JP2003512371A - Bax修飾物質としての9−(ピペラジニルアルキル)カルバゾール - Google Patents
Bax修飾物質としての9−(ピペラジニルアルキル)カルバゾールInfo
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Abstract
Description
ピペラジン誘導体、並びに当該カルバゾールのピペラジン誘導体を含む医薬組成
物であって、アポトーシスに伴う疾患であって、神経変性の疾患、ポリグルタミ
ントラクトに伴う疾病、てんかん、虚血、不妊症、循環器病、腎性低酸素症、肝
炎及びエイズを含むものの治療のために有用な医薬組成物に関する。当該カルバ
ゾールのピペラジン誘導体は、細胞死作用物質Bax及びBaxに導く活性化経
路に対する調節活性及び最も注目すべきことに阻害活性を示し、従って、チトク
ロームcの放出をブロックすることができる。本発明は、その上に新規なカルバ
ゾールのピペラジン誘導体、並びにそれらの製造法に関する。
器官の複雑な捻れを示す。当該プロセスの間、細胞は本来備わっている自殺プロ
グラムを活性化し、コントロールされた方法又は自己管理したプロセスによって
自らを系統的に破壊する。以下の一連の出来事が観測されうる: ・ 細胞表面が小胞になり始め、前食作用シグナルを示す。細胞死の細胞全体 が次に膜結合ベシクルに分解し、それは急速に及び手際よく食作用により 消滅し、それにより周囲の組織に対する最小限のダメージですむ。
な役割を演じる。成長している神経細胞の死は、それらが神経支配する標的の大
きさに依存するように見える:わずかなシナプスパートナーしか持たない細胞は
、多重シナプスを形成した細胞よりも、より死にやすい。これは、神経系を成長
させるのにおいて、前及び後のシナプス神経細胞の相対的な数をバランスさせて
いるプロセスを反映しているのであろう。神経細胞の死は、アポトーシスである
と推定されるが、齧歯類の脳の発達において神経細胞が、形態学及びDNAの断
片化により分類されるアポトーシスを起こすことが明確に示されたのは、つい最
近である。
外傷性の神経損傷がそれに続くか、当該過程中に神経変性疾患が生じる。多数の
要素が神経細胞のプログラムされた細胞死を進行させる中での役割を有するキー
プレーヤーとして浮かびあがっている。神経細胞のアポトーシスに導く要素の中
に、Bcl−2ファミリーに属するタンパク質の構成要因がある(以下参照。Ja
cobson, M. D. 1997. Current Biology 7: R277〜R281; Kroemer, G. C. 1997.
Nature Medicine: 614〜620; Reed, J. C. 1997. Nature 387: 773〜776)。
囲の膜に局在している。当業者には、全Bcl−2ファミリーが、抗アポトーシ
ス(anti-apoptotic)(Bcl−2、Bcl−xL、Bcl−w、Mcl−1、
A1、NR−13、BHRF1、LMW5−HL、ORF−16,KS−Bcl
−2、E1B−19K、CED−9)及び前アポトーシス(pre-apoptotic)(
Bax、Bak、Bok、Bik、Blk、Hrk、BNIP3、BimL、B
ad、Bid、EGL−1)分子の両方を含むことが知られている(以下参照。
Kelekar, A., 及びC. B. Thompson 1998. Trends in Cell Biology 8:327〜330
)。当該タンパク質は、ホモ及びヘテロ二量体を形成でき、これはBcl−2ホ
モロジー(BH)ドメインとして知られるアミノ酸配列を含む。これまでのとこ
ろ、当該ドメインの4つ(BH1〜4)が同定されており、BH3は細胞死を進
行させる一連の反応の視点で、特に顕著な役割を帰せられている。前アポトーシ
ス構成要因の当該BH3ドメインは、抗及び前アポトーシス分子の間の相互作用
にとって必要とされているようにみえる。いくつかのBcl−2ファミリーのメ
ンバーの活動の主要な場所は、ミトコンドリアであるようにみえる。ミトコンド
リアは、多くのタイプのアポトーシスにおいて、主要な役割を演じていることが
示されている。特に、この器官は、アポトーシス誘発因子及びチトクロームcを
放出することが示されており、チトクロームc、この血球タンパク質はミトコン
ドリア内膜の外表面に結合されている。当該チトクロームcは、Apaf−1/
カスパーゼ酵素9複合体の形成を通じて、カスパーゼ9活性化の引き金になって
いることが示されている。Bcl−2ファミリーのメンバーは、チトクロームc
放出を調節することにキーの役割を演じている。Bcl−2及びBcl−xLは
、チトクロームc放出を阻害することが示されている一方で、Baxは分離した
ミトコンドリアを使用したインビトロ、並びに無処置の細胞の両方において、こ
の事象を刺激することが見出されており、当該細胞にはさらに異種発現が続く(
Matrinou ら;1995 The Journal of Cell Biology, 128, 201〜208)。これらの
タンパク質がそれらの機能を発現するメカニズムは、現在まで知られていない。
Bcl−xL及びBidの三次元構造は、これらのタンパク質と、バクテリア毒
素コリシン及びジフテリア毒素のチャネル形成ドメインとの間の構造上の類似点
を明らかにした。そのような構造上の類似点に一致して、Baxを含むこのファ
ミリーのいくつかのメンバーは、合成脂質膜にイオンチャネルを形成できること
もまた見出されている。これらのチャネル形成活動は、インビボではまだ示され
ていない。
神経細胞アポトーシスの中で、主要な役割を演じているという結論を導いている
。Baxは、新生児の交感神経細胞におけるNGF欠乏によって引き起こされる
アポトーシス、又は、培地からのカリウム欠乏による小脳顆粒細胞において引き
起こされるアポトーシスにとって不可欠であると見られている。さらに、Bax
欠乏マウス(ノックアウト)において、顔面神経核からの新生児運動神経が生き
残り、軸策切断を起こしうることが見出されている(以下参照。Deckwerth, T.
L., Elliott J. L., Knudson C. M.ら、1996. Neuron 17, 401〜41)。それゆえ
Bax活動の阻害は、アポトーシスの間のミトコンドリアからのチトクロームc
放出の防止を導くものであり、様々な細胞死刺激から、神経細胞並びに他のタイ
プの細胞を保護するために有用であるとみられる。
き残りを促進するための努力におけるアポトーシスの阻害は、当該細胞中にキメ
ラ遺伝子を導入することによって達成されることが示唆されているが、当該キメ
ラ遺伝子は、Bax−ω−ポリペプチドをエンコードしているポリヌクレオチド
を含んでおり、当該ポリペプチドは操作可能にプロモーターにリンクされて、当
該プロモーターは当該細胞中でポリヌクレオチドの転写を起こすために効果ある
ものである。Bax−ω−ポリペプチドの発現は、細胞中のアポトーシスを阻害
するのに効果的であることが報告されている。
クレームする。そのような薬剤は、細胞外又は細胞表面膜結合オピオイド様分子
又はそれらの受容体と相互作用する。そのような薬剤はペプチドと結合され、ペ
プチドは細胞膜を通じた薬剤の移動を助け、もしもそこが、当該薬剤がアポトー
シスを引き起こす部位であるならば、細胞核中への内在化及び蓄積を促進する。
て、アポトーシスは、卵胞閉鎖症において基本の役割を演じていることを示し、
さらに卵巣の寿命を延ばすために、Baxの機能を選択的に中断させることを示
唆する。
際に代表しうるが、当該疾患は例えば、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー
病、パーキンソン病、ハンチントン病を含むポリグルタミン路に伴う疾患、脊髄
小脳失調、及び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(dentatorubural-pallidoluysian
atrophy);筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、多発性硬化症、てんかん)
、虚血(発作、心筋梗塞及び再灌流障害)、不妊症(例えば、成熟前閉経、卵巣
不全、小胞閉鎖症)、循環器病(動脈硬化症、心不全、心臓移植)、腎低酸素症
、肝炎、及びエイズである。
種類の治療を可能にする化合物を提供することが、本発明の目的である。
活性化を阻害することによって、アポトーシスに関連した疾患の治療を提供する
ことが、特に本発明の目的である。顕著には、本発明の目的は、相対的に小さな
分子の医薬、とりわけ、大きな生物ペプチド又は生物タンパク質の使用から生じ
る欠点のすべて(例えば、それらの制限された生物的利用能、並びに、起こりう
るインビボでの耐性から生ずる問題)を回避する非タンパク質分子を提供するも
のであり、それにもかかわらず、当該分子は異常なアポトーシスに伴う疾患の治
療に適したものである。本発明の目的は、特に相対的に小さな分子の化学物質を
提供することであり、当該化学物質は、適当なBax修飾物質であり(例えば、
Baxの機能を阻害し、又はBaxの活性化を阻害する化合物)、異常なアポト
ーシスを含む疾患を治療する便利な方法のために入手できるものである。さらに
、本発明の目的は、当該小さな分子の化学物質の製造方法を提供することである
。そのうえに、本発明の目的は、異常なアポトーシスにより、特にBaxにより
生じた疾患の治療のために、新規な医薬組成物を提供することである。最後に、
本発明の目的は、異常なアポトーシスから生じる疾患の治療方法を提供すること
である。
る。好ましい実施態様は従属クレームに提示される。
当該定義は、他に特に、定義がより広い定義を提供すること明確に提示しない限
り、当該詳細な説明とクレームを通じて、統一して適用することが意図される。
いう。この用語は、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチ
ル、イソブチル、tert-ブチル、n-ヘキシル及びその他同種類の基によって例示
される。
環状基であって、単一の環(例えば、フェニル)又は多数の縮合した環(例えば
、ナフチル)を有するものをいう。好ましいアリールは、フェニル、ナフチル、
フェナントレニル(phenantrenyl)及びその他同種類のものを含む。
るC1〜C6−アルキル基をいい、ベンジル、フェネチル(phenethyl)及びその
他同種類のものを含む。
aromatic)、又は二環式(bicyclic)、又は三環式縮環ヘテロ芳香族基(tricyclic
fused-ring heteroaromatic group)をいう。特に、ヘテロ芳香族基の例は、場合
により置換されたピリジル、ピローリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オ
キサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1
,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−オキサジア
ゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,
3,4−オキサジアゾリル、1,3,4−トリアジニル、1,2,3−トリアジ
ニル、ベンゾフリル、[2,3−ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、
ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソ
インドリル、3H−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[1,2−a]
ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニ
ル、フタルアジニル(pthalazinyl)、キノキサリニル、シンノリニル(cinnnoliny
l)、ナフチリジニル(naphthyridinyl)、ピリド[3,4−b]ピリジル、ピリド
[3,2−b]ピリジル、ピリド[4,3−b]ピリジル、キノリル、イソキノ
リル、テトラゾリル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリル、5,6,7,8
−テトラ−ヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル(pteridinyl)、カルバ
ゾリル、キサンテニル(xanthenyl)、又はベンゾキノリルを含む。
C1〜C6−アルキル基をいい、2−フリルメチル、2−チエニルメチル、2−
(1H−インドール−3−イル)エチル及びその他同種類のものを含む。
、少なくとも1〜2のアルケニル不飽和部位を有する。好ましいアルケニル基は
、エテニル(−CH=CH2)、n-2-プロペニル(アリル、−CH2CH=C
H2)及びそれらの類似体を含む。
し、少なくとも1又は2のアルキニル不飽和部位を有し、好ましいアルキニル基
は、エチニル(−C≡CH)、プロパルギル(−CH2C≡CH)及びその他同
種類のものを含む。
”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6−アルキルアリール”又
は“C1〜C6−アルキルヘテロアリール”を含む。
キル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6−アルキルアリール
”又は“C1〜C6−アルキルヘテロアリール”を含む。
”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6−アルキルアリール”又
は“C1〜C6−アルキルヘテロアリール”を含む。好ましいアルコキシ基は、
例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、フェノキシ、及びその
他同種類のものを含む。
C6−アルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6−アルキ
ルアリール”又は“C1〜C6−アルキルヘテロアリール”を含む。
、独立に、水素、又はC1〜C6−アルキル、又はアリール、又はヘテロアリー
ル、又は“C1〜C6−アルキルアリール”又は“C1〜C6−アルキルヘテロ
アリール”を含む。
に、水素、又は“C1〜C6−アルキル”、又は“アリール”、又は“ヘテロア
リール”、又は“C1〜C6−アルキルアリール”又は“C1〜C6−アルキル
ヘテロアリール”を含む。
ル”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6−アルキル”、ハロゲンで置換された
“C1〜C6−アルキル”、例えば−SO2−CF3基、“C1〜C6−アルキ
ルアリール”又は“C1〜C6−アルキルヘテロアリール”から選ばれる。
C6−アルキル”、ハロゲンで置換された“C1〜C6−アルキル”、例えば−
SO−CF3基、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6−アルキル
アリール”又は“C1〜C6−アルキルヘテロアリール”から選ばれる。
キル”、又は“アリール”、又は“ヘテロアリール”、又は“C1〜C6−アル
キルアリール”又は“C1〜C6−アルキルヘテロアリール”を含む。好ましい
チオアルコキシ基は、チオメトキシ、チオエトキシ、及びその他同種類のものを
含む。
よって制約されることがない限り、上記で示された基、例えば、“アルキル”、
“アルケニル”、“アルキニル”、“アリール”、及び“ヘテロアリール”等の
基は、場合により、1〜5の置換基で置換されることができ、当該置換基は以下
の、“C1〜C6−アルキル”、“C1〜C6−アルキルアリール”、“C1〜
C6−アルキルヘテロアリール”、“C2〜C6−アルケニル”、“C2〜C6 −アルキニル”、一級、二級又は三級アミノ基、又は四級アンモニウム残基、“
アシル”、“アシロキシ”、“アシルアミノ”、“アミノカルボニル”、“アル
コキシカルボニル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、カルボキシル、シア
ノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、ア
ルコキシ、チオアルコキシ、トリハロメチル及びその他同種類のものからなる群
から選ばれる。あるいは、当該置換はまた、次の状況をも含むことができ、すな
わち、隣接する置換基が閉環(ring closure)をして、特にビシナルの官能基が含
まれるとき、よって例えば、ラクタム、ラクトン、環状無水物を形成すること、
さらに例えば保護基を得る試みの中で閉環によって形成されたアセタール、チオ
アセタール、アミナールである。
complexes)”は、以下に定義した式(I)の化合物の塩又は錯体で、望みの生物
活性を保有するものをいう。そのような塩の例は、無機酸と形成した酸付加塩(
例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、及びその他同種類のもの)、
及び有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リ
ンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ
イック酸(pamoic acid)、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン
酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸と形成された塩を含むが、こ
れらに限定されない。当該化合物はまた、当業者に知られた医薬として許容され
る四級塩として投与されることができ、当該四級塩は、特に式−NR,R’,R’
’+Z-で表される四級アンモニウム塩を含み、ここで、R、R’、R’’はそれ
ぞれ独立して、水素、アルキル、又はベンジルであり、及びZはカウンターイオ
ンであり、塩素、臭素、ヨウ素、−O−アルキル、トルエンスルホネート、メチ
ルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、カルボキシレート(例えば、ベ
ンゾエート、スクシネート、アセテート、グルコレート、マレエート、マレート
、フマレート、シトレート、タータレート、アスコルベート、シンナメート、マ
ンデロエート、及びジフェニルアセテート)を含む。
供する可能性があり、受容者の中で活性が現わされるいずれかの化合物をいう。
マーの過剰が、概略少なくとも約52%eeで得られる、本質的にエナンチオメ
リックな合成又はエナンチオ選択的ステップを含む合成によって得られた生成物
をいう。エナンチオメリック合成がなければ、ラセミ生成物が通常は得られるが
、しかしながらこれもまたBax阻害剤としての、発明に値することを示す活性
を有する。
の活性化を調節することにより、都合のよい医薬として活性な薬物であることを
見出した。
独立して、水素、ハロゲン、シアノ、スルホニル、スルホキシ、置換又は非置換
のC1〜C6チオアルコキシ、ニトロ、一級、二級又は三級アミン又はスルホン
アミド、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、ヒドロキシ、置換又は非置
換のC1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボン
酸アミド、アルコキシカルボニル、カルボン酸エステル、カルボン酸、置換又は
非置換のC1〜C6アルキルカルボニル、置換又は非置換のアリールカルボニル
又はヘテロアリールカルボニル、置換又は非置換の飽和又は不飽和のC3〜C8 シクロアルキルカルボニル、置換又は非置換のC1〜C6アルキル、置換又は非
置換のC2〜C6アルケニル、置換又は非置換のC2〜C6アルキニル、置換又
は非置換のアリール又はヘテロアリール、置換又は非置換の3〜8員飽和又は不
飽和環状アルキルを含むか又はこれらからなる置換基から選択される。
アリール又はヘテロアリール、置換又は非置換の3〜8員飽和又は不飽和環状ア
ルキル、スルホキシ、スルホニル、スルホンアミド、カルボン酸アミド、アミノ
カルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドラジンアシル、置換又は非置換のカル
ボニルC1〜C6アルキル、置換又は非置換のアリールカルボニル又はヘテロア
リールカルボニル、置換又は非置換の飽和又は不飽和C3〜C8環状アルキルカ
ルボニル、アルコキシ、C1〜C6チオアルコキシからなる群又はこれらを含む
群から選ばれる。
置換のC2〜C6アルケニル、置換又は非置換のC2〜C6アルキニル、置換又
は非置換のアリール又はヘテロアリール、置換又は非置換の3〜8員飽和又は不
飽和環状アルキル、アルコキシカルボニル、カルボン酸アミド、C1〜C6アル
コキシ、置換又は非置換のアリールオキシ、置換又は非置換のヘテロアリールオ
キシ、ヒドロキシ、置換又は非置換のC1〜C6アルキルカルボニル、置換又は
非置換のアリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル、置換又は非置換の
飽和又は不飽和C4〜C8シクロアルキルカルボニルを含む群又はこれらからな
る群から選ばれ、あるいはR3はオキソ(=O)基であることができる。
に独立して0〜2、最も好ましくは0又は1である。
であり、ここで少なくとも一つのR’及び/又はR’’が水素ではなく、少なく
とも一つのヘテロ原子を含む置換基である。従って、R’及び/又はR’’は、
置換されたC1〜C6アルキル、置換又は非置換のアリール又はヘテロアリール
、置換又は非置換のC1〜C6アルコキシ、置換又は非置換のC2〜C6アルケ
ニル、置換又は非置換のC2〜C6アルキニル、一級、二級又は三級アミノ、式
−NR,R’,R’’+Z-で表される四級アンモニウム塩でR,R’,R’’は独立
して水素、アルキル、又はベンジルであり、Zはカウンターイオンであり、塩素
、臭素、ヨウ素、−O−アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート
、スルホネート、ホスフェート、カルボキシレート(例えば、ベンゾエート、ス
クシネート、アセテート、グルコレート、マレエート、マレート、フマレート、
シトレート、タータレート、アスコルベート、シンナメート、マンデロエート、
及びジフェニルアセテート)を含むもの、を含む群又はこれらからなる群から選
択され、あるいは、R’及び/又はR’’は、アシルアミノ、アミノカルボニル
、C1〜C6アルコキシカルボニル、カルボン酸エステル又はアミド、ハロゲン
、ヒドロキシ、スルホニル、スルホンアミド、C1〜C6チオアルキル、C1〜
C6チオアルコキシ、又はXはC=O又はC=S基であることができる。
が1である。oは0〜8の整数である。好ましくは、oは0〜2の整数であり、
最も好ましくはo=0又は2である。
置換又は非置換のC1〜C6アルキル、置換又は非置換の3〜8員の飽和又は不
飽和環状アルキル、C(=O)ORa、C(=O)NRaRb、C(=O)NR
aRc、C(=O)Ra、C(=O)Rc、CRa(=N−N−Rb)、CRa
(=N−N−Rc)、CRa(=N−O−Rb)、C1〜C6アルキレン、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ORa、ORc、NRaRb、NRa
Rc、NRaC(=O)NRaRb、NRaC(=O)NRaRc、NRaC(
=O)Rb、SRa、SRc、NRaC(=O)Rc、OC(=O)Ra、OC
(=O)Rc、NRa(SO2Rb)、NRa(SO2Rc)、SO2NRaR
b、SO2NRaRc、NO2、CH2NRaRb、CH2NRaRc、CH2 NRaC(=O)NRaRb、CH2NRaC(=O)NRaRc、CH2NR
aC(=O)Rb、CH2NRaC(=O)Rc、CH2NRa(SO2Rb)
、CH2NRa(SO2Rc)、OSO2トリフルオロメチルを含む群又はこれ
らからなる群から選ばれる。
、窒素及びイオウから選ばれた少なくとも一つのヘテロ原子を含む5〜6員環ヘ
テロ環基であって、場合により少なくとも一つのC1〜C6アルキル、C(=O
)ORa、C1〜C6アルキレン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
、ORa、OC(=O)Ra、OC(=O)Rc、NRaRb、CH2NRaR
b、SRa、SRc、NO2、シアノ、ハロゲン、SO2NRaRb、SO2N
RaRc、SO2NRaRb、SO2NRaRc、NRaSO2Ra、NRaS
O2Rc、C1〜C4アルキレンC(=O)ORa、OSO2トリフルオロメチ
ルにより置換されているものであることができる。
のC1〜C6アルキル、置換又は非置換の3〜8員の飽和環状アルキル、C(=
O)ORa、C(=O)NRaRb、C(=O)NRaRc、C(=O)Ra、
C(=O)Rc、CRa(=N−N−Rb)、CRa(=N−N−Rc)、CR
a(=N−O−Rb)、C1〜C6アルキレン、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、RaC(=O)NRaRc、RaC(=O)Rb、RaC(=O
)Rc、Ra(SO2Rb)、Ra(SO2Rc)、SO2NRaRb、SO2 NRaRc、CH2NRaRb、CH2NRaRc、CH2NRaC(=O)N
RaRb、CH2NRaC(=O)NRaRc、CH2NRaC(=O)Rb、
CH2NRaC(=O)Rc、CH2NRa(SO2Rb)、CH2NRa(S
O2Rc)、OSO2トリフルオロメチルを含む群又はこれらからなる群から選
ばれる。
ル、C1〜C6アルキルヘテロアリール、アリール、又は酸素、窒素、イオウか
ら選ばれた少なくとも一つのヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環基であることが
でき、当該アリール、ヘテロ環基は場合により、少なくとも一つのC1〜C6ア
ルキル、C(=O)ORa、C1〜C6アルキレン、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、ORa、OC(=O)Ra、OC(=O)Rc、NRaRb
、CH2NRaRb、NO2、シアノ、ハロゲン、SO2NRaRb、SO2N
RaRc、NRaSO2Ra、NRaSO2Rc、C1〜C6アルキレンC(=
O)ORa、OSO2トリフルオロメチルにより置換されている。
キル、ORa、ORc、C(=O)ORa、C(=O)ORc、C(=O)NR
aRb、C(=O)NRaRc、C(=O)Ra、C(=O)Rc、RaC(=
O)NRaRc、RaC(=O)Rb、RaC(=O)Rc、Ra(SO2Rb
)、Ra(SO2Rc)、又は(=O)基(オキソ)を含む群又はこれらからな
る群から選ばれる。
オウから選ばれた少なくとも一つのヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環基である
ことができ、当該アリール、ヘテロ環基は場合により、少なくとも一つのC1〜
C6アルキル、C(=O)ORa、C(=O)ORc、C1〜C6アルキレン、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ORa、OC(=O)Ra、OC
(=O)Rc、NRaRb、CH2NRaRb、NO2、シアノ、ハロゲン、S
O2NRaRb、SO2NRaRc、NRaSO2Ra、NRaSO2Rc、C 1 〜C6アルキレンC(=O)ORa、OSO2トリフルオロメチルにより置換
されている。
立して、水素、及びC1〜C6アルキルであって場合により少なくとも一つのハ
ロゲン、C1〜C6アルコキシ又はアミノ基により置換されているものから選ば
れる。
ジル、3〜8員環の非置換又は置換された飽和の3〜8員環状アルキルを表す。
エナンチオマー、ジアステレオマー、並びにそれらのラセミ体をも含む。本発明
はまた、医薬として許容可能な塩、例えば、ハイドレート、それらの酸付加塩、
並びに式(I)で表されるカルバゾール誘導体の、医薬として活性な誘導体を含
む。好ましい式(I)の医薬として許容可能な塩は、医薬として許容可能な酸で
形成された酸付加塩であり、例えば、塩酸塩、シュウ酸塩、サルフェート、バイ
サルフェート、ホスフェート又はハイドロジェンホスフェート、アセテート、ベ
ンゾエート、スクシネート、フマレート、マレエート、ラクテート、シトレート
、タータレート、グルコネート、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、
トリフルオロアセテート、及びパラ−トルエンスルホネート塩である。
式(I)の化合物であり、式中Xは、非置換のアルキル基ではなく、少なくとも
一つのヘテロ原子、好ましくは1〜6、さらに好ましくは1〜3、最も好ましく
は1又は2のヘテロ原子、を含む残基である。好ましいヘテロ原子は、O、F、
Cl、Nである。好ましいメチレン基は、−CF2−基、−C(=O)基又はメ
チレン基−CHR’を含み、ここでR’は、ハロゲン、ORa、NRaRb、N
HSO2Ra、NHC(=O)NHRa、NHC(=O)ORa、NHC(=O
)Ra、OC(=O)Ra、OC(=O)NHRa、OC(=O)Rc、SRa
、SRcから選ばれ;又はR’はCF3を表す。最も好ましくは、式(I)で表
される化合物で式中、Xが−CHF又は−CHOHの化合物である。
ール(例えば、ベンジル)、酸素、窒素、イオウから選ばれた少なくとも一つの
ヘテロ原子を含むC1〜C6アルキルヘテロアリールであり、当該アリール又は
ヘテロアリール又はヘテロ環基は場合により、少なくとも一つの、C1〜C6ア
ルキル、C(=O)ORa、C1〜C4アルキレン、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、ORa、ORc、SRa、SRc、OC(=O)Ra、OC
(=O)Rc、NRaRb、CH2−NRaRb、NO2、シアノ、ハロゲン、
SO2NRaRb、SO2NRaRc、NRaSO2Ra、NRaSO2Rc、
C1〜C4アルキレン、C(=O)ORa、OSO2トリフルオロメチルにより
置換されている。
である。
好ましい実体態様は、薬理学の道具として適している。式(I)で示されるその
ような化合物のために、R2は蛍光残基(fluorescent moiety)である。好ましい
蛍光残基R2は、(4,4−ジフルオロ−1、3,5,7−テトラメチル−4−
ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン−2−イル)アセトアミド、[(4
,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−イ
ンダセン−3−イル)メチル]アセトアミド、(4,4−ジフルオロ−1、3,
5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン−8−
イル)メチル、2−(6−ヒドロキシ−3−オキソ−3H−キサンテン−9−イ
ル)−4−(アミノアセチル)安息香酸、(6,7−ジメトキシ−2H−クロメ
ン−2−オン)−4−メチル,4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラ−
メチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン−8−プロピオニル、
4−ニトロ−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾール)−7−イルを含む。
、及び細胞内での局在化の研究に使用されうる。これは、当該Bax阻害化合物
の作用形態の理解のために有用である。
、式中、R0及びR1が、水素又は親油性の置換基(lipophilic substituents)
を表し、特に臭素、塩素、アリール、又はC1〜C6アルキル、好ましくはメチ
ルを含む。
換基R3)が、しかし、好ましい実施態様によれば、R3は水素、C1〜C6ア
ルキルであり、さらに最も好ましくはR3=水素であり、従って、当該ピペラジ
ン残基は、その1位の窒素によって中央のアルキル基に結合され、一方、パラ位
の窒素(4位)は場合によりさらにR2基により置換される。
であり、式中Xが−CF2−基、−C=O基、−CH−OH、CH−F、又はメ
チレン基−CHR’であり、ここでR’はアルコキシ、アミノ又はアミドから選
ばれ、R0及びR1は水素又は親油性置換基を表し、特に臭素、塩素、アリール
、又はC1〜C6アルキルを含み、好ましくはメチルであり、n及びmは両方1
であり、oは0であり、R2は水素又はベンジルである。
カルバゾール−9−イル)−プロパン−2−オール; (±)−4−(3−カルバゾール−9−イル−2−ヒドロキシ−プロピル)−
ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル; (±)−1−カルバゾール−9−イル−3−ピペラジン−1−イル−プロパン
−2−オール; (±)−4−[3−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−2−ヒド
ロキシ−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン
−1−イル−プロパン−2−オール; (±)−1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−(3,6−ジブ
ロモ−カルバゾール−9−イル)−プロパン−2−オール; (±)−1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−カルバゾール−
9−イル−プロパン−2−オール; (±)−4−[3−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキ
シ−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン−イル
−プロパン−2−オール; (±)−1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−(2−ヒドロキ
シ−カルバゾール−9−イル)−プロパン−2−オール; (S)−4−[3−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−2−ヒド
ロキシ−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル; (R)−4−[3−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−2−ヒド
ロキシ−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル; (S)−4−[3−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシ
−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル; (R)−4−[3−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシ
−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル; (S)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン
−1−イル−プロパン−2−オール; (R)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン
−1−イル−プロパン−2−オール; (S)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン−1−
イル−プロパン−2−オール; (R)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン−1−
イル−プロパン−2−オール; (±)−1−[(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−
3−(2−メチル−カルバゾール−9−イル)−プロパン−2−オール; (±)−1−[(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−
3−(カルバゾール−9−イル)−プロパン−2−オール; (±)−1−[(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5イル−メチル)−ピ
ペラジン−1−イル]−4−カルバゾール−9−イル)−プロパン−2−オール
; (±)−1−カルバゾール−9−イル−3−[4−(4−フルオロ−ベンジル
)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−2−オール; (±)−1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−
3−(3−フェニル−カルバゾール−9−イル)−プロパン−2−オール; (±)−9−(2−ヒドロキシ−3−ピペラジン−1−イル−プロピル)−カ
ルバゾール−3,6−ジカルボニトリル; (±)−1−(3−ニトロカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン−1−
