JPH06340647A

JPH06340647A - Ｎ−ヘテロアリール−ｎ′−フェニル尿素誘導体，その製法及びその用途

Info

Publication number: JPH06340647A
Application number: JP6052797A
Authority: JP
Inventors: Masashi Nagamine; 政志永峰; Kenji Yamamoto; 健二山本; Yoshimitsu Matsui; 良光松井; Kenji Horiuchi; 謙治堀内; Masanori Yoshida; 正徳吉田
Original assignee: Nihon Nohyaku Co Ltd
Current assignee: Nihon Nohyaku Co Ltd
Priority date: 1993-02-27
Filing date: 1994-02-27
Publication date: 1994-12-13
Anticipated expiration: 2016-03-07
Also published as: USRE36832E; CN1051311C; EP0613894B1; US5464863A; TW279858B; GR3030165T3; EP0613894A1; DE69418243D1; DK0613894T3; DE69418243T2; AU679021B2; KR940019701A; ATE179706T1; ES2133430T3; AU5636494A; NZ250916A; JP3143766B2; CN1100417A; CA2116286A1

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（Ｉ）；【化１】〔式中、R¹、R²はＨ、ハロゲン、アルキル基、ジアルキ
ルアミノ基で又はヘテロ原子を有してもよい脂肪族環状
アミノ基で置換されたアルキル基、アルコキシ基、N
O₂、又はR¹とR²が結合してアルキレン基、R³、R⁴は
Ｈ、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキ
シ基、アルキルチオ基、R⁵、R⁶、R⁷はＨ、ハロゲン、ア
ルキル基、ハロアルキル基、ルケニル基、アルコキシ
基、アルキルチオ基、ジアルキルアミノ基、Ｘは−Ｏ
−、─Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−（Ｒはアルキル基、フェニル
スルホニル基、トルエンスルホニル基）〕で表されるＮ
−ヘテロアリール−Ｎ’−フェニル尿素誘導体、その
塩、その製法、ＡＣＡＴ阻害剤。【効果】ＡＣＡＴ阻害作用を有しており、高コレステ
ロール血症、アテローム性動脈硬化症及びこれらに起因
する各疾患の予防，治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は，アシル−CoA:コレステ
ロール O-アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害
作用を有するＮ−ヘテロアリール−Ｎ’−フェニル尿素
誘導体又はその薬理学的に許容される塩に関する。本発
明化合物は、腸管からのコレステロールの吸収を阻害し
て血清コレステロール低下作用を示し、また動脈壁での
コレステリルエステルの蓄積を抑制するので、高コレス
テロール血症、アテローム性動脈硬化症及びこれらに起
因する各疾患（例，心筋梗塞などの虚血性心疾患及び脳
硬塞、脳卒中などの脳血管障害など）の予防、治療薬と
して有用である。

【０００２】

【従来の技術】Ｎ−ヘテロアリール−Ｎ’−フェニル尿
素誘導体としては，特開平０３−７２５９号公報に式
（Ａ）；

【化７】（式中，Ａ環，Ｂ環及びＣ環は置換基を有していてもよ
く，ｍ及びｎは０又は１の整数を示す）及び特開平０３
−２２３２５４号公報に式（Ｂ）；

【化８】（式中，Ａ’環，Ｂ’環及びＣ’環は置換基を有してい
てもよく，ｎは０又は１の整数を示し，Ｘ^'は−Ｎ（Ｒ
_c）−ＣＯ−又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ_d）−を示す）で表され
るＮ−キノリン−Ｎ’−フェニル尿素誘導体がＡＣＡＴ
阻害活性を有することが開示されている。

【０００３】又，本発明と同じベンゾフラン骨格を有す
る式（Ｃ）；

【化９】（式中，Ｒ_eは水素原子，メチル基を示す）で表され
る化合物が抗菌・抗バクテリア・駆虫・抗アメーバー活
性を示すことがジャーナルオブインディアンケミ
カルソサイエティ 1978, 55(9), 910-13に開示されて
いる。このほかインドール骨格を有する式（Ｄ）：

【化１０】で表される化合物が Farmaco, Ed. Sci. 1979, 34(6),
507-17に記載されているが，ＡＣＡＴ阻害活性を示すこ
とは何ら記載されていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは，Ｎ−ヘ
テロアリール誘導体について検討した結果，一般式
（Ｉ）；

【化１１】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は相異なる水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、低級ジアルキルアミノ基
で置換された低級アルキル基、環内にヘテロ原子を有し
てもよい脂肪族環状アミノ基で置換された低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ニトロ基を示すか、又はＲ¹と
Ｒ²が互いに結合して低級アルキレン基を示し、Ｒ³及
びＲ⁴は同一又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基
又は低級アルキルチオ基を示し、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は
同一又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級ハロアルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ基又は低級ジアルキルア
ミノ基を示し、Ｘは−Ｏ−、─Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ）−
（式中Ｒは低級アルキル基、フェニルスルホニル基又は
トルエンスルホニル基を示す）〕で表される化合物及び
その薬理学的に許容できる塩が文献未記載の新規化合物
で，優れたＡＣＡＴ阻害活性を示すことを見出し本発明
を完成したものである。

【０００５】前記一般式（Ｉ）において、ハロゲン原子
とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
が、低級アルキル基とは炭素原子数１〜６の直鎖もしく
は分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、n-
プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル
基、sec-ブチル基、tert- ブチル基、n-ペンチル基、イ
ソペンチル基、ネオペンチル基、1-メチルブチル基、2-
メチルブチル基、1,2-ジメチルプロピル基、n-ヘキシル
基、イソヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペ
ンチル基、3-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル
基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,
3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメ
チルブチル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、
1,1,2-トリメチルプロピル基、1,2,2-トリメチルプロピ
ル基、1-エチル-1- メチルプロピル基、1-エチル-1- メ
チルプロピル基などを意味する。低級ハロアルキル基と
はトリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、1,1,1-
トリフルオロエチル基等が、低級アルコキシ基とはメト
キシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ
基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、
tert- ブトキシ基などが、低級アルキルチオ基とはメチ
ルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、イソプロ
ピルチオ基、n-ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec-
ブチルチオ基、tert- ブチルチオ基などを意味する。

【０００６】一般式（Ｉ）で表される化合物は、下式に
示す方法によって合成することができる。

【化１２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及
びＸは前記に同じ）

【０００７】即ち、一般式（Ｉ）で表される化合物は，
一般式（II）で表される化合物をトリエチルアミン等の
有機アミンとジフェニルホスホリルアジドの存在下、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン等の不活性溶
媒中、室温から150 ℃程度の範囲内で反応させてイソシ
アナート(III) とし、次いでこれを単離するかしないで
一般式（IV）で表される化合物と室温から150 ℃程度の
範囲内で反応させることにより製造できる。本反応を行
うに当たっての反応試剤のモル比は，等モル反応である
ので等モル使用すればよいが，いずれかを過剰に用いて
もよい。

【０００８】本反応に用いられる一般式（II）で表され
る化合物は，以下の方法で合成することができる。Ａ法）Ｘ＝Ｏの場合ジャーナルオブインディアンケミカルソサイエ
ティ、33 巻,339頁(1956 年) 及びBrit.705,950に記載さ
れた方法あるいはこれに準じた方法により式（Ｖ）の化
合物から合成することができる。

【化１３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は前記に同じ、Ｒ’
は低級アルキル基を示し、Ｙは塩素原子、臭素原子等の
ハロゲン原子をＺはジアゾ基を示す）

【０００９】より詳細には、フェノール（Ｖ）を常法に
よりベンゾイル化して(VII) とし、これをルイス酸（塩
化アルミニウム、臭化アルミニウム、四塩化チタン等）
の存在下に加熱するとヒドロキシベンゾフェノン(VIII)
が得られる。本反応は二硫化炭素、ニトロベンゼン等の
不活性溶媒中又は無溶媒下で、室温から180 ℃程度の範
囲内で反応させることができる。次に(VIII)と(IX)を無
機塩基( 例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチ
ウム等) の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル、アセトン等の溶媒中、室
温から100 ℃程度の範囲内で反応させて（Ｘ）とし，次
に，これをナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムt-ブトキシ
ドのような金属アルコキシドと溶媒( 例、メタノール、
エタノール、イソプロパノール、t-ブタノール、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等) 中、室温から80℃程度の
範囲内で閉環反応させることによりベンゾフラン（XI）
が得られる。続いて（XI）を、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムのようなアルカリ水溶液又はトリフルオロ酢
酸、鉱酸( 例、塩酸、硫酸、臭化水素酸など) を用いて
溶媒( 例、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ジオキサン等) 中で、室温から120 ℃程度の範囲内
で加水分解すると（IIａ）が得られる。

【００１０】式（XI）の化合物は、フェノール（Ｖ）を
公知文献に記載の方法によりナトリウムフェノキシドと
し、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中、
室温から150 ℃の範囲内でα- ハロベンゾイル酢酸エス
テル(XII) と反応させるか、又はα- ジアゾベンゾイル
酢酸エステル(XII) を酢酸ロジウム（II）のようなロジ
ウム（II）カルボキシレート触媒の存在下、四塩化炭
素、アセトニトニルのような溶媒中、室温から50℃程度
の範囲内でフェノール（Ｖ）と反応させて(XIII)を得、
次いで(XIII)を 0〜10℃程度の範囲内で、硫酸と反応さ
せて得ることもできる。

【００１１】Ｂ法）Ｘ＝Ｓの場合ジャーナルオブオーガニックケミストリー、23
巻、206頁(1958 年) に記載された方法あるいはこれに準
じた方法により、式(XIV) の化合物から合成することが
できる。

【化１４】（式中，Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は前記に同じ。）

【００１２】より詳細には、(XIV) をルイス酸（塩化ア
ルミニウム、四塩化スズ等）の存在下、ベンゾイルクロ
リドと反応させると（XV）が得られる。本反応は通常溶
媒(例、二硫化炭素、ニトロベンゼン等) を用いるかあ
るいは無溶媒で、室温から100 ℃程度の範囲内で行うこ
とができる。次に（XV）をクロロ酢酸中、80〜130 ℃程
度の範囲内で反応させるとベンゾチオフェン（IIｂ）が
得られる。

【００１３】Ｃ法）Ｘ＝−Ｎ（ＳＯ₂Ｒ”）−の場合ジャーナルオブオーガニックケミストリー、37
巻、3624 頁(1972 年) に記載された方法あるいはこれに
準じた方法により式(XVI) の化合物から合成できる。

【化１５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ’及びＹは前記に
同じ，Ｒ" はフェニル基又はトルイル基を示す）

【００１４】より詳細には，2-アミノベンゾフェノン(X
VI) を常法により(XVIII) とし、（IX）と水素化金属(
例、水素化ナトリウム、水素化カリウム等) の存在下、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのような
溶媒中、0 〜50℃程度の範囲内で反応させて(XIX) と
し，ついでこれをナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムt-ブ
トキシドのようなアルコキシド試薬と通常溶媒( 例、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブタノー
ル等) 中、室温から80℃程度の範囲内で反応させると
（XX）が得られる。次に，（XX）をピリジン、トリエチ
ルアミン等の有機アミンとハロゲン化試薬(例、チオニ
ルクロリド、オキシ塩化リン等) の存在化、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の不活性化溶媒中、0 〜50℃程度
の範囲内で反応させて(XXI) を得，次いで(XXI) を酸又
はアルカリで加水分解すると（IIｃ）が得られる。

【００１５】Ｄ法）Ｘ＝−ＮＲ−の場合特開平３ー１３０２５２号公報に記載の方法に従って合
成した式(XXII)の化合物を出発原料として，ジャーナル
オブオーガニックケミストリー,37 巻,3624 頁(1
972 年) に記載された方法あるいはこれに準じた方法に
より製造できる。

【化１６】（式中，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ' 及びＹは前記に
同じ，Ｒ’は低級アルキル基を示す）

【００１６】より詳細には，(XXI) の製法と同様の方法
に従って(XXII)より(XXIII) を経て(XXIV)が得られる。
得られた(XXIV)をメタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、t-ブタノール等の溶媒中で、室温から80℃程度
の範囲内で水酸化ナトリウウム、水酸化カリウムのよう
なアルカリ水溶液を用いて加水分解すると、カルボン酸
(XXV) が得られる。次に(XXV) を水素化金属( 例、水素
化ナトリウム、水素化カリウム等) とアルキル化試薬(
例、ヨウ化アルキル、臭化アルキル、ジアルキル硫酸
等) の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドのような溶媒中、0 〜50℃程度の範囲内で反応さ
せて(XXVI)とし，次いで(XXVI)を酸又はアルカリ条件下
で加水分解すると（IIｄ）が得られる。各製造法によっ
て得られる一般式（Ｉ）の具体例を表１に示す。

