JP2003512362A - イソオキサゾールカルボキサミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 イソオキサゾールカルボキサミド誘導体（Ｉ）（Ｒ＝アルキル、アルコキシ、ポリフルオロアルコキシ、ＯＨまたはＣＦ₃ＳＯ₂Ｏ；Ｒ₁およびＲ₂の各々は独立して＝Ｈ、ハロゲン、ポリフルオロアルコキシまたはアルコキシ；Ｒ₃＝Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨアシル、ＣＮ、アルコキシカルボニル、カルボキサミドから選択される１以上の置換基；Ｒ₄＝Ｈ、アルキルまたはアラルキル；ｎは０、１または２である）ならびにそれらのＮ−オキシドおよび薬学的に許容される塩は、アドレナリン作動性アンタゴニスト活性、および、５−ＨＴ_1Aレセプターに関して、α_1a−アドレナリン作動性レセプターに対する高い選択性を有する。この活性プロフィールは、低血圧活性に関連する副作用が伴わない、下部尿路の閉塞性症候群（ＢＰＨを含む）の処置におけるこれらのベンゾピラン誘導体の使用を示唆する。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の範囲 本発明は、イソオキサゾールカルボキサミド誘導体、それらを含む薬学的組成
物、ならびにこのような誘導体および組成物についての使用に関する。

【０００１】 発明の背景 US 5403842およびその継続出願（US 5474994および5605896）は、種々のスペ
ーサー基によってヘテロ環式環へ連結された置換フェニルピペラジンを有するヘ
テロ二環式誘導体を特許請求する。この誘導体の中でも、化合物Ａ（実施例１１
、Ｒｅｃ１５／２７３９）は、その高い活性および尿路選択性（uroselectivity
）のため、特に興味深い。

【０００２】

【化９】 化合物Ａは、α_1Aアドレナリン受容体に対して良好な親和性を有しており、そ
して、血圧に対する実質的な効果なしで、イヌモデルにおける前立腺尿道の収縮
性を選択的に阻害し得る（Leonardi A. ら, J. Pharmacol. Exp. Therap. 281,
1272-1283 (1997)）。

【０００３】 ５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾールカルボン酸のＮ，ω−アミ
ノアルキルアミドは公知化合物であるが、先行技術の分子は、この特許で特許請
求されるものと比較した場合に非常に多様な分子構造および完全に異なる作用機
序を有する。例えば、EP 0573883は、例示的化合物として、３−（２−クロロ−
６−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（２−クロロフェニルアミノ）−プロピル
］−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドおよび他の類似の誘導体
を含み、そしてそれらの特許請求される治療適用は、内部寄生虫症（endoparasi
toses）のケアである。EP 0428434は、３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−｛２-
（３，４−ジクロロフェニル）−４−［４−（フェニルメチル）−１−ピペリジ
ニル］−ブチル｝−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドをサブス
タンスＰアンタゴニストとして特許請求する。これらの特許はいずれも、α₁ア
ドレナリン作動性レセプターで活性なアリールピペラジニル誘導体を特許請求し
ていない。

【０００４】 本発明は、Ｎ−（置換フェニル）−Ｎ’−｛ω−［３−（必要に応じて置換さ
れたフェニル）−４−イソオキサゾールカルボニルアミノ］−アルキル｝−ピペ
ラジンの構造クラスに向けられる。このクラスの化合物は、前立腺尿道の弛緩に
対する顕著な効果および血圧を降下させることにおける非常に低い活性を伴って
、化合物Ａと比較した場合でさえ、α_1aアドレナリン作動性レセプターに対する
増大した選択性（特に５−ＨＴ_1Aレセプターに関して）および改善したインビボ
尿路選択性を有する。この活性プロフィールは、前立腺肥大症（benign prostat
ic hyperplasia）（ＢＰＨ）を含む下部尿路の閉塞性症候群；下部尿路症状（lo
wer urinary tract symptom）（ＬＵＴＳ）；および神経性下部尿路不全（neuro
genic lower urinary tract dysfunction）（ＮＬＵＴＤ）の治療における、低
血圧活性に関連する副作用を伴わない、本発明の化合物のより安全な使用を示唆
する。

【０００５】 発明の要旨 本発明は、一般式Ｉ：

【０００６】

【化１０】 ［ここで、 Ｒは、アルキル、アルコキシ、ポリフルオロアルコキシ、ヒドロキシまたはトリ
フルオロメタンスルホニルオキシ基を示し； Ｒ₁およびＲ₂の各々は、独立して、水素もしくはハロゲン原子またはポリフルオ
ロアルコキシもしくはアルコキシ基を示し； Ｒ₃は、水素もしくはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミ
ノ、アシルアミノ、シアノ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミド基から
なる１以上の置換基を示し； Ｒ₄は、水素原子またはアルキルもしくはアラルキル基を示し；そして ｎは０、１または２である］ を有する化合物を提供する。

【０００７】 本発明はまた、これらの化合物のＮ−オキシドおよび薬学的に許容される塩を
含む。

【０００８】 Ｒ₄が示し得る好ましいアルキル基は、低級アルキル基、好ましくはメチル基
である。Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が示し得る好ましいアルコキシ基は、低級アル
コキシ基、好ましくはメトキシ基である。Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂が示し得る好ましい
ポリフルオロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ基である。ｎについて好ましい値は、１である。

【０００９】 本発明は、さらに、一般式Ｉの化合物あるいはこのような化合物のＮ−オキシ
ドまたは薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合
して含む、薬学的組成物を提供する。

【００１０】 別の局面において、本発明は、一般式Ｉの１以上の選択される化合物をこのよ
うな処置の必要がある哺乳動物（ヒトを含む）へ特定の使用に有効な量で投与す
ることによって、血圧に実質的影響を与えることなく、尿道および下部尿路の収
縮（ノルアドレナリン関連収縮を含む）を選択的に予防するための方法に向けら
れる。

【００１１】 なお別の局面において、本発明は、α₁レセプターを遮断するための方法に向
けられ、これは、該レセプターの過度の活性に関連する疾患を緩和するような様
式で、有効量の本発明の化合物を、該レセプターの周囲へ（例えば細胞外媒体へ
）、送達することによる（または、該レセプターを有する哺乳動物へ投与するこ
とによる）。

【００１２】 発明の詳細な説明 本出願に引用される全ての特許、特許出願および関連文献は、その全体が参考
として援用される。

【００１３】 本発明の化合物のアドレナリン作動性拮抗活性は、特にα₁アドレナリン作動
性レセプターに富む体組織（例えば、前立腺および尿道）において作用する薬剤
としてそれらを有用にする。従って、それらのレセプター結合プロフィールに基
づいてそれ自体確立された、本発明内の抗アドレナリン作動性化合物は、例えば
下部尿路の閉塞性障害に関連する排尿問題（前立腺肥大症（ＢＰＨ）を含むがこ
れに限定されない）の処置に有用な治療薬であり得る。

【００１４】 ＢＰＨは、進行的状態であって、これは、尿道の閉塞を生じる前立腺組織の結
節状腫脹（nodular enlargement）によって特徴付けられる。これは、増加した
頻度の放尿、夜間多尿症、乏しい尿線および尿流を開始する際の躊躇または遅延
を生じさせる。ＢＰＨの慢性的結果は、膀胱平滑筋の肥大、代償不全膀胱（deco
mpensated bladder）および***の増加した発生率を含み得る。膀胱出口閉
塞（bladder outlet obstruction）へ導く前立腺腺腫の特定の生化学的、組織学
的および薬理学的特性は、未だ公知でない。しかし、ＢＰＨの発達は、加齢男性
母集団にとって避けられない現象であると考えられる。ＢＰＨは、７０歳を超え
る男性の約７０％において見られる。現在、ＢＰＨを処置するための選択の世界
的に公認された方法は、手術である。手術の医薬的代替物が、明らかに非常に望
まれている。ＢＰＨを処置するための手術の制限は、初老の男性における手術法
の死亡率、閉塞性および刺激性症状の残存または再発、ならびに手術の相当な費
用を含む。

【００１５】 α−アドレナリン作動性レセプター（McGrathら, Med. Res. Rev. 9, 407-533 (1989)）は、身体にわたる組織および器官における末梢および中枢神経系に局
在する特異的神経レセプタータンパク質である。これらのレセプターは、多くの
生理学的機能を制御するための重要な標的であり、そして、従って、薬物開発の
ための重要な標的である。実際、多くのα−アドレナリン作動性薬物が、過去４
０年にわたって開発されている。例としては、クロニジン、フェノキシベンザミ
ンおよびプラゾシン、テラゾシン、アルフゾシン（alfuzosin）、ドキサゾシン
、タムスロシン（高血圧の処置）、ナファゾリン（鼻うっ血除去薬）、ならびに
アプラクロニジン（apraclonidine）（緑内障を処置する）が挙げられる。α−
アドレナリン作動性薬物は、２つの別個のクラスに細分され得る：内因性神経伝
達物質ノルアドレナリンのレセプター活性化特性を模倣する、アゴニスト（クロ
ニジンおよびナファゾリンは、アゴニストである）、ならびに、ノルアドレナリ
ンの効果を遮断するように作用する、アンタゴニスト（フェノキシベンザミンお
よびプラゾシン、テラゾシン、アルフゾシン、ドキサゾシン、タムスロシンは、
アンタゴニストである）。これらの薬物の多くは、有効であるが、また、所望で
ない副作用を生じさせる（例えば、クロニジンは、その抗高血圧症効果に加えて
、口渇（dry mouth）および鎮静状態を生じさせる）。

【００１６】 上記で報告されるアゴニストは、α₂−アドレナリン作動性レセプターに選択
的であり、一方、５−ＨＴ_1Aレセプターにも関連的親和性を示すタムスロシンを
除いては、ほとんどのアンタゴニストは、α₁−アドレナリン受容体に選択的で
ある。引用されたα₁アンタゴニストの多くは、現在、ＢＰＨの治療のために使
用されるが、それらの乏しい尿路選択性（uroselectivity）に起因して、それら
は、心臓血管タイプの副作用を引き起こす傾向にある。

【００１７】 最近の薬理学的、生化学的および放射リガンド結合研究は、プラゾシンに対す
る高い親和性を有する３つの異なるα₁−レセプターサブタイプ、すなわち、α_{1 A} −（α_1a−）、α_1B−（α_1b−）およびα_1D−（α_1d−）［小文字の下付文字
は組換えレセプターについて、そして大文字の下付文字は天然組織におけるレセ
プターについて使用される］を立証した（Hiebleら, Pharmacol．Rev. 47, 267-
270, 1995）。機能的研究において、プラゾシンに対して低い親和性を有するα₁ −レセプターがまた、同定され、そしてα_1L−レセプターと名付けられた（Flav
ahan N. A. ら, Trends Pharmacol. Sci. 7, 347-349, (1986); Muramatsuら, P
harmacol. Comm. 6, 23-28, (1995)）。

【００１８】 いくつかの研究は、下部尿路（lower-urinary-tract）組織におけるこれらの
α₁−アドレナリン作動性レセプターサブタイプの存在を実証した（Andersson K
. E., 4^th International Consultation in Benign Prostatic Hyperplasia (BP
H)", パリ, 7月2〜5日, 1997, 第601〜609頁）。

