JP2003514860A - 新規化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒトにおける不適当、過剰または望まない血管新生が生じるかおよび／または過剰なＴｉｅ２受容体活性が生じる疾患の治療に使用する式（Ｉ）で示される新規化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、哺乳類における、不適当な、過剰または望まない血管新生により生
じ、および／または過剰なＴｉｅ２受容体活性により引き起こされる疾患の治療
に関する。

【０００２】 発明の背景 慢性的な増殖性疾患は、しばしば、重大な血管新生を伴い、これは炎症および
／または増殖状態に寄与するか、または維持し、または、血管の侵入性増殖を介
して組織破壊を引き起こす（Folkman, EXS 79:1-8, 1997; Folkman, Nature Med
icine 1:27-31, 1995; Folkman and Shing, J. Biol. Chem. 267:10931, 1992）
。 血管新生は、一般的には、新規または交換血管の発生または新血管新生を説明
するために使用される。血管新生は不可欠かつ生理学的に正常な工程であり、そ
れにより脈管構造が胚中に確立される。血管新生は、一般的には、***、月経お
よび創傷治癒部を除いてほとんどの正常な成熟組織では生じない。しかしながら
、多くの疾患が、持続的および非調節的な血管新生により特徴付けられる。例え
ば、関節炎において、新規毛細血管が関節に侵入し軟骨を破壊する（Colville-N
ash and Scott, Ann. Rheum. Dis., 51, 919,1992）。糖尿病（または多くの異
なる眼病）において、新しい血管が黄斑または網膜もしくは他の眼構造に侵入し
、失明させうる（Brooks et al., Cell, 79, 1157, 1994）。アテローム性動脈
硬化症の工程は血管新生と関連付けられる（Kahlon et al., Can. J. Cardiol.
8, 60, 1992）。腫瘍の成長および転移が、血管新生に依存していることが判明
した（Folkman, Cancer Biol, 3, 65, 1992; Denekamp, Br. J. Rad. 66, 181,
1993; Fidler and Ellis, Cell, 79, 185, 1994）。

【０００３】 血管新生の阻害剤を同定および発達させるための研究により、主な疾患におけ
る血管新生の関与を認識できる。これらの阻害剤は、一般的には、血管新生カス
ケードにおける個々の標的を、例えば、血管新生シグナルによる内皮細胞の活性
化；分解酵素の合成および放出；内皮細胞の移動；内皮細胞の増殖；および毛細
血管の形成に応じて分類されている。したがって、血管新生は多くの段階におい
て生じ、これら種々の段階で血管新生を遮断するように作用する化合物を見出し
、かつ開発する試みが進行している。 血管新生の、多種的機構により作用する阻害剤が、癌および転移（O'Reilly e
t al., Cell, 79, 315, 1994; Ingber et al., Nature, 348, 555, 1990）、眼
疾患（Friedlander et al., Science, 270, 1500, 1995）、関節炎（Peacock et
al., J. Exp. Med. 175, 1135, 1992; Peacock et al., Cell. Immun. 160, 17
8, 1995）、および血管腫（Taraboletti et al., J. Natl. Cancer Inst. 87, 2
93, 1995）のような疾患において有用であることを教示する刊行物がある。 血管新生シグナルは、その受容体と特定のリガンドの相互作用から生じる。Ｔ
ｉｅ１およびＴｉｅ２受容体は、単−膜貫通型、チロシンキナーゼ受容体である
（Ｔｉｅは、免疫グロブリンおよびＥＧＦ相同性ドメインを有するチロシンキナ
ーゼ受容体（Tyrosine kinase receptors with immunoglobulin and EGF homolo
gy domains)を意味する）。近年、その両方の受容体がクローン化され、いくつ
かのグループにより報告されている（Dumont et al., Oncogene 8:1293-1301, 1
993; Partanen et al., Mol. Cell Biol. 12:1698-1707, 1992; Sato et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:9355-9358, 1993）。

【０００４】 血管新生におけるＴｉｅ２受容体の重要性に基づいて、Ｔｉｅ２キナーゼ活性
の阻害は、血管新生を妨害し、疾患特異的な治療効果を与えると予想される。近
年、Linら（J. Clin. Invest. 100:2072-2078, 1997）は、外用的可溶性Ｔｉｅ
２受容体が、動物実験において血管新生および癌の成長を阻害することを示して
いる。したがって、他の方法、例えばＴｉｅ２受容体キナーゼ活性の阻害による
Ｔｉｅ２受容体の阻害は、血管新生を含む増殖疾患に治療的な有用性を有するこ
とが期待される。 本出願は、特定の構造の化合物がＴｉｅ２受容体のキナーゼ活性を阻害し、シ
グナル形質導入を遮断でき、したがって、血管新生に関するシグナルの阻害を介
して増殖疾患に有用でありうる、新規知見を教示する。

【０００５】 発明の概要 本発明は、式（Ｉ）で示される新規化合物および式（Ｉ）で示される化合物お
よび医薬上許容される希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物に関する。 本発明の他の態様は、Ｔｉｅ２受容体キナーゼ阻害剤としての式（Ｉ）で示さ
れる化合物の使用である。Ｔｉｅ２受容体キナーゼ阻害剤は、血管新生の阻害ま
たは慢性炎症または増殖性または血管性疾患、または治療を必要とする哺乳類の
過剰または不適当な血管新生により引き起こされる疾患の予防を含む治療に使用
できる。

【０００６】 式（Ｉ）で示される化合物は、構造：

【化２】 （Ｉ） ［式中； ＶはＣＨまたはＮであり； Ａｒはナフト−２−イル、ナフト−１−イル、環が置換されていてもよい二環
式または三環式ヘテロ芳香環であり； ＹはＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｃ（Ｚ）Ｎ
Ｒ^１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ^１１、ＮＲ^１０ＣＯＯＲ^１１またはＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１１で
あり； ｎは０、１、２、３または４であり； ＸはＯ、ＣＨ_２、ＳまたはＮＨであり； Ｚは酸素または硫黄であり； Ｒ^１は、独立して水素、Ｘ−Ｒ^４、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていても
よいＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルフィニル、
ＣＨ_２ＯＲ^５、アミノ、モノまたはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｎ（Ｒ^６）Ｃ
（Ｏ）Ｒ^７、Ｎ（Ｒ^６）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、またはＯ、ＳおよびＮＲ^９から選択さ
れる付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員のＮ−ヘテロサイクリル環
であり；

【０００７】 Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを意味
し、またはＲ^２およびＲ^３は共に結合する炭素原子と一緒になって置換されてい
てもよいＣ_３−７シクロアルキルまたはＣ_５−７シクロアルケニル環を形成し、
またはＲ^２およびＲ^３共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳか
ら選択される３個までのヘテロ原子を含む、置換されていてもよい５〜７員のヘ
テロサイクリル環を形成し； Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル
、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−６アルキル、ヘテロアリール、ま
たはヘテロアリールＣ_１−６アルキル基であり、ここに、これらの基は置換され
ていてもよく； Ｒ^５は水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ^１２または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、
置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_１−６アルキ
ル、もしくはＳ（Ｏ）_２Ｒ^８であり； Ｒ^６は水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^７は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、アリー
ルＣ_１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−６アルキル、ヘテ
ロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ_１−６アルキルであり；

【０００８】 Ｒ^８はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ_{１ −６} アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−６アルキル、ヘテロサイ
クリル、またはヘテロサイクリルＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^９は水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルまたはアリールであ
り； Ｒ^１０およびＲ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロ
アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_{１ −６} アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−６アルキル、ヘテロ
アリールおよびヘテロアリールＣ_１−６アルキルから選択される基であり、これ
らのいずれも置換されていてもよく；および Ｒ^１１は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロ
アルキルＣ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、ヘテロサイ
クリル、ヘテロサイクリルＣ_１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロア
リールＣ_１−６アルキルであり、これらのいずれも置換されていてもよく；また
はＲ^１０およびＲ^１１は、共に結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、また
はＮＲ^９から選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形
成してもよい］ またはその医薬上許容される塩により示される。

【０００９】 発明の詳細な記載 本発明はＴｉｅ２キナーゼを阻害できる新規化合物、および過剰または不適当
な血管新生により引き起こされる慢性炎症または増殖性もしくは血管性疾患の、
治療における血管新生の阻害のための化合物の、必要とする哺乳類における使用
に関する。 式（Ｉ）で示される化合物において、Ｖは適当にはＣＨまたはＮ、好ましくは
炭素である。 適当には、ピリジルまたはピリミジン環は、独立して１または２回Ｒ^１により
置換されていてもよい。 適当には、Ｒ^１は、独立して、水素、Ｘ−Ｒ^４、ハロゲン、ヒドロキシ、置換
されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルス
ルフィニル、ＣＨ_２ＯＲ^５、アミノ、モノまたはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、
Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、Ｎ（Ｒ^６）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、またはＯ、ＳおよびＮＲ ^９ から選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員のＮ−ヘテロ
サイクリル環である。好ましくは、ピリジルまたはピリミジンは２位で置換され
る。好ましくは、Ｒ^１は水素またはＸ−Ｒ^４である。 Ｘは、適当には、Ｏ、ＣＨ_２、ＳまたはＮＨである。好ましくは、Ｘは酸素ま
たは窒素である。 Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル
、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−６アルキル、ヘテロアリール、ま
たはヘテロアリールＣ_１−６アルキル基であり、ここに、これらの基のいずれも
所望により置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ^４はアルキル、アリール、ま
たはアリールアルキル基に置換されていてもよい。 Ｒ^４がアリールである場合、置換されていてもよいフェニルである。Ｒ^４がア
ルキルである場合、好ましくは、置換されていてもよいベンジルまたはフェネチ
ルである。

【００１０】 これらのＲ^４基は、独立して、ハロゲン；Ｃ_１−４アルキル、例えば、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル；ハロ置換アルキル、例
えば、ＣＦ_３；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ_１−４アルキル；Ｃ_１−４アルコ
キシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；Ｓ（Ｏ）_ｍアルキルおよびＳ（Ｏ）_ｍ アリール（ここに、ｍは、０、１、または２）；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、例えば、Ｃ
（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＨ基；Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１；ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^８ ；Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ−、例えば、ケタールまたはジオキシアルキレン架橋
（ｓは、１〜５の値を有する数）；アミノ；モノ−およびジ−Ｃ_１−６アルキル
置換アミノ；Ｎ（Ｒ^１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７；Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１；シアノ、ニ
トロ、または酸素、硫黄またはＮＲ^９から選択される付加的なヘテロ原子を含ん
でいてもよい５〜７員環のＮ−ヘテロサイクリル環；置換されていてもよいアリ
ール、例えば、フェニル；置換されていてもよいアリールアルキル、例えば、ベ
ンジルまたはフェネチル；アリールオキシ、例えば、フェノキシ；またはアリー
ルアルキルオキシ例えば、ベンジルオキシ；これらのアリールおよびアリールア
ルキル基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｍアルキル、アミノ、ま
たはモノ−およびジ−Ｃ_１−６アルキル置換アミノで置換されていてもよく；１
またはそれ以上、好ましくは１〜３回置換されていてもよい。 好ましくは、Ｒ^４基は、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル置換アミ
ノ、または酸素、硫黄またはＮＲ^９から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよ
い５〜７員のＮ−ヘテロサイクリル環で置換されていてもよい。