イル−プロパン−2−オール; (±)−1−(3−フェニルカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン−1
−イル−プロパン−2−オール; (±)−1−(2−ヒドロキシカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン−
1−イル−プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジフェニルカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジ
ン−1−イル−プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
3−フェニル−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−2−オール; (±)−1−カルバゾール−9−イル−3−[4−(3−フェニル−プロピル
)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−2−オール; (±)−3,6−ジブロモ−9−(2−フルオロ−3−ピペラジン−1−イル
プロピル)−カルバゾール; (±)−1−(3−アミノ−カルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン−1
−イル−プロパン−2−オール; (±)−N−[9−(2−ヒドロキシ−3−ピペラジン−1−イル−プロピル
)−カルバゾール−3−イル]−アセトアミド; (±)−1−[4−(3−カルバゾール−9−イル−2−ヒドロキシ−プロピ
ル)−ピペラジン−1−イル]−2−フェノキシ−エタノン; (±)−1−[4−(3−カルバゾール−9−イル−2−ヒドロキシ−プロピ
ル)−ピペラジン−1−イル]−1−フェニル−メタノン; (±)−1−[4−(3−カルバゾール−9−イル−2−ヒドロキシ−プロピ
ル)−ピペラジン−1−イル]−2−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−エタノ
ン; (±)−1−[4−(3−カルバゾール−9−イル−2−ヒドロキシ−プロピ
ル)−ピペラジン−1−イル]−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−メタノン
; (±)−1−[4−(3−カルバゾール−9−イル−2−ヒドロキシ−プロピ
ル)−ピペラジン−1−イル]−1−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン; (±)−1−[4−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−1−イル]−3−カル
バゾール−9−イル−プロパン−2−オール; (±)−9−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−メトキシ−プロ
ピル]−カルバゾール; (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−ピペラジ
ン−1−イル−プロパン−2−オン; (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
2−ヒドロキシ−3−メチルアミノ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−プ
ロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
3−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−ピペラジン−1−イ
ル]−プロパン−2−オール; (±)−1−(4−シクロヘキシルメチルピペラジン−1−イル)−3−(3
,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−プロパン−2−オール; (±)−1−[(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−(
3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−プロパン−2−オール; (±)−1−(カルバゾール−9−イル)−3−[4−(4−ニトロベンジル
)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(カルバゾール−9−イル)−3−[4−(4−メトキシベンジ
ル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−[4−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル]−3−
{3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−カルバゾール−9−イル}プ
ロパン−2−オール; (±)−1−[4−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル]−3−
{3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−カルバゾール−9−イル}
プロパン−2−オール; (±)−1−(カルバゾール−9−イル)−3−[4−(3−フルオロベンジ
ル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(カルバゾール−9−イル)−3−[4−(チエン−2−イルメ
チル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−(3−カルバゾール−9
−イル)プロパン−2−オール; (±)−4−({4−[3−カルバゾール−9−イル]−2−ヒドロキシプロ
ピル}ピペラジン−1−イル)メチル)フェノール; (±)−1−[4−(4−tert-ブチルベンジル)ピペラジン−1−イル]−
3−(カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール; (±)−1−(カルバゾール−9−イル)−3−[4−(3,4−ジクロロベ
ンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(カルバゾール−9−イル)−3−{4−[4−(メチルスルホ
ニル)ベンジル]ピペラジン−1−イル}プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(チ
エン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(チ
エン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(ピ
リジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(4
−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(4
−tert-ブチルベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(4
−トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール
; (±)−1−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)ピペラ
ジン−1−イル]−3−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)プロパ
ン−2−オール; (±)−1−(4−シクロヘキシルメチルピペラジン−1−イル)−3−(3
−フェニルカルバゾール−9−イル)−プロパン−2−オール; (±)−3,6−ジブロモ−9−{3−[4−(シクロヘキシルメチル)ピペ
ラジン−1−イル]−2−フルオロプロピル}−カルバゾール; (±)−9−{3−[4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル]
−2−フルオロプロピル}−3−フェニル−カルバゾール; (±)−4−[3−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−2−ヒド
ロキシプロピル]−N−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシ
アミド; (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
チエン−2−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−[4−(ベンジルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−3−(
3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
3,4−ジクロロベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
2−モルホリン−4−エチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−[4−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル]−3−
(3−チエン−2−イル−カルバゾール−9−イル)−プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−{4−[
(3,4−ジエトキシフェニル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}プロパン
−2−オール; (±)−1−[4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル]−3−
(3,6−ジクロロ−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール; (±)−4−[3−(3,6−ジクロロカルバゾール−9−イル)−2−ヒド
ロキシプロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert-ブチルエステル; (±)−1−(3,6−ジクロロカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン
−1−イル−プロパン−2−オール; (±)−4−[3−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−2−オキ
ソプロピル]ピペラジン−1−カルボン酸tert-ブチルエステル; (±)−3,6−ジブロモ−9−(2,2−ジフルオロ−3−ピペラジン−1
−イルプロピル)カルバゾール; (±)−4−[3−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−2,2−
ジフルオロプロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert-ブチルエステル; (±)−1−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(2−フ
ェニルエチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(2,3
−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)ピペラジン−1−イ
ル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(4−フ
ルオロベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(3,4
−ジクロロベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−{4−[4−(
ジフルオロメトキシ)ベンジル]ピペラジン−1−イル}プロパン−2−オール
; (±)−1−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(シクロ
ヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5イルメチル)ピペラジ
ン−1−イル]−3−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−
オール; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(4−メト
キシベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(4−トリ
フルオロメチルベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(3,5
ジクロロベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(4−tert
-ブチルベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(2−フリ
ルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(2−フリ
ルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(2−ピリ
ジン−イルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(3−ピリ
ジン−イルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(4−ピリ
ジン−イルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(キノリン
−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(2−フリ
ル−4−ブロモメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(1−ナフ
チルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−{4−[(6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル
)メチル]ピペラジン−1−イル}−3−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イ
ル)プロパン−2−オール; (±)−1−{4−[(6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル
)メチル]ピペラジン−1−イル}−3−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イ
ル)プロパン−2−オール; (±)−1−(3−クロロカルバゾール−9−イル)−3−[4−(4−フル
オロベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−クロロカルバゾール−9−イル)−3−[4−(2−モル
ホリン−4−エチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(3
−ピペリジン−1−イル−プロピル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オ
ール; (±)−1−(3−クロロカルバゾール−9−イル)−3−(4−(シクロヘ
キシルピペラジン−1−イル)プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(キノリン
−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−4−[3−(3−クロロカルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシ
プロピル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸tert-ブチルエステ
ル; (±)−1−[4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル]−3−
(3,6−ジクロロカルバゾール−9−イル)アセトン; (±)−1−[4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル]−3−
(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)アセトン; (±)−1−(3,6−ジクロロカルバゾール−9−イル)−3−[4−(2
−モルホリン−4−エチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−[4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル]−3−
(3−フェニルカルバゾール−9−イル)アセトン; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(2−モル
ホリン−4−エチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−クロロカルバゾール−9−イル)−3−(3,5−ジメチ
ルピペラジン−1−イル)プロパン−2−オール; (±)−1−(3−クロロカルバゾール−9−イル)−3−(2,6−ジメチ
ルピペラジン−1−イル)プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン
−1−イルプロパン−2−アミン; (±)−4−[3−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−2−アミ
ノプロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert-ブチルエステル; (±)−N−ベンジル−N−[2−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イ
ル)−1−(ピペラジン−1−イルメチル)エチル]アミン; (±)−4−[3−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−2−ベン
ジルアミノプロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert-ブチルエステル; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(2
−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル]プロパン
−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−{[4−(
4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−
ジアザ−s−インダセン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}プロパン
−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(N
−(4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−
s−インダセン−3−イル)メチルアセトアミド)ピペラジン−1−イル]プロ
パン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(N
−(4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4
a−ジアザ−s−インダセン−8−イル)アセトアミド)ピペラジン−1−イル
]プロパン−2−オール; (±)−4−[({−[3−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−
2−ヒドロキシプロピル]ピペラジン−1−イル}アセチル)アミノ]−2−(
6−ヒドロキシ−3−オキソ−3H−キサンテン−9−イル)安息香酸; (±)−4−({−[3−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−2
−ヒドロキシプロピル]ピペラジン−1−イル}メチル)−6,7−ジメトキシ
−2H−クロメン−2−オン; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−{4−[3
−(4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4
a−ジアザ−s−インダセン−8−イル)−プロピオニル]ピペラジン−1−イ
ル}プロパン−2−オール; (±)−1−[4−(4−ニトロ−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−7
−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(3,6−ジブロモカルバゾール−9
−イル)−プロパン−2−オール; これらに関し、最も好ましい化合物は、以下の: (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
4−フルオロ−ベンジル)ピペラジン−1−イル]−プロパン−2−オール; (±)−1−(3−フェニルカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン−1
−イル−プロパン−2−オール; (±)−3,6−ジブロモ−9−(2−フルオロ−3−ピペラジン−1−イル
−プロピル)カルバゾール; (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−ピペラジ
ン−1−イル−プロパン−2−オン; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(チ
エン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(4
−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(2
−モルホリン−4−エチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−{4−[4−(
ジフルオロメトキシベンジル)]ピペラジン−1−イル}プロパン−2−オール
; (±)−1−(3,6−ジクロロカルバゾール−9−イル)−3−[4−(2
−モルホリン−4−エチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−ピペラジ
ン−1−イルプロパン−2−アミン; (R)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−2−オール; (R)−1−(3−フェニルカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン−1
−イル−プロパン−2−オール; (R)−3,6−ジブロモ−9−(2−フルオロ−3−ピペラジン−1−イル
プロピル)−カルバゾール; (R)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−ピペラジ
ン−1−イル−プロパン−2−オン; (R)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(チ
エン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (R)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(4
−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (R)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
2−モルホリン−4−エチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (R)−1−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−{4−[4−(
ジフルオロメトキシベンジル)]ピペラジン−1−イル}プロパン−2−オール
; (R)−1−(3,6−ジクロロカルバゾール−9−イル)−3−[4−(2
−モルホリン−4−エチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (R)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン
−1−イルプロパン−2−アミン; (S)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−2−オール; (S)−1−(3−フェニルカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン−1
−イル−プロパン−2−オール; (S)−3,6−ジブロモ−9−(2−フルオロ−3−ピペラジン−1−イル
プロピル)−カルバゾール; (S)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−ピペラジ
ン−1−イル−プロパン−2−オン; (S)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(チ
エン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (S)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(4
−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (S)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
2−モルホリン−4−エチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (S)−1−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−{4−[4−(
ジフルオロメトキシベンジル)]ピペラジン−1−イル}プロパン−2−オール
; (S)−1−(3,6−ジクロロカルバゾール−9−イル)−3−[4−(2
−モルホリン−4−エチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (S)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン
−1−イルプロパン−2−アミン; からなる群から選ばれた化合物である。
ールのピペラジン誘導体の使用、及び病気の治療のためのそれらの使用に関する
ものであり、当該病気には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティング
トン病を含むポリグルタミン・トラクトに伴う病気、脊髄小脳失調、歯状核赤核
淡蒼球ルイ体萎縮症;筋萎縮性側索硬化症、クローン病、網膜色素変性症、多発
性硬化症、てんかん)、虚血(発作、心筋梗塞、再灌流障害)、不妊症(例えば
、成熟前閉経、卵巣不全、小胞閉鎖症)、循環器病(動脈硬化症、心不全、及び
心臓移植)、腎低酸素症、肝炎、及びエイズを含む。
調節により、又はBaxの活性化又は発現の調節(例えば、阻害)により治療さ
れるが、これらはそれぞれ式(I)で表された化合物の使用によるものであり、
ここでBax機能の用語は明確に、Baxの実際の活性な形態をオリゴマーとし
て含む(以下参照。B.Antonssonら、in 2000 Biochem. J., Vol. 345, 271〜278
)。当該Bax機能の調節を通じて、Baxによってもたらされる疾患の便利な
治療の方法が期待され、特に神経細胞の疾患及び/又は免疫系の疾患においてで
ある。当該調節は、特に活動(活性化)の阻害、及び/又はBaxの発現の阻害
を含むことができる。同様に、Bax機能又は活動の当該調節は、例えばBax
とのBid相互作用の阻害又は破壊を実際に含むことができ、当該相互作用はチ
トクロームc放出につながるBaxの活性化の文脈において、役割を演じること
が示されている(以下参照。J. C. Martinouら、in 1999 The Journal of Cell
Biology, 144(5), 891〜901)。式(I)に表された化合物を使用することによ
る、BidによるBaxの阻害の結果として、チロクロームc放出が阻害され又
は、本質的にブロックされ、従って、上述したアポトーシスの道筋を調節する便
利な手段を提供する。結果として、当該アポトーシスの道筋の調節により、異常
なアポトーシスに伴う疾患の全ての種類が治療されることが期待される。
ち、それらは哺乳動物特にヒトの自己免疫システム及び神経細胞システムの疾患
の治療での使用に適していることが報告されている。さらに特に、式(I)で表
される化合物は、単独又は医薬組成物の形態で、Bax機能及び/又はBax活
性化の調節、特に阻害のために有用である。さらに特に、式(I)で表される化
合物は、単独又は医薬組成物の形態で、Baxの異常な発現又は活性化に伴う疾
患の治療又は予防のために有用である。式(I)で表される化合物は、単独又は
さらなる薬剤と組み合わせて利用されうる。式(I)で表される化合物は、単独
で、又は適当な担体(carriers)、希釈剤又は賦形剤と共に医薬組成物の形態で、
医薬として使用されるのに適している。式(I)で表される化合物は、経口で投
与される医薬組成物の製造に使用されるのに適している。
細胞に関連した病気又は病理学的状態の治療又は予防のために特に有用であり、
その状態においては、むしろ、Bax機能及び/又はBax活性化の調節、特に
阻害が決定的な役割を演じ、例えば、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病
、パーキンソン病、ハンティングトン病を含むポリグルタミン・トラクトに伴う
病気、脊髄小脳失調、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症;筋萎縮性側索硬化症、ク
ローン病、網膜色素変性症、多発性硬化症、てんかん)、虚血(発作、心筋梗塞
、再灌流障害)、不妊症(例えば、成熟前閉経、卵巣不全、小胞閉鎖症)、循環
器病(動脈硬化症、心不全、及び心臓移植)、腎低酸素症、肝炎、及びエイズで
ある。
ロリジン誘導体で式(I)で表されるもの以前には、前アポトーシス物質Bax
の活性な阻害剤としての小さな分子の化合物の使用については、何も知られてい
なかった。例えばBid(もう一つのBcl−2ファミリーのメンバーであり、
チトクロームcの放出に導く道筋に含まれる)を介してのBaxの活性化を、小
さな分子で中断させ、又はしっかりブロックする可能性に関しては、何も知られ
ていなかった。
Baxの活性化、Baxの異常な発現又は活動に伴う疾患の治療又は予防のため
の医薬組成物の製造のための、カルバゾールのピペラジン誘導体の使用、並びに
当該医薬組成物自身に存在する。それゆえ、Bax機能の調節又は活性化、特に
Baxの異常な発現又は活性に伴う疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製
造のために有用なそのようなカルバゾールのピペラジン誘導体は、上で示した一
般式(I)を有する。そしてそのうえ、本発明のカルバゾールのピペラジン誘導
体は、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティン
グトン病を含むポリグルタミン・トラクトに伴う病気、脊髄小脳失調、歯状核赤
核淡蒼球ルイ体萎縮症;筋萎縮性側索硬化症、クローン病、網膜色素変性症、多
発性硬化症、てんかん)、虚血(発作、心筋梗塞、再灌流障害)、不妊症(例え
ば、成熟前閉経、卵巣不全、小胞閉鎖症)、循環器病(動脈硬化症、心不全、及
び心臓移植)、腎低酸素症、肝炎、及びエイズの治療のために有用である。
体にあり、すなわち、式(I)で表されるこれらのカルバゾール誘導体は、従来
技術によって開示されていない。これに関して、わずかな化合物が3つの異なる
会社によって開示されており、すなわち、AsInExカンパニー、バイオスクリーン
・カンパニー及びケムブリッジ・カンパニーによってであり、これらの会社のカ
タログにおいて言及している限りにおいてであり、いかなる応用もなく、さらに
顕著には強力な医薬としての使用に関するいかなる示唆もない。
9−イル−プロパン−2−オール; (±)−1−カルバゾール−9−イル−3−[4−(9H−フルオレン−9−
イル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−2−オール; (±)−1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−(3−クロロ−
カルバゾール−9−イル)−プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−ピペラジ
ン−1−イル−プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
(E)−3−フェニル−アリル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−2−オ
ール; (±)−1−(3,6−ジクロロ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
(E)−3−フェニル−アリル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−2−オ
ール; (±)−1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−(3,6−ジク
ロロ−カルバゾール−9−イル)−プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン−1
−イル−プロパン−2−オール; (±)−1−カルバゾール−9−イル−3−(4−ピリジン−2−イル−ピペ
ラジン−1−イル)−プロパン−2−オール; (±)−1−[4−(3−カルバゾール−9−イル−2−ヒドロキシ−プロピ
ル)−ピペラジン−1−イル]−1−フェニル−メタノン; (±)−2−{4−[3−(3,6−ジクロロ−カルバゾール−9−イル)−
2−ヒドロキシ−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−エタノール; (±)−2−[4−(3−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシ−プロ
ピル]−ピペラジン−1−イル]−エタンスルホン酸; (±)−1−カルバゾール−9−イル−3−ピペラジン−1−イル−プロパン
−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
9H−フルオレン−9−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−2−オー
ル; (±)−1−(3,6−ジクロロ−カルバゾール−9−イル)−3−(4−ピ
リジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−2−オール; (±)−1−カルバゾール−9−イル−3−[4−(5,5−ジメチル−4,
5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−
2−オール; (±)−1−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(5,5
−ジメチル−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−イ
ル]−プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−(4−チアゾー
ル−2−イル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−2−オール; (±)−1−カルバゾール−9−イル−3−(4−チアゾール−2−イル−ピ
ペラジン−1−イル)−プロパン−2−オール; (±)−1−(4−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−ピペラジ