【００１９】 いくつかの研究は、ヒト前立腺が、交感神経系および副交感神経系の両方から
神経支配を受けていることを示した。

【００２０】 アドレナリン作動性神経は、ノルアドレナリンを放出してα₁−アドレナリン
作動性受容体媒介収縮を刺激することによる、前立腺平滑筋緊張（prostatic sm
ooth muscle tone）を担うと考えられる。ＢＰＨ患者における全尿道圧の約５０
％は、α₁−アドレナリン受容体媒介筋肉緊張に起因し得る。機能的研究は、前
立腺の腺腫状および嚢組織（capsular tissue）における重要なアドレナリン受
容体機能の存在を示した。プロトタイプのα₁−アドレナリン受容体選択的アン
タゴニストのプラゾシンを用いての臨床研究は、前立腺平滑筋緊張の制御におけ
るα₁アドレナリン受容体のキーとなる役割を強化した。これはまた、α₁および
α₂アドレナリン受容体の両方がヒト前立腺内で同定され得るが、収縮特性は主
としてα₁アドレナリン受容体によって媒介されることを示す研究によって、実
験室において確認された。多くの臨床研究者は、ＢＰＨに罹患する患者において
、α₁−アドレナリン受容体遮断は、刺激性および閉塞性の両方のタイプの、下
部尿路症状（ＬＵＴＳ）を緩和することを確認した。

【００２１】 下部尿路不全症状（lower urinary dysfunction tract symptom）（ＬＵＴＳ
）はまた、女性において、女性が歳をとるにつれて、生じる。男性におけるよう
に、女性におけるＬＵＴＳは、充満症状（filling symptom）（例えば、尿意促
迫、失禁および夜間多尿症）ならびに排尿症状（voiding symptom）（例えば、
乏しい尿線(stream)、躊躇、断続（intermittency）、不完全な膀胱の空化（inc
omplete bladder emptying）および腹部しぶり（abdominal straining））の両
方を含む。男性および女性の両方が充満および排尿ＬＵＴＳの同様の高い有病率
を経験することは、基礎をなす病因の少なくとも一部が同一であり得ることを示
唆する。最近の研究において、α₁−アンタゴニストは、女性におけるＬＵＴＳ
を抗コリン作動薬よりも高い程度まで減少させると報告された（Serels, S. お
よびStein, M., Neurology and Urodynamics 17:31-36, 1998）。著者らは、女
性におけるＬＵＴＳを処置する際にα₁−アンタゴニストについての役割が存在
するようであると結論付けた。これらの結果を説明するために関与する可能な機
構は、以下である：ａ）第２の排尿筋の過活性を伴って、ＢＰＨ誘発出口閉塞と
類似の、機能的出口閉塞を引き起こす、膀胱頸部および尿道の不全；ならびにｂ
）頻度および尿意促迫を引き起こす、排尿筋における増大したα₁−アドレナリ
ン受容体活性。これらに基づいて、α₁−アンタゴニストは、女性におけるＬＵ
ＴＳを処置するために臨床プラクティスにおいて使用される（Fitzpatrick, Int
ernational British J. Urol. 85, Supp. 2:1-5, (2000); Kakizaki, M. ら, Br
it. J. Urol. International. 85, Supp. 2: 25-30, (2000)）。Ｓｅｒｅｌｓの
結果もまた、Fitzpatrick, International British J. Urol. 85, Supp. 2:1-5,
(2000) によって示唆されるように、α₁−アンタゴニストおよび抗コリン作動
薬の組み合わせた投与は、ＬＵＴＳの処置に改善された効力を有し得ることを示
す。

【００２２】 α₁−アンタゴニストの別の可能な使用は、神経性疾患または外傷によって引
き起こされ得るような、神経性下部尿路不全（neurological lower urinary tra
ct dysfunction）（ＮＬＵＴＤ）の管理である。ＮＬＵＴＤは、増大した頻尿、
失禁、排尿困難、再発性上部***および上部尿路変質を含む、衰弱症状およ
び深刻な合併症へ導き得る。ＮＬＵＴＤの管理は、腎臓機能を保護し、そして泌
尿器学的合併症を回避することが示される。α₁−アンタゴニストの投与は、乏
しい膀胱コンプライアンス（bladder compliance）および排尿筋亢進によって立
証される、膀胱が充満する間の高排尿筋圧を緩和することによって尿貯蔵を促進
することによって、ＮＬＵＴＤを罹患する患者に利益を与え得る。抗コリン作動
薬耐性の脊髄損傷を有する動物モデルおよび患者の両方において、α₁−アンタ
ゴニストは、膀胱コンプライアンスを改善した（Kakizaki, M. ら, Brit. J. Ur
ol. International. 85, Supp. 2:25-30, (2000); Sundin, T. ら, Invest Urol
. 14:322-328, (1977); McGuireら, Neurology and Urodynamics 4:139-142, (1
985); Swrerzewski, S. J. ら, J. Urol. 151:951-954, (1994)）。

【００２３】 ２つの異なるα₁−アドレナリン受容体サブタイプが、ヒト前立腺に存在する
と示唆されており、プラゾシンに対して、１つ（α_1H）は高いそして１つ（α_1L ）は低い親和性を有する。分子クローニング研究において見出された全ての３つ
の高親和性α₁−アドレナリン受容体サブタイプは、前立腺間質性組織において
同定された。α_1aサブタイプが、優勢であると分かり、α₁−アドレナリン受容
体母集団の約６０〜８５％を示す。最近の知見は、正常な前立腺と増殖性前立腺
との間にサブタイプ母集団における差異が存在し得、サブタイプα_1a：α_1b：α _1d 間の比は、ＢＰＨ組織において８５：１：１４であり、そして非ＢＰＨ組織に
おいて６３：６：３１であることを示唆する。

【００２４】 α_1A−アドレナリン受容体は、インビトロでヒト前立腺の収縮応答を媒介する
と報告された。Ford A. P. D. W.ら, Br. J. Pharmacol. 114, 24 P (1995)は、
α_1Aアドレナリン受容体はノルアドレナリンに対する収縮応答を媒介し得ないこ
とを見出し、そして、候補としてα_1Lアドレナリン受容体を示唆した。Kenny B.
A.ら, Br. J. Pharmacol. 118, 871-878 (1996)）による知見は、α_1Lアドレナ
リン受容体（これは、α_1Aアドレナリン受容体の特徴の多くを共有するようであ
る）は、ヒト前立腺の収縮応答を媒介するという考えを支持する。

【００２５】 女性尿道において、α₁サブタイプについてのｍＲＮＡは優勢であり、そして
オートラジオグラフィーはα_1Aアドレナリン受容体の優勢を確証した（Andersso
n, K. E., Brit. J. Urol. Intl. 85, Supp. 2:12-18, (2000)）。α_1Aおよびα _1D サブタイプは、ヒト排尿筋に存在し、後者サブタイプが優勢であると報告され
る（Malloy, B. ら, J. Urol. 160 : 937-943, (1998)）。従って、α₁アドレナ
リン受容体アンタゴニストが、男性および女性の両方において前立腺および非前
立腺起源の両方の下部尿路症状を処置する際に有用であるという証拠は、それら
が閉塞性起源であるかないかに関わらず、そして患者の性別に関わらず、このよ
うな症状を処置することにおける本発明の化合物の有用性を支持するために使用
され得る。

【００２６】 他方、α_1Aおよびα_1Lアドレナリン受容体は、同一レセプターの異なる薬理学
的形態を示し得ることが、示唆されている。

【００２７】 各レセプターに対する本発明の化合物の親和性は、例えば以下のように、レセ
プター結合アッセイによって評価され得る： （１）α₁−アドレナリン作動性レセプターサブタイプ：Testa R. ら, Pharmaco
l. Comm. 6, 79-86, (1995) に従って、特異的リガンド³Ｈ−プラゾシンを使用
する； （２）５ＨＴ_1Aセロトニン作動性レセプター：Fargin A. ら, Nature 335, 358-
360, (1988) に従って、特異的リガンド³Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴを使用する。

【００２８】 α_1L−アドレナリン作動性レセプターは、未だクローニングされておらず、従
って、このサブタイプに対する本発明の化合物の機能的親和性は、Testa R.ら,
J. Pharmacol. Exp. Ther. 281, 1284-1293, (1997) によって報告されるように
、単離された器官調製物を使用して、評価され得る。

【００２９】 本発明の化合物の上記レセプターに対するインビトロ試験は、実施例３４およ
び３５に記載される。

【００３０】 ＢＰＨの対症療法のために現在使用されるα₁アドレナリン作動性拮抗活性を
有する薬物は、サブタイプ選択性に乏しく、そしてそれらの低血圧活性に起因す
る関連副作用を生じさせやすい。

【００３１】 従って、明白に心臓血管タイプの、該処置の副作用をＢＰＨ患者に受けさせな
い、選択的α₁−アンタゴニストに対する必要性が、存在する。

【００３２】 本発明の化合物の非常に高い尿路選択性は、実施例３６に記載されるイヌモデ
ルにおいて試験され、ここで、血圧に対する非常に制限された効果の存在下で前
立腺尿道の収縮に拮抗することにおけるそれらの効力が、化合物Ａおよび別の周
知のα₁アンタゴニストであるプラゾシンと比較して示された。

【００３３】 従って、急性低血圧によるいずれの過度の（undue）副作用を回避する、ＢＰ
Ｈを処置する方法を提供することが、本発明の主要な目的である。

【００３４】 選択的α₁−アドレナリン受容体アンタゴニストであるイソオキサゾール化合
物を含む薬学的組成物を提供することが、本発明の別の目的であって、該組成物
は、ＢＰＨの処置に有効である。

【００３５】 選択的α₁−アドレナリン受容体アンタゴニストであるイソオキサゾール化合
物を使用してＢＰＨを処置する方法を提供することが、本発明の別の目的である
。

【００３６】 本発明の別の目的は、トルテロジン（tolterodine）、オキシブチニン（oxybu
tinin）、ダリフェナシン（darifenacin）、アルバメリン（alvameline）および
テミベリン（temiverine）からなる群から選択され得る抗コリン作動性化合物の
包含を必要に応じてさらに含む、患者における神経性下部尿路不全（neurogenic lower urinary tract dysfunction）の処置方法、および女性患者における下部
尿路症状の処置方法を提供することである。

【００３７】 本発明の別の局面は、眼圧を低下させること、コレステロール合成を阻害する
こと、交感神経媒介疼痛（sympathetically-mediated pain）を軽減すること、
ならびに不整脈および***不全の処置のための、新規化合物の使用である。

【００３８】 本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から
、当業者に明らかである。

【００３９】 本発明の化合物の合成 本発明に従う化合物は、一般に、以下のように調製され得る：

【００４０】

【化１１】 化合物１とω−アミノアルキル誘導体２との直接縮合（スキーム１）は、本発
明の化合物へ導く。縮合は、縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド
またはジエチルシアノホスホネート）の存在下、必要に応じて促進剤（例えば、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、４−ジメチルアミノピリジンまたはＮ,Ｎ’−
カルボニルジイミダゾール）の存在下、非プロトン性または塩素化溶媒（例えば
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはクロロホルム）中、−１０／１４０℃で
行われ得る（Albertson N. F., Org. React. 12, 205-218 (1962); Doherty A.
M.ら, J. Med. Chem. 35, 2-14 (1992); Ishihara Y.ら, Chem. Pharm. Bull. 3 9 , 3236-3243 (1991)）。いくつかの場合において、活性化中間体エステルまた
はアミド（例えば、Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）エステルまたはアシルイミダ
ゾリド）が、単離され、そしてさらに、非プロトン性または塩素化溶媒中、１０
／１００℃で、２と反応されて対応のアミド（Ｉ）へ変換され得る。この種の縮
合は、実施例において十分に例示される。使用され得る別の活性化中間体は、１
の混合無水物[これは、１を、第三級アミン（例えば、トリエチルアミンまたは
Ｎ−メチルモルホリン）の存在下でアルキルクロロホルメートと反応させること
によって得られ得る］であり、次いで、２と、０〜８０℃で反応され；必要に応
じて促進剤（例えば、１−ヒドロキシピペリジン）が、アミン添加の前に添加さ
れ得る（Albertson N. F., Org. React. 12, 157 (1962)）。

【００４１】 あるいは、縮合は、溶媒なし、１５０〜２２０℃で（Mitchell J. A.ら, J. A
m. Chem. Soc. 53; 1879 (1931)）、または高沸点エーテル溶媒（例えば、ジグ
ライム）中で行われ得る。