【００１１】 適当には、Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、置換されていてもよいＣ_１−６アル
キルであり、またはＲ^２およびＲ^３は、共に結合する炭素原子と一緒になって、
置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルまたはＣ_５−７シクロアルケニル
環を形成し、またはＲ^２およびＲ^３は、共に結合している炭素と一緒になって、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む、置換されていても
よい５〜７員のヘテロサイクリル環を形成する。好ましくは、Ｒ^２およびＲ^３は
、独立して、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルである。 適当には，ｎは、０，１，２，３または４である。好ましくは、ｎは１である
。 適当には、Ｙは、ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^{１ ０} Ｃ（Ｚ）ＮＲ^１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ^１１、ＮＲ^１０ＣＯＯＲ^１１またはＮＲ^１０Ｓ
Ｏ_２Ｒ^１１である。 適当には、Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ _３−７ シクロアルキルＣ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル
、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−６アルキル、ヘテロアリール、ま
たはヘテロアリールＣ_１−６アルキルであり、これらのいずれも置換されていて
もよく；またはＲ^１０およびＲ^１１は、共に結合する窒素原子と一緒になって、
Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^９から選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい５
〜７員のヘテロサイクリル環を形成する。

【００１２】 Ｒ^１１が、本明細書に定義したように、所望により置換されている場合、好ま
しくは、非置換または置換アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロ
アルキルＣ_１−６アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−６アル
キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−６アルキルである。置換され
ているアルキルは、好ましくは、例えばＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、またはハロゲン
により（ＣＨ_２）_２Ｃｌまたは（ＣＨ_２）_３Ｃｌとなるように、またはＣ_１−６ アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルまたはＣ_{１ −６} アルキルスルホニルにより１〜３回置換されていてもよく；Ｒ^１１が、Ｃ_{３ −７} シクロアルキルＣ_１−６アルキルである場合、好ましくは、５または６員環
、例えばシクロヘキシルメチルであり；Ｒ^１１が、ヘテロサイクリルＣ_１−６ア
ルキルである場合、好ましくは、モルホリノＣ_１−６アルキル、またはピペリジ
ンＣ_１−６アルキルであり；ヘテロアリールＣ_１−６アルキル基である場合、置
換されていてもよいイソキサゾールイルである。 適当には、Ｒ^１０およびＲ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_{３ −７} シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、ヘテロサイク
リル、ヘテロサイクリルＣ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキ
ル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−６アルキルから選択される基で
あり、これらのいずれも所望により置換されていてもよい。Ｒ^１０基およびＲ^{１ ２} 基は、用語アルキルの定義のように置換されていてもよい。 適当には、Ｒ^５は、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ^１２または置換されていてもよいＣ_{１− ６} アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ _１−６ アルキル、またはＳ（Ｏ）_２Ｒ^８である。

【００１３】 適当には、Ｒ^６は、水素またはＣ_１−６アルキルである。 適当には、Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリ
ール、アリールＣ_１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−６ア
ルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ_１−６アルキルである。 適当には、Ｒ^８は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、
アリールＣ_１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−６アルキル
、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ_１−６アルキルである。 適当には、Ｒ^９は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルまたは
アリールである。 適当には、Ｒ^１０およびＲ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_{３ −７} シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−６アルキル、
アリール、アリールＣ_１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ _１−６ アルキルから選択される基であり、これらのいずれも置換されていてもよ
い。 適当には、Ｚは、酸素または硫黄である。 適当には、Ａｒは、ナフト−２−イル、ナフト−１−イル、二環式または三環
式ヘテロ芳香環であり、この環はいずれの環に置換されていてもよい。二環式ま
たは三環式ヘテロ芳香環系は、カルボサイクリックを含んでもよい縮合環系であ
る。該環系の例は、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオ
フェンまたはベンゾフラン、ベンゾキサゾール、ベンズチアゾール、ジベンゾフ
ラン、ジベンゾチオフェン、ベンズチオジアゾール、ベンズとリアゾール、また
はインドリルを含む。

【００１４】 Ａｒ環は、１またはそれ以上、好ましくは１〜３回、独立していずれの環に置
換されていてもよい。適当な置換基は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、アリール
、アリールＣ_１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ_１−６アルキ
ル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_１−６アルキル、アリー
ルＣ_１−６アルコキシ、（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＯＲ^１２、ニトロ、シアノ、（Ｃ
Ｒ^１３Ｒ^１４）_ｔＮＲ^１０Ｒ^１１、（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＮＲ^１０Ｃ（Ｚ）Ｒ^{１ ２} 、（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＣ（Ｚ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＣＯ
Ｒ^１２、（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＺＣ（Ｚ）Ｒ^１２、（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＣ（Ｚ
）ＯＲ^１２、（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（ＣＲ^１３Ｒ^１４ ）_ｔＮＲ^１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＮＲ^１０Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＣ（＝ＮＨ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、（
ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＮＲ^１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８ _、（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＳ（Ｏ）_２ ＮＲ^１０Ｒ^１１、（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＳ（Ｏ）_ｍＲ^１２、ヘテロサイクリル、
ヘテロアリール、ヘテロサイクリルＣ_１−６アルキルまたはヘテロアリールＣ_{１ −６} アルキルを含む。

【００１５】 適当には、 tは0,または１〜１０の値を有する整数。好ましくは、ｔは０また
は１、より好ましくは、０である。 適当には、Ｒ^１３およびＲ^１４は、独立して、水素、またはＣ_１−６アルキル
である。 好ましくは、Ａｒは、ハロ、シアノ、（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＣ（Ｚ）ＮＲ^１０ Ｒ^１１、（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＣ（Ｚ）ＯＲ^１２、（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＣＯＲ ^１２ 、（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＳ（Ｏ）_ｍＲ^１２、（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＯＲ^１２ 、ハロ置換−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＮＲ ^１０ Ｃ（Ｚ）Ｒ^１２、（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＮＲ^１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、（ＣＲ^{１ ３} Ｒ^１４）_ｔＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＺＣ（Ｚ）Ｒ^{１ ２} 、または（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＮＲ^１０Ｒ^１１により１またはそれ以上の回数
置換される。 好ましくは、Ａｒ環は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_{１ −６} アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシにより
１またはそれ以上の回数置換される。より好ましい置換基は、Ｃ_１−６アルコキ
シ基、例えば、メトキシ；Ｃ_１−６アルキル、例えばメチル、またはハロゲン、
例えば、フッ素または塩素である。 好ましくは、Ａｒ環はナフチル環、より好ましくはナフト−２−イル環である
。Ａｒが二環式ヘテロアリール環である場合、好ましくは、ベンゾチオフェンま
たはベンゾフラン環である。ナフト−２−イル環に関して、好ましい環位は６位
である。

【００１６】 本明細書で使用される用語「アルキル」および「アルケニル」基は、個々、ま
たは大きな基、例えば「アルコキシ」の一部として、特記しない限り、６炭素原
子までの直鎖または分枝鎖基であってもよく、限定するものではないが、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を含む。アルキルおよびアルケニル基は、本明細
書記載のように置換されていてもよい。 本明細書で使用される用語「アリール」（それ自身または「アリールアルキル
」または「アリールオキシ」のようないずれかの組み合わせで）は、単環または
縮合環系、適当には、４〜７、好ましくは５または６個の炭素原子を各々の環に
含み、これらの環は、各々独立して、例えば３つまでの置換基により置換されて
いてもよい。縮合環系は、飽和または部分的飽和環として脂肪族環を含むことが
でき、ただ１つの芳香環を含む必要がある。適当なアリール基は、フェニルまた
は１−ナフチルまたは２−ナフチルのようなナフチルを含む。アリール環は、特
記しない限り、所望により、本明細書に記載のように置換されていてもよい。

【００１７】 本明細書で使用される用語「ヘテロサイクリル」（それ自身または「ヘテロサ
イクリルアルキル」または「ヘテロサイクリルオキシ」のようないずれかの組み
合わせで）は、適当には、特記しない限り、各々独立して、Ｏ、ＮおよびＳから
選択される４つまでのヘテロ原子を含み、環が独立して、非置換または、例えば
３つまでの置換基に置換されていてもよい、非芳香環、単環および縮合環を含む
。各々のヘテロサイクリック環は、適当には、４〜７、好ましくは５〜６個の環
原子を有する。縮合へテロサイクリック環系は、カルボサイクリック環を含んで
いてもよく、ただ１つのヘテロサイクリック環を含む必要がある。ヘテロサイク
リル基の例は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリ
ジンおよびピラゾリジンを含む。ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリック
環は、特記しない限り、本明細書に記載のように置換されていてもよい。 本明細書に記載される場合、用語「ヘテロアリール」（それ自身または「ヘテ
ロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」のようないずれかの組み
合わせで）は、適当には、特記しない限り、各々独立して、Ｏ、ＮおよびＳから
選択される４つまで好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む、単環式および
二環式のヘテロ芳香環系を含む。各々の緩は、４〜７、好ましくは５または６個
の環原子を有する。二環式ヘテロ芳香環系は、カルボサイクリック環を含む。ヘ
テロアリール基の例は、ピロール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピリミ
ジン，オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾー
ル、ベンズイミダゾール、イソキサゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、フ
ランおよびベンゾフランを含む。ヘテロアリール環は、特記しない限り、本明細
書に定義するように置換されていてもよい。

【００１８】 適当には、用語「所望により置換されていてもよい」が、本明細書で、アルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアル
キル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリックアルキル、ヘテロアリール、およ
びヘテロアリールアルキル基に使用される場合、特記しない限り、基は、独立し
て、１またはそれ以上の回数、好ましくは１〜３個の、ハロゲン、Ｃ_１−６アル
キル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_１−６ア
ルキル、アリールＣ_１−６アルコキシ、（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＯＲ^１２、ニトロ
、シアノ、（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＮＲ^１０Ｒ^１１、（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＮＲ^{１ ０} Ｃ（Ｚ）Ｒ^１２、（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＣ（Ｚ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（ＣＲ^１３ Ｒ^１４）_ｔＣＯＲ^１２、（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＺＣ（Ｚ）Ｒ^１２、（ＣＲ^１３Ｒ ^１４ ）_ｔＣ（Ｚ）ＯＲ^１２ _、（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（
ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＮＲ^１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＮ
Ｒ^１０Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＣ（＝ＮＨ）−ＮＲ ^１０ Ｒ^１１、（ＣＲ^１３Ｒ^１４）_ｔＮＲ^１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８ _、（ＣＲ^１３Ｒ^１４ ）_ｔＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１２、ヘテロサイクリル、ヘテロ
アリール、ヘテロサイクリルＣ_１−６アルキルまたはヘテロアリールＣ_１−６ア
ルキルから選択される置換基により置換されていてもよいことを意味する。加え
て、２つの隣接する環の炭素原子は結合でき二環系を形成する。

【００１９】 本発明記載の特別な化合物は、実施例に述べられるものおよびそれらの医薬上
許容される塩を含む。 式（Ｉ）で示される化合物の塩は医薬上許容されるべきであることが医療での
使用において適切である。適当な医薬上許容される塩は、当業者には明らかであ
り、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1−19 に記載されているような塩、例えば、無
機酸、例えば塩酸、臭酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、琥珀酸、
マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩を
含む。他の塩、例えば、臭酸塩は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物の単離に
使用でき、本発明の範囲に含まれる。 本発明の化合物は、結晶性または非結晶性の形態であってもよく、結晶性であ
る場合、水和または溶媒和されていてもよい。本発明は、科学量論的水和物なら
びに種々の量の水を含む化合物も範囲に含む。 本発明は、エナンチオマーおよびその混合物、例えばラセミを含む式（Ｉ）で
示される化合物の立体異性体および幾何異性体を含む全ての異性体を範囲とする
。異なる異性体の形態は、従来の方法により分離でき、他の形態から１つを分離
でき、または、いずれの特定の異性体も、従来の合成方法により、または立***
特異的または不斉合成により得ることができる。