ン−1−イル)−3−カルバゾール−9−イル−プロパン−2−オール; (±)−1−(4−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−ピペラジ
ン−1−イル)−3−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−プロパン−2
−オール; (±)−1−(4−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−ピペラジ
ン−1−イル)−3−(3−クロロ−カルバゾール−9−イル)−プロパン−2
−オール; (±)−1−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−(4−メチル−
ピペラジン−1−イル)−プロパン−2−オール; (±)−1−(3−クロロ−カルバゾール−9−イル)−3−(4−メチル−
ピペラジン−1−イル)−プロパン−2−オール; (±)−1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−(3,6−ジブ
ロモ−カルバゾール−9−イル)−プロパン−2−オール; さらに、以下の2つの化合物が、ドネツク(Donetsk)の前ソビエト連邦にあ
るフィジコ−オーガニック・インスティチュート(Physico-Organic Institute)
のSU−1584341に開示されている。
ン−2−オール、これは既に、AsInEx Companyのカタログ中に開示された化合物
として、上で引用したものであり、さらに (±)−1−(4−メチル−ピペラ
ジン−1−イル)−3−カルバゾール−9−イル−プロパン−2−オールである
。
載されている。
示されたものであるが、ここで上に同定した化合物は除かれる。さらに、いかな
る医薬としての使用も知られていないという意味で新規であるこれらの化合物は
、上に示された一般式(I)の化合物であり、ここでは、SU−1584341
の先に同定した2つの化合物が除かれる。
4年7月のFR-1,167,510である。当該文献では、カルバゾールのピペラジン誘導
体は一般式(V)を有する。
脂肪族炭化水素基を表す。} 本発明の式(I)で表される化合物において、Aは−(CH2)n−X−(C
H2)m−残基に相当し、ここでXは、置換された、メチレン基、さらに特に式
−(CR’R’’)−の群であり、ここで少なくとも一つのR’、R’’は水素
ではなく、少なくとも一つのヘテロ原子を含む残基、すなわち、置換されたC1 〜C6アルキル、アリール又はヘテロアリール、C1〜C6−アルコキシ、C2 〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、一級、二級又は三級アミノ基、
アシルアミノ、アミノカルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニル、カルボ
ン酸エステル又はアミド、ハロゲン、ヒドロキシ、スルホニル、スルホンアミド
、C1〜C6−チオアルキル、C1〜C6−チオアルコキシ、又はXはC=O又
はC=S基を含むか又はこれらからなる群であるから、上で同定された式(V)
の化合物(FR-1,167,510)はそれゆえ、本発明の一般式(I)には含まれない。
e)」(抗不安薬)である上記式(V)で表されるカルバゾール化合物、ここでA
は−(CH2)3−であり、それにより当該ピペラジン残基はメチル基を有する
2置換であるものが、開示されている。式(V)で表されるさらなる化合物でピ
ペラジンとカルバゾール残基の間に、非置換のアルキル架橋を有するもので、こ
こでRはジフェニルメチル又はエチルエステル基又は水素であるものが、Komiss
arenkoら、in Khim.-Farm. Zh, 24(10), 54〜56; 1990、並びにHarfenistら、in
J. Org. Chem., 50(9), 1356; 1985 によって記載されている。そのような化
合物は、同様に式(I)には全く含まれない。
チオマー又はジアステレオマーとして存在することができる。本発明は、式(I
)の化合物の混合物及び分離した個別の異性体又はエナンチオマーの両方を含む
と理解されるべきである。特に好ましい実施態様においては、式(I)で表され
た当該カルバゾール誘導体は、少なくとも52%eeの、好ましくは、少なくと
も92〜98%eeのエナンチオマー過剰(エナンチオメリックエクセス)で得
られる。
な発現又は活性に伴う疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、
カルバゾール誘導体の使用、並びに当該医薬組成物それ自身にある。そのような
組成物は、式(I)で表される新規及び公知の化合物の両者を使用することによ
って製造でき、当該化合物は式(V)で表されるFR−1,167,510に記
載の化合物、並びにSU−1584341及び南アフリカ特許第78/7352
号に記載の化合物を含む。従って、Bax機能の調節又は活性化に伴う疾患、特
にBaxの異常な発現又は活性に関連する疾患の治療又は予防のための医薬組成
物の製造のために有用な、そのようなカルバゾールのピペラジン誘導体は以下の
一般式;
本来的に光学的に純粋な形態(enantiomeric pure form)であり、式中R0,R1 ,R2,R3,k,l,m,n,及びo、並びにXは、上で定義した通りであり
、式(I)の一般的な定義に従う。
のために、好ましい蛍光残基R2は、(4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−
テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン−2−イル)ア
セトアミド、[(4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4−ボラ−3a,4
a−ジアザ−s−インダセン−3−イル)メチル]アセトアミド、(4,4−ジ
フルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s
−インダセン−8−イル)メチル、2−(6−ヒドロキシ−3−オキソ−3H−
キサンテン−9−イル)−4−(アミノアセチル)安息香酸、(6,7−ジメト
キシ−2H−クロメン−2−オン)−4−メチル、4,4−ジフルオロ−1,3
,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン−8
−プロピオニル、4−ニトロ−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾール)−7−
イルを含む。当該蛍光ラベルした化合物は、標的タンパク質との相互作用、細胞
浸透性、及び細胞内局在の研究のために使用することができる。これは、Bax
阻害化合物の作用形態を理解するために有用である。
ルバゾールのピペラジン誘導体の製造法である。
使用し、容易に入手できる出発物質から製造しうる。
、溶媒、等)が与えられているかが認められるであろうし、その他の実験条件も
また、他に明言されていない限り、使用することができる。最適な反応条件は、
個別の反応剤又は使用した溶媒で変化しうるが、そのような条件は、当業者によ
り、通常の最適化手順によって決定することができる。
、プロトコルAに従って得ることができ、すなわち、以下の式(II);
れるカルバゾール誘導体を、以下の一般式(III);
いずれかの適当な脱離基であることができる。}で表されるピペラジン誘導体と
反応させることによる。特に好ましい脱離基は、ハロゲン、脂肪族又は芳香族ス
ルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、又は4−トルエンスルホニ
ルオキシ、又は3−ニトロ−ベンゼンスルホニルオキシ基を含む群又はこれらか
らなる群から選ばれた基である。
のための特に好ましい方法は、式(II)の化合物と以下の式(IV);
の間で行われ、当該アニオンは化合物(II)と塩基、例えば水素化ナトリウム
、n-ブチルリチウムで適当な溶媒中、例えばジメチルホルムアミド(DMF)又
はテトラヒドロフラン(THF)で数時間、例えば室温又は例えば60℃で、例
えば2〜16時間の反応で生成できる。
(enantiomeric enriched form)で、式(III)の適当なエナンチオマーから製
造でき、又は式(III)の適当なラセミ化合物からラセミ混合物として製造で
きる。本発明の個別のエナンチオマーは、ラセミ混合物をそれらを構成するエナ
ンチオマーに分離するために、当業者により公知の方法を使用した分割によって
、ラセミ体から合成でき、当該方法は例えばキラルカラム、例えばキラルパック
AD(Chiralpak AD)(商標)、キラルセルOJ(Chiralcel OJ)(商標)でのHP
LCを使用し、又はジアステレオマーの塩の分離を使用するものである。
記載したように通常の合成技術により合成される。
式(VIII);
ゲン、例えば塩素、臭素又はヨウ素、あるいは、脂肪族又は芳香族スルホニルオ
キシ基、例えばメタンスルホニルオキシ又は4−トルエンスルホニルオキシ又は
3−ニトロ−ベンゼンスルホニルオキシ又は4−ニトロ−ベンゼンスルホニルオ
キシ基である。Xは先に定義した通りか又はいずれかの適当な保護基によって保
護することもできる。Y’は、Yの前駆体(precursor)であり、例えば、アルコ
ールの保護された形、これは、式(VI)のピペラジン化合物と縮合した後、Y
に変換されるであろうが、変換は当業者に公知の手順による。すべての保護及び
脱保護の方法は、以下を参照のこと。Philip J. Kocienski, ”Protecting Gro
up”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 及び、Theodora W. Gr
eene 及び Peter G. M. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis”, W
iley-Interscience, 1991。
ンチオマーは、出発物質として式(VIII)で表される(R)又は(S)の化
合物のいずれを使用したかに応じて、得ることができる。
させることで得られるが、当該式(VII)の化合物は、いずれかの適当な良好
な脱離基(LG)、例えばハロゲン、例えば臭素又はヨウ素、又は脂肪族又は芳
香族スルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ又は4−トルエンスル
ホニルオキシ又は3−ニトロベンゼンスルホニルオキシ又は4−ニトロ−ベンゼ
ンスルホニルオキシ基を含み、当該反応は、塩基、例えば炭酸カルシウムを適当
な溶媒中、例えばアセトニトリルで存在させることにより行われる。
チオマーは、出発物質として式(VII)で表される(R)又は(S)の化合物
のいずれを使用したかに応じて、得ることができる。
に実施例で示すように一般的な合成技術によって製造される。
下のプロトコルB(protocol B)にある。これにより、一般式(I)で表されるカ
ルバゾール化合物のピペラジン誘導体は、以下の式(IX);
は、いずれかの適当な脱離基でありうる。}で表されるカルバゾール誘導体と、
一般式(VI)で表されるピペラジン誘導体とを反応することによって得ること
ができる。
えばメタンスルホニルオキシ又は4−トルエンスルホニルオキシ又は3−ニトロ
−ベンゼンスルホニルオキシ基を含む群又はこれらからなる群から選ばれる基で
ある。
式(VI)の化合物及び以下の式(X);
な有機溶媒、例えばエタノール(EtOH)、アセトニトリル(ACN)、又は
EtOH/テトラヒドロフラン(THF)の混合物(1/1)中で、数時間、例
えば2〜16時間、室温又は60℃又は80℃で行なう。
多い形態で、式(XIII)の適当なエナンチオマーから合成でき、あるいは式
(X)の適当なラセミ化合物からラセミ混合物として合成できる。本発明の個別
のエナンチオマーは、ラセミ混合物をそれらを構成するエナンチオマーに分離す
るための当業者により公知の方法を使用した分割によって、ラセミ体から合成で
き、当該方法は例えばキラルカラム、例えばキラルパックAD(Chiralpak AD)(
商標)、キラルセルOJ(Chiralcel OJ)(商標)でのHPLCを使用し、又はジ
アステレオマーの塩の分離を使用するものである。
式(XI);
素、臭素又はヨウ素、又は脂肪族又は芳香族スルホニルオキシ基、例えばメタン
スルホニルオキシ又は4−トルエンスルホニルオキシ又は3−ニトロ−ベンゼン
スルホニルオキシ又は4−ニトロ−ベンゼンスルホニルオキシ基を含む。Xは、
先に定義した通りであるか、又はいずれかの適当な保護基で保護することができ
る。Y’はYの前駆体であり、例えば、アルコールの保護された形であり、これ
は、式(II)のカルバゾール化合物との縮合後に、Yに変換されるであろうも
のであって、当該変換は当業者に公知の手順による。全ての保護及び脱保護の方
法は、以下を参照のこと。Philip J. Kocienski, “Protecting Group”, Georg
Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 及び、Theodora W. Green 及び Pe
ter G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Inters
cience, 1991。
チオマーは、出発物質として、式(XII)の(R)又は(S)化合物のいずれ
を使用したかに依存して得ることができる。
I);
合成でき、当該脱離基は例えばハロゲン、例えば臭素又はヨウ素、又は脂肪族又
は芳香族スルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ又は4−トルエン
スルホニルオキシ又は3−ニトロ−ベンゼンスルホニルオキシ又は4−ニトロ−
ベンゼンスルホニルオキシ基を含むものであり、当該反応は、例えば水素化ナト
リウムのような塩基存在下に、適当な溶媒、例えばTHF又はアセトニトリル中
で行われる。
ンチオマーは、出発物質として、式(XII)の(R)又は(S)化合物のいず
れを使用したかに依存して得ることができる。
以下に実施例に記載したように通常の合成技術を使用して合成できる。化合物(
XIII)のより好ましい製造は、LGが水酸基であるときは、相当するカルバ
ゾール化合物(II)と式(XII)の化合物との反応である。当該反応は、標
準の光延反応条件、すなわち、ジエチル(E)−1,2−ジアゼンジカルボキシ
レート(DEAD)、PPh3、無水THF中、又は(E)−N1,N1,N2 ,N2−テトラメチル−1,2−ジアゼンジカルボキシアミド(TMAD)及び
PBu3,又は、Tetsuto, Tsunoda Tett. Lett. 1996, 37(14), 2459〜2462の
手続に従って合成される(トリメチルホスホラニリデン)アセトニトリル(CM
MP)、又は(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(CMBP)を適
当な無水溶媒、例えばトルエン又はTHF中で使用して実施される。
り、一般式(I)で表されるカルバゾール化合物のピペラジン誘導体は、式(I
I)のカルバゾール誘導体と、式(VII)の化合物であっていずれかの良好な
脱離基、例えばハロゲン、例えば臭素又はヨウ素、又は脂肪族又は芳香族スルホ
ニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ又は4−トルエンスルホニルオキ
シ又は3−ニトロ−ベンゼンスルホニルオキシ又は4−ニトロ−ベンゼンスルホ
ニルオキシ基を都合良く含むもの、例えば(±)−3−ニトロベンゼンスルホン
酸オキシラニルメチルエステルと、及び式(VI)のピペラジン誘導体とを反応
させることによって得ることができる。当該反応は、塩基性媒体、例えばエタノ
ール、THF又はACN中、適した塩基、例えばNaHの存在下に行なう。
が少ないステップからなるという意味において、より便利かつ経済的であるとい
う顕著な長所を有する。
載したような合成技術によって製造される。
)、(IX)及び(XIII)で表される特に好ましい中間体化合物は、以下の
化合物: (±)−1−ベンジル−4−オキシラニルメチル−ピペラジン; (S)−4−オキシラニルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
エステル; (R)−4−オキシラニルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
エステル; (±)−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−オキシラニルメチル−ピ
ペラジン; (±)−1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル −4−オキシラニルメチル−ピペラジン; (±)−1−(4−フルオロ−ベンジル)−4−オキシラニルメチル−ピペラ
ジン; 3−フェニル−9H−カルバゾール; 3,6−ジフェニル−9H−カルバゾール; (±)−1−オキシラニルメチル−4−(3−フェニル−プロピル)−ピペラ
ジン; (±)−1−オキシラニルメチル−4−(3−フェニル−1,2,4−チアジ
アゾール−5−イル)−ピペラジン; (±)−1−(シクロヘキシルメチル)−4−(オキシラン−2−イルメチル
)ピペラジン; (±)−1−(4−フルオロフェニル)−4−オキシラン−2−イルメチル)
ピペラジン; 3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−9H−カルバゾール; 3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−9H−カルバゾール; (±)−3,6−ジブロモ−9−(オキシラン−2−イルメチル)カルバゾー
ル; 3−チエン−2−イル−9H−カルバゾール; (±)−3−クロロ−9−(オキシラン−2−イルメチル)カルバゾール; (±)−1−(オキシラン−2−イルメチル)−4−(3−ピペリジン−1−
イルプロピル)ピペラジン;及び (±)−3−ニトロ−9−(オキシラン−2−イルメチル)カルバゾール; 3−ニトロ−9−[(1E)−3−(3−ニトロカルバゾール−9−イル)プ
ロペン−1−エンイル]カルバゾール; からなる群から選ばれる。
に変換しうるが、それは適当な相互変換技術、例えば以下に実施例に記載したよ
うな技術を使用することによる。
(I)の化合物の合成のために必要な中間体を得るために適用できないならば、
適当な合成方法であって、当業者に公知のものが使用されるべきである。一般的
に、式(I)のいずれかの個別の化合物に対する合成経路は、それぞれの分子の
固有の置換基に依存するであろうし、必要な中間体の入手容易性に依存するであ
ろう;重ねて、そのような要因は当業者により認められうる。
て単離されうる。式(I)の化合物の、医薬として許容可能な酸付加塩、これは
塩基性中心を含むものであり、簡便な方法で製造できる。例えば、遊離塩基の溶
液を、適当な酸で処理することができ、処理はそのまま又は適当な溶液中ででき
、得られる塩は、濾過又は反応溶媒の減圧下での留去により単離することができ
る。医薬として許容可能な塩基付加塩は、類似の方法において、式(I)の化合
物の溶液を適当な塩基で処理することによって得ることができる。両方のタイプ
の塩を形成できるか、又は、イオン交換樹脂の手法を使って相互変換することが
できる。
。医薬として使用する時、本発明のカルバゾール誘導体は、医薬組成物の形態で
、典型的には投与される。それゆえ、式(I)の化合物及び医薬として許容され
る担体(carrier)、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物もまたそれゆえに、本発
明の範囲内である。当業者は、そのような担体、希釈剤又は賦形剤化合物の全て
の種類で医薬組成物を配合するのに適したものを知っている。さらに、本発明は
、医薬として使用するための化合物を提供する。特に、当該発明は、式(I)の
化合物を、Bax拮抗薬(Bax antagonist)として、妥当でない細胞死に伴う、哺
乳動物、特に人間の疾患であって、神経変性疾患、ポリグルタミン・トラクトに
関連する病気、てんかん、虚血、不妊症、循環器病、腎低酸素症、肝炎、及びエ
イズを含むものの治療のため、単独又は他の医薬と組み合わせて使用するために
提供する。
と一緒に、医薬組成物の形態及びそれらの単位投与量(unit dosage)の中に入れ
ることができ、当該形態中において、固体、例えば錠剤又は充填したカプセル、
又は液体、例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤、又はこれらと同
じもので満たしたカプセルとして、すべての経口使用のために使うことができ、
あるいは、非経口投与(皮下使用を含む)のための無菌の注射可能な液体の形態
における使用のために使うことができる。そのような医薬組成物及びそれらの単
位投与量の形態は、追加の活性化合物又は基本成分を伴うか又は伴わずに、通常
の比率で成分を含むことができ、さらにそのような単位投与量の形態は、使用さ
れるべき意図された1日の投与量に対応した、いずれかの適当な効果ある量の活
性成分を含むこともできる。
成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬技術で周知の方法で製造す
ることができ、少なくとも一つの活性化合物を含むことができる。一般的に、本
発明の化合物は、医薬として効果的な量を投与される。実際に投与される当該化
合物の量は、典型的には、関連する状況に照らして医師によって決定されるが、
当該状況には、治療されるべき状態、選択された投与経路、投与された実際の化
合物、年齢、体重、個別の患者の応答、患者の症状の重度さ、その他同種類のも
のが含まれる。
、経口、腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内を含む。デリバリーのた
めに意図したルートに依存して、当該化合物は注入可能か又は経口の組成物のい
ずれかとして好ましく配合される。経口投与のための組成物は、バルクの液体の
溶液又は懸濁液の形態、又はバルクの粉末の形態をとりうる。より普通には、し
かしながら、当該組成物は、実際に投与するのを容易にするため、単位投与量の
形態で提供される。「単位投与量の形態(unit dosage forms)」の用語は、人間
の被験者及び他の哺乳動物に対する一回の投与量として適当な物理的に分割され
た単位をいい、各単位は、望む治療効果を生み出すために計算された、あらかじ
め決めた量の活性化合物を含み、適当な医薬賦形剤を伴う。典型的な単位投与量
の形態は、前もって満たされ、前もって計量された、液体組成物のアンプル又は
シリンジ、又は固体組成物の場合は、丸薬(pills)、錠剤、カプセル又はその
他同様のものを含む。そのような組成物においては、当該カルバゾール化合物は
通常マイナーな成分であり(質量で約0.1〜約50%あるいは好ましくは質量
で約1〜約40%)、様々な賦形剤又は担体である残りのものを伴い、そして当
該化合物は、望ましい投与形態を形成するために役立つように加工される。
着色剤、香味料及びその他同様のものを伴う、適当な水性又は非水性賦形剤を含
むことができる。
むことができる:バインダー、例えば微結晶性セルロース(microcrystalline ce
llulose)、トラガカントゴム(gum tragacanth)又はゼラチン;賦形剤、例えば、
でんぷん又はラクトース、崩壊剤(disintegrated agent)、例えばアルギン酸、p
プリモゲル(Primogel)、又はコーンスターチ;潤滑剤、例えばステアリン酸マグ
ネシウム;滑剤(glidant)、例えばコロイダルシリカ(colloidal silicon dioxid
e);甘味料、例えばスクロース又はサッカリン;又は香味料、例えばペパーミン
ト、サリチル酸メチル、オレンジフレーバー。
衝した食塩水又は他の注入可能な担体で公知のものをベースとする。上述したよ
うに、そのような組成物中の当該カルバゾール化合物又は式(I)のカルバゾー
ル化合物は、典型的には、マイナーな成分であり、しばしば、質量で0.05〜
10%の間に及び、注入可能な担体である残りのもの及びその他同様のものを伴
う。
さらなる材料並びに製造技術及びその他同様のものが、Remington’s Pharmaceu
tical Science, 第17版,1985, Marck Publishing Company, Easton, Pensylv
aniaのPart 8に示されており、本明細書中に含まれていないものは参照されたい
。
で、又は持続作用性放出薬デリバリーシステム(sustained release drug deliv
ery systems)から投与されることもできる。代替の持続性放出材料の記載もま
た、Remington’s Phamaceutical Scienceに見出すことができる。
限定するものとしてみるように解釈されることはない。
hr(時間)、g(グラム)、mmol(ミリモル)、m.p.(融点)、eq
(当量)、mL(ミリリットル)、μL(マイクロリットル)、DCM(ジクロ
ロメタン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、rt(室温)、DMSO(ジメチル
スルホキシド)、DMSO−d6(重水素化ジメチルスルホキシド)、THF(
テトラヒドロフラン)、MgSO4(硫酸マグネシウム)、CDCl3(重水素
化クロロホルム)、TEA(トリエチルアミン)、NaH(水素化ナトリウム)
、nBuLi(nブチルリチウム)、EtOAc(酢酸エチル)、cHex(シ
クロヘキサン)、Et2O(ジエチルエーテル)、ACN(アセトニトリル)、
PetEther(石油エーテル)、NaHCO3(炭酸水素ナトリウム)、H
OBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)、EDCI(1−(3−ジメチル
−アミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド)、ジメチルホルミアミド(
DMF)、K2CO3(炭酸カリウム)、TMOF(トリメチルオルソフォーメ
ート(trimethyl ortho formiate))、DAST([(ジエチルアミノ)サルファ
ートリフルオリド])、DEAD(ジエチル(E)−1,2−ジアゼンジカルボ
キシレート)、CMMP(トリメチルホスホラニリデン)アセトニトリル。
れる化合物、注目すべきは以下に例示した化合物1〜124の製造に特に好都合
である。
mmol)の溶液に、K2CO3(3.8g、27.5mmol)及び60mL
のACN中の1−ベンジル−ピペラジン(5.81g、25mmol)の溶液を
加えた。室温で24時間後、薄層クロマトグラフィー(tlc)(SiO2、D
CM:MeOH 20:1)の観察によって、反応が終了したことを判断した。
当該反応混合物を濾過し、さらに濾液を減圧下(in vacuo)で濃縮した。DCM:
MeOH(20:1)を溶離溶媒として使用した7x15cm2のSiO2での
フラッシュクロマトグラフィー及び、当該溶媒を除去して、表題化合物(4.8
7g、84%)を無色オイルとして得た。
α= 14.9 Hz, J = 13.3 Hz), 3.11 (m, 1H), 2.76 (dd, 1H, J = 9.1, 5.1 Hz),
2.70 (dd, 1H, J = 13.2, 6.6 Hz), 2.53-2.47 (m, 8H), 2.48 (dd, 1H, J = 5
.1, 2.7 Hz), 2.31 (dd, 1H, J = 13.2, 6.6 Hz)。
ン酸tert−ブチルエステル及び(R)−(−)−3−ニトロ−ベンゼンスルホン
酸オキシラニルメチルエステルから出発し、フラッシュクロマトグラフィーの後
、表題化合物を黄色オイルとして、70%の収率で得た。
.57-2.45 (m, 6H), 2.25 (dd, 1H, J = 13.3, 6.9 Hz), 1.44 (s, 9H)。 96% ee (キラルセルOJカラム(商標), rt, hexanes:iPrOH (95:5), 210 nM,
0.5 mL/min). 中間体3 (R)−4−オキシラニルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル エステル 中間体1の製造で使用したものと同じ方法であるが、ピペラジン−1−カルボ
ン酸tert−ブチルエステル及び(S)−(+)−3−ニトロ−ベンゼンスルホン
酸オキシラニルメチルエステルから出発し、フラッシュクロマトグラフィーの後
、表題化合物を黄色オイルとして、68%の収率で得た。
.57-2.45 (m, 6H), 2.25 (dd, 1H, J = 13.3, 6.9 Hz), 1.44 (s, 9H)。 96%ee (キラルセルOJカラム(商標), rt, hexanes:iPrOH (95:5), 210 nM, 0
.5 mL/min)。
−フェニル)−ピペラジン及び3−ニトロ−ベンゼンスルホン酸オキシラニルメ
チルエステルから出発し、バイオテージクロマトグラフィー(Biotage chromatog
raphy)の後、表題化合物を黄色オイルとして、97%の収率で得た。
2.9 Hz), 6.71 (dd, 1H, J = 9.0, 2.9 Hz), 3.17 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 2.7
9 (dd, 1H, J = 13.3, 3.2 Hz), 2.78-2.62 (m, 5H), 2.48 (dd, 1H, J = 5.0,
2.7 Hz), 2.26 (dd, 1H, J = 13.3, 7.0 Hz)。
オキソ−5−イルメチルピペラジンから出発し、フラッシュクロマトグラフィー
の後、表題化合物を橙色オイルとして、100%の収率で得た。
Hz), 5.97 (s, 2H), 4.07 (dd, 1H, J = 5.4, 5.4 Hz), 3.32 (s, 2H), 2.97 (m
, 1H), 2.66 (dd, 1H, J = 3.6, 1.3 Hz), 2.57 (dd, 1H, J = 13.2, 3.6 Hz),
2.41 (dd, 1H, J = 5.1, 2.7 Hz), 2.34 (br s, 8H), 2.17 (dd, 1H, J = 13.2,
6.6 Hz)。
ンジル)ピペラジンから出発し、フラッシュクロマトグラフィーの後、表題化合
物を無色オイルとして、83%の収率で得た。
, 2H, Δα= 14.9, J = 13.3 Hz), 3.07 (m, 1H), 2.70 (dd, 1H, J = 13.2, 3.
6 Hz), 2.60-2.44 (m, 10H), 2.26 (dd, 1H, J = 13.2, 6.7 Hz)。
4g、1.6mmol)の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パ
ラジウム(0.184g、0.1eq)、炭酸カリウム(0.66g、3eq)
及びフェニルボロニック酸(phenyl boronic acid)(0.58g、3eq)を
加えた。得られた溶液を80℃で4時間撹拌した。室温に冷却後、DMC(10
mL)を加え、反応混合物を食塩水で失活(quench)させた。抽出後、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテル:酢酸エチル(10
:1)を溶離溶媒として使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
、表題化合物(0.35g、1.44mmol)を白色粉末として、90%の収
率で得た。融点:221℃。
7.8 Hz), 7.97 (br s, 1H), 7.81-7.37 (m, 3H), 7.60-7.30 (m, 7H)。
−カルバゾールから出発し、フラッシュクロマトグラフィー後、表題化合物を白
色固体として、33%の収率で得た。融点:145〜147℃。
2-7.66 (m, 6H), 7.50-7.43 (m, 6H), 7.35-7.30 (m, 2H)。
ピル)−ピペラジン及び3−ニトロ−ベンゼンスルホン酸オキシラニルメチルエ
ステルから出発し、バイオテージクロマトグラフィー(Biotage chromatography)
の後、表題化合物を黄色オイルとして、80%の収率で得た。
(m, 15H), 2.26 (dd, 1H, J = 13.2, 6.8 Hz), 1.82 (m, 2H)。
,2,4−チアジアゾール−5−イル)−ピペラジン及び3−ニトロ−ベンゼン
スルホン酸オキシラニルメチルエステルから出発し、バイオテージクロマトグラ
フィー(Biotage chromatography)の後、表題化合物を白色粉末として、60%の
収率で得た。
, 3.14-2.20 (m, 10H)。
ルピペラジン及び(±)−3−ニトロ−ベンゼンスルホン酸オキシラニルメチル
エステルから出発し、フラッシュクロマトグラフィーの後、表題化合物を黄色オ
イルとして、92%の収率で得た。
1H, J = 13.2, 6.8 Hz), 2.06 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 1.82 (m, 6H), 1.4 (m,
1H), 1.4 (m, 4H), 0.8 (m, 2H)。
ペラジン,ジハイドロクロライド及び(±)−3−ニトロ−ベンゼンスルホン酸
オキシラニルメチルエステルから出発し、フラッシュクロマトグラフィーの後、
表題化合物を黄色オイルとして、25%の収率で得た。
), 2.80-2.60 (m, 8H), 2.50 (dd, 1H, J = 5.0, 2.7 Hz), 2.3 (dd, 1H, J = 1
3.2, 6.9 Hz)。
フェニルボロニックアシッド(boronic acid)から出発し、バイオテージクロマト
グラフィーの後、表題化合物を白色粉末として、60%の収率で得た。
シフェニルボロニックアシッド(boronic acid)から出発し、バイオテージクロマ
トグラフィーの後、表題化合物を白色粉末として、97%の収率で得た。
ル(5.23g、16.10mmol)の溶液を、NaH(0.703g、16
.10mmol、ミネラルオイル中に55%)及び、無水THF(30mL)中
の(±)−3−ニトロ−ベンゼンスルホン酸オキシラニルメチルエステル(4.
17g、16.10mmol)の溶液で処理した。室温で16時間撹拌後、当該
反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(200mL)で失活させた。ジ
エチルエーテル(500mL+2x250mL)で抽出し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下で溶媒留去して、黄色固体を得た。DCM/石油エーテル(1
/1)を使用したSiO2の7x27cm2のカラムでのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより、表題化合物(3.65g、9.58mmol)を白色固体とし
て、59%の収率で得た。
mol、120μL)を、無水トルエン(10mL)中の3,6−ジブロモ−9
H−カルバゾール(0.565g、1.74mmol)の溶液に加えた。次に、
CMMP(Tetsuto, Tsunoda Tett. Lett. 1996, 37(14), 2459〜2462の手順に
従い合成したもの)(0.20g、1.74mmol)を加えた。得られた溶液
を、室温で16時間撹拌した。溶媒を留去し、粗化合物をバイオテージ・デバイ
ス(Biotage device)及び、石油エーテル/DCM(3/1)を溶離液として使用
したフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を60%の収率で白色
固体として、及び5%の(±)−3,6−ジブロモ−9H−[(1E)−3−(
3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)プロペン−1−エンイル]カルバゾ
ールを灰色粉末として得た。
ル: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.11 (d, 2H, J = 1.9 Hz), 7.55 (dd, 2H, J =
8.7, 1.9 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.62 (dd, J = 16.0, 2.7 Hz, 1H)
, 4.25 (dd, J = 16.0, 5.1 Hz, 1H,), 3.29 (dddd, J = 5.1, 4.0, 2.7, 2.6 H
z, 1H), 2.79 (dd, J = 4.7, 4.0 Hz, 1H), 2.47 (dd, 1H, J = 4.7, 2.6 Hz, 1
H)。
ゾール−9−イル)プロペン−1−エンイル]カルバゾール: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.6-8.4 (4H, m), 8.07-7.41 (9H, m), 6.34-6.
