JP2003508426A - 医薬処方物および卒中、糖尿病および／またはうっ血性心不全の予防におけるその使用 - Google Patents

医薬処方物および卒中、糖尿病および／またはうっ血性心不全の予防におけるその使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、卒中、糖尿病および／またはうっ血性心不全（ＣＨＦ）を予防するための医薬の製造における、レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の阻害剤またはその製薬上許容される誘導体、特にラミプリルまたはラミプリラットの使用に関する。本発明はさらに、卒中、糖尿病および／またはＣＨＦの予防および／または治療が必要な患者に治療上有効量のＲＡＳの阻害剤またはその製薬上許容される誘導体、特にラミプリルまたはラミプリラットを投与することを含む、卒中、糖尿病および／またはＣＨＦの予防および／または治療方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、卒中、糖尿病および／またはうっ血性心不全（ＣＨＦ）を予防する
ための医薬の製造における、レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の阻害剤ま
たはその製薬上許容される誘導体の使用に関する。本発明はまた、卒中、糖尿病
および／またはＣＨＦの予防および／または治療が必要な患者に治療上有効量の
ＲＡＳの阻害剤またはその製薬上許容される誘導体を投与することを含む、卒中
、糖尿病および／またはＣＨＦの予防および／または治療方法に関する。
【０００２】
【発明の背景】
ＲＡＳを干渉する化合物は当技術で周知であり、心血管疾患、特に動脈性高血
圧および心不全を治療するために使用される。原理的には、ＲＡＳは、アンギオ
テンシンを合成する酵素の阻害によるか、または相当する受容体をエフェクター
部位で遮断することにより、干渉することができる。今日利用可能なものは、ア
ンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤およびアンギオテンシンII型１受容
体（ＡＴ II）拮抗剤である。
【０００３】 ＡＣＥ阻害剤は、アンギオテンシンＩを活性アンギオテンシンIIに変換し、な
らびに活性な血管拡張剤ブラジキニンの分解を阻害する化合物である。これらの
機構の両方は血管拡張をもたらす。このような化合物は、例えば EP 158927、EP
317878、US 4,743,450 および US 4,857,520 に記載されている。
【０００４】 ラミプリル（EP-A-079022 に開示されている）は、長期作用性ＡＣＥ阻害剤で
ある。その活性代謝物は遊離の二酸ラミプリラットであり、これはラミプリルを
投与したときにインビボで得られる。高血圧患者において、ラミプリルの投与は
末梢動脈抵抗の低下、従って心拍数を補償的に高めることなく、血圧の低下を引
き起こすことが知られている。これは高血圧およびＣＨＦの治療に現在使用され
ている。さらにラミプリルは、急性心筋梗塞から助かった後で、うっ血性心不全
の臨床的徴候を有する患者において死亡率を低下させることが示されている。ラ
ミプリルは、これが組織中でＡＣＥを顕著に阻害し、例えば心臓、腎臓および血
管において臓器保護効果をもたらすために、他の多くのＡＣＥ阻害剤に対して追
加の利点を有することが示唆されている。
【０００５】 ＡＣＥ阻害剤およびＡＴ II拮抗剤を含むＲＡＳを干渉する化合物は、種々の
心臓血管障害の治療に、特に高血圧を示す患者に現在使用されている。これらの
化合物を心臓血管障害の予防に使用することは普通はずっと少なく、これらの化
合物を卒中、糖尿病および／またはＣＨＦの予防に使用することはこれまで知ら
れていない。
【０００６】
【発明の概要】
本発明は、特に正常血圧または低血圧を示す患者の卒中を予防するための医薬
の製造における、ＲＡＳの阻害剤またはその製薬上許容される誘導体の使用に関
する。 本発明はさらに、糖尿病を予防するための医薬の製造における、ＲＡＳの阻害
剤またはその製薬上許容される誘導体の使用に関する。
【０００７】 本発明はまた、先在するＣＨＦのない、すなわちＣＨＦの徴候または症状のな
い患者のＣＨＦの発生を予防するための医薬の製造における、ＲＡＳの阻害剤ま
たはその製薬上許容される誘導体の使用に関する。 本発明の別の態様は、卒中、糖尿病および／またはＣＨＦの予防が必要な患者
にＲＡＳまたはその製薬上許容される誘導体を投与することを含む、卒中、糖尿
病および／またはＣＨＦの予防方法である。
【０００８】 本発明のさらに別の態様は、治療上有効量のＲＡＳの阻害剤またはその製薬上