【００２０】 式（Ｉ）で示される化合物は、医薬組成物においての使用を意図しているので
、各々実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％の純度、より適当には７５
％の純度、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％の純度（％は、
基剤重量に対する重量による）で提供されることが好ましいことが容易に理解で
きるだろう。化合物の不純な生成物は、医薬組成物に使用されるより純粋な形態
の製造に使用できる。

【００２１】 式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、Comprehensive Heterocyclic Chemist
ry, Editors Katritzky and Rees, Pergamon Press, 1984, 5, 457-497に記載の
ように当業者によく知られた方法により、いずれも市販されているまたはよく知
られた方法と類似の方法により製造できる出発物質から容易に製造できる。式（
Ｉ）で示される化合物を得るため、多くのこのような合成の主要な工程は、中央
のイミダゾール核の形成である。これらの特許は、α−ケトオキシムおよびα−
ヒドロキシケトン（ベンゾイン）の合成およびこれらのイミダゾール、および続
く、Ｎ−ヒドロキシイミダゾールの製造における使用を記載している。したがっ
て、式（Ｉ）で示されるさらなる化合物は、ＨｅｔＡｒ、ＡｒおよびＹ_１基のい
ずれかにおける、従来の官能基の相互変換法を使用して置換基の操作により得る
ことができる。

【００２２】 特に、最初の工程において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）： ＨｅｔＡｒＣＯＣＯＡｒ （ＩＩ） [式中、Ａｒは、式（Ｉ）の記載と同意義、またはその等価物であり、ＨｅｔＡ
ｒは、式（Ｉ）のフラグメント：

【化３】 （スキームにおいて、Ｒ^１が代表的意味としてＸ−Ｒ^４として示していることを
示す）] で示されるアルファ−ジケトンと、式（ＩＩＩ）：

【化４】 （ＩＩＩ） [式中、Ｙ_１は、Ｙに変換できる基であり、Ｒ^２およびＲ^３は、上記の定義と同
意義、またはその等価物である] で示されるアルデヒド、および、必要な場合、アンモニアまたはその源とを、イ
ミダゾール環形成条件下で縮合することにより製造できる。 これらのスキームで使用されるＹ_１基は、Ｙに変換可能な基である。Ｙへの変
換は、容易に使用できる方法を使用し、当業者によく知られている。例えば、Ｙ _１ は、保護アミン、例えばＣＢＺまたはＳ−ＢＯＣであり、これを脱保護し、Ｙ
に変換する；代法として、Ｙ_１は、カルボン酸またはカルボン酸エステルであり
得、これらはよく知られた方法によりアミン、臭化物またはアジドに変換でき（
すなわち、１炭素分解）、さらに機能的にし；代法として、Ｙ_１は、保護アルコ
ールであり得、標準的な官能基相互変換を使用して、アミン、例えばアジドに変
換され、Ｙ基に還元等されうる。

【００２３】 適当なアルファ−ジケトンに相当するものは、当業者によく知られており、対
応するアルファ−ケト−オキシムおよびアルファ−ジオキシムを含む。適当な式
（ＩＩＩ）で示されるアルデヒドに相当するものは当業者によく知られており、
対応するオキシムおよびアセタールを含む。 アンモニアまたはその源は、好ましくは過剰に使用し、アルファ−ジケトンの
場合少なくとも２倍のモル使用され、アルファ−ケト−オキシムの場合少なくと
も等モル使用される。 適当なアンモニア源は、有機カルボン酸のアンモニウム塩、例えば、トリフル
オロ酢酸アンモニウムまたはアンモニウムＣ_１−６アルカノエート、例えば酢酸
アンモニウムおよびアンモニウムホルメート、好ましくは酢酸アンモニウムおよ
びカルボン酸アミド、特に蟻酸、例えばホルムアミドを含む。アンモニウム塩は
、一般的に、大過剰で、反応用の溶媒としても使用できる酸、例えばＣ_１−６カ
ルボン酸の存在下で使用される。ホルムアミドを使用する場合、これは反応溶媒
として過剰に使用できる。代わりの溶媒、例えばエタノールまたはジメチルスル
ホキシド（Lantos et al, J Het Chem, 19, 1375, 1982）が使用できる。また、
付加的な溶媒も使用でき、例えばジメチルホルムアミドは、ホルムアミドと使用
できる。反応は、一般的に高温、例えば還流条件下で行われ、望ましい場合、減
圧下および／または不活性ガス、例えば窒素雰囲気下、封管内で行われる。反応
は、高温で、アンモニア源、例えばトリフルオロ酢酸アンモニウムを含む融解塩
中でも行うことができる。

【００２４】 さらに適当なアンモニア源はヒドロキシルアミンであり、この場合、初期に形
成されるイミダゾールは、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−オキシドイミダゾールである。
ついで、これは対応するＮ−ヒドロキシイミダゾールに、適当な還元剤、例えば
、ホウ化水素ナトリウムと、適当な溶媒、例えばメタノール中での処理により、
Akange and Allan, Chem and Ind, 5 Jan 1975, 38の方法に従って還元される。
Ｎ−ヒドロキシイミダゾールは、式（Ｉ）で示されるイミダゾールに、慣用的な
脱酸素剤、例えば三塩化チタニウム、三塩化リンまたはトリアルキル亜リン酸塩
、例えば、トリメチルまたはトリエチル亜リン酸塩との処理により変換できる。
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−オキシドイミダゾールは、式（ＩＩ）で示されるアルファ
−ジケトンと、式（ＩＩＩ）で示されるアルデヒドと、約２当量のヒドロキシル
アミンまたは対応するアルドキシムおよび約１当量のヒドロキシルアミンとの、
プロトン触媒下での処理により容易に得ることができる。代法として、Ｎ−オキ
シドは、対応するアルファ−ジオキシムまたはアルファ−ケト−オキシムと、式
（ＩＩＩ）で示されるアルデヒドのアルドキシムとの酸触媒縮合により得ること
ができる。 上記式（ＩＩ）で示される化合物がアルファ−ケト−オキシム誘導体である場
合、イミダゾールがＮ−水素化され、上記の式（Ｉ）で示される化合物に変換で
き、初期に得られる生成物は、式（Ｉ）で示される化合物である。 いくつかの場合、アルファ−ジケトンのような別のアンモニア源の供給が必要
とせず、またはアルデヒド相当物はすでにこのような源を含むことが当業者には
理解できるだろう。この例は、アルファ−ジオキシムまたはアルファ−ケト−オ
キシムおよびアルドキシムを含む。

【００２５】 本発明の化合物の好ましい製造法は、スキームＩ〜ＩＩＩに概要を示す。 スキームＩにおいて、１（特定の例は、Ｖ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｓ、Ｒ_１＝Ｍｅである
）から与えられるアニオンを、ジ−イソ−プロピルアミドリチウムのような強塩
基との処理により、アリールアルデヒドと縮合させ、保護基を除去しジオール２
を得る。ついで、これは、多くの潜在的に有用な変化が公知であり使用できる、
スウェン（Swern）酸化によりアルファ−ジケトン３に変換できる。ついでアル
ファ−ジケトン３は、３を式（ＩＩＩ）で示される置換アルデヒドと、アンモニ
ア源としての酢酸アンモニウムおよび適当な溶媒、例えば酢酸またはＤＭＳＯの
混合物物中で加熱することにより環化される。イミダゾール４は、有しているＹ _１ 基を従来の官能基相互変換法を使用してＹ基に変換でき、式（Ｉ）で示される
化合物、イミダゾール５を得る。官能基変換は、当該分野ではよくしられており
、例えば、Comprehensive Organic Functional Group Transformations, eds. A
.R. Katritzky, O. Meth-Cohn, and C.W. Rees (Elsevier Science Ltd., Oxfor
d, 1995)、 Comprehensive Organic Chemistry, eds. D. Barton and W.D. Olli
s (Pergamon Press, Oxford, 1979)、およびComprehensive Organic Transforma
tions, R.C. Larock (VCH Publishers Inc., New York, 1989)に記載されている
。好ましいＹ_１基の例は、ＣＨ_２ＮＨ_２またはその保護形態、例えば、ＣＨ_２Ｎ
ＨＢｏｃである。また、スキームＩは、１のアニオンと、適当な置換ベンズアミ
ドの活性カルボニル誘導体、例えば、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドとの縮合
により保護α−ヒドロキシケトンを得る、アルファ−ヒドロキシケトン６の製造
法を説明している。ついで、この付加６は、酸化剤としての銅（ＩＩ）塩、例え
ば、酢酸銅（ＩＩ）と、アンモニア源としての酢酸アンモニウムの組み合わせを
使用して、イミダゾール４に直接変換できる。また、アルファ−ヒドロキシケト
ン６は脱保護でき、ついで、酸化され、例えばスウェン酸化を使用してアルファ
−ジケトン３を得る。

【００２６】 スキームＩ

【化５】

【００２７】 スキームＩＩは、式（Ｉ）で示される化合物の製造に対するアルファ−ケト−
オキシムの使用を説明している。ヘテロサイクリックケトン７（例えば、Ｖ＝Ｎ
、Ｘ＝Ｓ、Ｒ_１＝Ｍｅ）は、２−メチルチオ−６−メチルピリミジンのアニオン
（アルキルリチウム、例えばｎ−ブチルリチウムとの処理により製造される）の
Ｎ−アルキル−Ｏ−アルコキシベンズアミドへの付加により製造される。代法と
して、アニオンは、ベンズアルデヒドと縮合でき、アルコールを得、ついでケト
ン７に酸化される。ついで、アルファ−ケト−オキシム８は、標準的な条件、例
えば硝酸ナトリウムとの反応を使用して７から製造され、式（ＩＩＩ）のアルデ
ヒドと反応でき、Ｎ−ヒドロキシイミダゾール９を得る。これは、脱酸素剤、例
えば三塩化チタニウム、三塩化リンまたはトリアルキル亜リン酸、例えばトリメ
チルまたはトリエチル亜リン酸との処理により１０に変換できる。ついで、官能
基相互変換を使用して１０のＹ_１を変換でき、前記の定義のＹを有する式（Ｉ）
の化合物１１を得る。さらに、５または１１の硫黄（Ｘ＝Ｓ）のスルホキシドま
たはスルホンへの酸化、ついで酸素、窒素または硫黄求核原子での求核置換反応
により式（Ｉ）（Ｘ＝Ｏ、ＮまたはＳ；スキームＩおよびＩＩの化合物５および
１１の化合物）の化合物を得る。

【００２８】 スキームＩＩ

【化６】

【００２９】 一般式（Ｖ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｏ、Ｎ、Ｓ）の化合物を、出発物質の２−メチルチオ
−６−メチルピリミジンまたはピリジン（１）の代わりに４−メチル−２−クロ
ロピリジンまたは４−メチル−２−フルオロピリジンを用いること以外は、スキ
ームＩまたはＩＩのように製造できる（Gallagher et al Bioorg. Med. Chem. 5
, 49, 1997）。得られた２−ハロピリジニルイミダゾールの求核置換は、米国特
許第５，６７０，５２７号に記載の方法により達成できる。代法として、硫黄（
Ｘ＝Ｓ）のスルホキシドまたはスルホンへの酸化、ついで、酸素、窒素または硫
黄求核原子で求核置換し、式（Ｉ）（スキームＩおよびＩＩの化合物５および１
１）を得る。 代法として、化合物は、Ａｒ基を最後に付加するスキームＩＩＩのように製造
できる（Ｘ、Ｒ_２、Ｒ_３およびＹは、式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｙ_１はＹ
に変換可能な基である）。