1 (1H, m), 5.5-5.2 (2H, d, J= 6.0 Hz). FI−MS(APCI):ネガティブモードで測定したm/z:687.2 中間体16 3−チエン−2−イル−9H−カルバゾール 不活性雰囲気下、脱ガスしたNMP(10mL)中の3−ブロモ−2−イル−
9H−カルバゾール(0.100g、0.408mmol)の溶液を、トリフェ
ニルアルシン(arsine)(0.025g、0.0816mmol、0.2当量)、
Pd2dba3(0.0187g、0.0204mmol、5モル%)及びトリ
ブチル(チエン−2−イル)スタンナン(stannane)(0.167mg、0.44
9mmol、1.1当量)で処理した。得られた混合物を80℃で20時間撹拌
した。反応混合物をKFの溶液(1M)で1時間失活させた。DCMでの抽出し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、さらに減圧下で溶媒留去し、残留物を得た。H
PLC精製及びジエチルエーテルからの再結晶で、表題化合物を黄色固体として
20%の収率で得た。
ルバゾールから出発し、バイオテージクロマトグラフィー(Biotage chromatogra
phy)の後、表題化合物を黄色オイルとして、78%の収率で得た。
1H, J = 16.0, 2.7 Hz), 4.25 (dd, 1H, J = 16.0, 5.1 Hz), 3.29 (dddd, 1H,
J = 5.1, 4.0, 2.7, 2.6 Hz), 2.79 (dd, 1H, J = 4.7, 4.0 Hz), 2.47 (d, 1H,
J = 4.7, 2.6 Hz)。
1−イルプロピル)ピペラジン及び(±)−3−ニトロ−ベンゼンスルホン酸オ
キシラニルメチルエステルとから出発し、フラッシュクロマトグラフィーの後、
表題化合物を橙色オイルとして、64%の収率で得た。
, 1.4 (m, 4H), 1.2 (m, 2H)。
0.24mmol)を、無水THF(5mL)中の3−ニトロ−9H−カルバゾ
ール(0.050g、0.24mmol)の溶液中に加えた。続いて、PPh3 (0.126g、0.48mmol、2.0当量)をニート(neat)で加えた。得
られた混合物を0℃(氷浴)に冷却し、さらにDEAD(0.084g、0.4
8mmol、2.0当量)を加えた。得られた反応混合物を、室温で16時間撹
拌した。溶媒を留去し、粗化合物を、バイオテージデバイス及びEtOAc/シ
クロヘキサン(1/3)を溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィー
で精製し、表題化合物を95%の収率で、黄色固体として得た。
1H), 8.34 (dd, 1H, J = 9.04, 2.26 Hz), 7.93-7.74 (m, 2H), 7.65-7.53 (m,
1H), 4.96 (dd, 1H, JAB= 15.64 Hz, JAX= 2.83 Hz), 4.54 (dd, 1H, JAB= 15.6
4 Hz, JAX= 5.84 Hz), 3.43-3.35 (m, 1H), 2.79 (t, 1H, J= 4.52 Hz), 2.58 (
dd, 1H, J= 4.9, 2.64 Hz)。
ルバゾールから出発し、表題化合物を50%の収率で、黄色粉末として得た。
(1E)−3−(3−ニトロカルバゾール−9−イル)プロペン−1−エンイル
]カルバゾールの10%の収率での生成を生じさせる。
ゾール(2当量)をトルエン中、110℃で使用し、3−ニトロ−9−[(1E
)−3−(3−ニトロカルバゾール−9−イル)プロペン−1−エンイル]カル
バゾールを90%の収率で得た。
ロペン−1−エンイル]カルバゾール: 1H NMR (DMSO d-6, 300 MHz) δ 9.26 (d, 1H, J= 2.26 Hz), 9.15 (d, 1H, J
= 2.07 Hz), 8.5-8.24 (m, 4H), 8.09 (d, 1H, J= 9.03Hz), 8.04 (d, 1H, J= 8
.28 Hz), 7.99-7.74 (m, 3H), 7.70-7.45 (m, 2H), 7.44-7.2 (m, 2H), 6.5-6.3
5 (dt, 1H, J= 13.94 Hz, 6.92 Hz), 5.47 (d, 2H, J= 6.6 Hz)。
のTHF中の溶液に、不活性雰囲気下で、n−BuLi(ヘキサン中に1.6M
、1.8mL、1.1当量)を加えた。室温で15分間撹拌後、4mLのTHF
中の中間体1の溶液を加えた。室温で16時間後、tlc観察(SiO2、cH
ex:EtOAc 80:20)により反応が完了したことを確認し、10mL
の炭酸カリウムの飽和水溶液で失活させた。反応混合物をDCMで抽出し、食塩
水(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。2
x20cm2のカラムで、cHex:EtOAc(80:20)を溶離溶媒とし
て使用したフラッシュクロマトグラフィー、及び溶媒の減圧下での留去により、
表題化合物を泡状物(form)として得た。エタノール(3mL)中の当該化合物の
溶液に、塩化水素(10mL、ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添加し、
表題化合物の塩酸塩を、ベージュ色の粉末として35%の収率で得た。
(±)−4−オキシラニルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエ
ステル(Toldy, Lら、WO97/14685の手順に従って合成したもの)から
出発し、フラッシュクロマトグラフィーの後、表題化合物を淡黄色の泡状物(for
m)として82%の収率で得た。
0 (m, 2H), 4.37 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 4.20 (m, 1H), 3.38 (br s, 5H), 2.54
-2.44 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
の溶液に、TFA(30mL)を加えた。得られた混合物を、室温で30分撹拌
した。減圧下で濃縮し、オイル状残留物を得た。DCM:MeOH:TEA(4
0:5:3)を溶離液として使用したSiO2の7x18cm2のカラムでのフ
ラッシュクロマトグラフィー、及び溶媒を留去して、表題化合物(3.12g、
92%)を白色泡状物(form)として得た。エタノール(40mL)中の当該化合
物の溶液に、塩化水素(30mL、4当量、ジエチルエーテル中に1M)をゆっ
くり添加し、表題化合物の塩酸塩を、ベージュ色の結晶として定量的に得た。
−カルバゾール、(±)−4−オキシラニルメチル−ピペラジン−1−カルボン
酸tert−ブチルエステル、及び水素化ナトリウムから出発し、フラッシュクロマ
トグラフィーの後、表題化合物を白色泡状物(form)として、72%の収率で得た
。融点:90〜95℃。
8.7, 1.9 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.3-4.1 (m, 3H), 3.36 (br s, 4H
), 2.50 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
,6−ジブロモカルバゾール−9−イル−2−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラ
ジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発し、フラッシュクロマトグ
ラフィーの後、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色固体として、63%の収
率で得た。
, 7.67-7.58 (m, 4H), 4.43-4.30 (m, 2H), 4.18 (br s, 1H), 3.18 (br s, 4H)
, 2.93 (br s, 6H)。
素分析: 計算値: C, 40.05; H, 3.46; N, 5.97; 分析値: C, 40.43; H, 3.85; N, 6.33%. 実施例6 (±)−1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−(3,6−ジブ ロモ−カルバゾール−9−イル)−プロパン−2−オール 実施例1の製造で使用したものと同じ方法であるが、3,6−ジブロモ−9H
−カルバゾール及び水素化ナトリウムから出発し、フラッシュクロマトグラフィ
ーの後、表題化合物を白色泡状物(foam)として、66%の収率で得た。融点:7
0〜75℃。
出発し、表題化合物を白色結晶として、66%の収率で得た。
素分析: 計算値: C, 64.86; H, 6.74; N, 8.56; Cl, 14.44; 分析値: C, 64.74; H; 6.83; N, 8.42; Cl, 14.54%。
バゾール(Smith, Kら、Tetrahedron 1992, 48(36), 7474〜7488頁に記載の手順
に従って合成したもの)、(±)−4−オキシラニルメチル−ピペラジン−1−
カルボン酸tert−ブチルエステル及び水素化ナトリウムから出発し、フラッシュ
クロマトグラフィーの後、表題化合物を淡黄色泡状物(form)として、62%の収
率で得た。融点:65〜75℃。
7.8 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.47 (m, 1H), 7.36 (d, 1H, J =
8.7 Hz), 7.25 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.38 (br s, 5H), 2.52
(m, 2H), 2.46 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 2.32 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
−ブロモカルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシ−プロピル]−ピペラジン
−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発し、表題化合物を白色固体とし
て、63%の収率で得た。融点:230〜235℃(分解)。
= 7.8 Hz), 7.70 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.45 (t, 1H, J
= 7.5 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 4.40 (br s, 3H), 3.38 (br s, 10H)。
−オール及び2当量のn−BuLi(Albanese, Dら、Tetrahedron 1995, 51(19
), 5681〜5688頁の手順に従った。)から出発し、フラッシュクロマトグラフィ
ー及びEtOHからの再結晶の後、表題化合物をベージュ色固体として、30%
の収率で得た。
.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.34-7.20 (m, 6H), 7.
08 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.65 (dd, 1H, J = 8.3,
2.0 Hz), 4.89 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 4.32 (dd, 1H, J = 14.4, 3.6 Hz), 4.1
5-4.0 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.02-2.34 (m, 10H)。
−カルバゾール、中間体2及び水素化ナトリウムから出発し、表題化合物を白色
泡状物(foam)として、61%の収率で得た。融点90〜100℃。
8.7, 1.9 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.38-4.22 (m, 3H), 3.41 (br s,
4H,), 2.54 (br s, 2H), 2.43-2.33 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。 96%ee (キラルパックAD(商標)カラム, 室温, イソヘキサン:EtOH:TEA (90:10:
0.1), 240 nM, 1 mL/min)。
−カルバゾール、中間体3及び水素化ナトリウムから出発して、表題化合物を白
色泡状物(foam)として、62%の収率で得た。融点:90〜100℃。
8.7, 1.9 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.38-4.22 (m, 3H), 3.41 (br s,
4H), 2.54 (br s, 2H), 2.43-2.33 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。 98% ee (キラルパックAD(商標) カラム, 室温, イソヘキサン:EtOH:TEA (90:1
0:0.1), 240 nM, 1 mL/min)。
バゾール、中間体2及び水素化ナトリウムから出発して、表題化合物を白色泡状
物(foam)として、61%の収率で得た。融点:75〜85℃。
7.0 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.46 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J =
8.7 Hz), 7.3 (m, 1H), 4.39-4.24 (m, 3H), 3.41 (br s, 4H), 2.54 (br s, 2H
), 2.47-2.34 (m, 4H), 1.41 (s, 9H). 96%ee (キラルパックAD(商標) カラム, 室温, イソヘキサン:EtOH:TEA (90:
10:0.1), 240 nM, 1 mL/min)。
バゾール、中間体3及び水素化ナトリウムから出発して、表題化合物を白色泡状
物(foam)として、64%の収率で得た。融点:75〜85℃。
7.0 Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.46 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J =
8.7 Hz), 7.3 (m, 1H), 4.39-4.24 (m, 3H), 3.41 (br s, 4H), 2.54 (br s, 2H
), 2.47-2.34 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。
10:0.1), 240 nM, 1 mL/min)。
,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシ−プロピル]−ピペ
ラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発し、表題化合物を白色固
体として、98%の収率で得た。融点:304〜305℃。
, 2H, J = 1.9 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.60 (dd, 2H, J = 8.8, 1.9
Hz), 5.92 (br s, 1H), 4.40 (br s, 3H), 3.56-3.37 (m, 10H)。
10:0.1), 240 nM, 1 mL/min)。
,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシ−プロピル]−ピペ
ラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発し、表題化合物を白色固
体として、99%の収率で得た。融点:303〜304℃。
, 2H, J = 1.9 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.60 (dd, 2H, J = 8.8, 1.9
Hz), 5.92 (br s, 1H), 4.40 (br s, 3H), 3.56-3.37 (m, 10H)。
10:0.1), 240 nM, 1 mL/min)。
−ブロモカルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシ−プロピル]−ピペラジン
−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発し、表題化合物を白色固体とし
て、97%の収率で得た。融点:77℃(分解)。
d, 1H, J = 1.7 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.70 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H
, J = 8.7, 1.7 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 7.3 Hz),
5.91 (br s, 1H), 4.41 (br s, 3H), 3.54-3.36 (m, 10H)。
20:0.1), 266 nM, 1 mL/min)。
−ブロモカルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシ−プロピル]−ピペラジン
−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発し、表題化合物を白色固体とし
て、97%の収率で得た。融点:70〜74℃(分解)。
d, 1H, J = 1.7 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.70 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H
, J = 8.7, 1.7 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 7.3 Hz),
5.91 (br s, 1H), 4.41 (br s, 3H), 3.54-3.36 (m, 10H)。
20:0.1), 266 nM, 1 mL/min)。
題化合物を淡桃色粉末として、20%の収率で得た。
中間体4から出発し、表題化合物を白色結晶として、26%の収率で得た。融点
:244℃(分解)。
する元素分析: 計算値: C, 56.96; H, 5.55; N, 7.92; 分析値: C, 56.60; H; 5.12; N, 7.89%。
中間体5から出発し、表題化合物をベージュ色固体として、27%の収率で得た
。融点:170℃(分解)。
び中間体6から出発し、表題化合物をベージュ色固体として、35%の収率で得
た。融点:251℃(分解)。
−カルバゾール、中間体6及び水素化ナトリウムから出発して、表題化合物を白
色結晶として、60%の収率で得た。融点:297℃(分解)。
間体7及び中間体6から出発して、表題化合物を白色結晶として、40%の収率
で得た。融点:188℃。
,6−ジシアノカルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシ−プロピル]−ピペ
ラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、表題化合物を白色
固体として、63%の収率で得た。融点:295℃(分解)。
プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.38g、
52%)は、黄色固体として、実施例1の製造で使用したものと同じ方法である
が、4−オキシラニルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル(0.20g、0.83mmol)、9H−カルバゾール−3,6−ジカルボ
ニトリル(0.20g、0.92mmol)(Patrick, D. A.ら、Eur. J. Med.
Chem. 1997, 32, 781〜793頁の手順に従って合成したもの)、及び水素化ナト
リウム(40mg、0.92mmol)から出発した方法を使用して得られた。
8.6, 1.3Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.42 (dd, 1H, J = 15.1, 3.1Hz),
4.34 (dd, 1H, J = 15.1, 6.3 Hz), 4.18 (br s, 1H), 3.56 (br s, 1H), 3.37
(m, 4H), 2.56-2.36 (m, 6H), 1.44 (s, 9H)。
−ニトロカルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシ−プロピル]−ピペラジン
−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発し、表題化合物を黄色固体とし
て、95%の収率で得た。融点:112℃(分解)。
40 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.34 (dd, 1H, J = 9.1, 2.1 Hz), 7.84 (d, 1H, J =
9.1 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.33 (t, 1
H, J = 7.5 Hz), 4.50 (m, 2H), 4.36 (br s, 1H), 3.47-3.08 (m, 10H)。
−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.135
g、43%)は、黄色泡状物(foam)として、実施例1の製造で使用したものと同
じ方法であるが、3−ニトロ−9H−カルバゾール(0.218g、1.03m
mol)(Kyziol, J. B.ら、Tetrahedron 1984, 40(10), 1857〜1861頁の手順
に従い合成したもの)、(±)−4−オキシラニルメチル−ピペラジン−1−カ
ルボン酸tert−ブチルエステル(0.166g、0.685mmol)、及び水
素化ナトリウム(0.045g、1.027mmol)から出発する方法を使用
して得られた。
9.1, 2.7 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 7.9), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.30 (ddd, 1H,
J = 7.8, 6.6, 1.6 Hz), 4.43 (dd, 1H, J = 15.1, 4.3 Hz), 4.34 (dd, 1H, J
= 15.1, 5.8 Hz), 4.20 (m, 1H), 3.37 (m, 4H), 2.54 (m, 2H), 2.37 (m, 2H),
2.30 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
体19及びEtOH中のピペラジンから出発し、表題化合物の塩酸塩(hydrochlo
ride)が、黄色の化合物として、一段階の手順で98%の収率で得られた。融点
:112℃。
7.7 Hz), 8.34 (dd, 1H, J = 9.1, 2.1 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.80
(d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 7.5 Hz)
, 4.50 (m, 2H), 4.36 (br s, 1H), 3.47-3.08 (m, 10H)。
−フェニルカルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシ−プロピル]−ピペラジ
ン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発し、表題化合物を白色固体と
して、78%の収率で得た。融点:120℃。
= 7.7 Hz), 7.78-7.76 (m, 4H), 7.70 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.48 (m, 3H), 7
.32 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.40 (m, 3H), 3.42-3.
31 (m, 10H)。
シ−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.13
5g、35%)は、白色泡状物(foam)として、実施例1の製造で使用されたもの
と同じ方法であるが、中間体7(0.182g、0.75mmol)及び(±)
−4−オキシラニルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(0.165g、0.68mmol)から出発した方法を使用して得られた。
7.7 Hz), 7.71 (m, 3H), 7.53-7.26 (m, 7H), 4.38 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.
52 (br s, 4H), 2.54-2.42 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
−ヒドロキシカルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシ−プロピル]−ピペラ
ジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発し、表題化合物をベージュ
色固体として、10%の収率で得た。
, 7.86 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.30 (t, 1H, J = 7
.2 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.96 (s, 1H), 6.68 (dd, 1H, J = 8.3, 1
.6 Hz), 4.27 (br s, 3H), 2.49 (m, 10H)。
キシ−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルは、オイ
ルとして得られ、これを精製することなく使用するが、実施例1の製造に使用し
たものと同じ方法であるが、2−ヒドロキシ−9H−カルバゾール(0.182
g、0.75mmol)、2当量のn−BuLi(2.2mL、ヘキサン中に1
.6M)(Albanese, D.ら、Tetrahedron 1995, 51(19), 5681〜5688頁の手順に
従った。)、及び4−オキシラニルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−
ブチルエステル(0.210g、0.87mmol)から出発する方法を使用し
た。
フェニルカルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシ−プロピル]−ピペラジン
−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発し、表題化合物を白色固体とし
て、88%の収率で得た。
7.11 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.25 (m, 3H), 3.30 (m, 10H)。
−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.110
g、60%)は、白色固体として、実施例1の製造で使用したものと同じ方法で
あるが、中間体8(0.114g、0.36mmol)、(±)−4−オキシラ
ニルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.079g
、0.326mmol)、及び水素化ナトリウム(0.017g、0.39mm
ol)から出発して得た。
, 7.54-7.27 (m, 8H), 4.43 (br s, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.34 (br s, 4H), 2.4
5 (br s, 4H), 2.02 (br s, 2H), 1.44 (s, 9H)。
−カルバゾール、中間体9、及び水素化ナトリウムから出発し、表題化合物を白
色固体として、35%の収率で得た。融点:255℃。
間体9、及び水素化ナトリウムから出発して、表題化合物を白色固体として、3
5%の収率で得た。融点:265℃。
,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−2−フルオロ−プロピル]−ピペ
ラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、表題化合物を白色
固体として、61%の収率で得た。融点:270℃。
ルオロ−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.
05g、80%)は、無色オイルとして、実施例4(0.100g、0.176
mmol)及びDAST(100μL、0.763mmol)をDCM(4mL
)中、0℃で反応させて得られた。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液での失活、
DCMによる抽出、硫酸マグネシウム上での乾燥、DCM:MeOH(100:
1.5)を溶離液として使用したSiO2の2x15cm2のカラムでのフラッ
シュクロマトグラフィー、及び減圧下で濃縮して、上記化合物を得た。 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.05 (d, 2H, J = 1.9 Hz), 7.50 (dd, 2H, J =
8.7, 1.9 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.93 (dm, 1H, J = 47.3 Hz), 4.8
5 (m, 0.5H), 4.53-4.46 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 2.54 (m, 2H), 2.41 (br s,
4H), 1.44 (s, 9H)。
−アミノ−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシ−プロピル]−ピペラジ
ン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発し、表題化合物をベージュ色
固体として、61%の収率で得た。融点:220℃。
d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 8.7 Hz),
7.75 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.50 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.88
(br s, 1H), 4.44 (br s, 3H), 3.49-3.15 (m, 10H)。
シ−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルは、SnC
l2.H2O(0.248g、1.10mmol)を使用して、EtOH(2m
L)中で70℃で2時間、(±)−4−[3−(3−ニトロカルバゾール−9−
イル)−2−ヒドロキシ−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチ
ルエステル(0.100g、0.22mmol)を還元して得た。pH=7〜8
まで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加し、EtOAcで抽出し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、茶色のオイルを得た。2x15cm 2 のカラム(SiO2,DCM:MeOH(97:3))でのフラッシュクロマ
トグラフィーによる精製で、上記化合物を橙色オイルとして、58%の収率で得
た。
, 7.27 (d, 1H, J 8.5 Hz), 7.15 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H, J = 8.5, 2.2 Hz),
4.31 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.37 (m, 4H), 2.55-2.40 (m, 4H), 2.27 (m, 2H
), 1.41 (s, 9H)。
−アセチルアミノ−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシ−プロピル]−
ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発し、表題化合物を淡
灰色粉末として、63%の収率で得た。融点>180℃(分解)。
03 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.8 H
z), 7.55 (dd, 1H, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.17 (t, 1
H, J = 7.5 Hz), 4.49 (m, 1H), 4.37 ( m, 2H), 3.64-3.28 (m, 10H), 2.06 (s
, 3H)。
ヒドロキシ−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルは
、(±)−4−[3−(3−アミノ−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキ
シ−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.13
9g、0.33mmol)及び酢酸(21μL、0.33mmol)を、HOB
t(0.056g、0.36mmol)、EDCI.HCl(0.069g、0
.36mmol)、TEA(50μL、0.33mmol)の存在下で、DCM
中で反応させて得た。通常の失活及び処理により、上記化合物を茶色の泡状物(f
oam)として得た。
7 (m, 3H), 7.27 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.13 (m, 1H), 4.30-4.06 (m, 3H), 3.
32 (m, 4H), 2.43 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.42
(s, 9H)。
TEA(90μL、1当量)、EDCI(0.124g、1当量)、HOBT(
0.087g、1当量)及びフェノキシ酢酸(0.099g、1当量)を加えた
。室温で12時間撹拌後、tlc観察(SiO2,DCM:MeOH(95:5
))により、反応が終了したことを判断し、10mLの水で失活させた。反応混
合物をDCMで抽出し、食塩水(5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧下で濃縮した。DCM:MeOH(95:5)を溶離溶媒として使用し
たシリカゲルの2.5x12cm2のカラムによるフラッシュクロマトグラフィ
ー、及び減圧下で溶媒留去して、表題化合物を白色泡状物(foam)として得た。D
CM(2mL)中の当該化合物の溶液に、HCl(5mL、ジエチルエーテル中
に1M)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩(0.39g)をベージュ色
粉末として、66%の収率で得た。
7.68 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.46 (tr, 2H, J = 7.2 Hz), 7.42-7.18 (m, 4H),
6.95-6.89 (m, 3H), 6.00 (br s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.4-3.9 (m, 5H), 3.7-
3.1 (m, 8H)。
表題化合物を白色粉末として、56%の収率で得た。融点:153℃。
キシ酢酸から出発し、表題化合物を白色粉末として、27%の収率で得た。融点
:155℃。
2H, J = 7.7 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.29-7.18
(m, 4H), 6.80 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.01 (br s, 1H), 4.48 (m, 3H), 4.11 (
br s, 2H), 3.52-3.10 (m, 10H)。
酸から出発して、表題化合物を白色粉末として、68%の収率で得た。
H, J = 7.7 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.15 (m, 2H
), 6.69-6.57 (m, 4H), 5.95 (br s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.30 (br m, 3H), 3.
47-3.04 (m, 10H)。
から出発して、表題化合物を白色粉末として、86%の収率で得た。
元素分析: 計算値: C, 65.46; H, 6.11; N, 8.58; 分析値: C, 65.27; H, 6.38; N, 8.41%。
TEA(100μL、1当量)及びベンゼンスルホニルクロライド(0.114
g、1当量)を加えた。室温で12時間撹拌後、tlc観察(SiO2,DCM
:MeOH(95:5))により反応が終了したことを判断し、減圧下で濃縮し
た。残留物をDCM(10mL)に溶解し、食塩水(5mL)で洗浄し、抽出し
た。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。DC
M:MeOH(95:5)を溶離溶媒として使用したシリカゲルの2.5x12
cm2のカラムによるフラッシュクロマトグラフィー、及び溶媒を減圧下で留去
して、表題化合物を白色粉末として得た。 DCM(2mL)中の当該化合物の溶液に、HCl(4当量、ジエチルエーテル
中に1M)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩(0.39g)を白色結晶
として92%の収率で得た。融点:130℃。
水素化ナトリウム(0.068g、1.56mmol)及びヨウ化メチル(12
5μL、2.0mmol)を加えた。室温で2時間撹拌後、tlc観察(SiO 2 ,DCM:MeOH(100:3))により、反応が終了したことを判断し、
炭酸ナトリウムの飽和水溶液(5mL)で失活させた。DCMで抽出し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、DCM:MeOH(95:5)を溶離
溶媒として使用したシリカゲルの2.5x12cm2のカラムによるフラッシュ
クロマトグラフィー、及び減圧下で溶媒を留去して、表題化合物をオイルとして
得た。EtOH(2mL)中の当該化合物の溶液に、HCl(4当量、ジエチル
エーテル中に1M)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩(0.39g)を
白色結晶として、60%の収率で得た。融点:272℃。
= 8.2 Hz), 7.60 (br s, 2H), 7.46 (m, 5H), 7.20 (tr, 2H, J = 7.4 Hz), 4.4
0 (br s, 2H), 4.32 (br s, 3H), 3.75-3.10 (br m, 8H), 3.04 (s, 3H)。
,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−2−オキソ−プロピル]−ピペラ
ジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発し、表題化合物を白色固体
として、83%の収率で得た。融点:175℃。
, 7.59 (dd, 2H, J = 8.8, 1.6 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.52 (s, 2H)
, 4.18 (m, 2H), 3.25-3.13 (m, 8H)。
キソ−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.3
8g、38%)は、塩化オギザリル(oxalyl chloride)(20μL、0.211
mmol)、DMSO(31μL、0.44mmol)、及びTEA(125μ
L、0.90mmol)を使用し、DCM(1mL)中、−78℃での、実施例
4(0.100g、0.176mmol)のスワーン酸化(Swern oxidation)に
より、無色のオイルとして得られた。
8.7, 1.9 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.99 (s, 2H), 3.39 (m, 4H), 3.0
3 (s, 2H), 2.30 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。
キシラニルメチル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−2−オール(0.11
0g、0.21mmol)に、メチルアミン(3mL、MeOH中に2M)を加
えた。得られた混合物を、室温で16時間撹拌した。減圧下で濃縮し、(ACN
:(NH4OH水溶液−25%))(5:1)を溶離溶媒として使用したSiO 2 の2x14cm2のカラムによるフラッシュクロマトグラフィーで、表題化合
物を白色泡状物(foam)として、90%の収率で得た。融点:65〜75℃。DC
M(2mL)中の当該化合物の溶液に、HCl(1mL、ジエチルエーテル中に
1M)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩(0.39g)を白色固体とし
て、35%の収率で得た。融点>200℃。
, 7.66 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.54 (dd, 2H, J = 8.8, 1.8 Hz), 4.36-2.83 (m
, 18H), 2.43 (s, 3H)。
0cm2のカラムによるフラッシュクロマトグラフィー後、(±)−1−(3,
6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−(4−オキシラニルメチル−ピ
ペラジン−1−イル)−プロパン−2−オール(0.118g、0.24mmo
l)を白色固体として得たが、これは実施例1の製造で使用したものと同じ方法
を使用し、3,6−ジブロモ−9H−カルバゾール(0.30g、0.92mm
ol)、(±)−1,4−ビス−オキシラニルメチル−ピペラジン(Gerzon ら
、J. Med. Pharm. Chem. 1959, 1, 223頁の手順に従って合成したもの)(0.