【００１７】

【表１】

【００１８】

【表２】

【００１９】

【表３】

【００２０】

【表４】

【００２１】

【表５】

【００２２】

【表６】表中、Meはメチル基、Etはエチル基、iPr はイソプロピ
ル基、nHexはｎ−ヘキシル基、Tos はトルエンスルホニ
ル基を示す。

【００２３】

【実施例】次に本発明の実施例、参考例、処方例、試験
例を示すが、本発明はこれらのみに限定されるものでは
ない。

【００２４】実施例１ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-
(2,6-ジエチルフェニル) ウレイド]-5-フルオロベンゾ
フラン（化合物１） 3-(2- クロロフェニル)-5-フルオロベンゾフラン-2- カ
ルボン酸 436mg、ジフェニルホスホリルアジド 360μl
、ベンゼン4cc の混合物中に室温下トリエチルアミン
230μl を滴下した。同温で30分間攪拌した後、10分間
加熱還流した。冷後、2,6-ジエチルアニリン280 μl を
加え、3 時間加熱還流した。冷後水を加え、クロロホル
ムにより抽出した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧
下溶媒留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマト( 溶出溶媒: クロロホルム )により精製し、化合
物１を 400mg得た。収率 61.0 ％、融点 218〜219 ℃、
NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 1.08(t,6H), 2.47(q,4H), 7.
05-7.15(m,5H), 7.44-7.64(m,5H), 7.89(s,1H), 9.15
(s,1H)

【００２５】実施例１と同様な方法により、実施例２〜
２０に示される化合物を得た。実施例２ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,6-ジイソプ
ロピルフェニル) ウレイド]-5-フルオロベンゾフラン
（化合物２）収率 40.8 ％、融点 230〜231 ℃、NMR
(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 1.10(d,12H), 3.06(m,2H), 7.10
-7.22(m,5H), 7.44-7.63(m,5H), 7.88(s,1H), 9.12(s,1
H)実施例３ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,4-ジフルオ
ロフェニル) ウレイド]-5-フルオロベンゾフラン（化合
物３）収率 52.9 ％、融点 196〜198 ℃、NMR(δ,ppm
;DMSO-d₆）: 7.03-7.16(m,5H), 7.46-7.65(m,5H), 8.
74(s,1H), 9.31(d,1H)実施例４ 5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-2-(3- フェ
ニルウレイド) ベンゾフラン（化合物４）収率 54.6
％、融点 193〜195 ℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 6.99
(t,1H), 7.23-7.67(m,11H), 8.90(s,1H), 9.07(s,1H)

【００２６】実施例５ 5-クロロ-3-(2-クロロフェニ
ル)-2-[3-(2-メチルフェニル) ウレイド] ベンゾフラン
（化合物５）収率 57.6 ％、融点 234〜235 ℃、NMR
(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 2.17(s,3H), 6.98(t,1H), 7.15
(q,2H), 7.27(d,1H), 7.33(dd,1H),7.47-7.66(m,4H),
8.16(s,1H), 9.36(s,1H)実施例６ 3-(2- イソプロペニルフェニル)-5-クロロ-2
-[3-(2- クロロフェニル) ウレイド] ベンゾフラン（化
合物６）収率 25.8 ％、融点 191〜194 ℃、NMR(δ,p
pm ;DMSO-d₆）: 1.99(s,3H), 4.95(s,1H), 5.28(d,1
H), 7.04-7.36(m,5H),7.46-7.72(m,6H), 7.98(s,1H),
9.55(s,1H)実施例７ 5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-2-[3-(2-ト
リフルオロメチルフェニル) ウレイド] ベンゾフラン
（化合物７）収率 30.1 ％、融点 225〜226 ℃、NMR
(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 7.28(d,1H), 7.33(dt,2H), 7.45
-7.60(m,3H), 7.60-7.72(m,4H), 7.78(t,1H), 8.32(d,1
H), 9.80(d,1H)

【００２７】実施例８ 5-クロロ-3-(2-クロロフェニ
ル)-2-[3-(2-メトキシフェニル) ウレイド] ベンゾフラ
ン（化合物８）収率 50.8 ％、融点 231〜232 ℃、NM
R(δ,ppm;DMSO-d₆）: 3.85(s,3H), 6.88(t,1H), 7.00
(q,2H), 7.25(d,1H), 7.34(dd,1H), 7.47-7.57(m,3H),
7.63-7.66(m,2H), 8.01(d,1H), 8.45(s,1H), 9.64(s,1
H)実施例９ 5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-2-[3-(2-メ
チルチオフェニル) ウレイド] ベンゾフラン（化合物
９）収率 14.1 ％、融点 189〜191 ℃、NMR(δ,ppm ;
DMSO-d₆）: 2.40(s,3H), 7.08-7.24(m,2H), 7.28-7.40
(m,2H), 7.47-7.54(m,4H), 7.63-7.74(m,3H), 8.35(s,1
H), 9.76(s,1H)実施例１０ 5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-2-[3-(2,
4,6-トリメトキシフェニル) ウレイド] ベンゾフラン
（化合物１０）収率 41.0％、融点 228〜229 ℃、NM
R(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 3.07(s,6H), 3.77(s,3H), 6.22
(s,2H), 7.23(d,1H),7.30-7.36(m,2H), 7.46-7.49(m,2
H), 7.53-7.54(m,1H), 7.60-7.62(m,2H), 8.80(br,1H)

【００２８】実施例１１ 5-クロロ-3-(2-クロロフェニ
ル)-2-[3-(2,6-ジメチルフェニル) ウレイド] ベンゾフ
ラン（化合物１１）収率 48.2 ％、融点 249〜251
℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 2.11(s,6H), 7.04(s,3
H), 7.27(d,1H), 7.34(dd,1H), 7.46(t,1H), 7.56(t,1
H), 7.60-7.66(m,2H), 7.98(s,1H), 9.25(s,1H)実施例１２ 5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-2-[3-(2,
6-ジエチルフェニル) ウレイド] ベンゾフラン（化合物
１２）収率 47.6 ％、融点 222℃、NMR(δ,ppm;DMSO-
d₆）: 1.08(t,6H), 2.47(q,4H), 7.06(d,2H), 7.15(t,
1H), 7.27(d,1H), 7.34(dd,1H), 7.45-7.63(m,3H), 7.6
1-7.66(m,2H), 7.92(s,1H), 9.21(s,1H)実施例１３ 5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-2-[3-(2,
6-ジイソプロピルフェニル) ウレイド] ベンゾフラン
（化合物１３）収率 50.5 ％、融点 242〜243 ℃、NM
R(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 1.10(d,12H), 3.06(m,2H), 7.1
1(d,2H), 7.20-7.35(m,3H), 7.48-7.53(m,3H), 7.62-
7.66(m,2H), 7.91(s,1H), 9.18(s,1H)

【００２９】実施例１４ 2-[3-(2-エチル-6- メチルフ
ェニル) ウレイド] -5- クロロ-3-(2-クロロフェニル)
ベンゾフラン（化合物１４）収率 26.4 ％、融点 228
〜230℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 1.07(t,3H), 2.10
(s,3H), 2.49(q,2H), 7.04-7.08(m,3H),7.27-7.35(m,2
H), 7.45-7.53(m,3H), 7.63-7.65(m,2H), 7.94(s,1H),
9.23(s,1H)実施例１５ 2-[3-(2-イソプロピル-6- メチルフェニ
ル) ウレイド]-5-クロロ-3-(2-クロロフェニル) ベンゾ
フラン（化合物１５）収率 53.6 ％、融点 222〜223
℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 1.09(d,6H), 2.10(s,3
H), 3.08(m,1H), 7.00-7.20(m,3H),7.20-7.40(m,2H),
7.40-7.70(m,5H), 7.92(s,1H), 9.27(s,1H)実施例１６ 5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-2-[3-(2-
t-ブチル-6- メチルフェニル) ウレイド] ベンゾフラン
（化合物１６）収率 21.8 ％、融点 218〜220℃、NMR
(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 1.29(s,9H), 2.05(s,3H), 7.09-
7.25(m,5H), 7.32-7.65(m,5H), 7.77(d,1H), 9.25(d,1
H)

【００３０】実施例１７ 5-クロロ-3-(2-クロロフェニ
ル)-2-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)ウレイド] ベンゾ
フラン（化合物１７）収率 44.1 ％、融点 222〜223
℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 7.04(t,1H), 7.27-7.37
(m,3H), 7.47-7.56(m,3H), 7.64-7.67(m,2H), 7.92(m,1
H), 8.75(s,1H), 9.36(d,1H)実施例１８ 2-[3-(2,6-ジブロモフェニル) ウレイド]
-5- クロロ-3-(2-クロロフェニル) ベンゾフラン（化合
物１８）収率 19.6 ％、融点 217〜219 ℃、NMR(δ,p
pm ;DMSO-d₆）: 7.16-7.37(m,3H), 7.45-7.76(m,7H),
9.54(s,1H), 9.35(s,1H)実施例１９ 5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-2-[3-(2-
ジメチルアミノ-6- メチルフェニル) ウレイド] ベンゾ
フラン（化合物１９）収率 38.6 ％、融点 185〜186
℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 2.05(s,3H), 2.53(s,6
H), 6.83-6.89(m,2H), 7.05(m,1H),7.25(d,1H), 7.34
(m,1H), 7.40-7.50(m,3H), 7.60-7.66(m,2H),7.80(s,1
H), 9.36(s,1H)

【００３１】実施例２０ 2-[3-(2,6-ジイソプロピルフ
ェニル) ウレイド]-3-フェニル-5- メチルベンゾフラン
（化合物２０）収率 15.5 ％、融点 223〜225 ℃、NM
R(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 1.13(d,12H), 2.41(s,3H), 3.1
4(m,2H), 7.12-7.23(m,4H),7.48-7.52(m,5H), 7.68(d,
2H), 7.96(s,1H), 8.34(s,1H)実施例２１ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,6-ジエチ
ルフェニル) ウレイド]-5-メチルベンゾフラン（化合物
２１） 3-(2- クロロフェニル)-5-メチルベンゾフラン-2- カル
ボン酸 430mg、ジフェニルホスホリルアジド 390μl 、
ベンゼン6cc の混合物中に室温下トリエチルアミン 220
μl を滴下した。同温で35分間攪拌した後、15分間加熱
還流した。冷後、2,6-ジエチルアニリン 300 μl を加
え、2 時間加熱還流した。冷後水を加え、クロロホルム
により抽出した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下
溶媒留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マト( 溶出溶媒: クロロホルム)により精製し、化合物
２１を 446mg得た。収率 68.7 ％、融点 214〜215 ℃、
NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 1.08(t,6H), 2.36(s,3H), 2.
47(q,4H), 7.05-7.18(m,5H), 7.44-7.50(m,3H), 7.53
(m,1H), 7.61(m,1H), 7.85(s,1H), 8.98(s,1H)

【００３２】実施例２１と同様な方法により、実施例２
２〜３５に示される化合物を得た。実施例２２ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,6-ジイソ
プロピルフェニル) ウレイド]-5-メチルベンゾフラン
（化合物２２）収率 52.1 ％、融点 232〜234 ℃、NM
R(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 1.10(d,12H), 3.06(m,2H), 7.0
9-7.13(m,4H), 7.22(t,1H), 7.44-7.48(m,3H), 7.52(m,
1H), 7.62(m,1H), 7.84(s,1H), 8.95(s,1H)実施例２３ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,4-ジフル
オロフェニル) ウレイド]-5-メチルベンゾフラン（化合
物２３）収率 72.7 ％、融点 179〜180 ℃、NMR(δ,p
pm ;DMSO-d₆）: 2.37(s,3H), 7.01-7.15(m,3H), 7.31
(t,1H), 7.45-7.53(m,4H), 7.64(m,1H), 7.93(m,1H),
8.72(s,1H), 9.15(s,1H)実施例２４ 5-エチル-3-(2-クロロフェニル)-2-[3-(2,
6-ジエチルフェニル) ウレイド] ベンゾフラン（化合物
２４）収率 52.4 ％、融点 195〜197 ℃、NMR(δ,ppm
;DMSO-d₆）: 1.06(t,6H), 1.17(t,3H), 2.47(q,4H),
2.66(q,2H), 6.99-7.16(m,5H), 7.42-7.54(m,4H), 7.61
(m,1H), 7.84(s,1H), 8.97(s,1H)

【００３３】実施例２５ 5-エチル-3-(2-クロロフェニ
ル)-2-[3-(2,6-ジイソプロピルフェニル) ウレイド] ベ
ンゾフラン（化合物２５）収率 47.6 ％、融点 233〜
234 ℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 1.09(d,12H), 1.17
(t,3H), 2.66(q,2H), 3.06(m,2H), 7.10-7.22(m,5H),
7.44-7.54(m,4H), 7.54-7.61(m,1H), 7.83(s,1H), 8.94
(s,1H)実施例２６ 5-エチル-3-(2-クロロフェニル)-2-[3-(2,
4-ジフルオロフェニル)ウレイド] ベンゾフラン（化合
物２６）収率 39.6 ％、融点 167〜168 ℃、NMR(δ,p
pm ;DMSO-d₆）: 1.16(t,3H), 2.66(q,2H), 6.98-7.18
(m,3H), 7.30-7.32(m,1H),7.46-7.54(m,4H), 7.63-7.64
(m,1H), 7.86-7.94(m,1H), 8.70(s,1H), 9.15(d,1H)実施例２７ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,6-ジイソ
プロピルフェニル) ウレイド]-5-n-ヘキシルベンゾフラ
ン（化合物２７）収率 38.3 ％、融点 191〜192 ℃、
NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 0.84(t,3H), 1.11(d,12H),
1.21-1.36(m,6H),1.55(m,2H), 2.63(t,2H), 3.07(m,2
H), 7.08-7.15(m,4H), 7.22(t,1H), 7.44-7.49(m,3H),
7.54(m,1H), 7.62(d,1H), 7.85(s,1H), 8.95(s,1H)