許容される誘導体を含む、卒中、糖尿病および／またはＣＨＦの予防に使用する
ための医薬処方物である。 本発明のもう一つの態様は、卒中、糖尿病および／またはＣＨＦの予防が必要
な患者にＲＡＳまたはその製薬上許容される誘導体を投与することによる卒中、
糖尿病および／またはＣＨＦの予防における、ＲＡＳの阻害剤またはその製薬上
許容される誘導体の使用である。
【０００９】
【発明の詳述】
本発明者らは驚くべきことに、卒中、糖尿病および／またはＣＨＦのような心
臓血管および代謝障害を、ＲＡＳの阻害剤、特にアンギオテンシンIIの合成を干
渉するＡＣＥ阻害剤の使用により予防できることを見出した。本発明は、特に心
機能が本質的に維持されている患者および／または正常血圧または低血圧を示す
患者が、ＲＡＳの阻害剤の予防作用から著しい利益を受けるという点で特に驚く
べきである。本発明は、ＲＡＳの阻害剤を投与することにより卒中、糖尿病およ
び／またはＣＨＦのような障害を予防する新規な方法を説明する。
【００１０】 正常血圧または低血圧を示す患者は正常圧患者として知られている。異なる年
令を含む異なる患者群に関して血圧値を規定するガイドラインの例としては、Ｗ
ＨＯおよびＪＮＣ（ＵＳＡ）から発行されたガイドラインが挙げられる。本発明
において、正常血圧または低血圧の好適な定義はＪＮＣ VI に見出すことができ
、これは参照により本明細書に組み入れられる。
【００１１】 本発明において、「卒中」は、致命的および非致命的の両方を包含する。 本発明において、「糖尿病」は、インスリン依存型の真性糖尿病（ＩＤＭＭ）
としても知られているＩ型糖尿病、およびインスリン非依存型真性糖尿病（ＮＩ
ＤＤＭ）としても知られているII型糖尿病の両方を包含する。
【００１２】 本発明において、「レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の阻害剤またはそ
の製薬上許容される誘導体」は、それ自体でまたは投与したときに、血管に対す
るアンギオテンシンIIの負の効果を、アンギオテンシンIIの合成の減少または受
容体におけるその効果の遮断によって遮断する化合物を包含する。 本発明において、「アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはその製
薬上許容される誘導体」は、それ自身でまたは投与したときに、アンギオテンシ
ンIIの合成を干渉する化合物を包含する。
【００１３】 本発明で用いられるＲＡＳの阻害剤が数個の不斉炭素原子を有する場合、これ
らは結果として幾つかの立体化学的形態で存在することができる。本発明は異性
体の混合物ならびに個々の立体異性体を包含する。本発明はさらに、幾何異性体
、回転異性体、エナンチオマー、ラセミ体およびジアステレオマーを包含する。
【００１４】 適用できる場合、ＲＡＳの阻害剤を中立形態で、例えばカルボン酸として、ま
たは塩の形態で、好ましくは問題の化合物の製薬上許容される塩、例えばナトリ
ウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたはマグネシウム塩として使用で
きる。適用できる場合、上記の化合物を加水分解性エステルの形態で使用できる
。
【００１５】 本発明において、ＲＡＳの阻害剤は、インビトロで活性であるか不活性である
かによらず、その全てのプロドラッグを包含する。従ってこのような保護された
誘導体がそれ自体で薬理的活性を有しないこともありうるが、これらを例えば非
経口的または経口的に投与し、その後にインビボで代謝されて、ＲＡＳの薬理的
に活性な阻害剤を生成することがありうる。好ましい例は、ラミプリラットに代
謝されるラミプリル、およびカンデサルタンに代謝されるカンデサルタンシレキ
セチルである。
【００１６】 ＲＡＳの阻害剤はＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）と
しても知られているＡＴ II拮抗剤、レニン拮抗剤およびバソペプチダーゼ阻害
剤（ＶＰＩ）を包含する。 「バソペプチダーゼ阻害剤」という熟語は、中立のエンドペプチダーゼ（ＮＥ
Ｐ）阻害活性およびアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害活性を有する、い
わゆるＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤（選択的または二重作用性の中立エンドペプチダー
ゼとも呼ばれる）を包含する。 「レニン拮抗剤」という熟語は、レニン阻害剤を包含する。 本発明において、ＲＡＳ阻害剤は長期間持続性、中期間持続性または短期間持
続性であってよい。
【００１７】 卒中、糖尿病および／またはＣＨＦの予防に使用できるＡＣＥ阻害剤または活