20g、1.01mmol)及び水素化ナトリウムから出発して行った。
8.7, 1.9 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.22 (dd, 1H, J = 14.9, 3.9 Hz)
, 4.13 (dd, 1H, J = 14.9, 5.9 Hz), 4.05 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 11.6 H
z), 3.00 (m, 1H), 2.71 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 2.65 (ddd, 1H, J = 13.3, 7.4
, 3.1 Hz), 2.61-2.26 (m, 11H), 2.14 (ddd, 1H, J = 13.3, 8.6, 7.0 Hz)。
−カルバゾール、中間体10、及び水素化ナトリウムから出発し、表題化合物を
白色結晶として、28%の収率で得た。融点:196℃(分解)。
2H), 7.44-7.36 (m, 5H), 7.23 (m, 2H), 4.17 (br s, 3H); 3.7 (br s, 2H), 3
.38 (br s, 8H)。
−カルバゾール、中間体11、及び水素化ナトリウムから出発し、60℃で16
時間加熱し、フラッシュクロマトグラフィーの後、表題化合物を白色泡状物(foa
m)として得た。DCM(2mL)中の当該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエ
ーテル中に1M)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩をベージュ色の固体
として、35%の収率で得た。
2H, J = 8.8 Hz), 7.60 (dd, 2H, J = 8.7, 1.9 Hz), 4.4-4.3 (m, 3H), 3.6-3.
0 (m, 11H), 2.9 (br s, 1H), 1.8-1.5 (m, 6H), 1.2-0.9 (m, 5H)。
−カルバゾール、中間体12、及び水素化ナトリウムから出発し、60℃で16
時間加熱し、フラッシュクロマトグラフィーの後、表題化合物を黄色オイルとし
て得た。DCM(2mL)中の当該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテル
中に1M)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩をラクダ色(camel-colored
)の固体として、54%の収率で得た。
(m, 4H), 7.10-6.95 (m, 4H), 4.6-4.2 (m, 5H), 3.8-3.5 (m, 5H), 3.4-3.0 (
m, 4H)。
6mmol)の溶液を、2−フルオロベンズアルデヒド(0.06g、0.48
mmol)で4時間処理した。次にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド
(0.103g、0.48mmol)をニート(neat)で加えた。室温で2時間撹
拌後、得られた反応混合物を水(10mL)で失活させた。3xEt2O(50
mL)で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、オイ
ル状残留物を得た。DCM:MeOHを溶離溶媒(95/5)として使用した、
SiO2の2x20cm2のカラムによるフラッシュクロマトグラフィーで、表
題化合物(0.08g、0.19mmol)を無色オイルとして、60%の収率
で得た。MeOH(2mL)中の当該化合物の溶液に、HCl(4mL、ジエチ
ルエーテル中に1M)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩を得た。
-7.78 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.64-7.54 (m, 4H), 7.41-7.33 (m, 4H), 4.53 (b
r s, 3H), 4.03 (br s, 2H), 3.7-3.0 (m, 10H)。
デヒドから出発し、バイオテージ精製(Biotage purification)して、オイル状化
合物を得た。MeOH中の当該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中に
1M)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩(0.03g、0.07mmo
l)を黄色固体として、20%の収率で得た。
2H, J = 7.8 Hz), 7.40 (tr, 4H, J = 8.15, 7.0 Hz), 7.22 (doublet of tr, 2
H, J = 7.80, 1.0 Hz), 6.99 (tr, 2H, J = 7.67, 7.38 Hz), 4.53 (br s, 3H),
3.60 (br s, 2H), 3.4-2.9 (m, 10H)。
ルデヒドから出発し、バイオテージ精製(Biotage purification)して、オイル状
化合物を得た。MeOH中の当該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中
に1M)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩(0.02g、0.04mm
ol)を灰青色固体として、20%の収率で得た。
2H, J = 8.25 Hz), 7.24-7.12 (m, 4H), 7.22 (tr, 2H, J = 7.40 Hz), 6.78 (d
, 2H, J = 8.13 Hz), 4.20 (br s, 3H), 3.90 (br s, 2H), 3.4-2.9 (m, 10H)。
び水素化ナトリウムから出発し、16時間60℃に加熱し、バイオテージクロマ
トグラフィー(Biotage chromatography)後、表題化合物を黄色オイルとして得た
。DCM中の当該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中に1M)をゆっ
くり添加して、表題化合物の塩酸塩をラクダ色の固体として、52%の収率で得
た。
1H, J = 7.65 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.22 Hz), 7.82-7.71 (m, 4H), 7.64 (d
, 1H, J = 8.3 Hz), 7.46-7.42 (tr, 3H, J = 7.2 Hz), 7.23-7.18 (tr, 4H, J
= 7.8 Hz), 4.4-4.2 (m, 3H), 4.0 (m, 1H), 3.4-3.0 (m, 11H)。
び水素化ナトリウムから出発し、16時間60℃に加熱し、バイオテージクロマ
トグラフィー(Biotage chromatography)後、表題化合物を黄色オイルとして得た
。DCM中の当該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中に1M)をゆっ
くり添加して、表題化合物の塩酸塩をラクダ色の固体として、12%の収率で得
た。
1H, J = 7.82 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.76 Hz), 7.74-7.62 (m, 2H), 7.58 (d
, 1H, J = 8.3 Hz), 7.44-7.30 (m, 4H), 7.20-7.03 (m, 3H), 6.75 (d, 1H, J
= 8.4 Hz), 4.4-4.2 (m, 3H), 4.0 (m, 1H), 3.4-3.0 (m, 11H)。
アルデヒドから出発し、パラレル・クエスト・210シンセサイザー(parallel
Quest 210 synthesizer)(0.32mmolスケール)を使用し、バイオテージ
精製(Biotage purification)により、オイル状化合物を得た。MeOH中の当該
化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添加して、表
題化合物の塩酸塩(0.128g)をベージュ色の固体として、95%の収率で
得た。
2H), 7.46-7.18 (m, 8H), 4.63 (br s, 2H), 4.38 (br s, 1H), 3.42-3.12 (m,
12H)。
ボキシアルデヒドから出発し、パラレル・クエスト・210シンセサイザー(par
allel Quest 210 synthesizer)(0.32mmolスケール)を使用し、バイオ
テージ精製(Biotage purification)により、オイル状化合物を得た。MeOH中
の当該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添加し
て、表題化合物の塩酸塩(0.080g)をベージュ色の固体として、61%の
収率で得た。
3H), 7.43 (tr, 2H, J = 7.4, 7.9 Hz), 7.19 (tr, 3H, J = 7.3 Hz), 7.05 (m,
1H), 4.37 (br s, 2H), 4.25 (br s, 1H), 3.52-2.93 (m, 12H)。
、パラレル・クエスト・210シンセサイザー(parallel Quest 210 synthesize
r)(0.32mmolスケール)を使用し、バイオテージ精製(Biotage purific
ation)により、オイル状化合物を得た。MeOH中の当該化合物の溶液に、HC
l(ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩(0
.017g)を白色固体として、15%の収率で得た。
2H, J = 8.2 Hz), 7.42 (tr, 2H, J = 7.21, 8.1 Hz), 7.19 (tr, 2H, J = 7.4
Hz), 4.39 (br s, 2H), 4.31 (br s , 1H), 3.52-3.01 (m, 12H), 1.6 (m, 2H),
1.34 (m, 2H), 0.87 (tr, 3H, J = 7.25 Hz)。
アルデヒドから出発し、パラレル・クエスト・210シンセサイザー(parallel
Quest 210 synthesizer)(0.32mmolスケール)を使用し、バイオテージ
精製(Biotage purification)により、オイル状化合物を得た。MeOH中の当該
化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添加して、表
題化合物の塩酸塩(0.085g)を白色固体として、63%の収率で得た。
2H, J = 8.2 Hz), 7.43 (tr, 2H, J = 7.23, 8.1 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.12,
), 7.19 (tr, 2H, J = 7.4 Hz), 6.80 (d, 2H, J = 8.45 Hz), 4.39 (br s, 2H)
, 4.17 (br s, 1H), 3.45-3.28 (br m, 12H)。
3−(カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール 実施例47の製造で使用したものと同じ方法であるが、4−tert-ブチルベン
ズアルデヒドから出発し、パラレル・クエスト・210シンセサイザー(paralle
l Quest 210 synthesizer)(0.32mmolスケール)を使用し、バイオテー
ジ精製(Biotage purification)により、オイル状化合物を得た。MeOH中の当
該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添加して、
表題化合物の塩酸塩(0.085g)を白色固体として、57%の収率で得た。
2H, J = 8.2 Hz), 7.43 (m, 6H), 7.19 (tr, 2H, J = 7.4 Hz), 4.39 (br s, 2H
), 4.17 (br s, 1H), 3.45-3.28 (br m, 12H), 1.27 (s, 9H)。
ズアルデヒドから出発し、パラレル・クエスト・210シンセサイザー(paralle
l Quest 210 synthesizer)(0.32mmolスケール)を使用し、バイオテー
ジ精製(Biotage purification)により、オイル状化合物を得た。MeOH中の当
該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添加して、
表題化合物の塩酸塩(0.084g)を灰色固体として、56%の収率で得た。
1H), 7.67 (m, 3 H), 7.54 (m, 3H), 7.19 (tr, 2H, J = 7.4 Hz), 4.39 (br s,
2H), 4.17 (br s, 1H), 3.45-3.20 (br m, 12H)。
ル)ベンズアルデヒドから出発し、パラレル・クエスト・210シンセサイザー
(parallel Quest 210 synthesizer)(0.32mmolスケール)を使用し、バ
イオテージ精製(Biotage purification)により、オイル状化合物を得た。MeO
H中の当該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添
加して、表題化合物の塩酸塩(0.091g)を白色固体として、59%の収率
で得た。
2H, J = 8.2 Hz), 7.6-7.62 (m, 4H), 7.46-7.40 (tr, 2H, J = 8.2 Hz), 7.19
(tr, 2H, J = 7.4 Hz), 4.39 (br s, 2H), 4.17 (br s, 1H), 3.45-3.20 (br m,
12H), 3.18 (s, 3H)。
ン−2−カルボキシアルデヒドから出発し、パラレル・クエスト・210シンセ
サイザー(parallel Quest 210 synthesizer)(0.21mmolスケール)を使
用し、バイオテージ精製(Biotage purification)により、オイル状化合物を得た
。MeOH中の当該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中に1M)をゆ
っくり添加して、表題化合物の塩酸塩(0.066g)を少し灰色がかった白色
固体として、57%の収率で得た。
7 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (tr, 1H, J = 4.69, 3.67 Hz), 4.37 (br s, 2
H), 4.25 (br s, 1H), 3.52-2.93 (m, 12H)。
ン−3−カルボキシアルデヒドから出発し、パラレル・クエスト・210シンセ
サイザー(parallel Quest 210 synthesizer)(0.21mmolスケール)を使
用し、バイオテージ精製(Biotage purification)により、オイル状化合物を得た
。MeOH中の当該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中に1M)をゆ
っくり添加して、表題化合物の塩酸塩(0.09g)を淡黄色固体として、76
%の収率で得た。
7 (m, 6H), 7.28 (d, 1H, J = 4.64 Hz), 4.4-4.2 (br s, 2H), 4.1 (dd, 1H, J
= 5.2, 1.7 Hz), 3.52-2.93 (m, 12H)。
アルデヒドから出発し、パラレル・クエスト・210シンセサイザー(parallel
Quest 210 synthesizer)(0.21mmolスケール)を使用し、バイオテージ
精製(Biotage purification)により、オイル状化合物を得た。MeOH中の当該
化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添加して、表
題化合物の塩酸塩(0.057g)を吸湿性のサーモン色粉末として、30%の
収率で得た。
, 1.8 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 8.01 (dd, 1H, J = 8.0 Hz), 7.82 (m
, 1H), 7.69-7.57 (m, 3H), 4.4-4.2 (br s, 2H), 4.1 (dd, 1H, J = 5.2, 1.7
Hz), 3.52-2.93 (m, 12H)。
キシベンズアルデヒドから出発し、パラレル・クエスト・210シンセサイザー
(parallel Quest 210 synthesizer)(0.21mmolスケール)を使用し、バ
イオテージ精製(Biotage purification)により、オイル状化合物を得た。MeO
H中の当該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添
加して、表題化合物の塩酸塩(0.053g)を白色粉末として、43%の収率
で得た。
(m, 4H), 7.42 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 8.48 Hz), 4.4-4.2 (
br s, 2H), 4.1 (dd, 1H, J = 5.2, 1.7 Hz), 3.9 (s, 3H), 3.52-2.93 (m, 12H
)。
-ブチルベンズアルデヒドから出発し、パラレル・クエスト・210シンセサイ
ザー(parallel Quest 210 synthesizer)(0.21mmolスケール)を使用し
、バイオテージ精製(Biotage purification)により、オイル状化合物を得た。M
eOH中の当該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中に1M)をゆっく
り添加して、表題化合物の塩酸塩(0.061g)を白色粉末として、48%の
収率で得た。
2H, J = 8.8 Hz), 7.61-7.58 (dd, 2H, J = 8.7, 1.85 Hz), 7.47 (br s, 4H),
4.4-4.2 (br s, 3H), 3.52-2.93 (m, 12H), 1.27 (s, 9H)。
フルオロメチルベンズアルデヒドから出発し、パラレル・クエスト・210シン
セサイザー(parallel Quest 210 synthesizer)(0.21mmolスケール)を
使用し、バイオテージ精製(Biotage purification)により、オイル状化合物を得
た。MeOH中の当該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中に1M)を
ゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩(0.058g)を淡黄色粉末として、
44%の収率で得た。
(m, 8H), 4.4-4.2 (br s, 2H), 4.12 (br s, 1H), 3.52-2.93 (m, 12H)。
ベンゾジオキソール−5−カルボキシアルデヒドから出発し、パラレル・クエス
ト・210シンセサイザー(parallel Quest 210 synthesizer)(0.21mmo
lスケール)を使用し、バイオテージ精製(Biotage purification)により、オイ
ル状化合物を得た。MeOH中の当該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテ
ル中に1M)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩(0.051g)を淡黄
色粉末として、40%の収率で得た。
(m, 4H), 7.11 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.046 (s, 2H), 4.4-4.2 (br s, 2H),
4.12 (dd, 1H, J = 5.6, 1.8 Hz), 3.52-2.93 (m, 12H)。
及び水素化ナトリウムから出発し、60℃で16時間加熱し、フラッシュクロマ
トグラフィーの後、表題化合物を黄色泡状物(foam)として得た。DCM(2mL
)中の当該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添
加して、表題化合物の塩酸塩を白色固体として、90%の収率で得た。
Hz), 7.78-7.69 (m, 5H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.32 (tr, 1H, J = 7.3 Hz), 7
.22 (tr, 1H, J = 7.4 Hz), 4.4-4.3 (m, 3H), 3.6-3.0 (m, 11H), 2.9 (br s,
1H), 1.8-1.5 (m, 6H), 1.2-0.9 (m, 5H)。
8mmol)の溶液を、DAST(0.77mmol)で処理した。得られたス
ラリー(slurry)を室温まで温めた。薄層クロマトグラフィー(tlc)の観察(
SiO2、DCM/MeOH(95/5))は、少数の新しい紫外線に活性な化
合物の生成と出発原料の消失を示した。反応混合物を炭酸カリウムの飽和水溶液
(10mL)で失活させた。DCM(3x20mL)で抽出し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、オイルを得た。石油エーテル/EtO
Ac/MeOH(6/1/0.15)を溶離液として使用した2x21cm2の
SiO2のカラムで精製し、表題化合物(Rf=0.2)を、紫外線活性な反応
主生成物として得た。DCM中の当該主化合物(Rf=0.2)の溶液を、HC
l(ジエチルエーテル中に1M)の溶液にゆっくり添加して、表題化合物の塩酸
塩をベージュ色の固体として、52%の収率で得た。
Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 5.35 (d, 1H, J = 51.4 Hz), 4.69 (m, 2H),
3.90-3.10 (m, 10H), 2.97 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 1.85-1.55 (m, 6H), 1.30-1.
05 (m, 3H), 1.05-0.85 (m, 2H)。
、より極性のUV活性化合物(SiO2、石油エーテル/EtOAc/MeOH
(6/1/0.15)を溶離溶媒として使用して、Rf=0.17)を得た。D
CM中の当該主化合物の溶液に、HClをゆっくり添加して、表題化合物の塩酸
塩をベージュ色の固体として、20%の収率で得た。
1.5 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.70 (m, 3H), 7.58-7.42 (m, 5H), 7.33
(m, 1H), 7.25 (ddd, 1H, J = 7.9, 6.4, 1.5 Hz), 5.04 (dm, 1H, J = 47.5 H
z), 4.67 (ddd, 1H, J = 22.2, 15.7, 4.1 Hz), 4.54 (ddd, 1H, J = 20.3, 15.
7, 6.0 Hz), 2.70-2.40 (m, 10H), 2.16 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.81-1.60 (m,
5H), 1.49 (m, 1H), 1.31-1.06 (m, 3H), 0.96-0.77 (m, 2H)。
、DIEA(80μL、1当量)及び1−フルオロ−4−イソシアナートベンゼ
ン(0.06g、1当量)で処理した。得られた溶液を4時間撹拌した。溶媒を
留去した。粗残留物をDCM(5mL)に溶解し、DCM/MeOH(95/5
)を溶離溶媒として使用したSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーで精製
した。副生物は、(±)−2−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−
1−({4−[4(4−フルオロアニリノ)カルボニル]ピペラジン−1−イル
}メチル)エチル4−フルオロフェニルカルバメート((Rf=0.45)、F
I−MS(APCI):ポジティブモードで測定したm/z:742.4)と同
定した。主なUV活性化合物(Rf=0.41)は、表題化合物と同定した。
ーテル中に1M)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩(0.125g)を
白色粉末として、48%の収率で得た。
8.3 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.34 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 4.33 (br.
s, 3H), 4.07 (m, 2H), 3.50-2.90 (m, 8H)。
EA(60μL、1当量)及びチオフェン−2−スルホニルクロライド(0.0
78g、1当量)で処理した。得られた溶液を2時間撹拌した。溶媒を留去した
。粗残留物をDCM(5mL)に溶解し、DCM/MeOH(95/5)を溶離
溶媒として使用してフラッシュクロマトグラフィーで精製した。MeOH中の当
該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添加して、
表題化合物の塩酸塩(0.233g、0.36mmol)を白色粉末として、8
4%の収率で得た。
ニルクロライドから出発し、表題化合物の塩酸塩をベージュ色固体として、71
%の収率で得た。
ジクロロベンズアルデヒドから出発し、表題化合物の塩酸塩を白色粉末として、
77%の収率で得た。
: 計算値: C, 44.44; H, 3.93; N, 5.98; 分析値: C, 44.13; H, 4.08; N, 5.92%.。
1.65g、4.33mmol)及び4−(2−ピペラジン−1−イルエチル)
モルホリン(2.55g、12.79mmol)の溶液を、60℃で18時間撹
拌した。溶媒を留去した。残留物をEtOAc/MeOH/アンモニア水(25
%)(8/1.5/0.5)中に溶解し、EtOAc/MeOH/アンモニア水
(25%)(8/1.5/0.5)を溶離溶媒として使用して、SiO2のの5
x27cm2のカラムで精製し、表題化合物(2.45g、4.22mmol)
を淡黄色泡状物(foam)として、97%の収率で得た。MeOH/DCM(100
mL/50mL)中の当該化合物の溶液に、HCl(21.5mL、ジエチルエ
ーテル中に1M)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩を白色粉末として得
た。
(d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.60 (dd, 2H, J = 8.7, 1.9 Hz), 4.42 (br s, 3H), 3.
88 (br s, 4H), 3.75-2.80 (m, 18H)。
び水素化ナトリウムから出発し、60℃に16時間加熱して、フラッシュクロマ
トグラフィーの後、表題化合物を黄色オイルとして得た。DCM中の当該化合物
の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添加して、表題化合
物の塩酸塩を粘着性の緑色の固体として62%の収率で得た。 FI−MS(APCI):ポジティブモードで測定したm/z:500.4。
ンゼンスルホニルクロライドから出発し、表題化合物の塩酸塩をベージュ色固体
(0.117g)として、84%の収率で得た。
、中間体11及び水素化ナトリウムから出発し、60℃で16時間加熱し、フラ
ッシュクロマトグラフィーの後、表題化合物(UV活性、DCM/MeOH(1
00/5)を溶離液として使用してRf=0.25)を白色泡状物(foam)として
得た。DCM中の当該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中に1M)を
ゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩を白色固体として71%の収率で得た。
−カルバゾール及び(±)−4−オキシラニルメチル−ピペラジン−1−カルボ
ン酸tert−ブチルエステルから出発し、フラッシュクロマトグラフィーの後、表
題化合物を白色泡状物(foam)として74%の収率で得た。
), 4.32-4.07 (m, 3H), 3.35 (br s, 4H), 2.52-2.22 (m, 6H), 1.41 (s, 9H)。
表題化合物の塩酸塩を白色固体として71%の収率で得た。
: 計算値: C, 50.18; H, 5.19; N, 9.24; 分析値: C, 50.06; H, 5.15; N, 9.12%。
2.34mmol)を、無水DMSO(310μL、4.37mmol)で処理
した。−78℃で15分間撹拌後、無水DCM(5mL)中の実施例4(1.0
g、1.76mmol)を滴下して加えた。反応混合物を40分間、−78℃で
撹拌し、TEA(1250μL)をニート(neat)で加えた。10分後、反応混合
物を、−30℃まで昇温した。−30℃で1時間撹拌後、反応混合物を水(50
mL)で失活させた。DCM(3x100mL)で抽出、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、黄色オイルを得た。 Et2O/MeOH(100/1)混合物、さらに(100/3)を溶離液とし
て使用して、4x21cm2のSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーによ
り、表題化合物を淡黄色泡状物(0.804g、1.42mmol)として、8
1%の収率で得た。
8.6, 1.9), 7.12 (d, 2H, J = 8.6), 5.00 (s, 2H), 3.39 (m, 4H), 3.05 (s,
2H), 2.32 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。
,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−2,2−ジフルオロプロピル]−ピ
ペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発し、表題化合物の塩酸
塩をベージュ色固体として、71%の収率で得た。
ジフルオロプロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの製
造: DAST(100μL、0.76mmol)を、無水DCM(4mL)中の(
±)−4−[3−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−2−オキソプ
ロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.100g、
0.18mmol)の溶液に室温で加えた。得られた溶液を21時間撹拌し、炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液(20mL)で失活させた。DCM(3x40m
L)で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶媒留去を行い、茶色オ
イルを得た。DCM/MeOH(100/1.5)を溶離液として使用して、2
x21cm2のSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物
を黄色オイルとして得た。
8.7, 1.9 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.67 (t, 2H, J = 13.0 Hz), 3.47
(m, 4H), 2.64 (t, 2H, J = 13.0 Hz), 2.49 (br. s, 4H), 1.46 (s, 9H)。
アセトアルデヒドから出発し、ラドレー・シンセサイザー(Radley synthesizer)
(0.21mmolスケール)及びパラレル・フラッシュ精製(parallel flash
purification)(イスコ・デバイス(ISCO device))を使用し、オイル状化合物を
得た。メタノール中の当該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中に1M
)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩をベージュ色固体として62%の収
率で得た。
d, J = 7.54 Hz, 1H), 7.71 (tr, J = 9.04, 9.42 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.6
7, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (tr, J = 7.91, 7.54 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 6H), 4.4
2 (br s, 3H), 4.03-3.07 (m, 14H)。
ジヒドロ−1,4−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキシアル
デヒドから出発し、パラレル・ラドレー・シンセサイザー(parallel Radley syn
thesizer)(0.21mmolスケール)及びパラレル・フラッシュ精製(parall
el flash purification)(イスコ・デバイス(ISCO device))を使用し、オイル
状化合物を得た。メタノール中の当該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテ
ル中に1M)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩をベージュ色固体として
49%の収率で得た。
7.54 Hz), 7.71 (tr, 2H, J = 9.04, 9.42 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 8.67, 1.9
Hz), 7.45 (tr, 1H, J = 7.91, 7.54 Hz), 7.24 (tr, 1H, J = 7.53 Hz), 7.14
(br s, 1H), 7.02 (br s, 1H), 6.90 (d, 1H, J = 7.91 Hz), 4.39 (br s, 3H)
, 4.23 (s, 2H), 4.015 (s, 2H), 4.49-3.3.27 (m, 12H)。
オロベンズアルデヒドから出発し、パラレル・ラドレー・シンセサイザー(paral
lel Radley synthesizer)(0.21mmolスケール)及びパラレル・フラッ
シュ精製(parallel flash purification)(イスコ・デバイス(ISCO device))を
使用し、オイル状化合物を得た。メタノール中の当該化合物の溶液に、HCl(
ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩を白色固
体として67%の収率で得た。
d, 1H, J = 7.54 Hz), 7.73-7.67 (m, 3H), 7.57 (dd, 1H, J = 8.67, 1.9 Hz),
7.45 (tr, 1H, J = 7.91, 7.54 Hz), 7.32-7.20 (m, 4H), 7.14 (br s, 1H), 4
.40 (br s, 3H), 3.64-3.28 (m, 12H)。
ジクロロベンズアルデヒドから出発し、パラレル・ラドレー・シンセサイザー(p
arallel Radley synthesizer)(0.21mmolスケール)及びパラレル・フ
ラッシュ精製(parallel flash purification)(イスコ・デバイス(ISCO device)
)を使用し、オイル状化合物を得た。メタノール中の当該化合物の溶液に、HC
l(ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩を白
色固体として52%の収率で得た。
d, 1H, J = 7.54 Hz), 7.88 (br s, 1H), 7.72-7.67 (m, 3H), 7.57 (dd, 2H, J
= 8.67, 1.9 Hz), 7.45 (tr, 1H, J = 7.91, 7.54 Hz), 7.21 (tr, 1H, J = 7.