【００４２】 縮合はまた、１の反応性誘導体（例えば、アシルハライド）の調製および必要
に応じて単離によって、行われ得る。これらすぐ前の誘導体の調製および使用は
、よく文献に実証されており、そして当業者に公知である。

【００４３】 また、１のより反応性の低い誘導体（例えば、アルキルエステル）が、使用さ
れ得、これは次に、縮合剤（例えば、トリメチルアルミニウム）の存在下、非プ
ロトン性および／または塩素化溶媒（例えば、ヘキサン、ジクロロメタン）中、
−１０／８０℃で、あるいは溶媒なし、８０〜１８０℃で、Ｉへ変換され得る（
Weinreb S. M.ら, Tetrahedron Lett. 4171 (1977); Lipton M. F.ら, Org. Syn
th. 59, 49 (1979)）。

【００４４】 上記で報告される縮合と同一の方法およびＨ₂ＮＣＨ₂（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｘ（こ
こで、Ｘ＝ハロゲンまたはＯＨ）を試薬として使用することによって、１は３へ
変換され得る。Ｘ＝ＯＨの場合、アルコール性基を当業者に周知の方法によって
好適な脱離基へ変換される。化合物３（ここで、Ｘ＝ハロゲンまたはアリール／
アルキルスルホニルオキシ（aryl/alkylsulphonyloxy）基）は、引き続いて、好
適なフェニルピペラジン４と反応され得る。求核置換は、好ましくは、しかし必
ずでなく、２０〜２００℃の範囲内の温度で、極性溶媒（例えば、ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリルまたはメタノール）中、あるいは溶媒なしで、通常は
塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、行われる。Ｐａｔａｉ中のＧｉｂｓ
ｏｎの章を参照のこと："The Chemistry of the Amino Group", p. 45, Wiley I
nt. Sci., N. Y., (1968)。

【００４５】 化合物２の調製は、文献に開示されており、そして当業者に周知であり、そし
てＮ−（ω−ハロアルキル）フタルイミドあるいは好適なω−ハロアルキルニト
リルまたはアミドにおけるフェニルピペラジン４の求核置換を含み、これは、化
合物３および４の縮合について上記で例示される方法によるか、あるいはα，β
−不飽和アルキルニトリルまたはアミドを、好適な溶媒（例えば、アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩素化溶媒または他の非プロトン性極性溶
媒）中、０℃〜溶媒の還流温度の温度で、添加することによる。次いで、以下の
標準のフタルイミド−基脱保護あるいはアミドまたはシアノ基の還元によって、
化合物２が提供される。

【００４６】 Ｒがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物Ｉは、Ｒがヒドロキ
シ基である化合物Ｉから出発して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物または
Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを非プロトン性溶媒（例えば、
１，２−ジクロロエタンまたは他の塩素化溶媒、トルエン）中−２０℃〜溶媒の
還流温度の範囲の温度で使用することを含む公知の手順によって、合成され得る
（Hendickson J. B. ら, Tetrahedron Letters, 4607-4510 (1973)）。

【００４７】 化合物ＩのＮ−オキシドは、当業者に公知の簡易な酸化手順によって合成され
得る。Brougham P., Synthesis, 1015-1017 (1987) において記載される酸化手
順は、ピペラジン環の２つの窒素原子の識別（differentiation）を可能にし、
そしてＮ，Ｎ’−ジオキシドおよびＮ−オキシドの両方を得ることを可能にする
。

【００４８】 文献においてまだ公知でないフェニルピペラジン４の調製は、実験部分におい
て非常によく実証され、そして当業者に周知の合成手順を使用し、これは、標準
的な反応による好適なアニリンの合成ならびに引き続いてのビス−（２−クロロ
エチルアミン）との環化でこのピペラジンを得ることを含み、これは、Prelog V
.ら, Collect. Czech. Chem. Comm. 5, 497-502 (1933)）の方法またはその変形
（Elworthy T. R., J. Med. Chem. 40, 2674-2687 (1997)）に従う。

【００４９】 詳細な合成 以下の実施例は、本発明を例示し、それを限定しない。

【００５０】 実施例１ Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル
］−プロピル｝−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−カルボキサ
ミド ａ）１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−［３−（Ｎ−フタルイ ミド）−プロピル］−ピペラジン （化合物１Ａ） ２５０ｍのアセトニトリル中の２８．６４ｇの１−（５−クロロ−２−メトキ
シフェニル）−ピペラジン、４４．６ｇの無水炭酸カリウムおよび３３．６５ｇ
のＮ−（３−ブロモプロピル）−フタルイミドの混合物を、８時間還流下で攪拌
した。室温へ冷却後、８００ｍｌの水を、攪拌下で添加し、そして得られた懸濁
液を吸引濾過し、黄色がかった（yellowish）固体を得、これを３００ｍｌの水
で洗浄し、そしてメタノールから結晶化させて、４６．５ｇ（９１％）の表題化
合物（１３１〜１３３℃で融解）を得た。

【００５１】

【数１】 ｂ）１−（３−アミノプロピル）−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル ）ピペラジントリヒドロクロリド・２．１５Ｈ₂Ｏ （化合物１Ｂ） ３００ｍｌの９５％エタノール中の２０．７ｇの化合物１Ａおよび８．６ｍｌ
の８５％ヒドラジン水和物の溶液を、３．５時間還流下で攪拌した。その後、反
応混合物を室温へ冷却し、４００ｍｌの水で希釈し、３７％塩酸で酸性化し（ｐ
Ｈ＝１）、そして０．５時間攪拌した。析出固体を濾過によって回収し、そして
１Ｎ塩酸続いて水で洗浄した。濾液を真空下での蒸発によって濃縮し、濾過し、
０〜５℃での３５％水酸化ナトリウムの添加によって塩基性にし、そしてジエチ
ルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして真空下で蒸発乾固させて、１３．６ｇ（９６％）の表題化合物を塩基とし
て得た。該塩基のクロロホルム溶液を、３当量を超える３Ｎエタノール性塩化水
素で酸性化し、続いて真空下で蒸発乾固し、そしてエタノール／ジエチルエーテ
ル １０：３から残渣を結晶させて、表題化合物（２００〜２０２℃で融解）を
得た。

【００５２】

【数２】 ｃ）Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル］−プロピル｝−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−カルボ
キサミド １．０８ｇの９３％ジエチルシアノホスホネートおよび０．９２ｍｌのトリエ
チルアミンを、０〜５℃で攪拌した１．２２ｇの３−フェニル−５−メチルイソ
オキサゾール４−カルボン酸、その塩基としての１．８７ｇの化合物１Ｂおよび
３０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドの混合物へ添加した。温度を２０〜２５℃
へ上昇させ、そして３．５時間の攪拌後、混合物を３００ｍｌの水へ注ぎ、そし
て酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を５％炭酸ナトリウム水溶液および水
で洗浄した。硫酸ナトリウムでの乾燥後、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を
エタノールから結晶させて、２．１１ｇ（７５％）の表題化合物（１３９〜１４
２℃で融解）を得た。

【００５３】

【数３】 実施例２ Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル］−プロピル｝−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−カルボキ
サミド ａ）１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピペラジンジヒドロブロミ ド （化合物２Ａ） ４０ｍｌの６２％臭化水素酸中の５．５ｇの１−（５−クロロ−２−メトキシ
フェニル）−ピペラジンの懸濁液を、還流下で３０時間攪拌した。室温へ冷却後
、混合物を吸引濾過し、そして固体を漏斗上でアセトンを用いて洗浄し、６．０
２ｇの表題化合物を得た。Ｍ．ｐ．＞２７０℃（エタノール）。

【００５４】

【数４】 ｂ）Ｎ−（３−クロロプロピル）−３−フェニル−５−メチルイソオキサゾー ル−４−カルボキサミド （化合物２Ｂ） 表題化合物を、実施例１ｃの化合物について記載される手順に従って、しかし
化合物１Ｂの代わりに３−クロロプロピルアミンヒドロクロリドを使用しそして
トリエチルアミンの量を倍にして、合成した。反応混合物を氷冷水中へ注ぎ、そ
して析出固体を濾過し、これを２：１ 水：ジメチルホルムアミド混合液続いて
水を用いて漏斗上で洗浄し、乾燥後、純粋な表題化合物を得た。Ｍ．ｐ．１２２
〜１２４℃。

【００５５】

【数５】 ｃ）Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラ ジニル］−プロピル｝−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−カル ボキサミド ０．２８ｇの化合物２Ｂ、０．２１ｇの化合物２Ａおよび０．１４ｇの炭酸カ
リウムの混合物を、１６０℃で２０分間加熱した。室温へ冷却後、混合物を８ｍ
ｌのクロロホルムに溶解し、そして無機物を濾別した。濾液を蒸発乾固させ、そ
してフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ９７．５：２
．５）によって精製し、０．３２ｇ（７１％）の表題化合物を得た。Ｍ．ｐ．９
２〜９８℃。

【００５６】

【数６】 実施例３ ５−メチル−３−フェニル−Ｎ−｛３−［４−［２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝イソオキサゾー
ル−４−カルボキサミド この化合物を、化合物２Ａの代わりに１−［２−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）−フェニル］−ピペラジン（EP 748800に記載されるように調製した
）を使用して、実施例２ｃに記載されるように調製した。粗生成物をフラッシュ
クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール ９５：５）によって精製し、表
題化合物を得た（４７％）。Ｍ．ｐ．１２４〜１２５℃。

【００５７】

【数７】 実施例４ Ｎ−｛３−［４−［２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ
）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−５−メチル−３−フェニル
イソオキサゾール−４−カルボキサミド ａ）１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（５−ヒドロキシ−２−メトキシ フェニル）−ピペラジン （化合物４Ａ） ８ｇの１−（５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）ピペラジンジヒドロブ
ロミド（US 5605896に記載されるように調製した）および３．１７ｇの無水炭酸
カリウムの３０ｍｌの水溶液を、真空下で蒸発乾固させた。１００ｍｌの無水テ
トラヒドロフランおよび５．１８ｇのジ−ｔ−ブチルジカーボネートを残渣に添
加し、そして混合物を室温で２時間攪拌し、次いで１００ｍｌの無水テトラヒド
ロフランを添加した。懸濁液を濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣を
２００ｍｌのクロロホルムに溶解し、溶液を３×５０ｍｌの５％炭酸水素ナトリ
ウム、２×５０ｍｌの水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を
減圧下で除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：
酢酸エチル ７５：２５）によって精製し、１．９１ｇ（２８．７％）の化合物
４Ａおよび１．５８ｇ（３５．７％）の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−
［５−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）−２−メトキシフェニル］−ピペラジ
ンを得た。この副生成物、４０ｍｌのメタノールおよび６ｍｌの１Ｎ水酸化ナト
リウムの溶液を、一晩室温で維持した。混合物を酢酸で中和し；溶媒を減圧下で
除去し、そして残渣を４０ｍｌのクロロホルムに溶解した。３×１０ｍｌの水で
洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を真空下で蒸発させて
、さらに１．１５ｇ（１７．２％）の化合物４Ａを回収した（合計４５．９％）
。

【００５８】

【数８】 ｂ）１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−［２−メトキシ−５−（２，２， ２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］ピペラジン （化合物４Ｂ） ６０ｍｌのアセトニトリル中の２．８３ｇの化合物４Ａ、６．０５ｇの炭酸セ
シウムおよび２．９５ｇの２，２，２−トリフルオロエチルｐ−トルエンスルホ
ネートの攪拌混合物を、１６時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。９０ｍ
ｌのブラインを残渣に添加し、そして混合物を３×４０ｍｌの酢酸エチルで抽出
した。有機層を３×２０ｍｌの水および２０ｍｌのブラインで洗浄し、そして硫
酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル勾配 ９５：５〜８０：２０）に
よって精製した。溶媒を真空下で除去し、１．８６ｇ（５２％）の化合物４Ｂを
白色固体として得た。Ｍ．ｐ．（９８）１０２〜１０５℃。