性代謝物を含むその製薬上許容される誘導体としては、以下のものが挙げられる
が、これらに限定されない：
【００１８】 アラセプリル、アラトリオプリル、アルチオプリルカルシウム、アンコベニン、
ベナゼプリル、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラット、ベンゾイルカプトプリル
、カプトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セ
ラナプリル、セラノプリル、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラット、
デラプリル、デラプリル−ジ酸、エナラプリル、エナラプリラット、エナプリル
、エピカプトプリル、ホロキシミチン、ホスフェノプリル、ホセノプリル、ホセ
ノプリルナトリウム、ホシノプリル、ホシノプリルナトリウム、ホシノプリラッ
ト、ホシノプリル酸、グリコプリル、へモルフィン−４、イドラプリル、イミダ
プリル、インドラプリル、インドラプリラット、リベンザプリル、リシノプリル
、リシウミンＡ、リシウミンＢ、ミキサンプリル、モエキシプリル、モエキシプ
リラット、モベルチプリル、ムラセインＡ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペン
トプリル、ペリンドプリル、ペリンドプリラット、ビバロプリル、ピボプリル、
キナプリル、塩酸キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、ラミプリラット、
スピラプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラット、スピロプリル、塩酸スピ
ロプリル、テモカプリル、塩酸テモカプリル、テプロチド、トランドラプリル、
トランドラプリラット、ウチバプリル、ザビシプリル、ザビシプリラット、ゾフ
ェノプリルおよびゾフェノプリラット。
【００１９】 本発明で使用するのに好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリル、ラミプリラット
、リシノプリル、エナラプリルおよびエナラプリラットである。本発明で使用す
るのにより好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリルおよびラミプリラットである。
ラミプリルおよびラミプリラットに関する情報は、例えば Merck Index., 12th
ed., 1996, pp.1394-1395 から得ることができる。
【００２０】 卒中、糖尿病および／またはＣＨＦの予防に使用できるＡＴ II拮抗剤または
活性代謝物を含むその製薬上許容される誘導体としては、欧州特許出願公開番号
253310、323841、324377、399731、40O974、4O1030、403158、 403159、4071O2
、407342、4O9332、411507、411766、412594、412848、415886、 419O48、42023
7、424317、425211、425921、426O21、427463、429257、43O3OO、 43O7O9、4327
37、434038、434249、435827、437103、438869、442473、443568、 443983、445
811、446062、449699、450566、45321O、454511、454831、456442、 456442、45
651O、459136、461039、46104O、465323、465368、467207、467715、 468372、4
6847O、470543、475206、475898、479479、48O2O4、480659、481448、 481614、
483683、485929、487252、487745、488532、49O587、490820、4921O5、 497121
、497150、497516、498721、498722、498723、499414、499415、499416、 5OO29
7、50O4O9、501269、5O1892、502314、502575、502725、5O3162、503785、 5038
38、504888、505098、505111、5O5893、505954、5O7594、508393、508445、 5O8
723、510812、510813、511767、511791、512675、512676、512870、513533、 51
3979、514192、514193、514197、514198、514216、514217、515265、515357、 5
15535、515546、515548、516392、517357、517812、518O33、518931、52O423、5
