CN113121540B - 一种西格列汀游离碱的合成方法 - Google Patents
一种西格列汀游离碱的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于有机化学领域，具体公开了一种西格列汀游离碱的合成方法，本发明制备西格列汀游离碱的具体步骤包括：(1)、(3R)‑N‑叔丁氧羰基‑3‑氨基‑4‑(2，4，5‑三氟苯基)丁酸和有机碱溶于有机溶剂，加入含磷缩合剂，再加入3‑(三氟甲基)‑5,6,7,8‑四氢‑[1,2,4]***并[4,3‑α]吡嗪盐酸盐制得式II化合物；(2)、式II化合物在酸的作用下脱除叔丁氧羰基得到化合物I西格列汀游离碱；本发明工艺反应条件温和，易于控制，反应时间短，无需萃取，操作简单，利于工业生产，降低了工艺成本；制备的式I化合物收率高、纯度高，产品无重金属残留。
Description
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种西格列汀游离碱的合成方法。
背景技术
磷酸西格列汀(Sitagliptin Phosphate)，化学名为(2R)-4-氧代-4-[3-三氟甲基-5,6-二氢[1,2,4]***[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-胺磷酸盐(1:1)一水合物，是美国Merck公司研发的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，其结构式如下：
2006年10月，美国FDA批准西格列汀单独使用或与二甲双胍、噻唑烷二酮类药物联合使用，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制；2007年10月，FDA批准西格列汀与二甲双胍联合使用用于糖尿病的初始治疗，且作为磺酰脲类或磺酰脲+二甲双胍无法控制血糖的附加疗法；2010年2月，FDA批准西格列汀可作为胰岛素的附加剂；2011年5月，日本批准西格列汀联合α-葡萄糖苷酶抑制剂使用；2011年9月，日本批准西格列汀联合胰岛素使用；2011年10月，FDA批准西格列汀+辛伐他汀复方制剂用于同时患有糖尿病和高脂血症的患者；2014年3月，日本批准西格列汀用于严重肾功能不全的II型糖尿病治疗；2014年5月，日本批准西格列汀联合其他口服药物用于II型糖尿病的治疗。西格列汀的作用特点是在刺激胰岛素分泌的同时，能减轻饥饿感，而且不会使体重增加，也不会发生低血糖和水肿现象。
目前关于磷酸西格列汀的合成尤其是其游离碱的合成存在成本高、操作复杂、收率低等缺陷，无法实现大规模生产。西格列汀游离碱结构式如下:
目前报道的西格列汀游离碱的合成主要有以下几种：
B.Med.Chem.Lett.,2007,17,5934-5939报道以(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-α]吡嗪为起始原料，采用1-羟基苯并***(HOBt)/1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDCI)体系与β-氨基酸和环胺进行缩合反应得到酰胺，然后脱保护，得到最终产物西格列汀游离碱，反应方程式如下：
该路线所用缩合催化试剂较为昂贵，缩合成酰胺时操作复杂繁琐，后处理时需调pH和萃取，中间产物精制较困难，不太适宜工业化生产。
Organic Process Research&Development,2005,9,634-639报道了以(3R)-N-苄氧基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-α]吡嗪盐酸盐为起始原料，同样利用1-羟基苯并***(HOBt)/1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)进行β-氨基酸和环胺的缩合反应得到酰胺，然后钯催化氢化脱保护，得到最终产物西格列汀游离碱，反应方程式如下：
该路线使用的缩合催化剂试剂价格也比较昂贵，最后一步需要使用贵重金属钯作催化剂，导致最终产品有重金属残留问题。
WO2011/135586(2004)报道了利用苯乙基保护β-氨基酸和特戊酰氯反应得到混酐，然后混酐和胺进行缩合反应得到酰胺，随后钯催化氢化脱去苯乙基得到西格列汀游离碱，反应方程式如下：
该路线的缺点是苯乙基保护的β-氨基酸中的氨基也会参与反应从而导致反应副产物较多，纯化困难；最后一步需要使用贵重金属钯作催化剂，成本较高，导致最终产品有重金属残留问题。
专利CN104693207A报道了利用烃基磺酰氯作为酰化试剂和(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸反应生成混酐中间体后，再与3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-α]吡嗪反应得到对应酰胺，然后脱保护得到西格列汀游离碱，反应方程式如下：
该路线的缺点是，后处理需要萃取、操作复杂，产品收率较低，工艺成本较高，且容易产生消旋产物，影响产品质量。
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种西格列汀游离碱的合成方法。本发明的技术方案如下：
一种西格列汀游离碱的合成方法，包括以下步骤：
(1)、(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和有机碱溶于有机溶剂，加入含磷缩合剂，再加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-α]吡嗪盐酸盐制得式II化合物；
(2)、式II化合物在酸的作用下脱除叔丁氧羰基得到化合物I西格列汀游离碱；
优选地，步骤(1)中含磷缩合剂选自二氯化磷酸苯酯、二苯基次磷酰氯和氰基磷酸二乙酯中的一种。