【００５９】

【数９】 ｃ）１−［２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェ ニル］ピペラジン・１．９ＨＣｌ （化合物４Ｃ） ３０ｍｌの無水ジクロロメタン中の２．４２ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液を
、３〜５℃で、４０ｍｌの無水ジクロロメタン中の１．１７ｇの化合物４Ｂの攪
拌溶液へ滴下した。混合物を一晩室温で維持し、２×３０ｍｌの２Ｎ水酸化ナト
リウムで洗浄し、そして３×１５ｍｌの２Ｎ塩酸で抽出した。酸性水層を２×２
０ｍｌのジエチルエーテルで洗浄し、５〜１０℃で３７％水酸化ナトリウムを用
いて塩基性化し、そして３×３０ｍｌのジエチルエーテルで抽出した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去し、０．７８（８９％）
の化合物４Ｃ塩基を濃オイルとして得た。この塩基のジエチルエーテル溶液を、
活性炭で処理し、濾過し、そしてジエチルエーテル中３．６Ｎ塩化水素の添加に
よって酸性化し、塩化水素塩を得、濾過により回収し、そしてアセトニトリルお
よびエタノール（７．５：１）から結晶化して、分析サンプルを得た。Ｍ．ｐ．
（１８８）２０２〜２０８℃（分解）。

【００６０】

【数１０】 ｄ）Ｎ−｛３−［４−［２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエト キシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−５−メチル−３−フェ ニルイソオキサゾール−４−カルボキサミド この化合物を、実施例２ｃに記載のように、しかし化合物２Ａの代わりに化合
物４Ｃを使用して調製した。室温へ冷却後、粗生成物をフラッシュクロマトグラ
フィー（ジクロロメタン：メタノール中２Ｎアンモニア ９７．５：２．５）に
よって精製し、表題化合物を得た（５４％）。Ｍ．ｐ．１２５℃。

【００６１】

【数１１】 実施例５ Ｎ−｛３−［４−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ
）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−５−メチル−３−フェニル
イソオキサゾール−４−カルボキサミド ａ）５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ニトロベン ゼン （化合物５Ａ） ３．１４ｇの４−フルオロ−２−ニトロフェノール、１３ｇの炭酸セシウムお
よび２０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドの攪拌混合物を、１００℃で４時間加
熱した。この期間後、６．６５ｇの２，２，２−トリフルオロエチルｐ−トルエ
ンスルホネートを添加し、そして混合物を同一の温度で４０時間攪拌した。その
後、溶媒を減圧下３５℃で除去し、そして５０ｍｌの水を残渣に添加した。混合
物を３７％塩酸で酸性化し、そして３×４０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機
層を２０ｍｌのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で
蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エ
チル １００：７）によって精製し、１．５３ｇ（３２％）の化合物５Ａをオイ
ルとして得た。

【００６２】

【数１２】 ｂ）５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−アニリン（
化合物５Ｂ） ２０ｍｌの酢酸エチル中の０．６６ｇの化合物５Ａおよび０．０７ｇのラネー
ニッケルの混合物を、１４時間２０〜２５℃で攪拌した。有機層を分離し、そし
て混合物を２×４０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２０ｍｌの
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で蒸発乾固させ、
０．５２ｇ（９０．６％）の化合物５Ｂを橙色オイルとして得た。

【００６３】

【数１３】 ｃ）１−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェ ニル］ピペラジン （化合物５Ｃ） ０．５２ｇの化合物５Ｂ、０．４５ｇのビス−（２−クロロエチル）アミンヒ
ドロクロリド、０．５ｇのヨウ化カリウム、０．３４ｇの無水炭酸カリウムおよ
び２０ｍｌのｎ−ブタノールの攪拌混合物を、３２時間窒素下で還流した。溶媒
を減圧下で除去した。残渣を１０ｍｌの水および１０ｍｌの２０％炭酸ナトリウ
ム水溶液で処理し、そして２×３０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層をブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で蒸発乾固させた。残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール中２Ｎアンモニ
ア勾配 １００：３〜１００：５）によって精製し、０．１ｇ（１４％）の化合
物５Ａをオイルとして得た。

【００６４】

【数１４】 ｄ）Ｎ−｛３−［４−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエト キシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−５−メチル−３−フェ ニルイソオキサゾール−４−カルボキサミド この化合物を、化合物２Ａの代わりに化合物５Ｃを使用して、実施例２ｃに記
載されるように調製した。室温へ冷却後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン：メタノール中２Ｎアンモニア ９７．５：２．５）によ
って精製し、表題化合物を得た（５９％）。Ｍ．ｐ．１２３〜１２５℃。

【００６５】

【数１５】 実施例６ Ｎ−｛３−［４−［４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ
）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−５−メチル−３−フェニル
イソオキサゾール−４−カルボキサミド この化合物を、化合物２Ａの代わりに１−［４−フルオロ−２−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）−フェニル］ピペラジン（EP 748800に記載されるよ
うに調製した）を使用して、実施例２に記載されるように調製した。室温へ冷却
後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール中
２Ｎアンモニア ９８：２）によって精製し、表題化合物を得た（６４％）。Ｍ
．ｐ．１１２〜１３５℃。

【００６６】

【数１６】 実施例７ Ｎ−｛３−［４−［（５−クロロ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ
）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−５−メチル−３−フェニル
イソオキサゾール−４−カルボキサミド ０．０７ｍｌのトリエチルアミンを、室温で、０．２２ｇの実施例２の化合物
、０．１８ｇのＮ−フェニルトリフリミド（N-phenyltriflimide）および５ｍｌ
のジクロロメタンの攪拌混合物へ添加した。混合物を１０日間攪拌し；この間、
２の追加量のＮ−フェニルトリフリミド（N-phenyltriflimide）（０．１８およ
び０．０９ｇ）およびトリエチルアミン（０．０７および０．０４ｍｌ）を添加
した。反応混合物を５ｍｌのジクロロメタンで希釈し、１０％炭酸ナトリウム水
溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で蒸発乾固させた
。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール ９５：
５）によって精製し、０．１７ｇ（５８％）の純粋な表題化合物を得た。Ｍ．ｐ
．４９〜５３℃。

【００６７】

【数１７】 実施例８ ３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３−［４−［４−フルオロ−２−（２
，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピ
ル｝−イソオキサゾール−４−カルボキサミド ａ）１−［４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェ ニル］−４−［３−（Ｎ−フタルイミド）−プロピル］−ピペラジン （化合物８
Ａ） 表題化合物を、実施例１の化合物１Ａについて記載される手順に従って、しか
し１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−［４
−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−ピペラ
ジンを使用して合成した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、そして有機
溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲル上で濾過し、パネルをジエチルエ
ーテルで洗浄した。真空下での蒸発乾固によって、表題生成物を得た（６６％）
、Ｍ．ｐ．（１０４）１０８〜１１０℃。

【００６８】

【数１８】 ｂ）１−（３−アミノプロピル）−４−［４−フルオロ−２−（２，２，２− トリフルオロエトキシ）−フェニル］−ピペラジン （化合物８Ｂ） 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｂについて記載される手順に従って、しか
し化合物１Ａの代わりに化合物８Ａを使用して合成した。塩基性化した濾液をジ
クロロメタンで抽出することによって、表題化合物（８４．８％）をオイルとし
て得た。

【００６９】

【数１９】 ｃ）メチル−３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール(isozazole)
−４−カルボキシレート（化合物８Ｃ） １５ｍｌのクロロホルム中の１．０５ｇの４−フルオロベンズアルドキシム（
4-fluorobenzaldoxime）（Beil. 7, I 132s, II 177d, III 863c）の溶液へ、１
．３５ｇのＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）および０．０４ｍｌのピリジン
を添加し；得られた混合物を、室温で４時間窒素雰囲気下で攪拌した。０℃で冷
却し、１．７５ｇのメチルβ−ピロリジノアクリレート（US 4144047に記載され
るように調製した）および１．２６ｍｌのトリエチルアミンを添加し、そして懸
濁液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を２０ｍｌの２Ｎ塩酸、２０ｍｌの
水で希釈し；有機層を分離し、再度２Ｎ塩酸および水で洗浄し、乾燥させ（硫酸
ナトリウム）、そして真空下で蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィー（トルエン：ジクロロメタン １：９）によって精製し、表題化合物
（４７％）をオイルとして得た。

【００７０】

【数２０】 ｄ）３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸（化
合物８Ｄ） ０．７９ｇの化合物８Ｃ、３．５ｍｌの酢酸および３．０５ｍｌの３７％ＨＣ
ｌの混合物を、４時間還流した。室温へ冷却後、溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、
そして粗生成物を１５ｍｌの水で溶解した。析出物を濾別し、そして乾燥させて
、０．６３２ｇ（８５．９％）の表題化合物を得た。Ｍ．ｐ．１７０〜１７４℃
。

【００７１】

【数２１】 ｅ）３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３−［４−［４−フルオロ−２− （２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プ ロピル｝−イソオキサゾール−４−カルボキサミド １．０５ｍｌの塩化チオニル中の０．３ｇの化合物８Ｄの溶液を、１時間Ｎ₂
雰囲気下で還流した。室温へ冷却後、溶媒を蒸発乾固させ、そしてこのように得
られた粗生成物３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール４−カルボニ
ルクロリドを、１０ｍｌのクロロホルムに溶解した。その後、１０ｍｌのクロロ
ホルム中の０．４８ｇの化合物８Ｂおよび０．６ｍｌのトリエチルアミンの溶液
を添加し、そして得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を水で洗浄し
、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空下で蒸発させた。粗生成物を
フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール中２Ｎアンモニア ９
５：５）によって精製し、０．６０７ｇ（７９．８％）の表題化合物を得た。Ｍ
．ｐ．１２２．４〜１２３℃。

【００７２】

【数２２】 実施例９ ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３−［４−［４−フルオ
ロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニ
ル］−プロピル｝−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド 表題化合物を、実施例８に記載される手順に従って、しかし粗生成物３−（４
−フルオロフェニル）−イソオキサゾール４−カルボニルクロリドの代わりに市
販の３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール
４−カルボニルクロリドを使用して合成した。フラッシュクロマトグラフィー（
クロロホルム：メタノール中２Ｎアンモニア １００：３）による精製によって
、表題化合物（６７．５％）をガラス質固体として得た。

【００７３】

【数２３】 実施例１０ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛３−［４−［４−フルオロ−２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プ
ロピル｝−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド 表題化合物を、実施例１に記載される手順に従って、しかし３−フェニル−５
−メチル−イソオキサゾール４−カルボン酸の代わりに３−（２，６−ジクロロ
フェニル）−５−メチルイソオキサゾール４−カルボン酸、そして化合物１Ｂの
代わりに化合物８Ｂを使用して合成した。ジエチルエーテルでの抽出に続いて、
フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール中２Ｎアンモニア
１００：３）による精製によって、表題化合物（３８％）をオイルとして得た。

【００７４】

【数２４】 実施例11 ３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−［４−［４−フルオロ−２−（２,
２,２−トリフルオロエトキシ）−フェニル−１−ピペラジニル］プロピル］−
５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド 粗製の３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール４−カルボニルクロ
ライドの代わりに市販の３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾ
ール４−カルボニルクロライドを用いる他は実施例8に記載された方法に従い、
表題化合物を合成した。フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール中2Nアンモニア １００：３）による精製によって、表題化合物をガラス状
固体として得た（78.4%）。