20723、520724、521768、522038、523141、526001、527534 および 528762 に記
載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。他の全ての拮抗剤と
しては、国際特許出願公開番号WO91/0O277、WO91/00281、WO91/11909、WO91/119
99、WO91/120O1、WO91/12002、WO91/13063、91/15209、WO91/15479、WO91/16313
、WO91/17148、WO91/18888、WO91/19697、WO91/19715、WO92/OOO67、WO92/OOO68
、WO92/OO977、WO92/02510、WO92/04335、WO92/04343、WO92/05161、WO92/06081
、WO92/07834、WO92/O7852、WO92/O9278、WO92/09600、WO92/1O189、WO92/11255
、WO92/14714、WO92/16523、WO92/16552、WO92/17469、WO92/18092、WO92/19211
、WO92/20651、WO92/20660、WO92/2O687、WO92/21666、WO92/22533、WO93/0O341
、WO93/01177、WO93/03018、WO93/03033 および WO93/03040 に開示されている
ものが挙げられる。上記の欧州および国際特許出願の内容は参照により本明細書
に組み入れられる。
【００２１】 本発明で使用するのに好ましいＡＴ II拮抗剤またはその製薬上許容される誘
導体としては、次の一般名：カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロ
サルタン、バルサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよ
びエプロサルタンを有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】 本発明で用いるのに特に好ましいＡＴ II拮抗剤またはその製薬上許容される
誘導体は、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチルである。カンデサ
ルタンおよびカンデサルタンシレキセチルは、Takeda Chemical Industries の
欧州特許番号 459136 B1、US 5,196,444 および US 5,703,110 から公知である
。カンデサルタンシレキセチルは、現在 AstraZeneca および Takeda により製
造され、例えば Atacand(登録商標)、Amias(登録商標) および Blopress(登録商
標)の商品名で世界的に販売されている。
【００２３】 卒中、糖尿病および／またはＣＨＦの予防に使用できるＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤
または活性代謝物を含むその製薬上許容される誘導体としては、米国特許番号5,
508,272、5,362,727、5,366,973、5,225,401、4,722,810、5,223,516、5,552,39
7、4,749,688、5,504,080、5,612,359、5,525,723、5,430,145 および 5,679,67
1および欧州特許出願0481522、0534263、0534396、0534492 および 0671172 に
開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。 本発明に使用するのに好ましいＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤は、上記の米国特許およ
び欧州特許出願（これらは参照により本明細書に組み入れられる）において好ま
しいとして挙げられているものである。特に好ましいものは、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻
害剤であるオマパトリラット（米国特許番号 5,508,272 に開示されている）ま
たは MDL 100240（米国特許番号 5,430,145 に開示されている）である。
【００２４】 卒中、糖尿病および／またはＣＨＦの予防に使用できるレニン−阻害剤または
活性代謝物を含むその製薬上許容される誘導体としては、次の化合物： エナルクレイン；OR 42-5892；A 65317；CP 80794；ES 1005；ES 8891；SQ 34