【００３４】実施例２８ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3
-(2,4-ジフルオロフェニル) ウレイド]-5-n-ヘキシルベ
ンゾフラン（化合物２８）収率 68.2 ％、融点 149〜
150 ℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 0.83(t,3H), 1.2-1.
35(m,6H), 1.55(m,2H), 2.63(t,2H), 7.00-7.16(m,2H),
7.16(d,1H), 7.31(m,1H), 7.46-7.63(m,4H), 7.65(m,1
H), 7.90(m,1H), 8.71(s,1H), 9.14(d,1H)実施例２９ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,6-ジエチ
ルフェニル) ウレイド]-5-メトキシベンゾフラン（化合
物２９）収率 57.0 ％、融点 220〜222 ℃、NMR(δ,p
pm ;DMSO-d₆）: 1.08(t,6H), 2.47(q,4H), 3.73(s,3
H), 6.74(d,1H), 6.90(dd,1H), 7.06(d,1H), 7.16(t,1
H), 7.43-7.55(m,4H), 7.62(d,1H), 7.86(s,1H), 8.99
(s,1H)実施例３０ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,6-ジイソ
プロピルフェニル) ウレイド]-5-メトキシベンゾフラン
（化合物３０）収率 37.7 ％、融点 216〜217℃、NMR
(δ,ppm ;DMSO-d₆): 1.11(d,12H), 3.06(m,2H), 3.73
(s,3H), 6.75(d,1H), 6.90(dd,1H), 7.11(d,2H), 7.22
(t,1H), 7.44-7.57(m,4H), 7.63(d,1H), 7.85(s,1H),8.
96(s,1H)

【００３５】実施例３１ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3
-(2,4-ジフルオロフェニル) ウレイド]-5-メトキシベン
ゾフラン（化合物３１）収率 42.8 ％、融点 190〜19
1 ℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 3.74(s,3H), 6.74(d,1
H), 6.92(dd,1H), 7.04(dt,1H), 7.31( dt,1H), 7.46-
7.56(m,4H), 7.65(m,1H), 7.92(m,1H), 8.72(s,1H), 9.
17(d,1H)実施例３２ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,6-ジイソ
プロピルフェニル) ウレイド]-5-ジメチルアミノメチル
ベンゾフラン（化合物３２）収率 39.7 ％、融点 197
〜199 ℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 1.10(d,12H), 2.1
2(s,6H), 3.07(m,2H), 3.44(s,2H), 7.11-7.25(m,5H),
7.45-7.65(m,5H), 7.86(s,1H), 8.98(s,1H) 実施例３３
3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,6-ジイソプロピルフ
ェニル) ウレイド]-5-(1- ピロリジノ) メチルベンゾフ
ラン（化合物３３）収率 31.3 ％、融点 178〜179
℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 1.10(d,12H), 1.66(m,4
H), 2.40(m,4H), 3.07(m,2H), 3.61(s,2H),7.10-7.26
(m,5H), 7.45-7.65(m,5H), 7.86(s,1H), 8.98(s,1H)

【００３６】実施例３４ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3
-(2,6-ジイソプロピルフェニル) ウレイド]-5-(1- モル
ホリノ) メチルベンゾフラン（化合物３４）収率 26.
1 ％、融点 133〜135 ℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 1.
11(d,12H), 2.33(s,4H), 3.07(m,2H), 3.52(m,6H), 7.1
0-7.27(m,5H),7.45-7.62(m,5H), 7.85(s,1H), 8.98(s,1
H)実施例３５ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,6-ジイソ
プロピルフェニル) ウレイド]-5-(4- メチル-1- ピペラ
ジノ) メチルベンゾフラン（化合物３５）収率16.1
％、融点 136〜137 ℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 1.10
(d,12H), 2.22(s,3H), 2.40(brs,8H), 3.06(m,2H), 3.5
2 (m,2H), 7.10-7.25(m,6H), 7.44-7.62(m,4H), 7.90
(s,1H), 9.04(s,1H)

【００３７】実施例３６ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3
-(2,6-ジメチルフェニル) ウレイド]-5,6-ジメチルベン
ゾフラン（化合物３６） 3-(2- クロロフェニル)-5,6-ジメチルベンゾフラン-2-
カルボン酸 301mg、ジフェニルホスホリルアジド 260μ
l 、ベンゼン5cc の混合物中に室温下トリエチルアミン
140μl を滴下した。同温で15分間攪拌した後、15分間
加熱還流した。冷後、2,6-ジメチルアニリン 140 μl
を加え、2 時間加熱還流した。冷後水を加え、クロロホ
ルムにより抽出した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減
圧下溶媒留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマト( 溶出溶媒: クロロホルム) により精製し、化
合物３６を 279mg得た。収率 66.6％、融点 252〜254
℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 2.11(s,6H), 2.26(s,3
H), 2.33(s,3H), 7.05(d,4H), 7.37(s, 1H), 7.43(m,2
H), 7.54(m,1H), 7.62(m,1H), 7.89(s,1H), 8.90(br,1
H)

【００３８】実施例３６と同様な方法により、実施例３
７〜５９に示される化合物を得た。実施例３７ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,6-ジエチ
ルフェニル) ウレイド]-5,6-ジメチルベンゾフラン（化
合物３７）収率 62.6 ％、融点 228〜230 ℃、NMR
(δ,ppm;DMSO-d₆) : 1.08(t,6H), 2.26(s,3H), 2.33(s,
3H), 2.47(q,4H), 7.06(d,3H), 7.14(t,1H), 7.37(s,1
H), 7.45(m,2H), 7.52(m,1H), 7.61(m,1H), 7.81(s,1
H), 8.88(s,1H)実施例３８ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,6-ジイソ
プロピルフェニル) ウレイド]-5,6-ジメチルベンゾフラ
ン（化合物３８）収率 41.1 ％、融点 249〜250 ℃、
NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 1.09(d,12H), 2.26(s,3H),
2.33(s,3H), 3.06(m,2H), 7.09(m,3H), 7.21(t,1H), 7.
37(s,1H), 7.44(m,2H), 7.50(m,1H), 7.61(dd,1H),7.81
(s,1H),8.85(s,1H)実施例３９ 2-[3-(2-イソプロピル-6- メチルフェニ
ル) ウレイド]-3-(2- クロロフェニル)-5,6-ジメチルベ
ンゾフラン（化合物３９）収率 53.5 ％、融点 218〜
221 ℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 1.10(d,6H), 2.10
(s,3H), 2.26(s,3H),2.33(s,3H), 3.08(m,1H), 7.06(m,
2H), 7.12(m,2H), 7.37(s,1H), 7.43(m,2H),7.52(m,1
H), 7.60(m,1H), 7.84(s,1H), 8.90(s,1H)

【００３９】実施例４０ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3
-(2,4-ジフルオロフェニル) ウレイド]-5,6-ジメチルベ
ンゾフラン（化合物４０）収率 54.8 ％、融点 205〜
207 ℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 2.26(s,3H), 2.33
(s,3H), 7.02(m,2H), 7.30(dt,1H), 7.38(s,1H), 7.47
(m,4H), 7.61(m,1H), 7.91(m,1H), 8.69(s,1H), 9.06
(d,1H)実施例４１ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,6-ジメチ
ルフェニル) ウレイド]-5,7-ジメチルベンゾフラン（化
合物４１）収率 65.4 ％、融点 243〜244 ℃、NMR
(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 2.10(s,6H), 2.32(s,3H), 2.45
(s,3H), 6.90(s,1H),6.95(s,1H), 7.03(s,3H), 7.43(m,
2H), 7.51(m,1H), 7.60(m,1H), 7.90(s,1H),9.00(br,1
H)実施例４２ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,6-ジエチ
ルフェニル) ウレイド]-5,7-ジメチルベンゾフラン（化
合物４２）収率 63.7 ％、融点 223〜224 ℃、NMR
(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 1.07(s,6H), 2.32(s,3H), 2.45
(s,3H), 2.47(q,4H),6.90(s,1H), 6.95(s,1H), 7.05(d,
2H), 7.15(t,1H), 7.43(m,2H), 7.50(m,1H),7.62(m,1
H),7.86 (s,1H), 8.98(s,1H)

【００４０】実施例４３ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3
-(2,6-ジイソプロピルフェニル) ウレイド]-5,7-ジメチ
ルベンゾフラン（化合物４３）収率 84.2 ％、融点 2
08〜210 ℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 1.09(d,12H),
2.32(s,3H), 2.45(s,3H), 3.06(m,2H), 6.90(s,1H), 6.
95(s,1H), 7.10(d,2H), 7.21(t,1H), 7.43(m,2H), 7.50
(m,1H), 7.60(m,1H), 7.85(s,1H), 8.96(s,1H)実施例４４ 2-[3-(2-イソプロピル-6- メチルフェニ
ル) ウレイド]-3-(2- クロロフェニル)-5,7-ジメチルベ
ンゾフラン（化合物４４）収率 69.4 ％、融点 227〜
228 ℃NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 1.08(d,6H), 2.08(s,3
H), 2.32(s,3H), 2.45(s,3H), 3.08(m,1H), 6.89(s,1
H), 6.95(s,1H), 7.03(m,1H), 7.11(m,2H), 7.43(m,2
H), 7.51(m,1H), 7.60(m,1H), 7.86(s,1H), 9.00(s,1H)実施例４５ 3-(2- クロロフェニル)-5,7-ジメチル-2-
[3-(2,4,6- トリメチルフェニル) ウレイド] ベンゾフ
ラン（化合物４５）収率 73.2 ％、融点 248〜249
℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 2.06(s,6H), 2.20(s,3
H), 2.32(s,3H), 2.44(s,3H), 6.84(s,2H), 6.90(s,1
H), 6.95(s,1H), 7.42(m,2H), 7.52(m,1H), 7.60(m,1
H), 7.80(s,1H), 8.97(br,1H)

【００４１】実施例４６ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3
-(2,4-ジフルオロフェニル) ウレイド]-5,7-ジメチルベ
ンゾフラン（化合物４６）収率 71.6 ％、融点 212〜
214 ℃、NMR(δ,ppm ;CDCl₃）: 2.38(s,3H), 2.55(s,3
H), 6.80(s,1H), 6.83-6.92(m,2H), 6.97(d,2H), 7.36-
7.42(m,2H), 7.44-7.48(m,1H), 7.52-7.58(m,1H), 8.07
-8.17(m,2H)実施例４７ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,6-ジフル
オロフェニル) ウレイド]-5,7-ジメチルベンゾフラン
（化合物４７）収率 59.7 ％、融点 223〜224 ℃、NM
R(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 2.32(s,3H), 2.44(s,3H), 6.90
(s,1H), 6.97(s,1H), 7.13(m,2H), 7.31(m,1H), 7.45
(m,2H), 7.52(m,1H), 7.63(m,1H), 8.35(s,1H), 9.14
(s,1H)実施例４８ 3-(2- クロロフェニル)-5,7-ジメチル-2-
[3-(2,4,6- トリフルオロフェニル) ウレイド] ベンゾ
フラン（化合物４８）収率 60.7 ％、融点 235〜238
℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 2.32(s,3H), 2.44(s,3
H), 6.90(s,1H), 6.97(s,1H), 7.24(t,2H), 7.44(m,2
H), 7.49(m,1H), 7.61(m,1H), 8.27(s,1H), 9.20(s,1H)

【００４２】実施例４９ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3
-(2,6-ジクロロフェニル) ウレイド]-5,7-ジメチルベン
ゾフラン（化合物４９）収率 49.2 ％、融点 232〜23
6 ℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 2.32(s,3H), 2.45(s,3
H), 6.91(s,1H), 6.97(s,1H),7.30(t,1H), 7.40-7.56
(m,5H), 7.60(dd,1H), 8.46(s,1H), 9.15(s,1H)実施例５０ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(4-ジメチル
アミノフェニル) ウレイド]-5,7-ジメチルベンゾフラン
（化合物５０）収率 60.9 ％、融点 240〜242℃、NMR
(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 2.32(s,3H), 2.45(s,3H), 2.82
(s,6H), 6.66(d,2H), 6.88(s,1H), 6.95(s,1H), 7.18
(d,2H), 7.45(m,2H), 7.51(m,1H), 7.60(m,1H), 8.47
(s,1H), 8.64(s,1H)

【００４３】実施例５１ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3
-(2,6-ジメチルフェニル) ウレイド]-6,7-ジヒドロ-5H-
シクロペンタ[f] ベンゾフラン（化合物５１）収率 7
2.7 ％、融点 247〜250 ℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆): 2.
05(m,2H), 2.11(s,6H), 2.88(t,2H), 2.95(t,2H), 7.04
(s,3H), 7.09(s,1H), 7.43(m,3H), 7.51(m,1H), 7.60
(m,1H), 7.88(s,1H), 8.91(br,1H)