【００７５】

【数２５】 実施例12 ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−5−メチル−Ｎ−｛３−［4−［
2−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］−プ
ロピル｝−イソオキサゾール−４−カルボキサミド ａ）１−［２−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−４−［３ −（Ｎ−フタルイミド）−プロピル］−ピペラジン （化合物１２Ａ） １−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−［２
−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−ピペラジンを用いる他は
実施例１の化合物１Ａに関して記載された方法に従い、表題化合物を合成した。
反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、シリカゲル上で濾過し、ジエチルエーテルでパネルを洗浄した。真空中で蒸発
乾固し、表題生成物を得た（91%）。Ｍ．ｐ．111-113℃。

【００７６】

【数２６】 ｂ）１−（３−アミノプロピル）−４−［２−（２,２,２−トリフルオロエト キシ）−フェニル］−ピペラジン （化合物１２Ｂ） 化合物１Ａの代わりに化合物１２Ａを用いる他は実施例１の化合物１Ｂに関し
て記載された方法に従い、表題化合物を合成した。ジクロロメタンを用いてアル
カリ性の濾液を抽出した後、フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：２
Ｎアンモニアメタノール １０：１）による精製によって、表題化合物を油状物
質として得た（７８％）。

【００７７】

【数２７】 ｃ）３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−｛３−［ ４−［２−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニ ル］−プロピル｝−イソオキサゾール−４−カルボキサミド 粗製の３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール４−カルボニルクロ
ライドの代わりに３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソ
オキサゾール４−カルボニルクロライドを用い、化合物８Ｂの代わりに化合物１
２Ｂを用いるほかは、実施例8に記載された方法に従い表題化合物を合成した。
２Ｎ水酸化ナトリウムを用いて反応混合物を洗浄し、通常のワークアップをし、
フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール中２Ｎアンモニア
１００：３）による精製によって、表題化合物を油状物質として得た（９２％）
。

【００７８】

【数２８】 実施例１３ （２−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−｛３−［４−［２−（２,２,２−
トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−イソ
オキサゾール−４−カルボキサミド 粗製の３−（４−フルオロフェニル）−イソオキサゾール４−カルボニルクロ
ライドの代わりに３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール４
−カルボニルクロライドを使用し、化合物８Ｂの代わりに化合物１２Ｂを使用す
るほかは、実施例8に記載された方法に従い表題化合物を合成した。２Ｎ水酸化
ナトリウムで反応混合物を洗浄し、通常のワークアップをし、フラッシュクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール中２Ｎアンモニア １００：３）によ
る精製によって、表題化合物を油状物質として得た（６７．２％）。

【００７９】

【数２９】 実施例１４ （２,６−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−｛３−［４−［2−（２,２,
２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−
イソオキサゾール−４−カルボキサミド ３−フェニル−５−メチルイソオキサゾール４−カルボン酸の代わりに３−（
２,６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール４−カルボン酸を使
用し、化合物１Ｂの代わりに化合物１２Ｂを使用する他は、実施例１に記載され
た方法に従い表題化合物を合成した。ジエチルエーテルで抽出し、その後、フラ
ッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール中２Ｎアンモニア １０
０：３）による精製によって、表題化合物が油状物質として得られた（７５％）
。

【００８０】

【数３０】 実施例１５ Ｎ−｛３−［４−［４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ
）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−３−フェニルイソオキサゾ
ール−４−カルボキサミド ａ）メチル3−フェニル−4−イソオキサゾールカルボキシレート（化合物15A
） この化合物を、出発物質として４−フルオロベンズアルドキシムの代わりにベ
ンズアルドキシムを使用する他は、化合物８Ｃに関して記載された方法に従い表
題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン：ア
セトン ９６：４、その後トルエン）によって２回精製し、油状物質として表題
化合物を得た（３５％）。

【００８１】

【数３１】 ｂ）３−フェニル−４−イソオキサゾールカルボン酸（化合物１５Ｂ） 化合物８Ｃの代わりに化合物１５Ａを使用する他は化合物８Ｄに関して記載さ
れた方法に従い、この化合物を合成した（90.2%）。Ｍ．ｐ．162.7-164.5℃。

【００８２】

【数３２】 ｃ）Ｎ−｛３−［４−［４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）−フェニル−１−ピペラジニル］−プロピル｝−３−フェニルイソオキサ
ゾール−４−カルボキサミド 化合物８Ｄの代わりに化合物１５Ｂを使用する他は実施例８に記載された方法
に従い表題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸
エチル：メタノール中２Ｎアンモニア ９５：５）による精製によって、表題化
合物が得られた（８８.４％）。Ｍ．ｐ．９５.８℃。

【００８３】

【数３３】 実施例１６ ３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３−［４−［２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−イソオキ
サゾール−４−カルボキサミド 化合物８Ｂの代わりに化合物１２Ｂを使用する他は実施例８に記載された方法
に従い表題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メ
タノール中２Ｎアンモニア ９５：５）による精製によって、表題生成物を得た
：９１.７％。Ｍ．ｐ．８６.５−８７.５℃。

【００８４】

【数３４】 実施例１７ ３−フェニル−Ｎ−｛３−［４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ
）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−イソオキサゾール−４−カ
ルボキサミド 化合物８Ｄの代わりに化合物１５Ｂを使用し、化合物８Ｂの代わりに化合物１
２Ｂを使用する他は実施例８に記載された方法に従い表題化合物を調製した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール中２Ｎアンモニア ９５
：５）による精製によって、表題化合物を得た（８８％）。Ｍ．ｐ．９４.５−
９５.６℃。

【００８５】

【数３５】 実施例１８ ３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３−［３−［４−フルオロ−２−（２
，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピ
ル｝−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド 化合物１Ｂの代わりに化合物８Ｂを用い、５−メチル−３−フェニルイソオキ
サゾール４−カルボン酸の代わりに（J.Chem.Soc. 1963, 5838-5845に記載され
ているが、J.Am.Chem.Soc. 1985, 107, 2721-2730に詳述されている方法で調製
された）３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール４−カル
ボン酸を用いる他は実施例１に記載された方法に従い、表題化合物を調製した。
フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール中２Ｎアンモニア ９
６：４）による精製によって、表題化合物を得た（７７％）。Ｍ．ｐ．150−151
℃。

【００８６】

【数３６】 実施例１９ ５−エチル−３−フェニル−Ｎ−｛３−［４−［２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−イソオキサゾ
ール−４−カルボキサミド ａ）Ｎ−（３−クロロプロピル）−５−エチル−３−フェニルイソオキサゾー ル−４−カルボキサミド （化合物１９Ａ） 50ml無水ジメチルホルムアミド中（J.Org.Chem. 1985, 50, 5660-5666に記載
されたように調製した）５−エチル−３−フェニルイソオキサゾール４−カルボ
ン酸3.1g、3−クロロプロピルアミンヒドロクロライド2.94ｇ、92%ジエチルシア
ノフォスフォネート2.62ml及びトリエチルアミン4.38mlの溶液を室温で3時間撹
拌し、500mlの水に注ぎ、酢酸エチル（2×200ml）で抽出した。混ぜ合わされた
有機層を水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で蒸発させた。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル ３：７
）で精製し、表題化合物3.35ｇ（73％）を得た。Ｍ．ｐ．75−76℃。

【００８７】

【数３７】 ｂ）５−エチル−３−フェニル−Ｎ−｛３−［４−［２−（２，２，２−トリ フルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−イソオキ サゾール４−カルボキサミド 化合物２Ｂの代わりに化合物１９Ａを用い、1−（2−ヒドロキシ−５−クロロ
フェニル）−ピペラジンの代わりに1−［２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）−フェニル］−ピペラジンを使用する以外は実施例2に記載された方法に
従い、表題化合物を得た。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、フラッシュクロマト
グラフィー溶離（酢酸エチル：メタノール中2Ｎアンモニア 98：2）により精製
し、表題化合物を得た（54％）。Ｍ．ｐ．102−104℃。

【００８８】

【数３８】 実施例２０ ５−エチル−Ｎ−｛３−［４−［4−フルオロ−2−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−3−フェニルイ
ソオキサゾール４−カルボキサミド 化合物２Ｂの代わりに化合物１９Ａを用い、1−（2−ヒドロキシ−５−クロロ
フェニル）−ピペラジンの代わりに1−［4−フルオロ−2−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）−フェニル］−ピペラジンを用いる以外は実施例2に記載さ
れた方法に従い、表題化合物を得た。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、フラッシ
ュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール中2Ｎアンモニア 98：2）で精
製し、表題化合物を得た（64％）。Ｍ．ｐ．115−117℃。

【００８９】

【数３９】 実施例２１ 3−（4−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−｛３−［４−［２−（２，２
，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝
−イソオキサゾール４−カルボキサミド 化合物1Bの代わりに化合物12Bを用い、5-メチル−３−フェニルイソオキサゾ
ール４−カルボン酸の代わりに3−（4−フルオロフェニル）−５−メチルイソオ
キサゾール４−カルボン酸を用いる以外は実施例1に記載された方法に従い、表
題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール
中2Ｎアンモニウム 97：3）で精製し、表題化合物を得た（66％）。Ｍ．ｐ．13
2−134℃。

【００９０】

【数４０】 実施例２２ ３−（2−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３−［4−［４−フルオロ−２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル
｝−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド 化合物１Ｂの代わりに化合物８Ｂを用い、５−メチル−３−フェニルイソオキ
サゾール４−カルボン酸の代わりに（J.Chem.Soc. 1963, 5838-5845に記載され
ているが、J.Am.Chem.Soc. 1985, 107, 2721-2730に記載されている方法に従い
調製された）３−（2−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４
−カルボン酸を用いる他は実施例１２に記載された方法に従い、表題化合物を調
製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール中２Ｎアンモ
ニア ９４：６）による精製によって、表題生成物を得た（83％）。Ｍ．ｐ．11
0−112℃。

【００９１】

【数４１】 実施例23 ３−（2−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−｛３−［4−［２−（２，２
，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝
−イソオキサゾール４−カルボキサミド 化合物１Ｂの代わりに化合物12Ｂを用い、５−メチル−３−フェニルイソオキ
サゾール−４−カルボン酸の代わりに３−（2−フルオロフェニル）−５−メチ
ルイソオキサゾール−４−カルボン酸を用いる他は実施例１に記載された方法に
従い、表題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メ
タノール中２Ｎアンモニア ９６：４）による精製によって、表題化合物を得た
（61％）。Ｍ．ｐ．127−128℃。

【００９２】

【数４２】 実施例24 ３−（3−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３−［4−［4−フルオロ−2−（２，２
，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝
−5−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド 化合物１Ｂの代わりに化合物８Ｂを用い、５−メチル−３−フェニルイソオキ
サゾール４−カルボン酸の代わりに（J.Chem.Soc. 1963, 5838-5845に記載され
ているが、J.Am.Chem.Soc. 1985, 107, 2721-2730に詳述されている方法に従い
調製された）３−（3−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４
−カルボン酸を用いる他は実施例１に記載された方法に従い、表題化合物を調製
した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール中２Ｎアンモニ
ア ９５：５）による精製によって、表題生成物を得た（93％）。Ｍ．ｐ．86−
91℃。

【００９３】

【数４３】 実施例25 ３−（3−フルオロフェニル）−5−メチル−Ｎ−｛３−［4−［2−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−
イソオキサゾール−４−カルボキサミド 化合物１Ｂの代わりに化合物12Ｂを用い、５−メチル−３−フェニルイソオキ
サゾール４−カルボン酸の代わりに３−（3−フルオロフェニル）−５−メチル
イソオキサゾール４−カルボン酸を用いる他は実施例１に記載された方法に従い
、表題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノ
ール中２Ｎアンモニア ９６：４）による精製によって、表題生成物を得た（53
％）。Ｍ．ｐ．129−130℃。