【００３０】 スキームＩＩＩ

【化７】

【００３１】 ４−アセチル置換ピリジン誘導体（Ｖ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｓ、Ｒ_１＝Ｍｅ）の硝酸ナ
トリウムでの酸化によりケトオキシムを得る。この生成物を酢酸中でアルキルア
ルデヒドおよび酢酸アンモニウムと加熱し、イミダゾール核と結合させる。ヒド
ロキシイミダゾールの還元は、トリアルキルホスフィンと加熱するか、または三
塩化チタニウムと外気温で撹拌して行うことができる。イミダゾールのＮ−ヨウ
ドスクシニミドとの処理によりヨウドイミダゾールを得、ついで、種々のホウ酸
と、パラジウム触媒存在下で反応させ、アリールまたはヘテロアリールイミダゾ
ールを得ることができる。代法として、ビアリールカップリング反応も使用でき
る。 式（Ｉ）の化合物の合成の間、中間体化合物中の不安定な官能基、例えばヒド
ロキシ、カルボキシおよびアミノ基は保護できる。種々の不安定な官能基が保護
できることおよび得られた保護誘導体を開裂する方法の総合的な議論は、例えば
Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, (Wi
ley-Interscience, New York, 2nd edition, 1991)に与えられている。 式（Ｉ）の化合物は単独で、または少なくとも２個、例えば５〜１０００個の
化合物、およびより好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物を含む、化合
物ライブラリーとして製造できる。式（Ｉ）の化合物のライブラリーは、組み合
わせ「分割および混合」法により、または当業者によりよく知られた方法により
溶液相化学または固体相化学を使用する多重パラレル合成により製造できる。 したがって、本発明のさらなる態様により、少なくとも２つの式（Ｉ）の化合
物またはその医薬上許容される塩を含む化合物ライブラリーを提供する。 医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により慣用的に製造
できる。

【００３２】 治療方法 Ｔｉｅ受容体は、１回膜貫通推定領域を有する約１２５ｋＤａの蛋白である。
これらの受容体の細胞外液ドメインは、いくつかの領域に分けられる：ＥＧＦ様
ドメインに見られるシステイン発現の型を有する３つの領域；免疫グロブリン様
ドメインといくらかの弱相同性およびその構造的特徴を有する２つの領域；およ
びフィブロネクチンＩＩＩ受容体構造と相同性を有する３つの領域がある。細胞
外液ドメインのこの特殊な組み合わせは、Ｔｉｅ受容体に独自のものである。Ｔ
ｉｅ２の細胞内部は、ＦＧＦ−Ｒ１、ＰＤＧＦ−Ｒおよびｃ−ｋｉｔのキナーゼ
ドメインに、かなり綿密に関係している（〜４０％同一性）。Ｔｉｅ２の細胞内
部は、ＧＸＧＸＸＧ ＡＴＰ結合部位共通配列および典型的なチロシンキナーゼ
モチーフ（すなわち、ＨＲＤＬＡＡＲＮおよびＤＦＧＬ）を含む、チロシンキナ
ーゼの特徴の全てを包含する。 これらの受容体は血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）に対する受容体以外で唯
一の受容体チロシンキナーゼであり、大部分はこれらの発現において内皮細胞に
限定されるので、注目されている。Ｔｉｅ２が血管新生において重要であること
を示す証拠の系がいくらかあり、これらを以下の項で詳細に述べる。 ａ．Ｔｉｅ１およびＴｉｅ２受容体配置 ｉ．発生学的血管発達 胚中のＴｉｅ受容体の配置は、系内ハイブリダイゼーションを使用して多くの
研究者により研究されてきた。Korhonenら(Blood 80:2548-2555, 1992)は、Ｔｉ
ｅ受容体に関するｍＲＮＡが、全ての形成している血管の内皮細胞、およびマウ
ス胚の心内膜に位置することを示した。胚成長の間、Ｔｉｅ受容体の発現は、血
管芽細胞および全ての成長している脈管構造において見られる。Ｔｉｅ受容体の
発現は、主なＶＥＧＦ受容体、Ｆｌｋ−１の発現に、マウス胚形成の間１２〜２
４時間差で続いており、おそらくこれらの受容体機構の一連および異なる作用を
示唆している（Schnurch and Risau, Development 119: 957-968, 1993）。ｌａ
ｃＺ遺伝子に結合し、遺伝子導入マウスで発現するＴｉｅ２の１．２Ｋｂゲノム
５’側面領域のクローニングにより、胚成長の間の内皮細胞における発現の選択
的な型が証明された（Schlaeger et al., Development 121:1089-1098, 1995）
。したがって、Ｔｉｅ２プロモーターは、Ｔｉｅ２の内皮細胞特異的発現を確実
にするために作用している。

【００３３】 ｉｉ．成熟組織において 胚血管新生と病理学的な血管新生間の類似性は、腫瘍または慢性炎症部におい
て、Ｔｉｅ２機能を遮断することは、例えば、血管新生を遮断できるという仮定
を与え、したがって、さらなる細胞増殖を遮断し、治療的に有益である。Ｔｉｅ
ｍＲＮＡは、肉芽組織中の増殖している毛細血管が十分なＴｉｅ ｍＲＮＡを含
む創傷治癒活性部位以外、成熟した皮膚においては観察できない（Korhonen et
al., Blood 80:2548-2555, 1992）。正常な皮膚由来のｃＤＮＡのＰＣＲ増幅は
、Ｔｉｅ受容体に対するシグナルを示さない（Kaipainen et al., Cancer Res.
54:6571-6577, 1994）。対照的に、系内での研究は血管内皮細胞に対するこのシ
グナルを局部に留めている転移性黒色腫由来のｃＤＮＡで強力なシグナルが見ら
れる。Ｔｉｅ受容体発現が、確立した脈管構造においてダウンレギュレーション
される間、それは***の間の卵巣、創傷および腫瘍（乳癌、黒色腫および腎細胞
癌）脈管構造で生じる血管新生においてアップレギュレートされ、成体における
血管新生が胚血管新生機構を例とする一般的な概論に一致する。

【００３４】 ｂ．Ｔｉｅノックアウト動物 Ｔｉｅノックアウトするか、または「優勢ネガティブ」Ｔｉｅ２受容体をコー
ドする導入遺伝子を与えた同型接合マウスは、Ｔｉｅ２受容体が胚成長にとって
重要であることを明らかにした（Dumont et al., Genes Dev. 8:1897-1909, 199
4; Sato et al., Nature 376:70-74, 1995）。これらのマウスの胚死が血管の機
能不全のため生じ、内皮細胞の数が劇的に減少した。脈管形成−これは内皮細胞
および系内での血管形成が異なりる−は、Ｔｉｅ２欠乏マウスにおいて相対的に
正常であると思われる。後に萌芽および改良して生じる血管分岐の形成（血管新
生）は、Ｔｉｅ２変異体マウス胚が大幅に減少した。萌芽および血管新生のこの
欠乏により、特に、脳、神経管および心臓の実質的な成長遅延が生じ、結果とし
て生存力を欠乏させた。これは、血管新生においてＴｉｅ２が非常に重要である
ことを証明した。このことは、血管新生が成長因子の数により調節されることと
して重要である。興味深いことには、Ｆｌｋ１（ＶＥＧＦ受容体）ノックアウト
マウスは、Ｔｉｅ２分解よりも速く生じる脈管形成における胚死欠乏を示す。Ｔ
ｉｅ１受容体の分解は、非常に異なる後の不完全な表現型を与え；マウスの胚は
、脈管構造が形成される別の源の完全性の欠乏による出血のために成長の最後に
死滅する。すなわち、これらの研究は、ＶＥＧＦ／Ｆｌｋ１およびＴｉｅ系が、
血管新生において重要な役割を有するＴｉｅ２により、一連の様式で作用してい
ることを提案する。

【００３５】 ｃ．Ｔｉｅ２リガンド 近年、Ｔｉｅ２受容体の２つのリガンドが報告されている。アンギオポエチン
−１は結合し、Ｔｉｅ２のチロシンリン酸化を誘導し、インビボでのその発現は
血管の発達と密接に関係している（Davis et al., Cell 87:1161-1169,1996）。
アンギオポエチン−１を欠乏させたマウスは、以前にＴｉｅ２受容体が欠損して
いるマウスにみられた血管新生欠損を示し、アンギオポエチン−１がＴｉｅ２に
対する主な生理学的リガンドであり、Ｔｉｅ２がインビボで、重要な血管新生作
用を有することを証明している（Suri et al., Cell 87:1171-1180, 1996）。ア
ンギオポエチン−２は相同性スクリーニングにより同定され、Ｔｉｅ２受容体に
対して自然に生じるアンタゴニストであることが示された。アンギオポエチン−
２の遺伝子導入過剰発現は、マウスの胚における血管形成を妨害する（Maisonpi
erre et al., Science 277:55-60, 1997）。共にこれらの結果は、血管新生に
おけるＴｉｅ２受容体の役割を支持している。

【００３６】 治療において式（Ｉ）の化合物を使用するために、これらは通常、一般的な医
薬的方法に従って医薬組成物に形成される。 本発明のさらなる態様により、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される
塩および医薬上許容される担体を含んで成る医薬組成物を提供する。 式（Ｉ）の化合物を上記の投与量範囲で投与する場合、毒性効果が無いことが
、示唆／期待される。 式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびこれらを含んで成る医薬組
成物は、有利には、薬剤投与のために使用される従来のいずれの経路、例えば、
経口、局所、非経口または吸入により投与できる。式（Ｉ）の化合物は、従来の
方法に従って式（Ｉ）の化合物と標準的な医薬担体とを組み合わせることにより
製造される従来の剤形で投与できる。また、式（Ｉ）の化合物は、公知である第
２の治療的に活性な化合物と組み合わせて従来の剤形で投与できる。これらの方
法は、望ましい処方に適当なように混合、顆粒化および圧搾または成分の溶解を
包含しうる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、組み合わ
せる活性成分の量、投与経路および他のよく知られた変数により決定されること
は理解できるだろう。担体（複数でも可）は、「許容され」なければならず、あ
る意味では製剤の他の成分と相性がよく、患者に有害であってはならない。 使用される医薬担体は、例えば固体または液体のどちらでもよい。固体担体の
例示は、ラクトース、テラ・アルバ、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペ
クチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等である。液体担
体の例示は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水等である。同様に、担体
または希釈剤は、当該分野でよく知られた遅延物質、例えばモノステアリン酸グ
リセリルまたはジステアリン酸グリセリルを、単独またはワックスと共に含んで
いてもよい。

【００３７】 多種の医薬形態が使用できる。したがって、固体担体が使用される場合、製剤
は、錠剤、ハードゼラチンカプセル中に充填された粉末またはペレットの形態、
またはトローチもしくはロゼンジの形態であり得る。固体担体の量は、広範囲で
変化するが、好ましくは約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体が使用される場
合、製剤は、シロップ、乳濁液、ソフトゼラチンカプセル、アンプルまたは非ア
ンプル液体懸濁液のような滅菌注射液であってもよい。 式（Ｉ）の化合物は、非全身投与により局所投与できる。これは、外部から表
皮または口腔への式（Ｉ）で示される化合物の適用および耳、眼および鼻への該
化合物の点滴を含み、したがって、化合物は血流に著しくは入らない。対照的に
、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味する。 局所投与に適した製剤は、皮膚を通して炎症部への浸潤に適した液体または準
液体製剤、例えば、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、およ
び眼、耳または鼻への投与に適した滴剤を含む。活性成分は、局所投与に対して
、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば１％〜２重量％を含むことができ
る。しかしながら、ほとんど１０％ｗ／ｗ含んでいてもよいが、好ましくは製剤
の５％ｗ／ｗ以下、より好ましくは０．１％〜１％ｗ／ｗを含む。