【００４４】実施例５２ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3
-(2,6-ジエチルフェニル) ウレイド]-6,7-ジヒドロ-5H-
シクロペンタ[f] ベンゾフラン（化合物５２）収率 7
1.8 ％、融点 264〜266 ℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆): 1.
08(t,6H), 2.04(m,2H), 2.47(q,4H), 2.87(t,2H), 2.95
(t,2H), 7.07(t,3H), 7.14(t,1H), 7.43(m,3H), 7.51
(m,1H), 7.61(m,1H), 7.81(s,1H), 8.89(s,1H)実施例５３ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,6-ジイソ
プロピルフェニル) ウレイド]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロ
ペンタ[f] ベンゾフラン（化合物５３）収率 67.1
％、融点 245〜247 ℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆): 1.09
(d,12H), 2.05(m,2H),2.88(t,2H), 2.95(t,2H), 3.06
(m,2H), 7.11(d,3H), 7.20(t,1H), 7.44(m,3H),7.51(m,
1H), 7.61(d,1H), 7.81(s,1H),8.86(s,1H)

【００４５】実施例５４ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3
-(2,4,6-トリメチルフェニル) ウレイド]-6,7-ジヒドロ
-5H-シクロペンタ[f] ベンゾフラン（化合物５４）収
率 67.1 ％、融点 245〜 247 ℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d
₆): 2.04(m,2H), 2.06(s,6H),2.20(s,3H), 2.87(t,2H),
2.95(t,2H), 6.84(s,2H), 7.09(s,1H), 7.43(m,3H),7.
50(m,1H), 7.60(m,1H), 7.78(s,1H), 8.90(br,1H)実施例５５ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,4-ジフル
オロフェニル) ウレイド]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペン
タ[f] ベンゾフラン（化合物５５）収率 65.3％、融
点 208〜209 ℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 2.06(m,2
H), 2.88(t,2H), 2.96(t,2H), 7.03(dt,1H), 7.08(s,1
H), 7.30(dt,1H), 7.40-7.55(m,4H), 7.63(m,1H), 7.92
(m,1H), 8.69(s,1H),9.07(s,1H)

【００４６】実施例５６ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3
-(2,4,6-トリフルオロフェニル) ウレイド]-6,7-ジヒド
ロ-5H-シクロペンタ[f] ベンゾフラン（化合物５６）
収率 51.8 ％、融点 244〜247 ℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d
₆）: 2.05(m,2H), 2.88(t,2H), 2.96(t,2H), 7.10(s,1
H), 7.24(t,2H), 7.40-7.50(m,3H), 7.51(m,1H), 7.62
(d,1H), 8.28(s,1H), 9.15(s,1H)実施例５７ 5-クロロ-2-[3-(2,6- ジエチルフェニル)
ウレイド]-3-(2- フルオロフェニル) ベンゾフラン（化
合物５７）収率 24.1 ％、融点 237〜238 ℃、NMR
(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 1.10(t,6H), 2.49(q,4H), 7.06-
7.17(m,3H), 7.31-7.50(m,5H), 7.61-7.66(m,2H), 7.99
(s,1H), 9.19(s,1H)実施例５８ 5-クロロ-2-[3-(2,6- ジイソプロピルフェ
ニル) ウレイド]-3-(2-フルオロフェニル) ベンゾフラ
ン（化合物５８）収率 27.0 ％、融点 247〜249 ℃、
NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 1.11(d,12H), 3.08(m,2H),
7.11-7.22(m,3H),7.33-7.50(m,5H), 7.61-7.66(m,2H),
7.99(s,1H), 9.15(s,1H)実施例５９ 5-クロロ-2-[3-(2,4- ジフルオロフェニ
ル) ウレイド]-3-(2- フルオロフェニル) ベンゾフラン
（化合物５９）収率 31.5 ％、融点 265〜266 ℃、NM
R(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 6.98-7.04(m,1H), 7.29-7.51
(m,6H), 7.61-7.67(m,2H), 7.82-7.91(m,1H), 8.82(s,1
H), 9.36(s,1H)

【００４７】実施例６０ 5-クロロ-2-[3-(2,6- ジエチ
ルフェニル) ウレイド]-3-(2- メチルフェニル) ベンゾ
フラン（化合物６０） 5-クロロ-3-(2-メチルフェニル) ベンゾフラン-2- カル
ボン酸 573mg、ジフェニルホスホリルアジド 470μl 、
ベンゼン6cc の混合物中に室温下トリエチルアミン 300
μl を滴下した。同温で30分間攪拌した後、15分間加熱
還流した。冷後、2,6-ジエチルアニリン 360 μl を加
え、2 時間加熱還流した。冷後水を加え、クロロホルム
により抽出した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下
溶媒留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マト( 溶出溶媒: クロロホルム )により精製し、化合物
６０を 219mg得た。収率 25.3%、融点 233〜234 ℃、NM
R(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 1.06(t,6H), 2.22(s,3H), 2.45
(q,4H), 7.02-7.20(m,4H),7.29-7.37(m,5H), 7.64(d,1
H), 7.89(s,1H), 8.99(s,1H)

【００４８】実施例６０と同様な方法により、実施例６
１〜６３に示される化合物を得た。実施例６１ 5-クロロ-2-[3-(2,6- ジイソプロピルフェ
ニル) ウレイド]-3-(2-メチルフェニル) ベンゾフラン
（化合物６１）収率 21.8 ％、融点 254〜256℃、NMR
(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 1.10(d,12H), 2.22(s,3H), 3.02
(m,2H), 7.10-7.22(m,4H), 7.31-7.38(m,5H), 7.64
(d,1H), 7.88(s,1H), 8.94(s,1H)実施例６２ 5-クロロ-2-[3-(2,6- ジエチルフェニル)
ウレイド]-3-(2- メチルチオフェニル) ベンゾフラン
（化合物６２）収率 41.9 ％、融点 208〜210 ℃、NM
R(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 1.08(t,6H), 2.41(s,3H), 2.48
(q,4H), 7.05-7.30(m,7H), 7.32-7.43(m,2H), 7.62(d,1
H), 7.84(s,1H), 8.98(s,1H)実施例６３ 5-クロロ-2-[3-(2,6- ジイソプロピルフェ
ニル) ウレイド]-3-(2-メチルチオフェニル) ベンゾフ
ラン（化合物６３）収率 43.8 ％、融点 213〜215
℃、NMR(δ,ppm ;DMSO-d₆）: 1.09(d,12H), 2.42(s,3
H), 3.08(m,2H), 7.11-7.13(m,2H), 7.19-7.36(m,5
H), 7.44-7.49(m,2H), 7.62(d,1H), 7.83(s,1H), 8.94
(s,1H)

【００４９】実施例６４ 5-クロロ-3-(2-クロロフェニ
ル)-2-[3-(2,6-ジメチルフェニル) ウレイド]-1-ベンゾ
チオフェン（化合物６４） 5-クロロ-3-(2-クロロフェニル) ベンゾチオフェン-2-
カルボン酸 400mg、ジフェニルホスホリルアジド 270μ
l 、ベンゼン3cc の混合物中に室温下トリエチルアミン
175μl を滴下した。同温で15分間攪拌した後、20分間
加熱還流した。冷後、2,6-ジメチルアニリン 160 μl
を加え、室温で30分間攪拌し、続いて1時間加熱還流し
た。冷後水を加え、クロロホルムにより抽出した。硫酸
マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去し、得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマト( 溶出溶媒: クロ
ロホルム- ヘキサン 7/3) により精製し、化合物６４を
175mg得た。収率 32.2 ％、融点 203〜204 ℃，NMR
(δ, ppm ; DMSO-d₆): 2.27(s,6H), 6.89(d,1H), 7.07
(s,3H), 7.20(dd,1H), 7.50-7.61(m,3H), 7.71-7.79(m,
1H), 7.87(d,1H), 8.31(s,1H), 9.10(s,1H) 実施例６４と同様な方法により、実施例６５〜８６に示
される化合物を得た。実施例６５ 5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-2-[3-(2,
6-ジエチルフェニル) ウレイド]-1-ベンゾチオフェン
（化合物６５）収率 39.0 ％、融点 145〜147 ℃、NM
R(δ, ppm ; DMSO-d₆): 1.11(t,6H), 2.52(q,4H), 6.9
1(d,1H), 7.10(s,1H), 7.13(s,1H), 7.17(s,1H), 7.21
(dd,1H), 7.54-7.79(m,3H), 7.87(d,1H),8.25(s,1H),
9.12(s,1H)

【００５０】実施例６６ 5-クロロ-3-(2-クロロフェニ
ル)-2-[3-(2,6-ジイソプロピルフェニル) ウレイド]-1-
ベンゾチオフェン（化合物６６）収率 29.8 ％、融点
126〜127 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆): 1.11(d,12
H), 3.05(m,2H), 6.90(d,1H), 7.13(d,1H), 7.17(s,1
H), 7.22(s,1H), 7.27(d,1H), 7.53-7.61(m,3H), 7.71-
7.79(m,1H), 7.87(d,1H), 8.20(s,1H), 9.10(s,1H)実施例６７ 2-[3-(2-イソプロピル-6- メチルフェニ
ル) ウレイド]-5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-1-ベン
ゾチオフェン（化合物６７）収率 28.9 ％、融点219
〜220 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆): 1.10(d,6H), 2.1
6(s,3H), 3.07(m,1H), 6.90(d,1H), 7.05-7.25(m,4H),
7.50-7.62(m,3H), 7.71-7.79(m,1H), 7.87(d,1H), 8.26
(s,1H), 9.12(s,1H)実施例６８ 5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-2-[3-(2,
4-ジフルオロフェニル)ウレイド]-1-ベンゾチオフェン
（化合物６８）収率 39.1 ％、融点 232〜233℃、NMR
(δ, ppm ; CDCl₃): 6.75-6.88(m,2H), 7.11(d,1H), 7.
21(dd,1H), 7.36-7.41(m,3H), 7.52-7.56(m,1H), 7.59
(s,1H), 7.68(d,1H), 7.82(s,1H), 7.92-8.01(m,1H)

【００５１】実施例６９ 5-クロロ-3-(2-クロロフェニ
ル)-2-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)ウレイド]-1-ベン
ゾチオフェン（化合物６９）収率 48.2 ％、融点 239
〜240℃、NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 6.86(t,2H), 7.00(d,
1H), 7.09(dd,1H), 7.01-7.13(m,1H), 7.36-7.42(m,3
H), 7.53-7.57(m,1H), 7.59(d,1H), 8.37(s,1H), 8.77
(s,1H)実施例７０ 5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-2-[3-(2,
4,6-トリフルオロフェニル) ウレイド]-1-ベンゾチオフ
ェン（化合物７０）収率 37.4 ％、融点 230〜231
℃、NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 6.67(t,2H), 7.12(d,1H),
7.20(dd,2H), 7.28-7.36(m,4H), 7.65(d,1H), 7.95(s,1
H)実施例７１ 5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-2-[3-(2,
6-ジクロロフェニル) ウレイド]-1-ベンゾチオフェン
（化合物７１）収率 31.8 ％、融点 186〜187 ℃、NM
R(δ, ppm ; DMSO-d₆): 6.91(d,1H), 7.22(dd,1H), 7.
29-7.38(m,1H),7.50-7.65(m,5H), 7.71-7.81(m,1H), 7.
90(d,1H), 8.76(s,1H), 9.28(s,1H)

【００５２】実施例７２ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3
-(2,6-ジエチルフェニル) ウレイド]-5-メチル-1- ベン
ゾチオフェン（化合物７２）収率 81.3 ％、融点 125
〜126℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆): 1.11(t,6H), 2.30
(s,3H), 2.53(q,4H), 6.80(s,1H), 7.02(d,1H), 7.08-
7.22(m,3H), 7.49-7.12(m,3H), 7.70(d,1H), 7.72-7.80
(m,1H), 8.21(s,1H), 8.93(s,1H)実施例７３ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,6-ジイソ
プロピルフェニル) ウレイド]-5-メチル-1- ベンゾチオ
フェン（化合物７３）収率 79.3 ％、融点 193〜194
℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆): 1.10(d,12H), 2.30(s,3
H), 3.06(m,2H),6.80(s,1H), 7.02(d,1H), 7.17(d,2H),
7.25(d,1H), 7.50-7.75(m,3H), 7.69(d,1H), 7.73-7.8
0(m,1H), 8.17(s,1H), 8.92(s,1H)実施例７４ 2-[3-(2-イソプロピル-6- メチルフェニ
ル) ウレイド]-3-(2- クロロフェニル)-5-メチル-1- ベ
ンゾチオフェン（化合物７４）収率 68.8 ％、融点 2
03〜205 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆): 1.12(d,6H),
2.17(s,3H), 2.30(s,3H), 3.08(m,1H), 6.79(s,1H), 7.
02(d,1H), 7.06-7.18(m,3H), 7.50-7-62(m,3H), 7.70
(d,1H), 7.72-7.80(m,1H), 8.22(s,1H), 8.94(s,1H)