53, 7.0 Hz), 4.40 (br s, 3H), 3.64-3.28 (m, 12H)。
ルオロメトキシベンズアルデヒドから出発し、パラレル・ラドレー・シンセサイ
ザー(parallel Radley synthesizer)(0.21mmolスケール)及びパラレ
ル・フラッシュ精製(parallel flash purification)(イスコ・デバイス(ISCO d
evice))を使用し、オイル状化合物を得た。メタノール中の当該化合物の溶液に
、HCl(ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸
塩を白色固体として37%の収率で得た。
d, 1H, J = 7.54 Hz), 7.77-7.66 (m, 4H), 7.57 (dd, 1H, J = 8.67, 1.9 Hz),
7.45 (tr, 1H, J = 7.91, 7.54 Hz), 7.21 (m, 4H), 4.40 (br s, 3H), 3.64-3
.28 (m, 12H)。
キサンカルボキシアルデヒドから出発し、パラレル・ラドレー・シンセサイザー
(parallel Radley synthesizer)(0.21mmolスケール)及びパラレル・
フラッシュ精製(parallel flash purification)(イスコ(ISCO))を使用し、オ
イル状化合物を得た。メタノール中の当該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエ
ーテル中に1M)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩を白色固体として4
8%の収率で得た。
1H, J = 7.54 Hz,), 7.74-7.68 (tr, 2H, J = 9.42, 8.66 Hz), 7.57 (dd, 1H,
J = 8.17, 1.88 Hz), 7.48 (tr, 1H, J = 7.54 Hz), 7.22 (tr, 1H, J = 7.54,
7.16 Hz), 5.35 (d, 1H, J = 51.4 Hz), 4.69 (m, 2H), 3.90-3.10 (m, 10H),
2.97 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 1.85-1.55 (m, 6H), 1.30-1.05 (m, 3H), 1.05-0.8
5 (m, 2H)。
ベンゾジオキソール−5−カルボキシアルデヒドから出発し、パラレル・ラドレ
ー・シンセサイザー(parallel Radley synthesizer)(0.21mmolスケー
ル)及びパラレル・フラッシュ精製(parallel flash purification)(イスコ・
デバイス(ISCO device))を使用し、オイル状化合物を得た。メタノール中の当
該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添加して、
表題化合物の塩酸塩を白色固体として49%の収率で得た。
1H, J = 7.54 Hz), 7.68 (m, 2H), 7.57-7.44 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 6.97 (
m, 2H), 6.046 (s, 2H), 4.4-4.2 (br s, 2H), 4.12 (dd, 1H, J = 5.6, 1.8 Hz
), 3.52-2.93 (m, 12H)。
キシベンズアルデヒドから出発し、パラレル・ラドレー・シンセサイザー(paral
lel Radley synthesizer)(0.21mmolスケール)及びパラレル・フラッ
シュ精製(parallel flash purification)(イスコ・デバイス(ISCO device))を
使用し、オイル状化合物を得た。メタノール中の当該化合物の溶液に、HCl(
ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩を白色固
体として68%の収率で得た。
1H, J = 7.54 Hz), 7.68 (m, 2H), 7.57-7.44 (m, 4H), 7.24 (tr, 1H, J = 7.
53, 7.16 Hz), 6.9 (d, 2H, J = 8.28 Hz), 4.4-4.2 (br s, 2H), 4.12 (dd, 1H
, J = 5.6, 1.8 Hz), 3.52-2.93 (m, 15H). 実施例89 (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(4−トリ フルオロメチルベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール 実施例47の製造で使用したものと同じ方法であるが、実施例9及び4−トリ
フルオロメチルメチルベンズアルデヒドから出発し、パラレル・ラドレー・シン
セサイザー(parallel Radley synthesizer)(0.21mmolスケール)及び
パラレル・フラッシュ精製(parallel flash purification)(イスコ・デバイス(
ISCO device))を使用し、オイル状化合物を得た。メタノール中の当該化合物の
溶液に、HCl(ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添加して、表題化合物
の塩酸塩を白色固体として61%の収率で得た。
.54 Hz), 7.80-7.65 (m, 6H), 7.57-7.44 (d, 1H, J = 8.67 Hz), 7.50-7.44 (t
r, 1H, J = 7.54 Hz), 7.20 (tr, 1H, J = 7.54, 7.16 Hz), 4.4-4.2 (br s, 3H
), 3.52-2.93 (m, 12H)。
ジクロロベンズアルデヒドから出発し、パラレル・ラドレー・シンセサイザー(p
arallel Radley synthesizer)(0.21mmolスケール)及びパラレル・フ
ラッシュ精製(parallel flash purification)(イスコ・デバイス(ISCO device)
)を使用し、オイル状化合物を得た。メタノール中の当該化合物の溶液に、HC
l(ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩を白
色固体として55%の収率で得た。
d, 1H, J = 7.54 Hz), 7.72-7.65 (m, 4H), 7.57 (dd, 2H, J = 8.67, 1.9 Hz),
7.45 (tr, 1H, J = 7.91, 7.54 Hz), 7.21 (tr, 1H, J = 7.53, 7.0 Hz), 4.40
(br s, 3H), 3.64-3.28 (m, 12H)。
−ブチルベンズアルデヒドから出発し、パラレル・ラドレー・シンセサイザー(p
arallel Radley synthesizer)(0.21mmolスケール)及びパラレル・フ
ラッシュ精製(parallel flash purification)(イスコ・デバイス(ISCO device)
)を使用し、オイル状化合物を得た。メタノール中の当該化合物の溶液に、HC
l(ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩を白
色固体として49%の収率で得た。
7.54 Hz), 7.72-7.65 (tr, 2H, J = 8.66 Hz), 4H), 7.57-7.44 (m, 6H), 7.21
(tr, 1H, J = 7.53, 7.0 Hz), 4.40 (br s, 3H), 3.64-3.28 (m, 12H), 1.27 (
s, 9H)。
アルデヒド(2-furaldehyde)から出発し、パラレル・ラドレー・シンセサイザー(
parallel Radley synthesizer)(0.21mmolスケール)及びパラレル・フ
ラッシュ精製(parallel flash purification)(イスコ・デバイス(ISCO device)
)を使用し、オイル状化合物を得た。メタノール中の当該化合物の溶液に、HC
l(ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩を黄
色固体として34%の収率で得た。
7.92 Hz), 7.79 (br s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.55 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.47
(tr, 1H, J = 7.54, 7.16 Hz), 7.22 (tr, 1H, J = 7.53, 7.16 Hz), 6.68 (br
s, 1H), 6.54 (br s, 1H), 4.40 (br s, 3H), 3.64-3.28 (m, 12H)。
ル−2−フルアルデヒド(5-methyl-2-furaldehyde)から出発し、パラレル・ラド
レー・シンセサイザー(parallel Radley synthesizer)(0.21mmolスケ
ール)及びパラレル・フラッシュ精製(parallel flash purification)(イスコ
・デバイス(ISCO device))を使用し、オイル状化合物を得た。メタノール中の
当該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添加して
、表題化合物の塩酸塩を白色固体として67%の収率で得た。
), 7.66 (m, 2H), 7.55 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.47 (tr, 1H, J = 7.54, 7.16
Hz), 7.22 (tr, 1H, J = 7.53, 7.16 Hz), 6.68 (br s, 1H), 6.54 (br s, 1H),
4.40 (br s, 3H), 3.64-3.28 (m, 12H), 2.26 (s, 3H)。
−2−カルボキシアルデヒドから出発し、パラレル・ラドレー・シンセサイザー
(parallel Radley synthesizer)(0.21mmolスケール)及びパラレル・
フラッシュ精製(parallel flash purification)(イスコ・デバイス(ISCO devic
e))を使用し、オイル状化合物を得た。メタノール中の当該化合物の溶液に、H
Cl(ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩を
淡ベージュ色固体として68%の収率で得た。
(s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 7.54 Hz), 8.09 (tr, 1H, J = 7.54, 7.16 Hz), 7.
74 (m, 3H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.47 (tr, 1H, J = 7.54 Hz), 7.22 (tr, 1H,
J = 7.53, 7.16 Hz), 4.40 (br s, 3H), 4.12 (br s, 2H), 3.64-3.28 (m, 10H
)。
アルデヒドから出発し、パラレル・ラドレー・シンセサイザー(parallel Radley
synthesizer)(0.21mmolスケール)及びパラレル・フラッシュ精製(pa
rallel flash purification)(イスコ・デバイス(ISCO device))を使用し、オ
イル状化合物を得た。メタノール中の当該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエ
ーテル中に1M)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩を白色固体として7
3%の収率で得た。
.9 Hz), 8.50 (d, 1H, J = 7.91 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 1.13 Hz), 8.19 ( d,
1H J = 7.92 Hz), 7.90 (tr, 1H, J = 6.79, 6.4 Hz), 7.70 (m, 2H), 7.57-7.4
4 (m, 2H), 7.20 (tr, 1H, J = 7.53, 7.16 Hz), 4.41-4.29 (br s, 7H), 3.64-
3.28 (m, 8H)。
チンアルデヒドから出発し、パラレル・ラドレー・シンセサイザー(parallel Ra
dley synthesizer)(0.21mmolスケール)及びパラレル・フラッシュ精
製(parallel flash purification)(イスコ・デバイス(ISCO device))を使用し
、オイル状化合物を得た。メタノール中の当該化合物の溶液に、HCl(ジエチ
ルエーテル中に1M)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩を淡ベージュ色
固体として87%の収率で得た。
.89 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 7.91 Hz), 7.99 (m, 2H), 7.39-7.53(m, 3H), 7.47
(tr, 1H, J = 7.53 Hz), 7.20 (tr, 1H, J = 7.53, 7.16 Hz), 4.41-4.29 (br
s, 7H), 3.64-3.28 (m, 8H)。
−2−カルボキシアルデヒドから出発し、パラレル・ラドレー・シンセサイザー
(parallel Radley synthesizer)(0.21mmolスケール)及びパラレル・
フラッシュ精製(parallel flash purification)(イスコ・デバイス(ISCO devic
e))を使用し、オイル状化合物を得た。メタノール中の当該化合物の溶液に、H
Cl(ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩を
橙色固体として67%の収率で得た。
H), 7.20 (tr, 1H, J = 7.53, 7.16 Hz), 4.41-4.29 (br s, 5H), 3.64-3.28 (m
, 10H)。
モ−2−フルアルデヒド(4-bromo-2-furaldehyde)から出発し、パラレル・ラド
レー・シンセサイザー(parallel Radley synthesizer)(0.21mmolスケ
ール)及びパラレル・フラッシュ精製(parallel flash purification)(イスコ
・デバイス(ISCO device))を使用し、オイル状化合物を得た。メタノール中の
当該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添加して
、表題化合物の塩酸塩をベージュ色固体として68%の収率で得た。
(d, 1H, J = 7.53 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H, J = 8.8,
2.0 Hz), 7.47 (tr, 1H, J = 7.15 Hz), 7.20 (tr, 1H, J = 7.54, 7.16 Hz),
6.83 (s, 1H), 4.39 (br s, 2H), 4.09(m, 6H), 3.62-3.10 (br m, 7H)。
トアルデヒド(1-naphtaldehyde)から出発し、パラレル・ラドレー・シンセサイ
ザー(parallel Radley synthesizer)(0.21mmolスケール)及びパラレ
ル・フラッシュ精製(parallel flash purification)(イスコ・デバイス(ISCO d
evice))を使用し、オイル状化合物を得た。メタノール中の当該化合物の溶液に
、HCl(ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸
塩を白色固体として25%の収率で得た。
8.03 (br s, 2H), 7.8 7.44 (m, 8H), 7.20(tr, 1H, J = 7.54, 7.16 Hz), 4.3
9-3.0 (br m, 15H)。
モ−1,3−ジオキソール−5−カルボキシアルデヒドから出発し、パラレル・
ラドレー・シンセサイザー(parallel Radley synthesizer)(0.21mmol
スケール)及びパラレル・フラッシュ精製(parallel flash purification)(イ
スコ・デバイス(ISCO device))を使用し、オイル状化合物を得た。メタノール
中の当該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添加
して、表題化合物の塩酸塩を白色固体として58%の収率で得た。
d, 1H, J = 7.91 Hz), 7.70 (br tr, 2H), 7.56 (dd, 1H, J = 8.8, 1.7 Hz), 7
.49 (tr, 1H, J = 7.54 Hz), 7.38 (br s, 1H), 7.30 (s. 1H), 7.20(tr, 1H, J
= 7.54 Hz), 6.11 (s, 2H), 4.40 (br s, 3H), 4.09 (br s, 5H), 3.62-3.14 (
m, 7H)。
ロ−1,3−ジオキソール−5−カルボキシアルデヒドから出発し、パラレル・
ラドレー・シンセサイザー(parallel Radley synthesizer)(0.21mmol
スケール)及びパラレル・フラッシュ精製(parallel flash purification)(イ
スコ・デバイス(ISCO device))を使用し、オイル状化合物を得た。メタノール
中の当該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添加
して、表題化合物の塩酸塩を白色固体として82%の収率で得た。
(d, 1H, J = 7.91 Hz), 7.70 (br tr, 2H), 7.56 (dd, 1H, J = 8.8, 1.7 Hz),
7.49 (tr, 1H, J = 7.54 Hz), 7.38 (br s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20(br s, 2H
), 6.11 (s, 2H), 4.40 (br s, 3H), 4.09 (br s, 5H), 3.62-3.14 (m, 7H)。
4−フルオロベンジル)ピペラジンから出発し、表題化合物の塩酸塩を白色固体
として、27%の収率で得た。
1H, J = 7.54 Hz), 7.73-7.61 (m, 4H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 3
H), 4.40 (br s, 2H), 4.13 (br s, 1H), 3.46-3.30 (m, 12H)。
、表題化合物の塩酸塩を白色固体として、57%の収率で得た。
1H, J = 7.53 Hz), 7.72 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.23 (tr, 2H, J = 7.53, 7
.14 Hz), 4.42 (br s, 3H), 3.88 (br s, 4H), 3.75-2.80 (m, 18H)。
ルバゾール、中間体18及び水素化ナトリウムから出発し、60℃で16時間加
熱し、フラッシュクロマトグラフィーの後、表題化合物を白色泡状物として得た
。DCM中の当該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中に1M)をゆっ
くり添加して、表題化合物の塩酸塩をベージュ色固体として53%の収率で得た
。
2H, J = 8.8 Hz), 7.60 (dd, 2H, J = 8.7, 1.9 Hz), 4.4-4.3 (m, 3H), 3.5-2.
6 (m, 18H), 1.9 (m, 2H), 1.4 (m, 4H), 1.3 (m, 2H)。
5%)の溶液を、無水THF(5mL)中の3−クロロ−9H−カルバゾール(
0.100g、0.50mmol)に加えた。室温で30分撹拌後、無水THF
(0.5mL)中の(±)−3−ニトロ−ベンゼンスルホン酸オキシラニルメチ
ルエステルの溶液を加えた。室温で90分撹拌後、無水THF(1mL)中の1
−シクロヘキシルピペラジン(0.25g、1.50mmol)の溶液をさらに
加えた。得られた混合物を60℃で15時間撹拌した。反応混合物を食塩水(1
5mL)で失活させ、ジエチルエーテル(50mL+2x25mL)で抽出した
。硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下で溶媒留去し、粗化合物をEtOAc/
MeOH(8/1)及び(4/1)を溶離溶媒として使用して、3x24cm2 SiO2のカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。精製したこの
化合物(0.088g、0.21mmol、41%)の溶液を、HCl(ジエチ
ルエーテル中に1M)で処理して、表題化合物の塩酸塩(0.085g、0.1
7mmol)を白色粉末として、34%の収率で得た。
, 8.19 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 7
.9 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 7.9, 7.5 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 8.7, 2.0 Hz),
7.22 (dd, 1H, J = 7.9, 7.5 Hz), 4.42 (br s, 3H), 4.20-3.10 (m, 11H), 2.0
6 (br d, 2H, J = 9.4 Hz), 1.81 (br d, 2H, J = 12.1 Hz), 1.59 (br d, 1H,
J = 11.7 Hz), 1.50-1.00 (m, 5H)。
−4−カルボキシアルデヒドから出発し、パラレル・ラドレー・シンセサイザー
(parallel Radley synthesizer)(0.21mmolスケール)及びパラレル・
フラッシュ精製(parallel flash purification)(イスコ・デバイス(ISCO devic
e))を使用し、オイル状化合物を得た。メタノール中の当該化合物の溶液に、H
Cl(ジエチルエーテル中に1M)をゆっくり添加して、表題化合物の塩酸塩を
淡黄色固体として73%の収率で得た。
(d, 1H, J = 8.29 Hz), 8.37 (br s, 2H), 8.19 (d, 1H, J = 7.53 Hz), 8.07 (
m, 2H), 7.89 (tr, 1H, J = 7.54 Hz), 7.71 (tr, 2H, J = 9.05, 8.66 Hz), 7.
50 (d, 1H, J = 8.67 Hz), 7.46 (tr, 1H, J = 7.54 Hz), 7.24 (tr, 1H, J = 7
.54, 7.16 Hz), 4.99 (br s, 5H), 3.48-2.93 (m, 10H). C29H29BrN4O.2HCl.2.1H2Oに対する元素分析: 計算値: C, 54.41; H, 5.54; N, 8.75; 分析値: C, 54.45; H, 5.41; N, 8.64%。
−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発し、フラ
ッシュクロマトグラフィーの後、表題化合物を白色固体として、85%の収率で
得た。
7.16 (m, 2H), 4.43-4.21 (m, 2H), 4.17-3.94 (1H, m), 3.9-3.6 (m, 1H), 3.5
1 (bs, 1H), 2.8-2.36 (m, 4H), 1.72-1.49 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.05-0.8
(m, 6H). 実施例108 (±)−1−[4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル]−3− (3,6−ジクロロカルバゾール−9−イル)アセトン −78℃で、無水DCM(2mL)中のシュウ酸クロライド(28μL、0.
328mol)の溶液を、無水DMSO(43μL、0.613mmol)で処
理した。−78℃で15分間撹拌後、無水DCM(0.5mL)中の実施例76
(0.078g、0.164mmol)の溶液を滴下して加えた。得られた混合
物を、40分間、−78℃で撹拌し、TEA(125μL)をニートで加えた。
10分後、反応混合物を−30℃まで昇温した。−30℃で1時間撹拌後、反応
混合物を水(15mL)で失活させた。DCM(3x25mL)で抽出し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒留去して、黄色オイルを得た。DCM
/MeOH(100/5)混合物、さらに(100/3)を溶離溶媒として使用
し、3x25cm2SiO2のカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで、表
題化合物を淡黄色泡状物(0.045g)として、58%の収率で得た。 DCM中の当該化合物の溶液に、HCl(ジエチルエーテル中に1M)をゆっく
り加えて、表題化合物の塩酸塩を白色粉末として得た。
d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.48 (br. d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.55 (br. s, 2H), 4.31
(br. s, 2H), 3.60 (br. s, 2H), 3.32 (br. s, 6H), 2.96 (br. s, 2H), 1.90
-1.53 (m, 6H), 1.31-1.07 (m, 3H), 1.03-0.84 (m, 2H)。
して、表題化合物の塩酸塩を白色固体として、64%の収率で得た。
ロロ−9−(オキシラン−2−イルメチル)−9H−カルバゾールから出発し、
表題化合物の塩酸塩を白色固体として、30%の収率で得た。
し、表題化合物の塩酸塩をベージュ色固体として、76%の収率で得た。
カルバゾール及び4−(2−ピペラジン−1−イルエチル)モルホリンから出発
し、表題化合物の塩酸塩を白色粉末として、38%の収率で得た。
, 1H, J = 7.5 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7
.56 (br d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 7.9, 7.5 Hz), 7.22 (dd, 1H
, J = 7.5, 7.5 Hz), 4.42 (m, 3H), 3.88 (br s, 4H), 3.75-2.70 (m, 18H)。
−ジメチルピペラジンから出発して、表題化合物の塩酸塩をベージュ色固体とし
て、99%の収率で得た。
7.18 (m, 1H), 5.50 (br s, 2H), 4.34 (dd, 2H, J = 4.90, 2.26 Hz), 4.25-4.
14 (m, 1H), 2.97-2.69 (m, 3H), 2.67-2.53 (m, 1H), 2.47-2.33 (m, 2H), 1.8
7 (t,1H, J = 10.36 Hz), 1.55 (t, 1H, J= 10.17 Hz), 0.99 (dd, 6H, J = 5.8
4, 0.94 Hz)。
て、表題化合物を84%の収率で、ベージュ色粉末として得た。
7.20 (m, 1H), 5.37 (br s, 2H), 4.31 (dd, 2H, J = 5.46, 2.07 Hz), 4.15-4.
00 (m, 1H), 2.91-2.61 (m, 3H), 2.6-2.32 (m, 5H), 0.91 (dd, 6H, J = 16.6,
5.65 Hz)。
,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−2−アミノプロピル]−ピペラジン
−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発し、表題化合物を99%の収率
で、無色オイルとして得た。DCM中の当該化合物の溶液に、HCl(1M)を
ゆっくり添加して、表題化合物を塩酸塩として、ベージュ色粉末として得た。
, 7.71 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.59 (dd, 2H, J = 8.7, 1.5 Hz), 4.59 (m, 2H)
, 3.75 (m, 1H), 2.91 (m, 4H), 2.80-2.45 (m, 6H)。
ノプロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルは、無水TM
OF(1mL)中の実施例79(0.05g、0.088mmol)の溶液を、
アンモニア(1.8mL、1,4−ジオキサン中に0.5M)で処理することで
得られた。得られた混合物を60℃で3時間撹拌し、次に10℃でMeOH(2
mL)及びNaBH4(0.12g)を加えた。室温で15時間撹拌後、反応混
合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(15mL)で失活させ、ジエチルエー
テル(3x25mL)で抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下で溶媒
留去し、粗化合物をEtOAc/MeOH/NH3(25%水溶液)(100/
10/1.25)を溶離液として使用した2x20cm2のSiO2のカラムで
のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(±)−4−[3−(3,
6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−2−アミノプロピル]−ピペラジン−
1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.029g、0.051mmol、5
8%収率)を黄色オイルとして得た。
8.7, 1.9 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.25 (dd, 1H, J = 14.7, 4.5 Hz)
, 4.11 (dd, 1H, J = 14.7, 7.9 Hz), 3.51 (m, 1H), 3.39 (m, 4H), 2.37 (m,
6H), 1.46 (br. s, 2H), 1.43 (s, 9H)。
,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−2−ベンジルアミノプロピル]−ピ
ペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、表題化合物を8
5%の収率で、無色オイルとして得た。。DCM中の当該化合物の溶液に、HC
l(1M)をゆっくり添加して、表題化合物を塩酸塩として、ベージュ色粉末と
して得た。
2H, J = 8.7 Hz), 7.66 (dd, 2H, J = 8.7, 1.5 Hz), 7.52 (m , 2H), 7.43 (m,
3H), 5.00 (dd, 1H, J = 15.1, 4.9 Hz), 4.84 (dd, 1H, J = 15.1, 8.9 Hz),
4.30 (br s, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H, J = 13.6, 8.1 Hz), 2.72 (br
s, 4H), 2.45-2.15 (m, 5H)。
ジルアミノプロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルは、
無水TMOF(1mL)中の実施例79(0.05g、0.088mmol)の
溶液を、ベンジルアミン(0.100mL)とともに60℃で3時間処理するこ
とで得られた。MS観察は、イミン中間体の生成を示した。次に室温でMeOH
(1mL)及びNaBH4(0.120g)を加えた。得られた混合物を室温で
16時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(15mL)
で失活させた。ジエチルエーテル(3x25mL)で抽出し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧下で溶媒留去し、Et2O/MeOH(100/5)を溶離液
として使用したフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,2x16cm2のカ
ラム)により、(±)−4−[3−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル
)−2−ベンジルアミノプロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
エステルを黄色オイルとして55%の収率で得た。
8.9, 1.8 Hz), 7.26 (m, 5H), 7.04 (m, 2H), 4.29 (dd, 1H, J = 14.7, 6.2 H
z), 4.17 (dd, 1H, J = 14.7, 6.1 Hz), 3.71 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.52 (d,
1H, J = 13.6 Hz), 3.31 (m, 4H), 3,19 (m, 1H), 2.42 (dd, 1H, J = 12.2, 9
.2 Hz), 2.17 (m, 5H), 2.04 (br. s, 1H), 1.44 (s, 9H)。
ピペラジン−1−イルアセチル)モルホリンから出発して、表題化合物の塩酸塩
を白色粉末(0.137g、0.21mmol)として、81%の収率で得た。
2H, J = 8.7 Hz), 7.58 (dd, 2H, J = 8.7, 1.5 Hz), 4.33 (m, 3H), 4.02 (br.