017；CGP 29287；CGP 38560；SR 43845；U-71038；A 62198；および A 64662 が
挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】 医薬処方物 一つの態様において、本発明は、卒中、糖尿病および／またはうっ血性心不全
（ＣＨＦ）の予防に使用するための、ＲＡＳ阻害剤または代謝物を含むその製薬
上許容される誘導体またはプロドラッグを活性成分として含む医薬処方物に関す
る。 臨床使用のために、ＲＡＳ阻害剤は経口的、静脈内、皮下、気管内、気管支内
、鼻内、肺内、経皮、頬側、直腸内、非経口的または幾つかの他の投与方式のた
めの処方物に処方される。医薬処方物は阻害剤を、製薬上許容される補助剤、希
釈剤および／または担体との混合物として含有することができる。
【００２６】 本発明の医薬処方物の製造において、活性成分を固体粉末成分、例えば乳糖、
ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導
体、ゼラチンまたは別の好適な成分、ならびに崩壊剤および滑剤、例えばステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム
およびポリエチレングリコールワックスと混合することができる。この混合物を
次いで顆粒に加工するか錠剤に圧縮することができる。 処方物を形成するために混合する前に、活性成分を他の不活性成分と予備混合
することができる。
【００２７】 軟質ゼラチンカプセルは、本発明の活性成分、植物油、脂肪または軟質ゼラチ
ンカプセルに適する他のベヒクルの混合物を含むカプセルを用いて製造できる。
硬質ゼラチンカプセルもまた、活性成分を固体粉末成分、例えば乳糖、ショ糖、
ソルビトール、マンニトール、ジャガイモ澱粉、トウモロコシ澱粉、アミロペク
チン、セルロース誘導体またはゼラチンと組み合わせて含有することもできる。
【００２８】 直腸内投与のための用量単位は、(ｉ)中性脂肪基剤と混合した活性物質を含有
する坐剤の形態；(ii)植物油、パラフィン油またはゼラチン直腸カプセルに適す
る他のベヒクルと混合した活性物質を含有するゼラチン直腸カプセルの形態；(i
ii)レディーメードの微小浣腸剤の形態；または (iv)投与直前に好適な溶剤中に
再構築される乾燥微小浣腸用処方物の形態で製造できる。
【００２９】 液体調製物は、シロップまたは懸濁液の形態、例えば、活性成分と例えば糖ま
たは糖アルコールおよびエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコール
およびポリエチレングリコールの混合物からなる残部とを含有する溶液または懸
濁液の形態で製造できる。所望により、このような液体調製物は、着色剤、矯味
矯臭剤、保存剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の増粘
剤を含有できる。液体調製物は、使用前に好適な溶剤で再構築される乾燥粉末の
形態で製造することもできる。
【００３０】 非経口投与のための溶液は、製薬上許容される溶剤中の本発明の処方物の溶液
として製造できる。これらの溶液は、安定化成分、保存剤および／または緩衝用
成分を含有することもできる。非経口投与のための溶液は、使用前に好適な溶剤
で再構築される乾燥粉末の形態で製造することもできる。
【００３１】 活性部の全量は、処方物の約０.１％(w/w)〜約９５％(w/w)、好適には０.５％
〜５０％(w/w)、好ましくは１％〜２５％(w/w)の範囲にあることが好適である。 医薬処方物は約０.１mg〜約１０００mgの活性成分、好ましくは１mg〜１００m
gの活性成分を含有することができる。 投与される活性成分の用量は、関連する指示、患者の年令、体重および性別に
依存し、医師によって決定できる。投与量は約０.０１mg／kg〜約２０mg／kg、
好ましくは０.１mg／kg〜１０mg／kgの範囲にあることが好適であろう。
【００３２】 活性成分の典型的な日量は広い範囲内で変化し、関連する指示、投与経路、患
者の年令、体重および性別に依存し、医師によって決定できる。一般的に投与量
、特に経口および非経口投与量は、１日当たり約０.１〜約１００mgの活性成分
、好ましくは１日当たり１〜５０mgの活性成分の範囲にあるであろう。 以下の実施例は本発明を説明することを意図しており、その範囲を決して限定
することを意図するものではない。
【００３３】
【実施例】
心臓血管イベントの減少におけるプラシーボに対するＡＣＥ阻害剤ラミプリル
の効果を検討するために、大規模な臨床トライアルを計画した。 この研究を１９か国の２６７のセンターで６年の期間にわたって行い、前に虚
血性心疾患、卒中、末梢動脈疾患の病歴があるため、または個体が糖尿病に罹患