【００３８】 本発明記載のローションは、皮膚または眼への適用に適したものを含む。眼ロ
ーションは、所望により殺菌剤を含んでいてもよい滅菌水溶液を含み、滴剤の製
造と同様の方法により製造できる。皮膚に適用するためのローションまたは塗布
剤は、また、急速に乾燥し、皮膚を冷却する薬剤、例えばアルコールまたはアセ
トン、および／またはグリセロールのような湿剤またはヒマシ油もしくはラッカ
セイ油のようなオイルを含んでいてもよい。 本発明記載のクリーム、軟膏またはペーストは、外用的に適用するための活性
成分の準固体製剤である。これらは、適当な装置を用いて、脂肪性または非脂肪
性基剤と共に、単独または水性もしくは非水性流体中の溶液もしくは懸濁液で、
細粒または粉末の形態に活性成分を混合することにより製造できる。基剤は、例
えばハード、ソフトまたは液体パラフィン、グリセロール、ベースワックス、金
属石鹸のような炭化水素；粘液；アーモンド油、コーン油、ラッカセイ油、ヒマ
シ油またはオリーブ油のような天然由来のオイル；羊毛脂またはその誘導体、も
しくはステアリン酸またはオレイン酸のような脂肪酸を、プロピレングリコール
のようなアルコールまたはマクロゲルと共に含んでいてもよい。製剤は、アニオ
ン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤、例えば、ソルビタンエステルま
たはそのポリオキシエチレン誘導体のようないずれの界面活性剤を含んでいても
よい。また、懸濁化剤、例えば天然ゴム、セルロース誘導体またはシリカ様シリ
カのような無機金属、およびラノリンのような他の成分も含まれる。

【００３９】 本発明記載の滴剤は、適当な水性または油性溶液もしくは懸濁液を含み、殺菌
剤および／または殺真菌剤の適当な水溶液中に活性成分および／またはいずれの
他の適当な防腐剤を溶解することにより製造でき、好ましくは表面活性剤を含む
。ついで、得られた溶液を濾過滅菌し、適当な容器に移し、ついで封をし、高圧
蒸気殺菌または９８〜１００℃に１時間半維持して滅菌できる。代法として、溶
液を濾過滅菌し、無菌法により容器に移すことができる。滴剤中に含まれる適当
な殺菌剤および殺真菌剤の例示は、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（
０．００２％）、ベンズアルコニウム塩化物（０．０１％）および酢酸クロロヘ
キシジン（０．０１％）である。不性溶液の製造に適当な溶媒は、グリセロール
、希薄アルコールおよびプロピレングリコールを含む。 式（Ｉ）の化合物は、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣腔内または
腹腔内投与により非経口で投与できる。非経口投与の皮下および筋肉内形態が一
般的に好ましい。該投与用の適当な剤形は、慣用的な方法により製造できる。ま
た、式（Ｉ）の化合物は、鼻腔内および経口吸入投与による吸入により投与でき
る。該投与用の適当な剤形、例えばエアロゾル製剤または計量式吸入剤は慣用的
な方法により製造できる。 また、式（Ｉ）の化合物は、過剰または不適当な血管新生により悪化する病状
の治療または予防に局所使用できる。 式（Ｉ）の化合物は、Ｔｉｅ２受容体活性を正常なレベル、またはある場合に
は正常以下のレベルまで下げる、Ｔｉｅ２受容体活性を阻害するために十分な量
で投与され、病状を改善または予防できる。

【００４０】 不適当な血管新生因子を有する慢性的な疾患は、糖尿病性網膜症および黄斑変
性症のような眼の血管新生がある。 脈管構造が過剰にまたは増大して増殖する他の慢性的な疾患は、腫瘍増殖およ
び転移、アテローム性動脈硬化症、ある種の関節性の症状がある。したがって、
Ｔｉｅ２チロシンキナーゼ受容体阻害剤は、これらの病状の血管新生因子の遮断
に有用であろう。 本明細書に使用される用語「血管構造が過剰にまたは増加して増殖する不適当
な血管新生」は、限定するものではないが、血管種および眼の疾患に特徴つけら
れる疾患を含む。本明細書に使用される用語「不適当な血管新生」は、限定する
ものではないが、癌、増殖、関節炎、乾癬およびアテローム性動脈硬化症で生じ
る、組織増殖を伴う血管増殖により特徴付けられる疾患を含む。

【００４１】 式（Ｉ）の化合物に関して本明細書に開示される全ての使用方法に対して、１
日の経口投与量は、好ましくは総体重の約０．１〜約８０ｍｇ／ｋｇ、好ましく
は約０．２〜約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ〜１５ｍｇである
。１日の非経口投与量は、総体重の約０．１〜約８０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約
０．２〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ〜１５ｍｇ／ｋｇである
、１日の局所投与量は、０．１ｍｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇであり、１日１〜４回、
好ましくは２〜３回投与する。１日の吸入投与量は、好ましくは１日当たり約０
．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。また、式（Ｉ）の化合物またはその
医薬上許容される塩の各々の投与の最適な量および間隔は、治療する症状の性質
および重度、投与の形態、経路および部、および特定の治療する患者により決定
され、このような最適条件は慣用的な方法により決定できることは当業者には理
解できるだろう。また、治療の最適な指針、すなわち、所定の日数の間、１日当
たりの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を与える回数は、従来の
治療指針決定試験を使用して当業者により確認できることは理解できるだろう。

【００４２】 医薬試験法 Ａ．Ｔｉｅ２キナーゼ活性測定 Ｔｉｅ２受容体の部分ｃＤＮＡクローンを、Ｔｉｅ２キナーゼ研究のための蛋
白質の製造に使用した。第１のスクリーニングアッセイの生成のため、Ｔｉｅ２
キナーゼドメインのＧＳＴ融合を発現するバキュロウイルスを、市販のベクター
ｐＡｃＧ１（Pharmingen）を使用して構築し、発現させた。 この最終構築物をスクリーニングアッセイに使用されるバキュロウイルスおよ
びＧＳＴ融合生成物にトランスフェクトした。研究を行う間、バキュロウイルス
の使用は、候補標的／シグナル分子のスクリーンに対するマウスＴｉｅ２キナー
ゼドメインに対するＧＳＴ融合を発現した（Huang et al., Oncogene 11:2097-2
103, 1995）。 Ｔｉｅ２キナーゼ活性アッセイ： Ｔｉｅ２キナーゼ活性アッセイを、典型的には、以下に記載する２つの方法の
１つで行った。アッセイの軽微な変化は同様の結果を与えた。 物質： キナーゼ緩衝液（最終２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．０、１００ｍＭ
のＮａＣｌ、１２ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴ） Ｇａｍｍａ^３３ｐ−ＡＴＰ（通常０．５〜１μＣｉ／ウェルの最終量） フラッシュプレート（９６ウェル、プラスチックシンチレーターコートウェル
を有するポリスチレンマイクロプレート） トップカウント（マイクロプレートシンチレーション計数器）

【００４３】 方法： インキュベーターシェーカーを作動させ、３０℃に調整した。 １ウェル当たり２０μｌの３Ｘキナーゼ緩衝液をフラッシュプレートに加えた
。 １ウェル当たり２０μｌの蛋白質をバックグラウンド以外に加えた。化合物を
典型的には１〜２μｌでＤＭＳＯストックに加えた。 １ウェル当たり２０μｌのガンマ^３３ｐ−ＡＴＰおよび冷ＡＴＰの混合物を加
えた。 総量を６０μｌとする。 透明なポリエステルフィルムで覆う。 シェーカーで３０℃で２時間または望ましい時間インキュベートする。 シェーカーの外にフラッシュプレートを取り出し５回（例えば、１ウェル当た
り１Ｘ ＰＢＳ中の３００μｌの１０μＭのＡＴＰで）洗浄する。 トップカウントまたは他の計数器でプレートを読む。結果を％阻害として計算
する。 および通常の計算法を使用してＩＣ５０を計算する。 式（Ｉ）の代表的な化合物、実施例１がアッセイで活性であることが見出され
、ＩＣ５０＜１μＭを有する ２．Ｔｉｅ２キナーゼの蛍光偏光

【００４４】 最終アッセイ条件： ５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５ ２％のＤＭＳＯ（スクリーニング化合物時） ２５０μＭのＡＴＰ ２ｍＭのＭｇＣｌ_２ １ｍＭのＤＴＴ ５０μＭのＮａバニデート １０μＭのペプチド基質 活性Ｔｉｅ２キナーゼ^＊、以下の活性化法を参照

【００４５】 ペプチド基質： ＲＦＷＫＹＥＦＷＲ−ＯＨ ＭＷ（ＴＦＡ塩）＝１８７３Ｄａ １ｍＭペプチドストックを製造し−２０℃で保存する。 使用直前に１００μＭに希釈する。

【００４６】 ９Ｘキナーゼ緩衝液： ４５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５ ９００ｍＭのＮａＣｌ ４５０μＭのＮａバニデート １８ｍＭのＭｇＣｌ_２ １００ｍＭのＤＴＴ 先に製造でき、−２０℃で標本に保存できる。

【００４７】 ＡＴＰストック： ２５ｍＭのＡＴＰストックを製造し、必要とされるまで−２０℃で標本に保存
する。 使用前に２．５ｍＭに希釈する。 方法： ５０μｌの反応物を加える間、 １．２０％のＤＭＳＯ中の化合物５μｌ ２．９Ｘのキナーゼ緩衝液５μｌ ３．２．５ｍＭのＡＴＰ５μｌ ４．１００μＭのペプチド基質５μｌ ５．ＰＴＫ検出混合物２５μｌ（パンベラ、Ｐ−２６５２、５０ｍｌ−ＵＫ分
配は、ケンブリッジバイオサイエンスから入手） ６．反応初期に１Ｘのバッファーに希釈した活性Ｔｉｅ２キナーゼ５μｌ（以
下のプロトコル） ７．酵素活性に一致して３０〜５０分間、ＦＰ機器循環での分極化を読み取る
。 式（Ｉ）の代表的な化合物、実施例１は、この蛍光分析で、ＩＣ５０＜１μＭ
を有する活性が見出された。 Ｔｉｅ２キナーゼプロトコルの活性化

【００４８】 最終緩衝液条件： ２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５ １２ｍＭのＭｇＣｌ_２ １００ｍＭのＮａＣｌ ２０μＭのＮａバニデート １ｍＭのＤＴＴ ３００μＭのＡＴＰ

【００４９】 方法 １．３００μＭのＡＴＰおよび上記の緩衝条件で５μＭのＴｉｅ２キナーゼを
インキュベートする。 ２．２７℃で２時間インキュベートする。 ３．２．５ｍｌの反応物を、酵素からのＡＴＰを分離するための２０ｍＭのＴ
ｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２０ｍｌ、１００ｍＭのＮａＣｌ_２で前もって平
衡化したＮＡＰ−２５脱塩カラム（Pharmacia Biotech cat. no. 17-0852-02）
に加える。 ４．２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５．０ｍＬ、１００ｍＭのＮ
ａＣｌ_２で酵素を溶出し；蛋白質濃度をこの時点で２．５μＭとする。 ５．酵素を標本し、できるだけすぐに−８０℃で保存する。