优选地，步骤(1)中有机碱选自二异丙基乙基胺、三乙胺、吡啶和N-甲基吗啉中的一种。
优选地，步骤(1)中有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、N-甲基吡咯烷酮和二氧六环中的一种。
优选地，步骤(1)中反应温度为-5～10℃。
进一步优选地，步骤(1)中反应温度为1～5℃。
优选地，步骤(1)中(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸与含磷缩合剂的摩尔比为1：1.0～1.5。
优选地，步骤(1)中(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸与碱的摩尔比为1：2～4。
优选地，步骤(1)中(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸与有机溶剂的质量体积比为1：2～5，其中质量以g计，体积以ml计。
优选地，步骤(2)中酸选自三氟乙酸和盐酸中的一种。
优选地，步骤(2)中反应温度是室温。
本发明取得了以下有益效果：
本发明采用更优的偶联反应条件，工艺简单，成本低，且提高了收率和产物纯度，适合于工业化生产。
(1)反应条件温和，易于控制，反应时间短，无需萃取，操作简单，利于工业生产，降低了工艺成本。
(2)制备的式II化合物收率高于98.36％。
(3)制备的式I化合物收率高、纯度高；收率高达98.8％，HPLC纯度高达99.9％，光学纯度100％。
(4)反应无需使用重金属催化剂，产品无重金属残留，提高了产物纯度，降低了生产成本。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1化合物II的制备
-5～0℃下，依次将(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(40g,120.01mmol)和三乙胺(33.36mL,240.02mmol)加入90mL N-甲基吡咯烷酮中，滴加氰基磷酸二乙酯(23.49g,144.01mmol)反应0.5h，后分批加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-α]吡嗪盐酸盐(32.92g,144.01mmol)搅拌反应4h；TLC检测反应完全，向反应液中缓慢加入360mL水；加毕，析出大量白色固体，抽滤，干燥得化合物II的白色固体60.41g，收率99.25％，HPLC纯度99.55％。
实施例2化合物II的制备
1～5℃下，依次将(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(40g,120.01mmol)和N-甲基吗啉(39.6mL,360.03mmol)加入80mL N,N-二甲基甲酰胺中，后滴加二氯化磷酸苯酯(25.32g,120.01mmol)搅拌1h，后分批加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-α]吡嗪盐酸盐(32.92g,144.01mmol)后搅拌反应3h；TLC检测反应完全，向反应液中缓慢加入300mL水；加毕，析出大量白色固体，抽滤，干燥得化合物II的白色固体60.36g，收率99.12％，HPLC纯度98.62％。
实施例3化合物II的制备
5～10℃下，依次将(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(40g,120.01mmol)和二异丙基乙基胺(79.3mL，480.05mmol)加入200mL四氢呋喃中，后滴加二苯基次磷酰氯(42.6g,180.02mmol)搅拌1.5h；后分批加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-α和]吡嗪盐酸盐(32.92g,144.01mmol)搅拌反应2.5h,TLC检测反应完全，向反应液中缓慢加入300mL水；加毕，析出大量白色固体，抽滤，干燥得化合物II的白色固体60.66g，收率99.60％，HPLC纯度98.75％。
实施例4化合物II的制备
在室温下，依次将(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(40g,120.01mmol)和吡啶(48.1mL,600.06mmol)加入80mL乙腈中，滴加入氰基磷酸二乙酯(36.42mL,240.02mmol)搅拌30min，后分批加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-α]吡嗪盐酸盐(32.92g,144.01mmol)搅拌反应3h；TLC检测反应完全，向反应液中缓慢加入400mL水；加毕，析出大量白色固体，抽滤，干燥得化合物II的白色固体60.02g，收率98.57％，HPLC纯度98.10％。
实施例5化合物II的制备
在室温下，依次将(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(40g,120.01mmol)和DBU(26.92mL,180.02mmol)加入100mL丙酮中，滴加二氯化磷酸苯酯(22.8g,108.01mmol)搅拌20min，然后分批加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-α]吡嗪盐酸盐(32.92g,144.01mmol)，搅拌反应4h；TLC检测反应完全，向反应液中缓慢加入400mL水；加毕，析出大量白色固体，抽滤，干燥得化合物II的白色固体59.89g，收率98.36％，HPLC纯度97.88％。
实施例6化合物II的制备
