JPH03251564A - ジメチルカルバゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、過酸化脂質生成抑制作用及び脳保護作用を有
するカルバゾール誘導体に関する。

従来の技術 過酸化脂質は、膜や酵素の変性を惹起して細砲の障害や
機能低下をもたらし、心筋硬璽や脳硬璽をはじめとする
動脈硬化性疾患、肝疾患、肺浮腫、皮膚疾患、眼疾患な
どの種々の疾患や老化との関連が知られている。また、
過酸化脂質抑制剤は、脳の血管障害による脳細胞の虚血
状態が生じた場合、脳血管拡張作用によって血流量を増
加いせ、脳内に酸素を供給し、脳内の酸素欠乏状態を改
善し、さらに、細胞内アデノシン三リン酸の有効利用を
促すことにより細砲死を防ぐ。

過酸化脂質抑制作用、脳循環改善作用、脳代謝促進作用
を有する薬剤としては、たとえばビンポセチン（神経精
神薬理、第７巻、第１１３頁、　１９８５年）、イデベ
ノン（薬理と治療、第１３巻、第６７３頁、　１９８５
年〉などが知られている。一方、本発明の化合物の構造
に近似の化合物としては９−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル ゾールが知られているが、上記の作用については報告き
れていない。

発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、過酸化脂質抑制及び脳保護作用を有す
る化合物を提供することにある。

課題を解決するための手段 本発明者らは、カルバゾール骨格を有する化合物につい
て鋭意検討した結果、過酸化脂質抑制作用および脳保護
作用を有する新規のジメチルカルバゾール誘導体を見出
し本発明を完成した。

本発明は、式Ｉ ［式中、Ｒ′およびＲ１は、同一または異なって水素原
子、低級アルキル基（該低級アルキル基は低級アルコキ
シカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ基またはモルホ
リノ基で置換きれていてもよい）もしくはフェニル基（
該フェニル基は低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基の１
〜２個で置換きれていてもよい）を示すか、またはＲ′
およびＲ１は一緒になって隣接する窒素原子とともにピ
ロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基もしくはモル
ホリノ基（該ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ
基またはモルホリノ基は低級アルキル基、フェニル基、
オキソ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基またはベンジルオキシカルボニル基の１〜２個で置換
されていてもよい）を形成する基を示す。］で表わされ
るジメチルカルバゾール誘導体である。

本発明において、低級アルキル基とは、戻素数１〜４の
直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であり、それらはメ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、ｔ−ブチル基である。低級アルコキシ基とは
、次素原子数１〜４の直鎖状または分枝鎖状のアルコキ
シ基であり、たとえばメトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、インブチルオ
キシ基などである。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素
原子、臭素原子またはヨウ素原子である。低級アルコキ
シカルボニル基とは、次素数１〜３のアルコキシ基を有
する基であり、たとえば、メトキシカルボニル 基などである。ジ低級アルキルアミノ基とは、低級アル
キル基で置換されたアミノ基であり、たとえば、ジメチ
ルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基な
どである。

式Ｉの化合物は種々の方法にて製造できるが、たとえば
、次の方法で製造できる。

まず、１，４−ジメチルカルバゾール ルオブケミカルソサイエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
）　。

１９６２年，第３４８２頁に記載の方法により製造され
る。コとα−ハロゲノ酢酸アルキルエステルを塩基の存
在下、有機溶媒中で反応きせることにより９−アルコキ
シカルボニルメチル−１．４−ジメチルカルバゾールと
する。本反応における塩基とは水素化ナトリウム、水素
化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
であり、有機溶媒とはＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルフオキシド、テトラヒドロフラン、アセト
ン、ジメトキシフラン、Ｎ−メチルピロリドンなどであ
る。

次いで、上記で得られた９−アルコキシ力ルボニルメチ
ル−１，４−ジメチルカルバゾール水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムなどを用いた通常の加水分解により９−
力ルポキシメチル−１、４−ジメチルカルバゾールとす
る。