【００９４】

【数４４】 実施例26 ３−（4−メトキシフェニル）−5−メチル−Ｎ−｛３−［4−［2−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−
イソオキサゾール−４−カルボキサミド 化合物１Ｂの代わりに化合物12Ｂを用い、５−メチル−３−フェニルイソオキ
サゾール−４−カルボン酸の代わりに３−（4−メトキシフェニル）−５−メチ
ルイソオキサゾール−４−カルボン酸（J.Chem.Soc.1963,5838-5945）を用いる
他は実施例１に記載された方法に従い、表題化合物を調製した。フラッシュクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：メタノール中２Ｎアンモニア ９６：４）による
精製によって、表題生成物を得た（60％）。Ｍ．ｐ．130−135℃。

【００９５】

【数４５】 実施例27 Ｎ−｛３−［4−［4−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−3−（4−メトキシフェニル）
−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド 化合物１Ｂの代わりに化合物8Ｂを用い、5−メチル−3−フェニルイソオキサ
ゾール−４−カルボン酸の代わりに３−（4−メトキシフェニル）−５−メチル
イソオキサゾール−４−カルボン酸を用いる他は実施例１に記載された方法に従
い、表題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタ
ノール中２Ｎアンモニア ９５：５）による精製によって、表題生成物を得た（
78％）。Ｍ．ｐ．106−109℃。

【００９６】

【数４６】 実施例28 Ｎ−｛３−［4−［4−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−3−フェニル−５−（2−フェ
ニルエチル）−イソオキサゾール−４−カルボキサミド ａ）3−フェニル−５−（2−フェニルエチル）−イソオキサゾール−４−カル ボン酸 （化合物28A） 窒素雰囲気下−78℃で撹拌されている50mlの無水テトラヒドロフラン中1.5gの
5−メチル−3−フェニル−4−イソオキサゾールカルボン酸の溶液に、n-ヘキサ
ン中n-ブチルリチウムの2.5M溶液5.9mlを添加し、その溶液を−78℃で2時間撹拌
した。その後、0.89mlのベンジルブロマイドを-78℃で添加し、その溶液を室温
で2時間撹拌した。一晩静置した後、溶液を水（300ml）に注ぎ、1N塩酸で酸性化
し、酢酸エチル（2×200ml）で抽出した。混ぜ合わされた有機層を水で洗浄し、
乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を蒸発乾固させた。固体の残渣を石油エーテル
で洗浄し、1.82g（84%）の表題化合物を非晶質の固体として得た。

【００９７】

【数４７】 ｂ）Ｎ−｛３−［4−［4−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキ シ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−3−フェニル−５−（2− フェニルエチル）−イソオキサゾール−４−カルボキサミド 化合物１Ｂの代わりに化合物8Ｂを用い、5−メチル−3−フェニルイソオキサ
ゾール４−カルボン酸の代わりに化合物28Aを用いる他は実施例１に記載された
方法に従い、表題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：メタノール ９９：１）による精製によって、黄色の油状物質として表題化
合物を得た（32％）。

【００９８】

【数４８】 実施例29 Ｎ−｛３−［4−［4−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−3−フェニル−５−（3−フェ
ニルプロピル）−イソオキサゾール−４−カルボキサミド ａ）3−フェニル−５−（3−フェニルプロピル）−イソオキサゾール４−カル ボン酸 （化合物29A） ベンジルブロマイドの代わりに2-フェニルエチルブロマイドを用いる他は化合
物28Aに関して記載された方法に従い表題化合物を調製した。粗生成物はフラッ
シュクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル：酢酸 1：1：0.1）によ
る精製によって、表題化合物を得た（72％）。

【００９９】

【数４９】 ｂ）Ｎ−｛３−［4−［4−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキ シ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−3−フェニル−５−（3− フェニルプロピル）−イソオキサゾール−４−カルボキサミド 化合物1Bの代わりに化合物8Bを用い、5−メチル−3−フェニルイソオキサゾー
ル−4−カルボン酸の代わりに化合物29Aを用いる他は実施例1に記載された方法
に従い表題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：石
油エーテル ９９：１）による精製によって、表題生成物を黄色の油状物質とし
て得た（42％）。

【０１００】

【数５０】 実施例30 Ｎ−｛３−［4−［4−フルオロ−２−メトキシフェニル］−１−ピペラジニル
］−プロピル｝−５−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−４−カルボキサ
ミド 化合物2Aの代わりに1−（4−フルオロ−2−メトキシフェニル）−ピペラジン
（US 5358948）を用いて190℃で40分加熱する他は実施例2cに記載された方法に
従い表題化合物を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：メタノール性アンモニア ９６：４）による精製によって、表題化合物を
得た（79％）。Ｍ．ｐ．162−163℃。

【０１０１】

【数５１】 実施例31 Ｎ−｛３−［4−（4−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］
−プロピル｝−５−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−４−カルボキサミ
ド ａ）1−（4−フルオロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン（化合物31A） 化合物5Bの代わりに4−フルオロ−2−メチルアニリンから開始し、溶媒として
1,2−ジクロロベンゼン及びn−ヘキサノールの10：1混合物を185℃で使用する他
は実施例5の化合物5Cに関して記載された方法に従い表題化合物を調製した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール中2Nアンモニア 100
：3から100：5）による精製によって、淡褐色の固体として表題化合物を得た（7
0％）。

【０１０２】

【数５２】 ｂ）Ｎ−｛３−［4−（4−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ ニル］−プロピル｝−５−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−４−カルボ
キサミド 化合物31A 0.380g、N,N−ジイソプロピル−エチルアミン0.50ml、化合物2B 0
.545g及びN,N−ジメチルホルムアミド3mlの撹拌混合物を120℃で5時間加熱した
。溶液を水（60ml）で希釈し、ジクロロメタン（3×30ml）で抽出し；有機層を
水（3×20ml）で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、真空下で蒸発乾固さ
せた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：2Nメタノール性ア
ンモニア 100：1）による精製によって、象牙色の固体として0.373g（43.7%）
の表題化合物を得た。Ｍ．ｐ．139−141℃。

【０１０３】

【数５３】 実施例32 Ｎ−｛３−［4−（4−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−
プロピル｝−５−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−４−カルボキサミド ａ）1−（4−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン（化合物32A） 4−フルオロ−2−メチルアニリンの代わりに4−クロロ−2−メチルアニリンか
ら開始する以外は実施例31の化合物31Aに関して記載された方法に従い表題化合
物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール中2N
アンモニア 100：3から100：5）による精製によって、油状物質として表題化合
物を得た（73％）。

【０１０４】

【数５４】 ｂ）Ｎ−｛３−［4−（4−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル ］−プロピル｝−５−メチル−3−フェニルイソキサゾール（phenylisozazole） −４−カルボキサミド 化合物31Aの代わりに化合物32Aを用いる他は実施例31に記載された方法に従い
表題化合物を調製した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：
2Nメタノール性アンモニア 100：1）による精製によって、象牙色の固体として
表題化合物（47%）を得た。Ｍ．ｐ．147−150℃。

【０１０５】

【数５５】 実施例33 Ｎ−｛３−［4−［4−フルオロ−２−（1−メチルエトキシ）−フェニル］−
１−ピペラジニル］−プロピル｝−５−メチル−3−フェニルイソオキサゾール
−４−カルボキサミド 化合物2Aの代わりに1−［4−フルオロ−2−（1−メチルエトキシ）−フェニル
］−ピペラジン（US 5569659）を用いて190℃で40分加熱する他は、実施例2cに
記載された方法に従い表題化合物を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：2Nメタノール性アンモニア 95：5）による精製によ
って、象牙色の固体として表題化合物（55%）を得た。Ｍ．ｐ．104−106℃。

【０１０６】

【数５６】 実施例34 放射性リガンド結合アッセイによるクローン化α₁アドレナリン受容体および
５−ＨＴ_1Aセロトニン作動性レセプターに対する親和性の測定 クローン化α₁−アドレナリン受容体のクローン化したサブタイプに対する親
和性の測定を、各α₁−アドレナリン受容体サブタイプをコードする遺伝子を発
現するＤＮＡをエレクトロポレーションによってトランスフェクトした細胞から
得られる膜において行った。

【０１０７】 α₁−アドレナリン受容体遺伝子のクローニングおよび安定した発現は、以前
の記載（Testa ら, Pharmacol. Comm. 6, 79-86 (1995)）のように行った。細胞
膜を、競合する薬物（１ｐＭ−１０μＭ）の非存在下又は存在下、０．２ｎＭ［ ³ Ｈ］プラゾシンを含む５０ｎＭトリス（ｐＨ７．４）中、１．０２ｍｌの最終
容積で２５℃で３０分間インキュベートした。非特異的結合を１０μＭフェント
ラミンの存在下で測定した。インキュベーションを、氷冷したトリス緩衝液の添
加および０．２％ポリエチレンイミン前処理Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ ＆ Ｓｃｈ
ｕｅｌｌ ＧＦ５２フィルターを通す素早い濾過により停止した。

【０１０８】 ヒト５−ＨＴ_1A−セロトニン作動性レセプターをコードするゲノムクローンＧ
−２１を、ヒト細胞株（ＨｅＬａ）（Fargin ら, J. Biol. Chem. 284, 14848-1
4852 (1989)）に安定にトランスフェクトした。ＨｅＬａ細胞を、１０％ウシ胎
児血清およびゲンタマイシン（gentamicin）（１００μｇ／ｍｌ）を補足した、
ダルベッコの改良ＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ）中、５％ＣＯ₂、３７℃で単層として
増殖させた。細胞をセルスクレイパー（cell scraper）で９５％コンフルエンス
で増殖フラスコから分離し、そして氷冷したトリス−５−ｍＭおよびＥＤＴＡ−
５−ｍＭ緩衝液（ｐＨ７．４）中に溶解した(lysed)。ホモジネートを４０００
０×ｇ×２０分遠心分離し、そして膜をトリス５ｍＭおよびＥＤＴＡ５ｍＭ緩衝
液（ｐＨ７．４）含む少量の氷冷したバッファー中に再懸濁させ、そして直ちに
凍結し、使用するまで−７０℃で保存した。

【０１０９】 実験日において、細胞膜を５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ₂、１０μＭパルギリン（pargyline）（Fargin ら, Nature 335, 358-360 (
1988)）を含む緩衝液に再懸濁させた。膜を、テスト分子の非存在下又は存在下
、１．２ｎＭ［³Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴと共に、１ｍｌの最終容積で３０℃で
３０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭ ５−ＨＴの存在下で
測定した。インキュベーションを、氷冷したトリス緩衝液の添加および０．２％
−ポリエチレンイミン前処理Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ ＆ Ｓｃｈｕｅｌｌ ＧＦ
５２フィルターを通す素早い濾過により停止した。

【０１１０】 試験薬物による放射リガンドの特異的結合阻害を、分析し、非線形曲線フィッ
ティングプログラムＡｌｌｆｉｔ（non-linear curve-fitting program Allfit
）（De Lean ら, Am. J. Physiol. 235, E97-E102 (1978)）を使用することによ
って、ＩＣ₅₀値を評価した。

【０１１１】 ＩＣ₅₀値を、Cheng Y.C.らの式（Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108(1973)
）により、親和定数（Ｋｉ）に変換した。データはＫｉの平均で表した。

