剤)の効果を
示す概略図である。データは平均±SEM。この図に示すように、カタレプシー
姿勢で過ごした時間の用量依存性減少が観察された。これらの結果から、0.3
mg/kgのMEDおよび0.08mg/kgのED50を算出した。
7H-1,4-ジオキシノ[2,3-e]インドール-8-オンのカタレプシー発症の可
能性に関する試験を、ハロペリドールを投与しなかったこと以外は実施例1に記
載した方法と同様の方法により行った。
チル)-2,3,8,9-テトラヒドロ-7H-1,4-ジオキシノ[2,3-e]インドール
-8-オン(薬剤)の能力を示す概略図である。データは平均±SEM。この図に示
すように、投与60分後に0.003〜3mg/kg s.c.の用量範囲について
、ラットにおいて有意なカタレプシーを誘発する薬剤の能力は存在しない。
ウィルコックス(Wilcox)、サイコファーマコロジー(Psychopharmacology),1985
年,85:97-101の方法の変形版に従って試験した。マウス(25〜30g)を飼育室
から実験室に移送し、実験の期間中は、そこに拘束した。試験前の60分間、動
物を運動試験室(8×8インチのオープンフィールド)に慣れさせた。慣れさせる
期間の後、d-アンフェタミン(蒸留水に溶解した2.5mg/kg i.p.)を全て
の動物に投与した。15分後、0.25%ツイーン80(Tween 80;登録商標)に
溶解した試験化合物を8種類の用量レベルで各用量レベルあたり8匹のマウスに
皮下投与した。薬物処理グループと同時に評価した対照グループには、等量(1
0ml/kg)で賦形剤を投与した。試験化合物の投与直後、動物を各々運動活動
度室に入れた。活動度は、オムニテック・デジスキャン(Omnitech Digiscan;登
録商標)(オハイオ州コロンブス)赤外モニターを用いて、明かりをつけて30分
間モニターした。各赤外ビーム遮断を自動システムによりカウントし、10分間
隔で合計した。試験期間の開始10分後から20分後の間に採取した水平活動度
カウントを一方向分散分析の後、スチューデント-ニューマン-キュールズ(Stude
nt-Newman-Keuls)試験(p<0.05)に付して、賦形剤処理した対照グループに
対して、d-アンフェタミン誘発性運動亢進を拮抗するのに効果的な用量を決定
した。平均の水平活動度カウントを非線形回帰により分析した後、逆予測を行っ
て、ED50(活動度の50%減少を生じる用量)および95%信頼区間(CI)な
らびに勾配および最小活動度レベルを算出した。
ジルアミノメチル)-2,3,8,9-テトラヒドロ-7H-1,4-ジオキシノ[2,3-
e]インドール-8-オン(薬剤)の効果を示す概略図である。データは、d-アンフ
ェタミン単独で処理したマウスにおいて観察された活動度レベルの百分率として
表し、平均±SEMとして与える。この図に示すように、d-アンフェタミン誘
発性活動亢進の用量依存性減少が観察された。これらの結果から、0.002m
g/kgのED50を算出した。
される統合失調症の陽性症状を治療するハロペリドールの能力を低下させること
なく、カタレプシーによりモデル化されるハロペリドール誘発性の副作用を減少
させる。
て、カタレプシーで過ごした秒数で測定した最大逆転の時点である薬物処理の6
0分後におけるラットのハロペリドール誘発性カタレプシーに対する(S)-2-(
ベンジルアミノメチル)-2,3,8,9-テトラヒドロ-7H-1,4-ジオキシノ[2,
3-e]インドール-8-オン(薬剤)の効果を示す概略図である。データは平均±S
EM。
て、カタレプシーで過ごした秒数で測定したラットにおいてカタレプシーを誘発
する(S)-2-(ベンジルアミノメチル)-2,3,8,9-テトラヒドロ-7H-1,4-
ジオキシノ[2,3-e]インドール-8-オン(薬剤)の能力を示す概略図である。デ
ータは平均±SEM。
ベンジルアミノメチル)-2,3,8,9-テトラヒドロ-7H-1,4-ジオキシノ[2,
3-e]インドール-8-オン(薬剤)の効果を示す概略図である。データは、0.0
001〜1mg/kg s.c.の薬剤の範囲内の8つの用量について、d-アンフ
ェタミン単独で処理したマウスに観察される活動度レベル(水平活動度カウント)
の百分率として表される。データは平均±SEMとして示す。
Claims (26)
- 【請求項1】 (S)-2-(ベンジルアミノメチル)-2,3,8,9-テトラヒド
ロ-7H-1,4-ジオキシノ[2,3-e]インドール-8-オンと抗精神病薬とを含有
する組成物。 - 【請求項2】 (S)-2-(ベンジルアミノメチル)-2,3,8,9-テトラヒド