【００５３】実施例７５ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3
-(2,4-ジフルオロフェニル) ウレイド]-5-メチル-1- ベ
ンゾチオフェン（化合物７５）収率 79.3 ％、融点 1
86〜187 ℃、NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 6.72-6.88(m,2H),
6.97-7.07(m,2H), 7.13(dd,1H), 7.18(s,1H), 7.33-7.
42(m,3H), 7.47-7.57(m,1H), 7.69(d,1H), 7.80-7.95
(m,1H)実施例７６ 5-イソプロピル-3-(2-クロロフェニル)-2-
[3-(2,6-ジエチルフェニル) ウレイド]-1-ベンゾチオフ
ェン（化合物７６）収率 69.7 ％、融点 135〜137
℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆): 1.11(t,6H), 1.16(d,6
H), 2.53(q,4H), 2.87(m,1H), 6.85(s,1H), 7.07-7.22
(m,4H), 7.50-7.64(m,3H), 7.70-7.80(m,2H),8.21(s,1
H), 8.92(s,1H)実施例７７ 5-イソプロピル-3-(2-クロロフェニル)-2-
[3-(2,6-ジイソプロピルフェニル) ウレイド]-1-ベンゾ
チオフェン（化合物７７）収率 54.6 ％、融点147〜1
49 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆): 1.05-1.25(m,18H),
2.86(m,1H), 3.08(m,2H), 6.85(s,1H), 7.08-7.30(m,4
H), 7.52-7.65(m,3H), 7.70-7.81(m,2H),8.18(s,1H),
8.91(s,1H)

【００５４】実施例７８ 5-イソプロピル-3-(2-クロロ
フェニル)-2-[3-(2,4-ジフルオロフェニル) ウレイド]-
1-ベンゾチオフェン（化合物７８）収率 67.5 ％、融
点 221〜222 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆): 1.16(d,6
H), 2.87(m,1H), 6.83(s,1H), 7.08(dt,1H), 7.15(d,1
H), 7.33(dt,1H), 7.45-7.65(m,3H), 7.73-7.81(m,2H),
8.10-8.21(m,1H), 9.13(s,1H), 9.26(s,1H)実施例７９ 3-(2- クロロフェニル)-5,6-ジメチル-2-
[3-(2,4- ジメチルフェニル) ウレイド]-1-ベンゾチオ
フェン（化合物７９）収率 78.3 ％、融点 145〜147
℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆): 2.14(s,3H), 2.20(s,3
H), 2.23(s,3H), 2.29(s,3H), 6.74(s,1H), 6.65-7.00
(m,2H), 7.45-7.75(m,6H), 8.36(s,1H), 9.50(s,1H)実施例８０ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,6-ジエチ
ルフェニル) ウレイド]-5,6-ジメチル-1- ベンゾチオフ
ェン（化合物８０）収率 97.3 ％、融点 205〜206
℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆): 1.10(t,6H), 2.22(s,3
H), 2.30(s,3H), 2.53(q,4H), 6.80(s,1H), 7.08-7.26
(m,3H), 7.45-7.65(m,4H), 7.70-7.83(m,1H),8.20(s,1
H), 8.88(s,1H)

【００５５】実施例８１ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3
-(2,6-ジイソプロピルフェニル) ウレイド]-5,6-ジメチ
ル-1- ベンゾチオフェン（化合物８１）収率 88.4
％、融点205〜207 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆): 1.10
(d,12H), 2.21(s,3H), 2.29(s,3H), 3.09(m,2H), 6.80
(s,1H), 7.13-7.32(m,3H), 7.50-7.63(m,4H), 7.72-7.8
0(m,1H), 8.15(s,1H), 8.87(s,1H)実施例８２ 2-[3-(2-イソプロピル-6- メチルフェニ
ル) ウレイド]-3-(2- クロロフェニル)-5,6-ジメチル-1
- ベンゾチオフェン（化合物８２）収率 94.3 ％、融
点 205〜206 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆): 1.13(d,6
H), 2.16(s,3H), 2.20(s,3H), 2.30(s,3H), 3.10(m,1
H), 6.79(s,1H), 7.05-7.20(m,3H), 7.45-7-63(m,4H),
7.60-7.72(m,1H), 8.21(s,1H), 8.89(s,1H)実施例８３ 3-(2- クロロフェニル)-5,6-ジメチル-2-
[3-(2- ジメチルアミノ-6- メチルフェニル) ウレイド]
-1-ベンゾチオフェン（化合物８３）収率 82.8％、融
点 204〜206 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆):2.15(s,3
H), 2.20(s,3H), 2.29(s,3H), 2.56(s,6H), 6.76(s,1
H), 6.89(d,2H), 7.07(t,1H), 7.43-7.48(m,1H), 7.53-
7.58(m,3H), 7.69-7.73(m,1H), 8.24(s,1H), 9.09(s,1
H)

【００５６】実施例８４ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3
-(2,4-ジフルオロフェニル) ウレイド]-5,6-ジメチル-1
- ベンゾチオフェン（化合物８４）収率 86.0 ％、融
点 147〜150 ℃、NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 2.25(s,3H),
2.33(s,3H), 6.70-6.92(m,3H),7.37-7.47(m,3H), 7.52-
7.63(m,2H), 8.24(dt,1H), 8.56(s,1H), 8.70(s,1H)実施例８５ 3-(2- クロロフェニル)-5,6-ジメチル-2-
[3-(2- フルオロ-4- メチルフェニル) ウレイド]-1-ベ
ンゾチオフェン（化合物８５）収率 61.2 ％、融点 2
07〜208 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆): 2.21(s,3H),
2.27(s,3H), 2.30(s,3H), 6.77(s,1H), 6.95-7.08(m,2
H), 7.45(m,5H), 8.02(t,1H), 9.02(s,1H), 9.18(s,1H)実施例８６ 3-(2- クロロフェニル)-5,6-ジメチル-2-
[3-(2,4,6- トリメトキシフェニル) ウレイド]-1-ベン
ゾチオフェン（化合物８６）収率 80.5 ％、融点215
〜216 ℃、NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 2.27(s,3H), 2.35
(s,3H), 3.61(s,6H),3.81(s,3H), 5.81(s,1H), 6.02(s,
2H), 6.92(s,1H), 7.22-7.37(m,4H), 7.42-7.49(m,1H),
7.54(s,1H)

【００５７】実施例８７ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3
-(2,6-ジメチルフェニル) ウレイド]-6,7-ジヒドロ-5H-
シクロペンタ[f][1]ベンゾチオフェン（化合物８７） 3-(2- クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ
[f][1]ベンゾチオフェン-2- カルボン酸 400mg、ジフェ
ニルホスホリルアジド 270μl 、ベンゼン5ccの混合物
中に室温下トリエチルアミン 175μl を滴下した。同温
で15分間攪拌した後、30分間加熱還流した。冷後、2,6-
ジメチルアニリン 155 μl を加え、2時間加熱還流し
た。冷後水を加え、クロロホルムにより抽出した。硫酸
マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去し、得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマト( 溶出溶媒: 酢酸
エチル- ヘキサン 15/85）により精製し、化合物８７を
454mg得た。収率 84.6 ％、融点 236〜237 ℃、NMR
(δ, ppm ; DMSO-d₆): 2.05(m,2H), 2.18(s,6H), 2.85
(t,2H), 2.94(t,2H), 6.90-7.50(m,4H), 7.20-7.50(m,4
H), 7.55(s,1H) 実施例８７と同様な方法により、実施例８８〜１０１に
示される化合物を得た。実施例８８ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,6-ジエチ
ルフェニル) ウレイド]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ
[f][1]ベンゾチオフェン（化合物８８）収率 98.5
％、融点 205〜206 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆): 1.1
1(t,6H), 2.01(m,2H), 2.53(q,4H), 2.82(t,2H), 2.91
(t,2H), 6.83(s,1H), 7.08-7.25(m,3H), 7.45-7.80(m,5
H), 8.17(s,1H), 8.86(s,1H)

【００５８】実施例８９ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3
-(2,6-ジイソプロピルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シク
ロペンタ[f][1]ベンゾチオフェン（化合物８９）収率
72.9％、融点 213〜214 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-
d₆): 1.10(d,12H), 2.00(m,2H),2.81(t,2H), 2.88(t,2
H), 3.07(m,2H), 6.81(s,1H), 7.12-7.30(m,3H),7.48-
7.60(m,3H), 7.63(s,1H), 7.72-7.78(m,1H), 8.12(s,1
H), 8.83(s,1H)実施例９０ 2-[3-(2-イソプロピル-6- メチルフェニ
ル) ウレイド]-3-(2- クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5
H-シクロペンタ[f][1]ベンゾチオフェン（化合物９０）
収率 79.1%、融点 200〜202 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d
₆): 1.13(d,6H), 2.01(m,2H), 2.16(s,3H), 2.82(t,2
H), 2.91(t,2H), 3.08(m,1H), 6.83(s,1H), 7.05-7.20
(m,3H), 7.45-7.75(m,5H), 8.19(s,1H), 8.88(s,1H)実施例９１ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2-ジメチル
アミノ-6- メチルフェニル) ウレイド]-6,7-ジヒドロ-5
H-シクロペンタ[f][1]ベンゾチオフェン（化合物９１）
収率 79.5%、融点 192〜194 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d
₆): 2.01(m,2H),2.15(s,3H), 2.56(s,6H), 2.82(t,2H),
2.91(t,2H), 6.81(s,1H), 6.88(d,2H),7.07(t,1H), 7.
44-7.72(m,5H), 8.24(d,1H), 9.08(s,1H)

【００５９】実施例９２ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3
-(2,4-ジフルオロフェニル) ウレイド]-6,7-ジヒドロ-5
H-シクロペンタ[f][1]ベンゾチオフェン（化合物９２）
収率 80.6 ％、融点 129〜130 ℃、NMR(δ, ppm ; CDCl
₃): 2.01(m,2H), 2.90(t,2H),2.99(t,2H), 6.72-6.85
(m,2H), 7.03(s,1H), 7.25-7.55(m,6H), 7.62(s,1H),
7.87-7.97(m,1H)実施例９３ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,6-ジフル
オロフェニル) ウレイド]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペン
タ[f][1]ベンゾチオフェン（化合物９３）収率 75.2
％、融点 252〜253 ℃、NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 2.01
(m,2H), 2.82(t,2H),2.90(t,2H), 6.82-6.92(m,3H), 7.
00-7.11(m,1H), 7.32-7.41(m,3H), 7.51-7.57(m,2H),
8.28(s,1H), 8.56(s,1H)実施例９４ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,4,6-トリ
フルオロフェニル) ウレイド]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロ
ペンタ[f][1]ベンゾチオフェン（化合物９４）収率 62.
3 ％、融点235〜236 ℃、NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 2.01
(m,2H), 2.90(t,2H), 3.00(t,2H), 6.50(s,1H), 6.65
(t,2H), 7.05(s,2H), 7.35-7.42(m,3H),7.48-7.53(m,1
H), 7.61(s,1H)

【００６０】実施例９５ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3
-(2,6-ジクロロフェニル) ウレイド]-6,7-ジヒドロ-5H-
シクロペンタ[f][1]ベンゾチオフェン（化合物９５）
収率 72.2 ％、融点 158〜159 ℃、NMR(δ, ppm ; CDCl
₃): 2.10(m,2H), 2.90(t,2H),2.99(t,2H), 6.65(s,1H),
6.87(s,1H), 7.07(t,2H), 7.25-7.53(m,6H), 7.60(s,1
H)実施例９６ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,6-ジエチ
ルフェニル) ウレイド]-5,6,7,8-テトラヒドロナフト
[2,3-b] チオフェン（化合物９６）収率 93.8 ％、融
点 178〜180 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆): 1.12(t,6
H), 1.71(m,4H), 2.53(q,4H), 2.72(t,2H), 2.82(t,2
H), 6.68(s,1H), 7.06-7.25(m,3H), 7.45-7.60(m,4H),
7.70-7.80(m,1H), 8.18(s,1H), 8.87(s,1H)実施例９７ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,6-ジイソ
プロピルフェニル) ウレイド]-5,6,7,8-テトラヒドロナ
フト[2,3-b] チオフェン（化合物９７）収率 81.2
％、融点 214〜216 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆): 1.1
0(d,12H), 1.71(m,4H), 2.72(t,2H), 2.82(t,2H), 3.07
(m,2H), 6.68(s,1H), 7.12-7.33(m,3H), 7.46-7.60(m,4
H), 7.70-7.78(m,1H), 8.15(s,1H), 8.86(s,1H)

【００６１】実施例９８ 2-[3-(2-イソプロピル-6- メ
チルフェニル) ウレイド]-3-(2- クロロフェニル)-5,6,
7,8-テトラヒドロナフト[2,3-b] チオフェン（化合物９
８）収率 95.8 ％、融点138〜140 ℃、NMR(δ, ppm ; D
MSO-d₆): 1.13(d,6H), 1.71(m,4H), 2.17(s,3H),2.71
(t,2H), 2,81(t,2H), 3.09(m,1H), 6.68(s,1H), 7.02-
7.18(m,3H), 7.45-7.60(m,4H), 7.70-7.78(m,1H), 8.20
(s,1H), 8.88(s,1H)実施例９９ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,4-ジフル
オロフェニル) ウレイド]-5,6,7,8-テトラヒドロナフト
[2,3-b] チオフェン（化合物９９）収率 71.6％、融
点 134〜135 ℃、NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 1.80(m, 4H),
2.78(t,2H), 2.90(t,2H), 6.72-6.93(m,3H), 7.12(bro
ad,2H), 7.33-7.58(m,5H), 7.88-8.01(m,1H)実施例１００ 2-[3-(2,6-ジイソプロピルフェニル) ウ
レイド]-3-(2,4- ジクロロフェニル)-5-ニトロ-1- ベン
ゾチオフェン（化合物１００）収率 48.9 ％、融点 1
45〜146 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆): 1.10(d,12H),
3.07(m,2H), 7.17-7.35(m,3H), 7.64-7.82(m,3H), 8.00
-8.08(m,2H), 8.14-8.22(m,2H), 9.37(s,1H)