しているために、心臓血管イベントの危険率の高い９,５４１人の患者を含んで
いた。 患者の参加時の拡張期圧は平均で１３８mmHgであったので、患者は研究の開始
時には正常圧であった。ラミプリルまたはプラシーボで１か月間治療した後、拡
張期圧はそれぞれ５.４８mmHgおよび１.５９mmHgだけ低下していた。 この研究の一次的終点は、心筋梗塞（ＭＩ）、卒中および心臓血管（ＣＶ）に
よる死（死亡率）であった。
【００３４】 ラミプリルを服用した患者において心臓血管死、心臓発作および卒中の複合終
点が極めて明確に低下したので、研究を早期に中止した。上記の利益に加えて、
血管再生法（例えば大動脈冠状動脈バイパス移植術、バルーン血管形成術など）
の必要性および糖尿病合併症も１／４〜１／５に減少した。 ラミプリルグループでは卒中を発症した患者数が明確に３２％減少した。患者
がこの研究に募集されたときに正常圧であったので、これは驚くべきである。 ＣＨＦを発症した患者数はラミプリルグループにおいて２１％だけ有意に減少
した。患者はこの研究の開始時にＣＨＦの徴候または症状を有していなかったの
で、これは予想外である。 同様に驚くべきことは、ラミプリルグループにおいて糖尿病を発症した患者数
が顕著に３５％減少したことである。
【００３５】 略語 ＡＣＥ＝アンギオテンシン変換酵素 ＡＴ II＝アンギオテンシンII型１受容体 ＣＨＦ＝うっ血性心不全 ＩＤＭＭ＝インスリン依存型真性糖尿病 ＪＮＣ＝合同全国委員会 ＭＩ＝心筋梗塞 ＮＩＤＤＭ＝インスリン非依存型真性糖尿病 ＷＨＯ＝世界保健機関
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 209/52 Ｃ０７Ｄ 209/52 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 バートルーディン・ラングーンワラ ドイツ連邦共和国デー−65719ホーフハイ ム．ダーリエンヴェーク11 (72)発明者 ジレ・ダジェネ カナダ国モントリオール．ユニヴァーシテ ィオブモントリオール (72)発明者 ハーツェル・ガースタイン カナダ国オンタリオ・エル８エス・４エル ８．ハミルトン．マクマースターユニヴァ ーシティ (72)発明者 アンダーシュ・ユンググレン スウェーデン国エス−431 63メルンダー ル．リングスピンナーレガータン５ (72)発明者 セイリム・ユースフ カナダ国オンタリオ・エル８エス・４エル ８．ハミルトン．マクマースターユニヴァ ーシティ Ｆターム(参考） 4C084 AA17 NA14 ZA011 ZA361 ZA431 ZC022 ZC202 ZC351 ZC422 4C086 AA01 AA02 BC10 NA14 ZA01 ZA36 ZA43 ZC02 ZC20 ZC35 ZC42 4C204 BB01 CB06 DB25 EB02 FB16 GB21

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 卒中を予防するための医薬の製造における、レニン−アンギ
    オテンシン系（ＲＡＳ）の阻害剤またはその製薬上許容される誘導体の使用。
  2. 【請求項２】 正常血圧または低血圧を示す患者の卒中を予防するための医
    薬の製造における、ＲＡＳの阻害剤またはその製薬上許容される誘導体の使用。
  3. 【請求項３】 糖尿病を予防するための医薬の製造における、ＲＡＳの阻害
    剤またはその製薬上許容される誘導体の使用。
  4. 【請求項４】 うっ血性心不全（ＣＨＦ）が先在しない患者のＣＨＦの発生
    を予防するための医薬の製造における、ＲＡＳの阻害剤またはその製薬上許容さ
    れる誘導体の使用。
  5. 【請求項５】 ＲＡＳの阻害剤が、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻
    害剤またはアンギオテンシンII型１受容体（ＡＴ II）拮抗剤またはこれら何れ
    かの製薬上許容される誘導体である、請求項１〜４の何れかに記載の使用。
  6. 【請求項６】 ＡＣＥ阻害剤またはその製薬上許容される誘導体が、アラセ
    プリル、アラトリオプリル、アルチオプリルカルシウム、アンコベニン、ベナゼ
    プリル、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラット、ベンゾイルカプトプリル、カプ
    トプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプ
    リル、セラノプリル、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラット、デラプ