-15～-10℃下，依次将(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(40g,120.01mmol)和四甲基乙二胺(15.0mL,100.0mmol)加入220mL二氧六环中，滴加入二苯基次磷酰氯(31.24g,132.01mmol)搅拌30min，后分批加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-α和]吡嗪盐酸盐(32.92g,144.01mmol)搅拌反应3.5h；TLC检测反应完全，向反应液中缓慢加入300mL水；加毕，析出大量白色固体，抽滤，干燥得化合物II的白色固体59.95g，收率98.46％，HPLC纯度98.40％。
实施例7化合物I的制备
7-[(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-***酮[4,3-α]吡嗪(10g,19.71mmol)加入70mL甲醇中，室温下搅拌通入氯化氢气体反应5h(TLC确认反应完成)，浓缩反应液，加水溶解，20％的NaOH溶液中和，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，正庚烷打浆，得西格列汀游离碱7.88g，收率98.20％，HPLC纯度99.90，光学纯度100％。
实施例8化合物I的制备
7-[(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-***酮[4,3-α]吡嗪(10g,19.71mmol)加入30mL二氯甲烷中，室温下搅拌加入三氟乙酸反应4h(TLC确认反应完成)，浓缩反应液，加水溶解，20％的NaOH溶液中和，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，正庚烷打浆，得西格列汀游离碱7.90g，收率98.51％，HPLC纯度99.95％，光学纯度100％。
实施例9化合物I的制备
7-[(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-***酮[4,3-α]吡嗪(10g,19.71mmol)加入50mL 4N盐酸溶液反应4.5h(TLC确认反应完成)，20％的NaOH溶液中和，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，正庚烷打浆，得西格列汀游离碱7.90g，收率99.02％，HPLC纯度99.92％，光学纯度100％。
对比实施例1化合物I的制备
依次将100g(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和67g三乙胺加入700mL二氯甲烷中搅拌10min,然后加入68g DCC和44.6g HOBt搅拌10-20min，再向上述反应溶液中加入77.5g 3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-α]吡嗪盐酸盐，加热到25-30℃继续搅拌反应4h，反应完成后，过滤反应物料，用2.5％碳酸氢钠溶液(2x350mL)和水(2x500mL)洗涤滤液。二氯甲烷相直接冷却至0-1℃，加入400mL 16％盐酸甲醇溶液，升温至25-30℃，搅拌4小时。反应完成后，加入1000mL水分相，用水(2x300mL)萃取二氯甲烷相，水相用300mL二氯甲烷洗涤。水相用10％的NaOH调pH到10-11，然后加入1000mL二氯甲烷搅拌10min,分相，水相用300mL二氯甲烷萃取两遍，合并有机相用300mL水和5％NaCl 300mL洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。过滤，真空蒸馏除溶剂。在浓缩物中加入100mL异丙醇，再次真空蒸馏后加入800mL庚烷。过滤结晶物，真空50℃干燥12-15小时，得到收率：94.2％的西格列汀游离碱，HPLC纯度98.12％，光学纯度99.00％。
对比实施例2化合物II的制备
依次将4.02g(3R)-N--叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和2.77g 3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-α]吡嗪盐酸盐加入到0℃的25mL吡啶中，然后加入2.73g EDC，室温搅拌16h,加入100mL乙酸乙酯和1000mL水，分相，再用100mL乙酸乙酯萃取水相。收集的有机相用100mL水洗涤，然后向有机相中加入100mL水，将混合物的pH值调整到3左右。分相，浓缩有机相，干燥得5.70g化合物II，收率92.1％，HPLC纯度95.22％，光学纯度98.32％。
对比实施例3化合物II的制备
向带有dean stark装置的500mL四口圆底烧瓶中加入25g(3R)-N--叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和200mL甲苯,在室温下加入25mL Hunig碱，然后加入25g3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-α]吡嗪盐酸盐搅拌5min。将11.5g 2-氯苯基硼酸加入到反应中,在回流温度下搅拌48小时，反应完成，冷却到室温，加入250mL水。将有机层分离，用125mL 1N HC1洗涤两次。将有机层分离，依次用125ml水、6％NaHCO3溶液、125mL水洗涤。然后分离有机层，真空蒸馏出溶剂。所得固体用125mL二异丙醚搅拌2小时，过滤后真空50℃干燥12-15小时。得35.13g化合物II，收率92.31％，HPLC纯度97.82％，光学纯度98.51％。
对比实施例4化合物II的制备