【００５０】 Ｂ．Ｔｉｅ２受容体シグナル形質導入測定−細胞アッセイ ＨＥＬ細胞（ＡＴＣＣ＃ＴＩＢ１８０）を、懸濁培地として２ｍＭのグルタミ
ンおよび１０％のＦＢＳとを捕捉したＲＰＭＩ−１６４０培養液１〜５×１０^５ で培養する。実験の１６〜３６時間前に、必要な数の細胞を０．５％のＦＢＳ／
ＲＰＭＩ培養液に経代する。実験日に、細胞を０．５％のＦＢＳ ＲＰＭＩ中の
０．５〜１．０×１０^７個の細胞密度で取り入れ、再懸濁し、６ウェルプレート
に２〜３ｍｌ／ウェルで接種する。 代法として、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（Clonetics Walkersville,
MD）を分析のために使用できる。２〜１２継代のＨＵＶＥＣは、捕捉ＥＧＭ（C
lonetics）中の６ウェルプレートの１ウェル当たり２×１０^５および１１×１０ ^６ で置く。２４時間後、培養液を３％ＢＳＡ（Clonetics）を包含するＥＢＭに
交換し、細胞を一晩培養し、後日アッセイに使用する。 細胞を阻害性化合物で、適当な濃度で３０〜４５分間処理する。ウェルの内容
物をロッカーで簡単に（約３０秒）混合し、ついで、３７℃でインキュベートす
る。ついで、細胞をスクラムまたは繊維芽細胞条件培地のような陰性リガンド源
で１０分間処理する。 １０分間のインキュベーション期間の終りに、プレートを氷上に置く。細胞を
取り出し溶媒を除去する。細胞を変性試料緩衝液（Invitrogen Carlsbad, CA）
に溶解する。懸濁液を培養液設定で５パルスの超音波をあて、氷に戻す。Ｔｉｅ
２受容体のリン酸化状態を、以下に記載（Harlow, E., and Lane, D.P., Antibo dies - A Laboratory Manual , Cold Spring Harbor Laboratory Press: New Yor
k, 1988.）のように、抗リン酸Ｔｉｅ２抗体によるウエスタンブロッド法および
検出法で測定する。３０μｌの溶解液を７．５％のＳＤＳ／ポリアシルアミドゲ
ル上に注ぐ。ついで、ウエスタンブロット法に関する製造業社の説明のようにゲ
ルをニトロセルロースまたはＰＶＤＦ膜に移す。 ブロットを０．０５％のトゥウィーン−２０を含むＰＢＳで洗浄し、ついで３
％のＢＳＡ／ＰＢＳ／トゥウィーンで、１時間室温で遮断する。ついで、ブロッ
トを１μ／ｍｇの抗リン酸Ｔｉｅ２抗体（SmithKline Beecham）と共に、ＰＢＳ
／０．０５％のトゥウィーンで１時間インキュベートする。ついで、ブロットを
ＰＢＳ／トゥウィーンで４回、各々５分づつ洗浄する。ブロットを第２の抗体に
結合する抗マウス−ＨＲＰと共に、製造業社推奨の希釈剤で、ＰＢＳ／トゥウィ
ーン中で１時間インキュベートする。ブロットをＰＢＳ／トゥウィーン中で４回
、各々５分間洗浄する。最後の洗浄後、ブロットをＥＣＬ法（Amersham）または
いくつかの等価物により成長させる。 濃度計またはグラフィクスプログラム（例えば、ImageQuant Molecular Dyna
mics）を使用して、各々のブロットを細かく調べる。Ｔｉｅ−２結合を分離し、
各々の系に対して「ボックス・アウト」する。各々の試料に関するピクセル値ま
たは比較測定を分析する。また、同様の次元の適当なバックグランド領域を各々
の試料に対して測定する。バックグランド補正後、リン酸化を未処理の対照に対
して、リン酸チロシン染色液の割合として発現させる。

【００５１】 インビボ系での血管新生 インビボでの血管新生測定−マウスエアー・ポーチ（air pouch）肉芽腫系： 以下に記載される炎症性血管新生の系を、Ｔｉｅ２が血管の過剰または皮適当
な増殖の組織破壊を止めるであろうことを証明するために使用した。慢性的な炎
症のマウスエアー・ポーチ肉芽腫系（Kimura et al., 1985, J. Pharmacobio-Dy
n., 8:393-400; Colville-Nash et al.,1995, J. Pharm. and Exp. Ther., 274:
1463-1472）（出典明示し本明細書に組み入れる）は、炎症細胞流入、繊維組織
の増殖および著しい血管新生に特徴付けられる。これは代表的な炎症性の血管新
生であり、血管新生構成が独立して肉芽腫の成長および大きさを医薬的にモジュ
レートできることを証明している。加えて、血管新生は、血管鋳造法により正確
に量を測ることができる。 −１日目、マウスをアエルラン（Aerrane）（イソフルレン）ガス（５％）ま
たは他の同等の方法を使用して麻酔し、ついで、３ｍｌの空気を２７ｇの針を使
用して背面の皮下組織に注入する。マウスを回復するまで放置する。 ０日目、マウスを再びアエルランまたは他の同等の方法を使用して麻酔し、一
旦、０．１ｖ／ｖハズ油を捕捉した０．５ｍｌの完全フロインドアジュバンドを
、−１日目に形成したエアー・ポーチに注射して麻酔した。また、動物に計画の
ように投与（研究に従った日数）を、０．２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアセ
トアミド（ＤＭＡ）（Sigma, St. Louis, Mo.）／クレメホル Ｅｌ（Cremephor
El）（Sigma, St. Louis, Mo.）、生理食塩水（１０／１０／８０）または他の
適当なビヒクル中の化合物を典型的に受容する動物と共に開始する。動物を回復
するまで放置し、全ての一連の投与を麻酔していない動物で行う。 １〜５日目、計画に従って動物に投与する。 ６日目、動物を再び、血管を形成した後に麻酔し（Kimura et al., 1986, J.P
harmacobio-Dyn., 9:442-446）；これはカーマイン・レッド（Carmine Red）（
１０％）（Sigma, St. Louis, Mo.）／ゼラチン（５％）（Sigma, St. Louis, M
o.）溶液の１ｍｌの尾血管非経口注射を含む。ついで、動物を致死量の麻酔によ
り殺し、肉芽腫組織の除去の前に４℃で２時間冷却した。 肉芽腫を除去する場合、重量を測定し、ついで４５℃で３日間乾燥し、再び重
量を測定した。ついで、乾燥組織を１２Ｕ／ｍｌ^−１パパイン（Sigma, St. Lou
is, Mo.）および０．３３ｇ／Ｌ^−１のＮ−アセチル−１−システイン（Sigma,
St. Louis, Mo.）を捕捉した（ｐＨ７．０、０．０５Ｍのリン酸緩衝液０．９ｍ
ｌで、５７℃で３日間消化した。３日間の消化後、カーマイン・レッドを５ｍＭ
のＮａＯＨ０．１ｍｌの添加により可溶性にする。試料を遠心分離し、ついで、
０．２μｍのアクロディスク（acrodisk）を使用して濾過する。ついで、カーマ
イン成分を、非カーマイン試験動物由来の抽出組織で、４９０ｎｍで測定し製造
したカーマイン・レッド標準曲線（０．５〜２ｍｇ／ｍｌ）に対して測定する。
試料および標準値をDeltaSoft Elisa分析ソフト（Biometallics Inc., Princeto
n, NJ）を使用して典型的に測定する。ついで、カーマイン成分を、種々の治療
に対して血管指数を測定するために使用し、血管指数はｍｇカーマイン死滅量ｍ
ｇ／乾燥組織ｍｇである。 血管密度に対する化合物の有効性を、典型的に、肉芽腫の誘導後６日間測定し
た。この時点は、血管新生の極大点またはその近くで測定された。陽性の対照メ
ドロキシプロゲステロンとして、アンギオスタチンステロイド（Gross et al.,
1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78:1176-1180）（出典明示し本明細書に組
み入れる）を利用した。この対照は、この系において５０％の最大限の減少を示
した。メドロキシプロゲステロンは、乾燥重量で測定された肉芽腫の大きさ位に
効果を有しなかった。

【００５２】 血管新生系−インビボ インビボでの血管新生の測定−マトリゲル系 血管新生を、特別な細胞のマトリックスゲル、マウスの皮膚下に約１週間置く
ことによりインビボ系とし、ついで、ゲルの血管新生侵入の量の測定を行う（Bi
ancone,L, et. al. Development of Inflammatory Angiogenesis by Local Stim
ulation of Fas In Vivo. J. Exp. Med. 186:147, 1997.）。簡単には、成長因
子を減少するエンドトキシン遊離マトリゲル（登録商標）（Becton-Dickinson,
Bedford, MA）は、低音でゲルである。抗体または公知の血管新生剤は、ゲルと
混合され、総量２％を超えては含まない８週間のＣ５７雌のマウスに０．５ｍｌ
のマトリゲル（登録商標）を、冷却したシリンジを通して背面皮下注射により投
与する。生物学的温度で、液体マトリゲル（登録商標）は、急速に固体および粘
着性のゲルを形成する。実験の過程の間、マウスは試験化合物を受容するか、ま
たは対照は上記のように投与される。６日後、マウスを犠牲にし、マトリゲル（
登録商標）プラグを復元する。血管新生をDrabkin法によりゲルのヘモグロビン
含量を分析することにより（Drabkin,DL and Austin,JH: Spectrophotometric S
tudies II. Preparations from washed blood cells; nitric oxide hemoglobin
and sulfhemoglobin. J Biol Chem 112:51, 1935.（Sigma, St. Louis, MO）、
または上記のように染色するＣＤ３１を有する血管を染色および定量することに
より定量する。

【００５３】 化学合成 本発明は以下の実施例を参照することにより説明されるが、これは単に説明で
あって、本発明の範囲を限定するものではない。特記しない限り、全ての温度は
摂氏で与えられ、全ての溶媒は可能な限り高純度であり、全ての反応は無水条件
下、アルゴン雰囲気下で行われる。 実施例において、全ての温度は摂氏（℃）である。質量分析は、特記しない限
り、高速原子衝撃法を使用するＶＧ Ｚａｂ質量分析計で行われた。^１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（本明細書では「ＮＭＲ］）スペクトルは、Bruler ＡＭ ２５０またはＡｍ４
００分析計を使用して２５０ＭＨｚで記録した。多重度は：ｓ＝シングレット、
ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレットおよ
びｂｒ＝ブロードなシグナルを示している。Ｓａｔ．は飽和溶液を、ｅｑは主反
応物に対する試薬のモル当量の比を示している。 フラッシュクロマトグラフィーは、Merck Silica gel 60（２３０〜４００メ
ッシュ）で行っている。

【００５４】 実施例１ （２−（４−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−５−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル）−カルボン酸ｔ ｅｒｔ−ブチルエステル

【化８】

【００５５】 ａ）６−メトキシ−ナフチレン−２−カルボン酸−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル
−アミド ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の６−メトキシナフトエ酸（１０．９５グラ
ム（以下「ｇ」と称する）、０．０５モル（以下「ｍｏｌ」と称する）、トリエ
チルアミン（２９．８ミリリットル（以下、「ｍＬ」または「ｍｌ」と称する）
、０．２ｍｏｌ）の懸濁液を、０℃に冷却し、ゆっくりと塩化チオニル（４．３
５ｍｌ）を加え、この溶液は褐色で均質となった。氷浴を除去し、室温で約１時
間（以下、「ｈ」と称する）撹拌し続け、Ｔメトキシメチルアミン塩酸塩（７．
０２ｇ、０．０６ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３ｈ撹拌した。溶液を濃縮
し、残渣をジクロロメタンと飽和炭酸カリウム溶液間で分割した。有機層を分離
し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、褐色
固体として標題化合物（９．６５ｇ、７３％）を得た。 MS(ES) m/e 246 [M+H]⁺