ロ-7H-1,4-ジオキシノ[2,3-e]インドール-8-オンと抗精神病薬と1種ま
たはそれ以上の医薬用担体とを含有する医薬組成物。 - 【請求項3】 有効量の(S)-2-(ベンジルアミノメチル)-2,3,8,9-テ
トラヒドロ-7H-1,4-ジオキシノ[2,3-e]インドール-8-オンを有効量の抗
精神病薬と組み合わせて含有する精神障害に罹患している患者を治療する医薬組
成物。 - 【請求項4】 抗精神病薬が非定型抗精神病薬である請求項1〜3のいずれ
か1項記載の組成物。 - 【請求項5】 抗精神病薬が定型抗精神病薬である請求項1〜3のいずれか
1項記載の組成物。 - 【請求項6】 抗精神病薬がクロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジ
ン、フルフェナジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、クロザピン、ハロ
ペリドール、ロキサピン、モリンドン、チオチキセン、リスペリドン、セロクエ
ルおよびオランザピンから選択される請求項1〜3のいずれか1項記載の組成物
。 - 【請求項7】 組成物が経口投与用に適合する請求項1〜6のいずれか1項
記載の組成物。 - 【請求項8】 組成物が1日あたり約10mg〜約1000mgの量で抗精
神病薬を投与するのに適合する請求項1〜7のいずれか1項記載の組成物。 - 【請求項9】 精神障害に罹患している患者を治療する方法であって、該患
者に、有効量の(S)-2-(ベンジルアミノメチル)-2,3,8,9-テトラヒドロ-7
H-1,4-ジオキシノ[2,3-e]インドール-8-オンを有効量の抗精神病薬と組
み合わせて投与することからなる方法。 - 【請求項10】 抗精神病薬が非定型抗精神病薬である請求項9記載の方法
。 - 【請求項11】 抗精神病薬が定型抗精神病薬である請求項9記載の方法。
- 【請求項12】 抗精神病薬がクロルプロマジン、メソリダジン、チオリダ
ジン、フルフェナジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、クロザピン、ハ
ロペリドール、ロキサピン、モリンドン、チオチキセン、リスペリドン、セロク
エルおよびオランザピンからなる群から選択される請求項9記載の方法。 - 【請求項13】 化合物の投与が経口的である請求項9〜12のいずれか1
項記載の方法。 - 【請求項14】 患者が統合失調症に罹患している請求項9記載の方法。
- 【請求項15】 患者が***情動障害に罹患している請求項9記載の方法。
- 【請求項16】 患者がうつ病に罹患している請求項9記載の方法。
- 【請求項17】 抗精神病薬が1日あたり約10mg〜約1000mgの量
で投与される請求項9記載の方法。 - 【請求項18】 精神障害に罹患している患者を治療するために(S)-2-(
ベンジルアミノメチル)-2,3,8,9-テトラヒドロ-7H-1,4-ジオキシノ[2,
3-e]インドール-8-オンと抗精神病薬とを同時、分離または逐次投与のための
組合せ製剤として含有する製品。 - 【請求項19】 抗精神病薬が非定型抗精神病薬である請求項18記載の製
品。 - 【請求項20】 抗精神病薬が定型抗精神病薬である請求項18記載の製品
。 - 【請求項21】 抗精神病薬がクロルプロマジン、メソリダジン、チオリダ
ジン、フルフェナジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、クロザピン、ハ
ロペリドール、ロキサピン、モリンドン、チオチキセン、リスペリドン、セロク
エルおよびオランザピンから選択される請求項18記載の製品。 - 【請求項22】 経口投与用に適合する請求項18〜21のいずれか1項記
載の製品。 - 【請求項23】 統合失調症を治療するための請求項18記載の製品。
- 【請求項24】 ***情動障害を治療するための請求項18記載の製品。
- 【請求項25】 うつ病を治療するための請求項18記載の製品。
- 【請求項26】 (S)-2-(ベンジルアミノメチル)-2,3,8,9-テトラヒ
ドロ-7H-1,4-ジオキシノ[2,3-e]インドール-8-オンおよび抗精神病薬か
ら選択される少なくとも1つの有効成分を含有し、かつ(S)-2-(ベンジルアミ
ノメチル)-2,3,8,9-テトラヒドロ-7H-1,4-ジオキシノ[2,3-e]インド
ール-8-オンと抗精神病薬とからなる組合せにおける単数または複数の有効成分
の使用に関する指示書を含む情報挿入物を含有する患者パック。
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