【００６２】実施例１０１ 3-(2,4- ジクロロフェニ
ル)-2-[3-(2,4-ジフルオロフェニル) ウレイド]-5-ニト
ロ-1- ベンゾチオフェン（化合物１０１）収率 19.3
％、融点261〜263 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆): 7.10
(t,1H), 7.35(t,1H), 7.60-7.82(m,3H), 7.98-8.25(m,4
H), 9.10(s,1H), 9.60(d,1H)実施例１０２ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,6-ジエ
チルフェニル) ウレイド]-5,6-ジメトキシ-1- ベンゾチ
オフェン（化合物１０２） 3-(2- クロロフェニル)-5,6-ジメトキシ-1- ベンゾチオ
フェン-2- カルボン酸500mg、ジフェニルホスホリルア
ジド 320μl 、ベンゼン5cc の混合物中に室温下トリエ
チルアミン 150μl を滴下した。同温で15分間攪拌した
後、30分間加熱還流した。冷後、2,6-ジエチルアニリン
245 μl を加え、2 時間加熱還流した。冷後水を加
え、酢酸エチルにより抽出した。硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧下溶媒留去し、得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマト( 溶出溶媒: 酢酸エチル- ヘキサン
3/7）により精製し、化合物１０２を 554mg得た。収率
78.3 ％、融点 229〜231 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-
d₆): 1.11(t,6H), 2.53(q,4H),3.63(s,3H), 3.80(s,3
H), 6.49(s,1H), 7.06-7.22(m,3H), 7.45(s,1H), 7.48
(m,3H), 7.70-7.78(m,1H), 8.14(s,1H), 8.80(s,1H) 実施例１０２と同様な方法により、実施例１０３〜１１
９に示される化合物を得た。実施例１０３ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,6-ジイ
ソプロピルフェニル) ウレイド]-5,6-ジメトキシ-1- ベ
ンゾチオフェン（化合物１０３）収率 96.3 ％、融点
135〜137 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆): 1.10(d,12
H), 3.09(m,2H), 3.64(s,3H), 3.82(s,3H), 6.50(s,1
H), 7.12-7.32(m,3H), 7.45(s,1H), 7.52-7.63(m,3H),
7.73-7.80(m,1H), 8.12(s,1H),8.80(s,1H)

【００６３】実施例１０４ 2-[3-(2-イソプロピル-6-
メチルフェニル) ウレイド]-3-(2- クロロフェニル)-5,
6-ジメトキシ-1- ベンゾチオフェン（化合物１０４）
収率 83.2 ％、融点 134〜137 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO
-d₆): 1.13(d,6H), 2.17(s,3H), 3.09(m,1H), 3.63(s,
3H), 3.80(s,3H), 6.49(s,1H), 7.03-7.18(m,3H), 7.45
(s,1H), 7.48-7.60(m,3H), 7.70-7.78(m,1H), 8.16(s,1
H), 8.82(s,1H)実施例１０５ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,4-ジフ
ルオロフェニル) ウレイド]-5,6-ジメトキシ-1- ベンゾ
チオフェン（化合物１０５）収率 85.4 ％、融点 186
〜187 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆): 3.62(s,3H), 3.8
2(s,3H), 6.46(s,1H), 7.07(dt,1H), 7.32(dt,1H), 7.4
5-7.62(m,4H), 7.70-7.78(m,1H), 8.08-8.20(m,1H), 9.
06(s,1H), 9.15(d,1H)実施例１０６ 2-[3-(2,6-ジイソプロピルフェニル) ウ
レイド]-3-(2,4- ジクロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-
シクロペンタ[f][1]ベンゾチオフェン（化合物１０６）
収率 41.4 ％、融点 220〜222 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO
-d₆): 1.10(d,12H), 2.02(m,2H), 2.83(t,2H), 2.91
(t,2H), 3.07(m,2H), 6.87(s,1H), 7.16(d,2H), 7.22-
7.30(m,1H), 7.54(d,1H), 7.60-7.68(m,2H), 7.92(s,1
H), 8.04(s,1H), 8.90(s,1H)

【００６４】実施例１０７ 3-(2,4- ジクロロフェニ
ル)-2-[3-(2,4-ジフルオロフェニル) ウレイド]-6,7-ジ
ヒドロ-5H-シクロペンタ[f][1]ベンゾチオフェン（化合
物１０７) 収率 57.1 ％、融点201〜202 ℃、NMR(δ,
ppm ; DMSO-d₆): 2.02(m,2H),2.83(t,2H), 2.90(t,2
H), 6.85(s,1H), 7.07(td,1H), 7.33(td,1H), 7.45-7.7
3(m,3H), 7.91(s,1H), 8.07-8.20(m,1H), 8.99(s,1H),
9.21(s,1H)実施例１０８ 2-[3-(2,6-ジエチルフェニル) ウレイ
ド]-3-(2- フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロ
ペンタ[f][1]ベンゾチオフェン（化合物１０８)収率 7
8.4 ％、融点223 〜225 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆):
1.11(t,6H), 2.02(m,2H), 2.51(q,4H), 2.84(t,2H),
2.91(t,2H), 6.98(s,1H), 7.10-1.20(m,3H), 7.40-7.60
(m,4H), 7.64(s,1H), 8.20(s,1H), 8.97(s,1H)実施例１０９ 2-[3-(2,6-ジエチルフェニル) ウレイ
ド]-3-(2- メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペ
ンタ[f][1]ベンゾチオフェン（化合物１０９) 収率70.3
％、融点 188〜191 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆): 1.
09(t,6H), 2.01(m,2H), 2.13(s,3H), 2.53(q,4H), 2.82
(t,2H), 2.91(t,2H), 6.80(s,1H), 7.05-7.55(m,7H),
7.64(s,1H), 8.25(s,1H), 8.71(s,1H)

【００６５】実施例１１０ 2-[3-(2,6-ジイソプロピル
フェニル) ウレイド]-3-(2- メチルフェニル)-6,7-ジヒ
ドロ-5H-シクロペンタ[f][1]ベンゾチオフェン（化合物
１１０) 収率 83.7 ％、融点197〜199 ℃、NMR(δ, p
pm ; DMSO-d₆): 1.13(d,12H),2.01(m,2H), 2.12(s,3
H), 2.82(t,2H), 2.91(t,2H), 3.08(m,2H), 6.80(s,1
H),7.11-7.52(m,7H), 8.19(s,1H), 8.68(s,1H)実施例１１１ 2-[3-(2-イソプロピル-6- メチルフェニ
ル) ウレイド]-3-(2- メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5
H-シクロペンタ[f][1]ベンゾチオフェン（化合物１１
１) 収率 87.8 ％融点 210〜213 ℃、NMR(δ, ppm ; DM
SO-d₆): 1.12(d,6H), 2.01(m,2H), 2.12(s,3H), 2.16
(s,3H), 2.81(t,2H), 2.91(t,2H), 3.03-3.15(m,1H),
6.79(s,1H), 7.03-7.52(m,7H), 7.63(s,1H), 8.24(s,1
H), 8.71(s,1H)実施例１１２ 2-[3-(2,4-ジフルオロフェニル) ウレイ
ド]-3-(2- メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペ
ンタ[f][1]ベンゾチオフェン（化合物１１２)収率 89.0
％、融点185 〜186 ℃、NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 2.10
(m,2H), 2.12(s,3H), 2.88(t,2H), 2.99(t,2H), 6.71-
6.86(m,2H), 6.98(s,1H), 7.03(d,1H), 7.15-7.35(m,5
H), 7.63(s,1H), 7.80-7.93(s,1H)

【００６６】実施例１１３ 2-[3-(2,6-ジエチルフェニ
ル) ウレイド]-3-(2- トリフルオロメチルフェニル)-6,
7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[f][1]ベンゾチオフェン
（化合物１１３) 収率 81.5 ％、融点 202〜204 ℃、NM
R(δ, ppm ; DMSO-d₆): 1.08(t,6H), 2.00(m,2H), 2.5
0(q,2H), 2.79(t,2H), 2.90(t,2H), 6.64(s,1H), 7.05-
7.20(m,3H), 7.50(d,1H), 7.62(s,1H), 7.77(t,1H), 7.
88(t,1H), 8.00(d,1H), 8.06(s,1H), 8.71(s,1H)実施例１１４ 2-[3-(2,6-ジイソプロピルフェニル) ウ
レイド]-3-(2- トリフルオロメチルフェニル)-6,7-ジヒ
ドロ-5H-シクロペンタ[f][1]ベンゾチオフェン（化合物
１１４) 収率 74.7 % 、融点 217〜220 ℃、NMR
(δ, ppm ; DMSO-d₆): 1.10(d,12H), 2.00(m,2H), 2.79
(t,2H), 2.91(t,2H), 3.05(m,2H), 6.64(s,1H), 7.10-
7.28(m,3H), 7.50(d,1H), 7.61(s,1H), 7.77(t,1H), 7.
89(t,1H), 7.95-8.05(m,2H), 8.68(s,1H)実施例１１５ 2-[3-(2,4-ジフルオロフェニル) ウレイ
ド]-3-(2- トリフルオロメチルフェニル)-6,7-ジヒドロ
-5H-シクロペンタ[f][1]ベンゾチオフェン（化合物１１
５) 収率79.2 % 、融点 132〜135 ℃、NMR(δ, ppm
; DMSO-d₆): 2.00(m,2H), 2.79(t,2H), 2.91(t,2H),
6.64(s,1H), 7.06(td,1H), 7.30(td,1H), 7.46(d,1H),
7.66(s,1H), 7.78(t,1H), 7.87(t,1H), 8.01(d,1H), 8.
08-8.18(m,1H), 8.98(s,1H), 9.06(s,1H)

【００６７】実施例１１６ 2-[3-(2,6-ジエチルフェニ
ル) ウレイド]-3-(2- メトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ
-5H-シクロペンタ[f][1]ベンゾチオフェン（化合物１１
６)収率 89.0% 、融点205 〜206 ℃、NMR(δ, ppm ; D
MSO-d₆): 1.11(t,6H), 2.01(m,2H), 2.53(q,4H), 2.81
(t,2H), 2.90(t,2H), 3.80(s,3H), 6.97(s,1H), 7.10-
7.50(m,7H), 7.59(s,1H), 8.33(s,1H), 8.60(s,1H)実施例１１７ 2-[3-(2,6-ジエチルフェニル) ウレイ
ド]-3-(2- メチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフ
ト[2,3-b] チオフェン（化合物１１７）収率 81.5％、
融点 202〜204 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆): 1.10(t,
6H), 1.72(m,4H), 2.12(s,3H), 2.52(q,4H), 2.69(t,2
H), 2.81(t,2H), 6.66(s,1H), 7.05-7.53(m,8H), 8.24
(s,1H), 8.69(s,1H)実施例１１８ 2-[3-(2,6-ジイソプロピルフェニル) ウ
レイド]-3-(2- メチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ
ナフト[2,3-b] チオフェン（化合物１１８）収率74.7
％、融点 217〜220 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆): 1.1
0(d,12H), 1.72(m,4H), 2.12(s,3H), 2.69(t,2H), 2.81
(t,2H), 3.06(m,2H), 6.66(s,1H), 7.10-7.53(m,8H),
8.20(s,1H), 8.68(s,1H)

【００６８】実施例１１９ 2-[3-(2,4-ジフルオロフェ
ニル) ウレイド]-3-(2- メチルフェニル)-5,6,7,8-テト
ラヒドロナフト[2,3-b] チオフェン（化合物１１９）
収率 79.3 ％、融点 132〜135 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO
-d₆): 1.72(m,4H), 2.07(s,3H), 2.69(t,2H), 2.82(t,
2H), 6.63(s,1H), 7.06(td,1H), 7.31-7.50(m,5H), 7.5
2(s,1H), 8.08-8.20(m,1H), 9.07(s,1H), 9.15(s,1H)実施例１２０ 2-[3-(2,4-ジフルオロフェニル) ウレイ
ド]-1-(p- トルエンスルホニル)-3-フェニルインドール
（化合物１２０） 1-(p- トルエンスルホニル)-3-フェニルインドール-3-
カルボン酸 1.05g、ジフェニルホスホリルアジド 600μ
l 、ベンゼン10ccの混合物中に室温下トリエチルアミン
390μl を滴下した。同温で15分間攪拌した後、30分間
加熱還流した。冷後、2,4-ジフルオロアニリン 285μl
を加え、室温で30分間攪拌し、続いて2時間加熱還流し
た。冷後水を加え、酢酸エチルにより抽出した。硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去し、得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマト( 溶出溶媒: 酢酸エ
チル- ヘキサン 1/3）により精製し、化合物１２０を 7
80mg得た。収率 55.8 ％、融点 244〜246 ℃、NMR(δ,
ppm ; DMSO-d₆): 2.28(s,3H), 6.94-7.08(m,1H), 7.22
-7.57(m,11H), 7.77-7.91(m,3H), 8.08(d,1H), 8.72(s,
2H)