次いで、これと下記式Ｉ （式中、Ｒ１およびＲ８は前記と同意義である。）で表
わされるアミン類を、反応に不活性な溶媒中、縮合剤お
よび塩基性化合物の存在下または不存在下、反応させる
ことにより本発明化合物を得ることができる。本反応に
おいて、反応に不活性な溶媒とは、たとえばベンゼン、
クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ
．Ｎ−ジメチルホルムアミド、水など、またはこれらの
混合物であり、縮合剤とは、たとえばシアンリン酸ジエ
チル、Ｎ．Ｎ−ジシクロヘキシルカルボンジイミド、ジ
フェニルホスホリルアジド、亜リン酸トリアルキルエス
テル、三塩化リン、オキザリンクロリドなどである。塩
基性化合物とは、たとえばピリジン、トリエチルアミン
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、戻酸ナトリウム
、次酸カリウム、水素化ナトリウムなどである。反応終
了後、通常、水を加えると結晶が析出し、濾過により目
的物を得ることができる。また、結晶が析出しない場合
には、適当な溶媒（たとえば、ベンゼン、クロロホルム
、酢酸エチルなど）で抽出し、以下常法により処理して
本発明化合物を得ることができる。

また、本発明化合物は、９−カルボキシメチル−１．４
−ジメチルカルバゾールを塩化チオニルなどにより酸ク
ロリドとし、これに前記アミン類を反応させても得るこ
とができる。

発明の効果 本発明により、過酸化脂質抑制作用及び脳保護作用を有
する化合物が提供きれた。

代表的な本発明化合物の薬理効果を以下に示す。

試験例１ ウィスター系雄性ラットから採取した大脳組織に４倍量
のリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加え、ホモジエナイズ
した後、２３００ｒｐｍで１０分間遠心分離して上清を
得た。これを前記のリン酸緩衝液で４倍に希釈し、この
希釈液１ｍｌにジメチルスルホキシド１０−に溶解した
被験薬［本発明化合物（終濃度３００μＭ）および比較
薬としてビタミンＥ（終濃度２００μＭ）］を加え、３
７℃で３０分間インキュベートした。生成した過酸化脂
質の分解物であるマロンジアルデヒドの生成量をチオバ
ルビッール酸法により定量し、ジメチルスルホキシド投
与群でのマロンジアルデヒドの生成量を１００％として
抑制率を求めた。

結果を表１に示した。

ＩＣＲ系雄性マウス（体重１０〜３０ｇ）を試験動物と
して用い、１群１０匹で検討した。

ペディアトリー　リサーチ（Ｐｅｄｉａｔ．Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ）　。

第８巻，第２３８〜２４３頁（１９７４年）に記載の方
法に従い、表２の各被験薬投与３０分後、マウスを断頭
し、あえぎ呼吸終了までの時間（呼吸持続時間）を測定
した。各被験薬は生理食塩水に溶解または懸濁して腹腔
的投与（５０■／ｋｇ）Ｌ、対照群には５％アラビアゴ
ム溶液のみを同様に投与した。

結果は、下記表２の通りであった。

本発明化合物群は、対照群と比較して統計的に有為に延
長したあえぎ呼吸持続時間を示した［スチューデンツ　
ｔ−テスト（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ−ｔｅｓｔ）　。

Ｐ　＜　０．　０１コ。

試験例２ ［ギヤスビング法による脳保護作用測定試験ココントロ
ール １１、５０±０．７０ 実ｍ例 次に実施例により、本発明化合物の製造法を更に詳細に
説明する。

実施例 （１）窒素気流下、６０％水素化ナトリウム４．６ｇと
ジメチルスルホキシド４７ｍ１を６０°Ｃで１時間攪拌
シ、水冷下で１．４−ジメチルカルバゾール２０ｇの無
水テトラヒドロフラン１００ｍ１を加え、室温で３０分
間攪拌した。次いで、ブロモ酢酸エチル１９ｇの無水テ
トラヒドロフラン７０ｍ１＋溶液を水冷下で加え、室温
で１１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出し、水洗、乾燥後メタノールより再結晶し、９−エ
トキシカルボニルメチル＝１．４−ジメチルカルバゾー
ル ｍ．ｐ．　　１３３〜１３５℃ （２）　９−エトキシカルボニルメチル−１．４−ジメ
チルカルバゾール２０ｇを１０％水酸化ナトリウム水溶
液２００ｍｌとエタノール２００ｍｌの混液に入れ、２
時間加熱還流した。冷後、濃塩酸で酸性とし、析出した
結晶を濾取、水洗、乾燥して９−カルボキシメチル−１
．４−ジメチルカルバゾールｇを得た。