    リル、デラプリル−ジ酸、エナラプリル、エナラプリラット、エナプリル、エピ
    カプトプリル、ホロキシミチン、ホスフェノプリル、ホセノプリル、ホセノプリ
    ルナトリウム、ホシノプリル、ホシノプリルナトリウム、ホシノプリラット、ホ
    シノプリル酸、グリコプリル、へモルフィン−４、イドラプリル、イミダプリル
    、インドラプリル、インドラプリラット、リベンザプリル、リシノプリル、リシ
    ウミンＡ、リシウミンＢ、ミキサンプリル、モエキシプリル、モエキシプリラッ
    ト、モベルチプリル、ムラセインＡ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリ
    ル、ペリンドプリル、ペリンドプリラット、ビバロプリル、ピボプリル、キナプ
    リル、塩酸キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、ラミプリラット、スピラ
    プリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラット、スピロプリル、塩酸スピロプリ
    ル、テモカプリル、塩酸テモカプリル、テプロチド、トランドラプリル、トラン
    ドラプリラット、ウチバプリル、ザビシプリル、ザビシプリラット、ゾフェノプ
    リルおよびゾフェノプリラットからなる群から選択される、請求項５に記載の使
    用。
  7. 【請求項７】 ＡＣＥ阻害剤が、ラミプリル、ラミプリラット、リシノプリ
    ル、エナラプリルおよびエナラプリラットからなる群から選択される、請求項６
    に記載の使用。
  8. 【請求項８】 ＡＴ II拮抗剤またはその製薬上許容される誘導体が、カン
    デサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、イルベ
    サルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびエプロサルタンからなる群から
    選択される、請求項５に記載の使用。
  9. 【請求項９】 ＡＴ II拮抗剤またはその製薬上許容される誘導体が、カン
    デサルタンおよびカンデサルタンシレキセチルからなる群から選択される、請求
    項８に記載の使用。
  10. 【請求項１０】 卒中の予防が必要な患者に治療上有効量のＲＡＳの阻害剤
    またはその製薬上許容される誘導体を投与することを含む、卒中の予防方法。
  11. 【請求項１１】 卒中の予防が必要な患者に治療上有効量のＲＡＳの阻害剤
    またはその製薬上許容される誘導体を投与することを含む、正常血圧または低血
    圧を示す患者の卒中の予防方法。
  12. 【請求項１２】 糖尿病の予防が必要な患者に治療上有効量のＲＡＳの阻害
    剤またはその製薬上許容される誘導体を投与することを含む、糖尿病の予防方法
    。
  13. 【請求項１３】 ＣＨＦ発生の予防が必要な患者に治療上有効量のＲＡＳの
    阻害剤またはその製薬上許容される誘導体を投与することを含む、ＣＨＦが先在
    しない患者のＣＨＦの発生の予防方法。
  14. 【請求項１４】 ＲＡＳの阻害剤が、ＡＣＥ阻害剤またはＡＴ II拮抗剤ま
    たはこれら何れかの製薬上許容される誘導体である、請求項１０〜１３の何れか
    １項に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 ＡＣＥ阻害剤またはその製薬上許容される誘導体が、アラ
    セプリル、アラトリオプリル、アルチオプリルカルシウム、アンコベニン、ベナ
    ゼプリル、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラット、ベンゾイルカプトプリル、カ
    プトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナ
    プリル、セラノプリル、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラット、デラ
    プリル、デラプリル−ジ酸、エナラプリル、エナラプリラット、エナプリル、エ
    ピカプトプリル、ホロキシミチン、ホスフェノプリル、ホセノプリル、ホセノプ
    リルナトリウム、ホシノプリル、ホシノプリルナトリウム、ホシノプリラット、
    ホシノプリル酸、グリコプリル、へモルフィン−４、イドラプリル、イミダプリ
    ル、インドラプリル、インドラプリラット、リベンザプリル、リシノプリル、リ
    シウミンＡ、リシウミンＢ、ミキサンプリル、モエキシプリル、モエキシプリラ