【００５６】 ｂ）４−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチルピリジン ４−ピリジルカルビノール（８．５ｇ、０．０８ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドとジクロロメタン（１５０ｍＬ）の９：１混合物に溶解した。ｔ−
ブチルジメチルシリルクロライド（１３ｇ、０．０９ｍｏｌ）およびイミダゾー
ル（６．４ｇ、０．０９ｍｏｌ）を加え、溶液を１２ｈ室温で撹拌した。反応混
合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水間で分割した。有機層を分離し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して無色のオイルとして
標題化合物（１７．４ｇ、９２％）を得た。 MS(ES) m/e 244 [M+H]⁺

【００５７】 ｃ）１−（ｔ−ブチル−ジメチルシロキシ）−２−（６−メトキシ−ナフタレ
ン−２−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタン−２−オン テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（５．０１ｍＬ、
０．０３５ｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でｎ−ブチルリチウム（１５．５ｍＬ、０
．０３９ｍｏｌ）を加え、そのままの系でリチウムジイソプロピルアミドを生成
した。−７８℃まで冷却したＬＤＡ溶液に、４−ｔ−ブチルジメチルシロキシピ
リジン（７．８４ｇ、０．０３５ｍｏｌ）を加え、撹拌を３０分間続け、６−メ
トキシナフチレン−２−カルボン酸−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミド（５．
５１ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を加えた。反応物を徐々に室温に暖めた。反応混合
物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧下で濃縮した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、黄色の固体として得た。 MS(ES) m/e 377 [M+H]⁺

【００５８】 ｄ）（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５−ピリジン−
４−イル−１−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル）−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 酢酸（１５ｍｌ）を（２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピル）−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(Y. Guindon et al., J. Am. Chem. Soc., 1997, 1
19, 9289）（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．９８ｇ、
１２．０ｍｍｏｌ）、および２−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−２
−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−１−ピリジン−４−イル−エタノ
ン（０．２６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた溶液を一晩９０
℃で加熱し、ついで０℃に冷却し、ＮＨ_４ＯＨを撹拌しながらゆっくりと溶液に
加えた。得られた沈殿を濾過し、乾燥して黄色の標題化合物を得た。 MS(ES) m/e 472 [M+H]⁺

【００５９】 実施例２ ２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピルアミン

【化９】 実施例１の生成物（２００ミリグラム（以下、「ｍｇ」と称する）、０．４ミ
リモル（以下、ｍｍｏｌと称する））を、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタ
ン（５ｍＬ）の１：１混合物に溶解し、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で
濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物（５０ｍｇ
、３２％）を得た。 MS(ES) m/e 373 [M+H]⁺

【００６０】 実施例３ ｎ−プロピル−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５− ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル ）−（３−メチルスルファニル−プロピル）−アミン

【化１０】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の実施例２（２０ｍｇ、０．０５
ｍｍｏｌ）溶液を炭酸カリウム（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および１−ブロ
モプロパン（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で４時間撹拌
した。混合物を水および酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、付加的な酢酸エ
チルで抽出し、有機層を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下
で濃縮した。残渣をGilson ＨＰＬＣでクロマトグラフィーに付し、標題化合物
（３ｍｇ、１３％）を黄色の固体として得た。 MS(ES+) m/e. 415 [M+H]⁺

【００６１】 実施例4 （２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５−ピリジン−４− イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル）−メタンスル ホンアミド

【化１１】 Hunig's塩基（９μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフランおよび
ジクロロメタン（２ｍＬ）の１：１混合物中の実施例２（１５ｍｇ、０．０４ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、メタンスルホニルクロライド（４μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）
で処理し、室温で８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出
した。水層を分離し、付加的なジクロロメタンで抽出し、有機層を合し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をGilson ＨＰＬＣ
でクロマトグラフィーに付し、標題化合物（８ｍｇ、４４％）を黄色固体として
得た。 MS(ES) m/e. 451 [M+H]⁺

【００６２】 実施例５ １，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン− ２−イル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２− メチル−プロピル）−メタンスルホンアミド

【化１２】 標題化合物（９ｍｇ、３３％）を実施例２の生成物および１，１，１−トリフ
ルオロメタンスルホニルクロライドから実施例４の方法を使用して製造した。 MS(ES) m/e 505 [M+H]⁺

【００６３】 実施例６ ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン− ２−イル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２− メチル−プロピル）−エタンスルホンアミド

【化１３】 標題化合物（１２ｍｇ、４３％）を実施例２の生成物および２，２，２−トリ
フルオロエタンスルホニル塩化物から実施例４記載の方法を使用して製造した。 MS(ES) m/e 519 [M+H]⁺

【００６４】 実施例７ （２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５−ピリジン−４− イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル）−プロパンス ルホンアミド

【化１４】 標題化合物（７ｍｇ、２７％）を実施例２の生成物およびプロパンスルホニル
クロライドから、実施例４の方法を使用して製造した。 MS(ES) m/e 479 [M+H]⁺

【００６５】 実施例８ ３−クロロ−Ｎ−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５ −ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピ ル)−プロパンスルホンアミド

【化１５】 標題化合物（１１ｍｇ、４０％）を実施例２の生成物および３−クロロ−プロ
パンスルホニルクロライドから実施例４記載の方法を使用して製造した。 MS(ES) m/e 514 [M+H]⁺

【００６６】 実施例９ （２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５−ピリジン−４− イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル）−ブタンスル ホンアミド

【化１６】 標題化合物（８ｍｇ、３０％）を実施例２の生成物およびブタンスルホニルク
ロライドをから、実施例４記載の方法を使用して製造した。 MS(ES) m/e 493 [M+H]⁺

【００６７】 実施例１０ １−エチル−３−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５ −ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピ ル）−尿素

【化１７】 Hunig's 塩基（１０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２ｍＬ
）中の実施例２の生成物（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液をエチルイソシ
アネート（６μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で８時間撹拌した。混合
物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。水層を分離し、付加的なジクロロ
メタンで抽出し、有機層を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧
下で濃縮した。残渣をGilson ＨＰＬＣでクロマトグラフィーに付し、標題化合
物（１２ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た。 MS(ES) m/e 444 [M+H]⁺.

【００６８】 実施例１１ １−（２−クロロエチル）−３−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン− ２−イル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２− メチル−プロピル）−尿素

【化１８】 標題化合物（１３ｍｇ、５１％）を実施例２の生成物および３−クロロエチル
イソシアネートから、実施例１０記載の方法を使用して製造した。 MS(ES) m/e 478 [M+H]⁺

【００６９】 実施例１２ １−ｎ−プロピル−３−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル ）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル− プロピル）−尿素

【化１９】 標題化合物（１２ｍｇ、４９％）を実施例２の生成物およびｎ−プロピルイソ
シアネートから、実施例１０記載の方法を使用して製造した。 MS(ES) m/e 458 [M+H]⁺

【００７０】 実施例１３ １−イソプロピル−３−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル ）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル− プロピル）−尿素

【化２０】 標題化合物（１２ｍｇ、４９％）を実施例２の生成物およびｎ−プロピルイソ
シアネートから、実施例１０記載の方法を使用して製造した。 MS(ES) m/e 458 [M+H]⁺

【００７１】 実施例１４ １−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２− イル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチ ル−プロピル）−尿素

【化２１】 標題化合物（１０ｍｇ、３９％）を実施例２の生成物およびｔｅｒｔ−ブチル
イソシアネートを使用して、実施例１０記載の方法を使用して製造した。 MS(ES) m/e 472 [M+H]⁺

【００７２】 実施例１５ １−メチルホルミル−３−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イ ル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル −プロピル）−尿素

【化２２】 標題化合物（１３ｍｇ、５１％）を実施例２の生成物およびメチルホルミルイ
ソシアネートから実施例４記載の方法を使用して製造した。 MS(ES) m/e 474 [M+H]⁺

【００７３】 実施例１６ １−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−３−（２−（４−（ ６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミ ダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル）−尿素

【化２３】 標題化合物（１１ｍｇ、４０％）を実施例２の生成物およびｔｅｒｔ−ブチル
イソシアネートから実施例１０記載の方法を使用して製造した。 MS(ES) m/e 511 [M+H]⁺

【００７４】 実施例１７ １−ｎ−プロピル−３−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル ）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル− プロピル）−チオ尿素

【化２４】 標題化合物（７ＭＧ、２８％）を実施例２の生成物およびＮ−プロピルチオイ
ソシアネートから、実施例１０記載の方法を使用して製造した。 MS(ES) m/e 474 [M+H]⁺

【００７５】 実施例１８ １−ｎ−ブチル−３−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル） −５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プ ロピル）−チオ尿素

【化２５】 標題化合物（８ｍｇ、３１％）を実施例２の生成物およびｎ−ブチルチオイソ
シアネートから実施例１０記載の方法を使用して製造した。 MS(ES) m/e 488 [M+H]⁺

【００７６】 実施例１９ １−イソプロピル−３−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル ）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル− プロピル）−チオ尿素

【化２６】 標題化合物（６ｍｇ、２３％）を実施例２およびｓｅｃ−ブチルチオイソシア
ネートから実施例１０記載の方法を使用して製造した。 MS(ES) m/e 488 [M+H]⁺

【００７７】 実施例２０ １−エチル−３−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５ −ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピ ル）−チオ尿素

【化２７】 標題化合物（１２ｍｇ、４９％）を実施例２およびエチルチオイソシアネート
から実施例１０記載の方法を使用して製造した。 MS(ES+) m/e 460 [M+H]⁺

【００７８】 実施例２１ １−メチル−３−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５ −ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピ ル）−チオ尿素

【化２８】 標題化合物（８ｍｇ、３０％）を実施例２およびメチルチオイソシアネートか
ら実施例１０記載の方法を使用して製造した。 MS(ES+) m/e 446 [M+H]⁺

【００７９】 実施例２２ １−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５−ピリジン− ４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル）− ３− （２−メトキシエチル）−チオ尿素

【化２９】 標題化合物（７ｍｇ、２７％）を実施例２および２−メトキシエチルイソチオ
シアネートから実施例１０記載の方法を使用して製造した。 MS(ES+) m/e 490 [M+H]⁺

【００８０】 実施例２３ １−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５−ピリジン− ４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル）−３−（ ２−モルホリン−４−イル−エチル）−チオ尿素

【化３０】 標題化合物（１０ｍｇ、３４％）を実施例２およびｓｅｃ−ブチルチオイソシ
アネートから実施例１０記載の方法を使用して製造した。 MS(ES+) m/e 545 [M+H]⁺

【００８１】 実施例２４ １−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５−ピリジン− ４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル）−３−（ ２−ピペリジン−４−イル−エチル）−チオ尿素

【化３１】 標題化合物（９ｍｇ、３１％）を実施例２およびｓｅｃ−ブチルチオイソシア
ネートから実施例１０記載の方法を使用して製造した。 MS(ES+) m/e 543 [M+H]⁺

【００８２】 実施例２５ シクロヘキシルメチル−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル ）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル− プロピル）−アミン

【化３２】 ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例２の生成物（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏ
ｌ）の溶液をシクロヘキサアルデヒド（３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびトリ
メトキシ臭化水素ナトリウム（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を
室温で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を分
離し、付加的な酢酸エチルで抽出し、有機層を合し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をGilson ＨＰＬＣでクロマトグラフィ
ーに付し、標題化合物（１０ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た。 S(ES) m/e 469 [M+H]⁺

【００８３】 実施例２６ ビス−ｎ−ブチル−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）− ５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロ ピル）−アミン

【化３３】 標題化合物（１２ｍｇ、４７％）実施例２の生成物およびブチルアルデヒドか
ら実施例２５記載の方法を使用して製造した。 MS(ES) m/e 485 [M+H]⁺