【００６９】実施例１２０と同様な方法により、実施例
１２１〜１２５に示される化合物を得た。実施例１２１ 2-[3-(2-イソプロピル-6- メチルフェニ
ル) ウレイド]-3-(2- クロロフェニル)-5,7-ジメチル-1
-(p-トルエンスルホニル) インドール（化合物１２１）
収率 62.1 ％、NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆): 1.06(d,6H),
2.03(s,3H), 2.23(s,3H), 2.30(s,3H), 2.60(s,3H),
3.08(m,1H), 6.55(s,1H), 6.90-7.60(m,12H), 7.83(s,
1H), 8.55(s, 1H)実施例１２２ 3-(2- クロロフェニル)-2-[3-(2,4-ジフ
ルオロフェニル) ウレイド]-5,7-ジメチル-1-(p-トルエ
ンスルホニル) インドール（化合物１２２）収率59.0
％、融点 240〜241 ℃、NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 2.27
(s,3H), 2.35(s,3H), 2.76(s,3H), 6.71(s,1H), 6.75-
6.88(m,1H), 7.02-7.47(m,12H), 7.80-7.90(m,1H)実施例１２３ 2-[3-(2-イソプロピル-6- メチルフェニ
ル) ウレイド]-3-(2- クロロフェニル)-5,7-ジメチル-1
- メチルインドール（化合物１２３）収率 21.5％、融
点 263〜264 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆): 1.10(d,6
H), 2.16(s,3H),2.27(s,3H), 2.72(s,3H), 3.10(m,1H),
3.90(s,3H), 6.72(s,1H), 6.82(s,1H),7.02-7.18(m,3
H), 7.35-7.45(m,3H), 7.55-7.63(m,1H), 7.75(broad,1
H), 8.30(s,1H)

【００７０】実施例１２４ 3-(2- クロロフェニル)-2-
[3-(2,4-ジフルオロフェニル) ウレイド]-5,7-ジメチル
-1- メチルインドール（化合物１２４）収率 59.0 ％、
融点 240〜241 ℃、NMR(δ, ppm ; CDCl₃): 2.35(s,3
H), 2.78(s,3H), 3.97(s,3H), 6.62(s,2H), 6.72-6.82
(m,2H), 6.88(s,1H), 7.06(s,1H), 7.26-7.35(m,2H),
7.41-7.50(m,2H), 7.67-7.78(m,1H)実施例１２５ 3-(2- クロロフェニル)-5,7-ジメチル-2
-[3-(4- ジメチルアミノフェニル) ウレイド]-1-メチル
インドール（化合物１２５）収率 44.5 ％、融点255〜2
56 ℃、NMR(δ, ppm ; DMSO-d₆): 2.29(s,3H), 2.73
(s,3H), 2.82(s,6H), 3.85(s,3H), 6.66(d,2H), 6.73
(s,1H), 7.20(d,2H), 7.31-7,42(m,3H), 7.57(d,1H),
7.98(s,1H), 8.40(s,1H)

【００７１】参考例１ 3-(2- クロロフェニル)-5-フル
オロベンゾフラン-2- カルボン酸１）4-フルオロフェニル 2-クロロベンゾエート（化合
物Ａ） 4-フルオロフェノール 25gをピリジン40cc、トルエン30
ccに溶解し、2-クロロベンゾイルクロリド 40.9gを室温
にて滴下し、同温にて一昼夜攪拌した。氷水を加えた
後、酢酸エチルにて抽出し、1N HClにて４回洗浄した。
硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒留去し、得られた粗
生成物をヘキサンより再結晶し、化合物Ａを49.1g 得
た。収率 87.8 ％２）2-クロロ-5'-フルオロ-2'-ヒドロキシベンゾフェノ
ン（化合物Ｂ）化合物Ａ 2.5g を130 ℃に加熱攪拌下、粉末塩化アルミ
ニウム1.47g を少量ずつ加えた。加え終わった後、さら
に１時間攪拌した。冷後、1N HClとクロロホルムを加
え、水層をさらにクロロホルムにより２回抽出した。有
機層を合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶
媒留去した。得られた粗生成物をヘキサンより結晶下
し、化合物Ｂを1.41ｇ得た。収率 56.3 ％

【００７２】３）エチル 6-(2- クロロベンゾイル)-2,
4-ジメチルフェノキシアセテート（化合物Ｃ）化合物Ｂ 1.0ｇ、炭酸カリウム 1.1ｇ、ジメチルホルム
アミド10ccの混合物中に、室温下ブロモ酢酸エチル530
μl を滴下した。滴下後同温にて一昼夜攪拌した。不溶
物を濾過した後、濾液に水と酢酸エチルを加え、水層を
さらに酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、飽
和食塩水にて３回洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧下溶媒留去した。得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマト（溶出溶媒: 酢酸エチル−ヘキサン1/
4)により精製し、化合物Ｃを1.06ｇ得た。収率 78.7 ％４）エチル 3-(2- クロロフェニル)-5-フルオロベンゾ
フラン-2- カルボキシレート（化合物Ｄ） Na 0.23gをエタノール10ccに加えてナトリウムエトキシ
ド溶液を調製し、室温下化合物Ｃ 3.4ｇをテトラヒドロ
フラン10ccに溶かした溶液を滴下した。滴下後、反応混
合物を30分間加熱還流した。冷後反応液を氷水中に注ぎ
込み、1N HClにて酸性とした後クロロホルムにより３回
抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。硫酸マグネシウムに
て乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた粗生成物をシ
ルカゲルカラムクロマト（溶出溶媒: 酢酸エチル- ヘキ
サン 1/6) により精製し、化合物Ｄを0.89ｇ得た。収率
27.9%

【００７３】５） 3-(2-クロロフェニル)-5-フルオロベ
ンゾフラン-2- カルボン酸化合物Ｄ 3.69 ｇ、粉末水酸化カリウム 1.9ｇ、エタノ
ール 30cc 、水 4ccの混合物を６時間加熱還流した。冷
後氷水を加え、ヘキサンにて洗浄した。水層を1N塩酸に
て酸性とした後クロロホルムにより抽出した。硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去し、3-(2- クロロ
フェニル)-5-フルオロベンゾフラン-2-カルボン酸を 3.
14 ｇ得た。収率 93.3%

【００７４】参考例１と同様にして下記に示される化合
物を得た。（１）5-クロロ-(2-クロロフェニル) ベンゾフラン-2-
カルボン酸（２）3-(2- クロロフェニル)-5-メチルベンゾフラン-2
- カルボン酸（３）5-エチル-3-(2-クロロフェニル) ベンゾフラン-2
- カルボン酸（４）3-(2- クロロフェニル)-5-n-ヘキシルベンゾフラ
ン-2- カルボン酸（５）3-(2- クロロフェニル)-5-メトキシベンゾフラン
-2- カルボン酸（６）3-(2- クロロフェニル)-5-ジメチルアミノメチル
ベンゾフラン-2- カルボン酸（７）3-(2- クロロフェニル)-5-(1- ピロリジノメチ
ル) ベンゾフラン-2- カルボン酸（８）3-(2- クロロフェニル)-5-(1- モルホリノメチ
ル) ベンゾフラン-2- カルボン酸（９）3-(2- クロロフェニル)-(4- メチル-1- ピペラジ
ノメチル) ベンゾフラン-2- カルボン酸（１０）3-(2- クロロフェニル)-5,6-ジメチルベンゾフ
ラン-2- カルボン酸（１１）3-(2- クロロフェニル)-5,7-ジメチルベンゾフ
ラン-2- カルボン酸（１２）3-(2- クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シク
ロペンタ[f] ベンゾフラン -2-カルボン酸（１３）5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル) ベンゾフラ
ン-2- カルボン酸（１４）5-クロロ-3-(2-メチルフェニル) ベンゾフラン
-2- カルボン酸（１５）5-クロロ-3-(2-メチルチオフェニル) ベンゾフ
ラン-2- カルボン酸

【００７５】参考例２ 3-フェニル-5- メチルベンゾフ
ラン-2- カルボン酸１）α-(4-メチルフェニル) ベンゾイル酢酸エチル（化
合物Ｅ） α- ジアゾベンゾイル酢酸エチル 7.66g、p-クレゾール
3.8g 、酢酸（II）ロジウム150mg 、四塩化炭素 40cc
の混合物を40〜50℃の温度で２時間攪拌した。室温まで
放冷後、不溶物を濾過し、溶媒留去した。得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマト（溶出溶媒：クロロホ
ルム- ヘキサン 1/2）により精製し、化合物Ｅを2.59g
得た。収率 24.7％２）3-フェニル-5- メチルベンゾフラン-2- カルボン酸濃硫酸５mlを氷冷し、化合物Ｅ 1.79gを加え、１時間攪
拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、クロロホルムによ
り抽出した。水、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去した。ヘキサ
ンより結晶化し、エチル3-フェニル-5- メチルベンゾフ
ラン-2- カルボキシレート( 化合物Ｆ) を1.30g 得た。
収率 77.3 ％以下、参考例１の段階５と同様にして3-フ
ェニル-5-メチルベンゾフラン-2- カルボン酸を得た。

【００７６】参考例３ 5-クロロ-3-(2-クロロフェニ
ル)-1-ベンゾチオフェン-2- カルボン酸１）5-クロロ-2- メチルチオ-2'-クロロベンゾフェノン
（化合物Ｇ）塩化アルミニウム 57.9g中に室温下2-クロロベンゾイル
クロリド 54.7ml を滴下し、同温にて30分間攪拌した。
ついで4-クロロフェニルメチルスルフィド24.0g を室温
にて滴下し、一昼夜攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、
エーテルにより抽出後、水続いて重曹水にて洗浄した。
硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去し、得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト( 溶出溶媒：
酢酸エチル−ヘキサン1/19) により精製し、5-クロロ-2
- メチルチオ-2'-クロロベンゾフェノン( 化合物Ｇ）を
13.1g 得た。収率 31.5％２）5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-1-ベンゾチオフェ
ン-2- カルボン酸化合物Ｇ 4.9g 、クロロ酢酸 7.8g の混合物を120 ℃で
10時間加熱攪拌した。冷後水を加え、析出した沈澱物を
濾取した。これを酢酸エチルに溶解し、水洗した。硫酸
マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去し、得られた
粗生成物をエーテルにより洗浄し、5-クロロ-3-(2-クロ
ロフェニル)-1-ベンゾチオフェン-2- カルボン酸を4.45
g 得た。収率 83.3%

【００７７】参考例３と同様にして下記に示される化合
物を得た。（１）3-(2- クロロフェニル)-5-メチル-1- ベンゾチオ
フェン-2- カルボン酸（２）5-イソプロピル-3-(2-クロロフェニル)-1-ベンゾ
チオフェン-2- カルボン酸（３）3-(2- クロロフェニル)-5,6-ジメチル-1- ベンゾ
チオフェン-2- カルボン酸（４）3-(2- クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロ
ペンタ[f][1]ベンゾチオフェン-2- カルボン酸（５）3-(2- クロロフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロナ
フト[2,3-b] チオフェン-2- カルボン酸（６）3-(2,4- ジクロロフェニル)-5-ニトロ-1- ベンゾ
チオフェン-2- カルボン酸（７）3-(2- クロロフェニル)-5,6-ジメトキシ-1- ベン
ゾチオフェン-2- カルボン酸（８）3-(2,4- ジクロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シ
クロペンタ[f][1]ベンゾチオフェン-2- カルボン酸（９）3-(2- メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロ
ペンタ[f][1]ベンゾチオフェン-2- カルボン酸（１０）3-(2- トリフルオロメチルフェニル)-6,7-ジヒ
ドロ-5H-シクロペンタ[f][1]ベンゾチオフェン-2- カル
ボン酸（１１）3-(2- メチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ
ナフト[2,3-b] チオフェン-2- カルボン酸

【００７８】参考例４ 1-(p- トルエンスルホニル)-3-
フェニルインドール-2- カルボン酸１）2-(p- トルエンスルホニルアミノ) ベンゾフェノン
( 化合物Ｈ） 2-アミノベンゾフェノン 15.0gをピリジン 7.5ccに溶解
し、氷冷下p-トルエンスルホニルクロリド 14.5gを加
え、室温にて一昼夜攪拌した。2N塩酸を加えた後、酢酸
エチルにより抽出し、水洗した。硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧下溶媒留去し、得られた粗結晶をイソプロ
パノールより再結晶し、化合物Ｈを22.0g得た。収率82.
4％２）t-ブチル N-(p- トルエンスルホニル)-N-(2- ベン
ゾイルフェニル) アミノアセテート（化合物Ｉ）化合物Ｈ 5.0g をジメチルホルムアミド 10cc に溶解
し、氷冷下63％水素化ナトリウム 0.56gをジメチルホル
ムアミド5cc に懸濁した懸濁液を加え、30分間攪拌し
た。ついでブロモ酢酸t-ブチル 2.3ccを同温にて滴下
し、一昼夜攪拌した。水を加え、酢酸エチルにより抽出
後、水洗した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶
媒留去し、得られた粗生成物をヘキサンにて洗浄し、化
合物Ｉを6.31g得た。収率 95.4 ％