    ット、モベルチプリル、ムラセインＡ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプ
    リル、ペリンドプリル、ペリンドプリラット、ビバロプリル、ピボプリル、キナ
    プリル、塩酸キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、ラミプリラット、スピ
    ラプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラット、スピロプリル、塩酸スピロプ
    リル、テモカプリル、塩酸テモカプリル、テプロチド、トランドラプリル、トラ
    ンドラプリラット、ウチバプリル、ザビシプリル、ザビシプリラット、ゾフェノ
    プリルおよびゾフェノプリラットからなる群から選択される、請求項１４に記載
    の方法。
  16. 【請求項１６】 ＡＣＥ阻害剤が、ラミプリル、ラミプリラット、リシノプ
    リル、エナラプリルおよびエナラプリラットからなる群から選択される、請求項
    １５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 ＡＴ II拮抗剤またはその製薬上許容される誘導体が、カ
    ンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、イル
    ベサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびエプロサルタンからなる群か
    ら選択される、請求項１４に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 ＡＴ II拮抗剤またはその製薬上許容される誘導体が、カ
    ンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチルからなる群から選択される、請
    求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 治療上有効量のＲＡＳの阻害剤またはその製薬上許容され
    る誘導体を含む、卒中、糖尿病および／またはＣＨＦの予防に使用するための医
    薬処方物。
  20. 【請求項２０】 ＲＡＳの阻害剤が、ＡＣＥ阻害剤またはＡＴ II拮抗剤ま
    たはこれら何れかの製薬上許容される誘導体である、請求項１９に記載の医薬処
    方物。
  21. 【請求項２１】 ＡＣＥ阻害剤が、ラミプリル、ラミプリラット、リシノプ
    リル、エナラプリルおよびエナラプリラットからなる群から選択される、請求項
    ２０に記載の医薬処方物。
  22. 【請求項２２】 ＡＴ II拮抗剤またはその製薬上許容される誘導体が、カ
    ンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、イル
    ベサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびエプロサルタンからなる群か
    ら選択される、請求項２０に記載の医薬処方物。
  23. 【請求項２３】 製薬上許容される補助剤、希釈剤および／または担体との
    混合物である、請求項１９〜２２の何れか１項に記載の医薬処方物。
  24. 【請求項２４】 単位用量形態にある、請求項１９〜２３の何れか１項に記
    載の医薬処方物。
  25. 【請求項２５】 卒中、糖尿病および／またはＣＨＦの予防が必要な患者に
    ＲＡＳまたはその製薬上許容される誘導体を投与することによる卒中、糖尿病お
    よび／またはＣＨＦの予防における、ＲＡＳの阻害剤またはその製薬上許容され
    る誘導体の使用。
  26. 【請求項２６】 ＲＡＳの阻害剤が、ＡＣＥ阻害剤またはＡＴ II拮抗剤ま
    たはこれら何れかの製薬上許容される誘導体である、請求項２５に記載の使用。
  27. 【請求項２７】 ＡＣＥ阻害剤が、ラミプリル、ラミプリラット、リシノプ
    リル、エナラプリルおよびエナラプリラットからなる群から選択される、請求項
    ２６に記載の使用。
  28. 【請求項２８】 ＡＴ II拮抗剤またはその製薬上許容される誘導体が、カ
    ンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、イル
    ベサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびエプロサルタンからなる群か
    ら選択される、請求項２６に記載の使用。
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