【０１１２】 本発明化合物は、表１に示すように、α₁−アドレナリン受容体で所望の効力
および選択性を示した。

【０１１３】 結果

【０１１４】

【表１】 実施例35 α_1L−アドレナリン受容体に対する機能的拮抗作用のインビトロ評価 クロロエチルクロニジンで前処理したウサギ大動脈（α_1Lレセプター）のノル
アドレナリン（ＮＡ）−誘発収縮に対する試験化合物の機能的α₁−拮抗活性を
、Ｔｅｓｔａ ＲらJ. Pharmacol. Exp. Ther. 281, 1284-1293 (1997)の方法に
従って評価した。成体雄性ニュージーランドウサギを、頸部脱臼によって犠牲に
した。大動脈を取り出し、クレブス−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液中に配置し、そ
して付着組織を除いて解剖した。環（ring）を、各動脈から調製し（１大動脈当
たり８環、約４〜５ｍｍ幅）、そして３７℃、９５％Ｏ₂：５％ＣＯ₂で平衡化さ
せた、以下の組成（ｍＭ）［ＮａＣｌ １１２．０、ＫＣｌ ５．０、ＣａＣｌ₂
２．５、ＫＨ₂ＰＯ₄ １．０、ＭｇＳＯ₄ １．２、ＮａＨＣＯ₃ １２．０および
グルコース １１．１］のクレブス重炭酸塩緩衝液を含む２０ｍｌ器官浴に懸濁
させた。ＮＡの神経および神経外取り込みを遮断するデスメチルイミプラミン（
０．１μＭ）およびコルチコステロン（１μＭ）、βアドレナリン受容体を遮断
する（±）−プロプラノール（propranol）（１μＭ）、ならびにα₂アドレナリ
ン受容体を遮断するヨヒンビン（０．１μＭ）を、緩衝液に添加した。該組織を
２ｇの受動負荷（passive load）へ供し、そして、現れた張力をアイソメトリッ
クトランスデューサー（isometric transducer）（Ｂａｓｉｌｅ ７００３）を
使用して測定した。

【０１１５】 調製物を、６０分間平衡化させ、次いで、３０分毎に１０μＭ ＮＡで３回プ
ライムした。次いで、大動脈環を、アルキル化剤 クロロエチルクロニジン（５
×１０^-5Ｍ）と共に３０分間インキュベートし、次いで、広範囲にわたって３回
洗浄し（０．５時間）、その後、ＮＡ−濃度／応答曲線を構築した。ＮＡのウォ
ッシュアウト（washout）および組織の再平衡化（４５分）後、試験する薬物を
添加し、そして、３０分後、第２のＮＡ−累積−濃度／応答曲線を構築した。各
アンタゴニスト濃度を、異なるウサギ由来の２〜３の大動脈環を使用して試験し
た。

【０１１６】 用量比（すなわち、試験アンタゴニストの存在および非存在下における、半最
大応答を生じさせるために必要とされるノルアドレナリンの濃度間の比）を、化
合物の各濃度で計算した。これらの用量比−１の対数を、化合物濃度の対数に対
してプロットし（Ｓｃｈｉｌｄプロット）、親和定数Ｋｂを評価した。

【０１１７】 試験化合物の１または２の濃度のみを使用する場合、見かけのＫｂ値を、式：
Ｋｂ＝［Ｂ］／（用量比−１）（式中、Ｂはアンタゴニスト濃度である）を使用
して計算した。

【０１１８】 結果 試験した化合物は、α_1Lアドレナリン受容体サブタイプに対して良好な親和性
を示した。

【０１１９】 データを、表２においてｐＫｂとして表す。

【０１２０】

【表２】 実施例36 静脈投与後のイヌにおける、（ノルアドレナリン注射及び下腹部−神経の刺激
によって誘発された）尿道収縮および血圧に対する効果 実験を、以下のように、実質的改変を伴って、Imagawa J.らのJ. Pharmacol.
Methods 22, 103-111 (1989)の方法に従って行った：成体雄性ビーグル犬（体重
８〜１０ｋｇ）を、ペントバルビタールソディウム（３０ｍｇ／ｋｇ静脈内、お
よび２ｍｇ／ｋｇ／ｈ静脈内）で麻酔し、挿管し、そして室内空気で自然に換気
させた。全身血圧（ＢＰ）をモニターするために、ポリエチレン（ＰＥ）カテー
テルを、左大腿動脈を介して大動脈弓へ導入した。左大腿静脈の側副枝に、麻酔
薬の注入のためにカニューレ挿入し、そして右大腿静脈に、化合物の投与のため
にカニューレ挿入した。ノルアドレナリン（ＮＡ）の動脈内（i.a.）注射のため
に、ＰＥカテーテルを、右外腸骨動脈を介して、腹部大動脈の下部分へ導入した
。このような手順を通して、ＮＡを下部尿路へ選択的に分配させた。骨盤のベー
スから中腹部（mid-abdominal）領域に広がる傍正中垂直恥骨上切開（paramedia
n vertical suprapubic incision）を行い、そして膀胱および前立腺を露出させ
た。膀胱を、手動で、注射器を用いて空にした。下腹神経から周囲の組織をはず
し、下腸間膜動脈神経節から1cm遠位を切断した。神経の右又は左の枝の遠位末
端を二極式のプラチナ電極上に置いた。前立腺尿道内圧を、外部尿道を介して膀
胱へ導入されそして圧力変換器が尿道の前立腺領域に配置されるまで引っ込めら
れたMikro-tipカテーテル（５Ｆ）でモニターした。結紮を膀胱の頚部と尿道との間に 固定し、後者の応答を分離し、そして膀胱とのいかなる相互作用をも回避した。
別の結紮を外部道でのMikro-tipカテーテル周りに配置し、カテーテル自体を固
定した。下腹神経の刺激は、10-15V、10-30Hz、幅5ミリ秒、持続時間8秒の行列
の方形パルスでなされた。

【０１２１】 手術手順に続く安定化期間（３０分）（ここで、動脈圧および前立腺尿道内圧
を、基底値として連続的にモニターした）後、ＮＡのi.a.投与及び下腹神経の刺
激を交互に10分間隔で行った。

【０１２２】 選択したＮＡ用量及び下腹神経刺激のパラメータは、尿道内圧の少なくとも１
００％の増加を生じるようなものであった。試験化合物を、投与間に１５〜２０
分の間隔を置いて、累積様式で、静脈内投与した。ＮＡのi.a.注射及び下腹神経
の刺激の両方を、2つの刺激間に約5分の間隔を置いて、試験化合物の各投与５分
後に、繰り返した。投与した化合物の効果を比較するために、用量／応答曲線を
、ピーク効果で、拡張期血圧のパーセント減少および使用された両タイプの刺激
によって誘発される尿道内圧の増加のパーセント阻害を計算することによって、
構築した。次いで、線形回帰式を使用して、ＥＤ₂₅（拡張期血圧の２５％減少を
誘発する有効用量）およびＩＤ₅₀（尿道内圧の増加を５０％だけ阻害する用量）
としての理論的有効性を評価した。

【０１２３】 結果 実施例１、３および５の化合物のｉｖ．投与後に得られた効果を、表３に示す
。プラゾシンおよび化合物Aの注射後に得られた効果もまた表に示す。

【０１２４】

【表３】 薬理学的結果は、本発明の化合物が、インビトロデータに関する限り、α_1aサ
ブタイプ、特に５−ＨＴ_1Aレセプターに関して良好な選択性、およびまたα_1Lサ
ブタイプに対して良好な親和性を有するα₁アドレナリン受容体アンタゴニスト
であることを確証する。

【０１２５】 インビボ薬理学的結果は、本発明の化合物の非常に高い尿路選択性を確証し、
そしてＢＰＨを含む、下部尿路の閉塞性疾患の処置におけるそれらの可能な使用
を正当化する。

【０１２６】 有効量 以下は、下部尿路の閉塞性障害における使用のための、１日当たりのｍｇ／体
重ｋｇで表される、有効な経口、非経口または静脈内用量範囲についてのガイド
ラインを示す： 一般的 ０．００１〜２０ 好ましい ０．０５〜３ 最も好ましい ０．５〜２。

【０１２７】 最も好ましい値は、経口用量に関する。静脈内投薬量は、１０〜１００倍低い
べきである。選択的使用投薬量、すなわち、血圧に対して実質的効果のない、下
部尿路において活性である投薬量は、使用される特定の化合物に依存する。一般
的に、尿道収縮の阻害に選択的な化合物の場合、尿道収縮を阻害する際に使用さ
れるＥＤ₅₀の量の４倍までが、血圧に実質的効果なしで投与され得る。投薬量の
さらなる改善および最適化は、簡単な慣用な実験を使用して可能である。本発明
の活性化合物は、例えば、不活性希釈剤または可食性担体と共に経口投与され得
るか、または、それらはゼラチンカプセルに封入され得るか、または、それらは
錠剤に圧縮され得る。経口治療投与のために、本発明の活性化合物は、賦形剤と
混ぜられ、そして、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シ
ロップ剤、ウエハース、チューインガムなどの形態で使用され得る。これらの調
製物は活性化合物を少なくとも０．５％含むべきであるが、有効成分の量は特定
の形態に依存して変化し得、有利には一単位の重量の５％〜約７０％の間であり
得る。このような組成物における活性化合物の量は、好適な投薬量が得られるよ
うなものであるが、所望の投薬量は、複数の投薬形態を投与することによって得
られ得る。本発明に従う好ましい組成物および調製物は、経口投与単位形態が１
．０〜３００ｍｇの活性化合物を含むように、調製される。錠剤、丸剤、カプセ
ル剤、トローチ剤などはまた、例えば以下の成分を含み得る：微結晶セルロース
、トラガントガムまたはゼラチンのようなバインダー；スターチ又はラクトース
のような賦形剤；アルギン酸、ソジウムスターチグリコレート、コーンスターチ
等のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又は硬化ヒマシ油のような滑沢剤
；コロイド状二酸化ケイ素のようなグリダント（glidant）；スクロース又はサ
ッカリンのような甘味剤；及びペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香
料のような矯味・矯臭剤を添加してよい。投与単位形態がカプセル剤の場合、そ
れは、上記タイプの材料に加えて、脂肪油のような液体の担体を含み得る。他の
投与単位形態は、投与単位の物理的形態を改変する他の様々な材料、例えば、コ
ーティング剤として含み得る。従って、錠剤や丸剤は、糖、シェラック又は他の
腸溶性のコーティング剤で被覆されていてもよい。シロップ剤は、活性化合物に
加え、甘味剤としてのスクロースやある種の保存料、色素、着色料、香料を含み
得る。これらの種々の組成を調製するのに用いる材料は、使用量において薬学的
に純粋かつ毒性のないものであるべきである。非経口治療の投与を目的とする場
合、本発明の活性化合物は溶液又は懸濁液に混合され得る。これらの調製物は、
活性化合物を少なくとも０．１％含むべきであるが、その重量の０．５〜約３０
％の間で変化してもよい。そのような組成物における活性化合物の量は、好適な
薬用量が得られるものである。本発明に従う好ましい組成物および調製物は、非
経口投与単位が活性化合物を０．２〜１００ｍｇ含むよように、調製される。溶
液又は懸濁液は次の成分を含み得る：注射用水、生理食塩水溶液、不揮発性油、
ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒
のような滅菌した希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベンのような抗菌
剤；アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン
四酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩のような緩衝液；
そして塩化ナトリウム又はデキストロースのような張度調節剤。非経口の複数回
投与バイアルはガラス製でもプラスチック材料製でもよい。

【０１２８】 種々の経路での投与に好適でありそして本発明に従う化合物を含むさらなる組
成物がまた、本発明の範囲内にある。本明細書で意図される投薬形態、追加の成
分および投与経路は、US 4089969およびUS 5091182に開示されるものを含む。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/10 Ａ６１Ｐ 15/10 25/02 １０５ 25/02 １０５ 25/04 25/04 27/06 27/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リヴァ カルロ イタリア国 アイ−21100 ヴァレーゼ ヴィア ヴァルダー 10 (72)発明者 ポゲッシ エレナ イタリア国 アイ−20148 ミラノ ヴィ ア リッチャレルリ 37 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE03 AF05 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC50 GA07 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZA24 ZA81 ZA83 ZC02 ZC10