【００７９】３）t-ブチル 1-(p- トルエンスルホニ
ル)-3-フェニルインドール-2- カルボキシレート（化合
物Ｊ）化合物Ｉ 2.30gをメタノール175cc に溶解し、室温下ナ
トリウムメトキシド 0.39gを加え、一昼夜攪拌した。メ
タノールを減圧下留去した後、水を加え、酢酸エチルに
より抽出した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶
媒留去し、得られた粗生成物をベンゼン50ccに溶解し、
室温下ピリジン 1.41cc 続いてチオニルクロリド 0.52c
c を滴下し、同温にて1 時間攪拌した。水を加え、酢酸
エチルにより抽出した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、
減圧下溶媒留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマト( 溶出溶媒: 酢酸エチル- ヘキサン 1/4) に
より精製し、化合物Ｊを2.55g 得た。収率80.2 ％４）1-(p- トルエンスルホニル)-3-フェニルインドール
-2- カルボン酸化合物Ｊ 2.55gを塩化メチレン 10cc に溶解し、氷冷下
トリフルオロ酢酸 2.20gを加え、一昼夜攪拌した。水を
くわえた後、酢酸エチルにより抽出した。硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去し、得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマト( 溶出溶媒：酢酸エチル-
ヘキサン 3/7) により精製し、1-(p- トルエンスルホニ
ル)-3-フェニルインドール-2- カルボン酸を2.10g 得
た。収率94.1％参考例４と同様にして1-(p- トルエンスルホニル)-3-
(5,7- ジメチルフェニルインドール)-2-カルボン酸を得
た。

【００８０】参考例５ 3-(2- クロロフェニル)-1,5,7-
トリメチルインドール-2- カルボン酸参考例４の化合物Ｉ、Ｊの製造法と同様にしてメチル3-
(2- クロロフェニル)-1-(2- クロロベンゾイル)-5,7-ジ
メチルインドール-2- カルボキシレート（化合物Ｋ）を
得た。化合物Ｋ 0.96gをメタノール 20cc に溶解し、2N
水酸化ナトリウム 4.2ccを加え、2 時間加熱還流した。
冷後、2N塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルにより抽出
した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去し
た。得られた粗生成物をジメチルホルムアミド2 ccに溶
解し、室温下63％水素化ナトリウム0.26g をジメチルホ
ルムアミド 1.5ccに懸濁した懸濁液を加えた。同温にて
30分間攪拌した後、ヨウ化メチル 0.44cc を滴下し、2
時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルにより抽出し
た。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去し、
得られた粗生成物をヘキサンにて洗浄し、メチル 3-(2
- クロロフェニル)-1,5,7-トリメチルインドール-2- カ
ルボキシレート（化合物Ｌ）を 0.41g得た。化合物Ｌを
用い、参考例１の製造法と同様にして3-(2- クロロフェ
ニル)-1,5,7-トリメチルインドール-2- カルボン酸を得
た。

【００８１】本発明化合物は、高コレステロール血症、
アテローム性動脈硬化症の予防、治療薬として、経口投
与，若しくは非経口投与（筋肉内，皮下，静脈内）によ
り投与される。好ましくは経口投与によって人に投与さ
れる。本発明化合物はそれ自体ＡＣＡＴ阻害剤となり
うるので，組成物中に活性成分は一般に０．０１〜１０
０％（重量）含まれる。投与量は症状，年齢，性別，体
重，投与形態等によって異なるが，成人の場合通常１日
あたり０．１〜１０００mgである。

【００８２】本発明化合物を製剤化するためには，製剤
の通常の方法で例えば散剤，顆粒，錠剤，糖衣錠，カプ
セル，ピル，懸濁剤，液剤，乳剤，アンプル，注射液，
等張液などとする。即ち，経口用固形製剤を調整する場
合は，主薬に，賦形剤更に必要に応じて結合剤，湿潤化
剤，崩壊剤，界面活性剤，滑沢剤，分散剤，矯味剤，矯
臭剤などを加えた後，常法により錠剤，被覆錠剤，顆
粒，カプセル剤などとする。使用される賦形剤として
は，例えば乳糖，ブドウ糖，ソルビット，コーンスター
チ，マンニトールなどが，結合剤としては，例えばポリ
ビニルアルコール，ポリビニルエーテル，エチルセルロ
ース，アラビアゴム，ゼラチン，ヒドロキシプロピルセ
ルロース，ポリビニルピロリドンなどが，崩壊剤として
は炭酸カルシウム，クエン酸カルシウム，デキストリ
ン，デンプン，ゼラチン末などが，滑沢剤としては，例
えばステアリン酸マグネシウム，タルク，ポリエチレン
グリコールなどが，着色剤としては，ココア末，ハッカ
脳芳香酸，ハッカ油などが挙げられる。これらの錠剤，
顆粒剤には糖衣，ゼラチン衣，その他必要により適宜コ
ーティングしてもよい。注射剤を製剤する場合には，主
薬に，必要によりｐＨ調整剤，緩衝剤，界面活性剤，溶
解補助剤，溶剤，安定化剤，保存剤などを添加し，常法
により皮下，筋肉内，静脈内用注射剤とする。

【００８３】次に処方例を示すが，本発明はこれらのみ
に限定されるものではない。尚，部は重量部を表す。処方例１本発明化合物１０部ステアリン酸マグネシウム１０部乳糖８０部を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤とする。処方例２本発明化合物５０部澱粉１０部乳糖１５部エチルセルロース２０部ポリビニルアルコール５部水３０部を均一に混合和後，破砕造粒して篩別して顆粒剤とす
る。

【００８４】処方例３処方例２で得られた顆粒剤９９部にステアリン酸カルシ
ウム１部を混合し，圧縮成形して直径１０mmの錠剤とす
る。処方例４本発明化合物９５部ポリビニルアルコール５部水３０部を用いて処方例２と同様にして顆粒剤とする。得られた
顆粒の９０部に結晶セルロース１０部を加えて圧縮成形
して，直径８mmの錠剤とする。更にこの錠剤に適当量の
シロップ，ゼラチン，沈降性炭酸カルシウムの混合懸濁
液及び着色剤を使用して糖衣錠とする。処方例５本発明化合物０．５部非イオン界面活性剤２．５部生理食塩水９７部を加温混合後，滅菌して注射剤とする。処方例６処方例１で得た散剤を市販のカプセル容器に充填してカ
プセルとする。

【００８５】次に本発明の有効性を証するために試験例
を示す。試験例１アシル-CoA: コレステロールアシルトランスフェラー
ゼ（ＡＣＡＴ）阻害活性の評価試験に用いる酵素は、ハイデルらの方法〔ジャーナル
オブリピッドリサーチ，24巻,1127 頁(1983 年）〕
に従い調製した。即ち、白色家兎を麻酔下で放血致死さ
せた後、小腸粘膜を採取した。これをホモジナイズ後、
段階的遠心法によりマイクロソーム画分を得た。マイク
ロソーム画分は0.154Mリン酸緩衝液(PH7.4) に懸濁して
反応に供試するまで-80 ℃にて保存した。ＡＣＡＴ活性
は[1- ¹⁴C]オレイル-CoAからコレステリルエステルに取
り込まれた放射活性を指標として、ヘルゲルードらの方
法〔ジャーナルオブリピッドリサーチ，22巻,271頁
(1981 年）〕を改変して測定した。被験化合物のＡＣＡ
Ｔ阻害活性は阻害率を下式に従い算出した。結果を表２
に示した。

【数１】

【００８６】

【表７】

【００８７】

【表８】

【００８８】試験例２高コレステロール食負荷ハムスターにおける血清コレス
テロール低下作用の評価 10週齢のシリアン系ハムス
ターを群分け後、正常群には普通飼料を、対照群及び化
合物投与群には高コレステロール飼料（0.5 ％コレステ
ロール及び8.0%ヤシ油を含む) を４日間給与した。飼料
給与開始と同時に、化合物投与群には、0.5%カルボキシ
メチルセルロース溶液に懸濁した化合物を体重1Kg 当た
り30mgを１日１回、４日間投与した。正常群及び対照群
には0.5%カルボキシメチルセルロース溶液を同様に投与
した。試験終了後採血し、血清中のコレステロール濃度
を酵素法で測定した。各群の測定値から下式に従い、血
清中総コレステロール量の低下率を算出した。結果を表
３に示した。

【数２】Ａ：対照群の血清コレステロール濃度Ｂ：化合物投与群の血清コレステロール濃度Ｃ：正常群の血清コレステロール濃度

【００８９】

【表９】

【００９０】試験例３マクロファージ系細胞におけるコレステロールエステル
化阻害作用の評価試験はゴールドシュタインら[ プロシーディングスオ
ブザナショナルアカデミーオブサイエンシーヅ
オブザユナイテッドステイツオブアメリカ，
71巻,4288 頁(1974 年)] の方法を改変して実施した。
マウスのマクロファージ系細胞であるJ774A.1 を10％牛
胎児血清(FCS) を添加したダルベッコ改変MEM 培地(DME
M)中に3 ×10⁵細胞/2mlになるように懸濁して、6 ウェ
ルプレイトに播種した。５％二酸化炭素下、37℃で24時
間培養後、アセチル化ヒト低比重リポ蛋白質(AcLDL) を
50μg/ml含む10％FCS 添加DMEMの1ml に培地を交換し、
16時間培養した。被験化合物をジメチルスルホキサイド
に溶解し、その5 μl を培地に添加し、さらに2 時間培
養した。ここに牛血清アルブミンと結合させた [¹⁴C]オ
レイン酸(2×10⁶dpm/ウェル) を添加し、2 時間培養後
に細胞を集め、細胞内のコレステリルエステルに取り込
まれた放射活性を指標としてコレステロールのエステル
化活性を測定した。なおコレステリルエステルの回収率
を[³H]オレイン酸コレステロールを添加して求め、これ
でエステル化活性を補正した。被験化合物のコレステロ
ールエステル化阻害活性は阻害率を下式に従い算出し
た。結果を表４に示した。

【数３】Ａ：被験化合物を添加したAcLDL 添加細胞のコレステロールエステ
ル化活性Ｂ：シ゛メチルスルホキサイト゛を添加したAcLDL 添加細胞のコレステロー
ルエステル化活性

【００９１】

【表１０】表４ ──────────────────── 阻害率（％）化合物番号 1 0.1μM ──────────────────── １２ 99.5 93.0 ８０ 96.9 85.3 ────────────────────

【００９２】

【発明の効果】本発明のＮ−ヘテロアリール−Ｎ’−フ
ェニル尿素誘導体はＡＣＡＴ阻害作用を有しており、高
コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症及びこれ
らに起因する各疾患の予防，治療剤として有用である。以上

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 307/77 307/935 333/66 333/74 333/78 // Ｃ１２Ｎ 9/99

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）；【化１】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は相異なる水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、低級ジアルキルアミノ基
で置換された低級アルキル基、環内にヘテロ原子を有し
てもよい脂肪族環状アミノ基で置換された低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ニトロ基を示すか、又はＲ¹と
Ｒ²が互いに結合して低級アルキレン基を示し、Ｒ³及
びＲ⁴は同一又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基
又は低級アルキルチオ基を示し、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は
同一又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級ハロアルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ基又は低級ジアルキルア
ミノ基を示し、Ｘは−Ｏ−、─Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ）−
（式中、Ｒは低級アルキル基、フェニルスルホニル基又
はトルエンスルホニル基を示す）〕で表されるＮ−ヘテ
ロアリール−Ｎ’−フェニル尿素誘導体及びその薬理学
的に許容できる塩。
【請求項２】一般式（II）；【化２】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は相異なる水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、低級ジアルキルアミノ基
で置換された低級アルキル基、環内にヘテロ原子を有し
てもよい脂肪族環状アミノ基で置換された低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ニトロ基を示すか、又はＲ¹と
Ｒ²が互いに結合して低級アルキレン基を示し、Ｒ³及
びＲ⁴は同一又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基
又は低級アルキルチオ基を示し、Ｘは−Ｏ−、─Ｓ−又
は−Ｎ（Ｒ）−（式中Ｒは低級アルキル基、フェニルス
ルホニル基又はトルエンスルホニル基を示す）〕で表さ
れる化合物をジフェニルホスホリルアジドと反応させて
一般式(III) ：【化３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＸは前記に同じ）
で表される化合物を製造し，次いでこの化合物を単離す
るかしないで一般式(IV)：【化４】（式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は同一又は相異なる水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル
基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルチオ基又は低級ジアルキルアミノ基を示す）で表され
る化合物と反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）：【化５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及
びＸは前記に同じ）で表される化合物の製造方法。
【請求項３】一般式（Ｉ）：【化６】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は相異なる水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、低級ジアルキルアミノ基
で置換された低級アルキル基、環内にヘテロ原子を有し
てもよい脂肪族環状アミノ基で置換された低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ニトロ基を示すか、又はＲ¹と
Ｒ²が互いに結合して低級アルキレン基を示し、Ｒ³及
びＲ⁴は同一又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基
又は低級アルキルチオ基を示し、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は
同一又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級ハロアルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ基又は低級ジアルキルア
ミノ基を示し、Ｘは−Ｏ−、─Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ）−
（式中Ｒは低級アルキル基、フェニルスルホニル基又は
トルエンスルホニル基を示す）〕で表される化合物又は
その薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有する
ことを特徴とするアシル−CoA:コレステロール O-アシ
ルトランスフェラーゼ阻害剤。