依次将(R)-3-(((R)-1-苯乙基)氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(25g,0.074mol)和三乙胺(26mL,0.187mol)加入二氯甲烷(250mL)中，在3±2℃下，滴加新戊酰氯溶液(11.4mL,0.093mol)和二氯甲烷(25mL)的混合液,然后加入HOBt(2.0g,0.015mol)。在-8±2℃下分批次加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-α]吡嗪盐酸盐(21g,0.092mol)，连续搅拌3小时，然后在25℃继续搅拌8小时。反应液依次用5％氢氧化钠溶液、水洗涤，然后浓缩。2-丙醇重结晶得到化合物II，收率：82.40％，HPLC纯度：96.88％，光学纯度100％。
对比实施例5化合物II的制备
三氟甲磺酰氯(4.71g,28mmol),Na2CO3(3.18g,30mmol)加入到四氢呋喃(60mL)，在-10℃搅拌，将(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(9.33g,28mmol)加入到反应液中，搅拌2h。将3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-α]吡嗪盐酸盐(5.76g，30mmol)加入到上述制备好的混酐溶液中，在-10℃搅拌30分钟后，TLC检测，原料反应完毕。加入水洗，搅拌，水相再用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩得到12.60g化合物II，收率88.6％，HPLC纯度：90.35％，光学纯度：98.26％。
Claims (5)
1.一种西格列汀游离碱的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)、(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸和有机碱溶于有机溶剂，加入含磷缩合剂，再加入3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[4，3-α]吡嗪盐酸盐制得式II化合物；
(2)、式II化合物在酸的作用下脱除叔丁氧羰基得到化合物I西格列汀游离碱；
其中，步骤(1)中含磷缩合剂选自二氯化磷酸苯酯、二苯基次磷酰氯和氰基磷酸二乙酯中的一种；有机碱选自二异丙基乙基胺、三乙胺、吡啶和N-甲基吗啉中的一种；有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、N-甲基吡咯烷酮和二氧六环中的一种；步骤(2)中酸选自三氟乙酸和盐酸中的一种；步骤(2)中反应温度是室温。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中反应温度为-5～10℃。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中反应温度为1～5℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸与含磷缩合剂的摩尔比为1：1.0～1.5。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸与有机碱的摩尔比为1：2～4。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07316144A (ja) * | 1994-03-29 | 1995-12-05 | Sankyo Co Ltd | ジフェニルメチルピペラジン誘導体 |
| CN1379767A (zh) * | 1999-10-18 | 2002-11-13 | 瑞蔻达蒂化学制药公司 | 异噁唑甲酰胺衍生物 |
| WO2009064476A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of sitagliptin intermediate |
| CN105331651A (zh) * | 2015-11-25 | 2016-02-17 | 尚科生物医药（上海）有限公司 | 西他列汀及其中间体的酶-化学制备方法 |
-
2020
- 2020-01-15 CN CN202010044086.3A patent/CN113121540B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07316144A (ja) * | 1994-03-29 | 1995-12-05 | Sankyo Co Ltd | ジフェニルメチルピペラジン誘導体 |
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| WO2009064476A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of sitagliptin intermediate |
| CN105331651A (zh) * | 2015-11-25 | 2016-02-17 | 尚科生物医药（上海）有限公司 | 西他列汀及其中间体的酶-化学制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 2型糖尿病治疗药西他列汀的合成研究;吴婷等;《中国新药杂志》;第24卷(第21期);第2499-2501页 * |
| 含磷缩合剂在药物和肽合成中的应用;戈平等;《中国医药工业杂志》;第21卷(第1期);第33-36页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113121540A (zh) | 2021-07-16 |
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