s, 2H), 3.76 (m, 8H), 3.55 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 3.34 (m, 4H)。
を、8−ブロモ−メチル−4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル
−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン(BODIPY 493/5
03 メチルブロマイド)(0.01g、1当量)及びDIEA(14.9μL
)で処理した。反応混合物は、暗所に保管し、室温で2日間撹拌した。溶媒を留
去後、粗化合物は、2x24cm2のSiO2のカラム及びDCM/MeOH/
NH3(25%水溶液)(90/1/0.1)を溶離溶媒として使用したフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(Rf=0.24)を赤
色固体として、95%の収率で得た。
mm2、254nm、2mL/min、0.1%TFAでグラジエント(gradien
t)したACN/H2O):6.26minのリテンションタイム。
フルオロ−5,7−ジメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン
−3−イル)メチル]ヨードアセトアミド(BODIPY FL C1−IA)
から出発して、表題化合物(Rf=0.45,SiO2,ACN/NH3(25
%水溶液)(12/1))を赤色固体として、84%の収率で得た。
mm2、254nm、2mL/min、0.1%TFAでグラジエント(gradien
t)したACN/H2O):5.47minのリテンションタイム。
ルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−
インダセン−2−イル)ヨードアセトアミド(BODIPY 507/545I
A)から出発して、表題化合物(Rf=0.32,SiO2,DCM/MeOH
/NH3(25%水溶液)(90/7/1))を赤色固体として、68%の収率
で得た。
9.4 HPLC(C8ウォーターズ・シンメトリー・カラム(商標)、4.6x50
mm2、254nm、2mL/min、0.1%TFAでグラジエント(gradien
t)したACN/H2O):5.64minのリテンションタイム。
シ−3−オキソ−3H−キサンテン−9−イル)−4−[(ヨードアセチル)ア
ミノ]安息香酸から出発して、HPLC精製後(ウォーターズ・ノバ−パック
HR C18カラム(商標)、25x100mm2、6μM、60オングストロ
ーム、30mL/min、0.1%TFAでグラジエント(gradient)したACN
/H2O、254nm、5.1minのリテンションタイム)、表題化合物を橙
色粉末として、90%の収率で得た。
)−6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−2−オンから出発して、HPLC精
製後(ウォーターズ・ノバ−パック HR C18カラム(商標)、25x10
0mm2、6μM、60オングストローム、30mL/min、0.1%TFA
でグラジエント(gradient)したACN/H2O、254nm、5.2minのリ
テンションタイム)、表題化合物を黄色粉末として、32%の収率で得た。
を、4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4
a−ジアザ−s−インダセン−8−プロピオン酸スクシンイミジルエステル(B
ODIPY 493/503,SE)(0.015g、1当量)で処理した。得
られた溶液を、暗所に保管し、室温で3時間撹拌した。溶媒の留去後、粗化合物
をプレパラティブHPLC(ウォーターズ・ノバ・パック HRC18カラム(
商標)、6μM、25x100mm2、5.9minのリテンションタイム、H 2 O/ACN/TFA(0.1%)グラジエントを使用)により精製して、表題
化合物をトリフルオロ酢酸塩として、オレンジ粉末として、95%の収率で得た
。
(m, 4H), 6.24 (s, 2H), 6.04-5.84 (br s, 1H), 4.5-4.3 (m, 4H), 4.14-3.88
(m, 1H), 3.32-3.12 (m, 6H), 3.4-2.83 (m, 3H), 2.82-2.55 (m, 3H), 2.40 (s
, 6H), 2.36 (s, 6H)。
液を、4−フルオロ−7−ニトロ−ベンズ−2−オキサ−1,3−ジアゾール(
0.024g、1当量)で処理した。得られた溶液を、暗所に保管し、室温で2
時間撹拌した。溶媒の留去後、粗化合物をプレパラティブHPLC(ウォーター
ズ・ノバ・パック HRC18カラム(商標)、6μM、25x100mm2、
5.52minのリテンションタイム、H2O/ACN/TFA(0.1%)グ
ラジエントを使用)により精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として、
オレンジ色粉末で、87%の収率で得た。
.2。
.0。
的な医薬組成物を示す。本発明は、しかしながら、以下の医薬組成物に限定され
ない。
量比で混合した。少量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加えた。当該混
合物を錠剤プレスで240〜270mgの錠剤(錠剤当たり、式(I)で表され
る活性なカルバゾールのピペラジン誘導体が80〜90mg)に成形した。
合した。当該混合物を250mgカプセル中に充填した(カプセル当たり、式(
I)で表される活性なカルバゾールのピペラジン誘導体が125mg)。
ンガム(4mg)を混合し、No.10メッシュのU.S.シーブ(sieve)を通
して、次に微結晶(microcrystalline)セルロース及びカルボキシメチルセルロー
スナトリウム塩(11:89、50mg)のあらかじめ作っておいた水溶液と混
合した。安息香酸ナトリウム(10mg)、香味料、及び着色料を水で希釈し、
撹拌しながら加えた。充分な量の水を続いて加え、全体の体積を5mLにした。
で混合した。少量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加えた。当該混合物
を錠剤プレスで450〜900mgの錠剤(錠剤当たり、式(I)で表される活
性なカルバゾールのピペラジン誘導体が150〜300mg)に成形した。
mg/mlの濃度になるように溶かした。
ものとしてみるべきではない。
蛋白質又はヒスチジン−標識タンパク質として、エスケリキア・コリ(Escherich
ia coli)中で発現させ、当該タンパク質を可溶な細胞分画から精製した。直ちに
、当該GST−Bax融合タンパク質を、グルタチオン−セファロースカラムに
適用し、Baxは、トロンビン(0.6U/mL)での開裂によって遊離された
。Baxは続いてヘパリン−セファロースで精製し、高速タンパク質液体クロマ
トグラフィー(FPLC)MonoQにかけた。ヒスチジン−標識したBaxは
、Ni−ニトリロ酢酸−アガロースカラムで精製し、FPLCMonoQにかけ
た。
バウンスホモジナーザーで破壊し、懸濁液は、エッペンドルフ遠心分離機内で4
℃において2,000gで遠心分離した。この手順を、ほとんど全部の細胞が壊
れるまで繰り返した。各ステップからの上清を集め、4℃で10分間、13,0
00gで遠心分離をした。ペレットは、40mLのMB緩衝液に再懸濁し、2分
間、2,000gで遠心分離した。上清を取り除き、4分間、13kgで遠心分
離した。ミトコンドリアは、13kペレット中に回収され、30OD600nm
/mLの密度で、MB緩衝液中に再懸濁した。
起こされるミトコンドリアチトクロームc放出) マウス肝臓からのミトコンドリア(30μg)を30℃で20分間、200μ
Lの塩化カリウム緩衝液中での様々な化合物(5μM)の存在下で、200nM
の組み替えBaxでインキュベートし、さらに、4℃、13,000gで4分間
遠心分離した。1.5μgのタンパク質に相当するミトコンドリアのペレットを
、4〜20%のTris−グリシンゲル(NOVEX(商標))を使用して、S
DS−PAGEにより分離し、チトクロームcのそれらのそれぞれの含有量を、
ポリクローナル抗チトクロームc抗体(1:2,500に希釈)を使用したウエ
スタンブロッティングによって評価した。抗原−抗体複合体は、ホースラディッ
シュ・ペルオキシダーゼ複合化ヤギ抗ウサギIgG及び化学蛍光増強検出試薬を
使用して検出した。チトクロームcバンドをスキャンし、バイオ−ラッド(GS
−700イメージング・デンシトメーター)(商標)を使用して、定量した。
の放出(Bidにより誘起されたBax活性化により誘発されたミトコンドリア
・チトクロームcの放出)に対する、式(I)で表される化合物の効果 ミトコンドリアのチトクロームc放出を導く、Bidが誘起するBaxの活性
化に関して、マーチノウらによる記述が注目される。Martinouら、The Journal
of Cell Biology, Vol.144, No.5, March 8, 1999, 891〜901頁。HeLa細胞
から単離したミトコンドリアを30℃で15分間、100μlの塩化カリウム緩
衝液中で、10nMの組み替えBidの存在下又は不存在下でインキュベートす
る。Bidを添加する前に、様々な化合物を、5分間、あらかじめインキュベー
トする。インキュベーションに続いて、ミトコンドリアは、4℃、13,000
gで5分間遠心分離し、上清をチトクロムc分析のために集めた。チトクロムc
は、ウエスタンブロッティングによって検出した。チトクロムcバンドをスキャ
ンし、バイオ−ラッド(GS−700イメージング・デンシトメーター)(商標
)を使用して定量した。
ームc放出の決定を含むが、これらはウエスタンブロット分析を使用する免疫化
学的方法に基づいている。これに代わり、当該定量的なチトクロムc測定は、以
下の分光光度計測手段を使用することによって行うことも可能である: I. 還元され及び酸化されたチトクロームcの間の差を、2波長2ビーム分
光光度計によって記録することにより; II.単離されたミトコンドリアからのチトクローム放出の迅速かつ定量的測
定のために使用されている、チトクロームc(ε=100mM-1cm-1)のスペ
クトル中の相当強度γ又はソーレーピークを測定することにより。この手法は、
チトクロームcの放出の非常に簡便で、迅速及び信頼できる定量的な測定を可能
にする。
ラットの尾コラーゲンでコートした48ウェルのMTTプレートに、104細胞
/cm2の密度でプレートし、5%のラット血清、0.75g/mlのMGF
7S(ベーリンガーマンハイム・コープ.、インディアナポリス、インディアナ
)及びアラビノシン105Mを含むライボビッツ培地中で培養した。プレーティ
ング後4日で、式(I)で表されるカルバゾール阻害剤のピペラジン誘導体の存
在下又は不存在下で、当該培養物を10g/mlの抗NGF抗体(ベーリンガー
マンハイム・コープ、インディアナポリス、インディアナ)を含むが、NGF又
はアラビノシンを含まない培養液に晒すことによって、細胞死を誘起させた。細
胞死誘起後24時間で、当該培養物を1時間、37℃で、0.5mg/mlの3
−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)2,5−ジフェニルテトラゾリウ
ムブロマイド(MTT)中でのインキュベーションによって、細胞生存度の測定
を行った。MTT中でのインキュベーション後、細胞をDMSO中に再懸濁し、
96MTTプレートに移し、細胞生存度を590nmでの光学密度を測定するこ
とにより、細胞生存度を測定した。
述したインビトロの生物学的検定を使用して評価した。代表的な値は、以下に示
す表中に示した:
称は実施例に由来する。列2及び3に、上で示した値は、対応する試験化合物を
使用したことによるミトコンドリアのチトクロームc放出の阻害(%)を示す。
に顕著な効果を有すること、が導かれる。好ましい実施態様に従い、当該テスト
した式(I)の化合物は、2〜50μMの濃度で、好ましくは5〜20μM、最
も好ましくは5〜10μMで試験した時に、少なくとも40%、より好ましくは
少なくとも60%のチトクロームc放出の阻害を示す。
少なくとも40%の神経細胞生存比率を示す。
Claims (29)
- 【請求項1】 ラセミ体又は1のエナンチオマーが過剰にある、以下の式(
I); 【化1】 {式中、R0及びR1は相互に独立して、水素、ハロゲン、シアノ、スルホニ
ル、スルホキシ、置換又は非置換のC1〜C6チオアルコキシ、ニトロ、一級、
二級又は三級アミン又はスルホンアミド、アミノカルボニル、アミノチオカルボ
ニル、ヒドロキシ、置換又は非置換のC1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、
ヘテロアリールオキシ、カルボン酸アミド、アルコキシカルボニル、カルボン酸
エステル、カルボン酸、置換又は非置換のC1〜C6アルキルカルボニル、置換
又は非置換のアリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル、置換又は非置
換の飽和又は不飽和のC3〜C8シクロアルキルカルボニル、置換又は非置換の
C1〜C6アルキル、置換又は非置換のC2〜C6アルケニル、置換又は非置換
のC2〜C6アルキニル、置換又は非置換のアリール又はヘテロアリール、置換
又は非置換の3〜8員飽和又は不飽和環状アルキルを含むか又はこれらからなる
置換基から選択され; R2は、水素、置換又は非置換のC1〜C6アルキル、置換又は非置換のC2 〜C6アルケニル、置換又は非置換のC2〜C6アルキニル、置換又は非置換の
アリール又はヘテロアリール、置換又は非置換の3〜8員飽和又は不飽和環状ア
ルキル、スルホキシ、スルホニル、スルホンアミド、カルボン酸アミド、アミノ
カルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドラジンアシル、置換又は非置換のカル
ボニルC1〜C6アルキル、置換又は非置換のアリールカルボニル又はヘテロア
リールカルボニル、置換又は非置換の飽和又は不飽和C3〜C8環状アルキルカ
ルボニル、アルコキシ、C1〜C6チオアルコキシからなる群又はこれらを含む
群から選ばれ; R3は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のC1〜C6アルキル、置換又は非
置換のC2〜C6アルケニル、置換又は非置換のC2〜C6アルキニル、置換又
は非置換のアリール又はヘテロアリール、置換又は非置換の3〜8員飽和又は不
飽和環状アルキル、アルコキシカルボニル、カルボン酸アミド、C1〜C6アル
コキシ、置換又は非置換のアリールオキシ、置換又は非置換のヘテロアリールオ
キシ、ヒドロキシ、置換又は非置換のC1〜C6アルキルカルボニル、置換又は
非置換のアリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル、置換又は非置換の
飽和又は不飽和C4〜C8環状アルキルカルボニルを含む群又はこれらからなる
群から選ばれ、あるいはR3はオキソ(=O)基であることができ; k及びlは、相互に独立して0〜4の整数であり; Xは置換されたメチレン基、すなわち、式−(CR’R’’)−で表される基
であり、ここで少なくとも一つのR’及び/又はR’’が水素ではなく、少なく
とも一つのヘテロ原子を含む置換基であり、さらに、当該置換基は、置換された
C1〜C6アルキル、置換又は非置換のアリール又はヘテロアリール、置換又は
非置換のC1〜C6アルコキシ、置換又は非置換のC2〜C6アルケニル、置換
又は非置換のC2〜C6アルキニル、一級、二級又は三級アミノ、式−NR,R
’,R’’+Z-で表される四級アンモニウム塩であってR,R’,R’’は独立し
て水素、アルキル、又はベンジルであり、Zはカウンターイオンであって、塩素
、臭素、ヨウ素、−O−アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート
、スルホネート、ホスフェート、又はカルボキシレート(例えば、ベンゾエート
、スクシネート、アセテート、グルコレート、マレエート、マレート、フマレー
ト、シトレート、タータレート、アスコルベート、シンナメート、マンデロエー
ト、及びジフェニルアセテート)を含むもの、を含む群又はこれらからなる群か
ら選ばれ、あるいは、R’及び/又はR’’は、アシルアミノ、アミノカルボニ
ル、C1〜C6アルコキシカルボニル、カルボン酸エステル又はアミド、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、スルホニル、スルホンアミド、C1〜C6チオアルキル、C1 〜C6チオアルコキシであることができ、又はXはC=O又はC=S基であるこ
とができ; m及びnは相互に独立して、1〜3の整数であり、及びoは0〜8の整数であ
る。} で表されるカルバゾールのピペラジン誘導体、又はそれらの医薬として許容さ
れる塩。 但し、以下の: (±)−1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−カルバゾール−
9−イル)プロパン−2−オール; (±)−1−カルバゾール−9−イル−3−[4−(9H−フルオレン−9−
イル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−2−オール; (±)−1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−(3−クロロ−
カルバゾール−9−イル)−プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−ピペラジ
ン−1−イル−プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
(E)−3−フェニル−アリル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−2−オ
ール; (±)−1−(3,6−ジクロロ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
(E)−3−フェニル−アリル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−2−オ
ール; (±)−1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−(3,6−ジク
ロロ−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン−1
−イル−プロパン−2−オール; (±)−1−カルバゾール−9−イル−3−(4−ピリジン−2−イル−ピペ
ラジン−1−イル)−プロパン−2−オール; (±)−1−[4−(3−カルバゾール−9−イル−2−ヒドロキシ−プロピ
ル)−ピペラジン−1−イル]−1−フェニル−メタノン; (±)−2−{4−[3−(3,6−ジクロロ−カルバゾール−9−イル)−
2−ヒドロキシ−プロピル]−ピペラジン−1−イル}−エタノール; (±)−1−[4−(3−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシ−プロ
ピル]−ピペラジン−1−イル]−1−エタンスルホン酸; (±)−1−カルバゾール−9−イル−3−ピペラジン−1−イル−プロパン
−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
9H−フルオレン−9−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−2−オー
ル; (±)−1−(3,6−ジクロロ−カルバゾール−9−イル)−3−(4−ピ
リジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−2−オール; (±)−1−カルバゾール−9−イル−3−[4−(5,5−ジメチル−4,
5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−
2−オール; (±)−1−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(5,5
−ジメチル−4,5−ジヒドロ−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−イ
ル]−プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−(4−チアゾー
ル−2−イル−ピペラジン−1−イル)−プロパン−2−オール; (±)−1−カルバゾール−9−イル−3−(4−チアゾール−2−イル−ピ
ペラジン−1−イル)−プロパン−2−オール; (±)−1−(4−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−ピペラジ
ン−1−イル)−3−カルバゾール−9−イル−プロパン−2−オール; (±)−1−(4−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−ピペラジ
ン−1−イル)−3−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−プロパン−2
−オール; (±)−1−(4−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル−ピペラジ
ン−1−イル)−3−(3−クロロ−カルバゾール−9−イル)−プロパン−2
−オール; (±)−1−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−(4−メチル−
ピペラジン−1−イル)−プロパン−2−オール; (±)−1−(3−クロロ−カルバゾール−9−イル)−3−(4−メチル−
ピペラジン−1−イル)−プロパン−2−オール; (±)−1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−(3,6−ジブ
ロモ−カルバゾール−9−イル)−プロパン−2−オール;及び、 (±)−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−カルバゾール−9
−イル−プロパン−2−オール; を除く。 - 【請求項2】 医薬としての使用するための、ラセミ体又は1のエナンチオ
マーが過剰にある、以下の式(I); 【化2】 {式中、R0及びR1は相互に独立して、水素、ハロゲン、シアノ、スルホニ
ル、スルホキシ、置換又は非置換のC1〜C6チオアルコキシ、ニトロ、一級、
二級又は三級アミン又はスルホンアミド、アミノカルボニル、アミノチオカルボ
ニル、ヒドロキシ、置換又は非置換のC1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、
ヘテロアリールオキシ、カルボン酸アミド、アルコキシカルボニル、カルボン酸
エステル、カルボン酸、置換又は非置換のC1〜C6アルキルカルボニル、置換
又は非置換のアリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル、置換又は非置
換の飽和又は不飽和のC3〜C8シクロアルキルカルボニル、置換又は非置換の
C1〜C6アルキル、置換又は非置換のC2〜C6アルケニル、置換又は非置換
のC2〜C6アルキニル、置換又は非置換のアリール又はヘテロアリール、置換
又は非置換の3〜8員飽和又は不飽和環状アルキルを含むか又はこれらからなる
置換基から選択され; R2は、水素、置換又は非置換のC1〜C6アルキル、置換又は非置換のC2 〜C6アルケニル、置換又は非置換のC2〜C6アルキニル、置換又は非置換の
アリール又はヘテロアリール、置換又は非置換の3〜8員飽和又は不飽和環状ア
ルキル、スルホキシ、スルホニル、スルホンアミド、カルボン酸アミド、アミノ
カルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドラジンアシル、置換又は非置換のカル
ボニルC1〜C6アルキル、置換又は非置換のアリールカルボニル又はヘテロア
リールカルボニル、置換又は非置換の飽和又は不飽和C3〜C8シクロアルキル
カルボニル、アルコキシ、C1〜C6チオアルコキシからなる群又はこれらを含
む群から選ばれ; R3は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のC1〜C6アルキル、置換又は非
置換のC2〜C6アルケニル、置換又は非置換のC2〜C6アルキニル、置換又
は非置換のアリール又はヘテロアリール、置換又は非置換の3〜8員飽和又は不
飽和環状アルキル、アルコキシカルボニル、カルボン酸アミド、C1〜C6アル
コキシ、置換又は非置換のアリールオキシ、置換又は非置換のヘテロアリールオ
キシ、ヒドロキシ、置換又は非置換のC1〜C6アルキルカルボニル、置換又は
非置換のアリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル、置換又は非置換の
飽和又は不飽和C4〜C8シクロアルキルカルボニルを含む群又はこれらからな
る群から選ばれ、あるいはR3はオキソ(=O)基であることができ; k及びlは、相互に独立して0〜4の整数であり; Xは置換されたメチレン基、すなわち、式−(CR’R’’)−で表される基
であり、ここで少なくとも一つのR’及び/又はR’’が水素ではなく、少なく
とも一つのヘテロ原子を含む置換基であり、当該置換基は、置換されたC1〜C 6 アルキル、置換又は非置換のアリール又はヘテロアリール、置換又は非置換の
C1〜C6アルコキシ、置換又は非置換のC2〜C6アルケニル、置換又は非置
換のC2〜C6アルキニル、一級、二級又は三級アミノ、式−NR,R’,R’’ + Z-で表される四級アンモニウム塩であってR,R’,R’’は独立して水素、ア
ルキル、又はベンジルであり、Zはカウンターイオンであり、塩素、臭素、ヨウ
素、−O−アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネー
ト、ホスフェート、又はカルボキシレート(例えば、ベンゾエート、スクシネー
ト、アセテート、グルコレート、マレエート、マレート、フマレート、シトレー
ト、タータレート、アスコルベート、シンナメート、マンデロエート、及びジフ
ェニルアセテート)を含むもの、を含む群又はこれらからなる群から選ばれ、あ
るいは、R’及び/又はR’’は、アシルアミノ、アミノカルボニル、C1〜C 6 アルコキシカルボニル、カルボン酸エステル、酸又はアミド、ハロゲン、ヒド
ロキシ、スルホニル、スルホンアミド、C1〜C6チオアルキル、C1〜C6チ
オアルコキシであることができ、あるいは、XはC=O又はC=S基であること
ができ; m及びnは相互に独立して、1〜3の整数であり、及びoは0〜8の整数であ
る。} で表されるカルバゾールのピペラジン誘導体、又はそれらの医薬として許容さ
れる塩。 但し、以下の: (±)−1−カルバゾール−9−イル−3−ピペラジン−1−イル−プロパン
−2−オール;及び (±)−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3−カルバゾール−9
−イル−プロパン−2−オール; を除く。 - 【請求項3】 式中、式(I)のR0及びR1が相互に独立して、水素、ハ
ロゲン、シアノ、置換又は非置換のC1〜C6アルキル、置換又は非置換の3〜
8員の飽和又は不飽和環状アルキル、C(=O)ORa、C(=O)NRaRb
、C(=O)NRaRc、C(=O)Ra、C(=O)Rc、CRa(=N−N
−Rb)、CRa(=N−N−Rc)、CRa(=N−O−Rb)、C1〜C6 アルキレン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ORa、ORc、N
RaRb、NRaRc、NRaC(=O)NRaRb、NRaC(=O)NRa
Rc、NRaC(=O)Rb、NRaC(=O)Rc、OC(=O)Ra、OC
(=O)Rc、NRa(SO2Rb)、NRa(SO2Rc)、SO2NRaR
b、SO2NRaRc、NO2、CH2NRaRb、CH2NRaRc、CH2 NRaC(=O)NRaRb、SRa、SRc、CH2NRaC(=O)NRa
Rc、CH2NRaC(=O)Rb、CH2NRaC(=O)Rc、CH2NR
a(SO2Rb)、CH2NRa(SO2Rc)、OSO2トリフルオロメチル
;又は、 アリール又は5〜6員環ヘテロアリール又はヘテロ環基であって、酸素、窒素
、イオウから選ばれた少なくとも一つのヘテロ原子を含むもので、当該アリール
、又はヘテロアリール、又はヘテロ環基は場合により、少なくとも一つのC1〜
C6アルキル、C(=O)ORa、C1〜C4アルキレン、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、ORa、ORc、SRa、SRc、OC(=O)Ra
、OC(=O)Rc、NRaRb、CH2NRaRb、NO2、シアノ、ハロゲ
ン、SO2NRaRb、SO2NRaRc、NRaSO2Ra、NRaSO2R
c、C1〜C4アルキレンC(=O)ORa、OSO2トリフルオロメチルで置
換されている;からなる群から選ばれ、 ここで、Ra及びRbは、同一又は異なり、独立して水素及びC1〜C6アル
キルから選ばれ、場合により少なくとも一つのハロゲン、C1〜C6アルコキシ
又はアミノ基で置換され、さらに、Rcは非置換又は置換されたフェニル、非置
換又は置換されたベンジルあるいは非置換又は置換された飽和の3〜8員の環状
アルキルを表す、請求項1又は2に記載のカルバゾールのピペラジン誘導体。 - 【請求項4】 式(I)のR2が、水素、置換又は非置換のC1〜C6アル
キル、置換又は非置換の3〜8員の飽和環状アルキル、C(=O)ORa、C(
=O)NRaRb、C(=O)NRaRc、C(=O)Ra、C(=O)Rc、
CRa(=N−N−Rb)、CRa(=N−N−Rc)、CRa(=N−O−R
b)、C1〜C6アルキレン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、R
aC(=O)NRaRc、RaC(=O)Rb、RaC(=O)Rc、Ra(S
O2Rb)、Ra(SO2Rc)、SO2NRaRb、SO2NRaRc、CH 2 NRaRb、CH2NRaRc、CH2NRaC(=O)NRaRb、CH2 NRaC(=O)NRaRc、CH2NRaC(=O)Rb、CH2NRaC(
=O)Rc、CH2NRa(SO2Rb)、CH2NRa(SO2Rc)、OS
O2トリフルオロメチルを含む群又はこれらからなる群から選ばれ;又は、 式(I)のR2は、アリール又は5〜6員ヘテロ環基であって、酸素、窒素、
イオウから選ばれた少なくとも一つのヘテロ原子を含むものであることができ、
当該アリール、ヘテロ環基は共に、場合により、少なくとも一つのC1〜C6ア
ルキル、C(=O)ORa、C1〜C6アルキレン、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、ORa、OC(=O)Ra、OC(=O)Rc、NRaRb
、CH2NRaRb、NO2、シアノ、ハロゲン、SO2NRaRb、SO2N
RaRc、NRaSO2Ra、NRaSO2Rc、C1〜C6アルキレンC(=
O)ORa、OSO2トリフルオロメチルで置換されており; ここでRa及びRbは同一又は異なり、独立して水素及びC1〜C6アルキル
から選ばれ、場合により少なくとも一つのハロゲン、C1〜C6アルコキシ又は
アミノ基で置換され;さらに、 ここで、Rcは非置換又は置換されたフェニル、非置換又は置換されたベンジ
ル、あるいは非置換又は置換された飽和の3〜8員の環状アルキルを表す、請求
項1〜3のいずれか一項に記載のカルバゾールのピペラジン誘導体。 - 【請求項5】 式(I)のR3が、水素、C1〜C6アルキル、ORa、O
Rc、C(=O)ORa、C(=O)ORc、C(=O)NRaRb、C(=O
)NRaRc、C(=O)Ra、C(=O)Rc、RaC(=O)NRaRc、
RaC(=O)Rb、RaC(=O)Rc、Ra(SO2Rb)、Ra(SO2 Rc)、(=O)を含む群又はこれらからなる群から選ばれ; あるいは、式(I)のR3は、アリール又は酸素、窒素、イオウから選ばれた
少なくとも一つのヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロ環基であることができ、当該
アリール、ヘテロ環基は共に、場合により、少なくとも一つのC1〜C6アルキ
ル、C(=O)ORa、C(=O)ORc、C1〜C6アルキレン、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ORa、OC(=O)Ra、OC(=O)R
c、NRaRb、CH2NRaRb、NO2、シアノ、ハロゲン、SO2NRa
Rb、SO2NRaRc、NRaSO2Ra、NRaSO2Rc、C1〜C6ア
ルキレンC(=O)ORa、OSO2トリフルオロメチルであり; ここでRa及びRbは、同一又は異なり、これらは独立して水素及びC1〜C 6 アルキルから選ばれ、場合により少なくとも一つのハロゲン、C1〜C6アル
コキシ又はアミノ基で置換され;さらに、 ここでRcは、非置換又は置換されたフェニル、非置換又は置換されたベンジ
ル、あるいは非置換又は置換された飽和の3〜8員の環状アルキルを表す、請求
項1〜4のいずれか一項に記載のカルバゾールのピペラジン誘導体。 - 【請求項6】 式中、Xが−CF2−基、−C=O基、又はメチレン基−C
HR’−を表し、ここでR’がハロゲン、ORa、NRaRb、NHSO2Ra
、NHC(=O)NHRa、NHC(=O)ORa、NHC(=O)Ra、OC
(=O)Ra、OC(=O)NHRa、OC(=O)Rc、SRa、SRcから
選ばれ;又は、R’がCF3を表し; ここでRa及びRbは、同一又は異なり、これらは独立して水素及びC1〜C 6 アルキルから選ばれ、場合により少なくとも一つのハロゲン、C1〜C6アル
コキシ、一級又は二級アミノ基、又は水酸基により置換され、 ここでRcは、非置換又は置換されたフェニル、非置換又は置換されたベンジ
ル、あるいは非置換又は置換された飽和の3〜8員の環状アルキルを表す、請求
項1〜5のいずれか一項に記載のカルバゾールのピペラジン誘導体。 - 【請求項7】 式中Xが、−CHF又は−CHOHである、請求項6に記載
のカルバゾールのピペラジン誘導体。 - 【請求項8】 式中R0及びR1が、水素又は親油性置換基であって臭素、
塩素、アリール、C1〜C6アルキルを含むものを表す、請求項1〜7のいずれ
か一項に記載のカルバゾールのピペラジン誘導体。 - 【請求項9】 式中R3が、水素又はC1〜C6アルキルである、請求項1
〜8のいずれか一項に記載のカルバゾールのピペラジン誘導体。 - 【請求項10】 式中R2が、H又はベンジルである、請求項1〜9のいず
れか一項に記載のカルバゾールのピペラジン誘導体。 - 【請求項11】 式中R2が蛍光残基であって、当該蛍光残基が(4,4−
ジフルオロ−1、3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−
s−インダセン−2−イル)アセトアミド、[(4,4−ジフルオロ−5,7−
ジメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン−3−イル)メチル
]アセトアミド、(4,4−ジフルオロ−1、3,5,7−テトラメチル−4−
ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン−8−イル)メチル、2−(6−ヒ
ドロキシ−3−オキソ−3H−キサンテン−9−イル)−4−(アミノアセチル
)安息香酸、(6,7−ジメトキシ−2H−クロメン−2−オン)−4−メチル
,4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a
−ジアザ−s−インダセン−8−プロピオニル、4−ニトロ−(2,1,3−ベ
ンゾオキサジアゾール)−7−イルを含む、請求項1〜10のいずれか一項に記
載のカルバゾールのピペラジン誘導体。 - 【請求項12】 式中、Xが−CF2−基、−C=O基、CH−OH、CH
−F、又はメチレン基−CHR’であり、ここでR’がアルコキシ、アミノ、又
はアミドから選ばれ、R0及びR1が水素又は親油性置換基であって臭素、塩素
、アリール、又はC1〜C6アルキルを含む基を表し、n及びmは両者とも1で
あり、oは0であり、そしてR2がH又はベンジルである、請求項1〜11のい
ずれか一項に記載のカルバゾールのピペラジン誘導体。 - 【請求項13】 少なくとも52%ee、好ましくは92〜98%eeのエ
ナンチオマー過剰にある、請求項1〜12のいずれか一項に記載のカルバゾール
のピペラジン誘導体。 - 【請求項14】 以下の群: (±)−1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−(2−メチル−
カルバゾール−9−イル)−プロパン−2−オール; (±)−4−(3−カルバゾール−9−イル−2−ヒドロキシ−プロピル)−
ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル; (±)−1−カルバゾール−9−イル−3−ピペラジン−1−イル−プロパン
−2−オール; (±)−4−[3−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−2−ヒド
ロキシ−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン
−1−イル−プロパン−2−オール; (±)−1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−(3,6−ジブ
ロモ−カルバゾール−9−イル)−プロパン−2−オール; (±)−1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−カルバゾール−
9−イル−プロパン−2−オール; (±)−4−[3−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキ
シ−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン−1−
イル−プロパン−2−オール; (±)−1−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−3−(2−ヒドロキ
シ−カルバゾール−9−イル)−プロパン−2−オール; (S)−4−[3−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−2−ヒド
ロキシ−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル; (R)−4−[3−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−2−ヒド
ロキシ−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル; (S)−4−[3−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシ
−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル; (R)−4−[3−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシ
−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル; (S)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン
−1−イル−プロパン−2−オール; (R)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン
−1−イル−プロパン−2−オール; (S)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン−1−
イル−プロパン−2−オール; (R)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン−1−