【００８４】 実施例２７ ビス−シクロヘキシルメチル−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２ −イル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メ チル−プロピル）−アミン

【化３４】 標題化合物（４ｍｇ、１３％）を実施例２の生成物およびシクロヘキシルアル
デヒドから実施例２５を使用して製造した。 MS(ES) m/e 565 [M+H]⁺

【００８５】 実施例２８ （２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５−ピリジン−４− イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル）−（３−メチ ルスルファニル−プロピル）−アミン

【化３５】 標題化合物（４ｍｇ、１６％）を実施例２の生成物および１−チオメチルプロ
ピオンアルデヒドから実施例２５記載を使用して製造した。 MS(ES) m/e 461 [M+H]⁺

【００８６】 実施例２９ （２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５−ピリジン−４− イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル）−ビス−（３ −メチルスルファニル−プロピル）−アミン

【化３６】 標題化合物（１１ｍｇ、４６％）を実施例２の生成物および１−チオメチルプ
ロピオンアルデヒドから実施例２５記載の方法を使用して製造した。 MS(ES) m/e 549 [M+H]⁺

【００８７】 実施例３０ イソブチル−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５−ピ リジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル） −（３−メチルスルファニル−プロピル）−アミン

【化３７】 標題化合物（１１ｍｇ、４８％）を実施例２の生成物およびイソプロピオンア
ルデヒドをから実施例２５の方法を使用して製造した。 MS(ES) m/e 429 [M+H]⁺

【００８８】 実施例３１ ビス−イソブチル−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）− ５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロ ピル）−（３−メチルスルファニル−プロピル）−アミン

【化３８】 標題化合物（１１ｍｇ、４２％）を実施例２の生成物およびｉ−プロピオンア
ルデヒドから実施例２５記載の方法を使用して製造した。 MS(ES) m/e 485 [M+H]⁺

【００８９】 実施例３２ （２，２−ジメチルプロピル）−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン− ２−イル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２− メチル−プロピル）−（３−メチルスルファニル−プロピル）−アミン

【化３９】 標題化合物（１６ｍｇ、６７％）を実施例２の生成物およびｔ−ブチルアルデ
ヒドから実施例２５記載の方法を使用して製造した。 MS(ES) m/e 443 [M+H]⁺

【００９０】 限定するものではないが、本明細書に示される特許および特許出願を含む全て
の公開物は、各々完全に出典明示することにより本明細書に組み入れる。 上記記載は好ましい具体例を含む本発明を完全に開示する。本明細書に記載さ
れている具体例の修飾および改善は、本明細書の範囲内のものである。さらなる
工夫することなしに、当業者は、上記に従って、本発明を最大限に利用すること
ができると考えられる。したがって、本明細書の実施例は、単なる例示であり本
発明の範囲を何ら限定するものではない。独占権または特権を要求する本発明の
具体例は、別に定義する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 27/02 27/02 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 413/14 Ｃ０７Ｄ 413/14 (31)優先権主張番号 ６０／１６６，８１４ (32)優先日 平成11年11月22日(1999．11．22) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／１６６，８９５ (32)優先日 平成11年11月22日(1999．11．22) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＺ，Ｅ Ｅ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ， ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ニール・ダブリュー・ジョンソン アメリカ合衆国19335ペンシルベニア州ダ ウニングタウン、ロック・レイモンド・ロ ード525番 (72)発明者 ジェフリー・エイチ・マーレー アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州ノ リスタウン、ハリソン・コート2106番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB07 CC25 CC52 DD12 DD25 EE01 4C086 AA01 AA03 BC38 BC73 GA07 GA08 GA12 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZA33 ZA36 ZA45 ZB26 ZC20

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （Ｉ） ［式中； ＶはＣＨまたはＮであり； Ａｒはナフト−２−イル、ナフト−１−イル、環が置換されていてもよい二環
   式または三環式ヘテロ芳香環であり； ＹはＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＲ^１０Ｃ（Ｚ）Ｎ
   Ｒ^１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ^１１、ＮＲ^１０ＣＯＯＲ^１１またはＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^１１で
   あり； ｎは０、１、２、３または４であり； ＸはＯ、ＣＨ_２、ＳまたはＮＨであり； Ｚ、酸素または硫黄であり； Ｒ^１は、独立して、水素、Ｘ−Ｒ^４、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていて
   もよいＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルフィニル
   、ＣＨ_２ＯＲ^５、アミノ、モノまたはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｎ（Ｒ^６）
   Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、Ｎ（Ｒ^６）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、またはＯ、ＳおよびＮＲ^９から選択
   される付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員のＮ−ヘテロサイクリル
   環であり； Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを意味
   し、またはＲ^２およびＲ^３は共に結合する炭素原子と一緒になって置換されてい
   てもよいＣ_３−７シクロアルキルまたはＣ_５−７シクロアルケニル環を形成し、
   またはＲ^２およびＲ^３は共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳ
   から選択される３個までのヘテロ原子を含む、置換されていてもよい５〜７員の
   ヘテロサイクリル環を形成し； Ｒ^４は、独立して、Ｃ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル
   、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−６アルキル、ヘテロアリール、ま
   たはヘテロアリールＣ_１−６アルキル基であり、ここにこれらの基は置換されて
   いてもよく； Ｒ^５は水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ^１２または置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、
   置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_１−６アルキ
   ル、もしくはＳ（Ｏ）_２Ｒ^８であり； Ｒ^６は水素またはＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^７は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、アリー
   ルＣ_１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−６アルキル、ヘテ
   ロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^８はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ_{１ −６} アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−６アルキル、ヘテロサイ
   クリル、またはヘテロサイクリルＣ_１−６アルキルであり； Ｒ^９は水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルまたはアリールであ
   り； Ｒ^１０およびＲ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロ
   アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_{１ −６} アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−６アルキル、ヘテロ
   アリールおよびヘテロアリールＣ_１−６アルキルから選択される基であり、これ
   らのいずれも置換されていてもよく；および Ｒ^１１は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロ
   アルキルＣ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、ヘテロサイ
   クリル、ヘテロサイクリルＣ_１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロア
   リールＣ_１−６アルキルであり、これらのいずれも置換されていてもよく；また
   はＲ^１０およびＲ^１１は、共に結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、また
   はＮＲ^９から選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形
   成してもよい］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. 【請求項２】 ＶがＣＨである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 ＶがＮである請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^１が水素、またはＸ−Ｒ^４基である請求項１〜３いずれか
   １項記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｘが酸素または窒素である請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^４が置換されていてもよいアルキル、アリールまたはアリ
   ールＣ_１−６アルキルである請求項４または５記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ａｒが置換されていてもよいナフチル、ベンゾチオフェンま
   たはベンゾフラン環である上記請求項いずれか１項記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ａｒ環が、独立して、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_{１− ６} アルキル、またはＣ_１−６アルコキシから選択される３個までの置換基に置換
   されている請求項７記載の化合物。
9. 【請求項９】 ＡｒがＣ_１−６アルコキシ基により置換されていてもよいナ
   フト−２−イルである請求項８記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ^２およびＲ^３が、独立して、置換されていてもよいＣ_{１ −６} アルキルである請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ^２およびＲ^３が共に結合している炭素原子と一緒になっ
    て、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルまたはＣ_５−７シクロアルケ
    ニル環を形成する請求項１記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ^２およびＲ^３が共に結合している炭素原子と一緒になっ
    て、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む、置換されてい
    てもよい５〜７員のヘテロサイクリル環を形成する請求項１記載の化合物。
13. 【請求項１３】 （２−（４−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−５
    −ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピ
    ル）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル； ２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５−ピリジン−４−イ
    ル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピルアミン； ２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５−ピリジン−４−イ
    ル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル）−アセトアミド
    ； （２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５−ピリジン−４−
    イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル）−メタンスル
    ホンアミド； １，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−
    ２−イル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−
    メチル−プロピル）−メタンスルホンアミド； ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−
    ２−イル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−
    メチル−プロピル）−エタンスルホンアミド； （２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５−ピリジン−４−
    イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル）−プロパンス
    ルホンアミド； ３−クロロ−Ｎ−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５
    −ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピ
    ル）−プロパンスルホンアミド； （２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５−ピリジン−４−
    イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル）−ブタンスル
    ホンアミド； １−エチル−３−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５
    −ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピ
    ル）−尿素； １−（２−クロロエチル）−３−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−
    ２−イル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−
    メチル−プロピル）−尿素； １−ｎ−プロピル−３−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル
    ）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−
    プロピル）−尿素； １−イソプロピル−３−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル
    ）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−
    プロピル）−尿素； １−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−
    イル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチ
    ル−プロピル）−尿素； １−メチルホルミル−３−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イ
    ル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル
    −プロピル）−尿素； １−（３、５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−３−（２−（４−（
    ６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミ
    ダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル）−尿素； １−ｎ−プロピル−３−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル
    ）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−
    プロピル）−チオ尿素； １−ｎ−ブチル−３−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）
    −５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プ
    ロピル）−チオ尿素； １−イソプロピル−３−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル
    ）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−
    プロピル）−チオ尿素； １−エチル−３−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５
    −ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピ
    ル）−チオ尿素； １−メチル−３−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５
    −ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピ
    ル）−チオ尿素； １−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５−ピリジン−
    ４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル）−３−（
    ２−メトキシエチル）−チオ尿素； １−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５−ピリジン−
    ４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル）−３−（
    ２−モルホリン−４−イル−エチル）−チオ尿素； １−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５−ピリジン−
    ４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル）−３−（
    ２−ピペリジン−４−イル−エチル）−チオ尿素； シクロヘキシルメチル−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル
    ）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−
    プロピル）−アミン； ビス−ｎ−ブチル−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−
    ５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロ
    ピル）−アミン； ビス−シクロヘキシルメチル−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２
    −イル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メ
    チル−プロピル）−アミン； （２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５−ピリジン−４−
    イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル）−（３−メチ
    ルスルファニル−プロピル）−アミン； （２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５−ピリジン−４−
    イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル）−ビス−（３
    −メチルスルファニル−プロピル）−アミン； イソブチル−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５−ピ
    リジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル）
    −（３−メチルスルファニル−プロピル）−アミン； ビス−イソブチル−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−
    ５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロ
    ピル）−（３−メチルスルファニル−プロピル）−アミン； （２、２−ジメチルプロピル）−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−
    ２−イル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−
    メチル−プロピル）−（３−メチルスルファニル−プロピル）−アミン； ｎ−プロピル−（２−（４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−５−
    ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−プロピル
    ）−（３−メチルスルファニル−プロピル）−アミン； である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
14. 【請求項１４】 請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物またはその医薬
    上許容される塩および医薬上許容される担体を含んで成る医薬組成物。
15. 【請求項１５】 治療を必要とする哺乳類のＴｉｅ２受容体媒介疾患の予防
    を含む治療方法であって、該哺乳類に、有効量の請求項１記載の化合物を投与す
    ることを特徴とする方法。
16. 【請求項１６】 疾患が過度、望まないまたは不適切な血管新生により特徴
    付けられる請求項１５記載の方法。
17. 【請求項１７】 疾患が糖尿病性網膜症、黄斑変性症、または他の眼血管新
    生である請求項１６記載の方法。
18. 【請求項１８】 疾患が過度または増加した脈管構造の増殖により特徴付け
    られる請求項１５記載の方法。
19. 【請求項１９】 疾患が腫瘍増殖および転移である請求項１８記載の方法。
20. 【請求項２０】 疾患がアテローム性動脈硬化症である請求項１５記載の方
    法。