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 ［ここで、 Ｒは、アルキル、アルコキシ、ポリフルオロアルコキシ、ヒドロキシまたはトリ
   フルオロメタンスルホニルオキシ基を示し； Ｒ₁およびＲ₂の各々は、独立して、水素もしくはハロゲン原子またはポリフルオ
   ロアルコキシもしくはアルコキシ基を示し； Ｒ₃は、水素およびハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミ
   ノ、アシルアミノ、シアノ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミド基から
   選択される１以上の置換基を示し； Ｒ₄は、水素原子またはアルキルもしくはアラルキル基を示し；そして ｎは０、１または２である］ を有する化合物あるいはこのような化合物のＮ−オキシドまたは薬学的に許容さ
   れる塩。
2. 【請求項２】 Ｒが、メチル、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキ
   シ、ヒドロキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す、請求項１
   に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₁が、水素、フッ素または塩素原子を示す、請求項１また
   は請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₂が、水素、塩素もしくはフッ素原子または２，２，２−
   トリフルオロエトキシ基を示す、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₃が、水素原子、２−、３−または４−位におけるフッ素
   原子、２−位における塩素原子、４−位におけるメトキシ基、あるいは６−位に
   おける塩素またはフッ素原子と組み合わせて２−位における塩素原子を示す、前
   記請求項のいずれかに記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ４が、水素原子またはメチル、エチル、２−フェニルエチ
   ルもしくは３−フェニルプロピル基を示す、前記請求項のいずれかに記載の化合
   物。
7. 【請求項７】 ｎが１である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
8. 【請求項８】 以下の化合物のいずれか１つあるいはこのような化合物のＮ
   −オキシドまたは薬学的に許容される塩： ・Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル
   ］−プロピル｝−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−カルボキサ
   ミド、 ・Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニ
   ル］−プロピル｝−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−カルボキ
   サミド、 ・５−メチル−３−フェニル−Ｎ−｛３−［４−［２−（２，２，２−トリフル
   オロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−イソオキサゾ
   ール−４−カルボキサミド、 ・Ｎ−｛３−［４−［２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ
   ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−５−メチル−３−フェニル
   イソオキサゾール−４−カルボキサミド、 ・Ｎ−｛３−［４−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ
   ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−５−メチル−３−フェニル
   イソオキサゾール−４−カルボキサミド、 ・Ｎ−｛３−［４−［４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ
   ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−５−メチル−３−フェニル
   イソオキサゾール−４−カルボキサミド、 ・Ｎ−｛３−［４−［（５−クロロ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ
   ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−５−メチル−３−フェニル
   イソオキサゾール−４−カルボキサミド、 ・３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３−［４−［４−フルオロ−２−（２
   ，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピ
   ル｝−イソオキサゾール−４−カルボキサミド、 ・３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３−［４−［４−フルオ
   ロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニ
   ル］−プロピル｝−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、 ・３−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛３−［４−［４−フルオロ−２−
   （２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プ
   ロピル｝−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、 ・３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−［４−［４−フルオロ−２−（２，
   ２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル
   ｝−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、 ・３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−｛３−［４−
   ［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル
   ］−プロピル｝−イソオキサゾール−４−カルボキサミド、 ・３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−｛３−［４−［２−（２，２
   ，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝
   −イソオキサゾール−４−カルボキサミド、 ・３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−｛３−［４−［２−（
   ２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロ
   ピル｝−イソオキサゾール−４−カルボキサミド、 ・Ｎ−｛３−［４−［４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ
   ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−３−フェニルイソオキサゾ
   ール−４−カルボキサミド、 ・３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３−［４−［２−（２，２，２−トリ
   フルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−イソオキ
   サゾール−４−カルボキサミド、 ・３−フェニル−Ｎ−｛３−［４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ
   ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−イソオキサゾール−４−カ
   ルボキサミド、 ・３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３−［４−［４−フルオロ−２−（２
   ，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピ
   ル｝−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、 ・５−エチル−３−フェニル−Ｎ−｛３−［４−［２−（２，２，２−トリフル
   オロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−イソオキサゾ
   ール−４−カルボキサミド、 ・５−エチル−Ｎ−｛３−［４−［４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフル
   オロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−３−フェニル
   イソオキサゾール−４−カルボキサミド、 ・３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−｛３−［４−［２−（２，
   ２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル
   ｝−イソオキサゾール−４−カルボキサミド、 ・３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３−［４−［４−フルオロ−２−（２
   ，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピ
   ル｝−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、 ・３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−｛３−［４−［２−（２，
   ２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル
   ｝−イソオキサゾール−４−カルボキサミド、 ・３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３−［４−［４−フルオロ−２−（２
   ，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピ
   ル｝−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、 ・３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−｛３−［４−［２−（２，
   ２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル
   ｝−イソオキサゾール−４−カルボキサミド、 ・３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−｛３−［４−［２−（２，
   ２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル
   ｝−イソオキサゾール−４−カルボキサミド、 ・Ｎ−｛３−［４−［４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ
   ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−３−（４−メトキシフェニ
   ル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、 ・Ｎ−｛３−［４−［４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ
   ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−３−フェニル−５−（２−
   フェニルエチル）−イソオキサゾール−４−カルボキサミド、 ・Ｎ−｛３−［４−［４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ
   ）−フェニル］−１−ピペラジニル］−プロピル｝−３−フェニル−５−（３−
   フェニルプロピル）−イソオキサゾール−４−カルボキサミド、 ・Ｎ−｛３−［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
   ル］−プロピル｝−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−カルボキ
   サミド、 ・Ｎ−｛３−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル
   ］−プロピル｝−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−カルボキサ
   ミド、 ・Ｎ−｛３−［４−［４−クロロ−２−メチルフェニル］−１−ピペラジニル］
   −プロピル｝−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−カルボキサミ
   ド、および ・Ｎ−｛３−［４−［４−フルオロ−２−（１−メチルエトキシ）−フェニル］
   −１−ピペラジニル］−プロピル｝−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾー
   ル−４−カルボキサミド。
9. 【請求項９】 前記請求項のいずれかに記載の化合物あるいはこのような化
   合物のＮ−オキシドまたは薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤
   または担体と合わせて含む、薬学的組成物。
10. 【請求項１０】 一般式Ｉ 【化２】 ［ここで、 Ｒは、アルキル、アルコキシ、ポリフルオロアルコキシ、ヒドロキシまたはトリ
    フルオロメタンスルホニルオキシ基を示し； Ｒ₁およびＲ₂の各々は、独立して、水素もしくはハロゲン原子またはポリフルオ
    ロアルコキシもしくはアルコキシ基を示し； Ｒ₃は、水素およびハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミ
    ノ、アシルアミノ、シアノ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミド基から
    選択される１以上の置換基を示し； Ｒ₄は、水素原子またはアルキルもしくはアラルキル基を示し；そして ｎは０、１または２である］ を有する化合物の調製方法であって、 一般式１ 【化３】 ［ここで、Ｒ₃およびＲ₄は上記に定義される通りである］ の４−カルボキシ−イソオキサゾール誘導体あるいはそのエステル、アミドまた
    は無水物を、一般式２ 【化４】 ［ここで、ｎ、Ｒ、Ｒ₁、およびＲ₂は上記に定義される通りである］ のＮ−（ω−アミノアルキル）−Ｎ’−フェニル−ピペラジン誘導体と縮合させ
    ることを含む、方法。
11. 【請求項１１】 前記縮合が、縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジ
    イミドまたはジエチルシアノホスホネート）の存在下、必要に応じて促進剤（例
    えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたは４−ジメチルアミノピリジンまたは
    Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）の存在下、非プロトン性溶媒または塩素
    化溶媒中、−１０〜１４０℃の温度で行われる、請求項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 一般式Ｉ 【化５】 ［ここで、 Ｒは、アルキル、アルコキシ、ポリフルオロアルコキシ、ヒドロキシまたはトリ
    フルオロメタンスルホニルオキシ基を示し； Ｒ₁およびＲ₂の各々は、独立して、水素もしくはハロゲン原子またはポリフルオ
    ロアルコキシもしくはアルコキシ基を示し； Ｒ₃は、水素およびハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミ
    ノ、アシルアミノ、シアノ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミド基から
    選択される１以上の置換基を示し； Ｒ₄は、水素原子またはアルキルもしくはアラルキル基を示し；そして ｎは０、１または２である］ を有する化合物の調製方法であって、 一般式１ 【化６】 ［ここで、Ｒ₃およびＲ₄は上記に定義される通りである］ の４−カルボキシ−イソオキサゾール誘導体あるいはそのエステル、アミドまた
    は無水物を、一般式Ｈ₂ＮＣＨ₂（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｘ［ここで、Ｘは、ハロゲン原
    子またはヒドロキシ基を示し、そしてｎは上記に定義される通りである］のアミ
    ンと縮合させること； 一般式３の得られる化合物において、 【化７】 ならびに一般式３の化合物を、Ｘがヒドロキシ基を示す場合にはそれを脱離基（
    例えば、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ基）へ変換
    させるように、フェニルピペラジン誘導体４ 【化８】 ［ここで、Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂は上記に定義される通りである］ と縮合させること含む、方法。
13. 【請求項１３】 ４−カルボキシ−イソオキサゾール誘導体１のアミンＨ₂
    ＮＣＨ₂（ＣＨ₂）_nＣＨ₂Ｘとの前記縮合が、縮合剤（例えば、ジシクロヘキシル
    カルボジイミドまたはジエチルシアノホスホネート）の存在下、必要に応じて促
    進剤（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたは４−ジメチルアミノピリジ
    ンまたはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）の存在下、非プロトン性溶媒ま
    たは塩素化溶媒中、１０〜１４０℃の温度で行われる、請求項１２に記載の方法
    。
14. 【請求項１４】 化合物３のフェニルピペラジン誘導体４との前記縮合が、
    溶媒なしで、あるいは極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニ
    トリルまたはメタノール）中、２０〜２００℃の温度で、好ましくは塩基（例え
    ば、炭酸カリウム）の存在下で行われる、請求項１２または請求項１３に記載の
    方法。
15. 【請求項１５】 尿道および下部尿路の収縮（ノルアドレナリン関連収縮を
    含む）を予防するため、あるいは該収縮を選択的に予防するための方法であって
    、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物または請求項９に記載の組成物を、こ
    のような処置の必要がある哺乳動物（ヒトを含む）へ、特定の使用に有効な量で
    投与することを含む、方法。
16. 【請求項１６】 前記哺乳動物の血圧に実質的に影響を及ぼすことなく、行
    われる、請求項１５に記載の方法。
17. 【請求項１７】 α₁アドレナリン受容体を遮断するための方法であって、
    該レセプターの周囲へ、有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物または
    請求項９に記載の組成物を送達し、それによって該レセプターの過活性と関連す
    る疾患を緩和することを含む、方法。
18. 【請求項１８】 前記レセプターの周囲への前記化合物または組成物の送達
    が、該化合物または組成物を、該レセプターを保有する哺乳動物（ヒトを含む）
    へ投与することによって行われる、請求項１７に記載の方法。
19. 【請求項１９】 前立腺肥大症（benign prostatic hyperplasia）に罹患す
    る患者の処置のための方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の
    化合物または請求項９に記載の組成物を該患者へ投与することを含む、方法。
20. 【請求項２０】 高眼内圧(high intraocular pressure)に罹患する患者の
    処置のための方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物ま
    たは請求項９に記載の組成物を該患者へ投与することを含む、方法。
21. 【請求項２１】 不整脈（cardiac arrhythmia）に罹患する患者の処置のた
    めの方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物または請求
    項９に記載の組成物を該患者へ投与することを含む、方法。
22. 【請求項２２】 性的機能不全（sexual dysfunction）に罹患する患者の処
    置のための方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物また
    は請求項９に記載の組成物を該患者へ投与することを含む、方法。
23. 【請求項２３】 患者におけるコレステロール合成を阻害するための方法で
    あって、有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物または請求項９に記載
    の組成物を該患者へ投与することを含む、方法。
24. 【請求項２４】 患者における交感神経媒介疼痛を軽減するための方法であ
    って、有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物または請求項９に記載の
    組成物を該患者へ投与することを含む、方法。