ｍ．ｐ．１６４〜１６６℃ （３）　窒素気流下、９−カルボキシメチル−１。

４−ジメチルカルバゾール５ｇとＮ．Ｎ−ジエチルエチ
レンジアミン塩酸塩１．５１ｇをＮ．Ｎ−ジメチルホル
ムアミド４０ｙｎｌｌに溶かし、これにシアノリン酸ジ
エチル３．　５３．のＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド１
５ｍｌ溶液を加え、続いてトリエチルアミン４．　１９
　ｇを加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。次階水素ナトリウム水溶液
および飽和食塩水の順で洗浄し、溶媒を濃縮した。粗成
物をクロロホルム−ｎ−ヘキサンより再結晶して９−［
（２−ジエチルアミノ）エチルアミノコカルボニルメチ
ル−１．４−ジメチルカルバゾール５．　５３　ｇを得
た。

ｍ．ｐ．　１７２〜１７３℃ 同様にして、以下の化合物を得た。

９−［（３−ジエチルアミノ）プロピルアミノコカルボ
ニルメチル−１．４−ジメチルカルバゾールｍ．Ｉ）、
　１６０　〜１６２℃ ９−［（３−ジメチルアミノ〉プロピルアミノコカルボ
ニルメチル− ｍ．ｐ．　　９６〜９８℃ ９−力ルバモイルメチル−１．４−ジメチルカルバゾー
ル ｍ．ｐ．　２７２°Ｃ（分解） ９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−１、４
−ジメチルカルバゾール ｍ．Ｉ）、　１９３〜１９３．　５℃ ９−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイルメチル１、４−ジメ
チルカルバゾール ｍ．ｐ．　２３１．５〜２３２℃ ９−［（Ｎ−エトキシカルボニルメチルイルメチル ｍ．　ｐ．　２０５〜２０６℃ ９−［Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）カルバ
モイルメチル ール ｍ．ｐ．１７４〜１７８℃ ９−［Ｎ−（３　−　）　’Ｊフルオロメチルフェニル
）カルバモイルメチルコ−１．４−ジメチルカルバゾー
ル ｍ．ｐ．　１７４〜１７８℃ ９　　［Ｎ−（２．５−ジメトキシフェニル）カルバモ
イルメチル ｍ．ｐ．　１８３〜１８４℃ ９−［Ｎ−（２−ニトロ−４−メトキシフェニル〉カル
バモイルメチル ゾール ｍ．ｐ．　１９６〜１９８℃ ９−［Ｎ−（４−クロロ−２−メチルフェニル）カルバ
モイルメチル ール ｍ．ｐ．　２３０°Ｃ（分解） ９−［Ｎ−（２−モルホリノエチル メチル １’．Ｉ）、　　１６６℃ ９−ピロリジノカルボニルメチル−１．４−ジメチルカ
ルバゾール ｍ、ｐ、　２０２〜２０４℃ ９−ピペリジノカルボニルメチル−１，４−ジメチルカ
ルバゾール ｍ、ｐ、　２１９〜２２２℃ ９−（４−メチルピペリジノカルボニルメチル）−１，
４−ジメチルカルバゾール ｍ．ｐ．　　　１７４〜１７５℃ ９−（４−メチルピペラジノカルボニルメチル）−１，
４−ジメチルカルバゾール ｍ．ｐ．　２２０〜２２２℃ ９−（４−フェニルピペラジノカルボニルメチル）−１
．４−ジメチルカルバゾール ｍ．ｐ．　　２３８〜２８５℃ ９−（２−オキソピロリジノカルポニルメチル〉１、４
−ジメチルカルバゾール ｍ．ｐ．　　　２０２〜２０３℃ ９−［（２−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジノカ
ルボニルメチル ゾール ｍ．ｐ．１６３〜１６４℃ ９−［（２−カルボキシピロリジノ）カルボニルメチル ｍ．ｐ．　２００〜２０１℃ ９−［（４−エトキシカルボニル−２−オキソピロリジ
ノ〉カルボニルメチル ルバゾール ｍ．ｐ．　１６３〜１６４℃

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、同一または異なって水
   素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は低級アル
   コキシカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ基またはモ
   ルホリノ基で置換されていてもよい）もしくはフェニル
   基（該フェニル基は低級アルキル基、ハロゲン原子、低
   級アルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基
   の１〜２個で置換されていてもよい）を示すか、または
   Ｒ＾１およびＲ＾２は一緒になって隣接する窒素原子と
   ともにピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基もし
   くはモルホリノ基（該ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピ
   ペラジノ基またはモルホリノ基は低級アルキル基、フェ
   ニル基、オキソ基、カルボキシル基、低級アルコキシカ
   ルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基の１〜２
   個で置換されていてもよい）を形成する基を示す。］で
   表わされるジメチルカルバゾール誘導体。