イル−プロパン−2−オール; (±)−1−[(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−
3−(2−メチル−カルバゾール−9−イル)−プロパン−2−オール; (±)−1−[(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−
3−(カルバゾール−9−イル)−プロパン−2−オール; (±)−1−[(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−メチル)−
ピペラジン−1−イル]−4−カルバゾール−9−イル)−プロパン−2−オー
ル; (±)−1−カルバゾール−9−イル−3−[4−(4−フルオロ−ベンジル
)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−2−オール; (±)−1−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−
3−(3−フェニル−カルバゾール−9−イル)−プロパン−2−オール; (±)−9−(2−ヒドロキシ−3−ピペラジン−1−イル−プロピル)−カ
ルバゾール−3,6−ジカルボニトリル; (±)−1−(3−ニトロカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン−1−
イル−プロパン−2−オール; (±)−1−(3−フェニルカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン−1
−イル−プロパン−2−オール; (±)−1−(2−ヒドロキシカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン−
1−イル−プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジフェニルカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジ
ン−1−イル−プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
3−フェニル−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−2−オール; (±)−1−カルバゾール−9−イル−3−[4−(3−フェニル−プロピル
)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−2−オール; (±)−3,6−ジブロモ−9−(2−フルオロ−3−ピペラジン−1−イル
プロピル)−カルバゾール; (±)−1−(3−アミノ−カルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン−1
−イル−プロパン−2−オール; (±)−N−[9−(2−ヒドロキシ−3−ピペラジン−1−イル−プロピル
)−カルバゾール−3−イル]−アセトアミド; (±)−1−[4−(3−カルバゾール−9−イル−2−ヒドロキシ−プロピ
ル)−ピペラジン−1−イル]−2−フェノキシ−エタノン; (±)−1−[4−(3−カルバゾール−9−イル−2−ヒドロキシ−プロピ
ル)−ピペラジン−1−イル]−1−フェニル−メタノン; (±)−1−[4−(3−カルバゾール−9−イル−2−ヒドロキシ−プロピ
ル)−ピペラジン−1−イル]−2−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−エタノ
ン; (±)−1−[4−(3−カルバゾール−9−イル−2−ヒドロキシ−プロピ
ル)−ピペラジン−1−イル]−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−メタノン
; (±)−1−[4−(3−カルバゾール−9−イル−2−ヒドロキシ−プロピ
ル)−ピペラジン−1−イル]−1−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン; (±)−1−(4−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−3−カル
バゾール−9−イル−プロパン−2−オール; (±)−9−[3−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−メトキシ
−プロピル]−カルバゾール; (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−ピペラジ
ン−1−イル−プロパン−2−オン; (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
2−ヒドロキシ−3−メチルアミノ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−プ
ロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
3−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−ピペラジン−1−イ
ル]−プロパン−2−オール; (±)−1−(4−シクロヘキシルメチルピペラジン−1−イル)−3−(3
,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−プロパン−2−オール; (±)−1−[(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−(
3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−プロパン−2−オール; (±)−1−(カルバゾール−9−イル)−3−[4−(4−ニトロベンジル
)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(カルバゾール−9−イル)−3−[4−(4−メトキシベンジ
ル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−[4−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル]−3−
{3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−カルバゾール−9−イル}プ
ロパン−2−オール; (±)−1−[4−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル]−3−
{3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−カルバゾール−9−イル}
プロパン−2−オール; (±)−1−(カルバゾール−9−イル)−3−[4−(3−フルオロベンジ
ル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(カルバゾール−9−イル)−3−[4−(チエン−2−イルメ
チル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(4−ブチルピペラジン−1−イル)−(3−カルバゾール−9
−イル)プロパン−2−オール; (±)−4−({4−[(3−カルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシプ
ロピル]ピペラジン−1−イル}メチル)フェノール; (±)−1−[4−(4−tert-ブチルベンジル)ピペラジン−1−イル]−
3−(カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール; (±)−1−(カルバゾール−9−イル)−3−[4−(3,4−ジクロロベ
ンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(カルバゾール−9−イル)−3−{4−[4−(メチルスルホ
ニル)ベンジル]ピペラジン−1−イル}プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(チ
エン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(チ
エン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(ピ
リジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(4
−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(4
−tert-ブチルベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(4
−トリフルオロメチルベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール
; (±)−1−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)ピペラ
ジン−1−イル]−3−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)プロパ
ン−2−オール; (±)−1−(4−シクロヘキシルメチルピペラジン−1−イル)−3−(3
−フェニルカルバゾール−9−イル)−プロパン−2−オール; (±)−3,6−ジブロモ−9−{3−[4−(シクロヘキシルメチル)ピペ
ラジン−1−イル]−2−フルオロプロピル}−カルバゾール; (±)−9−{3−[4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル]
−2−フルオロプロピル}−3−フェニル−カルバゾール; (±)−4−[3−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−2−ヒド
ロキシプロピル]−N−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシ
アミド; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(チ
エン−2−イルスルホニル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−[4−(ベンジルスルホニル)ピペラジン−1−イル]−3−(
3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
3,4−ジクロロベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
2−モルホリン−4−エチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−[4−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−1−イル]−3−
(3−チエン−2−イル−カルバゾール−9−イル)−プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−{4−[
(3,4−ジエトキシフェニル)スルホニル]ピペラジン−1−イル}プロパン
−2−オール; (±)−1−[4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル]−3−
(3,6−ジクロロ−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−オール; (±)−4−[3−(3,6−ジクロロカルバゾール−9−イル)−2−ヒド
ロキシプロピル]ピペラジン−1−カルボン酸tert-ブチルエステル; (±)−1−(3,6−ジクロロカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン
−1−イル−プロパン−2−オール; (±)−4−[3−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−2−オキ
ソプロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert-ブチルエステル; (±)−3,6−ジブロモ−9−(2,2−ジフルオロ−3−ピペラジン−1
−イルプロピル)カルバゾール; (±)−4−[3−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−2,2−
ジフルオロプロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert-ブチルエステル; (±)−1−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(2−フ
ェニルエチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(2,3
−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)ピペラジン−1−イ
ル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(4−フ
ルオロベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(3,4
−ジクロロベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−{4−[4−(
ジフルオロメトキシ)ベンジル]ピペラジン−1−イル}プロパン−2−オール
; (±)−1−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(シクロ
ヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5イルメチル)ピペラジ
ン−1−イル]−3−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)プロパン−2−
オール; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(4−メト
キシベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(4−トリ
フルオロメチルベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(3,5−
ジクロロベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(4−tert
-ブチルベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(2−フリ
ルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(2−フリ
ルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(2−ピリ
ジン−イルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(3−ピリ
ジン−イルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(4−ピリ
ジン−イルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(キノリン
−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(2−フリ
ル−4−ブロモメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(1−ナフ
チルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−{4−[(6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル
)メチル]ピペラジン−1−イル}−3−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イ
ル)プロパン−2−オール; (±)−1−{4−[(6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル
)メチル]ピペラジン−1−イル}−3−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イ
ル)プロパン−2−オール; (±)−1−(3−クロロカルバゾール−9−イル)−3−[4−(4−フル
オロベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−クロロカルバゾール−9−イル)−3−[4−(2−モル
ホリン−4−エチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(3
−ピペリジン−1−イル−プロピル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オ
ール; (±)−1−(3−クロロカルバゾール−9−イル)−3−(4−(シクロヘ
キシルピペラジン−1−イル)プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(キノリン
−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−4−[3−(3−クロロカルバゾール−9−イル)−2−ヒドロキシ
プロピル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸tert-ブチルエステ
ル; (±)−1−[4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル]−3−
(3,6−ジクロロカルバゾール−9−イル)アセトン; (±)−1−[4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル]−3−
(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)アセトン; (±)−1−(3,6−ジクロロカルバゾール−9−イル)−3−[4−(2
−モルホリン−4−エチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−[4−(シクロヘキシルメチル)ピペラジン−1−イル]−3−
(3−フェニルカルバゾール−9−イル)アセトン; (±)−1−(3−ブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(2−モル
ホリン−4−エチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−クロロカルバゾール−9−イル)−3−(3,5−ジメチ
ルピペラジン−1−イル)プロパン−2−オール; (±)−1−(3−クロロカルバゾール−9−イル)−3−(2,6−ジメチ
ルピペラジン−1−イル)プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン
−1−イルプロパン−2−アミン; (±)−4−[3−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−2−アミ
ノプロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert-ブチルエステル; (±)−N−ベンジル−N−[2−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イ
ル)−1−(ピペラジン−1−イルメチル)エチル]アミン; (±)−4−[3−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−2−ベン
ジルアミノプロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert-ブチルエステル; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(2
−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル]プロパン
−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−{[4−(
4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−
ジアザ−s−インダセン−8−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}プロパン
−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(N
−(4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−
s−インダセン−3−イル)メチルアセトアミド)ピペラジン−1−イル]プロ
パン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(N
−(4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4
a−ジアザ−s−インダセン−2−イル)アセトアミド)ピペラジン−1−イル
]プロパン−2−オール; (±)−4−[({−[3−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−
2−ヒドロキシプロピル]ピペラジン−1−イル}アセチル)アミノ]−2−(
6−ヒドロキシ−3−オキソ−3H−キサンテン−9−イル)安息香酸; (±)−4−({−[3−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−2
−ヒドロキシプロピル]ピペラジン−1−イル}メチル)−6,7−ジメトキシ
−2H−クロメン−2−オン; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−{4−[3
−(4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4
a−ジアザ−s−インダセン−8−イル)−プロピオニル]ピペラジン−1−イ
ル}プロパン−2−オール;及び (±)−1−[4−(4−ニトロ−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−7
−イル)−ピペラジン−1−イル]−3−(3,6−ジブロモカルバゾール−9
−イル)−プロパン−2−オール; から選ばれる、請求項1〜13のいずれか一項に記載のカルバゾールのピペラ
ジン誘導体。 - 【請求項15】 以下の: (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−2−オール; (±)−1−(3−フェニルカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン−1
−イル−プロパン−2−オール; (±)−3,6−ジブロモ−9−(2−フルオロ−3−ピペラジン−1−イル
−プロピル)カルバゾール; (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−ピペラジ
ン−1−イル−プロパン−2−オン; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(チ
エン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(4
−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(2
−モルホリン−4−エチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−{4−[4−(
ジフルオロメトキシベンジル)]ピペラジン−1−イル}プロパン−2−オール
; (±)−1−(3,6−ジクロロカルバゾール−9−イル)−3−[4−(2
−モルホリン−4−エチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (±)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−ピペラジ
ン−1−イルプロパン−2−アミン; (R)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−2−オール; (R)−1−(3−フェニルカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン−1
−イル−プロパン−2−オール; (R)−3,6−ジブロモ−9−(2−フルオロ−3−ピペラジン−1−イル
プロピル)−カルバゾール; (R)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−ピペラジ
ン−1−イル−プロパン−2−オン; (R)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(チ
エン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (R)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(4
−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (R)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
2−モルホリン−4−エチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (R)−1−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−{4−[4−(
ジフルオロメトキシベンジル)]ピペラジン−1−イル}プロパン−2−オール
; (R)−1−(3,6−ジクロロカルバゾール−9−イル)−3−[4−(2
−モルホリン−4−エチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (R)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン
−1−イルプロパン−2−アミン; (S)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−プロパン−2−オール; (S)−1−(3−フェニルカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン−1
−イル−プロパン−2−オール; (S)−3,6−ジブロモ−9−(2−フルオロ−3−ピペラジン−1−イル
プロピル)−カルバゾール; (S)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−ピペラジ
ン−1−イル−プロパン−2−オン; (S)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(チ
エン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (S)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−[4−(4
−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (S)−1−(3,6−ジブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−[4−(
2−モルホリン−4−エチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール; (S)−1−(3−ブロモ−カルバゾール−9−イル)−3−{4−[4−(
ジフルオロメトキシベンジル)]ピペラジン−1−イル}プロパン−2−オール
; (S)−1−(3,6−ジクロロカルバゾール−9−イル)−3−[4−(2
−モルホリン−4−エチル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オール;及
び (S)−1−(3,6−ジブロモカルバゾール−9−イル)−3−ピペラジン
−1−イルプロパン−2−アミン; からなる群から選ばれる、請求項14に記載のカルバゾールのピペラジン誘導
体。 - 【請求項16】 Baxの機能及び/又はBaxの活性化の調節に関連する
疾患の治療のための医薬組成物の製造のための、ラセミ体又は1のエナンチオマ
ー過剰にある、以下の式(I); 【化3】 {式中、R0及びR1は相互に独立して、水素、ハロゲン、シアノ、スルホニ
ル、スルホキシ、置換又は非置換のC1〜C6チオアルコキシ、ニトロ、一級、
二級又は三級アミン又はスルホンアミド、アミノカルボニル、アミノチオカルボ
ニル、ヒドロキシ、置換又は非置換のC1〜C6アルコキシ、アリールオキシ、
ヘテロアリールオキシ、カルボン酸アミド、アルコキシカルボニル、カルボン酸
エステル、カルボン酸、置換又は非置換のC1〜C6アルキルカルボニル、置換
又は非置換のアリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル、置換又は非置
換の飽和又は不飽和のC3〜C8シクロアルキルカルボニル、置換又は非置換の
C1〜C6アルキル、置換又は非置換のC2〜C6アルケニル、置換又は非置換
のC2〜C6アルキニル、置換又は非置換のアリール又はヘテロアリール、置換
又は非置換の3〜8員飽和又は不飽和環状アルキルを含むか又はこれらからなる
置換基から選択され; R2は、水素、置換又は非置換のC1〜C6アルキル、置換又は非置換のC2 〜C6アルケニル、置換又は非置換のC2〜C6アルキニル、置換又は非置換の
アリール又はヘテロアリール、置換又は非置換の3〜8員飽和又は不飽和環状ア
ルキル、スルホキシ、スルホニル、スルホンアミド、カルボン酸アミド、アミノ
カルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドラジンアシル、置換又は非置換のカル
ボニルC1〜C6アルキル、置換又は非置換のアリールカルボニル又はヘテロア
リールカルボニル、置換又は非置換の飽和又は不飽和C3〜C8シクロアルキル
カルボニル、アルコキシ、C1〜C6チオアルコキシからなる群又はこれらを含
む群から選ばれ; R3は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のC1〜C6アルキル、置換又は非
置換のC2〜C6アルケニル、置換又は非置換のC2〜C6アルキニル、置換又
は非置換のアリール又はヘテロアリール、置換又は非置換の3〜8員飽和又は不
飽和環状アルキル、アルコキシカルボニル、カルボン酸アミド、C1〜C6アル
コキシ、置換又は非置換のアリールオキシ、置換又は非置換のヘテロアリールオ
キシ、ヒドロキシ、置換又は非置換のC1〜C6アルキルカルボニル、置換又は
非置換のアリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル、置換又は非置換の
飽和又は不飽和C4〜C8シクロアルキルカルボニルを含む群又はこれらからな
る群から選ばれ、あるいはR3はオキソ(=O)基であることができ; k及びlは、相互に独立して0〜4の整数であり; Xは置換されたメチレン基、すなわち、式−(CR’R’’)−で表される基
であり、ここで少なくとも一つのR’及び/又はR’’が水素ではなく、少なく
とも一つのヘテロ原子を含む置換基であり、さらに、当該置換基は、置換された
C1〜C6アルキル、置換又は非置換のアリール又はヘテロアリール、置換又は
非置換のC1〜C6アルコキシ、置換又は非置換のC2〜C6アルケニル、置換
又は非置換のC2〜C6アルキニル、一級、二級又は三級アミノ、式−NR,R
’,R’’+Z-で表される四級アンモニウム塩であってR,R’,R’’は独立し
て水素、アルキル、又はベンジルであり、Zはカウンターイオンであり、塩素、
臭素、ヨウ素、−O−アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、
スルホネート、ホスフェート、又はカルボキシレート(例えば、ベンゾエート、
スクシネート、アセテート、グルコレート、マレエート、マレート、フマレート
、シトレート、タータレート、アスコルベート、シンナメート、マンデロエート
、及びジフェニルアセテート)を含みもの、を含む群又はこれらからなる群から
選ばれ、あるいは、R’及び/又はR’’は、アシルアミノ、アミノカルボニル
、C1〜C6アルコキシカルボニル、カルボン酸エステル、酸又はアミド、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、スルホニル、スルホンアミド、C1〜C6チオアルキル、C 1 〜C6チオアルコキシであることができ、又は、XはC=O又はC=S基であ
ることができ; m及びnは相互に独立して、1〜3の整数であり、及びoは0〜8の整数であ
る。} で表されるカルバゾールのピペラジン誘導体、又はそれらの医薬として許容さ
れる塩の使用。 - 【請求項17】 Bax機能及び/又はBaxの活性化の阻害により、Ba
xの異常な発現又は活性に関連する疾患の治療及び/又は予防のための、請求項
16に記載の使用。 - 【請求項18】 てんかん、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パー
キンソン病、網膜の疾患、脊髄損傷、クローン病、頭部外傷、脊髄小脳失調、及
び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症を含む、神経細胞疾患の治療及び/又は予防の
ための医薬組成物を製造のための、請求項1〜15のいずれか一項に記載のピペ
ラジン誘導体の使用。 - 【請求項19】 多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、炎
症性腸疾患(IBD)、リウマチ性動脈炎、喘息、敗血症性ショック、移植拒絶
反応、エイズを含む、自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための医薬組成物を
製造するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載のピペラジン誘導体の使
用。 - 【請求項20】 発作、心筋梗塞、再灌流障害、循環器病、動脈硬化症、心
不全、心臓移植、腎低酸素症、肝炎の如き、虚血の治療及び/又は予防のための
医薬組成物を製造するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載のピペラジ
ン誘導体の使用。 - 【請求項21】 成熟前閉経、卵巣不全、小胞閉鎖症を含む不妊症の治療及
び/又は予防のための医薬組成物を製造するための、請求項1〜15のいずれか
一項に記載のピペラジン誘導体の使用。 - 【請求項22】 Bax機能及び/又はBax活性化の阻害により、Bax
の異常な発現及び/又は活性に関連する疾患の治療及び/又は予防のための、請
求項18〜21のいずれか一項に記載の使用。 - 【請求項23】 経口投与のための医薬組成物の製造のための、請求項1〜
15のいずれか一項に記載のカルバゾールのピペラジン誘導体の使用。 - 【請求項24】 Baxの発現及び/又は活性を阻害するための方法であっ
て、Baxの発現をしている細胞を、請求項1〜15のいずれか一項に記載のカ
ルバゾールのピペラジン誘導体の少なくとも一つと接触させるステップを含む方
法。 - 【請求項25】 Baxが仲介する疾病状態の治療のための方法であって、
患者に対して、請求項1〜15のいずれか一項に記載のカルバゾールのピペラジ
ン誘導体の医薬として活性な量を投与することを含む方法。 - 【請求項26】 請求項1〜15のいずれか一項に記載のカルバゾールのピ
ペラジン誘導体の少なくとも一つと、医薬として許容される担体、希釈剤又は賦
形剤を含む、医薬組成物。 - 【請求項27】 請求項1〜15のいずれか一項に記載のカルバゾールのピ
ペラジン誘導体の製造法であって、 a)以下の一般式(II); 【化4】 {式中、置換基R0、R1、k及びlは、前記定義の通りである。} で表されるカルバゾール化合物を、 b)以下の一般式(III); 【化5】 {式中、R2及びR3、m、n、及びoは前記定義の通りであり、Yは、ハロ
ゲン、OH、ハロゲン、脂肪族又は芳香族スルホニルオキシ基を含む群又はこれ
らからなる群から選ばれる脱離基であり、又は特別な場合としてm=1で、X−
(CH2)−Y残基は、エポキシ環を形成することもできる。} で表されるピペラジン誘導体と反応させる製造法。 - 【請求項28】 請求項1〜15のいずれか一項に記載のカルバゾールのピ
ペラジン誘導体の製造法であって、 a)以下の一般式(IX); 【化6】 {式中、置換基R0、R1、X、k、l、m及びnは、前記定義の通りであり
、Yは適当な脱離基又は特別な場合として、m=1で、X−(CH2)−Y残基
は、エポキシ環を形成することもできる。} で表されるカルバゾール化合物を、 b)以下の一般式(VI); 【化7】 {式中R2及びR3、oは、前記定義の通りである。} で表されるピペラジン誘導体と反応させる製造法。 - 【請求項29】 特に、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物を製
造するための中間体化合物であって、当該化合物が以下の: (±)−1−ベンジル−4−オキシラニルメチル−ピペラジン; (S)−4−オキシラニルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
エステル; (R)−4−オキシラニルメチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
エステル; (±)−1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−オキシラニルメチル−ピ
ペラジン; (±)−1−(3,4−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−4−オキシ
ラニルメチル−ピペラジン; (±)−1−(4−フルオロ−ベンジル)−4−オキシラニルメチル−ピペラ
ジン; 3−フェニル−9H−カルバゾール; 3,6−ジフェニル−9H−カルバゾール; (±)−1−オキシラニルメチル−4−(3−フェニル−プロピル)−ピペラ
ジン; (±)−1−オキシラニルメチル−4−(3−フェニル−1,2,4−チアジ
アゾール−5−イル)−ピペラジン; (±)−1−(シクロヘキシルメチル)−4−(オキシラン−2−イルメチル
)ピペラジン; (±)−1−(4−フルオロフェニル)−4−オキシラン−2−イルメチル)
ピペラジン; 3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−9H−カルバゾール; 3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−9H−カルバゾール; (±)−3,6−ジブロモ−9−(オキシラン−2−イルメチル)カルバゾー
ル; 3−チエン−2−イル−9H−カルバゾール; (±)−3−クロロ−9−(オキシラン−2−イルメチル)カルバゾール; (±)−1−(オキシラン−2−イルメチル)−4−(3−ピペリジン−1−
イルプロピル)ピペラジン;及び (±)−3−ニトロ−9−(オキシラン−2−イルメチル)カルバゾール; 3−ニトロ−9−[(1E)−3−(3−ニトロカルバゾール−9−イル)プ
ロペン−1−エンイル]カルバゾール; からなる群から選ばれる前記中間体化合物。
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